Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Эпидемиологические, прогностические и лечебные аспекты алкогольного цирроза печени

На правах рукописи

005536738

Фролова Анастасия Александровна

ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ, ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ И ЛЕЧЕБНЫЕ АСПЕКТЫ АЛКОГОЛЬНОГО ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ.

14.01.04 - внутренние болезни

автореферат диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук.

31 ОКТ 2013

Москва 2013

005536738

Работа выполнена на кафедре терапии и гастроэнтерологии Федерального Государственного Бюджетного Учреждения «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук

Масловский Леонид Витальевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением гастроэнтерологии ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой» УД Президента РФ Иваников Игорь Олегович

Доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник НТУ межотраслевого научно-технического объединения «Гранит», заслуженный деятель науки РФ Максимов Валерий Алексеевич

Ведущая организация: ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России

Защита диссертации состоится «18» ноября 2013 года на заседании диссертационного совета (Д 121.001.01) при ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ

Адрес: 125009, Москва, Большой Черкасский пер., 11

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ

(121359, Москва, ул. Маршала Тимошенко, д.21)

Автореферат разослан «_» октября 2013 года

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук,

профессор

М.Д.Ардатская

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АБП - алкогольная болезнь печени АЛТ - аланиновая аминотрансфераза АСТ - аспарагиновая аминотрасфераза АЦП - алкогольный цирроз печени

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

БСФ - белковосинтетичеекая функция

ГГТ - гамма-глутамилтрасфераза

ГП - гепатопротекторы

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ЛЦ - лейкоциты

МНО - международное нормализованное отношение

ОАГ - острый алкогольный гепатит

ПВ — протромбиновое время

ПТИ - протромбиновый индекс

ТЦ- тромбоциты

УДКХ - урсодезоксихолевая кислота

УЗИ — ультразвуковое исследование

ЦП - цирроз печени

ЩФ - щелочная фосфотаза

ЭГДС - эзофаго-гастро-дуоденоскокия

ЭКГ - электрокардиография

ЭР - эритроциты

ЭФЛ - эссенциальные фосфолипиды

Введение

По данным ВОЗ (2010 г.) злоупотребление алкоголем признается ведущей причиной заболеваний печени, в т.ч. цирроза печени. По данным Ястребова Г.А., Красилова А.Н. (2011 г.) смертность от ЦП в России составляет 35,7 на 100 тыс. населения. Смертность от цирроза печени в российских стационарах находится на втором месте в структуре смертности от заболеваний органов пищеварения, уступая место лишь злокачественным новообразованиям [Хазанов А.И., Васильев А.П. 2007 г.]. Эпидемиологические данные, посвященные изучению распространенности и летальности пациентов с ЦП немногочисленны [Хазанов А.И., Васильев А.П. 2006 г; Бобров А.Н., Белякин С.А. 2010; Лебедева Е.А., Алеутская О.Н., 2010; Субботина И.В.,2009 г.]. В связи с тем, что летальность от ЦП в стационаре превышает общегоспитальную в 7,2 раз [Бобров А.Н., Белякин С.А. 2010 г.], а больные циррозом печени начинают доминировать в структуре заболеваний гастроэнтерологических отделений, необходимо дальнейшее изучение этой группы пациентов. Кроме того, очень важной является ранняя оценка прогноза госпитализированных больных. Большинство используемых в настоящее время прогностических индексов были разработаны для оценки прогноза у больных ОАГ (Индекс Меддрея [Maddrey W.C et al, 1978 г.], шкала Глазго [Forrest Е.Н. et al.,2005 г.], шкала ABIC [Dominguez М. et al., 2008 г.], модель Лилль [Louvet А., 2007 г.]). Другие индексы, которые были созданы для прогнозирования исходов ЦП, не предназначены для расчета госпитальной летальности (шкала Чайлд-Пью [Pugh R.N. et al, 1973 г.], MELD [Kamath P.S., Kim W.R., 2007 г.]). Таким образом, существует необходимость в создании прогностический модели для оценки госпитальной летальности пациентов с ЦП.

У больных с печеночной патологией, госпитализированных и наблюдающихся амбулаторно, препараты группы гепатопротекторов являются самыми назначаемыми препаратами. Тем не менее, как в отечественной так и в зарубежной литературе не существует единого мнения о целесообразности их применения на стадии ЦП. Некоторые авторы считают назначение этой группы препаратов оправданным как на стационарном, так и на амбулаторном этапах лечения [Минушкин О.Н., 2013 г.; Лазебник Л.Б., 2009; Атькова О.Ю., Полубенцева Е.И., 2011 г.; Ивашкин В.Т., 2006 г.], тогда как по некоторым данным назначение гепатопротекторов на стадии ЦП является нецелесообразны или

недоказанным [Баранова Л.А., Беленкова Ю.Н., 2011 г.; Герок В., Блюм X. Е., 2009 г.; Ш.Шерлок 1999 г; Американская Ассоциация по изучению печени, 2010 г.; Е.Купц, 2008 г]. Данные клинических испытаний по применению ГП у пациентов с АЦП в краткосрочной терапии, представленные в доступной литературе, крайне малочисленны [Bruha R, Marecek Z, 2000 г.; Федотова Т.Ф., Трубицына И.Е., 2010 г.; Минушкин О.Н. и др., 2011 г.]. Результаты применения ГП в долгосрочной терапии ЦП являются противоречивыми: некоторые из них доказывают эффективность терапии [Plevris J.N. et al., 1991 г.; Mato J.M., 1999 г.; Kalab. M., Cervinka J.,1983 г.; Ferenci P. et al., 1989 г.], тогда как другие свидетельствуют об обратном [G. Pelletier, 2003 г.; Rambaldi A., Gluud С., 2006 г; Rambaldi А. , Jacobs В.Р., 2005 г]. Таким образом, целесообразность применения ГП у больных с алкогольным циррозом печени требует дальнейшего изучения.

Исходя из вышесказанного, целью настоящего исследования явилось:

На основании изучения эпидемиологических и прогностических факторов, а также эффективности терапии гепатопротекторами, оптимизировать тактику ведения больных алкогольным циррозом печени на стационарном и амбулаторном этапах лечения.

