Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Экстракорпоральная гемокоррекция при лимфопролиферативных аутоимунных заболеваниях

г г 5 ед 2 7 ГШ <

На правах рукописи

КИЛЬДЮШЕВСКИИ Александр Вадимович

ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНАЯ ГЕМОКОРРЕКЦИЯ ПРИ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ И АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

14.00.29 — Гематология и переливание крови

Автореферат диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва — 1997

На правах рукописи

КИЛЬДЮШЕВСКИЙ Александр Вадимович

ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНАЯ ГЕМОКОРРЕКЦИЯ ПРИ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ И АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

14.00.29 - Гематология и переливание крови

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва -1997

Работа выполнена в Московском областном научно-исследовательском клиническом институте им.М.Ф.Владимирского МЗ РФ

' Научные руководители:

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Шабалин В.Н. доктор медицинских наук, профессор Голенков А.К.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Абдулкадыров К.М. доктор медицинских наук, профессор Дуткевич И.Г. доктор медицинских наук, профессор Мазуров В.И.

Ведущая организация: Научно-исследовательский институт детской гематологии МЗ РФ.

Защита диссертации состоится " <7^ 1997 г.

в /Л — часов на заседании диссертационнбго совета при Российском научно-исследовательском институте гематологии и трансфузиологии (г. Санкт-Петербург).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института Автореферат разослан " ^ " 1997г.

Ученый секретарь диссертационного совета

В.С. Быков

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Заболевания, связанные с нарушением иммунной системы, наряду с лимфопролиферативными процессами, характеризуются наиболее тяжелым течением, а проблема их лечения, несмотря на достигнутые успехи, обусловленные внедрением иммунодепрессантов, цитостатиков и глю-кокортикоидных гормонов, далека от своего разрешения и является сложной задачей. Это связано, прежде всего, с недостаточным знанием патогенетических механизмов развития опухолевого роста при лимфо-пролиферативных заболеваниях (ЛПЗ) и механизмов расстройства им-мунорегуляции при аутоиммунных состояниях. Сложность адекватного лечения заключается и в особенностях клинической эволюции этих заболеваний: от начальной - благоприятной стадии, временно контролируемой гормональной и цитостатической терапией, к неуклонному про-грессированию до терминальной - для которой характерна гормональная зависимость или полная резистентность к кортикостероидам и ци-тостатикам (Абдулкадыров К.М. и соавт., 84, Насонов Е.Д. и соавт., 85, 94, Kurbacheva О.М. et al., 91.).

В последние годы в мире отмечается тенденция к интенсификации программ лечения больных гемобластозами. Однако интенсивная химиотерапия сопровождается, как правило, синдромом эндогенной интоксикацией, возникающей вследствие распада опухолевых клеток, цитостатической болезнью с угнетением кроветворения, токсическим поражением клеток внутренних органов. Отсюда основной задачей терапевтических подходов является поиск и разработка новых, патогенетически обоснованных лечебных мероприятий, способствующих к максимальному продлению ремиссии и эффективных при резистентности к общепринятым методам лечения, в том числе и к различным программам цитостатической терапии.

Работами последних лет убедительно доказана несомненная роль экстракорпоральных методов лечения, как дополнительных в решении указанных задач. К ним относятся в первую очередь плазмаферез (ПА) и цитаферез (Абдулкадыров К.М. и соавт., 95, Воробьев А.И. и соавт., 84, Гаврилов O.K., 91, Постников А.А., 93, Euler Н.Н. et al., 85, Ljaljevic М., 94), гемосорбция (ГС) (Лопаткин Н.А. и соавт., 90, Лопухин Ю.М. и соавт., 85, Ананченко В.Т. и соавт., 91), ультрафиолетовое и лазерное облучение крови (Дуткевич И.Г. и соавт., 95, Олейникова Е.А. и соавт., 86, Самойлова К.А. и соавт., 91, Шабалин В.Н. и соавт., 90) и, в последнее время, экстракорпоральная фотохимиотерапия РФХТ) (Dall'Amico R. et al, 91, 93, Edelson R.L. 89,91, Knobler R.M. et al., 90, 93)

Однако сведения по данному вопросу не обобщены, носят разрозненный .характер, не проводились сравнительные исследования, нет единой патогенетически обоснованной концепции стратегии применения экстракорпоральных методов в лечении лимфопролиферативных и аутоиммунных заболеваний.

В связи с этим возникает необходимость в анализе эффективности, в том числе сравнительной, различных экстракорпоральных методов лечения, совершенствование методики их использования, уточнения времени их проведения, определения места каждого из них в терапевтических программах, а также создание эффективных комбинаций. На основании этого, предложить комплексный экстракорпоральный метод лечения в сочетании с лекарственными методами воздействия на течение болезни. Все это представляет первостепенную важность для клиники и обуславливает актуальность выбранной тематики.

Цель работы

Разработка научно обоснованных принципов экстракорпоральной гемокоррекции при лечении лимфопролиферативных процессов, аутоиммунных и аллергических заболеваний.

Задачи исследования

, 1. Выяснить основные механизмы биологического действия разнообразных видов экстракорпоральной гемокоррекции при различных патологических состояниях.

2. Провести сравнительный анализ и обосновать целесообразность применения плазмафереза в сочетании с другими методами экстракорпоральной обработки крови при заболеваниях аутоиммунной природы и лимфопролиферативных состояниях.

3. Разработать методы экстракорпоральной фотохимиотерапии в лечении В-клеточного хронического лимфолейкоза и Т-клеточных злокачественных лимфом кожи.

Научная новизна

Дано теоретическое и клиническое обоснование метода экстракорпоральной гемокоррекции как универсального неспецифического способа нормализации гомеокинеза при системных заболеваниях. Представлены основные предложения по дополнению программ и протоколов лечения заболеваний, протекающих с экзо- и эндогенной интоксикацией в сочетании с аутоиммунным и аллергическим компонентом.

Уточнены патогенетические механизмы лечебного действия плазмафереза. Показано, что его следует рассматривать как активный метод коррекции функциональной активности иммунокомпетентных клеток, способствующий улучшению показателей Т-системы иммунитета, а

также элиминации продуктов деградации тканей, ЦИК, снижению аутоиммунных антител и других патологических белков.

Разработан и апробирован метод экстракорпоральной фотохимиотерапии с применением отечественного прибора "ПРИЗ-2", изучено его противоопухолевое и иммунокоррегирующее действие у больных хроническим лимфолейкозом, а также при различных формах и стадиях Т-клеточных лимфом кожи. Дана оценка его клинической эффективности, определено место и роль ЭФХТ в комплексном лечении лимфопро-' лиферативных заболеваний. Проведена сравнительная оценка эффек-' тивности лейкоплазмафереза и ЭФХТ у больных ХЛЛ. Показано, что клиническое улучшение, достигаемое в результате ЛПА в основном связано с элиминацией повышенного пула неопластических клеток. Противоопухолевый эффект ЭФХТ при В-клеточном лимфолейкозе, характеризующимся кумулятивным типом опухолевого роста, связан с индукцией процесса програмной гибели опухолевых клеток (апоптоза).

Проведенные исследования позволили охарактеризовать действие лейкоплазмафереза на экспрессию опухолевых и Т-клеточных маркеров при парапротеинемических гемобластозах. • Обоснована целесообразность сочетанного применения плазмафереза и квантовой гемотерапии у больных тяжелым рецидивирующим увеитом. Определено клиническое значение плазмафереза и гемосорбции у больных генерализованной миастенией.

Предложены принципы лечения лимфопролиферативных и аутоиммунных заболеваний, основным содержанием которых является комбинированная экстракорпоральная гемокоррегирующая терапия в сочетании с традиционным медикаментозным лечением с учетом прогностических критериев в момент установления диагноза.

Научно-практическая ценность

Разработан и внедрен в практику отделения клинической гематологии и иммунотерапии МОНИКИ метод экстракорпоральной фотохимиотерапии при лечении больных хроническим лимфолейкозом и злокачественными лимфомами кожи, позволяющего добиться выраженного положительного клинического эффекта, а также в 1,5 - 3 раза продлить сроки клинической ремиссии, в зависимости от формы и стадии заболевания.

Показана целесообразность использования ЛПА при парапротеинемических гемобластозах. При аутоиммунных и аллергических заболеваниях ПА способствует улучшению результатов лечения, позволяя повысить чувствительность к гормональной стероидной терапии и уменьшить дозу этих препаратов, сократить сроки достижения ремиссии и продлить достигнутое улучшение.

Разработаны показания и определено место ГС и ПА в лечении миастении. Охарактеризованы особенности комплексного экстракорпорального метода в терапии этого заболнвания.

Разработан способ проведения ПА в сочетании с дополнительным монохроматическим электромагнитным (лазерным) облучением реин-фундируемых компонентов крови. Показано преимущество сочетанного метода в увеличении сроков ремиссии в 3-4 раза по сравнения с ПА.

В соответствии с решением Государственной комиссии Минздрава России совместно с Люберецким НПО "СОЮЗ" разработан аппарат для экстракорпорального УФ- облучения крови "ПРИЗ-2" (медико-технические требования № 27/1 -913-92 от 19.11.92.)

Внедрение в практику

Настоящее исследование выполнялось в рамках темы: "Разработка программ противоопухолевого и иммунокоррегирующего лечения лим-фопролиферативных заболеваний, включающих цитостатическую терапию, фотохимические методы воздействия и цитаферез на основе изучения иммуногенетических основ патогенеза" (1994-1996 гг.), входящей в план научно-исследовательских работ МОНИКИ им. М.Ф.Владимир-ского МЗМП РФ № Гос. регистрации 01.9.40006362.

Разработанные методы ЭФХТ при лечении ЛПЗ внедрены в клиническую практику отделения клинической гематологии и иммунотерапии и дерматоонкологического отделения МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

По материалам диссертации составлены и изданы методические рекомендации: "Лечебный плазмаферез в комплексной терапии генерализованной миастении" (1988), "Обменное переливание плазмы в лечении рассеянного склероза" (1988),"Комплексная терапия множественной миеломы" (1992), "Сочетанное применение обменного плазмафереза с лазерным облучением крови в комплексном лечении эндогенных и травматических увеитов" (1994), "Экстракорпоральная фотохимиотерапия при лимфопролиферативных заболеваниях" (1996).

Получен патент на изобретение: "Способ лечения аутоиммунных заболеваний", зарегистрированный в Государственном реестре изобретений 15 января 1994 г. №2005513.

