Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Экспериментально-клиническое обоснование применения дибикора и предуктала МВ при хронической сердечной недостаточности у женщин в перименопаузе

На правах рукописи

Седова Элина Михайловна

Экспериментально - клиническое обоснование применения дибикора и предуктала МВ при хронической сердечной недостаточности у женщин в перименопаузе

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Волгоград 2008

003448136

Работа выполнена на кафедре клинической фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета

Научный руководитель: академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Владимир Иванович Петров

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Иван Николаевич Тюренков

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московская Медицинская Академия

имени И.М. Сеченова Росздрава»

диссертационного совета Д 208.008.02 при ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» (400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан «_» 2008 г.

доктор медицинских наук, профессор Юрий Степанович Макляков

Защита состоится

40__2008 г. в ^"ч;

часов на заседании

Ученый секретарь Специализированного совета доктор медицинских наук, профессор

А.Р. Бабаева

Автореферат

Актуальность проблемы.

Терапия сердечной недостаточности является одной из важнейших проблем в клинической фармакологии (Кукес В.Г., 2006, Graeff P.A., Balk А.Н.М.М., Remme W.J., 2005). Несмотря на значительные достижения в лечении кардиологических заболеваний, распространенность сердечной недостаточности не снижается, а продолжает расти (Окороков А.Н. 2004). По данным Фремингемского исследования, частота хронической сердечной недостаточности удваивается каждое десятилетие. Ожидается, что в ближайшие 20-30 лет распространенность хронической сердечной недостаточности возрастет на 40-60% (Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., 2007).

За последние 20 лет смертность от ХСН увеличилась на 148% (Евдокимов Е.И., Белоус М.В., 2007). Ежегодная заболеваемость сердечной недостаточностью составляет 300 на 100000 населения (Мс. Murray J., McDonagh Т., Morrison С. Е. et al., 2006).

Изменение демографической структуры общества во второй половине двадцатого века привело к увеличению в популяции доли женщин старшей возрастной группы. В начале века продолжительность жизни женщин составляла 50 лет, в конце - 80 лет, при этом детородный период не изменился. Иными словами, 30 лет жизни женщины приходится на климактерический период. ВОЗ прогнозирует, что к 2015 году 40% женщин будут старше 45 лет, поэтому состояние здоровья женщин этой возрастной группы, их самочувствие и качество жизни являются чрезвычайно важными для медицины в частности и общества в целом (Чукаева И.И., Шургая М.А., 2006).

Сравнительный риск ИБС у женщин до менопаузы в 2-4 раза меньше, чем у мужчин сопоставимого возраста, однако затем он увеличивается экспоненциально, сравниваясь в возрастном периоде 60-70 лет (Терещенко С.Н., Атрощенко Е.С., Жиров И.В., 2007).

Таким образом, несмотря на то, что у женщин развитие сердечнососудистых заболеваний отсрочено приблизительно на 10 лет по сравнению с мужчинами, течение заболевания и его прогноз часто оказываются более неблагоприятными, чем у мужчин. При оценке риска развития сердечной патологии необходимо учитывать особенности патофизиологии женского организма. Подходы к терапии у мужчин и женщин должны быть дифференцированными (Терещенко С.Н., Ускач Т.М., Косицина И.В., Джаиани H.A., 2006).

В связи с этим проблема назначения «оптимальной лекарственной терапии» является крайне важной для многих лечащих врачей, а также возникла необходимость использования различных терапевтических подходов в лечении ХСН, что послужило основанием для разработки лекарственных препаратов, обладающих выраженной активностью на метаболическом уровне (Сыркин A.JL, Долецкий A.A., 2007).

Накопленные экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о важной роли таурина в физиологии и патофизиологии сердца (Петров В.И., 2002, 2008; Фетисова Н.И., Титенко Н.Ю., Сафонова A.JI. и др., 2006; Елизарова Е.П., Ходжакулиев Б.Г., Заволоцкая Л.И., 2006; Azuma J., Hasegava H.et al., 2007), создали предпосылки для более широкого его внедрения в практику лечения сердечной недостаточности. Однако в литературе нет достоверных сведений о сравнительной оценке, клинической эффективности, комбинированной с предукталом MB или дибикором терапии больных женщин ХСН в зависимости от этиологии.

