Автореферат и диссертация по медицине (14.00.37) на тему:Экспериментально-клиническое обоснование применения клофелина и гуанфацина при спинномозговом обесболивании в хирургии

■ir 9

СЛПТП'-ПКГЕРБУЕГСгаЙ ГОСУДАРСТВЕШЙ ИНСТИТУТ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ВРАЧЕЙ

На правах рукописи

ЭЛЬ*-АФШ Али Уашем

ЭКСЖРИГЖНТАЛЬНО-КЯИШИЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ КЖФШПЛ И ГУАНФАЦИМ ПРИ СПИННОМОЗГОВОМ ОБЕЗБОЛИВАНИИ В ХИРУРГИИ

14.00.37 - анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ii9f¿

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Санкт-17втар0ург - 1992

Работа выполнена на .кафедре анестезиологии и реаниматологии, и на кафедре фармакологии с курсом клинической фармакологии Санкт-Петербургского медицинского института имени академика И.И.Павлова

Научные руководители

Официалыше оппоненты

доктор медицинских наук, профессор В.П.Страшнов

доктор медицинских наук, профессор А.А.Зайцев

• доктор медицинских наук, профессор В.Л.Ваневский

• доктор медицинских наук, профессор К.А.Самойлов

Ведущая организация

Научно-исследовательски; институт онкология имени проф. Н.Н.Петрова МЗ Российской Федерации

ЗУа^С-1992 г. о Совета

¿4L

час.

Защита состоится на заседании спевдализированнбго Совета Д 074.16.02 пощадите докторских: диссертаций при Санкт-Петербургском государственном институте усовершенствования врачей (193015, Санкт-Петербург, ул. Салтыкова-Щедрина, дом 41).

С .диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке института.

Автореферат разослан

" 1992

г.

Учений секретарь специализированного Совета, • доктор медицинских наук,

профессор А.П.ШУГАЕВ

CEL'M ZIPAKEñ'CWn-CA .PAEOTL!

Актуальность рроблеш. Среди ведущих направлений оолораорст-зования кодготаяентозкого обезболивания рассматривается обоснопа-ще и разработка его новых методов с использованием ранее с^здон--шх нейтротропных лекарственных средств. Б последние годи все Зольпее распространение получает спинзльная иди регионарная ана-ггезия, при которой йар:экологические сродства достггляются яоно-¡редствешю к сгозадоп? í-гозгу ( Froye ,1987; Gustaf о.on, wiee<?a/«lü -Kallin ,ISB8; H.E Дойсон.1989; В.А.ьйхайлович, Ю.Д.Игнатов, :S90). Ее эаидуредьинй г особенно субарахноидальный (спвнпошзго-юй) варианты позволяют достигать глубокого обезболивания при 'леденил препаратов в небольших дозах, 'что снижает частоту к ви-т.^онность их побочных реакций.

Традащпонлют средствами сшивах юй аналгезии являются мест-шв анестетики, п^згауцественно лидокаян и бупив..капн, и наркоти-lociciö апалгетпки - морфия, шентанил и некоторые другп. . К соет-[ешпэ, етп препараты не лишены серьезных недостатков, которые об-'словлены особенностями их фармакокляетшш в спинномозговом про-транотле и рецепторноп неселективностыэ, и дата в минимальных флективных дозах они способны вызывать дэпроссию дыхания, неспе-ИЕРИческугэ деагдзрентагцпо, сникать артериальное давление. Мор$ико-;одобные соединения не устраняют ноцнцолтпвшг гипертензивпые двигл, к их болеутоляющему действии быстро развивается толерант-:ост.ь, сохраняется опасность патологической зависимости к опиатам.

этих позиций не вызывает сомнений необходимость поиска альтерна-ивных неоплатных средств медикаментозного и, в частности, епшшо-•оэгового обезболивания.

Палболызуд перспективу среди них представляют лекарственные репзратн с центральным адренопозитивнш действием. В эксперимсн-ах убедительно доказана их высокая болеутоляющая активность, со-етавдаяся с антигипертензивным эффектом (Ю.Д.Игнатов, А.А.Зайцев, £34-1383; Post et ni. ,1937а,ó; Eiaenaoa et al. ,1339; Y"*an , Jolling ,I£-39). В кдипгке подтверждена эффективность кло?ел::на и гаводопа при остром инфаркте миокарда, при травмах, обезболивании одоэ, на разных этапах анестезиологического сбеспоченп-я об:;ехи-ургических л онкологических больных (О.Ю.Кузнецона и ccsbtv.IScS; .А.ОсштоЕа и соавт. ,1939; В.А.Михайлович, Ю.Д.Игнагов, К9С; набери,IS9I; iäaae ,1991). Клофолпн и его аналог:: резистентны к

налоксону, не угнетают дыхание, к ним не развивается пристрастив и толерантнооть. Установлена неврологическая безопасность и нетоксичность клофелина при его подведении к спинному мозгу.

