Эпидемиологическая характеристика пневмококковых менингитов

Белошицкий, Григорий Владимирович

Диссертации по медицине → Эпидемиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.30) на тему:Эпидемиологическая характеристика пневмококковых менингитов

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Белошицкий, Григорий Владимирович Москва 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.30

Автореферат диссертации по медицине на тему Эпидемиологическая характеристика пневмококковых менингитов

На правах рукописи

БЕЛОШИЦКИЙ Григорий Владимирович

ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПНЕВМОКОККОВЫХ МЕНИНГИТОВ

14.00.30. - эпидемиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2005

Работа выполнена в ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека

Научный руководитель: доктор медицинских наук Ирина Станиславовна Королева

Официальные оппоненты: Заслуженный деятель науки,

доктор медицинских наук, профессор Наталья Николаевна Костюкова доктор медицинских наук, профессор Николай Иванович Брико

Ведущая организация: Российская медицинская академия последипломного образования

Защита диссертации состоится «17» июня 2005 г. в 13 30 часов на заседании диссертационного совета Д 208.114.01 в ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора (111 123, Москва, ул. Новогиреевская, д.За)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора

Автореферат разослан « » мая 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Александр Васильевич Горелов

GG№

MiWr

Актуальность проблемы

Пневмококковые менингиты (ПМ) относятся к тяжелейшим бактериальным инфекциям центральной нервной системы (ЦНС), занимающим ведущее место среди гнойных менингитов не менингококковой этиологии. Особенностью этой патологии является тяжесть клинических проявлений и высокий уровень постинфекционных осложнений.

О значимости ПМ в структуре нейроинфекций свидетельствуют многочисленные данные литературы (Покровский В.И. и соавт., 1987; Венгеров Ю.Я. и соавт., 1989; Костюкова H.H. и соавт., 1992; Королева И.С., 2000; Austrian R. et al, 1989; Wenger J.D., 1990; Jacobs M.R., 1994; Schuchat A., 1997). Поражения ЦНС пневмококковой этиологии в России занимают второе место в этиологической структуре бактериальных менингитов, уступая только менингококковым менингитам. По результатам исследования в г.Москве за период 1981 - 1998 гг бактериальные менингиты в 65% случаев были вызваны менингококками, 21% - пневмококками, 9% - гемофильными палочками тип «Ь», 5% -другими бактериальными возбудителями (Королева И.С., 2000).

По данным отечественных и зарубежных авторов (Венгеров Ю.Я., 1989; Лобзин Ю.В., 2003; Wenger J.D., 1990; Schuchat А., 1997) летальность при пневмококковых менингитах может достигать от 30 до 70% в различных возрастных группах, около 35-45% больным требуется оказание помощи в условиях реанимационного отделения, более трети переболевших страдают от поздних осложнений и резидуальных явлений (гидроцефалия, глухота,

I ''ft i

библиотека

атаксия, атрофия зрительного нерва, неврологические и психические дефициты различной степени тяжести).

Клиническая картина ПМ не позволяет четко определить этиологию возбудителя, и во многом сходна с проявлениями бактериальных менингитов другой этиологии. Своевременная и надежная лабораторная диагностика является основой выбора тактики лечения и ключевым моментом эпидемиологического надзора.

Особое значение приобрело снижение чувствительности пневмококков к пенициллину, рост устойчивости к другим классам препаратов (макролидам, тетрациклинам, цефалоспоринам, ко-тримоксазолу и др.), появление штаммов с множественной устойчивостью к антибиотикам, что создает серьезные трудности при лечении заболеваний пневмококковой этиологии.

Всемирная Организация Здравоохранения, в связи с высокой опасностью и значительной полиэтиологичностью менингитов бактериальной природы, сходством клинических проявлений вызываемых различными микробными агентами, рекомендовала проводить регистрацию всех случаев бактериальных менингитов, включая пневмококковые менингиты (WHO, 1998).

В России ПМ не входят в перечень инфекций подлежащих официальной регистрации, практически отсутствует система эпидемиологического надзора за данной патологией. В результате масштабы распространения заболевания в стране не известны, закономерности течения эпидемиологического процесса не исследуются. Как следствие, профилактика тяжелейшей патологии сводится к работе врачей поликлиник по выявлению и лечению очаговых форм пневмококковой инфекции (отитов, синуситов, фарингитов, пневмоний). Отечественные пневмококковые вакцины в стране не разрабатываются, а вакцинопрофилактика импортными препаратами проводится в очень небольшом объеме.

Все вышеизложенное позволяет констатировать важность и актуальность изучения проблемы пневмококковых менингитов в современных условиях.

Цель работы - выявить эпидемиологические особенности пневмококковых менингитов и предложить систему эпидемиологического надзора за данной патологией

Для достижения указанной цели были определены следующие задачи:

1. Определить значимость пневмококков в этиологической структуре бактериальных менингитов в г.Москве

2. Оценить уровень и динамику ведущих эпидемиологических параметров ПМ в г.Москве

3. Выявить возрастные и социально-профессиональные группы риска при ПМ

4. Охарактеризовать динамические изменения лекарственной чувствительности клинических штаммов пневмококков в г.Москве за период 1996-2004 гг.

5. Выявить серотиповой пейзаж штаммов пневмококков, выделенных от больных ПМ в г.Москве для отбора пневмококковых вакцин

6. Разработать метод полуколичественного определения антибактериальных препаратов в ликворе, для обоснования рекомендаций по совершенствованию методов лабораторной диагностики бактериальных менингитов

7. Разработать комплексную систему эпидемиологического и микробиологического мониторинга за ПМ

Научная новизна исследования

1. На основании проведенного комплексного мониторинга за пневмококковыми менингитами в г.Москве впервые выявлены основные индикаторные параметры, характеризующие эпидемиологические особенности заболевания

2. Разработан оригинальный метод полуколичественного определения антибактериальной активности ликвора, позволяющий корректировать и оптимизировать алгоритм лабораторной диагностики бактериальных менингитов

3. Получены данные об увеличении потенциала резистентных к пенициллину штаммов пневмококков, выделенных от больных ПМ

4. Впервые предложена система проведения эпидемиологического надзора за ПМ, позволяющая разработать рациональную тактику профилактики заболевания.

Практическая значимость работы

1. Определен уровень распространения и влияния пневмококковых менингитов на здоровье населения г.Москвы

2. Разработана и внедрена в практику здравоохранения г.Москвы комплексная система эпидемиологического и микробиологического наблюдения за ПМ, в структуре надзора за гнойными бактериальными менингитами (научно-практическое внедрение №17/20 - 299 от 07.12.2004 «Эпидемиологические особенности гнойных бактериальных менингитов на современном этапе»).

3. Разработан метод полуколичественного определения антибиотиков в ликворе

4. Даны практические рекомендации, позволяющие корректировать и оптимизировать алгоритм лабораторной диагностики бактериальных менингитов

5. Выявлено увеличение числа пенициллинрезистентных пневмококков, что указывает на необходимость постоянного надзора за свойствами возбудителя и коррекции схемы антибактериальной терапии ПМ в зависимости от результатов определения антибиотикоустойчивости

Результаты диссертации представлены:

1. На международных конференциях:

-Thirteen international Pathogenic Neisseria Conference, Oslo, Norway; Sept. 1-6,2002;

- European Monitoring Group on Meningococci (EMGM) 2003 -1* Meeting, Lanzarote (Spain);

- 14th International Pathogenic Neisseria Conference, September 5-10,2004, Milwaukee,Winconsin (USA).

2. На IX, X, XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002,2003,2004)

3. На VIII съезде Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (Москва, 2002)

4. На Первом и Втором конгрессе педиатров-инфекционистов России (Москва 2002,2003)

5. Материалы диссертации доложены и обсуждены на 1-й Всероссийской конференции «Актуальные проблемы профилактики менингококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов» (Москва, 2004)

Апробация и обсуждение материалов диссертации проведено на межлабораторной конференции ЦНИИ эпидемиологии (Москва, 2005)

По материалам диссертации опубликовано 19 печатных работ

Материалы настоящих исследований вошли в структуру методических указаний «Лабораторная диагностика менингококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов» МУК 4.2.1887 - 04 от 04.03.2004 г. Минздрава России; использованы при подготовке информационно-аналитических обзоров Российского центра по эпидемиологическому надзору за МИ и ГБМ: «Менингококковая инфекция и гнойные бактериальные менингиты в Российской Федерации» за 2002 и 2003 г.; применялись при проведении совместной научно-практической работы ЦГСЭН в г.Москве и ЦНИИ эпидемиологии «Эпидемиологические особенности гнойных бактериальных менингитов на современном этапе» №17/20 - 299 от 07.12.2004.

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 187 страницах машинописного текста, иллюстрирована 4 схемами, 13 рисунками, 27 таблицами. Она состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 228 источников литературы (74 отечественных и 154 зарубежных).

Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю работы - доктору медицинских наук И.С. Королевой, кандидату медицинских наук Г.Г. Чистяковой, лаборанту Л.И. Семеновой и всему коллективу лаборатории эпидемиологии МИ и ГБМ (ЦНИИ эпидемиологии) за помощь при выполнении диссертационной работы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследовании обобщены данные комплексного динамического наблюдения за пневмококковыми менингитами в г.Москве в течение 1998 -2003 гг. с использованием эпидемиологических, микробиологических, серологических методов и последующей статистической обработкой полученных результатов.

Анализ эпидемиологической характеристики заболевания и особенностей клинического течения ПМ выполнен в лаборатории эпидемиологии менингококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов (зав. лабораторией - д.м.н. И.С. Королева) Центрального научно-исследовательского института эпидемиологии (директор - академик РАМН, профессор В.И. Покровский). Лабораторная диагностика ПМ, исследование свойств возбудителя осуществлялась при непосредственном участии автора на базе бактериологической лаборатории Инфекционной клинической больницы № 2 г.Москвы (гл. врач - В.А. Мясников).

Изучение эпидемиологической характеристики ПМ проводилось с использованием методов оперативного и ретроспективного эпидемиологического анализа.

Задачей оперативного эпидемиологического анализа явилось выяснение текущей эпидемиологической ситуации по ПМ в г.Москве, изучение широты распространения заболевания и основных его эпидемиологических характеристик (заболеваемость, смертность, летальность, распределение больных ПМ по полу, возрасту, сезонности). Для решения поставленных задач выполнен анализ 1521 случаев заболеваний бактериальными менингитами в г.Москве, из которых 206 случаев составляли менингиты пневмококковой этиологии. Исследования проводились с использованием материалов базы данных АИС ОРУИБ ЦГСЭН в г.Москве за 2001-2003 гг. и «Базы данных ГФМИ и ГБМ в ИКБ-2» за 1998-2003 гг. Сведения о больных бактериальными менингитами внесенные в базу данных АИС ОРУИБ ЦГСЭН в г.Москве носят официальный характер, формируются на основании первичной документации лечебно-профилактических учреждений, с персонифицированным учетом заболевших.