Все вышеуказанное послужило предпосылкой к выполнению настоящей работы.

Цель исследования.

Целью настоящего исследования является повышение эффективности лечения больных женщин ХСН в перименопаузе путем сравнительного изучения фармакодинамики и клинической эффективности предуктала MB и

дибикора, и разработки критериев дифференцированного назначения этих препаратов у данной группы больных.

Задачи исследования.

Для достижения указанной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Изучить влияние дибикора и предуктала МВ на показатели кардиогемодинамики на половозрелых крысах-самках в условиях экспериментальной нормы.

2. Сравнить клиническую эффективность базисного лечения ХСН с дополнительным назначением дибикора и предуктала МВ у женщин в перименопаузе.

3. Изучить фармакодинамику и клиническую эффективность нового отечественного препарата дибикор при ХСН у женщин в перименопаузе.

4. Провести сравнительный анализ динамики показателей качества жизни и психологического статуса женщин, больных ХСН в перименопаузе при применении базисного лечения и с дополнительным назначением дибикора и предуктала МВ.

5. На основании полученных результатов разработать рекомендации по оптимизации фармакотерапии ХСН у женщин в перименопаузе данными препаратами.

Научная новизна.

1. Впервые показано, что дибикор изменяет показатели центральной гемодинамики у бодрствующих животных, достоверно уменьшая индекс энергетических затрат сердца.

2. Впервые установлено, что дибикор достоверно снижает максимальное левожелудочковое и конечное диастолическое давление у бодрствующих крыс, что свидетельствует об оптимизации деятельности сердечно-сосудистой системы.

3. Впервые изучены фармакодинамические эффекты и клиническая эффективность нового отечественного препарата дибикор при ХСН у

женщин в перименопаузе.

4. Впервые проведен сравнительный анализ эффективности предуктала МВ и дибикора в комплексной терапии ХСН у женщин в перименопаузе.

5. Впервые оценен психологический статус и показатели качества жизни больных женщин в перименопаузе в зависимости от степени тяжести ХСН.

6. Впервые разработана схема комплексного, с включением дибикора, постадийного лечения больных женщин ХСН в перименопаузе. Научно-практическая значимость исследования и внедрение

результатов в практику.

Научно- практическая значимость работы состоит в следующем:

- проведенные фармакологические исследования позволили установить кардиопротекторное действие дибикора. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности применения изученного объекта, о возможности расширения показаний к применению в медицинской практике и о целесообразности дальнейших исследований в этом направлении;

- представлены практические рекомендации по оптимизации лечения больных женщин ХСН в перименопаузе с использованием метаболических препаратов дибикор и предуктал МВ в комплексной терапии;

- применению современных методов диагностики, таких как лабораторная диагностика, эхокардиография, мониторирование ЭКГ, проведение теста с 6-минутной ходьбой для подбора эффективной фармакотерапии больных женщин ХСН в перименопаузе;

- полученные в ходе исследования данные позволили оценить психоэмоциональный статус и качество жизни пациентов;

Полученные данные внедрены в лечебно-профилактическую деятельность Клиники №1 ВолГМУ и Клиники семейной медицины ВолГМУ.

Результаты исследования включены в материалы лекций и практических

занятий на кафедрах клинической фармакологии, семейной медицины и терапии ФУВ ВолГМУ.

Положения, выносимые на защиту.

1. Дибикор в эксперименте достоверно уменьшает индекс энергетических затрат сердца у половозрелых крыс-самок, оптимизируя гемодинамические показатели.

2. Применение дибикора в комплексном лечении сердечной недостаточности у больных женщин в перименопаузе повышает эффективность терапии: улучшает показатели центральной и периферической гемодинамики, повышает переносимость физической нагрузки, способствует повышению эффективности антигипертензивного лечения.

3. Комбинированная терапия с дибикором или предукталом МВ улучшает качество жизни и улучшает показатели психофизиологического статуса женщин, больных ХСН в перименопаузе.

4. Комбинированная терапия с дибикором или предукталом МВ способствует уменьшению функционального класса ХСН. Апробация работы.