Задачи исследовании:

1. На основе анализа данных специализированного гастроэнтерологического отделения многопрофильного стационара изучить частоту, этиологию и причины смерти больных циррозом печени.

2. Разработать прогностическую модель для оценки риска госпитальной летальности пациентов с ЦП.

3. Определить место гепатопротекторов в лечении алкогольных циррозов печени на стационарном этапе на основании оценки динамики основных биохимических показателей, бальной оценки Чайльд-Пыо, индекса фиброза Боначини, оценки качества жизни, выраженности энцефалопатии и полинейропатии, разработанного прогностического индекса.

4. Установить место гепатопротекторов в долгосрочной терапии алкогольных циррозов печени по изучению динамики основных биохимических показателей, индекса фиброза Боначини, степени портальной гипертензии, качества жизни больных, выраженности энцефалопатии и полинейропатии.

Научная новизна исследования:

На основании проведенного эпидемиологического исследования больных циррозом печени в гастроэнтерологическом отделении многопрофильного стационара выявлена высокая госпитальная летальность больных с ЦП. Установлено, что основным этиологическим фактором ЦП являлся алкоголь, а основной причиной смерти - нарастающая печеночная недостаточность, спровоцированная острым алкогольным гепатитом на фоне ЦП

На основании метода бинарной логистической регрессии выявлена высокая зависимость летальности больных ЦП алкогольной и алкогольно-вирусной этиологии от показателей, характеризующих функциональное состояние печени (уровень билирубина, показатели коагулограммы) и почек (креатинина), и факта наличия кровотечения за время госпитализации. Эти показатели положены в основу разработанной модели оценки госпитальной летальности пациентов с ЦП.

Изучено действие различных ГП на стационарном этапе лечения АЦП и установлена наибольшая эффективность препаратов с комбинированным гепато- и нейропротективным механизмом (Метадоксил и Ропрен).

Определено место ГП на амбулаторном этапе лечения больных АЦП и разработаны подходы к их дифференцированному назначению в зависимости от клинико-лабораторного синдрома (цитолиза, холестаза, печеночно-клеточной недостаточности, портальной гипертензии, наличия энцефалопатии и/или полинейропатии). Установлено, что эффекты препаратов полипренолов (Ропрена) являются дозозависимыми.

Практическая значимость:

Показана целесообразность использования прогностической модели оценки госпитальной летальности пациентов с ЦП для выявления больных с высоким риском смерти за время госпитализации с целью своевременной коррекции факторов, определяющих неблагоприятный исход заболевания.

Доказана целесообразность назначения ГП на стационарном этапе больным АЦП; при этом наиболее предпочтительными являются препараты с комбинированным гепато- и нейропротективным механизмом (Метадоксил и Ропрен)

Показана необходимость использования ГП при долгосрочном лечении АЦП с целью снижения прогрессирования ЦП, уменьшения степени портальной гипертензии и улучшения качества жизни больных.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Десятая часть пациентов гастроэнтерологического отделения страдает циррозом печени, причем большая часть из них - больные трудоспособного возраста. Основным этиологическим фактором является алкоголь. У больных ЦП наблюдается высокая госпитальная летальность, которая доминирует в структуре смертности в гастроэнтерологическом отделении. Ведущей причиной смерти является нарастающая печеночная недостаточность, спровоцированная острым алкогольным гепатитом на фоне ЦП.

2. Госпитальная летальность пациентов с ЦП алкогольной и смешанной (алкогольной и вирусной) этиологии может быть спрогнозирована посредством расчета индекса, включающего лабораторные показатели и данные объективного исследования.

3. На стационарном этапе лечения наиболее оправданным является назначение ГП с комбинированным (гепато- и нейропротективным) механизмом действия (Метадоксила и Ропрена) с целью коррекции б/х показателей, уменьшения степени тяжести ЦП, выраженности энцефалопатии и/или полинейропатии, улучшения прогноза заболевания и качества жизни больных.

4. Примеиение гепатопротекторов в долгосрочной терапии АЦП замедляет прогрессирование ЦП, уменьшает степень портальной гипертензии, улучшает качество жизни больных.

Внедрение результатов в практику: Основные положения и результаты исследования используются в практике обследования и ведения больных в городской клинической больнице №51, в преподавательской работе на кафедре гастроэнтерологии ФГБУ УНМЦ УД Президента РФ, в отделении гастроэнтерологии ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой» УД Президента РФ.

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 3 в центральной печати. Материалы диссертации представлены и доложены на: 16,17,18 ежегодных конгрессах «Гепатология сегодня» (2011,2012,2013 г.); XXXIX сессии «Мультифисциплинарный подход к гастроэнтерологическим проблемам» (2013 г.); IX Всероссийской конференции гастроэнтерологов с международным участием «Профилактика и реабилитация органов пищеварения, X конференции Северокавказского и южного федеральных округов России (г. Кисловодск, апрель 2011 г.), Сибирском гастроэнтерологическом научном форуме «Новые рубежи гастроэнтерологии» (ноябрь 2010 г.).

Структура и объем работы: диссертация занимает 131 страницу печатного текста и состоит из введения, 4 глав и выводов. Список литературы содержит 73 отечественных и 81 зарубежных источников. Материалы диссертации представлены в 38 таблицах и 2 рисунках.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Настоящее исследование было выполнено в условиях стационара ГКБ № 51, на кафедре терапии и гастроэнтерологии ФГБУ УНМЦ УД Президента РФ. В специализированном гастроэнтерологическом отделении многопрофильной городской клинической больницы №51 за 2 года (2011-2012 гг) было пролечено 2605 больных, из которых для выполнения поставленных задач диссертации были отобраны все больные с циррозом печени (всего 293 пациента). Все больные ЦП подверглись эпидемиологическому исследованию. Далее в зависимости от целей и задач диссертации больные были разделены на группы, характеристика изучаемых групп больных представлена в таблице 1.