Основные положения диссертации и результаты их клинического использования внедрены в педагогический процесс и освещаются в лекци- , ях по клинической гематологии на кафедре терапии факультета усовершенствования врачей Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского.

Тема диссертационной работы одобрена проблемной комиссией "Онкология" МОНИКИ и утверждена на Ученом Совете №1 от 17 января 1994 года.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на 8 Всесоюзном съезде невропатологов, психиатров и наркологов (Москва, 1988), республиканской конференции: "Актуальные проблемы хирургической эндокринологии" (Иркутск, 1990), итоговой научно-практической конференции МОНИКИ (1993, 1996), заседании научного общества терапевтов Московской области им. Д.Д.Плетнева (1994), первом национальном конгрессе по профилактической медицине (С-Петербург, 1994), Российской конференции: "Актуальные вопросы службы крови и трансфузиологии" (С-Петербург, 1995), республиканской научно-практической конферен-г ции по противоопухолевой химиотерапии (Москва, 1996).

Результаты диссертации обсуждены на заседании проблемной комиссии МОНИКИ "Онкология" (1995).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 28 печатных работ. Структура и объем диссертации

Диссертация оформлена в виде рукописи объемом 278 страницы машинописного текста, иллюстрирована 59 таблицами и 64 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, YII глав, включающих аналитические обзоры и анализ собственных исследований, заключения, выводов и список использованной литературы, содержащей 205 отечественных и 156 зарубежных источников.

Содержание работы, материалы и методы исследования

Работа основана на анализе 528 больных, находившихся на лечении в МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского. Из них - 88 парапротеинемически-ми гемобластозами, 35 - хроническим лимфолейкозом, 64 - бронхиальной астмой, 110 - рассеянным склерозом, 36 - диффузно-токсическим зобом, 76 - генерализованной миастенией, 82 - хроническим рецидивирующим увеитом, 37 - Т-клеточной злокачественной лимфомой кожи.

Клиническая эффективность и механизм действия ЭФХТ был изучен у 16 больным хроническим лимфолейкозом и у 37 Т-клеточными злокачественными лимфомами кожи. Лейкоплазмаферез проведен 19 больным хроническим лимфолейкозом и 84 больным парапротеинемическими гемобластозами, из которых 64 с множественной миеломой, 18 с мак-роглобулинемией Вальденстрема, 2 с лимфомой и парапротеинемией IgA и IgM. 4 больным с криоглобулинемией проведен криоглобулина-ферез.

Плазмаферез проведен 261 больному (бронхиальной астмой, рассеянным склерозом, диффузно-токсическим зобом, тиреотоксической оф-тальмопатией, генерализованной миастенией, увеитом). Гемосорбция была проведена 41 больному миастенией. Сочетанное лечение с применением ГС и ПА было проведено 22 больным миастенией. Сочетанное лечение с применением ПА и лазерного облучения реинфузируемых эритроцитов - 21 больному увеитом.

Экстракорпоральную фотохимиотерапию проводили с использованием рефрижераторной центрифуги "BECKMAN J-6B" (Австрия) и аппарата для экстракорпорального ультрафиолетового облучения крови "ПРИЗ-2". В качестве фотосенсибилизирующего препарата применяли пувален. Методика проведения ЭФХТ заключалась в следующем: за 1,5-2 часа до процедуры больной принимал пувален (8-МОП) из расчета 10 мг на 1 кг массы тела. После этого, методом цитафереза у больного извлекали лимфоциты из 1 литра крови и подвергали их ультрафиолетовому воздействию на аппарате "ПРИЗ-2" в течение 30 мин. Мощность УФ излучения составляла 15 мВт/см2. Затем, обработанную таким образом плазменную лейковзвесь реинфузировали больному. Курс лечения включал в себя 4 сеанса 2 раза в неделю.

Лейкоплазмаферез при ХЛЛ проводили дискретным методом с использованием рефрижераторной центрифуги и пластикатных контейнеров. За один сеанс удаляли от 500 до 1000 мл плазмы и от 200 до 400 х 109 лимфоцитов. Всего проводили 4-5 сеансов через 2-3 дня. В качестве плазмозаменителей использовали кристаллоидные и белковые коллоидные растворы.

Методика проведения ЛПА при 11111 имела некоторые особенности. За один сеанс удаляли 600 - 700 мл плазмы и 3 - 6 х 109 лейкоцитов из периферической крови. Количество замещаемой в процессе ЛПА плазмы проводили с учетом наличия и выраженности гиперволемического синдрома. Основными ориентирами при этом были показатели гематокрита, содержание общего белка и гемоглобина. При повышении общего белка свыше 90 г/л, снижении гематокрита <0,35 и гемоглобина <90 г/л - замещение удаленной плазмы не проводили. В случаях с незначительным увеличением ОЦК устанавливали такой режим плазмообмена, чтобы в итоге баланс жидкостей оказался отрицательным. В качестве плазмозаменителей использовали кристаллоидные и коллоидные небелковые растворы (желатиноль, полиглюкин). Общее количество процедур ЛПА назначали исходя из класса Pig и его исходной концентрации, принимая во внимание различный характер распределения парапротеинов отдельных классов между внесосудистым и внутрисосудистым пространством. В большинстве случаев - 5-6 сеансов. Учитывая скорость ресинтеза Pig, ЛПА проводили ежедневно или через день.

ПА проводили дискретным методом с использованием центрифуги и полимерных контейнеров. За один сеанс осуществляли 2-4 эксфузии крови, из которых удаляли 500-1000 мл плазмы. Курс ПА включал 4-5 сеан-8

сов с элиминацией от 2 до 5 литров плазмы. Плазмопотерю во время первых двух сеансов возмещали кристаллоидными и" небелковыми коллоидными растворами (желатиноль, полиглюкин), в последующем - белковыми (альбумин, протеин, нативная плазма) в соотношении 2:1 или 3:1. В ряде наблюдений одновременно пунктировали две периферические вены с целью одномоментной эксфузии крови и возмещения удаленного объема плазмы.

ГС проводили на отечественном перфузионном аппарате АКСТ-2. В качестве массообменника использовали флакон емкостью 500 мл. и отечественный гемосорбент типа СКН-4М. ГС проводили по вено-венозному типу. Эксфузию крови осуществляли из центральной вены. Пункцию вены проводили по Сельдингеру, используя широкий катетер, диаметром 1,4 мм. Для "сброса" крови использовали одну из периферических вен. Объемная скорость перфузии в большинстве случаев составляла 85100 мл/мин. Продолжительность сеанса ГС составляла 45-60 мин. Чаще подвергалось гемоперфузии от 4500,0 до 6000,0 крови.

Техника экстракорпорального лазерного облучения крови заключается в том, что при проведении ПА реинфундируемая эритромасса облучается гелий-неоновым лазером посредством световода, крепящегося на системе переливания крови и кровезаменителей, без нарушения ее целостности.

Метод был запатентован в комитете Российской Федерации по патентам и товарным знакам. Патент № 2005513 на изобретение: "Способ лечения аутоиммунных заболеваний". Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений 15 января 1994 г.

В качестве источника когерентного излучения, использовали гелий-неоновый лазер ЛГ-75 с максимальной мощностью излучения не менее 25 мВт/см2 с длиной волны 0,6328 мкм и с потоком мощности на конце световода от 5 до 15 мВт/см2 . Диаметр пучка не более 4 мм.

До и после проведения лечения с применением экстракорпоральных методов, наряду с оценкой динамики клинического течения заболевания проводили рутинные лабораторные исследования (клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови и коагулограмма), а также специальные методы исследования.

Количество Т- и B-лимфоцитов в крови определяли в реакции спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана и мыши, концентрацию в сыворотке крови иммуноглобулинов (A,G,M) и секреторного IgA слезы определяли методом радиальной иммунодиффузии в агаре по Манчини. Фагоцитарную активность нейтрофилов и моноцитов крови определяли по их способности поглощать частицы латекса (Serve, ФРГ)-Уровень циркулирующих иммунных комплексов исследовали преципитацией в полиэтиленгликоле с мол. массой 6000.

Для иммунофенотипирования лимфоцитов периферической крови использовали моноклонцльные антитела к дифференцировочным антигенам лейкоцитов человека серии ИКО и ОКТ фирмы "Ortho" (США).

Исследование проводили в ОНЦ РАМН на приборе FACScan методом иммунофлюоресценции.

Определение уровней ТЗ и Т4 (связанных) (у больных тиреотоксикозом) проводили в лаборатории гормонов и липидов МОНИКИ (рук.-д.м.н. Тишенина P.C. радиоиммунологическим методом с помощью стандартных наборов рио-ТЗ-ПГ и рио-Т4-ПГ. Уровень ТТГ определяли также радиоиммунологическим методом с помощью наборов немецкой фирмы Byk Mallincrodt и французской фирмы Elisa-2. Антитела к тиреоглобулину в сыворотке крови больных определяли радиоиммунологическим методом с использованием отечественного стандартного набора рио-АТ-ТГ-125. Активность тиреоидстимулирующих антител проводили в лаборатории патологической физиологии ЭНЦ РАМН (рук. проф. Кандрор В.И.). Их определяли в препаратах IgG, выделенных из сыворотки крови больных ДТЗ.

ЭМГ-исследования проводились больным миастенией в связи с экстракорпоральным лечением. Исследования проводили на электромиографе М-42 фирмы "Медикор" (Венгрия). Изучали электрический ответ мышцы, отводящей 5 палец кисти (М-ответ). Определяли: величину амплитуды негативной фазы потенциала действия (AM), декремент амплитуды М-ответа при стимуляции с частотой 3 имп/сек (отношение 5-го ответа к 1-му в %), декремент амплитуды М-ответов при стимуляции с частотой 50 имп/сек (отношение последнего ответа серии к первому в %).

Оценку состояния системы внешнего дыхания у больных миастенией производили по данным пневмотахометрии (прибор ПТ-2), спирографии (аппарат СМ-1М) и оксигемографии. Регистрировали статический и динамический объемы вентиляции. Жизненную емкость легких (ЖЕЛ), дозированную ЖЕЛ и максимальную вентиляцию легких (МВЛ). Определяли резервные объемы вдоха (РО вд) и выдоха (РО выд), объем форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ 1с), индекс Тифно (ИТ = ОФВ 1с/ЖЕЛ х 100%), показатель скорости движения воздуха (ПСДВ = МВЛ х ЖЕЛ). Все вышеуказанные параметры оценивались в процентном отношении к должной величине по методу Т.С. Виноградовой.

