Эффекты производных янтарной кислоты при комбинированном катехоламиновом повреждении сердца в эксперименте

Маркиянова, Светлана Сергеевна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Эффекты производных янтарной кислоты при комбинированном катехоламиновом повреждении сердца в эксперименте

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Маркиянова, Светлана Сергеевна Саранск 2008 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Эффекты производных янтарной кислоты при комбинированном катехоламиновом повреждении сердца в эксперименте

□03457372

На правах рукописи

Маркиянова Светлана Сергеевна

ЭФФЕКТЫ ПРОИЗВОДНЫХ ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ ПРИ КОМБИНИРОВАННОМ КАТЕХОЛАМИНОВОМ ПОВРЕЖДЕНИИ СЕРДЦА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ

14.00.25. - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 2 ден 2008

Саранск, 2008

003457372

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

А.А. Котляров

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

С.И. Чистяков

доктор медицинских наук, профессор В.Б. Кузин

Ведущая организация: Всероссийский научный центр по безопасности

биологически активных веществ (ВНЦБАВ), Московская область, п. Старая Купавна

Защита диссертации состоится "__"___ 2008 г. и_час.

на заседании диссертационного совета Д 212.117.08 при ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева» (430000, г. Саранск, ул. Большевистская, 68).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева» (г. Саранск, ул. Большевистская, 68).

Автореферат разослан "_" _______ 2008г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

А.Г. Голубев

Актуальность темы. Сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смерти в развитых странах (Белоусов Ю.Б., 2000; Голицын С.П., 2002; Мазур H.A., 2003; Мареев В.Ю., 2005). Как известно, развитие подавляющего большинства болезней системы кровообращения обусловлено системными метаболическими нарушениями, среди которых преобладают, прежде всего, изменения липидного и углеводного обменов. Поэтому, к сожалению, эти болезни редко диагностируются по «одиночке», чаще у пациентов выявляется сочетанная патология: ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, сахарный диабет, сердечная недостаточность, цереброваскулярная болезнь, атеросклероз периферических артерий и др.

С другой стороны, сохраняющиеся метаболические нарушения при уже выявленных сердечно-сосудистых заболеваниях существенно ухудшают прогноз пациентов. Так, например, известно, что каждый «лишний» 1% гликилиро-ванного гемоглобина повышает риск смерти на 28%, независимо от наличия других факторов риска (артериальная гипертензия, дислипидемия, избыточная масса тела, курение). Поэтому в клинике внутренних болезней приобретает большое значение возможность эффективной коррекции метаболических нарушений. Существует несколько возможностей воздействия; борьба с гипоксией и ацидозом, снижение активности свободнорадикальных процессов, устранение энергетического дефицита в органах и тканях.

Одним из широко используемых метаболических средств является янтарная кислота. Однако ее применение может увеличивать потребление кислорода тканями в условиях острой ишемии/гипоксии и ускорять гибель клеток (Котля-ров A.A., 2004; Афанасьев В.В., 2005). Поэтому представляет интерес изучение фармакологических свойств соединений с кислотно-аддитивной структурой на основе янтарной кислоты при острой патологии.

Цель. Изучить влияние производных янтарной кислоты с кислотно-аддитивными связями на метаболические, электрокардиографические и структурные изменения сердца экспериментальных животных при острой комбинированной патологии.

Задачи. Исходя из поставленной цели, решались следующие задачи:

1) исследовать острую токсичность производных янтарной кислоты и их влияние на летальность животных при остром адреналин-окситоциновом повреждении в сочетании с 14-дневной гиподинамией;

2) изучить влияние соединений на биохимические показатели и интенсивность перекисного окисления липидов при остром катехоламиновом повреждении в сочетании с гиподинамией и в сочетании с системным аллоксановым повреждением;

3) провести сравнительное изучение влияния производных янтарной кислоты на продолжительность жизни и параметры электрокардиограммы у животных с острой гипоксией;

4) оценить выраженность морфологических изменений в тканях сердца животных при остром катехоламиновом повреждении миокарда в сочетании с аллоксановым повреждением.

Научная новизна. Изучена острая токсичность соединений с кислотно-аддитивной структурой на основе янтарной кислоты и установлено, что ЬО50 исследованных соединений не превышает ЬО50 сукцината.

Установлено, что через сутки после адреналин-окситоцинового повреждения в плазме крови мышей повышается активность трансаминаз, концентрация ионов кальция, малонового диальдегида, каталазы, в миокарде увеличивается концентрация малонового диальдегида; при электрокардиографическом исследовании выявлено удлинение интервала ЯЯ и укорочение зубца Я. После 14-ти дневной гиподинамии выявлена более высокая, чем в интактной группе, активность трансаминаз, концентрация ионов натрия, кальция; сохраняется увеличение продолжительности интервала ИИ по сравнению с интактными животными. При профилактическом введении ЛОС 6-89 и ЛОС 52-92 ограничивается нарастание трансаминаз; применение сукцината, ЛОС 52-92, ЛОС 6-89 уменьшает нарастание концентрации ионов натрия, кальция; исследованные соединения не предупреждают изменение параметров ЭКГ на фоне комбинированной экспериментальной патологии.

Выявлено, что у животных с адреналин-окситоциновым повреждением на фоне системного аллоксанового повреждения в плазме крови повышается активность трансаминаз, амилазы, концентрация ионов калия, натрия, малонового диальдегида, снижается активность каталазы, в миокарде увеличивается концентрация малонового диальдегида; при электрокардиографическом исследовании выявлено удлинение интервала КЯ, РЯ и укорочение зубца Б1. Показано, что профилактическое введение янтарной кислоты и ее производных ограничивает нарастание трансаминаз и амилазы, препятствует накоплению малонового диальдегида в плазме крови и в миокарде, эффект сукцината и ЛОС 52-92 сопровождается повышением активности каталазы в плазме крови. Сукцинат ослабляет, а ЛОС 52-92 усиливает отрицательное хронотропное действие комбинированной экспериментальной патологии.

Доказано, что введение ЛОС 52-92 увеличивает продолжительность жизни в эксперименте после пережатия трахеи как интактных животных, так и животных с адреналин-окситоциновым повреждением, а ЛОС 2-03 - только интактных животных. Протективный эффект ЛОС 52-92 сопровождается ослаблением отрицательного хронотропного действия острой гипоксии у интактных мышей и у мышей с адреналин-окситоциновым повреждением и уменьшением отрицательного дромотропного эффекта гипоксии в атриовентрикулярной зоне у интактных животных.

Установлено, что на фоне введения производных янтарной кислоты животным с повторным адреналин-окситоциновым повреждением и системной активацией перекисного окисления липидов, вызванного введением аллоксана, уменьшается выраженность структурных изменений в тканях сердца.

Научно-практическая значимость работы. Результаты экспериментальных исследований доказывают целесообразность поиска эффективных метаболических соединений в ряду соединений с кислотно-аддитивными связями на основе янтарной кислоты.

Положения, выносимые на защиту»

1. Острая токсичность производных янтарной кислоты, изученных в работе, не превышает таковую препарата сравнения сукцината.

2. Производные янтарной кислоты уменьшают выраженность цитолити-ческого синдрома и активность перекисного окисления липидов при адреналин-окситоциновом повреждении в сочетании с гиподинамией и адреналин-окситоциновом повреждении в сочетании с аллоксановой интоксикацией, наиболее выражен этот эффект у соединения с лабораторным шифром ЛОС 52-92.

3. Профилактическое введение производного янтарной кислоты ЛОС 5292 увеличивает продолжительность жизни животных как при острой гипоксии вызванной у интактных животных, так и у животных с адреналин-окситоциновым повреждением, соединение ограничивает отрицательное хроно-и дромотропное действие острой патологии.

4. Производные янтарной кислоты уменьшают выраженность структурных изменений в тканях сердца животных при остром катехоламиновом повреждении миокарда в сочетании с аплоксановым повреждением.

Апробация работы. Материалы, представленные в диссертации, докладывались и обсуждались на конференции «Общество, здоровье, нация» (Саранск, 2005), всероссийской конференции «Успехи современного естествознания» (Сочи, 2006).

Публикации. По теме диссертации имеется 6 публикаций, из них 1 в журнале рецензируемом ВАК.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, трех глав с результатами собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка цитированной литературы. Работа содержит 168 страниц машинописного текста, 16 таблиц и 20 рисунков. Список литературы представлен 171 источниками, из них 111 отечественных и 70 иностранных авторов.

Материалы и методы.

Изучены кислотно-аддитивные соединения янтарной кислоты со следующими веществами: аминопропанолом (ЛОС 2-03), аминоэтанолом (ЛОС 303), гамма-аминомасляной кислотой (ЛОС 18-92), И-ацетиламинокапроновой кислотой (ЛОС 52-92), гуанидином (ЛОС 6-89), Е-аминокапроновой кислотой (ЛОС 47-92), аминоуксусной кислотой (ЛОС 53-92). Указанные соединения синтезированы в лаборатории органической химии ВНЦБАВ профессором М.Г. Плешаковым.