В программу обследования были включены: 1) Клинические методы: сбор жалоб, анамнеза и осмотр пациента; скрининг алкоголизма по опроснику CAGE; изучение качества жизни по опроснику SF -36; определение выраженности полинейропатии по шкале НСС; определение выраженности энцефалопатии по тесту связи чисел 2) Лабораторные методы обследования: клинический и биохимический анализ крови, анализ крови на маркеры сифилиса, ВИЧ-инфекции гепатитов В и С, коагулограмма, группа крови, резус-фактор. Гистологическое исследование аутопсийного материала печени было проведено 63 умершим больным. 3) Инструментальные методы обследования: ультразвуковое исследование органов брюшной полости (УЗ сканер «Тошиба 140А») с определением: размеров правой и левой долей печени, определение ее структуры и эхогенности, диаметра воротной и селезеночной вен, площади селезенки, диаметра холедоха, объема желчного пузыря, размеров поджелудочной железы, почек; эндоскопическое исследование гибким панэндоскопом Pentax ЕРМ-3300 для выявление варикозно расширенных вен пищевода и желудка.

Таблица 1.

Характеристики групп больных_

№ группы Количество больных Средний возраст, годы Мужчины/ женщины Сроки наблюдения Цель исследования данной группы

1. 293 50,31 ±12,0 176/ 117 2 года Изучение частоты и причин смерти больных с циррозом печени алкогольной и смешанной этиологии (алкогольной и вирусной В и С) на основании анализа всех историй болезни пациентов, поступивших в гастроэнтерологическое отделение многопрофильного стационара в 2011 и 2012 годах

2. 134 50,4 ±11,7 87/4 7 Средний срок госпитализации 23,88± 7,49 дней Разработка прогностического индекса госпитальной летальности на основе анализа историй болезни пациентов с ЦП алкогольной и смешанной (алкогольной и вирусной В и/ или С) этиологии, которые выписались и умерли за время госпитализации, и изучения факторов, влияющих на исход госпитализации (предикторов)

3. 90 4 нед. Определение места гепатопротекторов в краткосрочной терапии АЦП на основании сравнения эффективности различных ГП у пациентов с АЦП в лечебных подгруппах.

3 а 30 52,63 ±9,0 23/7 Схема лечения: Метадлксил в дозе 500 мг 3 раза в день

3 б 30 49,9 ±9,8 22/8 Схема лечения: Эссенциале-форте в

дозе 5 мл в/в в течении 14 дней, далее -600 мг х 3 раза в день в течении двух недель.

3 в 30 48,3 ±10,2 23/7 Схема лечения: Ропрен в суточной дозе 144 мг (8 капель 3 раза в день)

4. 54 3-14 мес. Определение места гепатопротекторов в долгосрочной терапии АЦП на основании сравнения эффективности различных ГП у пациентов с АЦП в лечебных подгруппах.

Продолжение табл. 1.

4а 18 56,8 ±8,7 13/5 7,5±4,3 мес. Схема лечения: препараты эссенциальных фосфолипидов в дозе 600 мг х 3 раза в день

46 16 56,0 ±13.9 10/6 8,0±2,9 мес. Схема лечения: препараты УДХК в дозе 250 мг х 3 раза в день

4 в 10 53,1 ±8.5 9/1 4 мес. Схема лечения: Ропоен в дозе 54 мг (3 кап х 3 раза) в день.

4 г 10 6/4 4 мес. Схема лечения: Ропоен в дозе 144 мг (8 кап х 3 раза) в день

Статистическая обработка результатов исследования. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием интегрированной системы статистической обработки и графической визуализации данных Statistica 6.0, SPSS 13, и стандартного статистического пакета Microsoft Excel для вероятности 95%. Статистическая обработка результатов проводилась с помощью метода вариационной статистики с использованием метода коэффициента достоверности значений (t- критерий Стьюдента), а также непараметрических методов (Хи-квадрат, критерий Вилкоксона). Для вычисления индекса госпитальной летальности была использована бинарная логистическая регрессия. Для выбора предикторов, влияющих на исход госпитализации использовалась моновариантная логистическая регрессия. Качество приближения регрессионной модели оценивалось при помощи функции подобия. Качество модели оценивалось по экспертной шкале для оценки значений AUC (Площади под ROC- кривой).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Определение частоты, этиологии и причин смерти больных циррозом печени б гастроэнтерологическом отделении.

За два года в гастроэнтерологическое отделение поступило 2605 больных, из них с циррозом печени - 293 (11,24%) (мужчин -176; женщин -117; средний возраст - 50,31± 12,09 лет). За исследуемый период умерло 80 больных, из них с ЦП - 71 (88,75%), (мужчин - 44; женщин -27; средний возраст - 53,92±11,96 лет). Среди пациентов с ЦП - АЦП наблюдался у 214 (73%), из них умерло 58 (27,1%); смешанный ЦП (алкогольный + вирусный В и С) - 44 (15%), из них умерло - 8 (18%), прочих - 35 (12%), из них умерло - 5 (14,3%). (Диагр. 1.)В структуре прочих циррозов печени: ЦП неуточненной этиологии - 19, ЦП вирусной (гепатит С)

этиологии - 9, ЦП как исход стеатогепатита - 2, ЦП смешанный (алкогольный и кардиальный) - 4, ЦП смешанный (вирусный В и С) - 1. Распределение больных по полу и возрасту представлено в таблицах 2 и 3.

Диаграмма 1.

Распределение больных в зависимости от этиологических форм ЦП

Смешанный ЦП (алкогольный + вирусный В и С) (15%)

Прочие ЦП (12%)

Ш АЦП (73%)

*- Различия частоты АЦП с другими формами ЦП достоверны. Различия смертности у больных с различными этиологическими формами ЦП не достоверны.

Таблица 2.

Распределение больных по полу и возрасту в зависимости от этиологии ЦП

Этиология ЦП Поступил О Средний возраст, лет Мужчин Средний возраст мужчин Женщин Средний возраст женщин

п % п %

1. Алкогольный 214 53,92± 11,96 137 64 51,4± 10,6 77* 36 51,5± 9,7

2. Смешанный (алкогольный и вирусный В и С) 44 47,8± 11.4 29 67 49,8± 12,5 15- 33 43,8± 8,0

3. Все больные ЦП 293 50.31± 12,09 176 60 50,8± 11,2 117 ♦ 40 52,0± 11,3

*- различия частоты мужчин и женщин в группе I являются достоверными (Хи2 = 33,6; р<0,000); различия частоты мужчин и женщин в группе 2 являются достоверными (Хи2 = 8,91; р =0,0028); ♦ - различия частоты мужчин и женщин в группе 3 являются достоверными (Хи2 = 23,76; р<0,000); различия возраста во всех группах недостоверны.