Исследование гидродинамики и определение кровоснабжения глазного яблока проводили с использованием электронного тонографа ОТГ-01 (ВНИ- ИМП), работающего по принципу механоэлектрической плетизмографии. Биомикроскопические исследования проводили при помощи щелевой лампы "Карл-Цейс-Йена" и "Opton". Осмотр диска зрительного нерва и глазного дна проводили методом прямой офтальмоскопии с помощью электрического офтальмоскопа, офтальмохромо-скопии по Водовозову, бинокулярного офтальмоскопа Скепенса. Биометрические параметры глаза, состояние стекловидного тела, сетчатки, а также динамику этих структур исследовали с помощью отечественного эхоофтальмоскопа "ЭХО-22", работающего по принципу А-ме-тода эхографии. Использовали зонд с рабочей поверхностью 3 и 5 мм 10

при постоянной и максимальной мощности ультразвукового зондирования 10 мгц. С целью оценки функционального состояния зрительных путей исследовали электрическую чувствительность и лабильность зрительного нерва с помощью импульсного стимулятора электронного типа ИЭС-01.

Полученный цифровой материал обработан методом вариационной статистики на персональном компьютере. Вычисляли среднеарифметические величины (М), ошибку средней арифметической величины (ш), квадратическое отклонение (ст). Оценку достоверности различия средних величин проводили по доверительному коэффициенту (t) с помощью критерия достоверности (Р), определяемого по таблице Стъюдента. Кроме этого, между отдельными параметрами проводили корреляционный анализ.

Результаты исследования и обсуждение

С помощью панели МКА была изучена экспрессия Т- и В-клеточных маркеров у больных XJIJI на разных этапах заболевания и в динамике лечения. Было установлено, что на ранних стадиях и медленном про-грессировании заболевания происходит уменьшение Т-хелперной (CD4)' и повышение супрессорной (CD8) активности Т-клеток. Данные литературы также свидетельствуют, что рост клона опухолевых В-лимфоцитов приводит к дисбалансу среди функциональных субпопуляций Т-клеток в сторону увеличения Т-супрессоров и снижения хелперной функции, что обуславливает нарушение синтеза Ig (Карминская Н.М. и соавт., 86, Witzing Т.Е. et al., 94).

Для быстро прогрессирующего XJIJI и на более поздних стадиях было характерно снижение содержания Т-супрессоров и нарушение соотношения В-кл./Т-супрессоры. Из этого следует, что при медленном прогрессировании B-XJIJI остаточные регуляторные сигналы между Т- и В-клетками, опосредуемые через повышенное содержание Т-супрессоров, еще продолжают контролировать увеличение В-клеточной массы. При быстром прогрессировании заболевания из-за множественных дефектов Т-клеток и (или) "глухоты" неопластических В-клеток, отсутствуют регуляторные сигналы, способные контролировать экспансию массы опухоли.

Некоторые авторы также указывают, что прогрессирование лейкоз-ного процесса, а также злокачественный вариант течения XJIJI сопряжены с понижением эффективности супрессорных механизмов перестройки тимусзависимого аппарата иммунной системы (Крылова И.В. и соавт., 84, Глазанова Т.В. и соавт., 93, Tassone P. et al., 94,).

На этом основании нам представлялось весьма перспективным разработать и провести изучение новых экстракорпоральных методов лечения больных XJIJI, обладающих противоопухолевым и иммунотропным действием. В связи с этим 35 больным XJIJI, находившимся в тяжелом

состоянии, имевших прогрессирующий характер течения заболевания и недостаточную эффективность химиотерапевтических программ, были применены экстракорпоральные методы лечения. При этом лейкоплаз-маферез -19 больным и экстракорпоральная фотохимиотерапия - 16.

Нами было установлено, что ЛПА у больных ХЛЛ способствует значительному снижению или устранению симптомов интоксикации, уменьшению лимфоидных органов, печени и селезенки, возрастанию гемоглобина и тромбоцитов.

Количество лейкоцитов в большинстве случаев уже через сутки после первой процедуры уменьшалось или оставалось на прежнем уровне (рис.1), после второй - увеличивалось в среднем на 30% , а после 3, 4 и последующих сеансов, отмечалось заметное стойкое снижение. Кратковременное повышение уровня лейкоцитов после 2-го сеанса объясняется феноменом "рикошета", компенсаторным выбросом в кровь лимфоцитов из тканевых пулов, о чем свидетельствует сокращение в размерах селезенки и лимфоузлов. Было установлено, что уменьшение количества лейкоцитов происходит пропорционально, как за счет гранулоцитарно-го ряда (с 19,1±2,4 х 109 /л до 12,3±2,2 х 109 /л), так и лимфоцитарного (с 230±120 х 109 /л до 133±96 х 109 /л). При этом относительное количество лимфоцитов существенно не изменялось (до лечения - 92,6±6,4% и после лечения - 91,8±5,6%).

В последующем всем больным была проведена цитостатическая терапия по программе: циклофосфан в суточной дозе 200 - 300 мг (на курс 2000 - 3000 мг) в сочетании с преднизолоном (30 мг в сутки).

Несмотря на выраженную клиническую эффективность ЛПА и достаточно высокий процент клинико-гематологической компенсации, длительность частичной ремиссии, как показали наши исследования, не превышала 8 недель. Поэтому, с целью продления сроков ремиссии нами был разработан и применен новый метод лечения - экстракорпоральная фотохимиотерапия (ЭФХТ). Мы применили этот метод лечения 16 больным ХЛЛ. Различные схемы ПХТ, примененные на предыдущих этапах лечения у 9 больных не оказали существенного противоопухолевого эффекта , а у остальных - эффект был недостаточно выражен.

В результате из 16 больных ХЛЛ у 13-и был достигнут клинический эффект. Количество лейкоцитов через 3-4 дня после курса лечения было снижено на 20-40% и в среднем составляло 174±30 х 109 /л. В отличие от ЛПА это снижение было обусловлено в основном за счет лимфоци-тарной фракции (с 92,6±6,4% до 84,2±6,1%). У трех больных с высоким исходным гиперлейкоцитозом (более 400 х 109 / л), резистентных к предыдущей химиотерапии, клинический эффект отсутствовал. В процессе лечения побочных реакций и осложнений отмечено не было.

12

I

Рисунок 1. Динамика изменения уровня лейкоцитов у больных хроническим лимфолейкозом в процессе лейкоплазмафереза

уровень

Продолжительность ремиссии без гормональной и химиотерапии в среднем составила 12,6±3,4 недели, у 5 больных - до 4-х месяцев. При ухудшении состояния и увеличении лейкоцитоза, всем больным был проведен повторный курс ЭФХТ с последующим назначением гормональной или цитостатической терапии. Это позволило продлить состояние ремиссии до 6 месяцев, что указывало на повышение чувствительности В-лимфоцитов иммуносупрессивному воздействию преднизолона и цик-лофосфана.

При иммунологическом маркерном анализе было установлено, что патологические лимфоидные клетки периферической крови больных XJIJI имели В-фенотип (рис. 2), который выражался высокой экспрессией CD20 (84,0+10,3%) и CD19 антигенов (65,92+0,8%) и HLA-Dr (69,41+8,3%), что свидетельствовало о вовлечении в опухолевый процесс В-лимфоцитов уже на ранних стадиях дифференцировки. При исследовании опухолевой клеточной популяции периферической крови у всех больных была выявлена высокая экспрессия антигена CD5 (84,2+9,6%). Эти данные подтверждают литературные сведения о высокой специфичности С05-рецептора при XJIJI (Hings I. et al., 93, Shokri F. et al., 93, Ikematsu W. Et al., 94).

Рисунок 2. Показатели экспрессии В-клеточных маркеров

у больных хроническим лимфолейкозом в процессе лейколлазмафереза и экстракорпоральной фотохимиотерапии

При исследовании Т-клеточного иммунитета (рис. 3) было выявлено снижение CD3 (5,67±1,3%), CD4 (3,64±1,7%) и CD8 (3,78±0,7%) Соотношение CD4/CD8 у значительного количества больных было также снижено (0,96±0,05 ед.) и зависело от стадии и степени прогрессирования заболевания.

Рисунок 3. Показатели Т-клеточного иммунитета у больных хроническим лимфолейкозом под влиянием лейколлазмафереза и экстракорпоральной фотохимиотерапии

Резкое снижение экспрессии СБ95 (3,6±1,9%), ассоциированным с геном апоптоза, указывало на феномен редукции запрограммированной 14

гибели лейкозных клеток, не обладающих нммунЬлогической компетенцией.

При повторном иммунофенотипическом исследовании после ЛПА обнаружено повышение экспрессии CD3 (14,04±4,6%), CD4 (6,35±3,3 %) и CD8 (6,62±4,5%) антигенов, однако соотношения CD4/CD8 оставалось прежним (0,95±0,12 ед.), что указывало на продолжающееся им-мунодефицитное состояние. ЛПА не влиял на относительные показатели экспрессии В-клеточных маркеров (CD20), антигена HLA-Dr, CD5 и гена апоптоза (CD95). Таким образом, клиническое улучшение, достигаемое в результате ЛПА в основном связано с элиминацией повышенного пула неопластических клеток и в меньшей - с повышением активности регуляторной функции Т-лимфоцитов.

В результате ЭФХТ происходила тенденция к снижению количества CD 19+ клеток (55,6+12,2%), усиление экспрессии CD4 (до 8,64+2,1%, Р<0,05), что приводило к нормализации ИРИ (2,24±0,08 ед., Р<0,05). Значительное снижение экспрессии CD5 (40,6+8,2%, Р<0,05) свидетельствовало об уменьшении выраженности неопластического процесса.

Экспрессия CD95 возросла в 5-6 раз (20,4±3,3%, Р<0,05), что находилось в прямой корреляции с клиническим улучшением и обратной - с общим уровнем лейкоцитов (рис. 4)

Рисунок 4. Изменение экспрессии гена апоптоза (CD95) у больных

хроническим лимфолейкозом в процессе лейкоплазмафереза и экстракорпоральной фотохимиотерапии

-- □ До лечения Ш После ЛПА □ После ЭФХТ

| J-J

Таким образом, было установлено, что противоопухолевый эффект ЭФХТ при В-клеточном хроническом лимфолейкозе, характеризующимся кумулятивным типом опухолевого роста, связан с активацией процесса програмной гибели опухолевых клеток (апоптоза). Это под-

тверждается многократным достоверным повышением экспрессии CD95 опухолевыми В-лимфоцитами в результате специфического воздействия фотосенсибилизирующих препаратов. ЭФХТ может разрешить противоречие между нецелесообразностью начала лечения на ранних стадиях и малой эффективностью на поздней стадии.

