Автореферат и диссертация по медицине (14.00.04) на тему:Эпидемиологические и клинико-патогенетические аспекты рака гортани у жителей Алтайского края

На правах;

Хрусталева Елена Викторовна /

ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ И КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАКА ГОРТАНИ У ЖИТЕЛЕЙ АЛТАЙСКОГО КРАЯ

14.00.04 — болезни уха, горла и носа

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации»

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор Крюков Андрей Иванович Доктор медицинских наук, профессор Стенина Марина Александровна Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Лазарев Вячеслав Николаевич Доктор медицинских наук, профессор Антонив Василий Федорович Доктор медицинских наук, академик РАЕН Арион Виталий Яковлевич Ведущее учреждение:

Российский государственный медицинский университет

Специализированного совета Д.850.003.01 при ГУЗ «Московский научно-практический Центр оториноларингологии» Департамента Здравоохранения Москвы по адресу: 125284, 2-й Боткинский проезд, д.5, кор. 14.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУЗ «Московский научно-практический Центр оториноларингологии» Департамента Здравоохранения Москвы

Автореферат разослан 17 декабря 2004 г. у а

Ученый секретарь /у /

Специализированного совета /

Кандидат медицинских наук ' /Л// Ю.В.Лучшева

Защита диссертации состоится 20 января

ишю

гоое-4»

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Проблема онкологического неблагополучия в Алтайском крае давно привлекает внимание широкой медицинской общественности (Васильев Н.В., 1993; Шойхет Я.Н , 1999; 2003). Применительно к жителям этого региона, представляет интерес рассмотрение вопроса возможной взаимосвязи возникновения и специфики течения заболеваний гортани с экологическими особенностями региона.

Среди неблагоприятных антропогенных экологических факторов, длительное время действовавших на жителей края, особая роль принадлежит радиационному фактору, связанному с функционированием Семипалатинского испытательного полигона (СИП). За период 1949-1965 годов территория Алтайского края, подверглась влиянию более 50 взрывов, в том числе и первого испытания термоядерного оружия 12 августа 1953 года, локальные выпадения, из которых в той или иной степени обусловили загрязнение всей его территории. (Шойхет Я.Н. с соавт., 1999). Большинство из них проводили при неблагоприятных для края метеоусловиях с преобладанием направления ветра от эпицентра взрывов в сторону Алтая.

Об антропогенном эффекте СИП свидетельствуют данные анализа онкологической заболеваемости Алтайского края, согласно которым, на фоне опережающего роста заболеваемости населения злокачественными новообразованиями по сравнению с общероссийскими показателями и показателями окружающих территорий, имеет место увеличение в их структуре доли радиоиндикаторных раков - гемобластозов, рака щитовидной железы, рака легкого (Лазарев А.Ф., Шойхет Я.Н., Петрова В.Д., 1995; Федотов В.М., 1997).

В литературе имеются сведения, свидетельствующие об отклонениях в состоянии здоровья жителей Алтайского края, связанных с деятельностью СИП (Шойхет Я.Н., Лазарев А.Ф., 1994; Алгазин А.И. с соавт., 1995; Лазарев А.Ф. с соавт.,1998; Колядо В.Б. с соавт., 1998; Зайцев Е.В. с соавт., 1998). Однако в этом массиве данных отсутствует анализ эпидемиологии заболеваний гортани в связи с деятельностью СИП. Такой анализ необходим, ибо, с одной сто-

роны, он позволит сформировать опреде/ НАЦЙИМАкКЙЯ»<ию гортани в

1

«ззь^ 1

регионах, подвергшихся действию радиации, как ее отдаленный стохастический эффект, а с другой - появится основа для прогнозирования сроков ожидаемых эпидемиологических вспышек заболеваемости в потенциально опасных с точки зрения радиологической обстановки регионах, а также проведение соответствующих мероприятий по выявлению опухоли на ранних стадиях её развития.

Несмотря на наличие определенной информации об особенностях состояния иммунной системы у жителей Алтайского края (А.П.Колесников, В.В.Гордеев, Д.В.Гордеев, А.С.Хабаров, 1998; Шойхет Я.Н., Козлов В.А.,Коненков В.И. с соавт., 2002), остается нерешенным вопрос о том, какое место могут занимать данные иммунологического скрининга в комплексе мероприятий, направленных на выявление групп риска развития рака гортани в неблагоприятных по радиационному фактору районах.

По современным представлениям, иммунный ответ на опухоль осуществляется эффекторными Т-лимфоцитами, для запуска которых необходима предварительная сенсибилизация лимфоидных клеток антигенами новообразования. В литературе имеются сведения об особенностях изменения содержания циркулирующих Т- и B-лимфоцитов и их субпопуляций при раке гортани (Насретдинов Т.Х., Погосов B.C., Городилова В.В. и соавт. 1981; Штиль A.A., Смолягин А.И. 1985; Коноплев О.И , Плужников М.С. 1994). Однако особенности нарушения иммунной системы при раке гортани в сопоставлении с хроническим гиперпластическим ларингитом должного внимания не получили. Такие исследования необходимы, ибо наличие выраженной гиперплазии покровного эпителия в сочетании с воспалением, реактивной пролиферацией и огрубением подлежащей соединительной ткани, можно рассматривать как определенный морфологический субстрат предопухолевого развития более тяжелой патологии гортани. Известна точка зрения о том, что гиперпластическая форма хронического ларингита является предопухолевым состоянием (Пачес А. И., Ольшанский В.О., Любаев В.Л., Туок Т.Х., 1988)

Вместе с тем остается практически не изученным, и потому представляет несомненный интерес вопрос об ассоциированной реакции различных систем поддержания гомеостаза при раке гортани, что может привести к формирова-

нию у больных определенного симптомокомплекса иммунологических, гормональных сдвигов, сдвигов в системе гемостаза, сопровождающего определенные клинические проявления патологического процесса.

Поскольку среди больных с опухолями гортани существенную часть составляют люди пожилого возраста, представляет интерес анализ существующих представлений о возрастной супрессии иммунной системы, а также о месте опухолевой супрессии в формировании иммунологических сдвигов. При старении, когда развивается вторичная иммунная недостаточность, опухолевые заболевания являются более частыми, чем у молодых людей (Москалев Ю.И., 1991). Изложенное и послужило основой для проведения настоящих исследований, ЦЕЛЬЮ которых явилось:

Обоснование принципов медицинской реабилитации больных раком гортани с учетом роли радиационного фактора в его возникновении и развитии у населения территорий, пострадавших от действия радиации

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

I. Провести эпидемиологический анализ рака гортани у жителей Алтайского края.

2 Определить роль радиационного фактора в возникновении патоложи гортани у жителей Алтайского края посредством: анализа результатов экологической экспертизы, проведенной в рамках научно-исследовательской программы "Семипалатинский полигон-Алтай"; анализа данных онкологической заболеваемости населения; сопоставления динамики заболеваемости раком гортани с динамикой заболеваемости раком легкого, как «радиоиндикаторной» патологией; исследования зависимости частоты эпидемических вспышек рака гортани от частоты радиационного поражения территории; определения латентного периода рака гортани.

3. Описать критерии выявления групп риска развития патологии гортани в неблагоприятных по радиационному фактору районах Алтайского края.

4. Выявить нарушения иммунитета, характерные для рака гортани и хронического гиперпластического ларингита у жителей Алтайского края, проанализировать их зависимость от тяжести опухолевого процесса и возраста больных.

5. Определить информативность и взаимосвязь иммунной, эндокринной систем и системы гемостаза у обследованного контингента лиц.

6. Обосновать принципы профилактики и медицинской реабилитации больных раком гортани в Алтайском крас с учетом радиационного фактора

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

Нами впервые изучена роль радиационного фактора в развитии патологии гортани у жителей Алтайского края

Проведен анализ, выявлены эпидемиологические особенности заболеваемости раком гортани жителей Алтайского края за последние 30 лет.

Установлена однотипность и взаимосвязь динамики заболеваемости раком гортани с динамикой заболеваемости «радиоиндикаторным» раком легкого.

Выявлены четкие корреляционные связи (г =0,7; Р<0,02) между числом эпидемических вспышек рака гортани в районах края с числом лет, отмеченных выпадениями на эти районы радиоактивных осадков.

Проведен анализ состояния иммунной, эндокринной систем и системы гемостаза у больных раком гортани, проживающих в Алтайском крае в сопоставлении с состоянием иммунной системы и гормонально-метаболической системы у больных хроническим гиперпластическим ларингитом, выявлены характерные изменения и установлена взаимосвязь с радиационным фактором.

Проведен анализ взаимоотношений иммунной, гормональной систем и системы гемостаза у больных раком гортани, выявлен симптомокомплекс взаимосвязанных изменений этих систем, наличие, которого у пациентов коррелировало с неблагоприятным исходом заболевания и степенью поражения от радионуклидов места их проживания.

Научно обоснован алгоритм медицинской реабилитации больных раком гортани, проживающих на территориях, пострадавших от действия радиации

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ:

На основании проведенного исследования показана взаимосвязь опережающего роста заболеваемости раком гортани населения Алтайского края с

предшествующим радиационным воздействием, выявлен латентный период этого заболевания. Это позволяет прогнозировать вероятные эпидемические вспышки рака гортани в будущем и планировать объем профилактических и лечебных мероприятий.

Обоснована необходимость исследования иммунного статуса, состояния гормональной системы и системы гемостаза у больных раком гортани для выявления групп риска неблагоприятного исхода заболевания, с учетом которых, можно подобрать оптимальный способ терапии.

Предложен алгоритм лечебно-профилактических мероприятий у больных раком гортани, а также у здоровых жителей, проживающих на потенциально опасных по действию радиации территориях.

ВНЕДРЕНИЕ РЕ }УЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ

Результаты исследования используются в практической работе Алтайской краевой клинической больницы, Алтайского онкологического центра, 8-й городской больницы г. Барнаула. Ряд положений диссертации используется в учебном процессе Алтайского государственного медицинского университета.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Основные положения и результаты работы доложены и обсуждены на совместной научно-практической конференции кафедры оториноларингологии АГМУ и больницы К" 8 г. Барнаула (1999г); совместных заседаниях Алтайского краевого общества оториноларингологов, кафедры оториноларингологии АГМУ, кафедры онкологии АГМУ (Барнаул 2000, 2001, 2002, 2003, 2004 г.г.); Российской научно-практической конференции оториноларингологов «Современные проблемы заболеваний верхних дыхательных путей и уха» (Москва, 2002г.); Всероссийской научно-практической конференции «Проблема реабилитации в оториноларингологии» (Самара, 2003г.); научно-практической конференции «ГОУ ВПО Алтайский государственный медицинский университет» (Барнаул, 2004 г.); научно-практической конференции «ГУЗ Московский научно-практический центр оториноларингологии» Департамента здравоохранения Москвы (Москва, 2004 г.).

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 42 печатные работы, в том числе в центральной печати 11 работ, межрегиональной печати 30 работ, патент РФ на «Способ профилактики и лечения послеоперационных осложнений при раке гортани» №636 от 1011.2000

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на ^О? страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, который содержит 257 наименований отечественных (и зарубежных источников ( иллюстрирована рисунками и ! У таблицами.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИI У:

1. В Алтайском крае за последние 30 лет прослеживается отчетливый рост заболеваемости населения злокачественными новообразованиями гортани.

2. Рост заболеваемости раком гортани в Алтайском крае в виде эпидемических вспышек и соответствие сроков возникновения таких вспышек конкретным эпизодам ядерных испытаний на СИПе, указывает на определенную роль радиационного фактора в патогенезе патологии гортани в крае.

3. Изменения иммунитета, сопутствующие патологии гортани у жителей Алтайского края, характеризуют определенный тип нозологии, не связаны отчетливо с опухолевой и возрастной супрессией иммунной системы и находятся в определенном соответствии с интенсивностью предшествующего воздействия радиационного фактора на район проживания.

4 Существуют группы риска неблагоприятного исхода заболевания раком гортани, выявить которые можно на основании анализа выраженности комплекса иммунологических, гормональных сдвигов и сдвигов в системе гемостаза.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Для решения поставленной цели мы использовали несколько методических подходов, отраженных на рисунке 1.

Рис.1.