Эксперименты проведены на мышах массой 18-20 грамм. После опытов по изучению острой токсичности и скрининга соединений проведены следующие эксперименты:

1. Моделировали повреждение миокарда (ПМ) внутрибрюшинным введением окситоцина в дозе 5МЕ\кг, адреналина в дозе 1мг\кг, затем животным создавали ежедневную 6-часовую гиподинамию на протяжении 14 дней. Биохимические параметры определяли через сутки после моделирования ПМ и через 14 дней гиподинамии. Определяли продолжительности интервалов РЯ, ЯЯ, зубца Я через сутки после моделирования ПМ и через 14 дней гиподинамии.

2. Моделировали ПМ внутрибрюшинным введением окситоцина в дозе 5МЕ\кг, адреналина в дозе 1 мг\кг. Через сутки этой же группе животных моделировали аллоксановую активацию перекисного окисления липидов (АП) путем однократного введения внутрибрюшинно аллоксана в дозе 135 мг\кг и содержали в стандартных условиях вивария в течение 7 дней. Через неделю этим животным моделировали повторное повреждение миокарда (ППМ) внутрибрюшинным введением окситоцина в дозе 5МЕ\кг, адреналина в дозе 1 мг\кг и содержали еще 7 дней в стандартных условиях вивария. Определяли продолжительности интервалов Р11, зубца Я через 7 суток после моделирования ПМ+АП и через 7 суток после моделирования ППМ+АП.

3. Животным воспроизводили острую гипоксию пережатием трахеи. Экспериментальное исследование выполнено на 60 белых мышах массой 1820 гр. ЭКГ регистрировали во II стандартном отведении до перевязки трахеи и затем непрерывно до остановки сердца, поминутно определяли продолжительность интервалов РЯ и ЯЯ, зубца Я, фиксировали время смерти. Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно за 30 минут до экспериментального воздействия в дозе, составляющей 5% от ЬО50 и объеме не более 0,3 мл (животным контрольной серии вводили 0,9% раствор №С1).

4. Моделировали ПМ внутрибрюшинным введением окситоцина в дозе 5МЕ/кг, адреналина в дозе 1 мг/кг. Через сутки этой же группе моделировали острую гипоксию путем лигатурной перевязки трахеи. Затем непрерывно регистрировали ЭКГ до остановки сердца и поминутно определяли продолжительность интервалов РЯ и ЯК, зубца Я; фиксировали время смерти.

Результаты исследования

Данные экспериментов по изучению острой токсичности представлены в таблице 1. Скрининг соединений для дальнейшего исследования был осуществлен на основании данных эксперимента о влиянии веществ на выживаемость животных с адренапин-окситоциновым повреждением миокарда и ежедневной 6-часовой гиподинамией на протяжении 14 суток. Исследуемые вещества вводили в следующих дозах: ЛОС 52-92 - 200 мг/кг, ЛОС 53-92 - 100 мг/кг, ЛОС 2-03 - 200 мг/кг, ЛОС 3-03 - 200 мг/кг, ЛОС 47-92 - 100 мг/кг, ЛОС 18-92 60 мг/кг, ЛОС 6-89 - 135 мг/кг. Ежедневно оценивали количество выживших мышей в каждой группе. В контрольной группе через сутки после моделирования повреждения миокарда (ПМ) погибло 2 животных, а до окончания эксперимента дожили 8 мышей. Достоверных различий в динамике смертности экспериментальных животных при введении исследуемых соединений не получено. Однако профилактическое введение ЛОС 52-92, ЛОС 47-92, ЛОС 2-03, ЛОС 1892, ЛОС 6-89 предотвратило гибель животных через сутки после экспериментального ПМ. В группах животных, которым вводили ЛОС 52-92 и ЛОС 2-03, к окончанию эксперимента дожило наибольшее количество животных (соответственно 13 и 12). Поэтому для дальнейшего исследования были выбраны ЛОС 52-92 и ЛОС 2-03. Сукцинат использовался в качестве препарата сравнения, а соединение с лабораторным шифром ЛОС 6-89 как одно из «неактивных» солей янтарной кислоты. Соединения изучались в дозах составляющих 5% от ЬП50: сукцинат в дозе 60 мг\кг, ЛОС 52-92 в дозе 200 мг\кг, ЛОС 2-03 в дозе 200 мг/кг, ЛОС 6-89 в дозе 135 мг/кг.

Таблица 1.

Острая токсичность соединений при внут рибрюшинном введении

№ Соединение LDso, мг/кг

I Сукцинат 1250±

2 ЛОС 18-92 1250±120

3 ЛОС 52-92 >4000

4 ЛОС 53-92 2180±!80

5 ЛОС 47-92 >2000

6 ЛОС 6-89 2700±260

7 ЛОС 2-03 >4000

8 ЛОС 3-03 >4000

Через сутки после адреналин-окситоцинового повреждения миокарда повышается активность трансаминаз. На 14-й день гиподинамии уровень АЛТ и ACT снижается, но превышает активность трансаминаз в интактной группе животных. Активность амилазы увеличивается к 14-му дню гиподинамии. Таким образом, во всех экспериментальных группах, через сутки после фармакологического повреждения миокарда, активность АЛТ составила 131% по сравнению с исходным уровнем в интактной группе животных, активность ACT - 188%, амилазы - 104%.

Через 2 недели гиподинамии на фоне введения сукцината в дозе 60 мг/кг активность АЛТ снизилась до 122% (рис. 1). Через 2 недели гиподинамии, на фоне введения препарата, отмечается снижение активности ACT до 71% по сравнению с интактной группой (рис. 2). Через 2 недели гиподинамии активность амилазы ниже аналогичного показателя в контрольной группе животных (рис. 3).

140

120

100 80 60 40 20 0

Интакгный Контроль Сукцинат ЛОС 2-03 ЛОС 62-92 ЛОС 6-89 Е1ПМ ЯПМ+Г 14 дней

Рис. 1. Изменение активности АЛТ в плазме крови мышей при повреждении миокарда (ПМ) и гиподинамии (Г) в процентах от значений в интактной группе животных. Обозначения: * - отличие достоверно по сравнению со значениями в интактной группе при р<0,05, И - отличие достоверно по сравнению со значениями в контрольной группе при р<0,05.

На фоне введения ЛОС 2-03 в дозе 200 мг/кг уровень АЛТ снижается со 131 до 111% по сравнению с интактной группой (рис. 2). На 14 день иммобили-зационного стресса отмечается повышение уровня аспарагиновой трансамина-

зы по сравнению с такими же показателями в контрольной группе и через 24 часа после ПМ (рис. 2). Уровень активности амилазы через 2 недели гиподинамии составил 90% от аналогичного уровня интактных животных и 70% по сравнению с контрольной группой (р>0,05).

При использовании JIOC 52-92 в дозе 200 мг/кг, активность трансаминаз через сутки после повреждения миокарда была, как уже говорилось, для АЛТ -131%, для ACT - 188% от аналогичного уровня в интактной группе (р<0,05). Через две недели гиподинамии уровень активности трансамина-! снизился: АЛТ до 111%, a ACT до 100% по сравнению с интактными животными, что меньше уровня трансаминаз в контрольной группе на 14 день гиподинамии и через 24 часа после ПМ и не отличается от уровня ферментов интактной группы. Результаты свидетельствует о выраженном протекторном действии соединения (рис. 1, 2). На активность амилазы соединение не влияет.

250 Y " Г

Интаггный Контроль Сукцинат ЛОС 2-03 ЛОС 52-92 ЛОС 6-89

ИПМ Ш ПМ+Г 14 дней

Р и с. 2. Изменение активности ACT в плазме крови мышей при повреждении миокарда (ПМ) и гиподинамии (Г) в процентах от значений в интактной группе животных. Обозначения: * - отличие достоверно по сравнению со значениями в интактной группе при р<0,05; ** - отличие достоверно по сравнению с I сутками ПМ при р<0,05; И - отличие достоверно по сравнению со значениями в контрольной группе при р<0,05.

На фоне введения ЛОС 6-89 в дозе 135 мг/кг активность трансаминаз снизилась: АЛТ со 131 до 67%, a ACT до со 188 до 86% по сравнению с аналогичными значениями в интактной группе животных, что меньше уровня трансаминаз в контрольной группе на ¡4 день гиподинамии (р<0,05) и через 24 часа после ПМ (р<0,05) и не отличается от уровня активности ферментов в интактной группы (рис. 1, 2). Активность амилазы через 14 дней гиподинамии достоверно не отличалась от интактных и контрольных значений.

Таким образом, ЛОС 6-89 ограничивает рост активности АЛТ и ACT, сукцинат - ACT и амилазы, ЛОС 52-92 - ACT.