Таблица 3.

Распределение умерших больных по иолу и возрасту в зависимости от _этиологии цирроза печени__

Этиология ЦП Умерло Средний возраст Мужчин Женщин

Г) % п %

1. Алкогольный 58 53,8±11,7 39* 67 19 33

2. Смешанный (алкогольный и вирусный В и С) 8 51,5±9,8 4 50 4 50

3. Все больные ЦП 71 53,92±11,96 44. 62 27 38

* - различия частоты мужчин и женщин в группе 1 являются достоверными (Хи2 = 13,79; р=0,0002);'- различия частоты мужчин и женщин в группе 3 являются достоверными (Хи2 = 8,14; р =0,0043); различия по возрасту не достоверны.

Пациентов с суб- и декомпенсированными ЦП алкогольной и смешанной (алкогольной и вирусной) этиологии было 163 (63,2%), из них умерло 21 (12,8%); острыми алкогольными гепатитами на фоне ЦП - 95 (36,8%), среди них умерло 45 (48,4%). Основной причиной смерти была печеночная недостаточность у больных ОАГ (51,5%); печеночно-почечная недостаточность была причиной смерти 25,7% пациентов, острая постгеморрагическая анемия - 15,1%, сочетанная патология у 7,7% (Диагр. 2)

Диаграмма 2.

Распределение больных ЦП алкогольной и смешанной (алкогольной и вирусной В и С этиологии) в зависимости от причин смерти

7,70%

ш Печеночная недостаточность у больных ОАГ (51,5%)

Острая постгеморрагическая анемия (15,1%)

Ш Печеночно-почечная недостаточность (25,7%)

Ш Сочетанная патология (7,7%)

*- смертность от печеночной недостаточности у больных ОАГ наблюдалась достоверно чаще, чем смертность от всех других причин; **-печеночно-почечная недостаточность была причиной смерти достоверно чаще, чем сочетанная патология

Таким образом, частота ЦП у больных гастроэнтерологического отделения составила 11,24%. Наиболее частым этиологическим фактором цирроза печени являлся алкоголь (73%). Средний возраст больных АЦП составил 51,5±10,2 лет. Летальность больных ЦП составила 24,2% и доминировала в структуре смертности (88,5%) в гастроэнтерологическом отделении. Ведущей причиной смерти являлась нарастающая печеночная недостаточность, спровоцированная острым алкогольным гепатитом на фоне ЦП.

2. Разработка прогностического индекса госпитальной летальности для пациентов с ЦП алкогольной и смешанной (алкогольной и вирусной)

этиологии.

Было проанализировано 134 истории болезни пациентов с циррозом печени алкогольной (81,4%) и смешанной (алкогольной и вирусной В и С) (18,6%) этиологии (м- 87, ж- 47, средний возраст 50,4±11,7) проходивших лечение в гастроэнтерологическом отделении многопрофильного стационара в 2011-2012 годах. Из них 92 пациента выписались, 42 пациента умерли в течении госпитализации. Средний срок госпитализации 23,88±7,49 дней.

В качестве метода обработки данных была выбрана бинарная логистическая регрессия, поскольку наблюдалось два исхода госпитализации: смерть или выписка. Вероятность летального исхода:

Р = ez -s- (ez + 1)

Z = i>! х Xt + b2 x Хг + ■•■ + bn x Xn + a

где X 1.....Xn — значения независимых переменных, b 1... bn — коэффициенты,

расчёт которых является задачей бинарной логистической регрессии, а — некоторая константа.

В качестве факторов, влияющих на исход госпитализации, были выбраны: возраст пациента, рутинные показатели общего анализа крови (ЭР, гемоглобин, ЛЦДЦ, средний объем эритроцитов (MCV), среднее содержание гемоглобина в эритроците (МСН)), показатели биохимического анализа крови (глюкоза, общий билирубин, ACT, АЛТ, ГГТ, ЩФ, альбумин, креатинин, мочевина, общий белок), показатели коагулограммы (ПВ, ПТИ, MHO, АЧТВ), группа крови, резус-фактор, наличие асцита на момент госпитализации, наличие кровотечения на момент госпитализации или развившегося за время госпитализации, наличие пневмонии на момент госпитализации или развившейся во время госпитализации, пол

пациента, наличие маркеров вируса гепатита В и/или С. В качестве предикторов были также использованы индекс фиброза по шкале Боначини, Тест APRI, Тест MDA, Тест GUCI, Тест HALT-C и прогностические индексы (индекс Меддрея, шкала Глазго, MELD, ABIC.

Все лабораторные показатели, выбранные в качестве предикторов, были взяты на момент госпитализации.

Была проведена моновариантная логистическая регрессия для всех факторов, в результате которой были отобраны предикторы, достоверно влияющие на исход госпитализации (р<0,05). Предикторы, достоверно влияющие на исход госпитализации (р<0,05) были включены в мультивариантную логистическую регрессию, в результате чего были получены независимые переменные для уравнения, их коэффициенты и значимость.

При подстановке коэффициентов, вычисленных для переменных, в уравнение бинарной логистической регрессии, было получено: Вероятность летального исхода: Р = ez -ь (ez + 1) 2 = -2,025 + 0,069 X ИМ + 0,012 X КН - 4,537 х KP, где ИМ (Индекс Меддрея) - количество баллов по уравнению 4,6 х (ПВ больного - ПВ контроля) + сывороточный бил. в мг%; КН (Креатинин) - уровень сывороточного креатинина в ммоль/л; KP (Кровотечение) - наличие кровотечения за время госпитализации. Если кровотечения НЕ было, то коэффициент умножается на 1, если БЫЛО - на 0.