В то же время практически не изучены эффективность клофелина как компонента или средства замены опиатов в ракка> спинномозговой аналгезии, его сочетаемость с лидокаином, возможные побочные реакции и другие аспекты спинального медикаментозного обезболивания. Представляется перспективным экспериментальное исследование и клиническая апробация другого адренопозитивного соединения, производного гуанфацина, отличающегося от клофелина физикс-хишческими свойствами и большой длительностью эффекта. Однако болеутоляющая активность,и возможность и целесообразность применения гуанфацина при болевых синдромах не изучались.

Работа выполнена по Государственной научно-технической программе "Борьба с наиболее распространенным! болезнями" (направление "Фундаментальные и прикладные проблемы создания лекарственных средств").

Цель исследования. Целью настоящего исследования являлось клинико-экспериментальное изучение клофелина и гуанфацина как средств спинномозговой аналгезии и послеоперационного обезболивания.

Основные задачи исследования

1. Изучить в экспериментах болеутоляющее действие клофелина и гуанфацина в сравнении с наркотическими аналгетиками и лидокаином, и в комбинации с ними.

2. Сопоставить эффективность интраоперационного обезболивания при спинномозговом введенш фентанила' с лидокаином и. при замене ■фентанила на клофелин.

3. Оценить влияние клофелина и гуанфацина на эффективность спинномозгового обезболивания фентанилом и лидокаинс и

4. Последовать гуанфацин как средство длительного неопиатно-го обезболивания в послеоперационном периоде у общехирургических больных.

Научная новизна результатов исследования. Быявлент эффективность клофелина и его идентичность клонццину при их интратекаль-ном введении как неопиатного аналгетика и анткгипертензивного средства в экспериментальных тестах боли различной природы. Впервые установлены болеутоляющие свойства гуанфацина при энтеральном, парентеральном и интратекальном введении, налоксснрезистентность '

ого действия, Доказано, что едроиолозлтябш:г оооширн:'-' пря пг-дольяоу л сотгл.'стком применении усвлшзсют п значительно удлиня-эт болеутоляющий оффькт субарахноицалыю введенных фентапила п л«-докалпа, ослабляют гипотензивное ди'ютвне .'лест1юанестезпру;о'"ого средства, Зперше показано, что болеутоляющие и вэгетокоррпгиру-шао сгсЛогвз клс^ол^пя л гувпфтггм в долнои объеяе проявляется при спиднсглозгосо.'л и пеолеопорзциолно'л обезболивании лиц с болевши сшщроагглл различного гекеза, выра&»:щостд л ~ 'теяьгсоотп.

Научпо-прахп.чсскад ценность результатов иссл уовашм. Спинномозговая апалггзия жоушшш з сочетании с ллдокаилом явлле-ед адекватнп.ч п безопаснь'п методом анестезпологлчоскогс пособия на его пя7р20кзрацисш1с;л этапе. Доказана воздагяость полноценной замени §б11тшциа клофвллнш, п рациональность комбинации кго^еляио с фентапилом л лидокеином в рампах спинноглозгоеогс обезболпчзння у обдехпрурглчесге'х бодышх. Эта комбинации пролонгируют оналгз-злй н обеспечивают высокую анестезиологическую "запиту" пациентов. Вцявлопа клиническая ценность гуанфацина как сродства пролонгации спинномозговой аналгез;ш, а такг.е как самостоятельного средства длительного неоплатного обезболивания в послоопор-зхч'он-ь:о'л периоде. Установлешш-з с помощьо кокпкяоряого анализа ккогс-аакторше зависимости позволяя: повксить информативность :лнп;г:^е~ клх дгдяих л прогнозировать сдвиги артериального давления I. условиях клофолинового л гуанфзцинового сбезоолпзапия.

Основные поломопия, зкноспмцо на_за^диту

1. Клофелгш (парентерально, янтрат с .сально) к гуанфацлн прк тех г.е п знтеролыю.м способах введения в экспериментах обладает сопоставимсм с морфином л фентанило.м налоксоярсзистептпи.: боле-утолящшл действием, Адренопозитивные препарат;.: удлшшнт оффек? опиатпкх акалгетикоъ л, н отллчие от них л лпдокална тормозят но-щщслтпбнко сдвиги артериального давления, прзктичесшл не изменяя его фоновые значения и не нарушая дыхание.

2. Клофелин в разовой дезо 50-75 ;,зсг (су барзхноэдалыю) вызывает сопоставимую о фентапллом интраолсранпопную аналгези:', у общехирургичеекгд: больших, а клесте с гуанфацинзм (1-2 иг знто-рально), использовании,! в премедикации, значительно пролонгиру-т л повидает зФ^ктяниость спинномозгового обезбеливанил, пкзьчнгк-го фвнтанилогл л дидокаином.

