Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Эпидемиологическое и клинико-генетическое изучение наследственных моторно-сенсорных нейропатий в Республике Башкортостан

Наследственные мотарио-сенеормые нсйролатнм (HMt'Hí, или болезнь Шарко-Мирм-Тути (ШМТ), являются КЯИНКЧССКН полиморфной и генетически гетерогенной группой заболеваний, характеризующейся поражением периферических нервов Развитие молекулярно-генетических, тдеггрофичиологических. биохимических методов в последнее десятилетне с нос обет повал о бол« углубленному изучению имеющихся и выявлению буяее редких форм заболевания. По частоте встречаемости НМСН занимают одно id первых мест срели иервно-мьнйечных болезней. НМСН мило влияют па продолжительность жизни, что приводит к их значительному накоплению в семьях и в популяции а целой. Распространенность НМСН (всех форм) в разных популяциях варьирует от 0,1 до 41,0 на 100000 населении, но большинство покмагайй иаходтей в пределах 4.0 - [5,0 : 100000, а ариетиро ночной средней цифрой является 10.0 : ]<ЮОО&[Рудтгга* Г.Е. 1998: Emery A,. Ictmscscü V.V., ISftSJ, Наиболее распространенными являются 1 (демиелиннзирующий) H II (аксональиый) типы НМСН Дня изучения кдиии№пгнегического полиморфизма НМСН широкие возможности предоставляют эпидемиологические исследования, позволяющие выявить клинический спектр форм заболевания, а также подробно исследовать сечт больных с учетом новых представлений о единстве кш самостоятельности ряда форм Особое шачение в этой связи приобретает определение молскулярно-геиетнческой основы различии* ф<урц НМСН, для которых в настоящее »ремя идентифицировано 25 тенов и поиск их продолжается,

В последние десятилетня идет интенсивное изучение распространенности НМСН « отдельных регионах (»осени: Амурской, Саратовской, Самарской н других областях (Хоменко E.H., 19Й2; Рулене кал Г.Е, 1998; Скутгченко ВВ. Романова Т.В,. 2001: Юдина ГК., Сир*о Е.А., 1004], Покатано, что частота встречаемости данного заболевания различна и разных регионах России, в связи с чем представляет интерес ее юучеине я конкретной понулянин fi Республике Башкортостан подобные исследовании проводились в 80-е голы ¡ Маг* шов P.B,, 1988] Однако о связи с развитием в последние годы методов молекулярная генетики особое штик приобретает определение молекуллрно-генетической основы различных форм НМСН. В Ркпувт« Башкортостан, характеризующейся полиэтническим составом населений н своеобразием генофонда отдельных этнических групп [Хуснутдниова "Э-К,, 1999], подобное i и; следование рыке не проводилось. Изучение распространенное™ НМСН позволит и дальнейшем, и рамках чеднко-Iмистического консультирования, планировать проведение эффективной профилактики повторных случае» «болеваиия в семьях,

В большинстве европейских популяций наиболее распространена НМСН IA с аугосомно-домниантиым типом наследования» о ее генетической причиной является дупликация 1,5Mb в лромосомной области l7pU.2, ■ ключи» uKfi ген структурного белки периферического мнелкиа РМР22 (Periphere! Myelin Protein) fLupski J. R., 1991; Birouk N. 1997] Поттоuv наиболее целесообразно в качестве первоначальное этапа re« елико-эт ша rj ю,№ гн чес кого жевдмянмя НМСН л конкретном регионе определение частоты данной мутации в общей выборке больных

По данным ратных з*тороя (Савченко Ю,Н„ 1984; l-lerding А.Е,, Thomas P K, 19S0; Lupski J.R. et al, 1992J, заболевание начинается на |-м -2-м девятилетиях жизни, в замккмоетн ог тина НМСН, и в большинстве случае» прогрессирует медленно. Несмотря на это, болезнь ШфКО-Марм-Тута рано ведет к инвалиднзаинн больных трудоспособного возраста, ограничению их актиаиоетн, вюывдег трудности при прохождений медосмотров >ip«i приеме Tía работу, в святи с чем проблема имеет важное медико-социальное значение

S РБ нет компьютерной баш данных, содержащей информацию о семьях с IIIМТ Учитывая современный уровень технического оснащения медицинских учреждений, увеличение объема информации и исследований но каждому имеющемуся случаю заболевания. необходимо создание компьютерного регистре, с появлением которого «рач (генетик. невролог) сможет быстро и в полном объеме получал» информацию по отдельным пациентам с ШМТ Унифицированная документация также позволит вртпмпйп мониторинг НМСН и регионе.

Все вышеуказанное позволило сформулировать следующие цель и залдчн

Целого нсс.гс.цжяниа яядяетс* изучение распространенности наследственных моторио-сенсорпых нейронатнй ь Республике Башкортостан и оптимизация методов их диагностики на основе анализа клинических, элспронеПромно графических и ымекулярно-генетических характеристик больных.

Кпчн:

1 Оценить расирострвненносп наследственных момрнвденсвркдо иейропатнй в Республике Башкортостан.

2. Содт» бмк ДНК и провести скрининг дупликации геш РМР22 у больных с наследственными моторно-сенсорными нейроплтиямн из Республики Башкортостан.