При подстановке Z в формулу (Р), может быть получена вероятность летального исхода за время госпитализации. Если Р стремится к 0, исход госпитализации благоприятен, если Р стремится к 1, высока вероятность летального исхода. По первым буквам переменных, входящих в уравнение, модели была дана аббревиатура КИМК (кровотечение, индекс Меддрея, креатинин).

Поскольку AUC для КИМК лежит в интервале от 0,9 до 1, качество модели можно оценить как «отличное» по экспертной шкале для оценки значений AUC [Hanley.J.A.,1982]. Были посчитаны средние значения индекса КИМК, его среднее отклонение и стандартная ошибка для выписавшихся и умерших пациентов (Табл. 4). С учетом среднего значения КИМК, рассчитанного для умерших пациентов и его стандартной ошибки, прогноз госпитализации можно оценить как неблагоприятный при КИМК >0,6.

Таблица 4.

Средине значения индекса КИМК, среднее отклонение и стандартная ошибка

КИМК Среднее значение Стандартная ошибка Стандартное отклонение

Выписавшиеся 0,11 0,019 0,19

Умершие 0,65 0,05 0,35

Таким образом, госпитальная летальность пациентов с ЦП алкогольной и смешанной (алкогольной и вирусной) этиологии может быть спрогнозирована с точностью 91,6% посредством расчета индекса, включающего уровень сывороточного билирубина, протромбиновое время, уровень креатинина крови и факт наличия кровотечения за время госпитализации. При значении индекса более и равном 0,6 прогноз является неблагоприятным.

3. Определение места гепатопротекторов в краткосрочной терапии алкогольных циррозов печени на стационарном этапе лечения.

Возрастные и тендерные особенности больных в лечебной группе на стационарном этапе представлены в таблице 1, распределение больных по функциональным классам цирроза печени представлено в таблице 5.

На стационарном этапе лечения пациенты с АЦП получали различные гепатопротекторы (Метадоксил, Ропрен, Эссенциале) и базисную терапию ЦП.

Таблица 5.

Распределение больных лечебной группы на стационарном этапе в _зависимости от функционального класса ЦП_

Показатель Подгруппа 1 (Метадоксил), п=30 Подгруппа 2 (Эссенциале), п =30 Подгруппа 3 (Ропрен), п =30

Класс А по Чайльд-Пыо, п 9 8 10

Класс В по Чайльд-Пыо, п 14 15 13

Класс С по Чайльд-Пыо, п 7 7 7

Достоверных различий по полу, возрасту и тяжести заболевания в сравниваемых группах не наблюдалось.

Оценка гепатопротективного эффекта препаратов в подгруппах.

Динамика основных биохимических показателей в изучаемых подгруппах представлена в таблице 6. В подгруппе пациентов, получавших Метадоксил, наблюдалось достоверное снижение общего билирубина (р=0,021) и ГГТ (р=0,019), тенденция к снижению AJIT (в 1,3 раза), ACT (в 1,5 раза), ЩФ. В подгруппе 2 (Эссенциале) после лечения наблюдали достоверное снижение ГГТ (р=0,044), тенденцию к снижению общего билирубина. В подгруппе пациентов, получавших Ропрен, отмечалось достоверное снижение биохимических показателей цитолиза

(ACT (p=0,001), АЛТ (p=0,046)) и холестаза (общий билирубин (р=0,002), ГГТ (р=0,023), ЩФ (р=0,038)).

Таблица 6.

Подгруппа! Подгруппа 2 Подгруппа 3

Й (Метадоксил), п=30 (Эссенциале),п =30 (Ропрен), п =30

Й и До После До После До После

г2 s С ч лечения лечения лечения лечения лечения лечения

АлАТ 49,0± 39,0± 36,8± 39,3±26,4 50,4± 38,4±

49,0 28,3 20,5 36,1 23,5-

АсАТ 84,1± 56,9± 59,2± 58,8±32,3 65,3± 38,2±

73,8 33,4* 33,5 45,9 249.***

Гамма-ГТ 237,5± 158,6± 164,1± 130,8± 158,0± 58,2±

160,1 136,7-* 157,5 102,6- 233,0 47,0-***

ЩФ 135,8± 116,9± 141.7± 186,7± 163,3± 125,3±

58,3 45,2 84,1 110,3** 75,1 48,2-

Билирубин 47,0± 32,8± 40,0± 40,4± 37,4± 24,0±

32,9 26,6« 56.4 44,2 27,3 18,0-

• - различия по сравнению с исходным уровнем достоверны; *- различия в аналогичных показателях между подгруппами 1 и 3 достоверны; ** - различия в анаюгичных показателях между подгруппами I и 2 достоверны; *** - различия в аналогичных показателях между подгруппами 2 и 3 достоверны.

Балльная оценка степени тяжести цирроза неченн по шкале Чанлд-

Пыо. в подгруппах представлена в таблице 7. В результате лечения отмечено достоверное снижение среднего балла по шкале Чайлд-Пью у больных, получавших Метадоксил (р=0,003) и Ропрен (р=0,001), тогда как у больных, получавших Эссенциале наблюдалась лишь тенденция к снижению показателя (р=0,255).

Таблица 7.

Динамика степени тяжести цирроза печени по Чанльд-Пыо в изучаемых

подгруппах.

Показатель Подгруппа 1 (Метадоксил),п=30 Подгруппа 2 (Эссенциале),п =30 Подгруппа 3 (Ропрен), п =30

До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения

Баллы 8,7±2,2 8,0±2,2- 8,6 ±2,0 8,3±2,1 8,2±2,6 7,0±1,9-*

•- различия по сравнению с исходным уровнем достоверны; *- различия в анаюгичных показателях между подгруппами Ропрен и Эссенциале достоверны. Оценка индекса фиброза по шкале Бипачнмп. При изучении индекса

фиброза по шкале Боначини достоверных различий до и после лечения ни в одной

из подгрупп зарегистрировано не было. Небольшая тенденция к снижению индекса фиброза наблюдалась у пациентов, получавших Ропрен.