Методические подходы, использованные для выявления эпидемиологических, клинн-ко-патогенетическнх особенностей рака I орган» у жителей Алтайского края В основу работы положен анализ результатов клинико-иммунологических исследований, данных исследования гормонального метаболизма, данных исследования системы гемостаза, касающихся 161 больного раком гортани и 30 пациентов, страдающих хроническим гиперпластическим ларингитом, внесенных в разрабатываемую выборку методом случайного отбора. Все больные проходили обследование и лечение в клинике ЛОР-болезней АГМУ на базе Алтайской краевой клинической больницы, а также в Алтайском онкологическом центре в период с 1997 по 2000 годы. Информация, необходи-

мая для проведения исследования, была получена из собственных наблюдений, амбулаторных карт, историй болезни, записей в операционных журналах, результатов клинико-лабораторных исследований. Больные раком гортани:

Таблица 1

Распределение больных раком гортани согласно стадиям опухолевого процесса

Группы (п=161) Все больные Т2ГЧОМО Т31М0М0 Т4М,2М1,Х Через 1,5-22 года после комбинирован, лечения

п 161 17 116 15 13

% 100 10,6 72,0 9,3 8,1

90

во

70

во

X 50

1

40

Л

й 30

ю

ге 20

10

«з,2

-ягп:

28,3

16.»

возраст больных

2.1 0.7

локализация опухоли

0,7 0,7 0,7 0,7 0,7

морфологическая форма опухоли ди<

I

степень фференциро опухоли

Рис.2.

Распределение больных раком гортани по возрасту, локализации и гистологическому

строению опухоли.

Группа больных раком гортани была представлена в основном лицами мужского пола. Среди них встретилась только одна женщина. Распределение обследованных пациентов согласно возрасту, локализации опухолевого процесса (отделы гортани), морфологическому строению опухолевой ткани показано на рисунке 2.

Больные хроническим гиперпластическим ларингитом: Диагноз хронического гиперпластического ларингита устанавливался при непрямой ларингоскопии. В группу были включены больные имеющие проявления гиперплазии слизистой оболочки гортани, лейкоплакии, гиперкератоз, пахидермии. По клиническим показаниям у части пациентов измененные участки слизистой гортани были удалены эндоларингеально. Патогистологическое исследование диагностировало у них дисплазию слизистой оболочки 1-2 степени, наличие хронического воспаления

Эпидемиологическое исследование

1. Анализ базы данных (канцер-регистра) Алтайского онкологического центра, касающихся 1234 больных раком гортани (1993 - 2002 гг.)

2. Анализ данных о радиационном поражении территории Алтайского края: использовали восстановленные, фактические и гипотетические данные (1992 - 2003 г.г.) техногенного загрязнения окружающей среды и воздействия испытаний ядерного оружия, проводившихся на Семипалатинском испытательном полигоне, на здоровье населения Алтайского края, полученные организациями, участниками программы «Семипалатинский полигон - Алтай» - Семипалатинский испытательный полигон (СИП); НПО "Тайфун; Научно- исследовательский институт радиационной гигиены (НИИРГ); Институт водных экологических проблем (ИВЭП); Институт биофизики (ИБФ); НИИ онкологии ТНЦСО РАМН; Государственная геологоразведочная партия (ГГП) "Соснов-геология"; ГГП "Запсибгеология"; ГГП "Березовгеология"; Алтайский Государственный университет (АГУ); Алтайский Государственный технический университет (АГТУ); Алтайский Государственный медицинский университет (АГМУ).

3.Анализ данных онкологической заболеваемости населения Алтайского края с 1970 по 2001 годы проводили на основании: данных переписи населения Алтайского края 1979,1989 годов, данных ежегодного состава населения за период времени с 1970 по 2001 годы по материалам Алтайского краевого управления статистики Госкомстата РСФСР : "Состав населения Алтайского края по полу, возрасту и состоянию в браке", часть I и II; данных Минздрава

РСФСР (1970-2000г г) о числе заболевших злокачественными новообразованиями, умерших от всех причин и отдельных форм опухолей по полу и возрасту; ежегодных информационных бюллетеней о заболеваемости злокачественными новообразованиями Алтайского краевого онкологического диспансера (1970 -2001 г г ); статистических форм 61-ж и отчетов-вкладышей N 6,7,35 годовых отчетов (1970 - 2001 г.г.) Алтайского краевого онкологического диспансера. межрайонных онкологических диспансеров, онкологического диспансера города Барнаула.

Клиническое обследование больных

Все больные, поступившие в клинику, подверглись обследованию по схеме: общеклиническое обследование (общий анализ крови, общий анализ мочи, определение содержания сахара, белков и электролитов в крови, ЭКГ, рентгенография органов грудной клетки и т. д.), осмотр гортани при непрямой или, по показаниям, при прямой ларингоскопии, проводилась рентгенотомография гортани, при необходимости - компьютерная томография гортани или магнитно-резонансная томография гортани.Всем больным с подозрением на рак гортани и, по показаниям, больным хроническим гиперпластическим ларингитом производили биопсию измененных тканей гортани.У больных с диагностированным раком гортани проводили цитологическое исследование пунктата из измененных регионарных лимфоузлов

Оценка состояния иммунной системы, гормональной системы и системы гемостаза Клеточный иммунитет: Исследовали субпопуляционный состав мононукле-арных клеток крови с использованием моноклональных антител против кластера дифференцировки лимфоцитов (СО). Количество клеток, экспрессирующих тот или иной антиген определяли цитофлюорометрическим методом с помощью проточного цитофлюориметра или путем люминесцентной микроскопии образцов , окрашенных моноклональными антителами. Использованы отечественные моноклональные антитела фирмы «Сорбент». Список использованных маркеров приведен в таблице 2.

Таблица 2

Список использованных маркеров

Маркер (кластер днффе-ренцировки) Субпопуляция клеток

CD3 зрелые Т-лимфоциты

CD4 хелперы/инду кторы

CD8 пито токсические лимфоциты

CD16 естественные кнллерные клетки

CD11В рецептор адгезии лейкоцитов к эндотелию

HLA-DR активированные Т-лнмфоинты

CD45RA наивные, непримированные антигеном Т-лимфоцмты

CD38 лимфоциты, их предшественники, активированные Т и В лимфоциты.

CD20 зрелые В-лимфоциты

Гуморальный иммунитет. Содержание сывороточных иммуноглобулинов классов А, в, М определяли методом радиальной иммунодиффузии в геле. Состояние микрофагоцитов.В основе теста- (НСТ тест) лежит реакция восстановления в цитоплазме нейтрофилов нитросинего тетразолия до диформазана под влиянием супераксидного аниона, образующегося при активации клетки в повышенных количествах. Уровень антигенного клиренса. Концентрацию циркулирующих иммунных комплексов определяли при реакции непрямой преципитации. Концентрацию в крови фактора некроза опухоли альфа определяли методом иммуноферментного анализа с использованием монокло-нальных антител Определяли в крови содержание раково-эмбрионального антигена методом иммуноферментного анализа.

Уровень гормонов в крови больных раком гортани и хроническим гиперпластическим ларингитом определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с моноклональными или поликлональными антителами. Ряд гормонов: гипофиза- тиреотропный гормон (ТТГ), пролактин, лютеинизирую-ший гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), щитовидной железы- трийодтиронин (ТЗ) , тироксин (Т4),тиреоглобулин (ТГ), антитела к ти-реоглобулину (АТТГ), надпочечников-кортизол, половые стероидные гор-моны-тестостерон, прогестерон.

В рамках исследования системы гемостаза в крови больных раком гортани определяли: Активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ)-определяли время рекальцификации бедной тромбоцитами цитратной плазмы в условиях оптимальной активации процесса кефалином или другими заменителями фактора 3 тромбоцитов. Протромбиновое время-исследовали время свертывания рекальцифицированной (или оксалатной) плазмы при добавлении к ней тромбопластина. Активность тромбопластина тестировали на нормальной плазме. Тромбиновое время-определяли время свертывания цитратной или оксалатной плазмы под влиянием тромбина со стандартизованной на нормальной плазме или фибриногене активностью. Определение растворимых фибрин-мономерных комплексов (продуктов паракоагуляции) проводили с использованием орто-фенантролинового теста Фибринолитическая активность крови оценивали показателем XXII а- зависимого лизиса Уровень фибриногена в сыворотке определяли методом свертывания плазмы тромбином. Продукты деградации фибрина-фибриногена (ПДФ)-уровень ПДФ оценивали методом иммуноферментного анализа. Степень агрегации тромбоцитов оценивали с помощью агрегометра в % (сАДФ). Определяли количество тромбоцитов, время свертывания крови по Сухареву, длительность кровотечения поДюке.

Микробиологическое исследование

У больных раком гортани, которым планировалось оперативное лечение, проводили забор- секрета слизистых оболочек полости рта и глотки за день до операции; секрета гортани в момент ее удаления; экссудата из ран, заживавших вторичным натяжением. Из полученного материала выделяли чистую культуру микроорганизмов на анаэробном гемагаре на основе мясо-пептонного бульона, на 5% кровяном агаре, желточно-солевом агаре, среде Эндо, среде Сабуро, и их идентификацию согласно морфологическим, тинкториальным, культуральным свойствам. Каждую обнаруженную культуру исследовали на чувствительность к антибиотикам при помощи метода стандартных дисков.

Статистический анализ

Использовали экстенсивные, интенсивные и стандартизованные показатели, рассчитанные на основе европейского стандарта. При статистической обработке результатов использовали параметрические и непараметрические методы. Вероятность Р определяли по значению t ( критерий Стьюдента). Расценивали различие как достоверное, когда вероятность его была больше 95% ( р < 0,05 ), как и принято при оценке результатов биологических исследований. Все статистические и другие расчеты были проведены с использованием пакета прикладных статистических программ «STATGRAPHICS PLUS» и «EXCEL».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Эпидемиологический анализ рака гортани у жителей Алтайского края

Эпидемиологический анализ заболеваемости раком гортани у жителей Алтайского края был проведен на основании банка данных (канцер-регистра) онкологической заболеваемости и смертности населения Алтайского края, формирующегося с 1993 года, касающегося 1234 больных раком гортани. Согласно этим данным, в Алтайском крае число заболевших мужчин более чем в 20 раз превышало число заболевших женщин.

Наиболее часто рак гортани диагностировали в возрастном диапазоне 6064 года. Вместе с тем частота заболеваемости раком гортани была примерно одинакова в возрастных группах до 60 лет (34,74%) и старше 65 лет (32,2%). Существенно, что возникновение злокачественных опухолей присуще пожилому возрасту и является своеобразным признаком старения (Москалев Ю.Н., 1991). Данные рисунка 3 свидетельствуют о том, что у мужчин, как и в общей популяции больных, наиболее часто рак гортани встречаля в возрасте 60-64 года (21,76%), в то же время, достаточное количество мужчин заболело раком гортани в возрасте 45-49 лет (10,48%), что может являться признаком «омоложения» рака гортани на Алтае. Соотношение больных женщин и мужчин было неодинаково в различных возрастных группах. Максимальная разница отмечалась в возрастных группах 45-49 лет и 55-59 лет (47 раз), при этом такое соотношение становилось гораздо меньшим в возрастных группах 35-39 и 40-44 лет. Отмеченное увеличение числа заболевших женщин, вероятно, являлось следст-

вием действия каких-то мощных факторов, которые уменьшают разницу в заболеваемости раком гортани мужчин и женщин в этом возрастном промежутке.

S

3

X

S

I мужчин '

-% женщин

Рис. 3.

Распределение обследованных больных по полу и возрасту

Таблица 3

Распределение больных раком гортани по стадиям опухолевого процесса (п=1234)

Стадия рака гортани 1 стадия 2 стадия 3 стадии 4 стадия

% больных 5,64 19,95 59,37 15,02

Более половины больных обратились в лечебные учреждения при третьей стадии рака (59,37%). У больных раком гортани в общей группе, так же, как и при определенных стадиях болезни, подавляющее большинство составляли плоскоклеточные формы рака. Второе место по частоте занимали больные с эпителиальной злокачественной опухолью. С разной частотой в зависимости от стадии появлялись такие гистологические типы опухоли, как базальноклеточ-ный рак, аденокарцинома, веррукозный рак. Обращает на себя внимание факт присутствия среди прочих гистологических форм рака гортани мелкоклеточного рака. По данным литературы одним из наиболее частых гистологических типов рака легкого у японцев, пострадавших от ядерной бомбардировки в 1945 году, являлась мелкоклеточная апластическая карцинома легких (Doll R.,

Hill R.B., 1957 Gregco F.A.., Oldman R.K.,1979). Мелкоклеточные карциномы легкого встречались и у шахтеров урановых шахт (Переводчикова Н.И., Бычков М.И., 1984; Иванов А Е., Куршакова Н Н., Соловьев А.И., 1990). То есть, прослеживается определенная связь гистологического строения опухоли в органе, развивающимся из общего с гортанью эмбрионального зачатка, с радиационным фактором.