3. Гуанфацин з розовой дозе 2 г.тг (энтера.;ьно) яаляется безопасном средством длительного неоплатного после-позадим:.'с:з

обезболшзанля, обеспечивающим адекватную аналгозиго в течение 10 и более часов.

Апробация работы. Основные результаты исследований долотш и обсукдекы на Всесоюзной конференция с мевдшродншл участием "Синтез, фармакология и клинические аспекты новых обезболивающих средств" (1391), международной конференции "Непрофармакология на рубеке двух тысячолений" (1992), пореом Российском национально;.; конгрессе "Человек к лекарство" (1992), заседании Санкт-Петербургского общества анестезиологов к реаниматологов (1991), заседании Проблемной комиссии "Фармакологическая регуляция гомеостаза" СГС.21 км. акад. И.П.Павлова (1992).

Публикации. По теме диссертации опубликовало 4 работы.

Реализация результатов исследования. Результаты исследований болеутоляющего и вегетонориализующего эффектов клофелина и гуан-фацина внедрены в 1991-1992 гг. в работу медицинских учреждений в вида инструкций: "Использование препарата эстулик (гуанфащш) для послеоперационной аналгезии" - в Клиническом Центре эф'герепт-кой терапии Санкт-Петербурга; "Спинномозговая анестезия лидокаи-но.м в сочетании с клофэлшюм и фентанилом" - в стационарном территориальном медицинском объединении г.Выборга; "Применение гуан-фащша в премедикацшГ - б 'Санкт-Петербургском институте усовершенствования врачей.

Подготовлены материалы в Государственную комиссию фармакологического контроля мэрии Санкт-Петербурга для разрешения клинических испытаний нового метода лечения "Гуанфащш как средство премедикации и послеоперационного обезболивания в хирургии".

Данные об эффективности и механизмах действия клофелина и гуаафацина в магической анестезиологии используются в учебном процессе на кафедре анестезиологии и реаниматологии, и на кафедре фармакология и клинической фармакологии СШЛИ им. акад. И.П. Павлова.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Экспериментальная часть работы. Опыты выполнены 1.л 68 бодрствующие крысах-самцах массой 180-220 г. Использованы следующие фармакологические соединения: морфин ("Здоровье", Р3>) - 2-5 мг/ кг, 1-10 мкг, фентанил (" Легшей", Бельгия) - 0,005-0,03 мг/кг, 0,005-0,05 мкг, антагонист опиатных рецепторов налоксон

СЛ.*.) - I г:r/;:r, 10 mi:..?; "-"лтлопппстезлрул'у^ орэдсг ~\izoii3::n ("Гедеон Рпхтгр", Венгри) - 150-1500 ют; ацрвлепо-^гглглкз средства катппрссял (" £oebi4H,;or % Гер:.:с;:ь:л 1 л его структурный nun-, лог клоп)?."::;;' ("Сргуаика", М) - по 0,1-0,5 кг/кг, 5-10 мкг, гусп-фацин (остуллк, " ", ¡Глейцзрия) - 0,1-1 мг/кг, 10-20 пег,

селективный блок-угор сльр^-адрскороцопторов лохлмблн ( " ?,1л ", С1ГЛ) - I мл/кг; а так.-.е рлд аналитически;: ;i всло.мо^ательллл средств (фекокскбензамлп, мезатон, паяокерлн л др, " - j3-:;eov:o вводили kitspcv'bho, лазе.т.'брачьно- (в мг/..г) и лнтратекальчо (к мкг) на уровне Lo_o по гсотоду ü.líoosen, v.col;>ae7t ( 1931) л мо-дкТлкацкл /• .AJIr-an (IS37).

Лналготллесклл сД'йект соединений оценивал:! в скр>;';:шго,тсс тестах боли термической природы ( tail flick ) и вызванной елег.г-глческлгл раздрамением хвоста крыс ( гиг»«- ,1935; :е«ш ,1£оП). Одновременно регистрировали артериальное давление (АД) в аорто тсо-ктрояанокстром, частоту дыхания угольны;.: датчиком, неггтлзнкл оТ1-бекты веществ определяли но йзковошигл дзпгательно" зктплпссти, эмоционального статуса и тонуса мускулатур:-) с помощь;:) AGL.I "11с-ток-002" (Л.Л.Зайцез.К'бЗ; 2.Г.Богданов и соавт, ,1539). Показатели записывали па чзрпяльном самописце K303I-S,