Терапевтическая эффективность ЭФХТ была изучена у 37 больных различными стадиями и формами Т-клеточными злокачественными лимфомами кожи (ТЗЛК). При этом в эритематозно-эритродермической стадии классической формы ТЗЛК находилось 9 человек, в инфильтра-тивно-бляшечной стадии-11, в опухолевой стадии также 11 человек, эритродермической формой - 5 и у 1 больного- синдром Сезари. Во всех случаях заболевание характеризовалось хроническим прогредиентно прогрессирующим течением.

У всех больных T3JIK, независимо от формы и стадии заболевания отмечалось выраженное снижение общего уровня Т-клеточной популяции. Причем максимальное снижение было отмечено у больных эритематозно-эритродермической стадией, а минимальное - в опухолевой стадии. Снижение хелперной субпопуляции отмечалось у всех больных примерно в одинаковой степени (в среднем на 28%). При всех формах и стадиях T3JIK отмечалось выраженное увеличение супрес-сорной субпопуляции Т-лимфоцитов. Наименее выраженное увеличение Т-супрессоров было у больных эритродермической формой заболевания. В результате такого дисбаланса иммунорегуляторный индекс (ИРИ) во всех группах больных был значительно снижен. Причем наибольший процент снижения был у больных эритематозно-эритродерми-ческой стадией, а наименьший - эритродермической формой.

Наши данные подтверждают результаты исследований других авторов (Berger C.l. et al., 89, Wieselthier J.S. et al., 90), которые обнаружили двукратное снижение общего количества Т-лимфоцитов в периферической крови больных грибовидным микозом, причем это снижение было обусловлено как уменьшением количества Т-хелперов, так и Т-супрессоров, но в меньшей степени. Такое снижение Т-лимфоцитов на фоне нормального или повышенного содержания лимфоцитов в периферической крови свидетельствовало об увеличении популяции 0-клеток. Авторы выявили также значительное снижение активности естественных киллеров (ЕК-клеток).

Клиническая эффективность в процессе проведения лечения оценивалась на основе сопоставления клинико-лабораторных данных. В результате у 31-го больного ТЗЛК при проведении ЭФХТ был получен положительный терапевтический эффект различной степени выраженности. При этом в 13 случаях наблюдалась клиническая ремиссия, в 7 - значительное улучшение и в 11 улучшение состояния больных. Наиболее эффективной ЭФХТ оказалась у больных эритематозно-эритродермиче-ской стадией классической формы и при эритродермической форме ТЗЛК. У больных этих групп после лечения происходило значительное 16

уменьшение дисбаланса субпопуляций Т-лимфоцитов, преимущественно за счет снижения количества Т-супрессоров, что коррелировало с клиническим улучшением. Менее эффективной оказалась ЭФХТ у больных инфильтративнобляшечной и опухолевой стадией заболевания.

Важно отметить, что положительная динамика патологического процесса под влиянием ЭФХТ, выражающаяся в уменьшении кожного зуда, побледнении эритематозных элементов, наблюдалась уже после • первой процедуры. По окончании курса лечения регресс патологических элементов продолжался еще в течение 3-4 недель.

После ЭФХТ у больных всеми стадиями классической формы наблюдалось значительное уменьшение дисбаланса субпопуляций Т-лимфоцитов, преимущественно за счет снижения количества Т-супрессоров практически до нормы. У больных же эритродермической формой заболевания существенной динамики ИРИ не происходило.

У всех больных после ЭФХТ отмечалось незначительное снижение всей популяции Т-лимфоцитов и хелперной субпопуляции. Однако, анализируя полученные данные нельзя не отметить следующую характерную особенность: у' всех больных до лечения сумма хелперной и супрессорной субпопуляций была значительно больше, чем общеё количество Т-лимфоцитов. Очевидно это связано с наличием в периферической крови атипичных клеток, обладающих двойной экспрессией. После лечения суммарное количество этих клеток незначительно отличалось от общего количества Т-лимфоцитов. Это косвенным образом свидетельствовало об уменьшении атипичных клеток, возможно за счет избирательного воздействия ЭФХТ на патологический клон Т-лимфоцитов.

После лечения отмечалось также уменьшение повышенного количества ЕК-клеток, которое, однако, оставалось выше нормы. Скорее всего, что это связано с восстановлением цитотоксической активности природных киллеров, в связи с чем уменьшается необходимость в компенсаторном их увеличении.

Таким образом, проведенные нами исследования, позволяют считать, что наряду с иммуносупрессией клеточного звена иммунитета, ЭФХТ оказывает и выраженное иммунокоррегирующее воздействие, выражающееся в тенденции к нормализации соотношения хелпе-ры/супрессоры у больных различными стадиями и формами ГМ. Следует подчеркнуть, что положительные результаты лечения были получены на фоне нормализации клеточного иммунитета. Все это позволяет считать применение ЭФХТ в лечении больных ГМ патогенетически обоснованным.

Купирование гипервискозного синдрома при парапротеинемических гемобластозах (ППГ) достаточно быстро и надежно обеспечивается применением ПА, что связано с наличием в циркулирующей крови причинного фактора - высокомолекулярного Pig. Действие же ПА на опухоле-

вую массу является весьма проблематичным и малоизученным. В этой связи, а также учитывая литературные данные, свидетельствующие о высокой экспрессии В-клеточных маркеров при ППГ нам представлялось целесообразным разработать сочетанный метод экстракорпорального лечения - лейкоплазмаферез и изучить его влияние на регуляторную функцию Т-клеточной системы иммунитета, коррекцию гуморальных нарушений, включая иммунокомплексную патологию, а также на различные фазы дифференцировки В-лимфоцитов опухолевого клона, его массу и пролиферативную активность.

Обследовано 88 больных ППГ с различными стадиями и фазами течения заболевания. Среди них 64 с ММ, 18 с макроглобулинемией Вальденстрема, 4 с криоглобулинемией, 2 с лимфомой и парапротеине-мией IgA и IgM.

После проведения курса ЛПА у всех больных улучшились как клинические, так и лабораторные показатели, характеризующие синдром повышенной вязкости. Важным с пагенетических позиций является доказанная возможность ЛПА снижать концентрацию Pig и макроглобулина без уменьшения содержания альбумина сыворотки, что коррелировало также со снижением вязкости (рис. 5). В этих случаях уменьшались явления гипервискозной энцефалопатии, кровоточивости, устранялись симптомы нарушенной микроциркуляции в малом кругу кровообращения, которые проявлялись выраженной дыхательной недостаточностью.

Рисунок 5.__

Динамика изменений гематологических и биохимических показателей у больных гемобластозами в результате лейкоплазмафереза

ОЦК (%) НЬ (г/л) №(%) О.Белок Альбумин Pig(rfn)

(г/л) (г/л)

Изучение влияния ЛПА на синдром почечной недостаточности (36 . больных) позволили расширить показания для него. В результате ЛПА установлено уменьшение суточной протеинурии на 40%, креатинина 18

на 38%, Са сыворотки на 10%. Улучшение функции почек происходило за счет удаления больших масс патологического белка, Са, обладающего повреждающим действием на паренхиму почек, снижению вязкости и онкотического давления крови, улучшению ее реологических свойств и состояния процессов микроциркуляции в почках, что предохраняло поражение канальцевого аппарата и способствовало повышению фильтрационной и реабсорбционной способности почек. Это подтверждалось динамическим наблюдением за больными от 2 мес. до 2 лет, в течение которых не было нарастания креатинина. Полученные данные согласуются с результатами исследований других авторов (Аб-дулкадыров К.М. и соавт., 1992, Голенков А.К. 89., Голенков А.К., Ша-балин В.Н. 95).

В литературе имеются сообщения, что агрегаты Pig и ЦИК, включающие комплемент, блокируют рецепторы для комплемента нейтрофи-лов и К-клеток, осуществляющих антителзависимую клеточную цито-токсичность, что сопровождается нарушением их функции. Причем интенсивность этого процесса пропорциональна их концентрации в сыворотке. В связи с этим была изучена возможность устранения блокирующего влияния ЦИК нейтрофилов при ММ и МГВ с помощью ЛПА.

Как видно из рис.7, исходная концентрация ЦИК была значительно выше, чем в контроле, особенно при рецидиве заболевания (6,2±0,9 г/л, против1,8±0,2 г/л в контроле, при Р<0,001), что находилось в обратной корреляции с уровнем фагоцитарной активности нейтрофилов (рис.6). После ЛПА уровень ЦИК достоверно снизился с 6,2±0,9 г/л до 3,9±0,7 г/л (Р<0,05), при этом значительно повысилось количество фагоцитирующих клеток с 26,2±2,1% до 43,3±5,5% (Р<0,02). Приведенные результаты исследований убедительно показывают, что ЛПА способствовал выведению избытка не только патологического белка, но и ЦИК, что в свою очередь предотвращало блокаду рецепторов для комплемента нейтрофилов, восстанавливало их фагоцитарную активность и антителзависимую клеточную цитотоксичность.

Проведенные исследования позволили охарактеризовать действие ЛПА на экспрессию опухолевых и Т-клеточных маркеров при ППГ, что является наименее изученной областью на сегодняшний день.

Среднее количество CD 19+ лимфоцитов крови у больных с III стадией ММ составило 19,8±2,1%, CD38+ лимфоцитов - 22,1+3,6%, что превышало значения экспрессии этих антигенов в контроле (8,011,2% и 12,8±2,1% соответственно, Р<0,05). Полученные результаты указывают на вовлечение в опухолевый процесс В - лимфоцитов различных стадий дифференцировки: от ранних В-лимфоцигов-предшественников, имеющих фенотип CD19+, до лимфоплазмоцитов, экспрессирующих антиген CD38.