Таблииа 4

Морфологические формы onyvo.nn у больных раком юртани (п=1234)

Морфологическое строение опухолевой ткани Все больные <%) 1-стадия (%) 2-стадня (%) 3-стадня <%) 4-стадия (%)

Плоско клеточный рак 79,75 72,23 75,63 81,63 80,62

Эпителиальные опухоли 8,04 12,96 8,99 8,04 7,82

Адеиокарцинома 4,01 - 4,76 4,36 3,77

Веррукозная карцинома 2,68 4,23 3,24

Мелкоклеточный рак 1,65 1,85 2,11 1.0 4,34

Базалыюклеточный рак 0,61 11,11

Саркома Каплшн 0,1 1,85 - - -

Другие формы 3,16 - 4,28 1,73 3,45

Как следует из приведенных результатов исследований у двух третей больных раком гортани регистрировали высокодифференцированные формы, частота которых увеличивалась с нарастанием стадии болезни Практически половина, из внесенных за эти годы в регистр, пациентов не пережили 5-ти летний срок наблюдения после постановки диагноза. В основном это были больные с 3-й и 4-й стадиями рака.

РОЛЬ СЕМИПАЛАТИНСКОГО ПОЛИГОНА В ВОЗНИКНОВЕНИИ РАКА ГОРТАНИ

У ЖИТЕЛЕЙ АЛТАЙСКОГО КРАЯ Анализ данных о радиационном поражении территории края, полученных в рамках научно-исследовательской программы «Семипалатинский полигон-Алтай» Результаты измерения мощности дозы гамма-излучения на радиоактивных следах ядерных взрывов при испытании ядерного оружия на СИПе, полученные организациями - участниками ядерных испытаний, указывают на то, что локальные радиоактивные выпадения в период с 1949 по 1965 годов наблюдались почти по всей территории Алтайского края. Ширина радиационного следа ядерных взрывов в атмосфере на Семипалатинском полигоне составляла до 1629 км. Поэтому радиоактивное облако, распространявшееся по направлению господствующего ветра, загрязняло только часть территории района, над которым оно двигалось. Таким образом, возможно, происходило облучение населения не всего района, а лишь только его части, попавшей в радиоактивный след. Данные измерений мощности дозы гамма-излучения поисковыми государственными геологоразведочными партиями (ГГП) "Березовгеология" и ГГП "Запсибгеология" полученные в ходе разведочных работ на территории Алтайского края в 1949-1962 годах свидетельствовали о том, что в ряде Районов Алтайского края мощность дозы внешнего облучения, связанного с радиоактивными выпадениями, превышала верхний предел измерений используемой аппаратуры. В последующие годы при подземных испытаниях ядерного оружия на СИПе почти до ею закрытия в 1989 году происходили аварийные выбросы из шахт полигона радиоактивных газов(Шойхет с со-авт.,1999 г.)

СОПОСТАВЛЕНИЕ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ ЖИТЕЛЕЙ АЛТАЙСКОГО КРАЯ РАКОМ ГОРТАНИ С ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬЮ РАКОМ ЛЕГКОГО, КАК «РАДИОИНДИКАТОРНОЙ» ПАТОЛОГИЕЙ Опережающий рост заболеваемости раком гортани и легкого в Алтайском крае в сравнении с Россией и прилегающими областями Западной Сибири В качестве своеобразного контроля мы выбрали состояние заболеваемости населения края относительно рака легкого, так, как гортань, трахея, брон-

хи и легкие это органы дыхательных путей, развивающиеся из одного и того же эмбрионального зачатка. Поэтому представлял особый интерес вопрос - повторяла ли динамика заболеваемости раком гортани, выявленные ранее изменения заболеваемости раком легкого9 Анализ заболеваемости населения края раком гортани, мы проводили, сопоставляя показатели ее уровней с таковыми же показателями заболеваемости раком легкого и общеонкологическими показателями в период 1970-2001 гг. Первые 20 лет из выбранного временного промежутка составили период максимальной реализации радиационных эффектов вследствие влияния Семипалатинского полигона, связанных как с атмосферными испытаниями ядерных устройств (1949-1965 гг.), так и с последующими выбросами радиоактивных газов при подземных испытаниях.

На рисунке 4 отчетливо видны периоды неуклонного роста заболеваемости, как раком легкого, так и раком гортани по сравнению с 1970 годом.

г I I I I I

О Алтайский край ■ Российская Федерация

□ Алтайский край ^Российская Федерация I

Рис. 4.

Динамика заболеваемости раком гортани и легкого жителей Алтайского края по сравнению с Российской Федерацией в1970-1999 годах (число случаев на 100 тыс. населения).

Уровень заболеваемости раком легких от 1970 года к 1988 на Алтае достоверно возрос с 25,6 до 61,6 на 100 000 населения, или на 132,45%, этот же показатель в России - лишь на 88,2% . Различия заболеваемости раком гортани между Алтайским краем и Россией были статистически значимыми в период с 1980 по 1993 годы. Отмечался рост заболеваемости населения края раком гортани к 1988 году с 3,6 до 6,5 на 100 000 населения, прирост составил 80,55%, в

Российской Федерации - 62,5%. По сравнению с 1970 годом заболеваемость раком легкого возросла в Алтайском крае к 1990 году в 2,4 раза, а раком гортани в 1,7 раза. Общеонкологическая заболеваемость жителей Алтая в 1980 году достоверно превышала аналогичный показатель в России на 3,89% , в 1986 - на 7,9% , в 1988 - на 14,8% , в 1989 - 8,4%, 1990 - 8,2%.

Таким образом, анализ данных, представленных выше, свидетельствует о том, что по всем исследуемым локализациям уровни заболеваемости в Алтайском крае носили неравномерный характер, и, по крайней мере, с 1980 года, начали превышать аналогичные показатели в Российской Федерации.

Анализ заболеваемости злокачественными новообразованиями в Алтайском крае и смежных территориях выявил, что показатели ее были значительно выше в Алтайском крае, чем в Новосибирской, Томской, Кемеровской областях, как в начале, так и в конце изучаемого двадцатилетия (1970-1990 г.г.).

I□ 1970 «1990 | 0 1970 «1990

Рис. 5.

Динамика заболеваемости раком гортани и легкого жителей Алтайского края и смежны* территорий в 1970-1990 годах (число случаев/100 тысяч населения). Как следует из данных рисунка 5, в 1990 году (году свершающихся радиационных последствий), Алтайский край по заболеваемости раком легкого и гортани занимал лидирующее положение среди других территорий Западной Сибири. Однотипность их изменений прослеживалась и при анализе заболеваемости у мужчин и женщин (таб.6).

Таблица 6

Заболеваемость злокачественными новообразованиями, раком гортани и легкого населения Алтайского края, Кемеровской, Новосибирской, Томской областей в 1990 г. (на 100 ООО населения)(Европебский стандарт).

Локализация Пол Алт.край. Кемер.обл. Новос.обл. Томск.обл.

Все опухоли* Мужчины 445,9 ±5,6 560,9±5,0 405,0± 5,3 382,7±8,7

Женщины 232,8 ±4,0 212,8±3,5 221,0+3,8 218,5+6,6

Гортань** Мужчины 17,4+1,1 15,7±1,0 16,9±1,1 13,8±1,6

Женщины 0,4 ±0,1 0,7 ±0,2 0,6+0,1 0,7+0,3

Легкое* Мужчины 153,9±3,3 109,0 ±2,7 126,6+3,1 103,7±4,5

Женщины 16,0+1,0 14,1 ±0,9 13,1 ±0,9 12,3±1,5

По сравнению с Алтайским краем различия достоверны (Р<0,05): *- во всех случаях, ** - кроме Новосибирской области

Синхронность изменений заболеваемости раком гортани и легкого у жителей Алтайского края

На рисунке 6 представлены кривые изменения заболеваемости жителей Алтайского края раком гортани и раком легкого в течение 30 лет, начиная с 1971 года.

| ■ рак гортани и рак легкого^ Рис.6.

Динамика заболеваемости раком гортани и легкого у жителей Алтайского края за 30-летний период на 100 000 населения (1971-2000гг.)

По данным корреляционного анализа, проведенного с применением непараметрических критериев статистики, существует четкая связь между средними показателями заболеваемости раком легкого и раком гортани в отдельные годы (r=0,9; Pi 0,005). Положительный характер корреляций позволяет утверждать, что увеличению/уменьшению показателей заболеваемости раком легкого сопутствует увеличение/уменьшение заболеваемости раком гортани При раке гортани, также как и при раке легкого, динамика заболеваемости в течение 30-летнего промежутка времени имеет не линейный, а флюктуирующий характер, имея подъемы уровней заболеваемости - эпидемические вспышки («пики») заболеваемости в отдельные годы, число которых, особенно отчетливо выраженных с 1980 по 2000 годы, составляет 6 (рисунок 6). Наиболее высокие «пики» заболеваемости раком гортани и легкого жителей Алтайского края регистрируются в промежуток времени до 1996 года, в 1988 году и в период в виде плато в 1991-1993 гг. Согласно данным литературы (Булдаков JI.A., Демин С.Н., Ко-сенко М.М., 1990; Федотов В.М., 1997; Алексахин P.M. с соавт., 2001; В.С.Калистратова, 2003) - уровень заболеваемости злокачественными новообразованиями зависит от мощности факторов, вызывающих заболевания и является как бы результатом их совокупного действия в фактическом выражении для конкретной группы населения. Чем выше заболеваемость, тем более эффективно действуют причины, вызывающие это заболевание. Кроме того, мощность фактора, вызывающего злокачественное новообразование, характеризует и время, в течение которого сохраняется высокий уровень заболеваемости злокачественным новообразованием, или происходит снижение его до меньшей точки перед следующим подъемом.

Возникновение «пиков» заболеваемости злокачественным новообразованием логично объяснить действием мощных факторов, внезапно возникающих на фоне более или менее постоянно действующих, фоновых воздействий, поддерживающих средний уровень заболеваемости в предшествующий или в последующий «пику» периоды. То есть, мощность воздействия этих факторов (фактора) определяет уровень "пика" заболеваемости, его длительность во времени, а также размах колебаний.

Возвращаясь к графикам заболеваемости раком легкого и раком гортани, представленным на рисунке, обращает на себя внимание не только параллелизм изменений обеих кривых, но и определенная синхронность возникновения вспышек заболеваемости («пиков») раком легкого и гортани.

Латентный период рака гортани

Ранее проведенные исследования (Васильев Н.В., 1993; Шойхет Я.Н., Лазарев А.Ф., 1994; Лазарев А.Ф., Шойхет Я.Н., Петрова В.Д., 1995; Федотов В.М., 1997) связывают рост онкологической заболеваемости в Алтайском крае, и в заболеваемости «радиоиндикаторными раками», с влиянием Семипалатинского полигона. Было показано, что возникновение вспышек заболеваемости «радиоиндикаторных раков», например, таких как рак легкого, происходит в отдельных районах края через определенный латентный период времени после радиационного загрязнения. Учитывая однотипность динамики заболеваемости раком легкого и гортани у жителей Алтайского края и наличие корреляций между фактами радиационного загрязнения и появлением эпидемических вспышек заболеваемости, можно предположить, что и при раке гортани «пик» заболеваемости происходит через какой-то определенный, латентный период времени после радиационного воздействия. Документально подтверждено (Шойхет Я.Н., с соавт.,1999), что 9 районов края пострадали от локальных радиоактивных выпадений вследствие 1-го ядерного испытания 29 августа 1949 года. Логично предположить, что первая вспышка заболеваемости раком гортани в этих районах явилась отдаленным стохастическим эффектом радиационного загрязнения. В таблице 7 представлены результаты вычисления, которое позволяет говорить о том, что латентный период рака гортани от первого ядерного испытания, произошедшего в 1949 году, составляет от 21 до 26 лет

Таблица 7

Латентный период рака гортани в районах, пострадавших от ядерного взрыва 29 августа 1949 года (уровень заболеваемости - число случаев/100 ООО населения)

№ Название района Уровень Год реги- Уровень заболе- Латент-

заболевае- страции ваемости в начале ный пе-

мости в вспышки вспышки риод

предыду- (случаев/100 тыс. (лет)

щем году насел.)