1{ллн:?-:еская часть работы. Проведены нерзндсмлзлроланлые наблюдения "J 104. болышх обоего пола л разного возраста, не имевшие вкрэкэнгаис сердечно-сосудистых заболевании к лротлволока:. а-нлл к хпрургпческо:,;у лечлнзо (таб;:.1). Первую группу'1 состав:!.":: лица с обычной сбщехирургичоской патологией (аппендкцг.т, грима л др.), у которых интраонерацпонное обезболивание осуществлю.:: путем спинномозгового введения фектанила п лидоканна, у больных агорой группы в сочетании с лидокаином вместо феятаяила лслользовалл неоплатное болеутоляющее средство клофеллн. 3 третьей группе у пациентов с наиболее тдкелши хирургическими вмешательствами (удаление матки, пластина суставов и др.) изучали эффективность комбинации клофнзлина с фенташком л лндокаклом. Препараты вводили посредством пушщпк субарахно¡сального пространства на у;лпне клмне-грудных или верхне-пояенпчных сегментов в зависимости от области операции, в одном плтрице, в объеме не более 5 мл. Все больные получали общепринятую прекедикащаэ, у Ю-человек из 3 группы ее дополняли гуанфацглом (1-2 мг). 3 ходе операции лепельзоьалн

* - наблюдения у .больных 1-3 групп выполнены в госпитале "Татар;'." (г.Баальбек, Ливан}, их результаты зарегистрировал:; а посольстве СОС? (бывлего) в Ливане

Таблица I

Общая характеристика больных и методов обезболивания

ГРУППЫ Пол (и) Возраст за83?ЖШ-(п) С-едстза сп'шальной акалгезии

I (п=23) Мук.-20 Еен,- 3 33+5 Аппендэктомия - 8 Грыжесечение - 6 Анальная шистула - 3 Другие - 6 ФЕНТАШ1Л 0,005^1 мл ЛЦЕОХАШ Ъ%- 1-2 мл

2 (п=46) Муж.-37 Жен.- 9 53+7 Простатэктомия - 19 Тромбофлебит - 9 Геморроидэктомия - 3 Другие - 15 КЛОФЕЯЯН 0,015$ -0,3-0,5 ¡.л .ЩОКАИН 5% - 1-1,5 мл

3 (п=23) Муж.-II Еен.-12 60чЗ Удаление матки - 9 Пластика суставов-7 лолецистэктомия - 3 Другие - 4 •КЛОФЕДИН 0,015% -0,3-0,5 мл . ФЕНТАЙШ 0,005^ -0,5-1 мл ЖДОКАКН 5%-Ы,5 мл

кровозаменители, при необходимости гемотрансфузию, через носовой катетер подавался кислород (наркозный комплекс "В1еаве В,1 2", Англия).

Часть наблюдений, не выходящих за рамки разрешенных в Р5 методов лечения, выполнена на кафедре скорой помощи (зав. - проф. В.А.Михайлович) Санкт-Петербургского института усовершенствования врачей совместно с А.Н.Берковичеы (4 группа, п=12). У них оценивали эффективность гуанфацина (2 мг. энтерально) как сродства длительного послеоперационного обезболивания.

Интенсивность болевого синдрома определяли сенсометрически и по шкалам в баллах (А.В.Панов и соавт.,1986): 0 - нет боли, 1-4 -легкая, умеренная, сильная, нестерпимая боль, соответственно. Одновременно оценивали моторные проявления боли: 0 - лежит спокойно, I - вынужденное положение, Р - беспокоен в постели.

Обычным методом регистрировали АД, частоту сердечных сокращений - с помощью фотоэлектрического пальцевого датчика (комплекс "Мк ПВ", Англия). У пациентов 4 группы применяли тетраполярную реографию (И1Г2-02) для определения сердечного и ударного индексов, объемной скорости выброса крови левым желудочком и общего пе-

иферического сопротивления. Методом .млкроАструпа исследовали азы крови и кислотно-основное состояние, радиоишупологичесгл уровень П-оксикортщ;остероддов в крови.

Использовали традиционные методы статистической обрабо-чи ашшх по средни;,I тенденциям, а также многофакторные уравнения аговои регрессии, матрицы состояний и переходов (А.А.Зайцев, .Г.БершадскийДЗЗЗ; Ю.Д.Игнатоп и со авт. ,1987; апамп выполнен а ЭШ " Soeratron " PC 236 ка кафедре фармакологии СЕМИ им. над. И.П.Павлова ст.ллкекером А.Б.Самохх.аловым).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУДГЧНИЕ

Сравнитолъная оценка болеутоляющего эффекта лидокаина, опп-тных и адренопозптивних средств при их пнтратекальном введении эксперименте. Полученные данные выявили идентич:.эсть эффектов атапресана (Геркачия) и клофелина (Р2) и показали, что они в до-е 10 шсг обладали сопоставимым с морфином (10 мкг), фечтанилом 0,05 ккг) и лидокаином (1500 мкг) болеутоляющим действием в тсс-е tail flick . Установлено, что гуанфацин при знтералыюм, подокном (по I мг/кг) п ш1тратекальном (20 мкг) введении так;хе гц-окодостоверпо удлинял, латентный период отдергивания хзоста крыс, го эффект был налоюнрезистентным, но йохимбинчувстЕительным. дренопозитивные средства значительно превосходили фентанпл и идокаин по продолжительности обезболивания, уменьшали нопдцеп-ивные прессорные сдвиги АД, практически не вл"яли на его фоно-ые значения, дыхание, эмоциональную реактивность и тонус сколет-ой мускулатуры (табл.2).