Основной задачей ретроспективного эпидемиологического анализа явилась оценка состояния и тенденций развития эпидемического процесса при ПМ, выявление групп риска и факторов риска, изучение преморбидного фона, клинико-эпидемиологических особенностей течения заболевания. Для решения поставленных задач проведен анализ 223 истории болезни больных ПМ, проходивших лечение в Инфекционной клинической больнице № 2 за период 1992 - 2003 гг.

Для выявления социальных групп риска больные ПМ были отнесены к следующим группам: рабочим, служащим, не работающим (в т.ч. бомжи), пенсионерам (в т.ч. инвалиды), учащимся, детям и лицам у которых социальный статус не определен.

Чувствительность к антибиотикам определена у 172 штаммов пневмококков, выделенных от больных ПМ за период 1996-2004 гг. с использованием коммерческих АТВ - систем (STREP 14050, STREP 5 14255, STREP 5 14355) производства фирмы BioMerieux, Франция. Культуры с выявленной устойчивостью к оксациллину, пенициллину, хлорамфениколу, рифампицину дополнительно исследовались с применением Е-тестов, для определения минимальных подавляющих концентраций (МПК) указанных антибиотиков. Использовались следующие Е-тесты: PG - пенициллин, CL - хлорамфеникол, R1 - рифампицин, производства AB BIODISK, Швеция.

Проведено серологическое типирование 50 штаммов пневмококков выделенных из крови и ликвора от 38 больных ПМ за период 2002 - 2005 гг. с использованием экспериментальных специфических антипневмококковых сывороток, производства НИИВС им. И. И. Мечникова, в реакции агглютинации и коагглютинации на стекле. В исследовании применялись сыворотки к наиболее распространенным серотипам пневмококков (1,2,3,6, 9, 12,19, 23). Постановка реакции коагглютинации выполнена согласно методике L. Kronvall (1973) и модифицированной H.H. Костюковой и соавт.(1988). Специфичность экспериментальных сывороток была подтверждена типированием 11 контрольных штаммов пневмококков с известным серотипом.

Нами разработан метод полуколичественного определения антибактериальных препаратов в спинно-мозговой жидкости (СМЖ), который основан на феномене ингибиции антибиотиком поверхностного роста тест - культуры на плотной (агаровой) среде, что позволяет полуколичественно определить концентрацию препарата в ликворе в пенициллиновом эквиваленте (ПЭ). Исследование выполнялось на питательной среде АГВ (агар Гивенталя-Ведьминой), произведенной в НПО «Питательные среды» (Махачкала). В качестве тест - культуры использовался штамм Staphylococcus aureus - Р209, из коллекции ГНИИ стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов

им. Л. А. Тарасевича. С помощью метода полу количественного определения антибиотиков в ликворе проведено исследование 575 проб СМЖ, взятых у пациентов при поступлении в стационар с подозрением на бактериальный менингит, для изучения особенностей лабораторной диагностики бактериальных менингитов в условиях раннего применения антибиотиков.

Статистический анализ материалов выполнен на персональном компьютере класса IBM с использованием коммерческих пакетов программ STATISTIC А 6.0 и EXCEL 2000. При проведении работы по основным разделам исследования созданы соответствующие базы данных с применением программы ACCESS 2000.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Эпидемиологический мониторинг

Пневмококковые менингиты в г.Москве за исследуемый период (2001 -2003 гг) составили 14% от общего числа бактериальных менингитов расшифрованной и не расшифрованной этиологии.

В этиологической структуре расшифрованных гнойных менингитов доля пневмококков составляла 21%, уступая только менингококкам, доля которых определена на уровне 66%. Данное популяционное соотношение в г.Москве остается устойчивым на протяжении более чем 20-летнего периода наблюдений (A.A. Демина и соавт.,1984; И.С. Королева, 2000).

Впервые получены показатели заболеваемости ПМ на территории г.Москвы за период 2001-2003 гг. Средний уровень заболеваемости составил 0,8 на 100 тыс. населения в год (взрослые - 0,83 на 100 тыс., дети до 14 лети -0,53 на 100 тыс.). Заболеваемость носила спорадический характер, в среднем регистрировалось 70 случаев ПМ в год.

В структуре больных ПМ преобладали мужчины, доля которых составляла 70%. Сезонных колебаний заболеваемости не выявлено.

При распределении больных ПМ по возрасту отмечалось преимущественное вовлечение в эпидемический процесс взрослых старше 25 лет, с наибольшим числом заболевших в возрастных категориях 45-64 года (36%) и 25-44 года (28%).

Особенностью эпидемиологии пневмококковых менингитов в г.Москве является небольшая доля детей до 1 года (3%) и относительно низкая доля пожилых людей старше 65 лет (16%). В тоже время отмечается, значительное число больных ПМ трудоспособного возраста (56%), что придает заболеванию социальную значимость.

Пневмококковые менингиты характеризовались значительным уровнем смертности и летальности. В результате специальных исследований нами впервые в масштабах г.Москвы определен показатель смертности при ПМ, который за исследуемый период (2001-2003 гг) составил 0,23 на 100 тыс. населения, с преобладанием в структуре смертности взрослых (0,26 на 100 тыс.), по сравнению с детьми до 14 лет (0,05 на 100 тыс.). Полученный показатель сопоставим с уровнем смертности от генерализованных форм менингококковой инфекции (ГФМИ) в спокойный межэпидемический период 2001 - 2002 гг. (0,27 на 100 тыс.).

Летальность при ПМ в г.Москве определена на уровне 29,1%, что примерно в 2,5 раза выше, чем при ГФМИ. Особенно высокие показатели летальности отмечались среди взрослых - 31,7%, в то время как летальность среди детей до 14 лет составила 8,7%. Нами выявлена тенденция увеличения общей летальности за период 2001 - 2003 гг. (25,4% - 28,8% - 33,3%) за счет роста летальных исходов среди взрослых (27,6% - 32,3% - 35%).

Рост смертности и летальности среди возрастных групп старше 25 лет при ПМ совпадает с общей тенденцией увеличения смертности от инфекционных и паразитарных заболеваний среди взрослого населения г.Москвы, обусловленной демографическими и социальными факторами (Егонина Е.П., 2004).

Риск неблагоприятного исхода при ПМ возрастал с повышением возраста больного. Если летальность в возрастной группе 25-44 года

составляла 27,6%, то в группе 45-64 года - 35,1 %, а у лиц старше 65 лет -43,8%. Рост числа летальных исходов с увеличением возраста больного отмечался в ряде работ отечественных исследователей (Покровский В.И., 1987; Венгеров Ю.Я., 1989; Лобзин Ю.В., 2003).

О тяжести течения ПМ свидетельствовала клинико-эпидемиологическая характеристика заболевания. Пневмококковые менингиты протекали в состоянии средней тяжести только у 4,5% больных. Необходимость в реанимационной помощи потребовалась 81% заболевших, 77% больных ПМ находились на лечении в стационаре более 30 дней.

Тяжесть течения ПМ в значительной мере зависела от локализации первичного очага пневмококковой инфекции. Наиболее тяжело протекали менингиты пневмогенного характера, которые выявлялись у 31% больных ПМ (летальность 54%) и сепсисе, диагносцированном у 4% больных ПМ (летальность 88%), что совпадает с ранее проведенными исследованиями (Венгеров Ю.Я., 1989). Пневмококковые менингиты, в результате осложнения средних отитов, синуситов определялись у 33% больных, с показателем летальности 14%. У третьей части больных ПМ первичный очаг пневмококковой инфекции не был выявлен, а показатель летальности был самым низким - 8%.

Распределение больных ПМ по социально-профессиональным группам позволило определить контингенты наибольшего риска:

• - пенсионеры (в т.ч. инвалиды)

У этих социальных групп пневмококковые менингиты развились на фоне тяжелой сопутствующей патологии. Обструктивные заболевания легких выявлялись у 82% больных от числа группы, заболевания сердечно -сосудистой системы у 77% больных, патология ЦНС у 53% больных.

• - не работающие (в т.ч. бомжи), рабочие

Среди этих социальных групп выявлено значительное число лиц страдающих хроническим алкоголизмом. Доля больных алкоголизмом в группе «не работающие» составила 65% (бомжи - 100%), среди рабочих - 43%.

• - профессиональные группы рабочих и служащих (строители,

водители, слесари, охранники, продавцы), работающие на открытом воздухе или в условиях сквозняков. Среди больных ПМ принадлежащих к данным профессиональным группам 77% связывают свое заболевание с переохлаждением при выполнении профессиональных обязанностей.

Самые высокие показатели летальности отмечены в группе «не работающие» - 35,5%, далее следовали «пенсионеры» - 30,5%, за ними «рабочие» - 22,7% и «служащие» - 20%. Значительный уровень летальности среди групп «не работающие» и «пенсионеры» обусловлен преимущественно пневмогенным характером менингита, доля которого составляла 42% и 37% соответственно от числа заболевших в социальных группах.

Изучение преморбидного фона больных ПМ показало, что черепно-мозговые травмы отмечены в анамнезе у 27%, в т.ч. в 10,8% случаев сопровождались хронической ликвореей. Такие пациенты болели гнойными менингитами многократно (от 2 до 18 раз), но с более легким течением заболевания. У половины больных ПМ страдающих хронической ликвореей первичный очаг пневмококковой инфекции не выявлялся.

Другие факторы риска: вторичные иммунодефициты (аспления, анемии) отмечены у 6,7% больных ПМ, диабет - у 4,9%, длительный прием гормонов или иммунодепрессантов - у 1,2% пациентов.

Хроническая инфекционная патология (туберкулез, вирусные гепатиты В, С, хронический тонзиллит) определялась у 13,4% больных ПМ.

Простудные заболевания предшествовали ПМ у 27,4% больных. Наиболее часто ОРЗ, ОРВИ, гриппом болели дети до 14 лет (69%), тогда как среди взрослых эти заболевания отмечены только у 22% пациентов .

Распределение групп крови и резус-фактора среди больных ПМ соответствовало частоте встречаемости групп крови на территории России. Мужчины с А (II) и АВ (IV) группами крови болели ПМ в 2,5 и 3,3 раза чаще чем женщины с данной группой крови, тогда как с 0(1) и В(Ш) группой крови - в 1,8 раз чаще.

Микробиологический мониторинг

Исследование серотиповой структуры штаммов пневмококков показало, что на первом месте по частоте выделения определялись 1 и 19 серотипы (по 18,4%), на втором месте - 6 серотип (15,8%), на третьем месте -3 серотип (10,5%), на четвертом месте - 12 серотип (7,9%), на пятом месте -2, 9,23 серотипы (по 5,3%). Таким образом, 86,8% исследуемых штаммов пневмококков принадлежали к восьми серотипам, у 13,2% культур серотип не определен. Все выявленные серотипы входят в состав 23-вапентной вакцины «Пневмо 23», разрешенной к применению на территории России. По данным И.С. Королевой (2000), в г.Москве за период 1981 - 1990 гг. наиболее часто выделялся 1 серотип (17,4%), затем -19 серотип (11,6%), далее следовали типы 3 (9,6%), 6 (7,7%), 12 (5,2%). Таким образом, при сохранении структуры ведущих серотипов пневмококков в г.Москве отмечается тенденция роста серотипа 19 и 6.