1 Змеиногорский 0 1972 15,3 23

2 Курьинекий 0 1971 4,4 22

3 Поспелихинский 0 1971 3,2 22

4 Краснощековский - 1970 3,7 21

5 Локтевский - 1970 7,6 21

6 Рубцовский - 1970-1971 6,8 21-22

7 Угловский 0 1971-1972 11,6 22-23

8 Шипуновский 0 1972-1974 5,2 24-25

9 Усть-калманский 0 1971-1975 4,2 22-26

С учетом вышесказанного, мы попытались установить латентный период рака гортани и от второго ядерного испытания, взрыва термоядерной бомбы 12 августа 1953 года. Детальное математическое моделирование процессов формирования радиоактивных выпадений после рассматриваемого взрыва выполненное в работе В М. Лоборева и соавт. (1994) показало, что радиационному воздействию в той или иной степени подверглись все районы Алтайского края (Шойхет Я.Н., с соавт.,1999).

Мы определили конкретные годы эпидемических вспышек заболеваемости в каждом районе Алтайского края и их продолжительность и вычислили величину латентного периода рака гортани от второго радиационного загрязнения, которое произошло от взрыва гораздо более мощного, чем первый. Эта величина составляет от 20 до 30 лет. На рисунке 7, представлено распределение районов-Алтайского края, подвергшихся радиационному воздействию в результате термоядерного взрыва 12 августа 1953 года, по величине латентного периода рака гортани.

Рис.7.

Распределение районов Алтайского края по латентному периоду рака гортани, вследствие влиинии (ермоядерною взрыва 12 августа 1953 года.

Таким образом, наличие при раке гортани у жителей Алтайского края, определенного, разного по величине (в зависимости от отдаленности пострадавшей территории от эпицентра взрывов), латентного периода, подтверждает связь между радиационными загрязнениями и вспышками онкологической заболеваемости.

Зависимость частоты эпидемических вспышек рака гортани в Алтайском крае от радиационного фактора

Для ретроспективной оценки степени поражения конкретного района от выпадения радионуклидов при испытании ядерного оружия на СИПе, мы использовали такой показатель, как суммарное число лет, отмеченное выпадением на район радиоактивных осадков, а не количество взрывов. Последний показатель, в силу вариабельности количества взрывов на протяжении года, трудно сопоставить с применяемым в медицинской статистике показателем заболеваемости, оперирующим числом заболевших в течение 1 года. Показатель, учитывающий число лет радиоактивных выпадений, уже применялся ранее, для доказательства зависимости от него числа «пиков» заболеваемости раком легкого в районах края. Была выявлена высокая степень корреляции между этими показателями (г= 0.9;Р<0,05)(Федотов В.М., 1997).

Так, если на карте схеме взаимного расположения СИП и районов Алтайского края, место, где проведен 1-й ядерный взрыв (1949 г), принять за центр, а направление ветра при подрыве радиоактивных устройств за вектор выпадений, то условно можно выделить 3 различных сектора на территории края, различающихся по числу лет, когда на территорию конкретных районов выпадали радиоактивные осадки (рисунок 8).

Рис. 8.

Три сектора радиоактивного поражения территории Алтайского края в зависимости от суммарного числа лет, отмеченных выпадениями радионуклидов в секторе после взрывов на Семипалатинском испытательном ядерном полигоне При таком способе анализа фактор близости района к полигону не имеет значения, а) сектор А (5-40 градусов от северного меридиана) - западная часть края, поражение от взрывов в течение трех лет не более 3-х раз; б) сектор Б (4023

60 градусов) - центральная часть края, поражение от взрывов в течение 5 лет, не более 14 раз, в) сектор В (60-80 градусов) - восточная, юго-восточная части края, поражение от взрывов в течение 10 лет, более 20 раз.

Мы провели статистический анализ заболеваемости жителей Алтайского края в разрезе всех его районов за 30-летний промежуток времени с 1970 по 2001 годы. Этот временной промежуток определен нами с учетом того, что большинство канцерогенных радиационных эффектов уже свершилось. Динамика заболеваемости раком гортани в районах, имеет те же особенности, что и в крае. А именно: неравномерный рост ее показателей к 1996 году, который отражался в виде эпидемических подъемов - вспышек («пиков»). Причем, количество таких «пиков» на протяжении 30 лет в каждом районе было разным Как показал корреляционный анализ данных за этот промежуток времени, существует достоверная положительная связь между этим показателем и числом лет, отмеченных выпадением радиоактивных осадков (г=0,7, Р<0,02)

Таким образом, массив фактических данных, включающий в себя: опережающий рост заболеваемости раком гортани в Алтайском крае по сравнению с показателями в России и прилегающих областях Западной Сибири, синхронность возникновения эпидемических вспышек рака гортани и радиоиндикаторного рака легкого, однотипность динамики заболеваемости населения края раком легкого и гортани, наличие латентного периода рака гортани, может служить доказательством влияния радиационного фактора, связанного с деятельностью СИП на возникновение и развитие опухолевой патологии гортани у жителей Алтайского края.

СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ПАТОЛОГИИ ГОРТАНИ У ЖИТЕЛЕЙ АЛТАЙСКОГО КРАЯ

Клииико-лабораторИый анализ состояния иммунной системы, системы свертывания крови и гормонально-метаболической системы, как основных систем обеспечения гомеостаза, был проведен при наиболее тяжелых, с точки зрения клинического течения, каждой из своих нозологических форм, патологии гортани (рак гортани и хронический гиперпластический ларингит) Изучали динамику состояния иммунной системы, как по средним величинам (таблица 8), так и с учетом вариации иммунных показателей в группах обследованных больных.

Таблица 8

Состояние иммунной системы больных раком гортани (без разделения на клинические стадии и формы болезни) в сравнении с показателями ___иммунитета больных хроническим пшернласпиеским ларингитом и здоровых лиц.___

Маркеры, ассоциированные с опухолевым процессом (нгУмл,+) Субпопуляции циркулирующих лимфоцитов (% среди всех лимфоцитов) Концентрации сывороточных иммуноглобулинов (Г/л) Состол-ние микро-фаго-цитов ОВД) Уровень провос-пали-тельных цито-кинов (пг/мл) Эффек-тш-ность антигеп- ного клиренса СЕД)

Группы Иеа СгЪ саз СИ4 Сс18 СсИ1в С(116 СИ45га Ша(1г С<138 С(120 1вО 1&А N$1 ФНО-а ЦИК

1 2.05 2.6 0 58 68 25 45 21 41 15 27 16 22 54 74 20 25 17 29 14,5 29,5 9.8 15,8 1,5 4,2 0,9 1.8 30 50 60 80 43,5 66,5 0-50

Н 4,3 ± 0,8 0,28 ± 0,22 52,4 + 3,1 39,4 ± 4,1 28,18 + 3,4 19,33 ± 2,3 23,0* ± 2,4 27,2 ± 8,0 10,33 + 1,6 22,5 + 4,0 49,33* ± 6,3 15,4 + оТв 4.25 + 0,6 1.4 + 0,1 44,1 ± 4,6 101,3 + 8,0 1283 + 37,2 21,3 + 3,07

1 6,2 0,84 ± 0,1 59,0 + 1,2 34,7 ± 1,1 23,6 + 0,8 23,0 ± 1.5 16,9 ± 0,9 42,6 ± 3,2 14,64 ± 0,9 214 ± 1.3 30,4 + 2,3 14,6 ± 0,4 3,77 ± 0,1 1,6 + 0,07 34,8 ± 2,0 98,5 ± 3,4 103,71 + 133 30,1 + ¿0

Оценивали смещение средних выборочных показателей, а также индивидуальных показателей относительно условно выбранных границ - верхняя и нижняя границы интервала нормальных значений В качестве интервала нормальных значений использовали нормативные данные, полученные ранее при иммунологическом скрининге населения Алтайского края (Колесников А.П., 2000)

Первым этапом был проведен анализ состояния иммунной системы у больных раком гортани без учета стадий заболевания, отражающих тяжесть патологического процесса, и выявлены следующие изменения: 1. Уменьшение количества находящихся в циркуляции зрелых Т-клеток (CD 3+), что проявлялось снижением среднего их показателя до нижней границы нормы (таблица 8). В то же время, анализ вариабельности показателей обнаруживал отчетливую неоднородность этой группы. Больные с дефицитом Т клеток (содержание в крови ниже 58%) составили - 19,87 % пациентов из всех обследованных. 2. Смещение среднего показателя количества находящихся в циркуляции цито-токсических лимфоцитов (CD8+) к нижней границе интервала нормальных значений. При этом индивидуальный анализ показал, что у 5,59% больных злокачественный рост в гортани сопровождался крайне низким содержанием CD8+ субпопуляций (ниже 10%), в то время, как у 16,77% больных процентный уровень этих клеток превышал 30-процентный рубеж. 3. Снижение экспрессии HLA-DR антигена, проявляющееся перемещением средне-группового показателя за нижнюю границу нормы (колебания 20-25%) (таблица 8). Дефицит клеток, экспрессирующих HLADR антиген зарегистрирован у трети (31,05%) обследованных 4. По средним цифрам было отмечено некоторое снижение, по сравнению с нормой, количества естественных киллерных клеток (CD 16+), в то же время, анализ вариабельности показателей также свидетельствовал о том, что при снижении средие-группового показателя у двух третей больных (70,1%), количество естественных киллерных клеток было высоким. 5. Раку гортани была свойственна отчетливая дисгаммаглобулинэмия, в наибольшей степени, касающаяся иммуноглобулина А (размах колебаний этого параметра со-

ставлял примерно 14 г/л (от 0,87 до 15,0 г/л) и повышение до верхней границе нормы среднего содержания в крови зрелых В-лимфоцитов (CD20). Не было обнаружено корреляции их числа с уровнем сывороточных иммуноглобулинов. 6. Средние уровни клеток, маркируемых CD45RA (непремированные антигеном, (наивные) Т - лимфоциты), и CD38 (многофункциональный эктоэнзим, обладающий уникальными сигнальными свойствами, контролирующий адгезию лимфоцитов с человеческими клетками эндотелия), сдвигались к верхней границе вариации нормальных показателей. 7. У больных раком гортани дефекта популяции нейтрофилов в НСТ-тесте и снижения антигенного клиренса, оцениваемого по концентрации циркулирующих иммунных комплексов выявлено не было. 8. Последняя из выявленных тенденций в изменении иммунной системы проявлялась почти двукратным увеличением, по сравнению с нормой, концентрации одного из провоспалительных цитокинов фактора некроза опухоли альфа.

Таким образом, по средним значениям иммунных показателей, развертывание патологического процесса, у больных раком гортани, было ассоциировано с подавлением специфических механизмов иммунной защиты - цитолиза клеток мишеней и активации CD4+ лимфоцитов, что, по-видимому, не компенсировалось вовлечением других механизмов защиты, а именно неспецифических, опосредованных естественными киллерами. Это сопровождалось отчетливой дисгаммаглобулинэмией, в частности - гиперАглобулинэмией, на фоне высокого содержания в сыворотке крови зрелых В-лимфоцитов.