Таблица 2

Болеутолящий и гемодинамический эффекты фармакологических средств при их пнтратекальном введении крысам

Препараты, дозы U'Jcr) Tail--fllok Порог вокализации Прэссорный сдвиг АД Фоновое ' АД

Чорфия ГО 174х I0S 129* 104

5ентанил 0,05 17 2*1 190s 105 103

Пидокаии 1500 164й 123 ИЗ 80*

Клофелин 10 173* 105 63* 107

Гуанфацш} 20 166* 109 74х С.П

ртаечсняе. Ibrpo:ui обозначены средние значения показа?:«*?. (в процентах к исходным) через 5-15 млн после вгяденгл грог.аратсп. н - р/£0,С5

Анализ с использованием феноксибензамина и папаверина показал, что выраженное гипотензивное действие лидокаина обусловлено мембраностабилизирующшл влиянием на гладкоыглиечние клетки кровеносных сосудов, и этот его негативный эффект сохранялся в полном объеме при сочетании лидокаина с фентанилом. Их комби, ация усиливала болеутоляющий эффект, но не увеличивала его продолнителъност При одномоментном интратекалысом введении клофелина (10 мкг) с лидокашюм или с лидокаином и фентанилоц в их полных аналитических дозах наблюдалось отчетливое усиление и, особенно, удлинение на 200-300% болеутоляющего эффекта, на 40-50,« снижалась амплитуда- прессорных ноцицедтивных реакций, причем изменения фонового АД соответствовали гипотонии, характерной для одного лидокаина Предварительное подкожное введение гуанфацина (0,5 мг/кг) удлиняло примерно в 10 раз действие средств спиналыюй аналгезии и достоверно уменьшало выраженность лидокаиновой гипотонии (рис.1).

500 400 -300 -200 -100 ■

0

О -10 -20 -30 J

А

жх

jiO_i

2(

1 +

2

1

+

2 +

3

4 + 1 +

2

+

3

Рис.1 Влияние "уанйа-цина на длительност аналгезии (А) и гипотонию (Б) при интратекальпом введении клофелина, фентанила'и лидокаина

1 - фентанил 0,05 мкг;

2 - лидокаин 150 мкг;

3 - клофеллн 10 мкг;

4 - гуанфацин 0,5 мг/к

к - р^0,05 по сравнению с (1+2),

ян - р по сравнению с (1+2+3)

ш

о

Тшвгл образом, клсфелин и гуап^ашш при шхратокашюм es-дении обладают виря::.гшш!.1 болсутолл:с^:гл п шггвгяяортгязнши.'ш фектомп, и та аналитических дозах не вызывают побочных реакций, присущих опиопдсм и лидокаипу. Адренопозитивние средства потенцируют и пролонгируют действие ф.ентапила и лидокоина, что обоонови-вает глднпчоскую рпробанив неоплатного метода оптимизаций спшшо-мозгогоГ: еп.-лгллш.

iv.o^-з.'шяа на эффективность спинномозгового обезболивания лпдокзппсгл и ллдокашюм в сочетании о теитзнилом. Выбор доз кло^елина - 50-75 ют, определялся в первую очередь диапазоном разрешенных для .человека доз и обосновывался данными об его безопасности при интратекальном (до 300 мкг) и эпидуральноп (до 900 мкг) введении людям (Coombs et al. ,19-35; Kisenach et al., 1989).

Субарахноидальное введение клофелина в сочетании с лидокаином обусловливало отчетливую щтраоперационную аналгезпэ оез довведе-нпя болеутоляадих средств при максимальной продолжительности операций у больных 2 группы до 180 мин и сохранении достаточного уровня обезболивания в течение 4-5 час. В группе больных (I), ко-' торым вводили лидокаин с фентанилом, оперпции продолжались, в среднем, 90 мин, уйе через 60-70 мин после их окончания болышо нуждались в послеоперационной болеутоляющей терапии наркотическими аналгетиками. У лщ I группы диурез составлял 65 мл/час, во"2 группе этот показатель достигал 200 мл/час.

Несмотря на больную продолжительность (травматичность) операций и преобладание лиц понллого возраста ю 2 группе больных, изменения показателей системной гемодинамики при использовании кло-феллна кардинально не отличались от их изменений, присущих традиционной схеме спинномозгового обезболивания фентанилсм и лидокаи-ном. Многофакторшгй компьютерный анализ показал, что наиболее значимо на выраженность интраоперационной гипотензии влияет длительность операции, возраст больного и кроЕопотеря, тогда как изменения АД мало зависят от клофелина как в дозе' 50 мкг, так и в дозе 75 мкг. Выявленные функциональные связи позволяли прогнозировать сдвиги АД у конкретного пациента еще до начала операции и соответствующим образом подготовиться к их коррекции (гемотронсфузия,интенсивность инфузионной "подпорки" (!<1.Б.Добсон,1983), вазопрессор-ные средства).