140 120 100 80 60 40 20 0

Интактный Контроль Сукцинат ЛОС 2-03 ЛОС 52-92 ЛОС 6-89

ОПМ ИПМ+Г 14 дней

Р и с. 3. Изменение активности амилазы в плазме крови мышей при повреждении миокарда (ПМ) и гиподинамии (Г) в процентах от значений в интактной группе животных. Обозначения: К - отличие достоверно по сравнению со значениями в контрольной группе при

р<0,05.

Через сутки после катехоламинового повреждения в плазме крови повышается концентрация ионов кальция, что связано, вероятно, с нарушением целостности мембран кардиомиоцитов (А. Хехт, 1980; Тинсли Р. Харрисон, 2003). 14-ти дневная гиподинамия сопровождается достоверным нарастанием уровня К+ и Са2+, содержание №+ в плазме увеличивается не достоверно (рис. 4,5).

160 140 120 100 80 60 40 20 0

Р и с. 4. Изменение содержания К+ в плазме крови мышей при повреждении миокарда (ПМ) и гиподинамии (Г) в процентах от значений в интактной группе животных. Обозначения: * - отличие достоверно по сравнению с аналогичными значениями в интактной группе при р<0,05; ** - отличие достоверно по сравнению с 1 сутками ПМ при р<0,05; # - отличие достоверно по сравнению со значениями в контрольной группе при р<0,05.

Интактный Контроль Сукцинат ЛОС 2-03 ЛОС 52-92 ЛОС 6-;

®ПМ ЯПМ+Г 14 дней

При применении сукцината в дозе 60 мг/кг, содержание К+ и Са2+ в плазме крови снизилось по сравнению с аналогичными данными в контрольной группе (р<0,05), а концентрация Ыа+ не изменилась (рис. 4, 5).

На фоне введения ЛОС 2-03 в дозе 200 мг/кг уровень К+ уменьшился по сравнению с аналогичными данными через сутки после ПМ недостоверно и достоверно по сравнению с показателями в контрольной группе. Концентрация Ыа+ не изменилась по сравнению с результатами через 24 часа после повреждения миокарда и стала меньше, чем аналогичные значения в группе контроля на 14 день гиподинамии, а содержание Са2+ возросло по сравнению с данными через сутки после ПМ и в контрольной группе через 2 недели гиподинамии (рис. 4,5).

Интакгный Контроль Сукцинат ЛОС 2-03 ЛОС 52-92 ЛОС 6-89

ВПМ аЛМ+Г 14дней

Р и с. 5. Изменение содержания Са+ в плазме крови мышей при повреждении миокарда (ПМ) и гиподинамии (Г) в процентах от значений в интактной группе животных. Обозначения: * - отличие достоверно по сравнению с аналогичными значениями в интактной группе при р<0,05; ** - отличие достоверно по сравнению с 1 сутками ПМ при р<0,05; К - отличие достоверно по сравнению со значениями в контрольной группе при р<0,05.

При использовании ЛОС 52-92 в дозе 200 мг/кг содержание К+ и Иа+ не изменяется (рис. 4). Содержание Са2+ через 2 недели гиподинамии достоверно снижается по сравнению с данными через сутки после ПМ и аналогичными данными в контрольной группе (рис. 5).

На фоне введения ЛОС 6-89 в дозе 135 мг/кг содержание К+ на фоне гиподинамии меньше аналогичных значений в контрольной группе (р<0,05). Концентрация 1\а' не изменяется по сравнению с результатами через сутки после повреждения миокарда и не отличается от аналогичных значений в контрольной группе. Концентрация Са2+ достоверно уменьшилась по сравнению с результатами через сутки после повреждения миокарда и была достоверно меньше показателей в контрольной группе через 2 недели гиподинамии (рис. 4, 5).

Таким образом, наиболее эффективно препятствуют развитию электролитных нарушений ЛОС 52-92 и ЛОС 6-89.

Через сутки после ПМ концентрация МДА и активность каталазы в плазме крови возрастают по сравнению с данными в интактной группе. Во всех экспериментальных группах через 2 недели гиподинамии содержание МДА в плазме крови снижается и не отличается от значений интактных животных, активность каталазы продолжает превышать значения в интактной группе. Однако, только на фоне введения ЛОС 6-89 активность фермента достоверно превышает контрольные значения (рис. 6,7). %

140т/1 * * * * *

Интактный Контроль Сукцинат ЛОС 2-03 ЛОС 52-92 ЛОС 6-89

|ШПМ ИПМ+Г 14 дней

Р и с. 6. Изменение активности МДА в плазме крови мышей при повреждении миокарда (ПМ) и гиподинамии (Г) в процентах от значений в интактной группе животных. Обозначения: * - отличие достоверно по сравнению с аналогичными значениями в ижамнои группе при р<0,05; ** - отличие достоверно по сравнению с 1 сутками ПМ при р<0,05.

|шпм ЯПМ+ГМдней

Р и с. 7. Изменение активности каталазы в плазме крови мышей при повреждении миокарда (ПМ) и гиподинамии (Г) в процентах от значений в интактной группе животных. Обозначения: * - отличие достоверно по сравненшо с аналогичными значениями в интактной группе при р<0,05; ** - отличие достоверно по сравнению с I сутками ПМ при р<0,05; # - отличие достоверно по сравнению со значениями в контрольной группе при р<0,05.

Высокая активность каталазы является одним из факторов антиоксидант-ной защиты препятствующих декомпенсированному росту ПОЛ. То, что активность каталазы в плазме крови остается высокой объясняет нормализацию МДА через 14 дней гиподинамии.

Контроль Сукцинат ЛОС 2-03 ЛОС 52-92 ЛОС 6-89

|ВПМ ИПМ+Г 14дней |

Р и с. 8. Изменение уровня МДА в миокарде мышей при повреждении миокарда (ПМ) и гиподинамии (Г) в процентах от значений в интактной группе животных Обозначения: ** -отличие достоверно по сравнению с 1 сутками ПМ при р<0,05; # - отличие достоверно по сравнению со значениями в контрольной группе при р<0,05.

В работе изучено изменение содержания МДА в миокарде. На фоне введения сукцината и ЛОС 2-03 через 2 недели гиподинамии отмечается снижение уровня МДА в миокарде по сравнению с данными в контрольной группе, что может свидетельствовать об уменьшении интенсивности ПОЛ на фоне их введения. На фоне введении ЛОС 6-89 через 2 недели гиподинамии, отмечается повышение концентрации МДА по сравнению с аналогичными результатами в контрольной группе (рис. 8).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что сукцинат, ЛОС 2-03, ЛОС 52-92 оказывают умеренное антиоксидантное действие при катехоламино-вом повреждении и 14-ти дневной гиподинамии.

В следующей серии экспериментов изучены эффекты соединений при введении животным с повторным катехоламиновым повреждением на фоне системной аллоксановой интоксикации.

Через неделю после катехоламинового повреждения миокарда (ПМ) в сочетании с аллоксановым повреждением (АП) выявляется повышение активности трансаминаз. Через неделю после повторного повреждения миокарда (ППМ) отмечается повышение активности АЛТ до 171%, a ACT до 154% по сравнению с показателями через 7 дней после АП, что свидетельствует о про-грессировании цитолитического синдрома. Активность амилазы через 7 дней после комбинированного повреждения не отличается от значений в интактной группе. Через неделю после ППМ уровень фермента достоверно вырос до 167%, что свидетельствует о повреждении клеток поджелудочной железы (рис. 9,10,11).

На фоне введения сукцината в дозе 60 мг/кг, через 7 дней после ПМ и АП активность AJ1T составляет 160% по сравнению с интактными животными (р<0,05) и снижается до 92% через неделю после ППМ. Активность ACT через неделю после ПМ и АП составляет 144% по сравнению с интактными животными. Через 7 дней после ППМ активность трансаминазы достоверно снижается до 111%. Активность амилазы на 7 день после ПМ и АП составляет 93% от значений у интактных животных. Через неделю после ППМ активность фермента также не превышает значений в интактной группе (рис. 9, 10, 11).

При введении ЛОС 2-03 в дозе 200мг/кг, к 7 и 14 дням эксперимента уровень АЛТ составляет соответственно 160 и 170% от значений в интактной группе. Уровень ACT не изменяется в ходе эксперимента. Активность амилазы к 7 дню эксперимента составляет 98% по сравнению с данными интактной

группы, после ППМ снижается до 77% (рис. 9, 10, 11). % *

300 250 200 150 100 50 0

Р и с. 9. Изменение уровня АЛТ в плазме крови мышей при сочетании катехоламино-вого повреждения (ПМ) и аллоксанового повреждения (АП). Обозначения: ПМ+АП 7 дн. - 7 сутки после моделирования комбинированной патологии; ППМ+АП 14 дн. - 14 сутки после моделирования комбинированной патологии; ППМ - повторное ПМ; * - отличие от интактных значений достоверно при р<0,05; ** - отличие достоверно по сравнению с 7 сутками эксперимента при р<0,05; # - отличие от контрольных значений достоверно при р<0,05.