Оценка индекса госпитальной летальности КИМК проводилась для подгрупп Эссенциале и Ропрена. В результате лечения в подгруппе в подгруппе Эссенциале наблюдалась лишь тенденция к снижению показателя, тогда как в подгруппе 3 (Ропрен) отмечалось достоверное снижение индекса госпитальной летальности КИМК (р=0,027).

В подгруппах 1 (Метадоксил) и 3 (Ропрен), как препаратов с установленным нейротропным действием, дополнительно проводилось изучение выраженности полинейропатии, энцефалопатии, а также качества жизни больных до и к концу терапии.

Оценка выраженности энцефалопатии по цифровому тесту. За время лечения в подгруппе Метадоксил наблюдалась выраженная тенденция к снижению времени выполнения цифрового теста (р=0,06), в подгруппе Ропрен наблюдалось достоверное снижение времени выполнения цифрового теста (р=0,001).

Оценка выраженности симптомов полиненропатни по шкале IICC. В результате лечения в обеих подгруппах отмечалось достоверное снижение суммы баллов по шкале НСС (подгруппа Метадоксил,р=0,007; подгруппа Ропрен,р=0,032).

Изучение качества жизни по опроснику SF-36. В подгруппе I (Метадоксил) отмечалось достоверное улучшение по 1 шкале физического компонента здоровья и 2 шкалам психического компонента здоровья с достоверным улучшением суммарного психического компонента здоровья. В подгруппе 3 (Ропрен) после лечения наблюдалось достоверное улучшение по 2 шкалам, характеризующим физический компонент здоровья и 3 шкалам, характеризующим психический компонент здоровья, отмечалось достоверное улучшение суммарного психического компонента здоровья.

Таким образом, полученные результаты показали гепатопротективный эффект препаратов Метадоксил и Эссенциале в отношении синдрома холестаза, а препарата Ропрен — в отношении синдромов цитолиза и холестаза. Оценка степени тяжести ЦП по шкале Чайлд-Пыо показала способность препаратов Метадоксил и Ропрен улучшать прогноз заболевания. Оценка индекса госпитальной летальности КИМК свидетельствовала о достоверном улучшении краткосрочного прогноза у больных, получавших Ропрен. Отсутствие увеличения индекса фиброза на фоне терапии ГП расценивалось как положительный эффект лечения у больных ЦП.

поскольку ЦП является хроническим прогрессирующим заболеванием . Изучение нейропротективного эффекта препаратов выявило что влияние препарата Ропрен на энцефалопатию было более выраженным, чем у препарата Метадоксил, оба препарата показали одинаково хороший протекторный эффект в отношении периферической полинейропатии, при этом эффект препарата Ропрен несколько превосходил таковой препарата Метадоксил по способности улучшать качество жизни больных.

4. Определение места гепатопротекторов в долгосрочной терапии алкогольных циррозов печени на амбулаторном этапе лечения.

Возрастные и тендерные особенности больных в лечебной группе на амбулаторном этапе представлены в таблице 1, распределение больных по функциональным классам цирроза печени представлено в таблице 8.

Таблица 8.

Распределение больных лечебной группы на амбулаторном этапе в

зависимости от функционального класса ЦП

Показатель Подгруппа 1 (УДХК), п=16 Подгруппа 2 (ЭФЛ), п=18 Подгруппа 3 (Ропрен (54 мг)) п =10 Подгруппа 4(Ропрен (144 мг))п = 10

Класс А по Чайльд-Пыо, п 10 8 7 7

Класс В по Чайльд-Пыо, п 6 9 3 3

Класс С по Чайльд-Пыо, п - 1 - -

Достоверных различий по полу, возрасту и тяжести заболевания в сравниваемых группах не наблюдалось.

На амбулаторном этапе лечения больные получали гепатопротекторы (ЭФЛ

(средний срок лечения 7,5±4,3 мес), УДХК (средний срок лечения 8,0±2,9 мес.),

Ропрен в дозах 54 и 144 мг в сутки (по 4 мес.) и базисную поддерживающую

терапию ЦП.

Оценка гепатопротективного эффекта препаратов в подгруппах.

Динамика основных биохимических показателей в подгруппах, представлена в таблице 9. В подгруппе 1 (УДХК) после лечения наблюдалось достоверное снижение AJTT (р=0,034) и ACT (р=0,029), а также отчетливая тенденция к снижению ГГТ. В подгруппе пациентов, принимавших Ропрен в дозе 144 мг наблюдалось достоверное снижение AJ1T (р=0,04) и ACT (р-0,046). В других подгруппах достоверных изменений показателей по сравнению с исходным уровнем не наблюдали.

Оценка белковоснптстпческой функции печени. Динамика основных показателей БСФ печени представлена в таблице 10. Терапия препаратами ЭФЛ (2 подгруппа) приводила к достоверному увеличению ГГГИ (р=0,04) и уменьшению MHO (р=0,018) после лечения. В других подгруппах достоверных изменений показателей по сравнению с исходным уровнем не наблюдали.

Таблица 9.

Динамика биохимических показателей в изучаемых подгруппах

Подгруппа 1 Подгруппа 2 Подгруппа 3 Подгруппа 4

я (УДХК), п—16 (ЭФЛ), п =18 (Ропрен (54 мг)), (Ропрен (144

п =10 мг)), п = 10

га СП га и 3 0) 3 § u § § <э s S U S

о С <5. я t=[ а> <и с* Ч - 1 * 1—1 0J Ч а Я Ci я- <ц Ч 5 а о « tn 0J Ч А 1 d « ч Ч S О 0J 3 С g о з Ч £ CD Ч 5 S ê " UH ZJ ч

АлАТ 28,8± 23,1± 41,1± 39,6± 27,6± 25,7± 62,2± 37, б±

10,6 9.6- 21,1 17,1* 12,4 6,4 44.7 31.9-

АсАТ 55,3± 36,7±1 43,2± 41,6± 35,1± 29,6± 122,3± 44,4±

34,6 4,7- 15,7 19,2 16,2 11,8 104,4 19,1'

Гамма- 173,4± 131,2± 109,9± 109,1± 72,7± 91,8± 97,0± 90,4±

ГТ 145,0 102,3 128,4 124,9 45,9 64,6 89.5 90.6

ЩФ 211,7± 203,6± 159,6± 139,9± 113,7± 130,6± 138,9± 134,2±

136.1 134.7 60,5 70,7 52,6 65,4 33.6 49.4

Билиру- 43,9± 35,7±2 25,9± 30,4± 27,7± 20,3± 30,4± 31,2±

бин 31,2 5,3 16,7 21,7 16,2 11,4 13,5 23,2

• - различия по сравнению с исходным уровнем достоверны; * - различия в аналогичных показателях между подгруппами 1 и 2 достоверны.