Полученные данные подтвердили целесообразность использования

Таблица 3

Изменения системной гемодинамики при использовании клофелина в спинномозговой аиалгезии

Я Пока- До Во время операции Частота

грунты затель операции 5-15 30 в конце максимальные колебания введения ва^оярсс-зорних ; зредств

I АДсист. мм рт.ст. АДдиаст. мл рт.ст. чсс т мин 124+6 76+3 73+5 II0+5* 72+3 76+6 II2+6 73-+3 76+5 II7+6 74+3 77+4 21+4н (8Б^) 12+2 (Z5g) 5+2 №%) 26%

2 АДсист. ЛДдиаст. 142+5 81+2 I2I+6* 80+3 II8+6* 80+2 133+5 82+2 ■ 29+5к (IÜ0JÍ) 26%

ЧСС 78+5 84+6 83+5 82+4 8+2^ (10052)

3 АДсист. АДдиаст. 140+6 79-ьЗ II9+5к 78+3 II8+43' 78+3 124+6* 79+3 29+4м (100$) 26% '

ЧСС 78+4 81+5 80+4 80+5 6+1 (Щ)

АДсист. 140/139 I24/II6 I23/II4 124/126 12/24

Примечание. В группе JS 3 под пунктирной линией указаны значения АД у лиц, получавшие (числитель) и не получавших ^знаменатель) гуанфация в промодикации. к - pZ0,05

клофолкна в качестве средства замены фентанила вместе 'С лидокаи-ногл в рамках епшшомозговой кнтраоперационной аналгезии. Вместе с тем, наблюдения у больных 3 группы, с наиболее тяжелыми оперативными вмешательствами, показали возможность и рациональность сочетания клофелпна, фентанила и ллдокаина в их полных аналгети-чоских дозах. При этом суммарная продолжительность глубокого обезболивания, включающая время операции (около 150 мин) и после ее окончания до первого введения послеоперационного аяалгетяка, достигала 6,5 часов и более. Во всех случаях использования клофели-на в комплексе средств спинномозговой аналгезш не измонялось дыхание пациентов, показатели газообмена и кислотно-щелочного состояния, сохранялся полноценный диурез, бил стабильным уровень II-

оксикортикостероидов в крови. Обезболивание па фоне клофелина сопровождалось умеренным седативным эффектом л положительно субъективно сцонивалось больными. Упитывая отсутствие зависимости мезду продолжительностью операции и лостоперацлопного обезболивания ш-но предполозшть, что клофелип обусловливал адекватный уровень ане-стезиологллеской защиты пациентов от "хирургического стресса".

Гуанфашм как компонент нремедшсацил и послеоперационного обезбодигдння. /длительное и вырадепкое болеутоляпдее и антнгипер-

текзивноо действие гуапфацлна, выявленное з экспериментах, послу-глло основанием для его апробации в диапазоне минимальных терапевтически; доз ( Glynn,1983) в анестезиологии.

• Гуанфацин прц энтерадьном, лраеме в дозах 1-2 мг в коггядекоо со средствами стандартной премедпкации отчетлгао удлиляд послеолс— рационное обезболивание. Так, у больных 3 группы, получавших кло-фели!, зто время составляло 228+14 мин, тогда как дополнительнее применение гуапфацина увеличивало этот показатель до 456+24 мин. Вадно так::о, что на фене гуакфагцша отчетливо угленьиалась выраженность гипотензивного действия лидокапна и нескодыо ниволдро-вались интраоперацкошше колебаачя АД (табл.3). Анализ' уравнений регрессии показал, что пятраопер&циекпая гипотензия в значительно меньшей степени зависела от исходного (до операции) АД л от дозы клофолпна, введенного субарахноидально, нзпрпмер:

АДЛ = 19,1 - 7,8-Гуанф'ЭЦш + 0,04-АД0 Введение в уравнение реального значения исходного Ад (АД®) позволяло рассчитать ого вероятный сдвиг (АДд) в любой период операции и прогнозировать целесообразность использования гуанфацина в пре-медикации у данного больного. Иногофакторпыи анализ не выявил влияния возраста больного, травматичпостп операции и других факторов, что свидетельствовало об "универсальности" эффекта гуанфпид-на и, вероятно, об отсутствии: ограничен)^! к его применению.