Изменение фагоцитарной активности нейтрофилов

60

50

40

% 30

20 -

10 -

Рисунок 7

Изменение циркулирующих иммунных комплексов

8

7 — 6 - —

I 4л 3 - — 2 — 1 - — О - —

ШДо ЛПА (п=60)

■ После Л ПА (п=60)

□ Контроль (п=20)

Состояние активности Т-клеточного иммунитета оценивали по анализу экспрессии CD3, CD4 и CD8 антигенов (табл.1). В ходе исследования было выявлено снижение количества CD3- положительных лимфоцитов по мере прогрессирования активности опухолевого процесса. В активной фазе количество CD3+ лимфоцитов составляло 44,0±6,1% про-

тив контроля 72,0±2,5% (Р<0.001). Это снижение было обусловлено супрессивным воздействием самой опухоли в основном на хелперную субпопуляцию Т-лимфоцитов. Так, экспрессия CD4 в фазе рецидива была ниже контроля почти в 6 раз и составляла 8,4±2,0%, при норме 47,5±2,2% (Р<0,001).

Относительная активность супрессорного клеточного потенциала по экспрессии антигена CD8 при статистическом анализе имела тенденцию к возрастанию по мере прогрессирования опухолевого процесса, что соответствовало увеличению пролиферативной активности опухолевых плазмоцитов. Иммунорегуляторный индекс был достоверно ниже во всех фазах заболевания, однако у больных в период рецидива он был наименьшим.

Полученные результаты дают основание считать, что высокий су-прессорный потенциал Т-лимфоцитов при ММ, имея реактивный характер увеличения, тем не менее, не обеспечивает противоопухолевого контроля. Его действие в основном супрессорное и, в меньшей степени, кил-лерное, вызывает подавление неопухолевых антителпродуцирующих клонов В-лймфоцитов. Это служит основным патогенетическим механизмом, определяющим прогрессирование заболевания.

После курса ЛПА, проведенного больным ММ в связи с рецидивом заболевания было отмечено достоверное (Р<0,05) уменьшение количества B-лимфоцитов, имеющих фенотип как CD 19+ (с 19,8±2,1% до 12,4+1,6% при Р<0,01), так и CD38+ (с 34,8±1,5% до 18,5±4,3%, при Р<0,001), что указывало на уменьшение опухолевого клона (табл.1).

Таблица 1

Динамика изменения опухолевых маркеров и пролиферативной активности у больных множественной миеломой в разных фазах заболевания и в процессе лейкоплазмафереза (М±ш)

Показатель Контроль (п=20) Ремиссия (п=22) Рецидив (п=42)

До ЛПА После ЛПА

CD19(%) 8,0±1,2 - 19,8±2,1* 12,4±1,6"

CD38 (%) 12,8±2,1 13,04±4,1 34,08±1,5* 18,5±4,3"

CD71 (%) 0,8+0,1 0,25±0,1 2,45±0,6* 2,32±0,5

* - разница между контрольным и показателем до ЛПА достоверны (Р<0,05); ** - разница между показателем до и после ЛПА достоверны (Р<0,05).

В процессе ЛПА происходило значительное увеличение количества С04+ лимфоцитов (с 8,4±2% до 18,8+3,3%, Р<0,01) и тенденция к увеличению количества СБЗ+ клеТок (в среднем с 44,0±6,1% до 49,2±4,8%, Р>0,05) (табл.2). Это обусловило возрастание иммунорегуляторного

индекса (с 0,25±0,04 ед. до 0,69±0,11 ед. Р<0,05). Повышение хелперной активности свидетельствовало о некотором снятии ингибирующего влияния на нормальные антителпродуценты как со стороны В-лимфоцитов опухолевого клона, так и со стороны Т-супрессоров. Можно предположить, что отсутствие выраженных количественных изменений CD8 с паралельным снижением опухолевых маркеров являлось следствием возрастания их киллерной активности. Таким образом, снижение количества опухолевых клеток происходило не только за счет их механического удаления в процессе ЛПА, но и, возможно, за счет активации киллерной функции Т- супрессоров.

Таблица 2

Динамика экспрессии Т-клеточных маркеров у больных множественной миеломой в разных фазах заболевания и в процесса плаз-

мафереза (М±т)

Показатель Контроль (n=20) Ремиссия (n=22) Рецидив(n=42)

ДоЛПА После ЛПА

CD3 72,0±2,5 50,8±4,1 44,0±6,1* 49,2±4,8

cd4 47,5±2,2 22,7+4,3 8,4±2,0* 18,8+3,3"

cd8 22,8±1,5 25,5±4,3 33,8±6,4* 27,1 ±4,2

cd4/cd8 2,08±0,08 0,89+0,08 0,25±0,04* 0,69±0,11"

* - разница между контрольным и показателем до ЛПА достоверны (Р<0,05); ** - разница между показателем до и после ЛПА достоверны (Р<0,05).

Полученные данные позволили более полно охарактеризовать патогенетический механизм лечебного действия ЛПА и расширить его показания при ППГ. Предложенный вариант методики ЛПА показан при гипервискозном синдроме; гиперволемии; иммунокомплексной блокаде нейтрофилов и иммунокомпетентных клеток; при гиперкальциемии; при полинейропатии; а также миеломной нефропатии с ХПН.

Хорошо известна высокая клиническая эффективность ПА при аллергических и аутоиммунных заболеваний, однако, действие его на имму-норегуляторные функции не достаточно изучены и освящены в литературе. В этой связи для совершенствования методики, более эффективного лечения и расширения показаний, мы провели изучение динамики показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных гормо-норезистентной бронхиальной астмой, рассеянным склерозом и диффузным токсическим зобом в процессе ПА.

При изучении показателей иммунной системы в процессе ПА у 64 больных гормонозависимой гормонорезистентной бронхиальной астмой (БА) было выявлено угнетение Т-системы иммунитета, выражавшееся в

снижении общего количества Е-РОК (в среднем 47,15±13,98%) и CD3 (57,1±13,9%), при сохранении "активного" розеткообразования (в среднем 22,65±8,0%), снижении супрессорной активности Т-лимфоцитов по экспрессии антигена CD8 - 11,35±3,6%. При этом хелперная активность Т-лимфоцитов не была подвержена существенным изменениям. В результате отношение CD4/CD8 было выше нормы (3,08+0,1 ед.), что свидетельствовало о выраженных нарушениях механизмов иммунорегуляции с ослаблением иммунотолерантности.

В процессе ПА было отмечено возрастание общего количества Е-РОК в среднем до 53,35± 11,35%, и CD3+ лимфоцитов в среднем до 63,3+11,3%, а также некоторое уменьшение вариабельности этих показателей. Плазмаферез способствовал увеличению CD8+ лимфоцитов в среднем до 18,12±4,0%. Количество CD4+ лимфоцитов существенного изменения не претерпели. Тем не менее, уменьшение отношения CD4/CD8 (Р<0,05), явно указывало на тенденцию к нормализации регу-ляторной функции Т- клеточной системы иммунитета.

При анализе гуморального иммунитета было выявлено некоторое увеличение среднего количества IgM - 1,40±0,59 г/л. После курса ПА уровень IgM в среднем составил 1,13±0,34 г/л, что достоверно было ниже исходного уровня. Средние значения иммуноглобулинов G и А у больных БА существенных отклонений от нормы не имели.

У 8 больных были снижены иммуноглобулины всех классов. Больные, имевшие сниженные уровни Ig характеризовались продолжительным течением заболевания (медиана продолжительности болезни составляла 20 лет) и длительным приемом высоких доз кортикостероидных гормонов. Низкий уровень Ig у них коррелировал с повышенным содержанием популяции Т-лимфоцитов. Возможно, что длительный прием глюкокортикоидов у этих больных приводил к истощению механизмов регуляции гуморального звена иммунной системы.

Курс ПА не приводил к существенным изменениям со стороны IgA. У 9 больных он оставался повышенным и у 6 - сниженным. Концентрация IgG в процессе ПА несколько снизилась, составляя в среднем 8,46±3,81 г/л . Повышенный уровень оставался у 5, а низкий - у 12 больных.

Таким образом, в процессе ПА происходит с одной стороны снижение общего уровня иммуноглобулинов всех классов, преимущественно IgM, а с другой - выравнивание, уменьшение вариабельности этих показателей, что указывало не только на эллиминационный, но и на модулирующий эффект данного метода лечения на иммунный гомеостаз.

Исходный уровень ЦИК был повышен и в среднем составлял 5,96±1,24 г/л. В результате ПА он снизился в среднем до 4,83+0,9 г/л. Причем больший процент снижения был отмечен у больных с первоначально высоким титром.

В результате проведения курса ПА положительный эффект был отмечен у 58 больных; у 6 - оно не изменилось.

Таким образом, включение ПА в комплексную терапию гормоно-резистентной БА у большинства больных дает несомненный положительный эффект, способствуя восстановлению чувствительности к глю-кокортикоидам и позволяя уменьшить их дозу. Его следует рассматривать как активный метод коррекции функциональной активности им-мунокомпетентных клеток, способствующий улучшению показателей Т-системы иммунитета, а также элиминации ЦИК и нормализации уровня иммуноглобулинов.

Наши наблюдения позволили сформулировать показания к проведению ПА и рекомендовать его в качестве метода выбора при лечении больных с тяжелой инфекционно-аллергической формой БА, течение которой требует активной постоянной лекарственной терапии корти-костероидными препаратами, симпатомиметиками, бронхолитиками других групп с признаками снижения их эффективности, побочными воздействиями.

При анализе клинических результатов применения ПА у больных РС значительный эффект наблюдался при небольшой давности заболевания (не более 1-3 лет), незначительном числе экзацербаций , а также в период обострения при ремитирующем течении и при остро развивающемся заболевании. В этих случаях у 34 (31%) больных применение одного только ПА приводило к уменьшению или исчезновению неврологического дефицита без дополнительной поддерживающей терапии.. Положительный эффект ПА наступал быстро, уже спустя 3-4 дня от начала лечения, но в то же время он был не достаточно продолжительный, в среднем 9,1±2,3 недели.

Как показали наши исследования, комбинация нескольких иммуно-тропных методов является наиболее эффективной у больных РС и имеет ряд преимуществ: ПА приводит к быстрой элиминации патологических агентов из плазмы больных, однако возможен быстрый возврат к исходному состоянию. В то же время кортикостероиды обладают противовоспалительным и противоотечным эффектом, что дает возможность их длительного применения поддерживающими дозами. При совместном применении кортикостероидов и иммунодепрессантов доза последних может быть уменьшена, в связи с чем улучшается их переносимость и возникает меньше побочных реакций.