Таблица 10

Динамика показателей БСФ печенн в изучаемых подгруппах

Подгруппа 1 Подгруппа 2 Подгруппа 3 Подгруппа 4

s (УДХК), п=16 (ЭФЛ), п =18 (Ропрен (54 мг)), (Ропрен (144

и п =10 мг)), п = 10

га m га W « H s к я Û> § о; S H § g 0) 3

о С о я ч §г 4 2 5 Р О S et Si ° ? о s et « rS 1 о я d ¥ £ 1

ч ч ч ч ч

Альбумин 35,2± 37,4± 34,2± 34,9± 39,9± 41,9± 35,7± 36,2±

(35-50 г/л) 3,9 4,9 5,5 5,5 3,8 3,4* 2,9 5,9

ПТИ (70- 75,6± 76,4± 70,8± 85,9± 84,6± 83,3± 85,1± 93,1±

130%) 15,3 23,5 16,1 25,9- 16,4 8,6 31,7 39.6

ПВ (9,8- 14,1± 14,3± 15,5± 14,3± 13,2± 12,8± 13,9± 13.4±

12,7 сек) 2,0 U 2,1 3,1 2,0 1,5 3.6 3.9

MHO 1,18± 1,18± 1,3± 1,14± 1,12± 1,11± 1,19± 1,12±

(0,85-1,15) 0,1 0,2 0,2 0,2« 0,2 0,1 0.3 0.3

• - различия по сравнению с исходным уровнем достоверны; * - различия между аналогичными показателями в подгруппах 2 иЗ достоверны.

Оценка индекса фиброза по шкале Бопачннп. Достоверных различий индекса фиброза по сравнению с исходным уровнем не отметили. Наблюдалась тенденция к снижению данного показателя у пациентов, получавших Ропрен (3 и 4 группы).

Оценка степени портальной гнпертензнн. Динамика степени портальной гипертензии, оцененная по диаметрам воротной и селезеночной вен и площади селезенки представлена в таблице 11. В подгруппе пациентов, получавших УДХК, отмечалась незначительная тенденция к уменьшению селезеночной вены и селезенки. У пациентов, получавших ЭФЛ, зафиксировано достоверное уменьшение диаметра селезеночной вены по сравнению с исходным уровнем (р=0,044), в этой группе также наблюдалась небольшая тенденция к уменьшению воротной вены и селезенки. В группах пациентов, получавших Ропрен, наблюдали выраженную тенденцию к уменьшению воротной вены, тенденция к уменьшению диаметра селезеночной вены (особенно выражена в группе 4) и селезенки.

Таблица 11.

Динамика размеров воротной, селезеночной вены н селезенки в изучаемых

подгруппах

Показатели Подгруппа 1 УДХК, п—16 Подгруппа 2 ЭФЛ, п =18 Подгруппа 3 Ропрен (54 мг), п =10 Подгруппа 4 Ропрен (144 мг). п=10

До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения

Воротная вена 12,1± 2,4 12,4± 0.92 13,7± 1,25 13,5± 1.26 14,0± 1,67 13,3± 1,36 12,8± 1,7 12,2± 1,6

Селезеночна я вена 9,1± 3,2 8,7± 1,7 9,1± 1,4 7,9± 2,2- 8,8± 1,09 8,6± 0,89 9,2± 2,2 8,4± 1,6

Селезенка 91,1±3 1,0 89,3± 10.2 86,5± 41,1 84,3± 38.9 88,6± 31,5 84,4± 41,0 72,0± 7,5 71,2± 11,0

• - различия по сравнению с исходным уровнем достоверны

В подгруппах Ропрена (3 и 4), как препарата с установленным нейротропным действием, дополнительно проводилось изучение выраженности полинейропатии, энцефалопатии, а также качества жизни больных до и к концу терапии.

Оценка выраженности энцефалопатии по цифровому тесту. За время лечения отмечалась тенденция к снижению времени выполнения цифрового теста в обеих подгруппах, однако различия не были достоверны.

Оценка выраженности симптомов ненропатнн в соответствии с НСС. В

результате лечения в подгруппе 3 отмечалась тенденция к снижению степени выраженности полинейропатии по шкале НСС (различия недостоверны, р= 0,457), в подгруппе 4 (Ропрен, 144 мг) отмечалось достоверное снижение выраженности симптомов нейропатии по шкале НСС (р=0,028).

Изучение качества жпзпп по опроснику SF-36. Достоверных различий в подгруппе 3 (Ропрен, 54 мг) до и после лечения ни по одной из шкал зарегистрировано не было. В подгруппе 4 (Ропрен, 144 мг) отмечалось достоверное улучшение по 3 шкалам психического и 2 шкалам физического компонентов здоровья. Отмечено достоверное улучшение суммарных показателей психического и физического здоровья.