Г^шгфацкн пологзиельно зарекомендевзо себя в качестве самостоятельного средства послеоперационного обезболивания, "го однократный энтералышй или сублилгвальный прием в дозо 2 мг чероэ 1-2 часа поело окончания травматичных операции (ампутация матки, субтотальная резекция келудка и др.) сопровождался сняг-екием выраженности болевых сдудеяии на 70^ у:г.о в течение первых 2 час наблюдения. Болеутолядднй з1ф.:дт гузнфацика дрогроссикю увеличивался в послелувдио 2-4 часа и достигал 60-35"'. Только у 25* больных длительность его эффекта не превышала 5-3 час, у остальных анелгозия

продолжалась от II до .18 час, в среднем - 10,2+1,1 час. В течение этого времени пациентам не требовалось вводить дополнительно обезболиванию сродства.

Пригедепш.-е дашшо отражали динамику болеутоляющего шллпгл гуанфацпаа, но в связи с оценкой боли с помощью баллов, т.о. дпс~ крезлше величин, не позволжш в объективной форме охарактеризовать качественную сторону действия гуапфзщша. С этой целью использовали матрицы состояний и переходов, доказавшие свою информативность в анестезиологической практике (Л.Б.Панов и соавт.,1956; :■!.II.Забери,1991).

Таблица 4

Маурячяий анализ <$олоутоляка;ого доЛстшш гуапфацина

3 2 I и £ 0 -I -2 -3

42 58 0 0 0 53 33 9"

0 17 50 33 0 41 41 18"

0 0 67 33 0 18 50

0 0 42 33

Примечание. Над двойной чеотой зирзкзшгость боли (А) ,и ее изменена (Б) в баллах, сверх? вниз - больныс(£) до введс-ши (А) п через ¿, 4 н а час после приема гуанфацика

Из таблицы 4. видно, что через 2 часа после приема гуаифацина ни один из пациентов не аашкшш на "енльпуи" боль, а через 4 часа они не предъявляли галоб даге на "уморенную" боль, причем каждый третий пациент вообще не испытывал боли. Статистическая обработка матрицы переходов (Б) подтвердила, что аналитический аффект гуанфацина зысокодостоверек и не имеет индивидуальных особенностей.

В течение всего времени гуанфациновои аналгезии не отмечено статистически значимых изменений сердечного и ударного индексов, к общего периферического сопротивления. АД по сроднил тенденциям также достоверно не изменялось, однако при раздольной оце;же данных у лиц с нор.ютонией и с артерпатьной гипертонзией отмечено его незначительное повышение и снижение, соответственно, т.е. "нормализующий" аффект.

Полученные в результате клинико-экспериментальных исследований данные позволяют считать, что клофелин является высокоэффективным неоплатным средством замечи фентанила в рамках епшшемозго-вого интраопзраццонного обезболивания, практически безопасным дая всех категорий общехлрургических больных. Его субарахноидальное

введение вместе с ллдс:-с::::"-.:, а тагг.е л сспетаяяа с йеитржп'::.! и лидокаином усиливает и пролонгирует еналгезкю, обеспечишь? надежную защиту от "хирургического стресса" и продолжительное ос'ез-болиигшиз в послеоперационном периоде. Важное значение на предоперационном и послеоперационном этапах анестезиологического пособия гя.-" лгпать з^'гоэ здреиопозигяшов средство - гуа..,>аппн. 1Грпмепг;1';'.'> г • ■•-^.■л з :-;r:rjiei:ce средств трапгасгсяной прелвдкк»-цпк зла»::".' • . глзпее медикаментозное обезболивание и наполирует !!crr;:!ioj:bi!uo артериального давления, ярксуцвв дздокзкпу. Гуап^зцлп гл»дуб* рассматривать так же, как самостоятельное средство, длительного неопиатного обезболпеанпя н нормалп-зации •спстег.шой гемсд::>:2;л:"-л после траклатичних хирургичоксг' вмешательств.

Результат» иастоляегэ исследования полностью согласуются с данными, получонн;.?':: з последнее зре:ля н российских и зарубежных клиниках. В ни:: -пид^гготся, что клефелгл з широком диапазоне доз (75-9С0 1.:;сг' при :>--;:дур!дшлд и спинномозговом введен;;:! является эЗфоктнышл и с'езогпоншл средством обезболиваЕ.:я па всех этапах анестезиологического пособил, причем не только у разных категорий хирургических сольных, но и в а'-7пэрствз, травматологии, при остром инфаркте миокарда, в клинике нервных болезней •¡О.¡3.Кузнецова и ссавт.,1959; Н.А.Оснлона и.соавт.,1989; 1:йзо , 1991; М.И.Джл б ори, I£SI; Carabine 9t al. ,1922). Адренопозитиз-И19 средсть*! по шлеют того наркогенлого потенциала, которой присущ порТишоподобным соединениям (И.В.Марусов л-соавт. ,1988), к ним медленно развивается привыкание, они эффективны в условиях толерантности к опиатам и ош:оидам, потенпируот их болеутоляющее действие и оказывают антигилертензивнее вл;:янпе з условиях опиат-ной апалгезии.■ Сочетаемость производных ллидазолина (клофолпн) и гуанидина (гуанфашш) между собой, а также с местяоанестезируюца-ми средствами открывает ппрокие перспективы пересмотра тактики медикаментозного обезболивания, новые возможности неоплатной коррекции боли и ее нейро-гуморалышх проявлений.