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ. Материалы диссертации были представлены на 63-й и 66-й итоговой конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 2005, 2008г.), доложены на всероссийской научно-практической конференции ЮНЕСКО с международным участием «Экология и здоровье» (Ессентуки, 2005г.), представлены и обсуждены на XIII и XV Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006, 2008г.), в рамках материалов III съезда фармакологов России (Санкт-Петербург, 2007г.), заявлены в сборнике научных статей «Волгоградский вестник ВолГМУ» (Волгоград, 2008 г.)

Объем и структура работы.

Материалы диссертации изложены на 182 страницах машинописного текста и включают в себя введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 2 главы собственных исследований и их обсуждение, выводы, научно - практические рекомендации, приложение и список литературы, включающий 98 отечественных и 241 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 24 рисунками и 29 таблицами.

Характеристика исследуемых групп и методы исследования.

Экспериментальные исследования проведены на бодрствующих белых крысах - самках возрастом 1год. Регистрацию параметров гемодинамики миокарда изучали на 48 крысах стока ш 280±10г.

Животные содержались на стандартном режиме вивария: температура окружающего воздуха 22±2 °С, 12-часовой синхронизированный световой режим, комбинированный корм.

Изучаемый препарат дибикор применяли в дозировках 42 мг/кг, 84 мг/кг и 168 мг/кг. Таблетки растирали в порошок и вводили в виде 0,1% водной взвеси внутрибрюшинно в теплом (37 °С) виде.

Изучаемый препарат предуктал МВ применяли в дозировках 3 мг/кг, 6 мг/кг и 12 мг/кг.

В эксперименте проводили изучение влияния дибикора и предуктала МВ на кардиогемодинамику лабораторных животных: на артериальное давление и работу сердца нормотензивных бодрствующих крыс. Все экспериментальные работы проводили согласно "Руководству по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ" (под редакцией В.П. Фисенко) с определением Ь05о. Регистрировали параметры гемодинамики миокарда с помощью компьютерной программы «ВюэЬеН» на бодрствующих животных.

Материалом для клинической части работы послужили данные, полученные в результате проведения открытого рандомизированного исследования 100 женщин в возрасте от 45 до 65 лет включительно (средний

возраст составил 53,53 + 1,49 лет, средний вес 84,11+ 4,36 кг, средняя продолжительность заболевания - 8,86 + 0,22 лет), больных ХСН I- III ФК (по классификации КУНА).

В исследование могли быть включены пациенты, подписавшие информированное согласие на участие в нем. Протокол клинического исследования одобрен независимым этическим комитетом.

В исследование не могли быть включены пациенты, имевшие хотя бы один из следующих критериев:

- тяжелые нарушения сердечного ритма и проводимости;

- принимавшие предуктал МВ или дибикор в последние 3 месяца;

- с повышенной чувствительностью к предукталу МВ или дибикору по результатам опроса пациента;

- заболевания внутренних органов в стадии обострения, которые могут значимо повлиять на оценку исследуемых показателей;

- паркинсонизм;

- участие в других исследованиях.

Исключение пациента во время исследования рассматривалось в случаях:

- отказа пациента от дальнейшего участия в исследовании или методов обследования;

- развития нестабильной стенокардии, острого инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения во время исследования;

- необходимости назначения препаратов, не разрешённых в рамках данного исследования;

- развития побочных эффектов, требующих отмены исследуемого препарата.

После рандомизации пациенты были разделены на 3 группы с дальнейшим назначением одного из следующих фармакотерапевтических режимов терапии ХСН:

- группа 1: дибикор по 2 таблетке 2 раза в день (1,0 г/сут) + базисная терапия в течение 14 дней.

- группа 2: базисная терапия в течение 14 дней.

- группа 3: предуктал МВ по 1 таблетке 2 раза в день (70 мг/сут) + базисная терапия в течение 14 дней.

Базисная терапия больных каждой группы включала все возможные комбинации препаратов, рекомендованные для лечения хронической сердечной недостаточности (ингибиторы АПФ, Р - адреноблокаторы, диуретики, нитраты, антиагреганты) назначались в неизменных суточных дозах на весь период исследования. Возможным было дополнительное использование короткодействующих форм нитратов при развитии ангинозного приступа. Не применялись кортикостероиды, анаболические стероиды, иммуносупрессанты, макролидные антибиотики, антикоагулянты непрямого действия кумаринового ряда.