На фоне введения ЛОС 52-92 в дозе 200 мг/кг, активность трансаминаз через неделю после ПМ и АП составляет по сравнению с интактными животными: АЛТ - 150%, ACT - 133%. Через 7 дней после ППМ уровень АЛТ снизился до 80%, a ACT - до 89%, то есть становится ниже аналогичных значений в контрольной группе. Активность амилазы через неделю после моделирования комбинированной патологии составляет 89% от интактных значений, к 7 суткам после ППМ снижается до 57%, то есть становится достоверно ниже значений к 7 суткам эксперимента и значений в контрольной группе. Динамика уровня трансаминаз и активности амилазы свидетельствует об ограничении ци-толитического синдрома (рис. 9, 10, 11).

Интактный Контроль Сукцинат ЛОС 2-03 ЛОС 52-92 ЛОС 6-89

ПМ+АП 7 дн. Я ППМ+АП 14 дн.

Р и с. 10. Изменение уровня ACT в плазме крови мышей при сочетании катехолами-нового повреждения (ПМ) и аллоксанового повреждения (АП). Обозначения: ПМ+АП 7 дн. -7 сутки после моделирования комбинированной патологии; ППМ+АП 14 дн. - 14 сутки после моделирования комбинированной патологии; ППМ - повторное ПМ; * - отличие от ин-тактных значений достоверно при р<0,05; ** - отличие достоверно по сравнению с 7 сутками эксперимента при р<0,05; # - отличие от контрольных значений достоверно при р<0,05.

Интактный Контроль Сукцинат ЛОС 2-03 ЛОС 52-92 ЛОС 6-89

В ПМ+АП 7дн. ■ ППМ+АП 14 дн.

Рис. 11. Изменение активности амилазы в плазме крови мышей при сочетании кате-холаминового повреждения (ПМ) и аллоксанового повреждения (АП). Обозначения: ПМ+АП 7 дн. - 7 сутки после моделирования комбинированной патологии; ППМ+АП 14 дн. - 14 сутки после моделирования комбинированной патологии; ППМ - повторное ПМ; * - отличие от интактных значений достоверно при р<0,05; ** - отличие достоверно по сравнению с 7 сутками эксперимента при р<0,05; # - отличие от контрольных значений достоверно при р<0,05.

На фоне введения JIOC 6-89 в дозе 135 мг/кг, уровни AJIT и ACT составляют соответственно 130 и 189% от значений в интактной группе. Через неделю после ППМ уровень AJIT уменьшается до 120% (достоверно меньше, чем в контрольной группе), a ACT до 178% (рис. 9, 10). Активность амилазы через 7

дней после комбинированной патологии составляет 93% по сравнению с ин-тактными животными. Через неделю после ППМ активность амилазы снижается до 83%, что достоверно меньше, чем в контрольной группе (рис. 11).

Из проведенных экспериментов следует, что все исследуемые соединения корригируют нарушения, вызванные комбинированной патологией. Наиболее выраженный эффект выявлен при курсовом введении соединения с лабораторным шифром ЛОС 52-92.

В контрольной серии комбинированная патология вызывает повышение уровня К+ и в плазме крови животных к 7 суткам эксперимента, к 14 суткам концентрация ионов не превышает значений у интактных животных.

На фоне введения сукцината содержание К+, Ыа+ и Са2+ к 7 суткам составляет соответственно 106, 117 и 153% от уровня интактных мышей. Через 7 дней после ППМ уровень К+ снизился до 85%, Са2+ - до 122%, а содержание Ыа+ не изменилось (рис. 12, 13, 14).

111111-

Интактный Контроль Сукцинат ЛОС 2-03 ЛОС 52-92 ЛОС 6-89

[ИПП/Н-АП 7 с. ВППМ+АП 7 с.

Рис. 12. Изменение содержания К+ в плазме крови мышей при сочетании катехола-минового повреждения (ПМ) и аллоксанового повреждения (АП). Обозначения: ПМ+АП 7 дн. - 7 сутки после моделирования комбинированной патологии; ППМ+АП 14 дн. - 14 сутки после моделирования комбинированной патологии; ППМ - повторное ПМ; * - отличие от интактных значений достоверно при р<0,05; ** - отличие достоверно по сравнению с 7 сутками эксперимента при р<0,05; # - отличие от контрольных значений достоверно при р<0,05.

При введении ЛОС 2-03 через неделю после моделирования комбинированной патологии содержание К+, Ыа+ и Са2+ составляет соответственно 151, 100 и 112% от уровня интактных животных На 14 сутки эксперимента отмечается недостоверное уменьшение концентрации электролитов: К+ до 142%, Ка' до 97%, Са2+ до 89% (рис. 12,13, 14).

На фоне введения ЛОС 52-92 к 7 суткам эксперимента содержание К+, N3' и Са2+ составляет соответственно 115, 113 и 141%. Через неделю после ППМ отмечается снижение концентраций электролитов: К+ до 90%, Ыа+ до 97%, Са2+ до 122% (рис. 12, 13, 14).

Интактный Контроль Сукцинат ЛОС 2-03 ЛОС 52-92 ЛОС6-89

ЭПМ+АП 7 с И ППМ+АП 14 с

Рис. 13. Изменение содержания Ыа+ в плазме крови мышей при сочетании катехола-минового повреждения (ПМ) и аллоксанового повреждения (АП). Обозначения: ПМ+АП 7 дн. - 7 сутки после моделирования комбинированной патологии; ППМ+АП 14 дн. - 14 сутки после моделирования комбинированной патологии; ППМ - повторное ПМ; * - отличие от ин-тактных значений достоверно при р<0,05; ** - отличие достоверно по сравнению с 7 сутками эксперимента при р<0,05; # - отличие от контрольных значений достоверно при р<0,05.

|аПМ+АП7с ИППМ'АП 14 с

Рис. 14. Изменение содержания Са+ в плазме крови мышей при сочетании катехола-минового повреждения (ПМ) и аллоксанового повреждения (АП). Обозначения: ПМ+АП 7 дн. - 7 сутки после моделирования комбинированной патологии; ППМ+АП 14 дн. - 14 сутки после моделирования комбинированной патологии; ППМ - повторное ПМ; * - отличие от ин-тактных значений достоверно при р<0,05; # - отличие от контрольных значений достоверно при р<0,05.

При введении ЛОС 6-89 к 7 суткам эксперимента, содержание К+, Са2 и 1Ча+ в плазме крови достоверно превышает аналогичные значения в интактной группе и составляет соответственно 149, 259% и 117%. от уровня интактных

животных. К 14 суткам эксперимента содержание К' составляет 109%, Ыа1 -103%, Са2+-253%, (рис. 12, 13, 14).

Таким образом, наиболее выражено электролитные нарушения корригируют сукцинат и ЛОС 52-92.

В контрольной серии к 7 суткам экспериментов содержание МДА в плазме крови и миокарде животных не отличается от значений в интактной группе, после повторного катехоламинового повреждения МДА увеличивается более чем в 2 раза в плазме крови и на 167% в миокарде (р<0,05). Активность катала-зы в плазме крови, наоборот, к 7 суткам превышает значения у интактных животных, а к 14 суткам не отличается о них (рис. 15, 16, 17).

На фоне введения изучаемых соединений к 7 суткам эксперимента только ЛОС 52-92 не предупреждает нарастание МДА. К 14 суткам, уровень МДА достоверно ниже аналогичных данных в контрольной группе при использовании всех изучаемых соединений (рис. 15).

0ПМ+АП 7 с. ИППМ+АП 14 с.

Рис. 15. Изменение содержания МДА в плазме крови мышей при сочетании катехоламинового повреждения (ПМ) и аллоксанового повреждения (АП). Обозначения: ПМ+АП 7 дн. -7 сугки после моделирования комбинированной патологии; ППМ+АП 14 дн. - 14 сутки после моделирования комбинированной патологии; ППМ - повторное ПМ; * - отличие от интактных значений достоверно при р<0,05; ** - отличие достоверно по сравнению с 7 сутками эксперимента при р<0,05; # - отличие от контрольных значений достоверно при р<0,05.

Активность каталазы в плазме крови через неделю после моделирования комбинированной патологии превышает ее уровень у интактных животных на фоне введения всех соединений, кроме ЛОС 2-03. После ППМ активность каталазы сохраняет высокие значения на фоне введения сукцината и ЛОС 52-92, превышая активность фермента в интактной и контрольной группах и значения в этих же сериях к 7 суткам эксперимента (рис. 16).

На фоне введения всех изучаемых соединений после ППМ отмечается достоверно более низкие уровни МДА в ткани миокарда по сравнению с аналогичными данными в контрольной группе (рис. 17).