При хроническом течении заболевания ПА следует рассматривать как метод, повышающий эффективность последующих терапевтических мероприятий и потенцирующих их эффект. Поэтому необходимость длительного применения ПА надо соразмерять с ожиданием времени действия других средств - преднизолона, циклофосфана или азотиоприна, которые сокращают число обострений и приводят к задержке прогрес-сирования заболевания. Вместе с тем, иммунодепрессанты не влияют на случаи острого развития заболевания, так как латентный период их 24

действия достигает нескольких недель. В то же время ПА позволяет быстро контролировать острые состояния. Поэтому сочетание ПА, корти-костероидов и иммунодепрессантов является наиболее перспективным в лечении больных PC.

Проведенные иммунологические исследования у больных PC свидетельствовали об угнетении клеточного и активации гуморального иммунного ответа. В ходе лечения была установлена тенденция к снижению экспрессии CD22 (с 34,3±3,6%, до 26,7±3,0%, Р>0,05) и снижение уровня иммуноглобулинов, особенно в случаях повышенной его концентрации. Так, IgG снизился с 14,8±2,4 г/л до 9,4±1,2 г/л (Р<0,05), a IgM с 1,3±0,4 г/л до 0,9±0,2 г/л (Р>0,05). Отмечалось также существенное снижение концентрации ЦИК (с 4,56±0,64 г/л, до 1,83±0,43 г/л, Р<0,05).

При проведении клинико-иммунологических сопоставлений после ПА была отмечена положительная корреляция между эффективностью лечения с одной стороны и повышении количества Т-супрессоров и снижении ЦИК с другой, что свидетельствовало о предотвращении деструкции мозговой ткани.

Таким образом, изменения, происходящие во время ПА в иммунной системе больных PC, свидетельствуют о тенденции к нормализации гомеостатических механизмов, контролирующих пролиферацию и диф-ференцировку потенциально аутоиммунных клонов иммунокомпетент-ных клеток и повышении их естественной элиминации. Динамика показателей иммунного статуса в процесса ПА свидетельствовала о его умеренном иммунокоррегирующем действии, что подтверждалось снижением концентрации Ig, ЦИК с одновременным увеличением CD8+ клеток и восстановлением ИРИ.

Следует отметить, что качественные изменения в иммунной системе не всегда коррелировали с клиническим улучшением состояния больного. Вместе с тем, ПА не влиял на нормальные показатели иммунного статуса. Все это указывает на необходимость проведения ПА под контролем показателей гуморального и клеточного иммунитета. Отсутствие этих изменений может быть предвестником неэффективности проведения ПА у обследуемого больного.

Улучшение клинического состояния у больных диффузным токсическим зобом (ДТЗ) в процессе ПА, выражавшееся в уменьшение сердцебиения, дрожи в теле, головных болей, раздражительности, плаксивости было обусловлено нормализацией уровня тиреоидных гормонов. Так достоверно (Р<0,01) снизились уровни ТЗ и Т4. Концентрация же ТТГ после ПА практически не изменилась, что свидетельствовало, очевидно, о блокаде рецепторов тиреоцитов к ТТГ иммунными комплексами.

При изучении иммунной системы у больных ДТЗ был выявлен дефицит Т-системы. При корреляционном анализе показателей Т-лимфо-цитов и уровня тиреоидных гормонов, выявлена выраженная отрица-

тельная корреляционная зависимость (г = - 0.63 (по ТЗ) и г = - 0.62 (по Т4). Тем самым подтверждается факт, указывающий на то, что чем более выражен тиреотоксикоз, тем более усугубляется Т-иммунодефицит.

В результате ПА у больных снизилась выраженность Т-лимфоцитопе-нии, выявилась положительная тенденция к нормализации количества Т-активных лимфоцитов и статистически достоверное (Р<0,05) усиление фагоцитарной активности нейтрофилов, что указывало на разблокирование естественных путей элиминации. При корреляционном анализе уровней Т-общих лимфоцитов и уровнем выявлена отрицательная корреляционная зависимость (г=-0,56). Это указывало на то, что чем выше уровень тем более выражен дефицит Т-лимфоцитов.

Исключительный интерес представляло определение активности ТСА - причинного фактора, ответственного за развитие и прогрессиро-вание ДТЗ. Анализ полученных данных выявил тот факт, что не у всех обследуемых больных активность указанных антител была значительно высока. Лишь у 17 из 36 больных отмечалась достаточно высокая степень активности (от 430 до 1600%). У других - активность ТСА превышала норму в 1,5-2 раза. Средний уровень активности ТСА составил 411,8±46,5%.

Отмечена определенная положительная корреляционная зависимость между выраженностью тиреотоксикоза и уровнем активности ТСА. У 7 больных, с тяжелым тиреотоксикозом, отмечен самый высо-' кий уровень ТСА (960-1600%). При корреляционном анализе активности ТСА с количеством Т- лимфоцитов, выявлена отрицательная корреляционная зависимость (г= -0,66), а с уровнем тиреоидных гормонов -положительная (г= 0,65). Все это указывало на высокую специфичность и определяющую роль этих антител в антител в развитии и прогрессиро-вании заболевания.

После ПА отмечено достоверное (Р<0,05) снижение исходно повышенного уровня 1£Сг. Отмечаемая ранее отрицательная корреляционная связь между указанным показателем и количеством Т-общих лимфоцитов после ПА сохранялась, но коэффициент корреляции имел тенденцию к возрастанию, что указывало на нормализацию указанных показателей.

После ПА активность ТСА достоверно (Р<0,05) снизилась, а у некоторых больных нормализовалась (рис.8). Однако, через 5-6 дней после окончания ПА активность ТСА вновь начинала повышаться и через 4-8 недель достигала исходного уровня.

Выявляемая тенденция послужила основанием для определения сроков проведения хирургического лечения. Оптимальным сроком, по нашим данным, являются первые две недели после окончания курса ПА.

Рисунок 8. Динамика изменения тиреоидстимулирующих антител у больных диффузным токсическим зобом в процессе плазмафереза

Таким образом, клиническая эффективность достигаемая у больных ДТЗ после проведения курса ПА обусловлена не только нормализацией тиреоидного, но и иммунного статусов.

Обобщая данные, полученные в результате изучения клинической эффективности ПА у больных с нарушениями иммунной системы, можно сделать заключение, что он обладает не только детоксикационным, но и выраженным иммунокоррегирующим воздействием. Так у больных гор-монорезистентной формой бронхиальной астмы, рассеянным склерозом и диффузным токсическим зобом в результате его проведения происходили типичные изменения в иммунной системе, характеризующиеся повышением уровня общей популяции Т-лимфоцитов и Т-супрессоров, которые обеспечивают подавление антителпродуцирующей функции Т-хелперов и нормализации иммунорегуляторного потенциала.

Плазмаферез приводил к снижению концентрации иммуноглобулинов и ЦИК. Известно, что избыток ЦИК перегружает механизм их клиренса, а механическое удаление в процессе ПА - деблокирует клетки фагоцитирующих мононуклеаров, приводя к усилению естественной элиминации последних. Кроме того, известно, что между свободными антигенами и иммунными комплексами устанавливается динамическое равновесие. Значительное и быстрое понижение уровня антител с помощью ПА сдвигает равновесие влево, что также приводит к уменьшению концентрации ЦИК. Изменение эндогенного клиренса ЦИК может явиться пусковым моментом для выработки более адекватного иммунного ответа и восстановлению иммунной толерантности.

Одной из проблем, возникающей при этом лечении, является оптимизация и стандартизация удаления циркулирующих факторов, которые играют патогенетическую роль в возникновении конкретного заболева-

ния. Так как взаимосвязь между первоначальной концентрацией гуморальных факторов, интенсивностью обмена и количеством процедур является логарифмической, то результатом является снижение эффективности обмена в ходе лечения. Поэтому оптимальное количество процедур по предложенной схеме должно быть 4-5. Адекватность обмена при этом должна контролироваться скоростью клиренса иммуноглобулинов, ЦИК и восстановлением соотношения клеточных субпопуляций.

Кроме избытка ЦИК в организме больного накапливаются макромо-лекулярные комплексы, грубодисперсные белки, агрегированные белковые компоненты, криофибриноген, криоглобулины, которые не выводятся системой фагоцитирующих мононуклеаров, переполняют сосудистое русло, что приводит к микроциркуляторным нарушениям. В данной ситуации ПА представляется наиболее эффективным методом воздействия, способствующим быстрому снижению клиренса этих продуктов, улучшая тем самым микроциркуляцию, что обеспечивает благоприятные условия для проведения дальнейшей патогенетической медикаментозной терапии.

В последние годы в литературе дискутируется вопрос о преимуществах гемосорбции и плазмафереза у больных генерализованной миастенией. В этой связи мы провели сравнительные исследования по изучению клинической эффективности двух методов экстракорпорального лечения с целью определения роли и места каждого из них в комплексном лечении этого заболевания.

ГС была проведена 41 больному (из них 19 - только ГС, а 22 - в сочетании .с ПА) лечение с использованием только ПА- 35 больным.

Экстракорпоральные методы в отдаленные сроки после тимэкто-мии использованы у 34 больных, у которых или не отмечалось улучшения после операции или после некоторого улучшения наступало ухудшение течения заболевания.

Анализ полученных данных свидетельствовал о высокой эффективности экстракорпоральных методов при миастении. Так, ГС была достаточно эффективна у большинства больных. Выраженный эффект отмечен у 9, страдавших миастенией средней степени тяжести, менее эффективен у больных с тяжелым и крайне тяжелым течением заболевания.

Следует отметить хорошую переносимость ГС. Осложнения, проявившиеся ознобом отмечены лишь у 3 больных. Возможность изменения морфологии крови в процессе ГС отмечают многие исследователи. По нашим данным, после одного сеанса ГС количество эритроцитов снизилось в среднем на 15,9±0,9%, тромбоцитов на 16,1±2,6%. Учитывая эти обстоятельства, а также данные литературы, мы сочли не целесообразным проводить многократные сеансы ГС.

По данным ЭМГ-исследования показатели амплитуды М-ответа (АМ) тестируемой мышцы, величины декремента при стимуляции с частотой 3 имп/с (ёЗ) и при стимуляции с частотой 50 имп/сек (с150) в процессе ГС практически не изменились. 28

Учитывая большие индивидуальные вариации АМ и декремента М-ответа мышцы и их изменений после ГС, мы сопоставили эффективность ГС с направленностью изменений величины декремента М-ответов тестируемой мышцы.