Оценка эффективности проводимой терапии осуществлялась на основании динамики клинической картины заболевания, лабораторных показателей (креатинфосфокиназы (КФК), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), общего холестерина крови (ОХС), билирубина, тимоловой пробы, аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспарагинаминотрансферазы (АсАТ), мочевины, креатинина и гематокрита крови); результатах 24-часового Холтеровского мониторирования ЭКГ (определялось ЧСС в дневные и ночные часы, смещение сегмента БТ, данных Эхо-КГ (определяли следующие показатели: ударный объем (УО), фракцию выброса (ФВ), конечный диастолический размер левого желудочка (КДР), конечный систолический размер левого желудочка (КСР), массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ), индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), минутный объем кровообращения (МОК). Все выше указанные показатели оценивались до и после курсового лечения.

С целью оценки психологического статуса пациента и типа отношения к болезни в ходе терапии, мы использовали «Методику для психологической диагностики типов отношения к болезни» (ТОБОЛ), разработанную под руководством А.Е.Личко (1980). Этот опросник позволяет получить информацию о сложившемся отношении к болезни, ее лечению, врачам и

медицинскому персоналу, родным и близким, окружающим, работе, одиночеству, будущему, а также к своим витальным функциям (самочувствию, настроению, с ну, аппетиту).

Оценка качества жизни проводилась с использованием стандартного Миннесотского опросника качества жизни, адаптированного для больных ХСН Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire MLHFQ (Беленков Ю.Н., 1993; Rector T.S., Cohn J.N, 1992; Rector T.S., Kubo S.H., 1987). Эта версия опросника предназначается для оценки ограничений возможностей пациента сердечной недостаточностью в текущем месяце. Пациенты заполняли опросники до лечения и через месяц от его начала.

Статистическую обработку полученных результатов производили в пакете компьютерных программ Microsoft Excel 2000 и «BIOSTAT». Также использовали двухфакторный дисперсионный анализ ANOVA-2 (пакет программ STATISTICA for Windows 5.0). Вычисление достоверности различий внутри групп проводилось с использованием парного Т- критерия Стьюдента. Межгрупповое сравнение проводили с помощью непараметрического критерия Ньюмена - Кейлса. Изменения исследуемых показателей считались статистически значимыми при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение.

Экспериментальная часть работы показала, что при введении предуктала MB не выявили достоверных изменений артериального давления, ЧСС, конечно-диастолического давления, скорости расслабления миокарда. Данный препарат не влиял на сократимость миокарда, не изменял индекс энергетических затрат сердца на протяжении всего наблюдаемого периода. Дибикор в дозе 42 мг/кг вызывал недостоверные разнонаправленные изменения артериального давления; в дозах 84 мг/кг и 168 мг/кг препарат вызывал значимое понижение уровня артериального давления на 11-24 % от исходного уровня, а также по сравнению с контрольными опытами.

Дибикор, при введении во всех изучаемых дозах, не вызывал достоверных изменений частоты сердечных сокращений на протяжении

всего наблюдаемого периода, за исключением 15 минуты эксперимента при введении препарата в дозе 84 мг/кг.

Также, нами было установлено, что дибикор оказывает оптимизирующее влияние на показатели кардиогемодинамики: при введении в дозах 84 мг/кг и 168мг/кг данный препарат достоверно понижал уровень конечно-диастолического давления в период с 30 по 60 минуту наблюдения на 28-56%, причем степень снижения была выше при введении препарата в дозе 168 мг/кг.

Дибикор, увеличивая скорость нарастания систолы, приводил к укорочению систолы, а значит, способствовал увеличению диастолы в сердечном цикле сокращения сердца в дозах 42; 84 и 168 мг/кг на 6,6 -17,8%. Достоверные изменения регистрировали на 15; 45 и 60 минутах эксперимента.

При исследовании показателей работы сердца (показатель скорости расслабления миокардиоцитов в сердечном цикле -DP/DT) были получены достоверные результаты, что дибикор только в дозе 84 мг/кг вызывал повышение скорости расслабления систолы на 45 и 60 минутах на 17,3 -20,2%. Препарат в дозах 42 и 168 мг/кг не вызывал существенных изменений скорости расслабления миокарда.