ВЫВОДЫ

I. Клофелин при ¡"иратекальнсм введении и гуанфацин при эн-теральном, парентеральном а интратекальном введении оказывают выраженное аналгетпческсе действие у экспериментальных животных. В отличие от морфина, фонта.шла, а также ллдокаина, клофелин и гуанфацин в аналитических дозах не снижают фоновое артериальное дав-

ленце н тормозят его ноцицептишше прессорные сдвиги. Болеутоляющий п антигипертензивный с\1фекты клоаелина и гуанфащша не связаны с опиоидергичоскгми механизмами, а реализуются через альфа-адреноредепторы спинного мозга.

2. Клофелип (50 и 75 мкг), введенный субарахноидально на уровне киаю-грудных или верхне-пояскичных сегментов спшш^го мозга хирургическим больным различного профиля, пролонгирует до 4-G часов (в 2-3 раза) эффект традиционной спинномозговой анал-гезиц фентанилом и лидокашюм.

3. Клофелин в тех so дозах, используемий вместо фенташ-ша, способствует адекватной интраоперацпонной аналгезки обчохирурги-ческих больных и но усиливает гипотоническое действие лидокаина. При этом сохраняется стабильным уровень кортцкостероидов в крови, не развиваются нарушения дыхания и газообмена, задержка моча и другие побочные эффект и опиатных соединений.

6 Многофакторний анализ и определенные на его основе уравнения регрессии позволяют прогнозировать целесообразность включения клофелина в схем:/ спинномозгового обезболивания, предусмотреть необходимость профилактики нежелательных гемодпнамичоских сдвигов у лиц преклонного возраста с предполагаемыми травматичными и дщггольишп операциями.

5. Гуанфацгл при онтеральпом приеме в дозах 1-2 иг в комплексе премедикании значительно удлиняет спинномозговую аналгезкю, уменьшает гипотонию и колебания артериального давления, обусловленные лидокаином. Гуанфация вызывает длительное, на протякешш

10 часов, обезболивание после травматичных хирургических операций, которое не сопровождается изменениями артериального давления и работы сердца, дыхания, задержкой мочи.

6. Использование адренопозитивных соединении центрального действия в премедикации, на этапах пнтраолерацпонного и послеоперационного обезболивания является перспективным направлением повышения оффект.кшости и безопасности анестезиологического пособия, позволяетш снизить расход опиатных аналгетиков или полностью отказаться от их примзнечгл.

Ш^/ШЮ-ПРАКП'ЖСКИЕ Е-2ССГ.ЕИДЩШ

I. Целесообразно проведение широких клинических испытаний клофелина как компонента традиционной спинномозговой аналгезии, зтулочгп.тг'й применение фокгонида с лидокдшюм, и как средства замены у хирургетзекпх болл-гы:: различного профиля.

2. Целесообразна дальнейшая клиническая апробация гуанфаци-на в качестве средства премедикации при проведении спинномозгового обезболивания, а также как средства длительного неоплатного обезболивания в послеоперационном периоде.

3. Для оптимизации медикаментозной аналгезии актуальна разработка пролонгированных лекарственных форм клофелина, создание инъекционной лекарственной формы гуанфацина и поиск новых (или ресинтез существующих) "клофелиноподобных" соединений с иными физико-химическими и фармакодинамическими свойствами.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕШ ДИССЕРТАЦИИ

1. Новые аспекты комбинированной спинномозговой анестезии // Синтез, фармакология и клинические аспекты новых обезболивающих средств: Тез.докл. Всесоюз. конф. с мехиународ.участ. - Новгород,1991. - С.124-125 (соавт.: В.И.Страшнов).

2. Первый опыт клинического использования нового отечественного аналгетика просидола // Там же. - С.153-154 (соавт.: В.И. Страшнов, А.К.Долгопятова, В.А.Корячкин).

3. Болеутоляющее действие адренопозитивных средств в эксперименте и клинике // Нейрофармакология на рубеяе двух тысячелетий: Тез.докц. мендународ. кояф. - Санкт-Петербург, 1992. - 4.1. • - С.83 (соавт.: Ю.Д.Игнатов, А.А.Зайцев, В.И.Страшнов).

4. Сравнительный анализ болеутоляющего действия импдазоли-нов и гуанидинов // Создание лекарственных средств: Тез. докл. Российск. конф. - М., 1992. - С.115 (соавт.: Ю.Д.Игнатов, A.A. Зайцев; Л.Н.Боркович).

С-П ЦКП 3.265 т.100

1992 г. Бесплатно.