В результате проведенного анализа было выявлено, что при эффективности ГС (35 больных) ёЗ уменьшился у 15 больных. У 10 - несмотря на отмечаемую эффективность - увеличился. При высокочастотной стимуляции величина декремента уменьшилась у 18, а увеличилась у 12 больных. Увеличение декремента М-ответов тестируемой мышцы несмотря на отмеченный эффект, объясняется разблокированием ранее не функционировавших мышечных волокон. По мере дальнейшего улучшения состояния больных величины декрементов и АМ уменьшаются. У всех больных при неэффективности ГС, величина декремента при низко-и высокочастотной стимуляции не изменялась.

В результате одного сеанса ПА полной клинической ремиссии достичь не удавалось. Положительный эффект был отмечен в 24 наблюдениях, у остальных - один сеанс ПА оказался мало эффективен. Тем не менее функция мышц улучшилась в среднем на 1,27±0,1 балла.

Недостаточная эффективность одного сеанса ПА обусловила необходимость повторного его проведения. Курс ПА был эффективен у 31 из 35 больных. Оказалось возможным отменить АХЭ препараты у 13, снизить дозу - у 18. ПА приводил к более выраженному эффекту у больных миастенией средней тяжести, однако он был достаточно эффективен и у больных с тяжелым и крайне тяжелым ее течением. Функция мышц улучшилась в среднем на 3,2±0,2 балла.

После первого сеанса ПА, также как и после ГС средние значения ЭМГ- показателей существенно не изменились. После курса ПА величина декремента при низко- и высокочастотной стимуляции достоверно уменьшилась и составила в среднем 7,4±3,2% и 20,9±4,8% соответственно (Р<0,05).

У подавляющего числа больных, в результате эффективного курса ПА, выявляется уменьшение величины декремента, которое сопровождается уменьшением АМ. Примерно у 10% больных происходит увеличение декремента, сопровождающееся увеличением АМ. Отсутствие динамики основных показателей нервно-мышечной передачи после лечения обуславливается неэффективностью ГС или ПА.

Известно, что уменьшение декремента АМ при миастении соответствует наиболее выраженному эффекту проведенного лечения. На основании клинических данных и результатов ЭМГ исследования при сопоставлении эффективности 1 сеанса ГС, 1 сеанса ПА и полного курса ПА- было сделано заключение, что клиническая эффективность полного курса ПА наблюдается чаще (Р<0,05), а функция мышц улучшается в большей степени (Р<0,01), чем в результате ГС, однако один сеанс ПА уступает по своей клинической эффективности сеансу ГС. Это под-

29

тверждалось и показателями, характеризующих состояние внешнего дыхания.

В целом, в результате проведения ГС существенных изменений со стороны функции внешнего дыхания не происходило. Тем не менее определенная тенденция к изменению МВЛ, ПСДВ, ВР выявлялась, что указывало на положительное влияние ГС на общелегочную вентиляцию.

Увеличение ПСДВ, которое связано с преимущественным возрастанием максимальной вентиляции при неизмененной величине статистического объема легких (ЖЕЛ), объясняется улучшением после проведения ГС сократительной способности дыхательной мускулатуры.

Уменьшение после ГС времени разнасыщения (ВР) указывало на увеличение равномерности общелегочной вентиляции и, возможно, на увеличение соотношения вентиляции и перфузии в легких. Существенное улучшение состояния ВД в результате проведения ГС у больных миастенией подтверждалось избирательным изучением динамики основных параметров СВД в двух группах с эффективной и неэффективной ГС. После проведения сеанса ГС в случае его положительного клинического эффекта достоверно (Р<0,05) улучшались показатели МВЛ и ПСДВ, интегрально характеризующие вентиляционные возможности легких. Улучшение общелегочной вентиляции при этом происходило вследствие улучшения сократительной способности дыхательных мышц. У больных при отсутствии клинического эффекта, большинство изучаемых параметров не изменялись. Отмечена лишь тенденция к снижению резервного объема вдоха (РО вд).

После проведения ПА также существенно улучшились основные показатели вентиляционной функции легких. Однако прирост МВЛ после курса ПА был более значительным, чем после сеанса ГС. В результате ПА более значительно возрастали и другие показатели (ПТМ вд, ПТМ выд, ОФВ 1с). Все это указывало на то, что курс ПА при миастении оказывает более выраженное позитивное воздействие на внешнее дыхание, чем ГС.

Как показали наши исследования механизм благоприятного действия ГС обусловлен повышением активности Т-клеточного звена иммунитета и снижением количества антителпродуцирующих В-лимфоцитов. Более выраженный положительный эффект ПА очевидно связан с дополнительным усилением фагоцитарной функции нейтрофилов и элиминацией патологических аутоантител.

Благоприятное течение ближайшего послеоперационного периода прежде всего зависит от степени компенсации миастенических расстройств, особенно бульбарных и дыхательных нарушений, а они достигаются легче, если используются экстракорпоральные методы (ГС и ПА). Применение этих методов снижает вероятность развития послеоперационного криза.

Таким образом, сравнительное изучение различных экстракорпоральных методов позволило выявить равнозначность эффективности 130

го сеанса ГС и нескольких сеансов ПА. Учитывая нецелесообразность многократных сеансов ГС и с целью сокращения сеансов ПА до 2-3, мы сочетано использовали ГС и ПА в 22 наблюдениях.

Улучшение, достигнутое при сочетанном использовании ГС и ПА, было отмечено у 18 из 22 больных, причем у 10 из них наблюдалась ремиссия миастенических расстройств. Функция мышц улучшилась в среднем на 3,1±1,0 балла.

В отличие от ГС, после сочетанного лечения, также как и после курса ПА, отмечалось преобладание частоты уменьшения декремента АМ, что подтверждало высокую эффективность лечения.

Основываясь на современной концепции аутоиммунного патогенеза тяжелых рецидивирующих увеитов мы провели сравнительное изучение эффективности ПА и ПА в сочетании с лазерным облучением реинфун-дируемой крови у 52 больных (78 глаз). Исследовали две группы больных. Первая группа состояла из 31 человека (46 глаз), в комплексное лечение которых был включен ПА. Во второй группе (21 человек, 32 глаза), в которую вошли также и больные симпатической офтальмией 5 человек (5 глаз) ПА был проведен в сочетании с экстракорпоральным лазерным облучение реинфундируемой крови (ЭЛОРК).

Проведенный клинико-иммунологический анализ двух групп больных позволяет придти к следующему заключению. ПА достаточно эффективный метод лечения у больных тяжелым рецидивирующим увеи-том. Для достижения выраженного улучшения необходимо проводить курс лечения, состоящий из 4-5 сеансов. Под действием ПА восстанавливается регионарная гидро-гемодинамика глаза, функциональное со. стояние стенки внутриглазных сосудов, а также обменные процессы в наружных слоях сетчатки и пигментном эпителии, что в конечном итоге приводит к улучшению остроты центрального зрения.

Показано, что механизм лечебного действия ПА заключается в снижении хелперной активности Т-лимфоцитов и восстановлении иммуно-регуляторного потенциала, снижении патогенного влияния ЦИК за счет элеминирующего действия самого ПА и активации механизмов естественной элиминации путем усиления фагоцитарной активности нейтро-филов. ПА, однако, не оказывал заметного воздействия на супрессор-ную субпопуляцию Т-лимфоцитов. Очевидно с этим связана недостаточно продолжительная ремиссия.

В результате дополнительного лазерного облучения клеточных фракций крови во время их реинфузии было также достигнуто клиническое улучшение у большинства больных, однако для этого потребовалось меньшее количество процедур (в среднем 3 сеанса). Причем наиболее выраженный результат лечения был отмечен у больных симпатической офтальмией. Клиническое улучшение сопровождалось нормализацией функциональных параметров и обменных процессов.

В иммунологическом статусе у этих больных происходило не только снижение хелперной субпопуляции Т-лимфоцитов, но и под действием • • . 31

лазерного излучения повышение супрессорного потенциала Т-клеток, возможно путем устранения модификационных изменений Е-рецепто-ра на них. Однако этот механизм был возможен только при устранении избытка ЦИК, оказывающих подавляющее действие на функциональную активность Т-супрессоров.

Все это способствовало нормализации ИРЙ и общего уровня Т-лимфоцитов. Дополнительное лазерное облучение приводило к более выраженной стимуляции фагоцитарной активности, что делало их боле чувствительными к естественным стимуляторам роста и антигенам. С этим связан и более выраженный клиренс ЦИК в процессе лечения, который коррелировал с увеличением количества С08+.

Подтверждением того, что ПА как монотерапия и в сочетании с лазерным воздействием являются патогенетическими методами лечения хронических рецидивирующих увеитов, является также значительное снижение исходно увеличенной концентрации секреторного 1§А в слезной жидкости.

Таким образом, сочетанное применение двух методов экстракорпорального лечения взаимно дополняют друг друга, приводит к более выраженному иммунокоррегирующему действию, что и обуславливало быстрое и стойкое купирование воспалительного процесса и более стабильную и продолжительную ремиссию. Недостаточная эффективность при этом лечении была связана с высокой активностью иммунного воспаления и высоким уровнем ЦИК, который не удалось снизить в процессе ПА.

Комплексное применение разработанных и усовершенствованных методов экстракорпорального лечения лимфопролиферативных и аутоиммунных заболеваний позволило получить хорошие непосредственные и отдаленные результаты лечения.

Выводы

1. Дано теоретическое и клиническое обоснование эффективности методов экстракорпоральной гемокоррекции как универсального способа неспецифической терапии, направленной на элиминацию патогенетических факторов, индукцию апоптоза опухолевых клеток и нормализацию гомеокинеза при лимфопролиферативных кумулятивных процессах и системных заболеваниях с аутоиммунным и аллергическим компонентом.

2. Показана клиническая эффективность экстракорпоральной фотохимиотерапии - нового метода лечения больных лимфопролифера-тивными заболеваниями. Его применение позволило получить клинический эффект различной степени выраженности у 81% больных хроническим лимфолейкозом и у 97,3% больных Т-клеточными злокачественны-' ми лимфомами кожи, рефрактерных к стандартным препаратам химиотерапии.