Изучение штаммов пневмококков с помощью коммерческих АТВ-систем выявило, что доля штаммов с устойчивостью к пенициллину составила 8,1% от числа выделенных культур. За период 2001-2004 гг отмечен рост резистентности к пенициллину в два раза, по сравнению с 1996 - 2000 гг., в т.ч. единичные штаммы демонстрировали устойчивость с МПК 3,0 mg/1 и 4,0 mg/1. Штамм с высокой резистентностью к пенициллину (МПК=4,0 mg/1) относился к 23 серотипу и проявлял полирезистентные свойства к ко-тримоксазолу, тетрациклину, хлорамфениколу, цефотаксиму.

Устойчивость к ко-тримоксазолу определена у 35% штаммов (в т.ч. 20% с МПК >=2/38mg/I), к тетрациклину - у 10,5% штаммов, к эритромицину - у 3,5% штаммов. Полученные данные соответствуют результатам исследования штаммов пневмококков выделенных из носоглотки у носителей инфекции в г.Москве (Сидоренко С.В., 2003; Козлов P.C., 2004.). Устойчивость к цефалоспоринам выявлена у 4 (2,3%) штаммов. Единичные штаммы проявляли устойчивость к рифампицину (МПК >1,0 mg/1), ципрофлоксацину (МПК >1,0 mg/I) и хлорамфениколу (МПК >= 4,0 mg/1)

Доля полирезистентных штаммов (с устойчивостью к двум и более антибиотикам) составила 16% от числа изученных штаммов, среди которых у пяти культур выявлена множественная устойчивость. Отмечается увеличение полирезистентных свойств пневмококков за последние пять лет (с 11 % в 1996-1999гг. до 18% в 2000-2004 гг.). Наиболее частым сочетанием одновременной устойчивости пневмококков является снижение чувствительности к пенициллину и ко-тримоксазолу или устойчивость к тетрациклину и ко-тримоксазолу.

Определение особенностей лабораторной диагностики бактериальных менингитов в условиях догоспитального применения антибиотиков показало, что процент лабораторного подтверждения диагнозов составил 81 %, из которых результативность культурального метода достигала 48%, латекс-агглютинации (PJ1A) - 23%, реакции непрямой гемагглютинации (РНГА) -10%. Результативность диагностики была выше при отрицательной антибактериальной активности ликвора (62%).

Значимость лабораторных методов диагностики в зависимости от содержания антибактериальных препаратов в ликворе показана на рисунке 1.

90,00% 80,00% 70,00% 60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00%

ЕД?мл ПЭ

Рис 1. Значимость основных методов лабораторной диагностики бактериальных менингитов от показателей антимикробной активности ликвора N=339

■♦—Культуральный метод

т—рла

> рнга

П_П 4

А С 4 rt П

Л А

Рост концентрации антибиотиков в СМЖ снижал эффективность культурального метода с 78% (отсутствии антибиотика в ликворе) до 2%

(при значительных концентрациях антибиотиков), с одновременным увеличением эффективности некультурального метода латекс -агглютинации с 10% до 85%. Серологический метод позволял расшифровать 10-17% случаев бактериальных менингитов, вне зависимости от содержания антибактериальных препаратов в СМЖ

Использование латекс-агглютинации, как самостоятельного метода, при лабораторной диагностике гнойных менингитов позволяло определить этиологию возбудителя в 65-85% случаев. При диагностике пневмококковых менингитов эффективность метода достигала 92%.

Изучение зависимости выделения жизнеспособных микробных возбудителей от концентрации антибактериальных препаратов в СМЖ показало, что при отсутствии антибиотиков в ликворе получен рост 91% культур от числа выделенных менингококков, 80% пневмококков, 80% гемофильных палочек тип «Ь». Содержание даже небольшой концентрации антибиотиков в СМЖ снижало выявление жизнеспособных микроорганизмов основных возбудителей бактериальных менингитов (менингококков, пневмококков, гемофильных палочек тип Ь) в 10 раз. При значительных концентрациях антибактериальных препаратов в ликворе преимущественно выделялись «прочие» возбудители (стафилококки, листерии, энтеробактерии, ацинетобактеры), более устойчивые к воздействию антибиотиков. Однако, несмотря на высокую чувствительность основных возбудителей гнойных бактериальных менингитов к антибактериальным препаратам, даже при значительных концентрациях антибиотиков в СМЖ получен рост единичных культур этих микроорганизмов.

На основании проведенного эпидемиологического и микробиологического мониторинга за пневмококковыми менингитами, включающего изучение основных эпидемиологических проявлений заболевания и исследования биологических свойств возбудителя, разработана система эпидемиологического надзора за пневмококковыми менингитами. (Схема 1).

Схема 1. Эпидемиологический надзор за пневмококковыми менингитами

Эпидемиологический мониторинг за распространением пневмококковых менингитов

-Ч

Слежение за динамикой заболеваемости, смертности, летальности

Анализ проявлений эпидемического процесса (распределение по полу, возрасту, сезонности)

Выявление групп риска и факторов риска

Микробиологический мониторинг за свойствами пневмококков

Слежение за этиологической структурой бактериальных менингитов

Изучение лекарственной чувствительности

Изучение серотиповых характеристик пневмококков

Профилактика пневмококковых менингитов

Специфическая вакцинопрофилактика в группах риска

Неспецифическая профилактика заболеваний пневмококковой этиологии

Выводы

1. Пневмококковые менингиты занимают второе место (21%) в этиологической структуре лабораторно расшифрованных бактериальных менингитов в г.Москве, уступая только менингитам менингококковой этиологии (66%). Данное популяционное соотношение сохраняется на протяжении более чем 20-летнего периода наблюдений

2. На основании проведенных эпидемиологических исследований выявлен ряд индикаторных параметров эпидемиологии пневмококковых менингитов: заболеваемость (2001 - 0,77, 2002 - 0,89, 2003 - 0,76 на 100 тыс. населения), смертность (2001 - 0,2, 2002 - 0,24, 2003 - 0,25 на 100 тыс.населения), летальность (2001 -25,4%, 2002-28,8%, 2003-33,3%)

3. Выявлен не эпидемический тип заболеваемости пневмококковыми менингитами (спорадическая заболеваемость), для которых характерна ежегодная регистрация стабильного числа случаев заболеваний, преимущественное вовлечение в эпидемический процесс пациентов старше 40 лет, отсутствие резко выраженных сезонных колебаний заболеваемости

4. Впервые определены социальные и профессиональные группы риска:

а) пенсионеры, инвалиды - лица, с тяжелой сопутствующей патологией сердечно- сосудистой системы, центральной нервной системы, дыхательной системы

б) не работающие, бомжи, рабочие - страдающие хроническим алкоголизмом

в) лица, работающие на стройках, транспорте, охранники, продавцы рынков, чьи профессиональные обязанности связаны с работой на открытом воздухе.

5. Изучение серотипового пейзажа пневмококков показало, что 86,6% штаммов принадлежали к восьми ведущим серотипам. Лидировали серотипы 19 и 1 (по 18,4%), на втором месте - серотип 6 (15,8%), на третьем месте -серотип 3 (10,5%), на четвертом месте - серотип 12 (7,9%), на пятом месте -серотипы 2, 9,23 (по 5,3%). Выявленные серотиповые варианты пневмококков адекватно совпадают с серотиповой панелью 23-вапентной полисахаридной вакцины «Пневмо 23» («Авентис Пастер», Франция),

которая официально разрешена для применения на территории Российской Федерации.

6. Использование системы динамического слежения за лекарственной чувствительностью пневмококков позволило выявить увеличение доли пенициллинрезистентных штаммов за период 2000-2004 гг до 11 %, по сравнению с периодом 1996-1999 гг - 5%. Впервые выделены два резистентных штамма с МПК 3 т^ и 4 Доля полирезистентных штаммов возросла с 11,1% (1996-1999 гг) до 18,3% (2000-2004 гг)

7. Определена эффективность методов лабораторной диагностики бактериальных менингитов в зависимости от уровня концентрации антибактериальных препаратов в ликворе. Выявлено снижение эффективности культурального метода (с 79% до 2%) при увеличении антибактериальной активности ликвора. Одновременно с этим отмечено возрастание эффективности некультуральных методов диагностики

(в реакции латекс-агглютинации с 65% до 84%).

8. Разработана система проведения эпидемиологического и микробиологического мониторинга за пневмококковыми менингитами, которая позволяет всесторонне охарактеризовать особенности эпидемиологии заболевания и определить тактику профилактических мероприятий.

Практические рекомендации

1. При проведении эпидемиологического надзора за пневмококковыми менингитами необходимо использовать комплекс эпидемиологических и микробиологических методов для разработки рациональной системы профилактики заболевания.

2. При проведении бактериологического исследования ликвора целесообразно параллельно определять содержание антибактериальных препаратов в спинно-мозговой жидкости. Использование метода позволяет определить примерную концентрацию антибиотиков в ликворе и внести необходимые коррективы в тактику диагностики и лечения больных бактериальными менингитами.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Королева U.C., Белошицкий Г.В., Свистунова Т.С. Влияние ранней антибиотикотерапии гнойных менингитов на результативность бактериологической диагностики. // Эпидемиол. и инфекц. болезни. - 2002, №4.-С. 37-41.

2. Koroleva I.S, Beloshitskiy G.V, Svistunova T.S. Etiology of bacterial meningitis in Moscow. Thirteen international Pathogenic Neisseria Conference Norwegian Institute of Public Health, Oslo, Norway; Sept.1-6, 2002.

3. Королева И.С., Белошицкий Г.В., Свистунова Т.С. Влияние ранней антибиотикотерапии гнойных бактериальных менингитов на результативность культуральной диагностики. Тезисы доклада на IX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство».- М. 2002,-228с.

4. Королева И.С., Белошицкий Г.В., Свистунова Т.С. Влияние ранней антибиотикотерапии гнойных бактериальных менингитов на результативность культуральной диагностики. // В кн.: Материалы VIII съезда Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов в 4-х томах,- М., 2002. - 290 с.

5. Королева И.С., Белошицкий Г.В. Гнойные бактериальные менингиты у детей. // В кн.: Материалы первого конгресса педиатров-инфекционистов России. - М„ 2002. - 82 с.

6. Королева И.С., Белошицкий Г.В. Эпидемиологические особенности пневмококковых менингитов у детей. // В кн.: Материалы первого конгресса педиатров-инфекционистов России. - М., 2002. - 82-83 с.

7. Королева И.С., Демина A.A., Платонов А.Е., Белошицкий Г.В., Грачева A.M., Спирихина Л.В., Закроева И.М., Миронов К.О., Быкова Р.Н. Эпидемиологический надзор за гнойными бактериальными менингитами: материалы 20 - летних наблюдений. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2003, №5(12). - С.10 - 13.