Следующим этапом мы детально проанализировали состояние иммунитета у больных раком гортани в сопоставлении с хроническим гиперпластическим ларингитом. При хроническом ларингите не было отмечено явных признаков нарушения эффекторных механизмов иммунной системы. Среди больных ларингитом практически отсутствовали пациенты с относительно низким уровнем CD8 лимфоцитов (менее 20%), в то время как при раке гортани этот показатель был зарегистрирован в 45,96 % случаев. Существенную часть при ларингите составляли больные с высоким содержанием естественных кил-

леров (35,3% больных), пациентов с низким уровнем CD16 клеток (ниже 10%), при ларингите не было. По средним цифрам содержание CD16 клеток при ларингите было достоверно выше, чем при раке гортани (таблица 8). Отмеченная при раке гортани тенденция к увеличению по сравнению с нормой средней величины популяции В-лимфоцитов сохранялась и при хроническом ларингите, при этом среднее содержание В клеток у больных ларингитом было достоверно выше, чем у больных раком горгани При ларингите не было пациентов с низкими (ниже 20%) значениями содержания в крови зрелых В-лимфоцитов. При раке и при ларингите увеличение количества зрелых В-клеток, не коррелировало с концентрацией сывороточных иммуноглобулинов. ГиперАглобулинэмия была свойственна больным обеих групп. Однако именно среди больных раком гортани присутствовали пациенты с очень высоким содержанием IgA, (более 9г/л), которых не было при хроническом гиперпластическом ларингите. Как и при раке гортани, средний показатель функциональной активности нейтрофи-лов при ларингите смещался за верхнюю границу интервала нормы (таблица 8) Схожесть ларингита и рака гортачи сохранялась и при анализе вариабельности этого показателя.

Таким образом, принципиально различные с точки зрения клинических проявлений и исходов заболевания гортани ассоциированы с изменениями иммунной системы Эти изменения в какой-то степени отражают конкретный тип нозологии, например, появление признаков изменения эффекторных механизмов иммунной защиты при раке гортачи по сравнению с ларингитом В то же время, дисгаммаглобулинэмию, касающуюся в особенности IgA изотипа, по видимому можно рассматривать как изменение, характерное как для рака гортани, так и для хронического гиперпластического ларингита.

Анализ средних значений показателей иммунитета у больных раком гортани в зависимости от тяжести опухолевого процесса выявил , что при 4-й стадии опухолевого процесса по сравнению со 2-й стадией в крови не снижалось, а достоверно увеличивалось содержание лимфоцитов, потенциально способных к цитолизу опухолевых клеток (CD8+), достоверно увеличивалась сте-

пень гиперглобулинэмии класса А и число клеток, экспрессирующих определенный класс адгезивных молекул (СЭ11Ь антиген). Следует отметить, что при второй, начальной, стадии рака иммунологические показатели группировались в довольно узком интервале значений. При 3-й же и 4-й стадиях рака вариабельность показателей достигала очень больших значений.

Вопрос об опухолевой супрессии иммунной системы мы проанализировали путем выявления корреляций уровня опухолевого маркера РЭА с иммунологическими показателями. По средним значениям уровень РЭА достоверно увеличивался с увеличением стадии рака, но не коррелировал ни с одним из иммунологических показателей, кроме количества ЦИК (р<0,002). То есть, прогрессированию опухолевого процесса сопутствовало увеличение показателей, высокие значения которых отражали неэффективность антигенного клиренса.

Обнаруженные нами у больных раком гортани иммунные нарушения не являлись также следствием возрастной инволюции. Возрастная динамика показателей иммунитета больных раком гортани носила характер отличный от закономерностей, описанных РгапсевсЫ С. и соавт. (1995 г) у здоровых долгожителей, как в Т, так и в В-системах иммунитета.

При анализе состояния свертывающей системы и гормональной системы у больных раком гортани было выявлено, что характер изменений в системе свертывания крови отражал формирование скрытого ДВС-синдрома, который проявлялся увеличением по сравнению с верхней границей нормального интервала среднего содержания в крови растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК), показателей 12-А зависимого фибринолиза, продуктов деградации фибрина-фибриногена (ПДФ) (рисунок 9).

Гормональный профиль больных раком гортани отличался от показателей здоровых жителей Алтайского края увеличением содержания в крови общего тироксина и уменьшением его свободной формы, увеличением выработки гипофизом тиреотропного гормона, ЛГ, ФСГ, и пролактина, повышением концентрации в крови кортизола, тестостерона и прогестерона (рисунок 10).

! I

' О НОРМА ИРАК ГОРТАНИ О НОРМА ИРАК ГОРТАНИ

Рис.9. Рис. 10.

Средние показатели системы гемостаза у Гормональный профиль (средние пока-

больных раком гортани и у здоровых жите- затели) у здоровых жителей Алтайского

лей Алтайского края. (АПТВ, ПРОТ., края и больных раком гортани( ТЗ, Т4св.

ТРОМБ, -сек., ФИБР.-г/л, РФМК-мг/100мл, Т4общ., КОРТИЗОЛ, ПРОГЕСТЕРОН,

12-А лизис - мин., АГР.ТР. - %, СВ.КР. - ТЕСТОСТЕРОН - нмоль/л, ТТГ, Л Г,

мин., ДЛ.КР. - сек., ПДФ-мкг/мл) ФСГ, ПРОЛАКТИН - мМЕ/л)

Анализ взаимоотношений иммунной, гормональной систем и системы гемостаза у обследованных больных показал, что иммунным изменениям сопутствовали изменения двух других систем поддержания гомеостаза. Например, увеличению содержания в крови клеток с фенотипом естественных киллеров сопутствовало увеличение содержания пролактина, кортизола, тестостерона, а также такие сдвиги в системе гемостаза, как снижение активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ), уменьшение количества растворимых фибрин-мономерных комплексов и увеличение содержания протромбина. На основании этого были сформированы группы больных, в которых иммунологические сдвиги как бы «влекли» за собой изменения других исследуемых систем гомеостаза, в результате чего наметились контуры симптомокомплек-са, включающего в себя признаки изменения иммунной системы, свертывающей системы, гормональной системы и сопутствующие клинические проявления. Это утверждение мы можем проиллюстрировать на примере детального анализа уже отмеченной выше неоднородности больных раком гортани по содержанию в крови естественных киллеров.

Корреляционный анализ систем поддержания гомеостаза в груше больных раком гортани

Таблица 9

I - корреляции достоверны

Как следует из данных рисунка 11, группа, которую составили пациенты с высоким уровнем естественных киллеров отличалась от группы с' низкими значениями этого показателя достоверно более высоким средним уровнем кор-тизола и тенденцией к увеличению тестостерона и пролактина.

¡□1-я группа(С016+< 10%) @2-я rpynna(CDJ6+>10%)

* - Р<

Рис. 11.

Ассоциация уровни экспрессии CDI6+ антигена на мононуклеарны\ клетках крови с показателями юрмональной системы и системы гемостаза у больных раком горзани

Достоверные нарушения свертывающей системы в обеих ipynnax проявлялись высоким уровнем растворимых фибрин-мономерных комплексов, причем показатель в первой группе больных был достоверно выше, чем во второй. Кроме CD16 вторая группа отличалась от первой достоверно более высоким уровнем CD8 лимфоцитов и клеток, экспрессирующих HLA-DR антиген, тенденцией к повышению содержания сывороточного IgA и к снижению концентрации одного из провоспалительных цитокинов-фактора некроза опухоли альфа. В дальнейшем мы проанализировали связь выявленного симптомокомплекса иммунологических, гормональных сдвигов и сдвигов в системе гемостаза с клиническими особенностями опухолевого процесса.

Выделенные нами, по наличию или отсутствию у них симптомокомплек-са взаимосвязанных изменений гомеостаза, группы больных раком гортани различались по многим параметрам, в частности, по клиническому течению болезни (таблица 10).

Таблица 10

Критерии оценки клинических проявлений опухолевого процесса у больных раком

гортани (п=108)

КРИТЕРИЙ оценки ТЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕВОГО ПРОЦЕССА РАЗЛИЧИЯ МЕЖДУ ГРУППАМИ

С016<10% (1-я группа) С016>10% (2-я группа)

Возраст больных Нет различий

Преобладание поражения конкретных отделов гортани Нет различий

Инфнльтративная форма роста опухоли гортани Больше больных

Наличие стеноза гортани Нет различии

Наличие метастазов опухоли гортани Больше больных

Гистологическое строение опухоли Нет различий

Распределение больных по стадиям опухолевого процесса Нет различий

5-ти летняя выживаемость больных раком гортани Ниже

Метод терапии рака гортани Нет различии

5-ти легияя выживаемость в зависимости от метода лечения рака гортани Облуч. Ниже

Комб. Ниже

5-тн летняя выживаемость в зависимости от стадии рака гортани 2-я Ниже

3-я Ниже

4-я Нет различий

5-тн летняя выживаемость в зависимости от метода лечения п стадии рака гортани 2-я стадия рвка гортани

Облуч. Выше Ниже

Комб. -

3-я стадия рака гортани

Облуч. Ниже

Комб. Ниже

' глгт'~г' гортани

Облуч. | 1 ШИЙ"11»" ЛИОТ1М-1-

33

» т вт I

Вместе с тем при разделении пациентов по такому признаку, стадия рака не имела значения. В той и другой группах было больше пациентов с третьей стадией рака гортани и приблизительно одинаковое число обследованных со второй и четвертой стадиями. Кроме того, группы не различались по возрастному составу, поражению какого-либо определенного отдела гортани, наличию стеноза гортани. Однако, в группе с присутствием симптомокомплекса, было больше больных с инфильтративной формой роста опухоли и наличием метастазов. По гистологическим находкам в обеих группах в основном встречались высокодифференцированные формы плоскоклеточного рака, низко- и умеренно-дифференцированных форм было около трети в той и другой группах. Основные различия в этих группах больных касались исходов заболевания и эффективности лечения Почти вдвое больше пациентов из группы с наличием симптомокомплекса не пережило 5-летний срок наблюдения, причем умершие больные в этой группе были и со второй стадией рака гортани. Между группами не было разницы в выборе методов лечения. Больший процент пациентов в обеих группах был пролечен методом лучевой терапии, остальные больные - комбинированным методом. Вместе с тем в 1-й группе (с отсутствием симптомокомплекса), эффективность как лучевого, так и комбинированного методов лечения была приблизительно одинаковой При лучевом лечении, не пережило 5-летний срок 30% пациентов, а при комбинированном - 25%. Совершенно другая картина была выявлена в противоположной по содержанию естественных киллеров группе. При лучевом методе лечения в течение 5-лет, после установления диагноза рак гортани, умерло 53,6% пролеченных, а при комбинированном - лишь 34,2 %

Следовательно, наличие у больных раком гортани симптомокомплекса взаимосвязанных изменений иммунной системы, гормональной системы и факторов гемостаза, является неблагоприятным прогностическим признаком У этих больных лучевой метод терапии оказался малоэффективным. Удаление опухоли с последующим или предшествующим облучением, приводило к более благоприятному исходу заболевания.

Для решения вопроса о характерности выявленного симптомокомплек-са для рака гортани мы сравнили результаты лабораторного обследования больных раком гортани и хроническим гиперпластическим ларингитом. Хронический гиперпластический ларингит характеризовался относительно высоким уровнем обнаруживаемых в крови естественных киллеров Больные с низким уровнем естественных киллеров среди пациентов с хроническим гиперпластическим ларингитом отсутствовали. При этом изменение содержания киллерных клеток не влекло за собой изменения других исследованных систем гомеостаза

В дальнейшем, как способ анализа патогенетических механизмов воздействия радиации на состояние здоровья жителей Алтайского края, мы использовали представление о симптомокомплексе взаимосвязанных изменений и соотношение больных раком гортани 1-й (с низким уровнем естественных киллеров) и 2-й групп (с высоким уровнем естественных киллеров) в общем контингенте обследованных.

СТЕПЕНЬ ПОРАЖЕНИЯ ТЕРРИТОРИЙ АЛТАЙСКОГО КРАЯ В РЕЗУЛЬТАТЕ ДЕЙСТВИЯ СЕМИПАЛАТИНСКОГО ИСПЫТАТЕЛЬНОГО ПОЛИГОНА И АССОЦИИРОВАННЫЕ С НЕЙ ИЗМЕНЕНИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ

В клинику ЛОР-болезней и Алтайский онкологический центр в течение 1997-2000 годов поступали больные изо всех районов Алтайского края, не было предпочтения какому-либо району, в зависимости от его удаления от г. Барнаула. При анализе собственных данных, мы выделили три группы районов, относительно которых, распределились обследованные больные раком гортани и хроническим гиперпластическим ларингитом. Первую группу составили районы, из которых за период с 1997 по 2000 годы под наше наблюдение не попало ни одного больного раком гортани, из районов второй группы, под наше наблюдение поступили только пациенты, у которых мы диагностировали рак гортани, из районов третьей группы поступили как больные раком гортани, так и хроническим гиперпластическим ларингитом.