Таким образом, оценка гепатопротективного эффекта показала положительное влияние препаратов УДХК и Ропрен в суточной дозе 144 мг. у больных АЦП на амбулаторном этапе лечения в отношении синдрома цитолиза. Терапия препаратами ЭФЛ приводила к достоверному уменьшению степени гипокоагуляции и улучшению БСФ печени. На фоне пролонгированной терапии ГП достоверного увеличения степени фиброза не наблюдалось, что косвенно подтверждает наличие антифибротического эффекта у изучаемых препаратов. Вероятно для получения отчетливого антифибротического эффекта у пациентов на стадии цирроза печени, требуются более длительные сроки лечения. Поскольку степень портальной гипертензии зависит от выраженности фиброза печени, уменьшение портальной гипертензии при пролонгированном применении ЭФЛ свидетельствовало о снижении выраженности фиброза печени. Тенденция к уменьшению диаметра селезеночной вены (отсутствие увеличения степени портальной гипертензии) и размеров селезенки в других группах также говорила о положительном влиянии изучаемых ГП на фиорозообразование. Уменьшение либо отсутствие увеличения степени портальной гипертензии на фоне лечения ГП является основанием к их применению на амбулаторном этапе с целью профилактики развития осложнений цирроза печени, вызванных нарастанием портальной гипертензии. Изучение нейропротективпого эффекта препарата Ропрен в дозе 54 и 144 мг в сутки показало уменьшение выраженности полинейропатии и улучшение качества жизни больных, получавших Ропрен в дозе 144 мг. Отсутствие достоверных улучшений в подгруппе 3 (Ропрен, 54 мг) говорит о дозозависимости нейропротективпого эффекта препарата.

ВЫВОДЫ

1. Частота ЦП у больных гастроэнтерологического отделения составила 11,24%. Наиболее частым этиологическим фактором цирроза печени являлся алкоголь (73%). Средний возраст больных АЦП составил 51,5±10,2 лет. Летальность больных ЦП составила 24,2% и доминировала в структуре смертности (88,5%) в гастроэнтерологическом отделении. Ведущей причиной смерти являлась нарастающая печеночная недостаточность, спровоцированная острым алкогольным гепатитом на фоне ЦП.

2. Госпитальная летальность пациентов с ЦП алкогольной и смешанной (алкогольной и вирусной) этиологии может быть спрогнозирована с точностью 91,6% посредством расчета индекса, включающего уровень сывороточного билирубина, протромбиновое время, уровень креатинина крови и факт наличия кровотечения за время госпитализации. При значении индекса более и равном 0,6 прогноз является неблагоприятным.

3. На стационарном этапе лечения наиболее оправданным является назначение ГП с комбинированным (гепато- и нейропротективным) механизмом действия (Метадоксила и Ропрена) с целью коррекции биохимических показателей, уменьшения степени тяжести ЦП, выраженности энцефалопатии и/или полинейропатии, улучшения прогноза заболевания и качества жизни больных.

4. Применение гепато протекторов (ЭФЛ, УДХК и полипренолов) в долгосрочной терапии АЦП помимо коррекции биохимических показателей, замедляет прогрессирование цирроза печени, уменьшает степень портальной гипертензии, улучшает качество жизни больных, то есть соответствует целям амбулаторного этапа лечения больных ЦП.

Практические рекомендации

1. Для определения прогноза пациентов, поступивших в стационар по поводу цирроза печени рекомендуется рассчитывать прогностический индекс госпитальной летальности КИМК в день поступления. При значении индекса более или равном 0,6 краткосрочный прогноз является неблагоприятным. В этом случае необходимо провести коррекцию факторов, которые определяют высокий риск летальности у данного больного (уровень сывороточного билирубина и креатинина, коагулопатия, риск кровотечения).

2. Госпитализированным больным алкогольным циррозом печени с проявлениями энцефалопатии и/или полинейропатии, помимо базисной терапии ЦП, показано назначение ГП с комбинированным (гепато- и нейропротективным) механизмом действия (Ропрен в дозе 144 мг в сутки или Метадоксил в дозе 500 мг 3 раза в сутки в течении 4 недель).

3. На амбулаторном этапе лечения больных АЦП с целью замедления прогрессирования ЦП, уменьшения степени портальной гипертепзии и улучшения качества жизни больных могут быть выбраны гепатопротекторы группы ЭФЛ в дозе 600 мг 3 раза в сутки не менее 7 месяцев или полипренолов в дозе 144 мг в сутки не менее 4 месяцев в зависимости от ведущего клинико-лабораторного синдрома (холестаза, цитолиза, печеночно-клеточной недостаточности, портальной гипертепзии, полинейропатии и/или энцефалопатии).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Мииушкин О.Н., Масловский Л.В., Букшук A.A., Архипов С.Л.. Шапошникова О. Ф. Полипренолы: опыт применения у больных алкогольным циррозом печени нового класса лекарственных препаратов. //Кремлевская медицина. Клинический вестник. - 2011.№3. -С.80-84.

2. Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Букшук A.A. Применение гепатопротекторов в клинической практике //Журнал неврологии и психиатрии. - 2012. №10. Вып. 2. - С. 67-72.

3. Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Букшук A.A., Шапошникова О.Ф., Архипов С.Л. Эффективность препарата Ропрен В сравнении с Эссенциале-форте Н у больных алкогольным циррозом печени.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. Материалы 17 Ежегодного конгресса «Гепатология сегодня». - 2012, Приложение 38. - С 7

4. Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Букшук A.A. и др. Опыт применения препарата Ропрен у больных алкогольным циррозом печени (предварительные данные).// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. Материалы 16 Ежегодного конгресса «Гепатология сегодня». - 2011.№1, Приложение 37. - С. 43

5. Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Фролова A.A. Распространенность циррозов печени у гастроэнтерологических больных // Материалы XXXIX сессии «Мультифисциплипарный подход к гастроэнтерологическим проблемам». - 2013. - с 67.

6. Фролова A.A., Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Баркалова Л.В. Распространенность циррозов печени у гастроэнтерологических больных // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. Материалы 18 Ежеголного конгресса «Гепатология сегодня». - 2013.№1, Приложение 40 - С.81

7. Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Фролова A.A., Серебренникова Е.Я. Опыт применения препарата Метадоксил у больных алкогольным циррозом печени// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. Материалы 18 Ежеголного конгресса «Гепатология сегодня» - 2013.№1, Приложение 40 - С. 80

8. Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Фролова A.A. Циррозы печени: эпидемиологические и прогностические аспекты. // Фарматека. - 2013, №14. -с. 98-103.

9. Минушкин О.Н.. Масловский Л.В., Фролова A.A. Опыт применения препарата Метадоксил у больных алкогольным циррозом печени. // Русский медицинский журнал. - 2013, №16. - с. 968-973.

Подписано в печать:

14.10.2013

Заказ № 8886 Тираж - 100 экз: Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 vvww.autoreferat.ru