8. Koroleva I.S., Beloshitskiy G.V., Chistjkova G.G. Epidemiological trouble on systemic meningococcal infections in Moscow. // European Monitoring Group on Meningococci (EMGM) 2003 - 7th Meeting. - Lanzarote (Spain), 2003. - p.28

9. Спирихина Jl.B., Королева И.С., Белошицкий Г.В., Садовникова В.Н.. Hib-инфекция и ее актуальность для здравоохранения Российской Федерации. // Инфекционные болезни, 2003, т.1, №1, с.9-13

10. Королева И.С., Белошицкий Г.В., Спирихина Л.В. Антибиотикочувствительность основных возбудителей гнойных бактериальных менингитов. // В кн.: Материалы второго конгресса педиатров-инфекционистов России. - М., 2003. - 92-93 с

11. Королева И.С., Белошицкий Г.В., Чистякова Г.Г., Быкова Р.Н. Эпидемиологический надзор за гнойными бактериальными менингитами. //Эпидемиология и инфекционные болезни.-2004, №3.-с.21-25.

12. Белошицкий Г.В., Королева И.С., Мясников В.А. Антибиотикочувствительность пневмококков выделенных от больных гнойными бактериальными менингитами. // В кн.: Материалы XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство» 19-23 апреля 2004-М..,2004.-85 с.

13. Королева И.С., Белошицкий Г.В., Спирихина Л.В., Закроева И.М., Грачева A.M., Чистякова Г.Г., Мясников В.А. Эпидемиологические особенности гнойных бактериальных менингитов. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2004, №3(16). - С.5 - 14.

14. Белошицкий Г.В., Королева И.С. Определение содержания антибиотиков в спинно-мозговой жидкости // Клиническая лабораторная диагностика,-2004,№8. -с.44-46.

15. Koroleva I.S., Beloshitskiy G.B., Chistjakova G.G. Epidemiological troubles on invasive meningococcal disease in Moscow.// Abstracts of the Fourteenth International pathogenic Neisseria conference (14th International Pathogenic Neisseria Conference, September 5-10), 2004, Milwaukee,Winconsin USA, -p.90

16. Белошицкий Г.В., Королева И.С., Чистякова Г.Г. Пневмококковые менингиты в структуре бактериальных менингитов.// В кн.: Материалы 1-й

Российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы менингококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов», 16-18 ноября 2004 г. - М., 2004. - с.9

17. Королева И.С., Белошицкий Г.В., Спирихина JI.B., Грачева А.М., Закроева И.М. Эпидемиологический надзор за гнойными бактериальными менингитами.// В кн.: Материалы 1-й Российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы менингококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов», 16-18 ноября 2004г. - М., 2004 - с. 17

18. Спирихина Л.В., Королева И.С., Закроева И.М., Грачева А.М., Белошицкий Г.В. Анализ состояния диагностики менингитов обусловленных Н.influenzae type b, и их роли в структуре бактериальных менингитов в Российской Федерации.// В кн.: Материалы 1-й Российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы менингококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов», 16-18 ноября 2004г. - М., 2004 - с.22

19. Белошицкий Г.В., Королева И.С. Особенности лабораторной диагностики бактериальных менингитов в условиях догоспитального применения антибиотиков. //В кн.: Материалы 1-й Российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы менингококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов», 16-18 ноября 2004г. - М., 2004 - с.28.

И* ' Q 5 5 S

РНБ Русский фонд

2006-4 6689

Оглавление диссертации Белошицкий, Григорий Владимирович :: 2005 :: Москва

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ДАННЫЕ О

ПНЕВМОКОККОВОЙ ИНФЕКЦИИ.11

1. Медицинская значимость пневмококковой инфекции.

2. Эпидемиология пневмококковых менингитов.

3. Микробиологическая характеристика пневмококков.

4. Антигенная структура пневмококков.

5. Чувствительность пневмококков к антибактериальным препаратам.

6. Особенности лабораторной диагностики в условиях раннего применения антибиотиков.

7. Вакцинопрофилактика пневмококковой инфекции.

ЧАСТЬ II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.46

ГЛАВА 3. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ МЕНИНГИТОВ ПНЕВМОКОККОВОЙ ЭТИОЛОГИИ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

ВОЗБУДИТЕЛЯ.66

1. Эпидемиологические особенности пневмококковых менингитов.66

1.1. Значимость пневмококковых менингитов в структуре бактериальных менингитов.

1.2. Заболеваемость пневмококковыми менингитами.

1.3. Особенности распределения больных пневмококковыми менингитами по полу, возрасту и сезонности.

1.4. Социальные и профессиональные группы риска.

1.5. Смертность при пневмококковых менингитах.

1.6. Летальность при пневмококковых менингитах.

2. Микробиологические маркеры в эпидемиологическом надзоре за пневмококковыми менингитами.87

2.1. Серологическое типирование пневмококков.

2.2. Лекарственная чувствительность пневмококков.

ГЛАВА 4. КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПНЕВМОКОККОВЫХ МЕНИНГИТОВ.98

1. Особенности течения пневмококковых менингитов.

2. Госпитализация больных пневмококковыми менингитами.

3. Исследование преморбидного фона.

4. Группы крови, как фактор риска заболевания.

ГЛАВА 5. УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ МЕТОДОВ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ.114

1 Метод полуколичественного определения содержания антибактериальных препаратов в ликворе.

2. Бактериологическая лабораторная диагностика бактериальных менингитов в условиях догоспитального применения антибиотиков.

ГЛАВА 6. ОБОСНОВАНИЕ НЕОБХОДИМОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИХ И МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИХ КРИТЕРИЕВ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ МОНИТОРИНГА ЗА

ПНЕВМОКОККОВЫМИ МЕНИНГИТАМИ.130

1. Эпидемиологический мониторинг.

2. Микробиологический мониторинг.

3. Профилактика пневмококковых менингитов.

Введение диссертации по теме "Эпидемиология", Белошицкий, Григорий Владимирович, автореферат

Пневмококковые менингиты (ПМ) относятся к тяжелейшим бактериальным инфекциям центральной нервной системы (ЦНС) занимающим ведущее место среди гнойных менингитов не менингококковой этиологии. Особенностью этой патологии является тяжесть клинических проявлений и высокий уровень постинфекционных осложнений.

О значимости ПМ в структуре нейроинфекций свидетельствуют многочисленные данные литературы отечественных и зарубежных исследователей [11, 31, 38, 56, 84, 150, 210, 225].

Поражения ЦНС пневмококковой этиологии в России занимают второе место в этиологической структуре бактериальных менингитов, уступая только менингококковым менингитам. По данным исследования в г.Москве за период 1981 - 1998 гг. бактериальные менингиты в 65% случаев были вызваны менингококками, 21% - пневмококками, 9% - гемофильными палочками тип «Ь», 5% - другими бактериальными возбудителями [31].

Несмотря на значительный прогресс в области диагностики и лечения неврологической инфекционной патологии, применение современных методов интенсивной терапии и новейших антибактериальных препаратов, заболевание отличается тяжелым течением, высокими показателями летальности, развитием поздних осложнений, нередко приводящим к инвалидизации больных. Летальность при ПМ в различных возрастных группах может достигать от 30 до 70%, около 35 - 45% больным требуется оказание помощи в условиях реанимационного отделения, более трети переболевших страдают от поздних осложнений и резидуальных явлений (гидроцефалия, глухота, атаксия, неврологические и психические дефициты различной степени тяжести и др.) [11,41,210, 225].

Клиническая картина пневмококковых менингитов не позволяет четко определить этиологию возбудителя, и во многом сходна с проявлениями бактериальных менингитов другой этиологии. Своевременная и надежная лабораторная диагностика является основой выбора тактики лечения и ключевым моментом эпидемиологического надзора.

В России ПМ не входят в перечень инфекций подлежащих официальной регистрации, практически отсутствует система эпидемиологического надзора за данной патологией. В результате масштабы распространения заболевания в стране не известны, закономерности течения эпидемического процесса не исследуются. Как следствие, профилактика тяжелейшей патологии сводится к работе врачей поликлиник по выявлению и лечению очаговых форм пневмококковой инфекции (отитов, синуситов, фарингитов, пневмоний). Отечественные пневмококковые вакцины в стране не разрабатываются, а вакцинопрофилактика импортными препаратами проводится в очень небольшом объеме.

Все вышеизложенное позволяет констатировать важность и актуальность изучения проблемы пневмококковых менингитов.

Цель работы — выявить эпидемиологические особенности пневмококковых менингитов и предложить систему эпидемиологического надзора за данной патологией.

Для достижения указанной цели были определены следующие задачи:

1. Определить значимость пневмококков в этиологической структуре бактериальных менингитов в г.Москве

2. Оценить уровень и динамику ведущих эпидемиологических параметров ПМ в г.Москве

3. Выявить возрастные и социально-профессиональные группы риска при пневмококковых менингитах

7. Разработать комплексную систему эпидемиологического и микробиологического мониторинга за пневмококковыми менингитами

Научная новизна исследования

1. На основании проведенного комплексного мониторинга за ПМ впервые выявлены основные индикаторные параметры, характеризующие эпидемиологические особенности заболевания

3. Получены данные об увеличении потенциала резистентных к пенициллину штаммов пневмококков, выделенных от больных пневмококковыми менингитами

4. Впервые предложена система эпидемиологического надзора за ПМ, позволяющая разработать рациональную тактику профилактики заболевания.

Практическая значимость работы

1. Определен уровень распространения и влияния пневмококковых менингитов на здоровье населения г.Москвы

2. Разработана и внедрена в практику здравоохранения г.Москвы комплексная система эпидемиологического и микробиологического наблюдения за ПМ, в структуре надзора за гнойными бактериальными менингитами (научно-практическое внедрение №17/20 — 299 от 07.12.2004 г. «Эпидемиологические особенности гнойных бактериальных менингитов на современном этапе»).

3. Разработан метод полуколичественного определения антибиотиков в •ликворе

4. Даны практические рекомендации позволяющие корректировать и оптимизировать алгоритм лабораторной диагностики бактериальных менингитов

Результаты диссертации представлены:

1. На международных конференциях:

-Thirteen international Pathogenic Neisseria Conference, Oslo, Norway; Sept. 1-6, 2002;

- European Monitoring Group on Meningococci (EMGM) 2003 - 7lh Meeting, Lanzarote (Spain);

- 14th International Pathogenic Neisseria Conference, September 5-10, 2004, Milwaukee,Winconsin (USA).