3. В основе противоопухолевого эффекта экстракорпоральной фотохимиотерапии при В-клеточном хроническом лимфолейкозе лежит коррекция функции Т-лимфоцитов за счет усиления экспрессии хелпе-ров/индукторов и индукции апоптоза опухолевых В-лимфоцитов, что подтверждалось многократным достоверным повышением экспрессии СБ95. Сравнительный анализ эффективности лейкоплазмафереза с экстракорпоральной фотохимиотерапией показал более глубокую и стойкую ремиссию при использовании последней.

4. Установлено, что экстракорпоральная фотохимиотерапия наиболее эффективна у больных эритродермической формой лимфомы кожи (у 100%) и в эритематозно-эритродермической стадии (88,8%). Положительное действие коррелировало с нормализацией иммунорегуляторного индекса (Т-хелперы/Т-супрессоры) и количеством естественных киллеров в периферической крови. Отдаленные результаты (до 5 лет) свидетельствовали об увеличении продолжительности межрецидивного периода в 1,6-2,0 раза.

5. Установлено положительное влияние лейкоплазмафереза на патогенетические механизмы развития опухоли при парапротеинемических гемобластозах, что выражалось в виде снятия рефрактерное™ к цито-статикам, уменьшении объема циркулирующих опухолевых клеток (по экспрессии СБ 19 и С038), снижении интоксикации и восстановлении иммунорегуляторной функции Т-лимфоцитов.

7. Показана клиническая эффективность плазмафереза при аутоиммунных и аллергических заболеваниях (бронхиальная астма, рассеянный склероз, диффузный токсический зоб, миастения, увеит), обусловленная нормализацией иммунологических показателей (снижение циркулирующих иммунных комплексов, повышение фагоцитоза и нормализации иммунорегуляторного индекса Т-системы иммунитета).

8. Предложен новый метод лечения аутоиммунного увеита - плазма-ферез в сочетании с экстракорпоральным лазерным облучением реин-фузируемой крови (Патент на изобретение № 2005513 от 15 января 1994 г.). Показана его выраженная клиническая эффективность и стойкая ремиссия до 3 и более лет. Установлено, что это связано с дополнительным повышением супрессорного потенциала Т-лимфоцитов, нормализацией иммунорегуляторного индекса и возрастанием фагоцитарной активности нейтрофилов.

9. Сравнительный анализ гемосорбции и плазмафереза при миастении показал, что эффективность разового воздействия гемосорбции может быть равнозначна нескольким сеансам плазмафереза. Полный курс плазмафереза обеспечивает более значительное увеличение мышечной силы, максимальную вентиляцию легких, нормализует другие показатели внешнего дыхания. Показано, что гемосорбция, плазмаферез или со-четанное применение этих методов в отдаленные сроки после тимэкто-мии (при обострении заболевания) позволяет значительно улучшить состояние больных и продлить период ремиссии.

■V 33

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Агафонов Б.В. Ольшанский А.Я., Кильдюшевский A.B. Плазмаферез в лечении заболеваний нервной системы II Тез. докл. YIII Всесоюзного съезда невропатологов, психиатров и наркологов,- М.- 1988. - Том. III.- С. 267-268.

2. Агафонов Б.В., Кильдюшевский A.B., Ольшанский А.Я и др. Плазмаферез в лечении тяжелых форм полирадикулоневрита Гийена-Барре у взрослых и детей // Тез. докл. YIII Всесоюзного съезда невропатологов, психиатров и наркологов.- М.- 1988. - Том. III.- С. 92-94.

3. Вербенко Е.В., Выборов A.M., Кильдюшевский A.B. Плазмаферез в комплексном лечении иммуноаллергических дерматозов // Тез. совещ. научного кожно-венерологического центра МЗ. РСФСР, (Уфа, 29-30 мая 1989 г.) -Свердловск, 1989.- С. 17-18.

4. Голенков А.К. Шабалин В.Н. Кильдюшевский A.B. Агафонов Б.В. Эндогенная иммуносупрессия при опухолевых и аутоиммунных заболеваниях. Попу-ляционно-иммунологические аспекты // Первый национальный конгресс по профилактической медицине.-1994,- Том 1,- Петербург.- С. 37-38.

5. Голенков А.К., Грищенко А.Б., Назарова И.В., Кильдюшевский A.B. и др. Повышение избирательности противоопухолевой терапии множественной миеломы // Сб. научных трудов МОНИКИ "Актуальные проблемы медицины"- 1993,- С. 80-81.

6. Голенков А.К., Кильдюшевский A.B., Молочков В А., Гстева И.В. Экстракорпоральная фотохимиотерапия в комплексном лечении лимфопролифера-тивных заболеваний // Методические рекомендации.- М.- 19961-10 стр.

7. Голенков А.К., Шабалин В.Н., Козинец Г.И., Кильдюшевский A.B. и др. Комплексная терапия множественной миеломы // Методические рекомендации. М.- 1992,- 15 стр.

8. Калинин А.П., Лехтман A.M., Маршания З.С., Кильдюшевский A.B. Эфферентные методы при хирургическом лечении миастении // Эфферентные методы в клинической практике. Сборник научных трудов Ижевского гос. мед. ин статута. Ижевск,- 1993.- С. 84-87.

9. Кильдюшевский A.B., Белоусов A.B. Ильченко В А. Гречаный М.П. Плазма-и цитаферез как метод лечения лимфопропролиферативных процессов, аутоиммунных заболеваний и синдромов // Сборник научных трудов. Вопросы клинической и экспериментальной гематологии.- М.- 1992,- С. 71-80.

10. Кильдюшевский A.B., Голенков А.К. Значение экстракорпоральной фотохимиотерапии в лечении хронического лимфолейкоза // I съезд онкологов стран СНГ.- М.- 1996,- (в печати).

11. Кильдюшевский A.B., Голенков А.К., Луцкая Т.Д. и др. Экстракорпоральная фотохимиотерапия в комплексном лечении хронического лимфолейкоза // 3-ий Всероссийский съезд гематологов и трансфузиологов,- С-Петербург.-1996 (в печати).

12. Кильдюшевский A.B., Голенков А.К., Шабалин В.Н. Эффективность экстракорпоральной фотохимиотерапии в лечении хронического лимфолейкоза // Труды участников конферении по противоопухолевой химиотерапии,- М,-1996.-С. 66-67.

13. Кильдюшевский A.B., Ольшанский А.Я., Иваненко Т.В. и др. Лечебный плазмаферез в комплексной терапии неспецифического язвенного колита и болезни Крона // Материалы I конференции проктологов Москвы. Пути совершенствования проктологической службы. М., 1989.- С. 90-91.

14. Кильдюшевский A.B., Шабалин В.Н., Голенков А.К., Барышников А.Ю. и др. Опыт применения экстракорпоральной фотохимиотерапии при лечении хронического лимфолейкоза // Актуальные вопросы службы крови и транс-фузиологии. Тезисы докладов Российской конференции.- С.-Петербург.-1995.-С. 396-397.

15. Лехтман А.М., Кильдюшевский A.B., Агафонов Б.В. и др. Обменный плаз-маферез и гемосорбция в комплексном хирургическом лечении миастении // Тез. докл. республиканской конференции: "Актуальные проблемы хирургической эндокринологии".-Иркутск.- 1990,-С.- 48-49.

16. Неретин В.Я., Кирьяков В.А.... Кильдюшевский A.B. Современные методы лечения полирадикулоневритов Гийена-Барре // Методические рекомендации МЗ РСФСР. М., 1988.- 15 стр.

17. Неретин В.Я., Кирьяков В А.....Кильдюшевский A.B. и др. Обменное переливание плазмы в лечении рассеянного склероза // Методические рекомендации. МЗ РСФСР. М„ 1988.- 11 сгр.

18. Палеев Н.Р., Ильченко В.А.....Кильдюшевский A.B. Обменный плазмафе-

рез при гормонорезистентной бронхиальной астме // Тезисы к XIX сьезду терапевтов,- Ташкент, 1987.- С. 327-328.

19. Палеев Н.Р., Царькова Л.Н., Ильченко В.А., Кильдюшевский A.B. и др. Опыт применения плазмафереза в лечении гормонорезистентной бронхиальной астмы//Клин. мед.-1990,-№1.-С. 63-66.

20. Сазонов А.М., Гехт Б.М., Калинин А.П., Кильдюшевский A.B., и др. Лечебный плазмаферез в комплексной терапии генелизованной миастении И Методические рекомендации. МЗ РСФСР.- М.- 1988.- 15 стр.

21. Сазонов А.М., Калинин А.П., Кильдюшевский A.B. и др. Эфферентные методы в комплексном лечении миастении // Сов. мед.- 1989.- №1.- С. 17-20.

22. Хапий Х.Х., Куликова Л.П., Кильдюшевский A.B. Плазмаферез в комплексной терапии сидрома Лайелла / Анестез. и реанимат.- 1987.- № 2.- С. 61- 62.

23. Цуман В.Г., Агафонов Б.В.... Кильдюшевский A.B. и др. Плазмаферез в лечении миастении у детей // Тезисы докладов Республиканского симпозиума. Детоксикация в хирургии. Махачкала, 1989.- С. 87-88.

24. Ченцова О.Б., Гречаный М.П. Кильдюшевский A.B. и др. Влияние обменного плазмафереза на гидро- и гемо- динамику и функциональные показатели глаза при увеитах // Офтальмол. журнал.- 1991.- №6,- С.- 361-365.

25. Ченцова О.Б., Гречаный М.П. Кильдюшевский A.B. Обменный плазмаферез в комплексном лечении тяжелых увеитов II Вест, офтальмол.- 1989.- №1 .С. 40-43.

26. Ченцова О.Б., Гречаный М.П., Кильдюшевский A.B. и др. Иммунокорреги-рующая терапия симпатической офтальмопатии // Вест, офтальмол.- 1991.-№2,- С.- 38-39.

27. Ченцова О.Б., Кильдюшевский A.B., Гречаный М.П. и др. Способ лечения аутоиммунных заболеваний. Патент на изобретение N 2005513. Приоритет от 20.05.91. Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений 15.01.1994 г.

28. Шабалин В.Н., Ченцова О.Б., Гречаный М.П., Кильдюшевский A.B. и др. Сочетанное применение обменного плазмафереза с лазерным облучением крови в комплексном лечении эндогенных и травматических увеитов // Методические рекомендации.- М.- 1994.- 10 стр.