При исследовании кардиальной гемодинамики рассчитывается показатель сократимости сердечной мышцы - индекс Верагута (DP/DT/DI). Дибикор повышал сократимость миокарда в дозах 42; 84 и 168 мг/кг начиная с 30 минуты наблюдения и до конца экспериментов на 5,7 - 29,4%.

Также дибикор оказывал влияние на индекс энергетических затрат (ИЭЗС) сердечной мышцы экспериментальных животных: в дозе 42 мг/кг таурин понижал индекс энергетических затрат достоверно на 45 и 60 минутах эксперимента на 5,2 - 6,4%. В дозе 84 мг/кг результат был более выражен: на 15 минуте индекс снижался в среднем на 27,5+4,4%, достигал максимума к 45 минуте (-40,7±13) и к концу опыта через 60 мин отмечали также снижение индекса энергетических затрат в среднем на 31,0+8,2%. Дибикор в дозе 168

мг/кг достоверно понижал индекс энергетических затрат на 60 минуте в среднем на 7+2.2%, в остальное время наблюдения отмечали только тенденцию к снижению этого индекса.

Параллельно, нами было обследовано 100 женщин в перименопаузе, страдающих хронической сердечной недостаточностью различной степени тяжести. Больные были разделены на три группы и принимали различные комбинации лекарственных средств для лечения ХСН.

Согласно протоколу исследования, всем пациентам исходно была рекомендована базисная терапия ХСН с комбинацией дибикора, предуктала MB и без нее в течение 14 дней. По окончании этого периода наблюдения произошло небольшое, достоверное (р<0.05) изменение некоторых показателей.

Полученные данные в целом соответствуют результатам ряда исследований, посвященным эффективности дибикора у пациентов с сердечной патологией (Авдиенко A.A., 1997; Бакумов П.А., 1999; Кириллова С.Н., 2000; Конкриков С.О., 2002; Костромеева Е.В., 2003; Недосугова Л.В., Котешкова О.М., Балаболкин М.И., 2006).

При сравнении лабораторных показателей до и после лечения достоверных различий между группами практически не было выявлено. Незначительные достоверные изменения АлАТ не имели принципиального значения, так как практически у всех пациентов исходно не наблюдалось отклонений лабораторных показателей от нормы.

Необходимо отметить, что по результатам эхокардиографического исследования эффективность терапии метаболическими препаратами значительно выше, чем в группе контроля. Так, назначение дибикора в дополнение к базисной терапии показало достоверное увеличение фракции выброса на 6,6% (р< 0,05), а при лечении предукталом MB в сочетании с базисной терапией фракция выброса увеличилась на 5,2%. В группе контроля незначительное увеличение ФВ оказалось не достоверным.

При сравнительном анализе динамики средних показателей ММЛЖ и ИММЛЖ было установлено, что данные показатели в большей степени уменьшались на фоне терапии в группе пациентов, принимающих дибикор (3,7% (р< 0,05) и 3,2% (р< 0,05) соответственно). В группе пациентов, принимающих предуктал МВ, масса миокарда левого желудочка уменьшилась на 1,6%, а индекс массы миокарда левого желудочка на 2,4%.

Также было отмечено, что базисная терапия в группе контроля в течение 14 дней показала достоверное увеличение показателя минутного объема кровообращения на 0,22% (р< 0,05) после лечения. Достоверных изменений массы миокарда левого желудочка и индекса массы миокарда левого желудочка в группе пациентов, принимавших только базисную терапию, не наблюдалось.

□ дибикор 0 контроль □ предуктал МВ

Рис.1. Достоверные различия в изменении эхокардиографических показателей (в %) через 14 - дней терапии.

Из этого следует, что применение дибикора в сочетании с базисной терапией способствует более значимому уменьшению массы миокарда левого желудочка и индекса массы миокарда левого желудочка и увеличению фракции выброса за 14 дней лечения.