2. На IX, X, XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002, 2003, 2004)

3. На VIII съезде Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (Москва, 2002)

4. На Первом и Втором конгрессе педиатров-инфекционистов России (Москва 2002, 2003)

По материалам диссертации опубликовано 19 печатных работ

Структура и объем диссертации:

Заключение диссертационного исследования на тему "Эпидемиологическая характеристика пневмококковых менингитов"

ВЫВОДЫ

2. На основании проведенных эпидемиологических исследований выявлен ряд индикаторных параметров эпидемиологии пневмококковых менингитов в г.Москве: заболеваемость (2001 - 0,77, 2002 - 0,89, 2003 - 0,76 на 100 тыс. населения), смертность (2001 - 0,2, 2002 - 0,24, 2003 - 0,25 на 100 тыс.населения), летальность (2001 - 25,4%, 2002 - 28,8%, 2003-33,3%)

3. Выявлен не эпидемический тип течения заболеваемости пневмококковыми менингитами (спорадическая заболеваемость), для которых характерна ежегодная регистрация стабильного числа случаев заболеваний, преимущественное вовлечение в эпидемический процесс пациентов старше 40 лет, отсутствие резко выраженных сезонных колебаний заболеваемости

4. Впервые определены социальные и профессиональные группы риска: а) пенсионеры, инвалиды - лица, с тяжелой сопутствующей патологией сердечно- сосудистой системы, центральной нервной системы, дыхательной системы б) не работающие, бомжи, рабочие — страдающие хроническим алкоголизмом в) лица, работающие на стройках, транспорте, охранники, продавцы рынков, чьи профессиональные обязанности связаны с работой на открытом воздухе.

5. Исследование серотипового пейзажа пневмококков показало, что 86,6% штаммов принадлежали к восьми ведущим серотипам. Лидировали серотипы 19 и 1 (по 18,4%), на втором месте - серотип 6 (15,8%), на третьем месте -серотип 3 (10,5%), на четвертом месте — серотип 12 (7,9%), на пятом месте — серотипы 2, 9, 23 (по 5,3%). Выявленные серотиповые варианты пневмококков адекватно совпадают с серотиповой панелью 23-валентной полисахаридной вакцины «Пневмо 23» («Авентис Пастер», Франция), которая официально разрешена для применения на территории Российской Федерации.

6. Использование системы динамического слежения за лекарственной чувствительностью пневмококков позволило выявить увеличение доли пенициллинрезистентных штаммов за период 2000-2004 гг до 11%, по сравнению с периодом 1996-1999 гг — 5%. Впервые выделены два резистентных штамма с МПК 3 mg/1 и 4 mg/1. Доля полирезистентных штаммов возросла с 11,1% (1996-1999 гг) до 18,3% (2000-2004 гг)

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. При проведении бактериологического исследования ликвора целесообразно параллельно определять содержание антибактериальных препаратов в спинно-мозговой жидкости. Использование разработанного метода позволяет определить примерную концентрацию антибиотиков в ликворе и внести необходимые коррективы в тактику диагностики и лечения больных бактериальными менингитами.

157

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Белошицкий, Григорий Владимирович

1. Абрикосова Н.О. Этиологические и эпидемиологические особенности гнойных менингитов новорожденных. Автореф. дис. . канд. мед. наук. М.,1988. -24 с.

2. Байжомартов М.С., Успанова К.Т., Даулбаева С.Ф. Ускоренная иммунологическая диагностика гнойных и серозных менингитов. // Вопросы клинической иммунологии и иммунологической диагностики: Сб.тр. Алма-Ата,1988. - С.12-14

3. Беляков В.Д., Семененко Т.А., Шрага М.Х. Введение в эпидемиологию инфекционных и неинфекционных заболеваний человека. — М.: Медицина, 2001.-С.30.

4. Боровиков В.П. Программа STATISTICA для студентов и инженеров. 2-е изд.- М.: КомпьютерПресс, 2001. - С.53-118.

5. Богомолов Б.П. Менингеальный синдром в дифференциальной диагностике инфекционных болезней.// Клин.мед. — 1997. т.75, №3. - С.47-53.

6. Богомолов Б.П. Дифференциальная диагностика инфекционных болезней М.: ООО «ДизайнПресс»,2000. С.187-190.

7. Брико Н.И., Ещина А.С., Ряпис J1.A. Лабораторная диагностика стрептококковых инфекций // Пособие для врачей и научных работников. — М.: Хризостом,2000. С.ЗЗ

8. Бургман Г.П. Клиническая оценка ликворологических симптомов. // Лаб. дело. 1984,№1. - С.37-42.

9. Венгеров Ю.Я., Покровская Н.Я., Петрунин Ю.П., Райнер М.А., Ильина Т.В. Пневмококковый менингит. // Сб. тез. докл. «Менингококковая инфекция и гнойные менингиты (диагностика,профилактика и лечение)» -Архангельск, 1986. С. 140-142

10. Венгеров Ю.Я., Белобородов В.Б., Бронякин Ю.В. и др. Клинико-патогенетические особенности менингококковых и пневмококковых менингитов. // Сов. мед.-1989, №11. -С. 104-109.

11. Волкова М.О. Биологические особенности штаммов S.pneumoniae, вызывающих менингиты у детей. Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб, 1993. -20 с.

12. Волкова М.О., Кветная А.С. Особенности штаммов пневмококка, выделенных у детей в Санкт-Петербурге. // Ж. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия.-2000, Т.2 - прилож.1 - С. 13

13. Гебеш В.В., Муравская Л.В., Кононенко В.В., и др. Ликворные нарушения при менингоэнцефалитах. // Врач.дело. 1988, №10. - С.115-188.

14. Гольдберг Д.И., Гольдберг Е.Д. Справочник по гематологии./ Изд. шестое, дополнен, и переработ. Томск, 1980. - С.48

15. Дворецкий Л.И., Яковлев С.В. Ошибки антибактериальной терапии инфекций дыхательных путей в амбулаторной практике.// Инф. и антимикроб. Терапия. 2001, т.З,-№2. - С.49

16. Демина А.А., Маркова А.И. Биологические свойства и серологические типы и группы пневмококков, выделенных от больных гнойными менингитами.// Микробиол. эпидемиол. и иммунобиол. 1983, №5. - С.50-53.

17. Демина А.А., Покровский В.И., Ильина Т.В. и др. Этиология гнойных бактериальных менингитов. // Микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. — 1984, №12 С.32-36.

18. Демина А.А., Ильина Т.В., Ларина Л.И. и др. Этиологическая диагностика гнойных бактериальных менингитов в современных условиях. // Микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 1985, №3. - С.3-6.

19. Демина А.А. Эпидемиологический надзор за менинококковой инфекцией и гнойными бактериальными менингитами. // Эпидемиол. и инфекц. болезни. 1999, №2. - С.25-28.

20. Егонина Е.П. Смертность от инфекционных и паразитарных болезней в Москве. // Эпидемиол. и вакцинопроф. 2004, №3(16). - С.23-25.

21. Ефимов М.В. Научно-организационные основы мониторинга инфекционной заболеваемости (в условиях Москвы). Автореф. дис. . канд. мед. наук. М.,2002. 22 с.

22. Ильина Т.В. Изменение этиологической структуры гнойных бактериальных менингитов за 10-летний период наблюдения.// Сб. тез. докл.

23. Всесоюзн. конф. Менингококковая инфекция и гнойные менингиты (диагностика, профилактика и лечение), 9-10 октября 1990, Новосибирск. В 2-х томах. М.:1990. Т.1 - С.26-28.

24. Иммунологические методы / Под ред. Г.Фримеля, перевод с нем. А.П. Тарасова. -М.: Медицина, 1987. С.89

25. Иммунопрофилактика — 2001 (справочник) / Под ред. В.К. Таточенко и Н.А. Озерецковского. М - 2001. - С.78

26. Инфекционные болезни. Руководство для врачей / Под ред. В.И. Покровского. -М.: Медицина, 1996. С.335-336.

27. Информационно-аналитический обзор. Менингококковая инфекция и гнойные бактериальные менингиты в Российской Федерации. 2002. — М.: МЗ РФ,2003. -48 с.

28. Информационно-аналитический обзор. Менингококковая инфекция и гнойные бактериальные менингиты в Российской Федерации. 2003. — М.: МЗ РФ,2005. — 72 с.

29. Кипнис C.JI. Гнойные менингиты у детей (клиника, дифференциальная диагностика, вопросы патогенеза и отдаленные последствия): Автореф. дис. . доктор, мед. наук. М., 1971. 34 с.

30. Козлов Р.С. Пути оптимизации мониторинга, профилактики и фармакотерапии пневмококковых инфекций.: Автореф. дис. . доктор, мед. наук. Смоленск, 2004. 46 с.

31. Королева И.С. Микробиологический мониторинг в системе эпидемиологического надзора за гнойными бактериальными менингитами.: Автореф. дис. . доктор, мед. наук. М, 2000 -31 с.

32. Королева И.С., Белошицкий Г.В., Свистунова Т.С. Влияние ранней антибиотикотерапии гнойных менингитов на результативность бактериологической диагностики.// Эпидемиол. и инфекц. болезни 2002, № 4. - С.37-41.

33. Королева И.С., Белошицкий Г.В., Чистякова Г.Г., Быкова Р.Н. Эпидемиологический надзор за гнойными бактериальнвми менингитами.// Эпидемиол. и инфекц. болезни 2004, №3. - С.21-25.

34. Коротяев А.И., Бабичев С.А. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология. Учебник. / СПб.: «Специальная Литература». 1998. - С.220.

35. Костюкова Н.Н., Богоявленская И.Ю., Гукасян Л. А., Горлина М.Х. Применение реакции коагглютинации для быстрой диагностики генерализованных форм менингококковой инфекции у детей. Методические рекомендации. Куйбышев, 1982. 14с

36. Костюкова Н.Н., Сахарова А.Е., Баймуратова М.А., Гукасян Л.А. Типирование пневмококков в реакции коагглютинации. // Лаб.дело. 1988, №9. - С.60-62.

37. Костюкова Н.Н., Коржуева Н.А., Деркач С.А., Багирова Л.Ш., Мерзенюк З.А., Гульман Л.А., Ниякая В.Н., Волкова М.О. Этиологическая структура острых бактериальных менингитов в различных регионах. // Журн. микробиол. 1992, №7-8. - С. 14-17.

38. Костяная И.Е., Мейснер А.Ф., Аксенова В. А., Батуро А.П. Опыт применения вакцин Пневмо —23 и Ваксигрип у инфицированных микобактериями туберкулеза детей из групп риска. // Вакцинация — 2002. №1(19). — С. 10—11.

39. Лекции по инфекционным болезням / Под ред. Н.Д. Ющука, А.Д. Царегородцева. М.: ВУНМЦ, 1996. - 499 с.

40. Лобзин Ю.В., Пилипенко В.В., Громыко Ю.Н. Менингиты и менингоэнцефалиты. — СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2003. С.6-21.

41. Лысковцев М.М., Эйхнер Э.Э. Бактериоскопия «толстой» капли крови и ликвора как метод экспресс-диагностики менингококковой инфекции. // Педиатрия. 1984, №3. - С.36-37.

42. Макаров А.Ю. Клиническая ликворология. Л.: Медицина, 1984. — С.215

43. Медицинская микробиология / Гл. ред. В.И. Покровский, O.K. Поздеев -М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. С.201-609.

44. Мерзенюк З.А. Острые бактериальные менингиты (этиологическая структура, оценка диагностических методов, диспансеризация): Автореф. дис. . канд. мед. наук Новосибирск, 1990. — 20 с.

45. Методические указания по определению чувствительности микроорганизмов к антибиотикам методом диффузии в агар с использованием дисков. МЗ СССР № 2675-83 от 10.03.83. М.,1983. 15 с.