На рисунке 12 представлена динамика средних показателей заболеваемости в каждой из этих групп, вычисленных с учетом данных официальной статистики онкологической заболеваемости в Алтайском крае за период времени с 1997 , 1998, 1999, 2000 годов. В первой группе районов вычисленный средний показатель заболеваемости оставался на постоянном уровне, во второй группе отмечен достоверный подъем заболеваемости, приходящийся на 1998 год, аналогичная тенденция отмечена и для районов третьей группы

1-я группа

□ 1997

2-я группа

3-я группа

12000

В1998 0 1999 Рис. 12.

Динамика заболеваемости раком гортани (число случаев на 100 тыс.населения) в 1-й, 2-й и 3-й группах районов за период с 1997 по 2000 I оды.

То есть, в районах, откуда поступили обследованные нами пациенты, были вспышки заболеваемости населения раком гортани в 1998 году. Эти вспышки, по-видимому, можно связать с событием (радиационным загрязнением территории), которое произошло приблизительно 30-33 года назад, Одним из таких событий могли стать, как экскавационный ядерный взрыв 1965 года, так и внештатная ситуация, произошедшая при ядерных испытаниях в 1968 году.

СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ И АССОЦИИРОВАННЫХ С НЕЙ ПОКАЗАТЕЛЕЙ, У БОЛЬНЫХ РАКОМ ГОРТАНИ, ПОСТУПИВШИХ НА ОБСЛЕДОВАНИЕ ИЗ РАЙОНОВ, В ТОЙ ИЛИ ИНОЙ СТЕПЕНИ ПОСТРАДАВШИХ ОТ ДЕЙСТВИЯ РАДИАЦИОННОГО ФАКТОРА

Ранее мы показали, что изменение уровня, циркулирующих в крови клеток с фенотипом естественных киллеров влечет за собой определенные гормональные и свертологические сдвиги. В соответствии с эти мы выделили среди больных раком гортани две подгруппы пациентов, различающихся по содержа-

нию в крови естественных киллеров и по клиническим исходам заболевания Как следует из проведенного анализа, практически 100%, наиболее тяжелых по исходам рака пациентов, поступили под наше наблюдение из районов 2-й группы (откуда приехали только больные раком гортани). Причем подавляющее большинство районов, вошедших в эту группу, находятся территориально во втором и третьем секторах, максимально пострадавших от действия радионуклидов (рисунок 13).

Таким образом, поставив во главу угла состояние иммунной системы, мы получили еще одно доказательство связи состояния здоровья жителей Алтайского края с функционированием СИПа. Приведенные выше данные, об отсутствии явной связи между тяжестью опухолевою процесса и характером иммунных нарушений, позволяют предполагать, что действие радиационного фактора через определенный латентный период реализовалось формированием сим-птомокомплекса иммунных и ассоциированных с ними изменений других систем обеспечения гомеостаза.

Рис. 13.

Секторы (А,Б,В) территории Алтайского кран, в которых распределились больные с симигомокомплексом взаимосвязанных изменений систем гомеостаза (районы отмечены цветом).

ПРИНЦИПЫ ОПТИМИЗАЦИИ ПРОФИЛАКТИКИ, ЛЕЧЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ РЕАБИЛИТАЦИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ГОРТАНИ

Суммарным обобщением фактического материала, изложенного нами выше, является ряд практических мероприятий, использование которых позволит изменить существующее положение вещей относительно принципов прогнозирования ожидаемых эпидемических вспышек рака гортани, раннего его выявления (опередить вспышку) и тактики последующего лечения Эти мероприятия следующие:

Профилактические осмо!ры населения с целью раннего выявления рака гортани: для того, чтобы выявить злокачественное новообразование на ранней стадии его развития в регионах, неблагополучных по действию радиационного фактора, необходимо, используя способы, описанные в нашей работе провести градацию местности по степени поражения от радиации. Отложив определенный нами латентный период рака гортани по шкале времени от момента радиационного воздействия можно вычислить время вероятной эпидемической вспышки рака гортани для этой местности и опередить ее профилактическими мероприятиями.

Иммунологический скрининг: необходимо проводить выявление групп риска неблагоприятного исхода рака гортани с учетом наличия у больных симптомо-комплекса взаимосвязанных изменений иммунной, эндокринной систем и системы гемостаза.

Оптимизация тактики лечения с учетом выявленных взаимосвязанных нарушений систем гомеостаза: а) выбор метода терапии рака гортани (комбинированный, лучевой) в зависимости от выраженности выявленного комплекса взаимосвязанных изменений систем гомеостаза. У больных с наличием этого комплекса методом выбора является комбинированный метод лечения, о чем свидетельствует меньшее число больных, не переживших 5-ти летний срок наблюдения, по сравнению с теми пациентами, у которых применялось лучевое лечение; б) коррекция иммунных, гормональных нарушений и нарушений гемостаза в зависимости от их выраженности у больных раком гортани; в) кор-

рекция нарушений опухолью барьера слизистых оболочек гортани, проявившихся развитием у оперированных больных местных гнойных осложнений вследствие транслокации (перемещения) микроорганизмов со слизистых пищеварительного тракта в операционную рану. В качестве подтверждения этого постулата, мы можем привести собственные данные, касающиеся развития у оперированных больных раком гортани вторичных местных гнойных осложнений Заживление операционной раны после ларингэктомии имеет определенные особенности, которые связаны с анатомическим месторасположением органа. При удалении гортани происходит повреждение глотки и начального отдела пищевода, то есть в защитном барьере слизистых оболочек пробивается брешь У 40-70% больных, даже на фоне приема больших доз антибиотиков, возникают нагноения ран после операции, вследствие этого имеет место несостоятельность швов глотки и образование глоточных свищей и фарингостом (Светлаков М.И.. 1964; Огольцова Е.С., 1984; Гулько Ю.И., 1994). Гнойный раневой экссудат при этом имеет характерный резкий неприятный запах. С нашей точки зрения, это происходит потому, что послеоперационную рану заселяют анаэробные микробные возбудители, которые и в норме высеваются со слизистых оболочек полости рта. Мы провели исследование микробного пейзажа слизистых оболочек полости рта и глотки у больных раком гортани, которым планировалось оперативное лечение, за день до операции. Вторым этапом мы исследовали микробный пейзаж слизистой оболочки гортани во время ее удаления и также провели бактериологическое исследование экссудата из ран, заживавших вторичным натяжением (нагноение происходило приблизительно на третьи-шестые сутки после операции) До операции со слизистых оболочек глотки и полости рта были получены микробные представители как анаэробной, так и аэробной флоры. На слизистой гортани в момент ее удаления эти микробные возбудители не были выявлены У части больных, каких либо микроорганизмов получено не было, у некоторых пациентов определялся рост грам+палочки, споровых возбудителей, т.е происходило загрязнение операционного поля. В отделяемом из нагноившихся ран после ларингэктомии представители как анаэробной, так и аэробной флоры присутствовали и были практически идентичны

спектру микроорганизмов, полученных со слизистых оболочек полости рта и глотки. Это может свидетельствовать о том. что вследствие повреждения барьера слизистых оболочек опухолью, а также создания стрессовой ситуации операцией произошло перемещение микроорганизмов со слизистых пищеварительного тракта (полости рта, глотки) в операционную рану, то есть бактериальная транслокация Мы нашли способ борьбы с этим явлением, применяя этиотропное для анаэробных возбудителей лечение - гипербарическую оксиге-нацию (ГБО) в сочетании с внутривенным введением раствора метрагила. Для профилактики и лечения местных гнойных осложнений мы применяем этот способ с 1995 года Результаты лечения были довольно гаки обнадеживающими - у 96% больных заживление происходило первичным натяжением и лишь у 4% оперированных больных образовывались глоточные свищи.

ВЫВОДЫ:

1. Рост злокачественных новообразований гортани, отмеченный за последние 30 лет среди жителей Алтайского края, отражает сложившееся в регионе неблагополучие в отношении патологии гортани.

2. Рост заболеваемости злокачественными новообразованиями гортани у жителей Алтайского края идет в темпе, опережающем рост опухолей гортани в Российской Федерации и прилегающих областях Западной Сибири.

3. Динамика заболеваемости раком гортани в Алтайском крае носит характер эпидемических вспышек «пиков», синхронных подъемам заболеваемости раком легкого, коррелирующих со степенью радиационного воздействия.

4. Промежуток времени между эпизодом радиационного воздействия и клинической манифестацией опухолевого процесса (латентный период) составляет для рака гортани от 20 до 30 лет.

5. Раку гортани сопутствуют изменения иммунитета, которые не удается напрямую связать с опухолевой или возрастной супрессией иммунной системы.

6 Больные раком гортани с высоким содержанием в крови естественных киллеров и ассоциированным с ним комплексом иммунных, гормональных сдвигов и сдвигов в системе гемостаза составляют группу риска неблагоприятного исхода заболевания.

7. Изменения иммунитета, сопутствующие патологии гортани у жителей Алтайского края, находятся в определенном соответствии с интенсивностью предшествующего воздействия радиационного фактора на район проживания.

8. С учетом латентного периода между радиационным воздействием и проявлением его отдаленного эффекта можно прогнозировать эпидемические вспышки заболеваемости раком гортани и выявить заболевание на ранней стадии его развития среди населения, проживающего на территориях, потенциально неблагополучных с точки зрения радиационного фактора.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Определение времени вероятной эпидемической вспышки рака гортани необходимо проводить с учетом конкретного эпизода радиационного воздействия и определенного для рака гортани латентного периода в регионах, потенциально опасных с точки зрения действия радиации

2. Активные профилактические осмотры населения этих регионов рекомендуется проводить с опережением эпидемической вспышки на 2-3 года и направлять выявленный контингент больных в специализированные лечебные учреждения.

3. Детальная диагностика заболевания должна проводиться с использованием современных методов обследования (фиброларингоскопия (особенно при подозрении на рак), КТГ, МРТ, патогистологическое исследование биопсийного материала и т.д)

4. Для определения среди групп риска неблагоприятного исхода рака гортани необходимо лабораторными методами выявлять у них симптомоком-

плекс взаимосвязанных изменений иммунной, гормональной систем и системы гемостаза.

5. Выбор тактики лечения проводить с учетом группы риска исхода заболевания. При 1-2 стадиях: удаление опухоли, с последующим облучением областей регионарного метастазирования. Коррекция, с привлечением специалистов одноименного профиля, сдвигов в иммунной, гормональной системах и системе гемостаза. Диспансерное наблюдение. При 3-й стадии' экстирпация гортани с применением в послеоперационном периоде метода профилактики местных гнойных осложнений Облучение областей операции и возможного регионарного метастазирования. Коррекция, с привлечением специалистов одноименного профиля, сдвигов в иммунной, гормональной системах и системе гемостаза. Реабилитация голосовой функции. Диспансерное наблюдение. Социальная реабилитация с определением группы инвалидности (II или Ш в зависимости от профессии заболевшего раком гортани пациента).

6. В регионах, подверженных действию радиации проводить активный иммунологический скрининг населения (с целью выявления в крови сим-птомокомплекса взаимосвязанных изменений вышеперечисленных систем гомеостаза) для определения групп риска развития рака гортани и последующее их диспансерное наблюдение.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние Семипалатинского полигона на заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований населения Алтайского края //Материалы международной конференции «Экология - радиация - здо-ровье»,Семипалатинск, 1993. -С. 121. (соавторы Федотов В.М., Задонцева Н.С., H.A. Митин)

2. Онкотитр.//Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкологии». Уфа. - 1995.-С. 36-37 (соавторы Федотов В.М.)

3. Контрастность в заболеваемости злокачественными новообразованиями населения административных районов Алтайского края.// Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкологии». Уфа - 1995. -С. 25 (соавторы Федотов В.М.)

4. Лимфосаркома костей - редкая патология // Материалы научно-практической конференции, посвященной 50-летию онкологической службы Алтайского края. Барнаул - 1996,- С. 309-310 (соавторы Федотов В.М., Скрябина Л.С., Петрова В.Д., Задонцева Н.С.)

5. Неравномерность бластомогенного влияния Семипалатинского полигона на население Алтайского края. // Материалы научно-практической конференции, посвященной 50-летию онкологической службы Алтайского края. Барнаул 1996. -С. 311-312 (соавторы Федотов В.М., Задонцева Н.С.)