400 350 300 250 200 150 100 50 0

Рис. 16. Изменение активности каталазы в плазме крови мышей при сочетании кате-холаминового повреждения (ПМ) и аллоксанового повреждения (АП). Обозначения: ПМ+АП 7 дн. - 7 сутки после моделирования комбинированной патологии; ППМ+АП 14 дн. - 14 сутки после моделирования комбинированной патологии; ППМ - повторное ПМ; * - отличие от интактных значений достоверно при р<0,05; ** - отличие достоверно по сравнению с 7 сутками эксперимента при р<0,05; # - отличие от контрольных значений достоверно при р<0,05.

140 120 100 80 60 40 20 0

Рис. 17. Изменение содержания МДА в миокарде при сочетании катехоламинового повреждения (ПМ) и аллоксанового повреждения (АП). Обозначения: ПМ+АП 7 дн. - 7 сутки после моделирования комбинированной патологии; ППМ+АП 14 дн. - 14 сутки после моделирования комбинированной патологии; ППМ - повторное ПМ; * - отличие от интактных значений достоверно при р<0,05; ** - отличие достоверно по сравнению с 7 сутками эксперимента при р<0,05; # - отличие от котрольных значений достоверно при р<0,05.

% ___________________________

У у *# ** ★ 1-Ш **

. / у * * ** Т1 г Г: щяи ■ 1 * 1 ** Е

Интактный Контроль Сукцинат ЛОС 2-03 ЛОС 52-92 ЛОС 6-89

0 ПМ+АП 7 с. а ППМ+АП 14 с.

Интактный Контроль Сукцинат ЛОС 2-03 ЛОС 52-92 ЛОС 6-89

ШПМ+АП 7с. ИППМ+АП 14с.

Результаты экспериментов свидетельствуют о наличии антиоксидантного эффект у изучаемых соединений и уменьшении интенсивности ПОЛ на фоне их введения.

После завершения эксперимента и забоя животных было проведено исследование гистологических изменений в сердце животных.

Для объективизации полученных результатов проанализировано количество гистологических препаратов с такими патологическими изменениями в сердце как десквамация, гемостаз, венозное полнокровие, инфильтрация лимфоцитами, гистиоцитами, плазматическими клетками, набухание мышечных волокон, пикноз, кариорексис, кариолизис, гомогенизация саркоплазмы. На фоне применения исследуемых соединений заметна тенденция к уменьшению количества грубых изменений в сердце. Сукцинат, ЛОС 52-92 достоверно уменьшают количество препаратов с венозным полнокровием, а ЛОС 52-92 также и число срезов с набуханием мышечных волокон.

Моделирование ПМ в сочетании с гиподинамией сопровождается снижением ЧСС у экспериментальных животных по сравнению с интактными. Время проведения волны возбуждения по АВ узлу, оцениваемое по продолжительности интервала РЯ, достоверно не отличается от значений в интактной группе. Проводимость по желудочкам через сутки после моделирования ПМ достоверно ускоряется, но к окончанию эксперимента длительность зубца II вновь увеличивается.

При введении исследуемых соединений сохраняется снижение ЧСС, замедление АВ проведения и улучшение желудочковой проводимости. Сукцинат и ЛОС 52-92 оказывают дополнительное отрицательное дромотропное действие в Лй соединении и ускоряют проведение по желудочкам.

Моделирование ПМ и аллоксанового повреждения сопровождается достоверным снижением ЧСС, замедлением АВ проведения и ускорением желудочковой проводимости. Эти изменения сохраняются и после моделирования ППМ за исключением длительности интервала РЯ, которая к 14 суткам эксперимента не отличается от значений в интактной группе.

Исследуемые соединения, в основном, не предотвращают изменений регистрируемых параметров, вызываемых комбинированной патологией. Сукцинат ослабляет, а ЛОС 52-92 усиливает отрицательное хронотропное действие комбинированной экспериментальной патологии.

Острая гипоксия. Все исследуемые соединения увеличивают продолжительность жизни экспериментальных животных после перевязки трахеи на 1448% по сравнению с контрольной серией. Но только при профилактическом введении ЛОС 52-92 это увеличение оказалось статистически значимым. В контрольной серии экспериментов все животные погибали на 4 минуте гипоксии. В экспериментальных группах гибель последнего животного в серии, на фоне применения сукцината и ЛОС 6-89 происходила на 5 минуте после перевязки трахеи, при введении ЛОС 2-03 и ЛОС 52-92 - на 7 минуте (табл. 2).

В контрольной группе животных после перевязки трахеи, начиная с первой минуты, развивалась выраженная брадикардия, приводящая к гибели всех животных в серии к 4 минуте эксперимента. При профилактическом введении

всех исследуемых соединений гипоксия также сопровождалась резким и статистически значимым снижением ЧСС. Лишь ЛОС 52-92 достоверно ослабляет отрицательный дромотропный эффект гипоксии.

Острая гипоксия сопровождается статистически значимым на 39-77% замедлением АВ проведения, на фоне профилактического введения солей янтарной кислоты длительность интервала РЯ не отличается от значений в интакт-ной группе животных.

Моделирование острой гипоксии в течение первых двух минут сопровождается недостоверным замедлением проведения по желудочкам, затем на протяжении 3-ей и 4-ой минут эксперимента проводимость по желудочкам, оцениваемая по продолжительности зубца Я, недостоверно превышает значения в интактной группе. На фоне введения ЛОС 2-03 после перевязки трахеи скорость проведения по желудочкам также улучшается недостоверно. При профилактическом введении сукцината проводимость в желудочках улучшается, но достоверно только с 4 минуты, а при использовании ЛОС 52-92 и ЛОС 689 достоверное улучшение проводимости регистрируется с первой минуты перевязки трахеи.

Таблица 2.

Продолжительность жизни мышей при острой гипоксии

Серии Время наступления смерти животных от момента перевязки трахеи

мин В % к контролю

Гипоксия 2,9±03

Гипоксия+сукцинат 3,3±0,4 Р>0,05 113,7

Гипоксия+ЛОС2-03 4,2±0,7 Р>0,05 144,8

Гипоксия+ЛОС52-92 4,3±0,6 Р<0,05 148Д

Гипоксия+ЛОС6-89 3,5±0,3 Р>0,05 120,6

Обозначение: Р - достоверность различий по отношению к контрольным данным.

Моделирование острой гипоксии на фоне экспериментального инфаркта миокарда приводило к гибели животных в контрольной группе через 2,6±0,2 мин. Все исследуемые соединения увеличивают продолжительность жизни экспериментальных животных после перевязки трахеи на 15-69% по сравнению с контрольной серией экспериментов. Но только при профилактическом введении ЛОС 2-03 и ЛОС 52-92 это увеличение было статистически значимым (табл. 3).

Таблица 3.

Продолжительность жизни мышей острой гипоксии на фоне инфаркта миокарда

Серии Время наступления смерти животных от моме1гга перевязки трахеи

мин В % к контролю

ПМ+Гипоксия 2,6±0,2

ПМ+Гипоксия+сукцинат 3,2±0,3 Р>0,05 123

ПМ+Гипоксия+ЛОС2-03 3,7±0,4 Р<0,05 1423

ПМ+Гипоксия+ЛОС52-92 4,4±0,6 Р<0,05 169,23

ПМ+Гипоксия+ЛОС6-89 3±0,3 РХ),05 115,38

Обозначение: Р - достоверность различий по отношению к контрольным данным.

В контрольной группе животных после перевязки трахеи, начиная с первой минуты, развивается выраженная брадикардия. При профилактическом введении всех исследуемых соединений гипоксия также сопровождалась резким и статистически значимым снижением ЧСС, но при профилактическом введении сукцината и ЛОС 52-92 уменьшение частоты достоверно меньше, чем в контрольной серии опытов (в серии с сукцинатом в течение 2-х минут, в серии с ЛОС 52-92 - весь период сравнения),

После перевязки трахеи развивается достоверное, более чем на 50% по сравнению с интактными животными, замедление АВ проведения. Достоверно ослабляют отрицательный дромотропный эффект гипоксии сукцинат (в течение 3-х минут) и ЛОС 6-89 (до 3-ей минуты гипоксии). При профилактическом введении ЛОС 2-03 и ЛОС 52-92 длительность интервала РЯ не отличается от значений в контрольной группе животных, но достоверно превышает продолжительность интервала РЯ животных интактной группы только в течение первых 2-х минут после перевязки трахеи.

Моделирование острой гипоксии в течение первых двух минут сопровождается достоверным улучшением проведения по желудочкам в контрольной группе по сравнению с интактными животными. Лишь сукцинат ослабляет положительное дромотропное влияние гипоксии на миокард желудочков.

Выводы

1. Острая токсичность исследуемых соединений не превышает значение препарата сравнения - сукцината. Наибольшая токсичность установлена у ЛОС 18-92 (Ь050 1250±120мг/кг). Наименьшая токсичность у ЛОС 52-92, ЛОС 2-03, ЛОС 3-03 (более 4000 мг/кг).