46. Методические указания. Экспресс-метод определения антибиотиков в пищевых продуктах. МУК 4.2.026-95 от 29.03.1995 года. Госкомсанэпиднадзор России, М., 1995. — 17 с.

47. Методические указания по определению остаточных количеств антибиотиков в продуктах животноводства. №3049-84 от 29.06.85. Гл. сан.-эпид. управл. МЗ СССР, М.,1985 34 с.

48. Микробиологические методы обследования пульмонологических больных. Методические рекомендации. МЗ СССР №10-11/62 от 12.05.1981 Ленинград, 1981.-41с.

49. Миронова И.И. Клиническое значение исследования спинномозговой жидкости: Лекция. М.: ЦОЛИУВ, 1987. С.28.

50. Новиков П.Л. Дифференциальная диагностика гнойных и серозных менингитов. // Здравоохранение (Минск). 1998, № 4. — С.26-29.

51. Определитель бактерий Берджи. В 2-х т. Т.2: Пер. с англ. / Под ред. Дж.Хоулта, Н.Крига, П.Снита, Дж.Стейли, С.Уильямса. -М.: МирД997. -С.536-563.

52. Платонов А.Е., Шипулин Г.А., Королева И.С. и др. Перспективы диагностики бактериальных менингитов. // Ж. Микробиол. 1999, №2. — С.71-76.

53. Покровский В.И. Гнойные менингиты (диагностика, клиника, лечение) : Автореф. дис. .доктора, мед. наук. М., 1966.

54. Покровский В.И., Венгеров Ю.Я., Покровская Н.Я., Демина А.А. и соавт. Пневмококковый менингит. // Терапевт, архив. 1987, №5. - С.98-103.

55. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. / Под ред. JI.C. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. М., 2002, С.257-261.

56. Приказ МЗ РФ №375 от 23.12.98. О мерах по усилению эпидемиологического надзора и профилактики менингококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов. М., 1998. 58 с.

57. Рекомендованный план иммунизации детей (США, 2002). // Эпидемиол. и вакцинопроф. 2002, №2. - С.42.

58. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М., МедиаСфера, 2002. С. 134142.

59. Рокитский М.Р., Ахунзянов А.А., Гребнев П.Н., Молчанов Н.Н., Карпухин Е.В., Рашитов Л.Ф. Некоторые дискуссионные вопросысовременной антибиотикотерапии в педиатрии и детской хирургии. // Детская хирургия 1999, №2, - С.4-6.

60. Сидоренко С.В., Колупаев В.Е. Антибиотикограмма: диско-диффузионный метод.- М., 2000. — 32 с.

61. Скала JI.3.,. Сидоренко С.В., Нехорошева А.Г.,. Резван С.П., Карп В.П. Практические аспекты современной клинической микробиологии. — М.: ТОО «Лабинформ», 1997. С.75-76.

62. Сорокина М.Н. Бактериальные гнойные менингиты у детей. //Вакцинация. 1999, №2.

63. Справочник по микробиологическим и вирусологическим методам исследования. / Под ред. М.О. Биргера 3-е изд., - М.: Медицина, 1982. -С.246.

64. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. / Под.ред. С.Н.Козлова. Антибактериальная терапия. Практическое руководство. М.,2000. - С.47-49.

65. Страчунский Л.С., Каманин Е.И., Тарасов А.А. Влияние антибиотикорезистентности на выбор антимикробных препаратов в оториноларингологии. // Consilium medicum, 2001, т.З. - №8. - С.352-357.

66. Титов М.Б., Луцик Б.Д. Гнойные менингиты. Киев: Здоровья, 1990. — 160 с.

67. Тютюнник Е.Н. Использование полимеразной цепной реакции для диагностики и прогнозирования течения менингитов. Автореф. дис. . канд. мед. Наук. М.,2001. 24 с.

68. Черкасский Б.Л. Руководство по общей эпидемиологии. — М.: Медицина, 2001

69. Частная эпидемиология. Руководство для врачей в 2 томах./Под ред. Б.Л.Черкасского. -М.: «ИНТЕРСЭН», 2002, том 1 - С. 143-148

70. Шавырин А.А., Костинов М.П., Магаршак О.О. и соавт. Применение пневмококковой вакцины у больных с почечной патологией. // Журн. микробиол., эпидем. и иммунобиол., 2001, №5. — С.72-73.

71. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. — СПб.: ВмедА, 2002. — 266с.

72. AfessaB., Greaves W.L., Frederick W.R. Pneumococcal bacteremia in adults: a 14-year experience in an innercity university hospital. // Clin. Infect. Dis. — 1995. -V.21.-P. 345-51.

73. Alonso de Delasco E., A.F. Verheul, J.Verhoef, and H.Snippe. Streptococcus pneumoniae: virulence factors, pathogenesis, and vaccines. // Microbiol. Rev. -1995.-V.59.-P.591-603.

74. Appelbaum P.C., Bhamjee A., Stragg J.N., Hallet A.F., Bowen A.J., Cooper R.C. Streptococcus pneumoniae resistant to penicillin and chloramphenicol. // Lancet. 1977. - V.2. - P.995-997.

75. Appelbaum P.C. Antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae: an overview. // Clin. Infect. Dis. 1992. - V.15. - P.77-83.

76. Arctic Investigations Laboratory Centers for Disease Control. Partial penicillin resistance (PRR) pneumococcal isolates recovered from Alaskas patients. // Alaska Med. 1987. - V.29. - P.186-187.

77. Aszkenasy O., George R., and Begg N. 1995. Pneumococcal bacteraemia and meningitis in England and Wales 1982 to 1992. // Commun. Dis. Rep. CDRRev.5: P.45-50.

78. Austian R., Howie V.M., Ploussard J.H. The bacteriology of pneumococcal otitis media.//Johns Hopkins Med. J. 1977. - V.141.-P.104-111.

79. Austrian R., The quellung reaction, a neglected microbiologic technique. // The Mount Sinai Journal of Medicine. 1976. - V.43. - P.699

80. Austrian R. Pneumococcal vaccine development and prospects. // J. Med.-1979. V.67. - P.547-549.

81. Austrian R. Epidemiology of pneumococcal capsular types causing pediatric infection. // Pediatr. Infect. Dis. J. 1989. - V.8. - P.21-22.

82. Bacterial meningitis in the Netherlands. Annual Report 1994. Netherlands Reference Laboratory of Bacterial Meningitis. University of Amsterdam. 1995. — 36 D.

83. Bauer A.W., Kirby W.M., Sherris J.C., Turch M. Antibiotic susceptibility testing by a standardized single disc method. // Am. J. Clin. Pathol., 1966. - V. 45. - P.493-496

84. Baquero F., Loza E., Negri C. et al. Penicillin resistance in S.pneumoniae and in vitro activity of selected oral antibiotics in Europe. // Infect. Med. 1993. -Vol.10, D. - P.25-32.

85. Baquero F. Evolving resistance patterns of Streptococcus pneumoniae: a link with long-acting macrolide consumption? 1992-1996. // J. Chemother. 1999. — Vol.11.-P.35-43.

86. Bennett N.M., Buffington J, LaForce F.M. Pneumococcal bacteremia in Monroe Country, New York. // Am. J. Public. Health. 1992. - P.1513-1516.

87. Bennett D., Lennon В., Humphreys H., and Cafferkey M. Penicillin susceptibility and epidemiological typing of invasive pneumococcal isolates in the Republic of Ireland. // J. Clin. Microbiol. 2003. - V.41, №8. - P.3641-3648.

88. Black S., Shinefeld H., Fireman В., et al. Efficacy, safety and immunogenecity of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children. Northern California Kaiser Permanente Vaccine Study Group. // Pediatr. Infect. Dis. J. 2000. — V.19 (3)-P. 187-95.

89. Bonadio WA. The cerebrospinal fluid: physiologic aspects and alternations associated with bacterial meningitis. // Pediatr. Infect. Dis. J. 1992. - V.l 1. — P. 423-32

90. Bonnel F. Signes, diagnostic et traitement des meningitis purulentes. // Bordeaux Med. 1980. - V.13, №18. - P.899-962.

91. Breiman R.F., Spika J.S., Navarro V.J., Darden P.M., and Darby C.P. Pneumococcal bacteremia in Charleston Country, South Carolina: a decade later. // Arch. Intern. Med. 1990. - V.150. - P.1401-1405.

92. Breiman R.F., Butler J.C., Tenover F.C., et al. Emergence of drug resistant pneumococcal infections in the United States. // JAMA - 1994. - V.271. - P.1831-1835.

93. Brito D.A., Ramirez M. and H.de Lencastre. Serotyping Streptococcus pneumoniae by Multiplex PCR. // J Clin Microbiol. 2003, №6. - V.41. - P.2378-2384.

94. Broom C.V., Facklam R.R., Austrian R., Allen J.R., Fraser D.W. Epidemiology of pneumococcal serotypes in the United States, 1978-1979. // J. Infect. Dis. 1980. - V.141. - P.l 19-123.

95. Bryan J.P., de Silva H.R., Tavares A., Rocha H., Scheld W.M. Etiology and mortality of bacterial meningitis in northeastern Brazil. // Rev. Infect. Dis. 1990. -V.12. - P.128-135.

96. Bruyn G.A., Hiemstra P.S., van der Matze A., van Furth R. Pneumococcal anticapsular antibodies in patients with chronic cardiovascular and obstructive lung disease in the Netherlands. // J. Infect. Dis. 1990. - V.162, №5. - P. 1192-1194.

97. Burman L.A., Norrby R., Trollfors B. Invasive pneumococcal infections: incidence, predisposing factors, and prognosis. // Rev. Infect. Dis. — 1985. — V.7. — P.133-42

98. Butler J.C., Breiman R.F., Campbell J.F., Lipman H.B., Broome C.V., Facklam R.R. Polysaccharide pneumococcal vaccine efficacy: an evaluation of current recommendations. // JAMA 1993. - V.270. - P. 1826-1831.

99. Calatan M.J., Fernandez J.M., Vazquez A., et al. Failure of cefotaxime in the treatment of meningitis due to relatively resistant Streptococcus pneumoniae . // Clin. Infect. Dis. 1994. - V.18. - P.766-769.

100. Canu A., Leclercq R. Les macrolides: Une diversite de mecanismes de resustance. 19 Colloque du Laboratoire Aventis sur la theme "Le pneumocoque et sa pathologie", Paris, 15 mars, 2002. // Med. et malad. Infec. 2002. - V.32, №1 -P.32-34.

101. Caputo G.M., Appelbaum P.C., Liu H.H. Infections due to penicillin-resistant pneumococci. Clinical, epidemiologic and microbiologic feature. // Arch. Intern. Med., 1993. — V.153. -P.1301-1310.

102. CDC. Reccomendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP): use of vaccines and immunoglobulins in persons with altered immunocompetence. MMWR. 1993. - V.42 (No.RR-4) - P. 1-20.

103. CDC. Prevention of pneumococcal disease: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practicel (ACIP). MMWR. 1997. - V.46(RR-8). -P. 1-24.