Проведение холтеровского мониторирования ЭКГ показало достоверное незначительное уменьшение ЧСС в дневные часы в группах, где пациенты принимали метаболическую терапию, а также уменьшение ЧСС в

ночные часы во всех трех группах. Наибольшее уменьшение ЧСС в дневные часы наблюдалось в группе пациентов, принимавших дибикор в сочетании с базисной терапией. Этот показатель составил 2,4%. Наиболее значимое уменьшение ЧСС в ночные часы наблюдалось в контрольной группе и составило 3,9%.

Такое незначительное уменьшение ЧСС связано с тем, что пациенты до поступления в стационар уже принимали определенную терапию, которая оказывала значение на снижение ЧСС.

□ дибикор В контроль Шпредуктал MB

Рис. 2. Достоверные различия в изменении ЧСС (в %) в дневные и ночные часы через 14 - дней терапии в трех группах пациентов.

Результаты анкетирования пациентов по методике «Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire» (MLHFQ) показали достаточно низкую оценку качества жизни до начала лечения во всех трех группах пациентов.

После курса 4-недельной терапии отмечалось достоверное повышение уровня качества жизни во всех группах пациентов. Наибольшее уменьшение показателей наблюдалось в группе пациентов, принимавших предуктал MB в дополнение к базисной терапии (на 24,4%). В остальных группах также отмечалось улучшение качества жизни: у принимавших дибикор в дополнение к базисной терапии уменьшение показателей на 14% (р< 0,05), и в контрольной группе на 6,7% (р< 0,05).

показатели качества жизни

□ дибикор Ш контроль

□ предуктал МВ

Рис. 3. Достоверные различия в изменении показателей качества жизни (в %) после проведения 4 - недельной терапии в трех группах пациентов.

По данным психологического тестирования с использованием методики ТОБОЛ исходно во всех трех группах пациентов преобладали дезадаптивные составляющие: сенситивный, неврастенический, ипохондрический и тревожный типы реагирования на болезнь, что говорит о чрезмерной озабоченности о возможном неблагоприятном впечатлении, которое могут произвести на окружающих сведения о болезни, непрерывное беспокойство и мнительность в отношении неблагоприятного течения болезни, возможных осложнений, неэффективности и даже опасности лечения, а также стремление вытеснить мысль о болезни и заслужить одобрение окружающих.

В процессе лечения во всех группах пациентов отмечалось значительное достоверное уменьшение дезадаптивных составляющих: так максимальное уменьшение неврастенического (на 39,8%), сенситивного (на 28,5%) и ипохондрического (на 42,4%) наблюдалось в группе пациентов, которые принимали только базисную терапию, наибольшее уменьшение тревожного типа (на 37,2%) наблюдалось в группе пациентов, принимавших предуктал МВ в сочетании с базисной терапией.

□ дибикор Шконтроль □ предуктал МВ

Рис. 4. Достоверные различия в изменении типов реагирования на болезнь (в %) после проведения 4 - недельной терапии в трех группах пациентов.

В усредненном профиле исходно во всех группах пациентов был значительный удельный вес дезадаптивных составляющих реагирования на болезнь интерпсихической и интрапсихической направленности.

После проведения назначенной терапии было отмечено значительное увеличение блока адаптивного реагирования во всех трех группах, а также снижение процентного содержания интерпсихического и интрапсихического блоков реагирования на болезнь.

Таким образом, проведение 30 - дневного курса терапии во всех трех группах, свидетельствует о положительных изменениях психологических установок в процессе лечения, увеличение гармоничного и анозогнозического типов реагирования на болезнь, снижение тревожного, неврастенического, ипохондрического и сенситивного типов. Также увеличился блок адаптивного реагирования, что говорит об адекватном реагировании на болезнь, стремлении во всем активно содействовать успеху лечения.

Анализируя данные, полученные в результате пробы с 6 - минутной ходьбой следует отметить, что наилучшие результаты наблюдались в группе пациентов, принимавших дибикор в дополнение к базисной терапии. Через 14 дней лечения дибикором в сочетании с базисной терапией ХСН дистанция пройденной ходьбы достоверно увеличилась на 10,6% в группе пациентов с

ФК III и на 15,9% у пациентов с исходно определенным ФК II, а также отмечалось уменьшение функционального класса: в ФК III с 18 до 11 пациентов, в ФК II с 13 до 7 пациентов и появился ФК I, в который вошли 6 пациентов.