2. У с сдрс::ал:г:: с::с::тсц::::сс1:.-.: прдл и 14-дневной гиподинамией ЛОС 52-92 и ЛОС 6-89 уменьшают интенсивность цитолитического синдрома и развитие электролитных нарушений, превосходя препарат сравнения - сукцинат. Только при введении Л ОС 2-ОЗдостоверно снижается концентрация малонового альдегида в плазме крови и тканях миокарда.

3. У животных с повторным адренапин-окситоциновым повреждением миокарда и аллоксановым повреждением все исследованные соединения ограничивают развитие цитолитического синдрома и электролитных нарушений, уменьшают интенсивность ПОЛ в плазме крови и в миокарде, а на фоне введения сукцината и ЛОС 52-92 установлено увеличение активности каталазы.

4. На фоне применения исследуемых соединений уменьшается выраженность структурных изменений в сердца при повторном адреналин-окситоциновом повреждении миокарда на фоне аллоксановой интоксикации. Сукцинат, ЛОС 52-92 достоверно уменьшают количество срезов с венозным полнокровием, а ЛОС 52-92 также и число срезов с набуханием мышечных волокон

5. При введении ЛОС 52-92 животным с адренапин-окситоциновым повреждением миокарда и 14-дневной гиподинамией соединение оказывает более выраженное, чем в контроле замедление проведения в АВ узле. У животных с повторным катехоламиновым повреждением миокарда и острой аллоксановой

интоксикацией сукцинат ослабляет, а ЛОС 52-92 усиливает отрицательное хронотропное действие комбинированной экспериментальной патологии. ЛОС 2-03 ослабляет, ЛОС 6-89, напротив, потенцирует замедление AB проведения.

6. ЛОС 52-92 достоверно увеличивает продолжительность жизни при острой гипоксии как у интактных животных, так и у животных с адренапин-окситоциновым повреждением миокарда; ЛОС 2-03 - только у животных с экспериментальным инфарктом миокарда по сравнению с контрольной серией экспериментов.

Практические рекомендации

1. Результаты экспериментальных исследований доказывают целесообразность проведения скринингового поиска для выявления биологически активных соединений среди веществ с кислотно-аддитивной структурой.

, 2. Целесообразно дальнейшее изучение фармакологических активности соединений с лабораторным шифром ЛОС 52-92 и ЛОС 2-03.

Работы, опубликованные по теме диссертации

1. Котляров A.A. Влияние солей янтарной кислоты на параметры ЭКГ при фармакологическом повреждении миокарда у белых мышей на фоне иммо-билизационного стресса // Межвузовский сборник научных трудов. Технические и естественные науки: проблемы, теория, эксперимент / А.А.Котляров, С.С.Миронова. Выпуск V. Саранск, 2005; С. 140-141.

2. Миронова С.С. Влияние солей янтарной кислоты на биохимические показатели крови и интенсивность ПОЛ у мышей при сочетании фармакологического повреждения миокарда и иммобилизационного стресса //С.С.Миронова, А.А.Котляров / Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Общество, здоровье, лекарство». Саранск, 2005.-С.69-70.

3. Маркиянова С.С. Влияние солей янтарной кислоты на интенсивность ПОЛ при комбинированной экспериментальной патологии: инфаркт миокарда и аллоксановая активность ПОЛ // С.С.Маркиянова, А.А.Котляров, Л.В.Ванькова / Успехи современного естествознания. Академия естествознания. Москва..-2006. № 12.С.63-64.

4. Маркиянова С.С. Влияние солей янтарной кислоты на показатели ЭКГ при комбинированной эксперПМентальной патологии: инфаркт миокарда и аллоксановая активность ПОЛ // С.С.Маркиянова, А.А.Котляров, Л.В.Ванькова / Успехи современного естествознания. Академия естествознания. Москва..-2006. № 12.С.64.

5. Маркиянова С.С. Влияние солей янтарной кислоты на биохимические показатели при комбинированной экспериментальной патологии: инфаркт миокарда и аллоксановая активность ПОЛ // С.С.Маркиянова, А.А.Котляров, Л.В.Ванькова / Успехи современного естествознания. Академия естествознания. Москва..-2006. № 12.С.64-65.

- 6. Маркиянова С.С. Эффективность солей янтарной кислоты при острой комбинированной патологии // С.С.Маркиянова, А.А.Котляров, Л.В.Ванькова / Саратовский научно-медицинский журнал, 2008. №1. Т.19. С.59-63.

Бумага офсетная. Формат 60x84 1/16. Гарнитура Тайме. Печать способом ризографии. Усл. печ. л. 1,61. Уч.- изд. л. 2,0. Тираж 100 экз. Заказ № 281.

Отпечатано с оригинала-макета заказчика в ООО «Референт» 430000, г. Саранск, пр. Ленина, 21. тел. (8342) 48-25-33

Оглавление диссертации Маркиянова, Светлана Сергеевна :: 2008 :: Саранск

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Перспективные направления фармакотерапии метаболических нарушений.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Характеристика подопытных животных.

2.2. Характеристика исследуемых соединений.

2.3. Изучение острой токсичности соединений.

2.4. Изучение эффектов соединений у животных с комбинированной патологией.

2.4.1. Моделирование инфаркта миокарда.

2.4.2. Модель комбинированной патологии: инфаркт миокарда и гиподинамия

2.4.3. Модель комбинированной патологии: инфаркт миокарда и аллоксановое повреждение.

2.4.4. Модель острой экспериментальной гипоксии.

2.4.4. Модель острой экспериментальной гипоксии у животных с фармакологическим инфарктом миокарда.

2.5. Методы проведения биохимических исследований.

2.6. Статистическая обработка полученных результатов.

Глава 3. Влияние солей янтарной кислоты на биохимические показатели при комбинированной экспериментальной патологии: инфаркт миокарда и гиподинамия.

3.1. Острая токсичность исследуемых соединений.

3.2. Влияние исследуемых препаратов на уровень трансаминаз и амилазы у мышей с фармакологическим повреждением миокарда и гиподинамией.

3.2.1. Изменение трансаминаз и амилазы в контрольной группе животных.

3.2.2. Влияние производных янтарной кислоты на активность амилазы и трансаминаз.

3-3; Изменение электролитного состава плазмы крови мышей при сочетании гиподинамии и фармакологического повреждения миокарда.

3.3.1. Изменение электролитного состава плазмы крови в контрольной группе мышей.

3.3.2. Изменение электролитного состава плазмы крови в экспериментальных группах мышей.

З А. Изменение показателей перекисного окисления липидов (ПОЛ) при сочетании фармакологического повреждения;миокарда и гиподинамии.

3.4.1. Изменение показателей'ИОЛ плазмы крови.•.;

3.4.2. Изменение уровня МДА в ткани миокарда.

Глава 4. Влияние солеи янтарной кислотьгна биохимические показатели при комбинированной экспериментальной патологии: инфаркт миокарда и аллоксановая активация перекисного окисления липидов (ПОЛ).

4.1. Влияние исследуемых соединений на уровень трансаминаз и амилазы у мышеи с инфарктом миокарда и аллоксановым повреждением.

4.1.1. Изменение трансаминаз иiамилазы в контрольной группе.

4.1.2. Изменение уровня трансаминаз и- амилазы в экспериментальных группах животных.,.

4.2: Влияние соединений.на уровень электролитов плазмы крови при сочетании инфаркта миокарда и аллоксанового повреждения:.

4.2.1. Изменение электролитов плазмы в контрольной группе.

4.2.2. Изменение электролитов плазмы в экспериментальных группах.

4.3. Влияниё соединений на параметры перекисного окисления липидов (ПОЛ) плазмы крови при сочетании инфаркта миокарда и аллоксанового повреждения.

4.3.1. Изменение параметров ПОЛ в;контрольной группе.

4.3.2. Изменение показателей ПОЛ'в экспериментальных группах.

4.4. Влияние соединений на параметры перекисного окисления липидов (ПОЛ) тканей миокарда при сочетании инфаркта миокарда и аллоксанового повреждения.

4.4.1. Изменение параметров ПОЛ в контрольной группе.

4.4.2. Изменение показателей ПОЛ в экспериментальных группах.

4.5. Влияние соединений на морфологические изменения в тканях миокарда при экспериментальном инфаркте миокарда и аллоксановом повреждении.

Глава 5. Влияние солей янтарной кислоты на параметры ЭКГ при комбинированной экспериментальной патологии.

5.1. Изменение параметров ЭКГ животных при сочетании инфаркта миокарда и гиподинамии.

5.2. Изменение параметров ЭКГ животных при сочетании инфаркта миокарда и аллоксановой активации перекисного окисления липидов.

5.3. Изменение параметров ЭКГ и продолжительность жизни животных при острой гипоксии.