104. Chudwin D.S., Artrip S.G., and Schiffman G. Immunoglobulin G class and subclass antibodies to pneumococcal capsular polysaccharides. // Clin. Immunol. Immunopathol. 1987. -V. 44. - P. 114-121

105. Cohen M.L. Epidemiology of drug resistance: implications for a post-antimicrobial era. // Science. 1992. - V.257. - P.1050-1055.

106. Corso A., Severina E.P., Petruk V.F., Mauriz Y., and Tomasz A. Molecular characterization of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae isolates causing respiratory disease in the United States. // Microb. Drug. Resist. 1998. - V.4. -P.325-337.

107. Davey P.G., Gruikshank J.K., Mc Manus I.C., Mahood В., Snov M.H., Geddes A.M. Bacterial meningitis — ten years experience. // J. Hyg. 1982. -V.88. -P.388-401.

108. Doern G.V. Antimicrobial resistance with Streptococcus pneumoniae in the United States. // Sem. Resp. Crit. Med. 2000. - V. 21(4). - P. 273-284.

109. McDonald L.C., Bryant K., Snyder J. Peripartum transmission of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae. // J. Clin. Microbiol. 2003. — V.41, №5. -P.2258-2260.

110. McDoudal LK., Facklam R, Reeves M, et.al. Analysis of multiply antimicrobial resistant isolates of Streptococcus pneumoniae from the United States. // Antimicrob. Agents Chemother. 1992. - V.36. - P.2176-2184.

111. Dowson C.G., Hutchinson A., Branning J.A., et al. Horizontal transfer of penicillin-binding protein genes in penicillin-resistant isolates of Streptococcus pneumoniae. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989. - V.86 - P.8842-8846.

112. Dowson C.G., Coffey T.J., and Spratt B.G. Origin and molecular epidemiology of penicillin protein-mediated resistance to B-lactam antibiotics. // Trends. Microbiol. 1998. - V. 2. - P.361-366.

113. Dunbar S.A., Eason R.A., Musher D.M., Clarridge III J.E. Microscope examination and broth culture of cerebrospinal fluid in diagnosis of meningitis. // J. Clin. Microbiol. 1998. - V.36, №6. - P.1670-1620.

114. Escola J., Takala A., Kela E., Pekkanen E., Kalloiokoski R., Leionen M. Epidemiplogy of Invasive pneumococcal infection ib children in Finland. // JAMA. 1992. — V.302. - P.100-104.

115. Faletta J.M., Woods G.M., Verter J.I., et al. Discontinuing penicillin prophylaxis in children with sickle cell anemia. // J. Pediatr. 1995. - V.127. -P.685-690.

116. Farrel D.J., Morrissey I, Bakker S., Buckrige S., and D. Felmingham. // Antimicrob. Agents Chemotherap. 2004. - V.48, No.8. - P.3169-3171.

117. Feikin D.R., Schuchat A., Kolczak M., Barrett N.L., Harrison L.H., Lefkowitz L. Mortality from invasive pneumococcal pneumonia in the era of antibiotic resistance, 1995-1997. // Am. J. Public. Health. 2000. - V.90. - P.223-229.

118. Felmingham D., Washington J. The Alexander Project group. Trends in the antimicrobial susceptibility of bacterial respiratory tract pathogens - Findings of the Alexander Project 1992-1996. // J. Chemother - 1999Д l(Suppl.l) - P.5-21.

119. Fenoll A, Bourgnon C.M, Munoz R., et al. Serotype distribution and antimicrobial resistance of Streptococcus pneumoniae isolates causing sistemic infections in Spain, 1979-1989. // Rev. Infect. Dis. 1991. - V.13. -P.56-60.

120. Finland M., Barnes M.W. Changes in occurrence of capsular serotypes of Streptococcus pneumoniae at Boston Coty Hospital during selected years between 1935 and 1974. // J. Clin. Microbiol. 1977. - V.5 - P.154-166.

121. Fraser D., Darby C.R., Koehler R.E., Jacobs C.F., Feldman R.F. Risk factors in bacterial meningitis: Chatleston Country, South Carolina. // J. Infect. Dis. -1973, №127.-P.271-277.

122. Friedland I.R., Istre G.R. Management of penicillin resistant pneumococcal infections. // J. Pediatr. Infect. Dis. 1992. - V.l 1. - P.433-435.

123. Friedland I.R., Paris M.M., Ehrett S., et al. Evaluation antimicrobial regimens for treatment of experimental penicillin and cephalospormresistant pneumococcal meningitis. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1993. - V.37. - P. 1630-1636.

124. Gaston M.H., Verter J.I., Woods G., et al. Prophylaxis with oral penicillin in children with sickle cell anemia. // N. Engl. J. Med. 1986. - V. - 314. - P. 15931599.

125. Garcia-Leoni M.E., Cercenado E., Rodeno P., et al. Susceptibility of Streptococcus pneumoniae to penicillin: a prospective microbiologic and clinical study.// Clin. Infect. Dis. 1992. - V.14. -P.427-435.

126. Geslin P., Buu-Hoi A., et al. Antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae: an epidemiological survey in France, 1970-1990. // Clin. Infect. Dis. — 1992. V.15. - P.95-98.

127. McGee L., Klugman K.P., Friedland D., and Lee H.-J. Spread of the Spanish multi-resistant serotype 23F clone of Streptococcus pneumoniae to Seoul,Korea. Microb. // Drug. Resist. 1997. - V.3. - P.253-257

128. Goldstein F.W., Garau J. Resistant pneumococci a renewed threat in respiratory infections. // Scand. J., Infect. Dis. Suppl. 1994. - V.93. -P.55-62.

129. Gonzales R., Bartlett J.G., Besser R.E. Principles of appropriate antibiotic use for treatment of acute respiratory tract infections in adults: background, specific aims and methods. // Ann. Intern. Med. 2001. - V.134. - P.479-86.

130. Gray L.D., Fedorco D.P. Laboratory diagnosis of bacterial meningitis. // Clin. Microbial. Rev. 1992. -V.5, №2. -P.130-145.

131. Guiscarfre H., Garsia-Melgar M., Jaime M. Screaning for ampicillin resistance Haemophilus influenzae and penicillin resistant Streptococcua pneumoniae in healthy carries. // Arch. Inverst. Med. 1981, №12. - P. 141-151.

132. Hakenbeck R. Tarpay M., Tomasz A. Multiple changes of penicillin-binding proteins in penicillin-resistant clinical isolates of Streptococcus pneumoniae. // Antimicrob. Agents. Chemother. 1980. - V.17. -P.364-371.

133. Henrichsen J. The pneumococcal typing system and pneumococcal surveillance. // J. Infect. 1979. - V.l, №2 - P.31-37.

134. Henrichsen J. Six newly recognized types of Streptococcus pneumoniae. //J. Clin Microbiol. -1995. V.33. - P.2759-2762.

135. Hermans P.W.M., Sluijter M., Hoogenboezem T. et al. Comparative study of fine different DNA fingerprint techniques for molecular typing of Streptococcus pneumoniae strains. // J. Clin. Microbiol. 1995. - V.33. - P.1606-1612.

136. Immunization Practices Advisory Committee(ACIP). Upate on adult immunization. Recommendation of the Immunization Practices Advisory Committee. // Morb. Mortal. Work. Rep. 1991. - V.40. - 94 p.

137. Jacobs M.R, Koornhof H.J., Robins-Browne R.M. Emergence of multiply risistant pneumococci. // N. Engl. J. Med. 1978. - V.299 - P.735-740.

138. Jacobs M.R. // Protocol for the detection,identification and antimicribial susceptibility testing of Streptococcus pneumoniae. // Institute of pathology case reverse university, Cleveland, USA, Reversed. 1994.

139. Jane E. Sisk, Alan J. Moskowitz, William Whang, Jean D. Lin, David S. Fecson. Cost-effectiveness of Vaccination Against Pneumococcal Bacteremia Among Elderly People. // JAMA, October 22/29, 1997. V.278, №.16. - P. 107133.

140. Johnson R.T. Acute encephalitis. // Clin. Infect. Dis. 1996. - V.23. -P.219-226.

141. Juliet C., Giglio M.S., Camponova R. Susceptibility of Str.pneumoniae to antibiotics // Rev. Med. Chil. 1987. - V.l 15. - P.863-867.

142. Каш К.М., Luey K.Y., Fung S.M, et al. Emergence of multiple antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniae in Hong Kong. // Antimicrob. Agents. Chemother. 1995. - V.39. - 2667-2670.

143. Kaplan, J., Sarnaik S., and Schiffman G. Revaccination with polyvalent pneumococcal vaccine in children with sickle cell anemia. // Am. J. Pediatr. -1986. V.8. - P.80-82.

144. Klein D.L. Pneumococcal Disease and the Role of Conjugate Vaccines. // Microb. Drug Resist. 1999. - V.5, No.2. - P.467-477.

145. Klugman K.P. Pneumococcal resistance to antibiotics. // Clin. Micribiol.Rev. 1990. - V.3. - P.171-196

146. Koornhof H.J., Wasas A., Klugman K. Antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae : a South African perspective. // Clin. Infect. Dis. -1992. V.15. - P.84-94.

147. Kornellise R., Westerbeek C.M.L., Spoon A.B. Pneumococcal meningitis in children prognosis indicators and outcome. // Clin. Infect. Dis. 1995 - V.21. -P.1390-1397.

148. Kostyukova N.N., Volkova M.O., Ivanova V.V. and Kvetnaya A.S. A stady of pathogenic factors of Streptococcus pneumoniae strains causing meningitis. // FEMS Immunology, and Medical Microbiology 10(1995) P.133-138.

149. Kraus C., Fischer S., Ansong A., Huttemann U. Pneumococcal antibodies (IgG, IgM) in patients with chronic obstructive lung disease 3 years after pneumococcal vaccination. // Med. microbiol. immunol. — 1985. V.174, №1. -P.51-58.

150. Kronenberger C.B., Hoffman R.E., Lezotte D.C., Marine W.M. Invasive penicillin-resistant pneumococcal infections: a prevalence and historical cohort study. // J. Emerging. Inf. Dis. 1996. - V.2. - P.74-82.

151. Laboratory Centre for Disease Control, Health Canada. Notifiable diseases annual summary 1994. Canada . // Commun. Dis. Rep. 1997. - V.2359. - P.28-30.

152. Lafaix C., Debons В., Gaigneux F. Meningitis purulent de l"alult en France. // Med. Afr. noire. 1980. - T.25. - P.57-63.

153. Landgraf I.M., Alkmin M. da G., Vieira M. de F. Bacterial antigen detection in cerebrospinal fluid by the latex agglutination test. // Rev. Inst. Ved. Trop., San Paulo. 1995. - V.37, №3. - P.257-260.

154. Lefevre J.C., Bertrand M.A., and Faucon G. 1995. Molecular analysis by pulsed-field gel electrophoresis of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae from Toulouse. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect 1995. - V. 14. - P.491-497.

155. Linares J., Garau J., Dominguez C., and Perez J.L. 1983. Antibiotic resistance and serotypes of Streptococcus pneumoniae from patients with community-acquired pneunococcal disease. Antimicrob. // Agents Chemother. — 1983. — V.23. — P.545-547.