6. Рак легких - индикаторная патология для изучения влияния последствий испытаний ядерных зарядов на здоровье населения Алтайского края./ Там же С. 311-312 (соавторы Федотов В.М., Задонцева Н.С.)

7 Сопоставление динамики заболеваемости злокачественными новообразованиями кроветворной и лимфатической ткани населения Алтайского края и территорий РФ, пострадавших от радиационных загрязнений / Там же. С. 313-315 (соавторы Федотов В.М., Задонцева Н.С.)

8. Заболеваемость раком легкого населения отдельных районов Алтайского края, пострадавших от испытаний ядерного оружия на Семипалатинском испытательном полигоне / 1-й съезд онкологов стран СНГ. Часть 1. Москва - 1996. С. 45-46 (соавторы Федотов В.М., Старинский В.В., Задонцева Н.С. )

9 К вопросу о заболеваемости раком гортани у жителей Алтайского края / Материалы научно-практической конференции, посвященной 20-летию кафедры онкологии АГМУ. Барнаул 1998 . - С. 43 (соавторы Лазарев А.Ф.)

10.Ядерные взрывы в атмосфере на Семипалатинском испытательном полигоне , загрязнившие территорию Алтайского края // Там же. С. 59-61 (соавторы Федотов В.М., Задонцева Н.С.)

11 .Тестирование изменений онкологической заболеваемости // Там же. С. 61-62 (соавторы Федотов В.М.)

12.Особенности иммунного статуса у больных раком гортани // Там же С 100 ( соавторы Федотов В.М.)

13 Применение метрагила для профилактики гнойных осложнений после ла-рингэктомии / Там же С 159 (соавторы Гербер В.Х., Федотов В.М., Иванченко А.Н.)

14.Содержание тестостерона у больных раком гортани при различных стадиях опухолевого процесса / Материалы научно-практической конференции, посвященной 60-летию кафедры оториноларингологии Новосибирского медицинского института Новосибирск, 1998. С. 171 ( соавторы Федотов В.М., Житков В.А., Гербер В.Х., Заварзин A.A., Маркин С.А., Ти-мошенский Е.В., Кубанов A.M., Сорокина H.H., Беспалова О.В.)

15 Некоторые показатели иммунитета у больных раком гортани // Материалы научно-практической конференции, посвященной 60-летию кафедры оториноларингологии Новосибирского медицинского института. Новосибирск 1998 С. 172 (соавторы Федотов В.М., Житков В.А., Гербер В.Х., Заварзин А А., Маркин С.А., Тимошенский Е.В., Цыгулева O.A., Сорокина Н.Н , Беспалова О В )

16.Сравнительная характеристика состояния различных звеньев 1емостаза и иммунитета у больных раком гортани / Материалы научно-пракгической конференции, посвященной 60-летию кафедры оториноларингологии Новосибирского медицинского института. Новосибирск 1998. С. 171 (соавторы Федотов В М , Тимошенский В.И , Тимошенский Е.В , Кубанов

A.M., Цыгулева O.A., Сорокина H.H., Беспалова О.В., Мельникова А.Ю.)

17.Сравнительная оценка иммунного статуса у больных раком гортани // Сборник научных трудов, посвященный 60-летию онкологической службы Челябинской области, г.Челябинск. - 1998. - С.91( соавторы Федотов

B.М, Гербер В.Х.)

18.Профилактика гнойных осложнений у оперированных больных раком гортани // Сборник научных трудов, посвященный 60-летию онкологиче-

ской службы Челябинской области, г. Челябинск. - 1998. - С.91 ( соавторы Федотов В.М., Маркин С.А.)

19.Показания к иммунокоррегирующей терапии у больных раком гортани / Материалы юбилейной конференции научно-исследовательского института онкологии Томского научного центра СО РАМН Томск 1999. С. 324 (соавторы Федотов В.М.)

20.Изменение некоторых показателей гемостаза у больных раком гортани в процессе лечения / Материалы юбилейной конференции научно-исследовательского института онкологии Томского научного центра СО РАМН. Томск 1999. С. 324-325 (соавторы Федотов В.М.)

21.Изменение уровня раково-эмбрионального антигена у больных раком гортани до и после лечения / Материалы юбилейной конференции научно-исследовательского института онкологии Томского научного центра СО РАМН. Томск 1999. С. 325 (соавторы Федотов В.М.)

22.Некоторые показатели различных звеньев гемостаза и иммунитета у больных раком гортани // Материалы международной научно-практической конференции «Избранные вопросы онкологии». Барнаул, 1999.- С.436 (соавторы Федотов В.М.)

23.Сравнительная оценка содержания тестостерона при различных стадиях рака гортани Материалы международной научно-практической конференции «Избранные вопросы онкологии». Барнаул, 1999.- С.437 (соавторы Федотов В.М.)

24.Иммунологические параметры периферической крови у больных раком гортани Материалы международной научно-практической конференции «Избранные вопросы онкологии». Барнаул, 1999,- С.438 (соавторы Федотов В.М.)

25.Уровень раково-эмбрионального антигена при различных стадиях рака гортани. Материалы международной научно-практической конференции «Избранные вопросы онкологии». Барнаул, 1999.- С.435 (соавторы Лазарев А.Ф., Федотов В.М.)

26.Применение метрагила и гипербарической оксигенации для профилактики послеоперационных осложнений у больных раком гортани //Материалы международного научного форума «Онкология на рубеже XXI Века», Москва,-1999.- С.423 (соавторы Тимошенский Е.В., Чанцева Т.Н.)

27.0ценка различных звеньев иммунитета и гемостаза у больных раком гортани //Материалы международного научного форума «Онкология на рубеже XXI Века». Москва-1999. - С.423 (соавторы Федотов В.М., Тимошенский Е.В.).

28.Способ профилактики и лечения послеоперационных осложнений при раке гортани // Изобретение, патент № 636 от 10.11.2000 г.

29.Рак гортани у лиц пожилого возраста.// Сборник научных трудов, посвященный 15-летию кафедры гериатрии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования // Санкт-Петербург,- 2001.- С 56.

30.Способ профилактики и лечения местных гнойных послеоперационных осложнений у больных раком гортани // Российская оториноларингология, Москва, 2002, №2, С.113-118

31.Оценка состояния клеточного и гуморального иммунитета у больных раком гортани в зависимости от распространения опухолевого процесса и этапа лечения.// Российская оториноларингология, Москва, 2002, №2 С.46-51

32.Соотношение тиреоидных гормонов и тиреотропного гормона гипофиза у жителей Алтайского края, больных раком гортани на этапах лечения. // Вестник оториноларингологии. - 2002. - ноябрь, С.73-74

33.Особенности иммунитета при раке гортани у жителей Алтайского края //Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Проблема реабилитации в оториноларингологии», Самара, 2003, С.468-472 (соавторы Федотов В.М., Чанцева Т.Н. и др.)

34.Способ профилактики местных гнойных осложнений у больных раком гортани.// Материалы межрегиональной конференции с международным

участием «Актуальные вопросы онкогастроэнтерологии», Барнаул-2003, С.95-96 (соавторы Федотов В.М.)

35.Характер иммунологических сдвигов при раке гортани у жителей Алтайского края.// Материалы межрегиональной конференции с международным участием «Актуальные вопросы онкогастроэнтерологии», г. Барнаул-2003, С.97-98 (соавторы Федотов В.М.)

36.Специфичность иммунологических сдвигов при раке гортани и хроническом гиперпластическом ларингите у жителей Алтайского края.// Материалы межрегиональной конференции с международным участием «Актуальные вопросы онкогастроэнтерологии», г. Барнаул-2003, С.99-100 (соавторы Федотов В.М.)

37.Содержание тироксина и трийодтиронина при раке гортани у лиц молодого и пожилого возраста.// Материалы межрегиональной конференции с международным участием «Актуальные вопросы онкогастроэнтерологии», Барнаул-2003, С.101-102 (соавторы Федотов В.М.)

38.Представление о симптомокомплексе взаимосвязанных изменений систем гомеосгаза у больных раком гортани. // Вестник оториноларингологии. Материалы Российской конференции оториноларингологов. Москва, ноябрь 2004, С.133 (соавторы Крюков А.И., Стенина М.А.)

39.Эпидемиологические особенности рака гортани у жителей Алтайского края // Вестник оториноларингологии. Материалы Российской конференции оториноларингологов. Москва, ноябрь 2004, С. 133 (соавторы Крюков А.И., Стенина М.А.)

40.Результаты иммунологического скрининга в группах больных хроническим гиперпластическим ларингитом и раком гортани у жителей Алтайского края. // Вестник оториноларингологии. Материалы Российской конференции оториноларингологов. Москва, ноябрь 2004, С. 162 (соавторы ГринчукВ.И.)

41.Особенности заболеваемости раком гортани и легкого у жителей Алтайского края в 1971-2003 гг. // Вестник оториноларингологии. Материалы

Российской конференции оториноларингологов. Москва, ноябрь 2004, С. 163 (соавторы Гринчук В.И.)

42. Изменения состояния иммунной системы у больных раком гортани, без учета клинических особенностей патологического процессаУ/Вестник оториноларингологии. - Москва, 2004, № 6 , С.

43.Симптомокомплекс клинических и лабораторных проявлений рака гортани, ассоциированных с высоким уровнем в крови естественных киллер-ных клеток.// Вестник оториноларингологии. - Москва, 2005, № , С.

44 Сравнительный анализ иммунного статуса при раке гортани и хроническом гиперпластическом ларингите.//Вестник оториноларингологии. -Москва, 2005, № , С.

Подписано в печать 05 12 2004 Печать ризографическая Объем 1 п л Бумага офсетная Бесплатно_Тираж 65 экз_

Отпечатано РА «ПАРАГРАФ», г. Барнаул, пр Ленина 40, каб. 334, тел (385-2)366-143 Лицензия на полиграфическую деятельность ПД 12-061 от 04 01 2002 г.

■ 8 9ft

РНБ Русский фонд

2006-4 2565

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ:

Проблема онкологического неблагополучия в Алтайском крае давно привлекает внимание широкой медицинской общественности (Васильев Н.В., 1993; Шойхет Я.Н.,1999; 2003). Применительно к жителям этого региона, представляет интерес рассмотрение вопроса возможной взаимосвязи возникновения и специфики течения заболеваний гортани с экологическими особенностями региона.

Среди неблагоприятных антропогенных экологических факторов, длительное время действовавших на жителей края, особая роль принадлежит радиационному фактору, связанному с функционированием Семипалатинского испытательного полигона (СИП). За период 1949-1965 годов территория Алтайского края, подверглась влиянию более 50 взрывов, в том числе и первого испытания термоядерного оружия 12 августа 1953 года, локальные выпадения, к из которых в той или иной степени обусловили загрязнение всей его территории. (Шойхет Я.Н. с соавт., 1999). Большинство из них проводили при неблагоприятных для края метеоусловиях с преобладанием направления ветра от эпицентра взрывов в сторону Алтая.

Об антропогенном эффекте СИП свидетельствуют данные анализа онкологической заболеваемости населения Алтайского края, согласно которым, на фоне опережающего роста заболеваемости злокачественными новообразованиями по сравнению с общероссийскими показателями и показателями окружающих территорий, имеет место увеличение в их структуре доли радиоиндикаторных раков - гемобластозов, рака щитовидной железы, рака легкого (Лазарев А.Ф., Шойхет Я.Н., Петрова В.Д., 1995; Федотов В.М., 1997).

В литературе имеются сведения, свидетельствующие об отклонениях в состоянии здоровья жителей Алтайского края, связанных с деятельностью СИП (Алгазин А.И., Шойхет Я.Н., Цеймах Е.А., Мальченко Т.Д., 1993; Шойхет Я.Н., Лазарев А.Ф., 1994; Алгазин А.И., Киселев В.И., Шойхет Я.Н., 1994;

Алгазин А.И., Шоихет Я.Н., Киселев В.И., 1995; Лазарев А.Ф. с соавт.,1998; Колядо В.Б. с соавт., 1998; Зайцев Е.В., Шоихет Я.Н., Колядо И.Б., Лазарев

A.Ф., 1998).