В остальных группах также отмечалось увеличение пройденной дистанции: в группе пациентов, принимавших предуктал MB в дополнение к базисной терапии ХСН дистанция пройденной ходьбы достоверно увеличилась на 8,3% в группе пациентов с ФК III и на 4% у пациентов с исходно определенным ФК II. В группе контроля прослеживается динамика снижения функционального класса заболевания, но в меньшей степени. Так, через 14 дней базисной терапии ХСН дистанция пройденной ходьбы достоверно увеличилась на 6,1% в группе пациентов с ФК III и на 3,95% у пациентов с исходно определенным ФК И.

Уменьшение функционального класса в группе пациентов, принимавших предуктал MB в сочетании с базисной терапией в ФК III с 19 до 15 пациентов, в ФК II с 17 до 15 пациентов и появился ФК I, в который вошли 2 пациента. В контрольной группе уменьшение функционального класса составило: в ФК III с 18 до 13 пациентов, в ФК II не произошло уменьшения.

20

мт

15'

% 10

У

ФК II

ФКШ

□ дибикор 0 контроль □ предуктал MB

Рис. 5. Достоверные различия в изменении дистанции пройденной ходьбы (в %) после проведения 14 - дневной терапии в трех группах пациентов.

Анализируя полученные данные, можно отметить положительное влияние метаболической терапии на уменьшение функционального класса по данным теста с 6 - минутной ходьбой.

Сроки проведения клинических исследований не позволяют говорить о возможных негативных явлениях, связанных с длительной терапией ХСН. Однако выраженные нежелательные реакции можно оценить и в краткосрочном исследовании. В нашем исследовании при назначении метаболической терапии в дополнение к базисной, у пациентов не отмечалось никаких побочных реакций.

Биохимические показатели, традиционно оцениваемые на фоне базисной терапии, дибикором и предукталом МВ на протяжении всего периода исследования достоверно не изменялись по сравнению с контрольной группой и оставались в пределах нормального диапазона значений.

С учётом всех полученных данных об эффективности и безопасности каждого изученного в этом исследовании препарата, можно подвести следующий итог использования указанных лекарственных средств при хронической сердечной недостаточности у женщин в перименопаузе.

Дибикор в дозе 1 г в сутки может быть эффективно использован в качестве дополнительной терапии ХСН у данной категории больных, указанная доза может оказаться эффективной у большинства больных, и не потребует дальнейшей коррекции терапии.

Предуктал МВ в дозе 70 мг в сутки в дополнение к базисной терапии ХСН также оказывает благоприятный эффект на течение данного заболевания у женщин в перименопаузе.

Шанс достичь целей лечения с помощью только базисной терапии ХСН у больных женщин в перименопаузе существует, но в меньшей степени.

Выводы

1. Дибикор достоверно понижает уровень артериального давления у

бодрствующих половозрелых крыс-самок при применении в дозах 84 и 168 мг/кг, при этом частота сердечных сокращений значимо не изменяется.

2. В эксперименте дибикор в дозах 84 и 168 мг/кг оказывает оптимизирующее влияьие на показатели кардиогемодинамики: снижается конечно-диастолическое давление в полости левого желудочка сразу после систолы на 28 и 56% соответственно, увеличивается скорость нарастания систолы на 6,6 и 17,8% соответственно и скорость расслабления сердечной мышцы на 17,3 и 20.2% соответственно, повышается индекс сократимости миокарда на 5,7 и 29,4% соответственно, понижается индекс энергетических затрат кардиомиоцитов на 6,4 и 27,5% соответственно.

3. Дополнение базисной терапии препаратом дибикор в суточной дозе 1,0 г в течение 14 дней больным женщинам ХСН в перименопаузе достоверно увеличивает ФВ в среднем на 6,6%, уменьшает ММЛЖ на 3,7% и ИММЛЖ на 3,2%. Назначение предуктала МВ в суточной дозе 70 мг достоверно увеличивает ФВ в среднем на 5,2%, уменьшает ММЛЖ на 1,6% и ИММЛЖ на 2,4%.