156. Lipsky B.A., Boyko E.J., Inui T. S., Koepsell T.D. Risk factors for acquiring pneumococcal infections. // Arch. Intern. Med. 1986. - V.146. -P.2179-2185.

157. Lopez E. The Meropenern Study Group. Meropenern versus cefotaxime or ceftriaxone for bacterial meningitis . In: program and abstracts of 33rd Interscience

158. Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. / Washington , DC : American Society for Microbiology . 1993. - P.326.

159. Lund E. and Rasmussen P. (1966). Omni-serum, a diagnostic Pneumococcus serum, reacting with the 82 known types of Pneumococcus. / Acta Pathologica et Microbiologica Scandinavica. 1966. - V.68. - P.458.th

160. Manual of clinical laboratory immunology / editors, Noel R. Rose et al. —5 ed. -Washington, 1997. 1255 p.

161. Marchese A., Remirez M., Schito G.C., and Tomasz A. Molecular epidemiology of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae isolates recovered in Italy from 1993 to 1996. // J. Clin. Microbiol. 1998. - V.36. - P.2944-2949.

162. Marton K.J., Gean A.D. The spinal tap: a new look at an old test. // Ann. Intern. Med. 1986. - V.104. - P.840-848.

163. Marton A., Gulyas M., Munoz R., Tomasz A. Extremely high incidence antibiotic resistance in clinical isolates of Streptococcus pneumoniae in Hungary . // J. Infect. Dis. 1991. - V.163. - P.542-548.

164. Medrand F. Bacterial count in the cerebrospinal fluid of with the other bacterial meningitis. // Med.trop. 1983. - V.43, №1. - P.94-95.

165. Methods for the determination of susceptibility of bacteria to antimicrobial agents. EUCAST Definitive document // Clin. Microbiol. Infect. 1998. - V.4. -P.291-296.

166. Mufson M.A., Oley G, Hughey D. Pneumococcal disease in a medium-sized community in the United States. // JAMA. 1982. - V.248. - P. 1486-489.

167. Mufson M.A. Streptococcus pneumoniae. In: Mandell G.L., Douglas R.G. Jr., Bennett J.E. Principles and Practice of Infection Diseases, 3rd edn. New York, Churchill Livingstone 1990.- P.1539-1550.

168. Mufson M.A., Krause H.E., Schiffman G., Hughey D.F. Pneumococcal antibody levels one decade after immunization of healthy. // Am. J. Med. Sci. — 1987.-V.293.-279-284.

169. Musher D.M. Streptococcus pneumoniae. In: Mandell G.L., Bannet J.E., Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. 4th ed.Churchill Livingstone. 1994.-P.1811-1826.

170. NCCLS. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; ninth informational supplement M100-S9. 1999. - V.19. -P.l.

171. Neu H.C. The crisis in antibiotic resistance. // Science 1992. — V.257. — P. 1064-1073.

172. Olsen P, Lantz P.G., Backman A, Radstrom P. Rapid diagnosis of bacterial meningitidis by seminested PCR strategy. // Scand. J. Infect. Dis. 1995. - V.27, №5. - P.537-539

173. Oostenbrinck R., Moons K.G., Twijnstra M.J., Grobbee D.E., Moll H.A. Children with meningeal sings: predicting who needs empiric antibiotic treatment. // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2002,Dec. - V.156(12) -P.l 189-1194

174. Oppenheim В., Koornhof H.J., and Austrian R. 1986. Antibiotic-resistant pneumococcal disease in children at Baragwanath Hospital, Johannesburg. // Pediatr. Infect. Dis. 1986. - V.5. - P.520-524.

175. Parkinson A J., Davidson M., Fitzgerald M.A. et al. Serotype distribution and antimicrobial resistance patterns of invasive isolates of Streptococcus pneumoniae: Alaska 1986-1990. // J. Infect. Dis. 1994. - V.170. - P.461-464

176. Paton J.H., Reeves D.S. First multiresistant pneumococcus in Britain. // Br. Med. J. 1987. - V.295. - P.810-811

177. Perez J.L., Linares J., Bosch J., de Goicoechea M.J.L., Martin R. Antibiotic resistance of Str.pneumoniae in childhood carries. // J. Antimicrobiol. chemotherapy. 1987. - V.19. - P.278-280.

178. Perkins M.D., Mirret S., Reller L.B. Rapid bacterial antigen derection is not clinically useful. // J. Clin. Microbiol. 1995. - V.33, №6. - P.1486-1491.

179. Pfister H-W., Paul R., Kastenbauer S., Koedel U. Complications and treatment of bacterial meningitis. // Schweiz. Arch. Neurol. Und Psychiat. 2003. -V.154, №4. - P.169-173

180. Plouffe J., Breiman R., Falklam R. Bacteremia with Streptococcbs pneumoniae in adults: implication for therapy and prevention. // JAMA. — 1996. — V.275. — P.194 -198.

181. Powers D.C., Anderson E.L., Lottenbach K., Mink C.M. Reactogenecity and immunogenecity of a protein-conjugated pneumococcal oligosaccharide vaccine in older adults. // J. Infect. Dis. 1996. - V. 173. - P. 1014-1018.

182. Quagliarello V.J., Scheld W.M. Treatment of bacterial meningitis. // N. Engl. J. Med. 1997. - V.336 (10). -P.708-716.

183. Querol J.M., Farga A., Alonso C. et al. Applications of the polymerase chain reaction (PCR) to the diagnosis of central nervous system infections. // An. Med. Interna. 1996. - V.13, №5. - P.235-238.

184. Radetsky M.S., Istre G.R., Johansen T.L., Parmelee S.W., Lauer B.A., Wiesenthal A.M. Multiply resistant pneumococcus causing meningitis: its epidemiology within a day -care centre. // Lancet. 1981. - V.2. - P.771-773.

185. Rathore M.N., Rathore S., Easley M.A., Ayoub E.M. Latex particle agglutination tests on the cerebrospinal fluid. A reappraisal. // J. Fla. Med. Assoc. — 1995. V.82, №1. - P.21-23.

186. Redd S.C., Rutherford G.W., Sande M.A., et al. The role of human immunodeficiency virus infection in pneumococcal bacteremia in San Francisco resident. // J. Infect. Dis. 1990. - V. 162 - P. 1012-1017.

187. Reichler V.R., Allphin A.A., Breiman R.F., Schreiber J.R., Arnold J.E . The spread of multiply resistant Streptococcus pneumoniae at a day care center in Ohio. //J Infect. Dis. 1992. -V.166 - P.1346-53.

188. Rozen F.S., C.A. Janeway C.A. The gamma globulins.III.The antibody deficiency syndromes. // N. Engl. J. Med 1966. - V.275. - P.709-715.

189. Saez-Lorens X., McCracken G.Jh. Bacterial meningitis in children. Lancet. — 2003.-V.361 P.2139-2148

190. Schlech W.F. Neurologic sequelae of meningitis. //N. Engl. J. Med. 1988. — V.319, №15. — P.1012-1014.

191. Schuchat A, Robinson K, Wenger J.D, et al, for the Active Surveillance Team. Bacterial meningitis in the United States in 1995. // N. Engl. J. Med. 1997. - V.337(14). - P.970-976.

192. Selby C., Hart S., Ispahani P., and Toghill P.J.1987, Bacteremia in adults after splenectomy or splenic irradiation. // Q. J. Med. 1987 - V.63. - P.523-530

193. Siber G.R., Schur P.H., Aisenberg A.C., Weitzman S.A., and Schiffman G. Correlation between serum IgG2 concentrations and the antibody response to bacterial polysaccharide antigens. //N. Engl. J. Med. 1980. - V.303. -P.178-182.

194. Sigurdardottir В., Bjornsson O.M. et al. Acute bacterial meningitis in adults. . A 20-year overview. // Arch. Intern. Med. 1997. - V.157. - P.425-429.

195. Sisk J.K., Moskowitz A.J., Whang W., Fedson D.S., McBean A.M., Pljuffe J.F., Centron M.S., Butler J.C. Cost-effectiveness of vaccination against pneumococcal bacteremia among elderly people. // JAMA. 1997. — V.278. — P.1333-1339.

196. Sloas M.M, Barrett F.F , Chesney P.J., et al. Cephalosporin treatment failure of penicillin and cephalosporin- resistant Streptococcus pneumoniae meningitis. // Pediatr. Infect. Dis. J. - 1992. - V.l 1. - P.622-626.

197. Smith T.F., Bain R.P., Schiffman G. Relationship between IgG2 and antibody responses to pneumococcal polysaccharides in children with chronic chest symptoms. // Clin. exp. immunol. 1990. - V.80, №3 - P.339-345.

198. Soares S., Kristinsson K.G., Musser J.M., Tomasz A. Evidence for the introduction of a multiresistant clone of serotype 6B Streptococcus pneumoniae from Spain to Iceland in the late 1980s. // J. Infect. Dis. 1993. - V.168. - P.158-163.

199. Song J.H., Yang J.W., Peck K.R., et al. Spread of multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae in South Korea. // Clin. Infect. Dis. 1997. - V.25. — P.747-748.

200. Spika J.S., Facklam R.R., Plikaytis S.D., Oxotoby M.J. Antimicrobial resistance to Streptococcus pneumoniae in the United States , 1979-1987: the pneumococcal surveillance working group. // J. Infect. Dis. 1991. - V.163. -P.1273-1278.

201. Tunkel A.R., Scheld W.M. Acute meningitis. In: Mandel G.L., Bennet J.E., Dolin R, eds. Principles and practice of infectious disease, 4th ed .New York: Churchill Livingstone. 1995. -P.831-855

202. Vella P.P., McLean A.A., Woodhour A.F., Wiebel R.E., Hilleman M.R. Persistence of pneumococcal antibodies in human subjects following vaccination //Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1980. - V.164. -P.435-438.

203. Viladrich P.F., Gudiol F., Linares J., et al. Evaluation ofvancomycin for therapy of adult pneumococcal meningitis. // Antimicrob. Agents. Chemother. — 1991. V.35. - P.2467-2472.

204. Wenger J.D., Hightower A.W., Facklam R.R., Gaventa S, Broom C.V., Bacterial Meningitis Study Group. Bacterial meningitis in the United States, 1986: report of a multistate surveillance study. // J. Infect. Dis. 1990. -V. 162. —1. P.1316-1323.

205. WHO-recommended standards for surveillance of selected vaccine-preventable diseases // WHO, Geneva. 1998. - P.47.

206. Wong W.Y., Powars D.R., Chan L., Hiti A., Johnson C., and Overturf G. Polysaccharide encapsulated bacterial infection in sickle cell anemia: a thirty-year epidemiologic experience. // Am. J. Hematol. — 1991. V.39. - P. 176-182.

207. Zighelboim S., Tomasz A. Penicillin-binding proteins of multiply antibiotic resistant South African strains of Streptococcus pneumoniae. // Antimicrob. Agents Chemother. 1980. - V.17. - P.434-442.