5.4. Изменение параметров ЭКГ и продолжительность жизни животных при сочетании инфаркта миокарда и острой гипоксии.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Маркиянова, Светлана Сергеевна, автореферат

Актуальность темы. Сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смерти в развитых странах. (Белоусов Ю.Б., 2000; Голицын СЛ., 2002; Мазур Н.А., 2003; Мареев В.Ю., 2005). Как известно, развитие подавляющего большинства болезней системы кровообращения обусловлено метаболическими нарушениями, среди которых преобладают, прежде всего, изменения липидного и углеводного обменов. Таким образом, практически любое сердечно-сосудистое заболевание является лишь проявлением, часто необратимым, уже имеющегося системного патологического процесса. Поэтому, к сожалению, эти болезни редко диагностируются по «одиночке», чаще у пациентов выявляется сочетанная патология: ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, сахарный диабет, сердечная недостаточность, цереброваскулярная болезнь, атеросклероз периферических артерий и др.

Поэтому в клинике внутренних болезней приобретает большое значение возможность эффективной коррекции метаболических нарушений. Существует несколько возможностей воздействия: борьба с гипоксией и ацидозом, снижение активности свободнорадикальных процессов, устранение энергетического дефицита в органах и тканях.

Одним из широко используемых метаболических средств является янтарная кислота. Однако ее применение увеличивает потребление кислорода тканями, что в условиях гипоксии может ускорять гибель клеток (Котляров

А.А., 2004; Афанасьев В.В., 2005). Поэтому представляло интерес изучить фармакологические свойства аддуктов янтарной кислоты.

Задачи. Исходя из поставленной цели, решались следующие задачи:

Научная новизна. Изучена острая токсичность соединений с кислотно-аддитивной структурой на основе янтарной кислоты и установлено, что LD50 исследованных соединений не превышает LD5o сукцината.

Установлено, что через сутки после адреналин-окситоцинового повреждения в плазме крови мышей повышается активность трансаминаз, концентрация ионов кальция, малонового диальдегида, каталазы, в миокарде увеличивается концентрация малонового диальдегида; при электрокардиографическом исследовании выявлено удлинение интервала RR и укорочение зубца R. После 14-ти дневной гиподинамии выявлена более высокая, чем в интактной группе, активность трансаминаз, концентрация ионов натрия, кальция; сохраняется увеличение продолжительности интервала RR по сравнению с интактными животными. При профилактическом введении JIOC 689 и JIOC 52-92 ограничивается нарастание трансаминаз; применение сукцината, ДОС 52-92, ДОС 6-89 уменьшает нарастание концентрации ионов натрия, кальция; исследованные соединения не предупреждают изменение параметров ЭКГ на фоне комбинированной экспериментальной патологии.

Выявлено, что у животных с адреналин-окситоциновым повреждением на фоне системного аллоксанового повреждения в плазме крови повышается активность трансаминаз, амилазы, концентрация ионов калия, натрия, малонового диальдегида, снижается активность каталазы, в миокарде увеличивается концентрация малонового диальдегида; при электрокардиографическом исследовании выявлено удлинение интервала RR, PR и укорочение зубца R. Показано, что профилактическое введение янтарной кислоты и ее производных ограничивает нарастание трансаминаз и амилазы, препятствует накоплению малонового диальдегида в плазме крови и в миокарде, эффект сукцината и ДОС 52-92 сопровождается повышением активности каталазы в плазме крови. Сукцинат ослабляет, а ДОС 52-92 усиливает отрицательное хронотропное действие комбинированной экспериментальной патологии.

Доказано, что введение ДОС 52-92 увеличивает продолжительность жизни в эксперименте после пережатия трахеи как интактных животных, так и животных с адреналин-окситоциновым повреждением, а ДОС 2-03 - только интактных животных. Протективный эффект ДОС 52-92 сопровождается ослаблением отрицательного хронотропного действия острой гипоксии у интактных мышей и у мышей с адреналин-окситоциновым повреждением и уменьшением отрицательного дромотропного эффекта гипоксии в атриовентрикулярной зоне у интактных животных.

Положения, выносимые на защиту.

2. Производные янтарной кислоты уменьшают выраженность цитолитического синдрома и активность перекисного окисления липидов при адреналин-окситоциновом повреждении в сочетании с гиподинамией и адреналин-окситоциновом повреждении в сочетании с аллоксановой интоксикацией, наиболее выражен этот эффект у соединения с лабораторным шифром ДОС 52-92.

4. Производные янтарной кислоты уменьшают выраженность структурных изменений в тканях сердца животных при остром катехоламиновом повреждении миокарда в сочетании с аллоксановым повреждением.

Апробация работы. Материалы, представленные в диссертации, докладывались и обсуждались на конференции «Общество, здоровье, нация»

Саранск, 2005), всероссийской конференции «Успехи современного естествознания» (Сочи, 2006).

Публикации. По теме диссертации имеется 6 публикаций, из них 1 в журнале рецензируемом ВАК.

Заключение диссертационного исследования на тему "Эффекты производных янтарной кислоты при комбинированном катехоламиновом повреждении сердца в эксперименте"

выводы

1. Острая токсичность исследуемых соединений не превышает значение препарата сравнения - сукцината. Наибольшая токсичность установлена у ЛОС 18-92 (LD50 1250±120мг/кг). Наименьшая токсичность у ЛОС 52-92, ЛОС 2-03, ЛОС 3-03 (более 4000 мг/кг).

2. У животных с адреналин-окситоциновым повреждением миокарда и 14-дневной гиподинамией ЛОС 52-92 и ЛОС 6-89 уменьшают интенсивность цитолитического синдрома и развитие электролитных нарушений, превосходя препарат сравнения - сукцинат. Только при введении ЛОС 2-03достоверно снижается концентрация малонового альдегида в плазме крови и тканях миокарда.

3. У животных с повторным адреналин-окситоциновым повреждением миокарда и аллоксановым повреждением все исследованные соединения ограничивают развитие цитолитического синдрома и электролитных нарушений, уменьшают интенсивность ПОЛ в плазме крови и в миокарде, а на фоне введения сукцината и ЛОС 52-92 установлено увеличение активности каталазы.

5. При введении ЛОС 52-92 животным с адреналин-окситоциновым повреждением миокарда и 14-дневной гиподинамией соединение оказывает более выраженное, чем в контроле замедление проведения в АВ узле. У животных с повторным катехоламиновым повреждением миокарда и острой аллоксановой интоксикацией сукцинат ослабляет, а ЛОС 52-92 усиливает отрицательное хронотропное действие комбинированной экспериментальной патологии. JIOC 2-03 ослабляет, JIOC 6-89, напротив, потенцирует замедление АВ проведения.

6. ЛОС 52-92 достоверно увеличивает продолжительность жизни при острой гипоксии как у интактных животных, так и у животных с адреналин-окситоциновым повреждением миокарда; ЛОС 2-03 - только у животных с экспериментальным инфарктом миокарда по сравнению с контрольной серией экспериментов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Целесообразно дальнейшее изучение фармакологических активности соединений с лабораторным шифром ЛОС 52-92 и ЛОС 2-03.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Маркиянова, Светлана Сергеевна

1. Алабовский В.В. Действие гистидинсодержащих дипептидов в условиях ишемии и реперфузии изолированного сердца / В.В.Алабовский, А.А.Болдырев, А.А.Винокуров, В.Х.Щаврацкий //Биохимия 1997;1:91-102.

2. Александров А. А. Клинические горизонты кардиопротекции: "кальциевый след" триметазидина // Consilium medicum.-2005.-№9.-C.757-763.

3. Анисимов ВН. Средства профилактики преждевременного старения // Успехи геронтологии 2000, вып.4, 55-74.

4. Антонов А.Р. Микроэлементы и про- и антиоксидантная активность крови при артериальной гипертензии / А.Р.Антонов, Е.А.Васькина, Ю.Д. Чернякин // Российский кардиологический журнал.-2006.-№5.-С.50-54.

5. Арутюнов Г.П. Витамины С, Е и Р-каротин в терапии больных ИБС. Крах иллюзий и формирование нового стандарта // Сердце 2002;3:135-137.

6. Асташкин Е.И. Фармакологическая регуляция обмена энергетических субстратов в кардиомиоцитах при патологических состояниях, связанных с ишемией / Е.И. Асташкин, М.Г. Глезер // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006. - №7. - С. 28-30.

7. Афанасьев С.А. Сравнительная эффективность эмоксипина и оксибутирата натрия при экспериментальной ишемии миокарда / С.А.Афанасьев, Е.Д.Алексеева, И.Б.Бардамова // Эксп. и клин. фарм. 1994;4:24-26.

8. Афанасьев В.В. Цитофлавин в интенсивной терапии: Пособие для врачей. СПб., 2005. - 36 с.

9. Афанасьев В.В.Клиническая фармакология реамберина: Пособие для врачей. СПб., 2005. - 44 с.