4. Включение дибикора в суточной дозе 1,0 г или предуктала МВ в суточной дозе 70 мг в базисную схему лечения ХСН у женщин в перименопаузе достоверно уменьшает функциональный класс сердечной недостаточности по КУНА по данным теста 6 -минутной ходьбы.

5. Назначение дибикора или предуктала МВ к базисной терапии ХСН улучшает качество жизни женщин в перименопаузе, снижая количество баллов до 6,2.

6. Включение дибикора в суточной дозе 1,0 г в сутки в схему базисной терапии ХСН у женщин в перименопаузе увеличивает число пациентов адаптивного блока реагирования на болезнь в 2,1 раза.

Практические рекомендации

1. Препарат дибикор в суточной дозе 1,0 г у женщин в перименопаузе целесообразно применять как эффективное метаболическое средство для лечения хронической сердечной недостаточности.

2. При выявлении ХСН у женщин в перименопаузе рекомендуется начинать базисную терапию вместе с метаболической, назначая дибикор в суточной дозировке 1,0 г или предуктал МВ в суточной дозировке 70 мг.

3. Нецелесообразно назначать только базисную терапию для лечения хронической сердечной недостаточности у женщин в перименопаузе.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Клиническое обоснование применения предуктала МВ у больных женщин хронической сердечной недостаточностью в перименопаузе / Э.М. Седова // Акт. пробл. эксперим. и клшгач. медицины: Материалы 63-й итог. конф. студ. и мол. ученых ВолГМУ. - Волгоград, 2005. - С. 115.

2. Предуктал МВ в лечении больных женщин хронической сердечной недостаточностью в перименопаузе / Э.М. Седова // Экология и здоровье: Сборник научных трудов ЮНЕСКО. - Ессентуки, 2005. - С.80.

3. Применение предуктала МВ у женщин в менопаузе с проявлением миокардиодистрофии / 'Г.В. Паландова, Э.М. Седова, М.Н. Ивашев // Человек и лекарство: XIII Рос. нац. конгр - М., 2006. - С. 570.

4. Применение дибикора у женщин в менопаузе с проявлением миокардиодистрофии / Т.В. Паландова, Э.М. Седова, М.Н. Ивашев // Фармакология - практическому здравоохранению: Материалы III съезда фармакологов России. - Санкт-Петербург, 2007.- С.1710.

5. Место миокардиального цитопротектора предуктала МВ в лечении хронической сердечной недостаточности у женщин в перименопаузе / Э.М. Седова И Вестник Волгоградского Государственного Медицинского Университета. - Волгоград, 2008. - С.34.

6. Триметазидин МВ в комплексной терапии женщин в перименопаузе с хронической сердечной недостаточностью / Э.М. Седова // Акт. пробл.

эксперим. и клинич. медицины: Материалы 66-й итог. конф. студ. и мол. ученых ВолГМУ. - Волгоград, 2008. - С.109. 7. Лечение хронической сердечной недостаточности у женщин в перименопаузе в комбинации с миокардиальным цитопротектором предукталом МВ / Э.М. Седова // Человек и лекарство: XV Рос. нац.

конгр.-М., 2008.-С.297.

Список сокращений:

АД - артериальное давление

АлАТ - аланинаминотрансфераза

АсАТ - аспарагинаминотрансфераза

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

КДР - конечный диастолический размер левого желудочка

КСР - конечный систолический размер левого желудочка

КФК - креатинфосфокиназа

ЛП - левое предсердие

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

МЖП - межжелудочковая перегородка

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

МОК - минутный объем кровообращения

ОПС - общее периферическое сопротивление

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САС - симпато-адреналовая система

УО - ударный объем

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс стенокардии напряжения

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

Эхо-КГ - эхокардиограмма

СЕДОВА Элина Михайловна

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО — КЛИНИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ДИБИКОРА И ПРЕДУКТАЛА МВ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У ЖЕНЩИН В ПЕРИМЕНОПАУЗЕ

Автореферат

Подписано к печати 05.09.2008 г. Формат 60x84/16. Печать офс. Бум. офс. Гарнитура Times. Уч.-изд л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ

ВГПУ. Издательство «Перемена» Типография издательства «Перемена» 400131, Волгоград, пр. им. В.И. Ленина, 27