3. Изучить частоту встречаемости и особенности клинических и электронейромиографическнх проявлений при разных теистических вариантах заболевания.

4. Создать компьютерный регистр больных с наследственными моторно-сеисчзрныни иеВротютнкми вРБ

Научная новизна:

По полученным данным, распространенность всех форм НМСМ а РБ {№,3 п№ 100000 населения) сопоставима со средними пока га гелями в икре Впервые изучена частота встречаемости а РБ варианта НМСЯ 1А. снизанного с дупликацией гена АИР22, которая, по результатам молекулярно-генетнческото исследован», составляет 26,0% из всея типов НМСН и 45,0% для НМСН I типа. Провезено сравнение клинических проявлений и адектроиейром^графической картины у пациентов е разными генетическими вариантами НМСН, в результате которого выявлены определенные клинические отличия При НМСН [А, по СрЯИНСШГЮ С ДРУГИМИ ТИЛЯМИ №СН, 'Miос на&тюдяюгея г«ктуршты(Мй тремор пальцев рук, верхние дистальнМе парапареш умеренной степени тяжести, деформации стоп. Установлено, что и» признаки нескеиифнчнм и встречаются при дру1нх формах заболевания, а потому не могут служить четкими дифференциально- диагностическими критериями для psaponeiitt НМСН ратиы* типов

Пртнаи««*! лнячичоегь:

Создан банк ДИК семей больных с наследственными моторно-сеисорнымн иейропотнямн. Выявление этиологической «попы заболевание у болышч, а также носителей мутаитного гена способствует проведению ранних лечебно-Ирофндактнчееких мероприятий, позволяющих отсрочить клиническую манифестацию таболешмя иди замедлит*, темпы его прогрсесирования, Кроме того, оно является необходимым условней для проведения пренлгальмой диагностики с Целью профилактики приторных случаен заболевания я семьях. Национальный автоматизированный регистр «Наследственны? ыоторио-еенсорнис нейронатни» обеспечивает эпидемиологический мониторинг заболевания и оптимизацию лечебно-днаги«тическоЙ it мкнансерной работы врачей (неврвлогоа, генетиков).

Основные положен ив* выносимые ни нинпу:

I, Наследственные моторно-еенсориые нейронатии в Республике Башкортостан имеют неравномерное террнторидльноогии'юскос рас простри ICHHC.

2 В Reçus úhiliíc Башнорлк-тан преобладающим ишнется I пш нчслелствеилы\ моторио-сенсорныч неНроилтпй

3. У больных с наследственными моторно-сеисорнымн неГгропдпглм^г tn PR устлнов.чена высокая частота дуплшацгш генл ftWPÍÍ.

4. Выявлены клинические особенное ги у больных с разными типами наеледепк-ниыч шеторно-сокорны* иеОропптий m Республики Башкортостан.

выводы

1. Распространенность наследственных моторно-сеиеориых нейрона-™II а Республике Башкортостан составляет 10.3 на 100000 населении Заболевай не имеет неравномерное герриторнальное распределение, преобладает среди мужчин по сравнению с женщинами в соотношении 1.7:1. Установлено статистически шпик различие п распределении больных по этническим группам по сравнению с обшей популяцией РБ (^=25,04: р<©,001 >,

J. В результате скрининга дупликации гена РМР22 у 104 перодепкннмк (кишпн данная мутация выявлена н 26,0% случае« НМСН без дифференциации на ишь) и а 45,0% - среди пациентов с НМСН 1 типа. У одного пробацда (0.96%) обнаружена делеция гена PW22

3. На основании клннико-генеалащчеекого, -мсктронейромнографкческого и молекулярно-геисгического исследований пациентов в 104 ссмыгх установлено преобладание по частоте НМСН I типа (60,6%). реже встречаются НМСН [I типа (10%). Выявлена одиа семья с НМСН V тили

4. Выявлены определенные клинические различия у больных с разными типами НМСН нз РБ, Эпз проливам и «специфичны. а потому не мотут служить четкими диффсренциальнО'ДпаликгичесКИми критериями для разграничения разных типов НМСН. Наиболее точным методом диагностики формы -иболевания является молекудярио^генетический.

5. Впервые разработанный в Республике Башкортостан «пмпафотпнй генетический регистр ^Наследственные моторио-сенсорные исЯролатии*. позволяет систематизировать, хранить И анализировать данные по больным с НМСН, оптимизировать диспансерное наблюдение, проведение диагностики к профилактики заболевания в РБ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I Для оптимизации диспансерного наблюдения больных, медико-генетического консультирования в отягощенных семьях и мониторинга эпидемиологических показателей тз&меяинил л регионе следует иейСИыовап, штдотмпфовяшшй регистр «Наследственные мотчриоченсориые иеЙрогапог», 2- С целью уточнения диагноза при подозрении ив НМСН, л также для дифференциальной диагностики отдельных «шов НМСН рекомендуется проведение молскулярио-генетичсского исследования.

При проведении ДНК-лндгмостнкн заболевания 1кобходнио провоет» первоочередной поиск дупликации гена РМР22 в связи с выявленными высокими показателями частоты данной мутвинн среди больных НМСН в популяции РБ