Однако в этом массиве данных подробный анализ эпидемиологии заболевании гортани в связи с деятельностью СИП отсутствует. Такой анализ необходим, ибо, с одной стороны он позволит сформировать определенный взгляд на патологию гортани в регионах, подвергшихся действию радиации, как ее отдаленный стохастический эффект, с другой - появится основа для прогнозирования сроков ожидаемых эпидемиологических вспышек заболеваемости в потенциально опасных с точки зрения радиологической обстановки регионах, а также проведение соответствующих мероприятий по выявлению опухоли на ранних стадиях её развития.

Не смотря на наличие определенной информации об особенностях состояния иммунной системы у жителей Алтайского края (А.П.Колесников,

B.В.Гордеев, Д.В.Гордеев, А.С.Хабаров, 1998; Шойхет Я.Н., Козлов В.А.,Коненков В.И. с соавт., 2000; 2002), остается нерешенным вопрос о том, какое место могут занимать данные иммунологического скрининга в комплексе мероприятий, направленных на выявление групп риска развития рака гортани в неблагоприятных по радиационному фактору районах.

По современным представлениям, иммунный ответ на опухоль осуществляется эффекторными Т-лимфоцитами, для запуска которых необходима предварительная сенсибилизация лимфоидных клеток антигенами новообразования. В литературе есть сведения об особенностях изменения содержания циркулирующих Т- и B-лимфоцитов и их субпопуляций при раке гортани (Насретдинов Т.Х., Погосов B.C., Городилова В.В. и соавт. 1981; Штиль A.A., Смолягин А.И. 1985; Коноплев О.И., Плужников М.С. 1994).

Однако особенности нарушения иммунной системы при раке гортани в сопоставлении с хроническим гиперпластическим ларингитом должного внимания не получили. Такие исследования необходимы, ибо наличие выраженной гиперплазии покровного эпителия в сочетании с воспалением, реактивной пролиферацией и огрубением подлежащей соединительной ткани, можно рассматривать как определенный морфологический субстрат предопухолевого развития более тяжелой патологии гортани. Известна точка зрения о том, что гиперпластическая форма хронического ларингита является предопухолевым состоянием (Бородулина М.Г., Гош Т.Е., Орлов Г.М., 1980; Пачес А. И., Ольшанский В.О., Любаев В.Л., Туок Т.Х., 1988).

Является практически не изученным, и потому представляет несомненный интерес вопрос об ассоциированной реакции различных систем поддержания гомеостаза при раке гортани, что может привести к формированию у больных определенного симптомокомплекса иммунологических, гормональных сдвигов, сдвигов в системе гемостаза, сопровождающего определенные клинические проявления патологического процесса.

Поскольку среди больных с опухолями гортани существенную часть составляют люди пожилого возраста, представляет интерес анализ вопроса о возрастной супрессии иммунной системы, а также о месте опухолевой супрессии в формировании иммунологических сдвигов. При старении, когда развивается вторичная иммунная недостаточность, опухолевые заболевания являются более частыми, чем у молодых людей ( Москалев Ю.И., 1991).

ЦЕЛЬ: Обоснование принципов медицинской реабилитации больных раком гортани с учетом роли радиационного фактора в его возникновении и развитии у населения территорий, пострадавших от действия радиации

ЗАДАЧ» ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Провести эпидемиологический анализ рака гортани у жителей Алтайского края.

2. Определить роль радиационного фактора в возникновении патологии гортани у жителей Алтайского края посредством: анализа результатов экологической экспертизы, проведенной в рамках научно-исследовательской программы "Семипалатинский полигон-Алтай"; анализа данных онкологической заболеваемости населения; сопоставления динамики заболеваемости раком гортани с динамикой заболеваемости раком легкого, как «радиоиндикаторной» патологией; исследования зависимости частоты эпидемических вспышек рака гортани от частоты радиационного поражения территории; определения латентного периода рака гортани.

3. Описать критерии выявления групп риска развития патологии гортани в неблагоприятных по радиационному фактору районах Алтайского края.

4. Выявить нарушения иммунитета, характерные для рака гортани и хронического гиперпластического ларингита у жителей Алтайского края, проанализировать их зависимость от тяжести опухолевого процесса и возраста больных.

5. Определить информативность и взаимосвязь иммунной, эндокринной систем и системы гемостаза у обследованного контингента лиц.

6. Обосновать принципы профилактики и медицинской реабилитации больных раком гортани в Алтайском крае с учетом радиационного фактора.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

Настоящая работа является первым обобщающим научным исследованием, посвященным изучению роли радиационного фактора в развитии патологии гортани у жителей Алтайского края. В рамках этой работы впервые:

1. Проведен анализ, выявлены эпидемиологический особенности заболеваемости раком гортани жителей Алтайского края за последние 30 лет.

2. Установлена однотипность и взаимосвязь динамики заболеваемости населения раком гортани с динамикой заболеваемости «радиоиндикаторным» раком легкого.

3. Выявлены четкие корреляционные связи (г =0,7; Р<0,02) между числом эпидемических вспышек рака гортани в районах края с числом лет, отмеченных выпадениями на эти районы радиоактивных осадков.

4. Проведен анализ состояния иммунной, эндокринной систем и системы гемостаза у больных раком гортани, проживающих в Алтайском крае в сопоставлении с состоянием иммунной системы и гормонально-метаболической системы у больных хроническим гиперпластическим ларингитом, выявлены характерные изменения и установлена взаимосвязь с радиационным фактором.

5. Проведен анализ взаимоотношений иммунной, гормональной систем и системы гемостаза у больных раком гортани, выявлен симптомокомплекс взаимосвязанных изменений этих систем, наличие, которого у пациентов коррелировало с неблагоприятным исходом заболевания и степенью поражения от радионуклидов места их проживания.

6. Научно обоснован алгоритм медицинской реабилитации больных раком гортани, проживающих на территориях, пострадавших от действия радиации.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ:

На основании проведенного исследования показана взаимосвязь опережающего роста заболеваемости раком гортани населения Алтайского края с предшествующим радиационным воздействием, выявлен латентный период этого заболевания. Это позволяет прогнозировать вероятные эпидемические вспышки рака гортани в будущем и планировать объем профилактических и лечебных мероприятий.

Обоснована необходимость исследования иммунного статуса, состояния гормональной системы и системы гемостаза у больных раком гортани для выявления групп риска неблагоприятного исхода заболевания, с учетом которых, можно подобрать оптимальный способ терапии.

Предложен алгоритм лечебно-профилактических мероприятий у больных раком гортани, а также у здоровых жителей, проживающих на потенциально опасных по действию радиации территориях.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. В Алтайском крае за последние 30 лет прослеживается отчетливый рост заболеваемости населения злокачественными новообразованиями гортани.

2. Рост заболеваемости раком гортани в Алтайском крае в виде эпидемических вспышек и соответствие сроков возникновения таких вспышек конкретным эпизодам ядерных испытаний на СИПе, указывает на определенную роль радиационного фактора в патогенезе патологии гортани в крае.

3. Изменения иммунитета, сопутствующие патологии гортани у жителей Алтайского края, характеризуют определенный тип нозологии, не связаны отчетливо с опухолевой и возрастной супрессией иммунной системы и находятся в определенном соответствии с интенсивностью предшествующего воздействия радиационного фактора на район проживания.

4. Существуют группы риска неблагоприятного исхода заболевания раком гортани, выявить которые можно на основании анализа выраженности комплекса иммунологических, гормональных сдвигов и сдвигов в системе гемостаза.

10

ВЫВОДЫ:

1. Рост злокачественных новообразований гортани, отмеченный за последние 30 лет среди жителей Алтайского края, отражает сложившееся в регионе неблагополучие в отношении патологии гортани.

2. Рост заболеваемости злокачественными новообразованиями гортани у жителей Алтайского края идет в темпе, опережающем рост опухолей гортани в Российской Федерации и прилегающих областях Западной Сибири.

3. Динамика заболеваемости раком гортани в Алтайском крае носит характер эпидемических вспышек «пиков», синхронных подъемам заболеваемости раком легкого, коррелирующих со степенью радиационного воздействия.

4. Промежуток времени между эпизодом радиационного воздействия и клинической манифестацией опухолевого процесса (латентный период) составляет для рака гортани от 20 до 30 лет.

5. Раку гортани сопутствуют изменения иммунитета, которые не удается напрямую связать с опухолевой или возрастной супрессией иммунной системы.

6. Больные раком гортани с высоким содержанием в крови естественных киллеров и ассоциированным с ним комплексом иммунных, гормональных сдвигов и сдвигов в системе гемостаза составляют группу риска неблагоприятного исхода заболевания.

7. Изменения иммунитета, сопутствующие патологии гортани у жителей Алтайского края, находятся в определенном соответствии с интенсивностью предшествующего воздействия радиационного фактора на район проживания.

8. С учетом латентного периода между радиационным воздействием и проявлением его отдаленного эффекта можно прогнозировать эпидемические вспышки заболеваемости раком гортани и выявить заболевание на ранней стадии его развития среди населения, проживающего на территориях, потенциально неблагополучных с точки зрения радиационного фактора.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение времени вероятной эпидемической вспышки рака гортани необходимо проводить с учетом конкретного эпизода радиационного воздействия и определенного для рака гортани латентного периода в регионах, потенциально опасных с точки зрения действия радиации.

2. Активные профилактические осмотры населения этих регионов рекомендуется проводить с опережением эпидемической вспышки на 2-3 года и направлять выявленный контингент больных в специализированные лечебные учреждения.

3. Детальная диагностика заболевания должна проводиться с использованием современных методов обследования (фиброларингоскопия (особенно при подозрении на рак), КТГ, МРТ, патогистологическое исследование биопсийного материала и т.д)

4. Для определения среди групп риска неблагоприятного исхода рака гортани необходимо лабораторными методами выявлять у них симптомокомплекс взаимосвязанных изменений иммунной, гормональной систем и системы гемостаза.

5. Выбор тактики лечения проводить с учетом группы риска исхода заболевания. При 1-2 стадиях: удаление опухоли, с последующим облучением областей регионарного метастазирования. Коррекция, с привлечением специалистов одноименного профиля, сдвигов в иммунной, гормональной системах и системе гемостаза. Диспансерное наблюдение. При 3-й стадии: экстирпация гортани с применением в послеоперационном периоде метода профилактики местных гнойных осложнений. Облучение областей операции и возможного регионарного метастазирования. Коррекция, с привлечением специалистов одноименного профиля, сдвигов в иммунной, гормональной системах и системе гемостаза. Реабилитация голосовой функции. Диспансерное наблюдение. Социальная реабилитация с определением группы инвалидности (II или III в зависимости от профессии заболевшего раком гортани пациента). 6. В регионах, подверженных действию радиации проводить активный иммунологический скрининг населения (с целью выявления в крови симптомокомплекса взаимосвязанных изменений вышеперечисленных систем гомеостаза) для определения групп риска развития рака гортани и последующее их диспансерное наблюдение.

Автор выражает искреннюю благодарность:

Директору филиала ГУ ГНЦ РАМН, руководителю Федерального Академического Центра по патологии системы гемостаза, члену-корреспонденту РАМН, заслуженному деятелю науки РФ, почетному профессору АГМУ, лауреату Государственной премии, профессору Баркагану З.С. за предоставленную возможность проведения лабораторных исследований.

Главному врачу Алтайского краевого онкологического диспансера, директору Алтайского филиала ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, заведующему кафедрой онкологии, доктору медицинских наук, профессору Лазареву А.Ф. за оказанную помощь при наборе клинического материала и получении первичной медицинской документации.

Заведующему иммунологической лабораторией больницы № 11 г.Барнаула Гончарову П.М., заведующей бактериологической лабораторией детской больницы №4 Звездкиной H.H. за помощь в проведении лабораторных исследований.

Особую признательность автор выражает:

Директору ГУЗ «Московский научно-практический Центр оториноларингологии» Департамента Здравоохранения Москвы, доктору медицинских наук, профессору Крюкову А.И. за консультации при выполнении научных исследований.

Главному научному сотруднику отдела иммунологии РГМУ, доктору медицинских наук, профессору Стениной М.А. за консультации при выполнении научных исследований.

Заместителю директора ГУЗ «Московский научно-практический Центр оториноларингологии» Департамента Здравоохранения Москвы, доктору медицинских наук, профессору Петровской А.Н. за консультации по редакции изложения материала исследований.