10. Бакибаев А.А. Антигипоксические свойства органических соединений / А.А.Бакибаев, В.К.Горшкова, А.С.Саратиков //Хим.-фарм. журн. 1997;2:3-16.

11. Балаболкин И.И., Гребенюк В.Н. Атопический дерматит у детей. М., 1999. С. 13-55.

12. Балыкова JI.A, Экспериментально-клиническое исследование эффективности метаболической терапии нарушений ритма сердца: Автореф. дисс. докт. мед. наук. Казань 1999.

13. Балясова Н.М. Исследование противоаритмической активности аминокислот: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Купавна 1998.

14. Белоусов Ю.Б. Особенности фармакокинетики лекарственных средств при хронической сердечной недостаточности / Ю.Б. Белоусов, А.А. Упницкий // Сердечная недостаточность. 2000. — №4. — с. 152-162.

15. Беленький M.JI. Элементы качественной оценки фармакологического эффекта. Л. «Медгиз» 1963:151с.

16. Берлянд А.С. Доклиническая оценка фармакологической активности смешанного глутамата калия и магния / А.С.Берлянд, Ю.Ф.Крылов, А.Г.Муляр и др. // Эксп. и клин. фарм. 1997;2:16-19.

17. Бобров В.А. Реперфузионные артмии, механизмы развития, пути коррекции / В.А.Бобров, В.Н.Симорот // Тер. арх. 1993;9:27-31.

18. Бойцов С. А. Цитопротективная терапия при воспалительных заболеваниях миокарда// ФАРМиндекс-Практик.-2003.-№5.-С.5-21.

19. Бубнова М.Г. Никотиновая кислота (пролонгированная форма эндурацин) повышает толерантность липидтранспортной системы к атерогенному воздействию пищевых жиров // М.Г.Бубнова, Д.М.Аронов, Н.В.Перова и соавт. // Клин. фарм. и терапия 2002;4:26-30.

20. Ваизов В.Х. Сукцинат аммония -эффективный корректор циркуляторной гипоксии мозга / В.Х.Ваизов, Т.М.Плотникова, Т.В.Якимова, О.Е.Ваизова, А.С.Саратиков // Бюл. эксп. биол. и мед.-1994; 68(9):276-278.

21. Вахляев В.Д. Роль гуморальных факторов в патогенезе аритмий сердца / В.Д.Вахляев, А.В.Недоступ, Ц Д.А.арегородцев, М.Ю.Мазинг // Российский медицинский журнал 2000;2:54-56.

22. Военнов О. В. Анализ течения острого инфаркта миокарда и результаты применения актовегина у больных с систолической дисфункцией левого желудочка: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Москва 2000: 24 с.

23. Гацура В.В. Фармакологическая коррекция ишемизированного миокарда//М. «Антекс» 1993:254с.

24. Гацура В.В., Пичугин В.В., Сернов Л.Н., Смирнов Л.Д. Противоишемический кардиопротекторный эффект мексидола. Кардиология 1996;11:59-62.

25. Голиков А.П. Антиоксиданты цитопротекторы в кардиологии / А.П. Голиков, В.Ю. Полумисков, В.П. Михин и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2004. - № 6. - Ч. 2. - С. 66-74.

26. Голиков А.П. Эффективность цитопротектора мексикора в неотложной кардиологии / А.П. Голиков, В.П. Михин, В.Ю. Полумисков и др. // Терапевт.архив. 2004.- Т. 76. - № 4. - С. 60-65.

27. Голицин С.П. Грани пользы и риска в лечении желудочковых нарушений ритма сердца // Сердце. — 2002. Т.1 - № 2. - С. 57-64.

28. Гольдштейн Н. Активные формы кислорода как жизненно необходимые компоненты воздушной среды. Биохимия, 2002;2(67): 194-204.

29. Гольдштейн Н. Применение газового супероксида 02 в медицине. Российский медицинский журнал, 2003;4:11-21.

30. Данилова Е.И., Графова В.Н., Решетняк В.К. Действие пирацетама и его комплекса с оксибутиратом натрия при нейропатическом болевом синдроме. Эксперим. клин, фармакол. 1996; 4: 8-10.

31. Дудина Е.И., Формазюк В.Е., Сергиенко В.И., Горшкова Т.Н. Взаимодействие различных аминокислот, дипептидов и глутатиона с гипохлорит-анионом. Вестник РАМН 1995;3:34-36.

32. Елисеева Т.О., Бишеле Н.А. Применение вазоактивных препаратов для лечения ишемических заболеваний зрительного нерва и сетчатки. РМЖ 2000;1:28-34

33. Ершова О.В., Чеснокова Л.Д., Шелякова Н.В. Опыт применения актовегина и инстенона в кардиологической и неврологической практике. Актовегин: новые аспекты применения в клинической практике (сбор. науч. статей). М. 1997:87-89.

34. Закс Л. Статистическое оценивание. М. «Статистика» 1976:598с.

35. Заславская P.M., Келимбердиева Э.С., Тейблюм М.М. и др. Оценка эффективности метаболической терапии комплексом аминокислот у больных ишемической болезнью сердца пожилого возраста. Клин. мед. 1999;4:16-20.

36. Зорькина А.В. Фармакологическая коррекция пролонгированного иммобилизационного стресс-синдрома: Автореф. дис. докт. мед. наук. -Купавна, 1997.

37. Зорькина А.В., Костин Я.В., Инчина В.И. и др. Антиокислительные и гиполипидемические свойства мексидола и эмоксипина при длительном иммобилизационном стрессе. Хим. фарм. журн. 1998;5:3-5.

38. Измайлов И.А. Этиология, патогенез, клиническая диагностика, дифференциальная диагностика и лечение острых нарушений мозгового кровообращения. РМЖ 2003;10:686-695.

39. Ивницкий Ю.Ю., Головко А.И., Софронов Г.А.: Янтарная кислота в системе средств метаболической коррекции функционального состояния и резистентности организма. СПб, Лань, 1998, 82 с.

40. Калвиньш И.Л. Милдронат и триметазидин: сходство и различие // TERRA MEDICA nova 2002; 3:3-5.

41. Капелько В.И. Активные формы кислорода, антиоксиданты и профилактика заболеваний сердца. РМЖ 2003;21:890-894.

42. Капелько В.И. Эволюция концепций и метаболическая основа ишемической дисфункции миокарда // Кардиология. 2005. - № 8. - С. 23-27.

43. Кемаева Н.Н. Экспериментально-клиническое исследование противоаритмической активности комбинаций димефосфона с традиционными антиаритмическими средствами. Автореф. соиск. канд. мед.наук. Саранск 2000.

44. Клебанов Г.И., Теселкин Ю.О., Бабенкова И.В. и др. Влияние карнозина и его составляющих на свободнорадикальные реакции. Биол. мембраны. 1998;1:74-81.

45. Коган А.Х., Кудрин А.Н., Кактурский JI.B. и др. Свободнорадикальные перекисные механизмы патогенеза ишемии и инфаркта миокарда и их фармакологическая регуляция. Пат. физ. и эксп. тер. 1992;2:5-15.

46. Коган А.Х., Сыркин А.Д., Дривицина С.В., Кузнецов А.Б. Кислородные свободнорадикальные процессы в патогенезе ишемической болезни сердца и перспективность применения антиоксиданта убихинона для их коррекции. Кардиология 1997; 12:67.

47. Комаров A.JI. Новости доказательной медицины // Сердце 2002;2:100-101.

48. Терапевтическое действие янтарной кислоты/Под ред.М.Н. Кондрашевой, Пущино: Институт Биофизики АН СССР, 1976, 234 с.

49. Котляров А.А. Фармакологическая коррекция кардиальных побочных эффектов противоаритмических средств // Автореф. дис. докт. мед. наук. -Купавна 2004:50с.

50. Котляров А.А. Влияние метаболической терапии на результаты кардиоверсии при персистирующем мерцании предсердий / А.А.Котляров, Т.С.Александрова, Т.Н.Карякина, А.Н.Грибанов // Российский кардиологический журнал, 2008.-№3.-С.70-73.

51. Куликова О.Д. Коррекция реамберином гипоксических состояний и факторов антиоксидантной защиты при атопическом дерматите у детей // Автореф. дис.к. м. н. М., 2000.

52. Кумерова А.О., Шкестерс А.П., Шкестерс И.Я. Изучение кардиозащитного эффекта а-токоферола и пантенола на модели экспериментальной ишемии сердца. Бюлл. эксп. биол. и мед. 1994;6:574-576.

53. Кушаковский М.С. Метаболические болезни сердца (Миокардии—» миокардозы—»миокардиодистрофии—»кардиомиопатии). СПб. ИКФ «Фолиант» 2000; 128с.

54. Лаззара Р., Шерлаг В.Дж. Клеточная электрофизиология и ишемия. Физиология и патофизиология сердца. Под ред. Н.Сперелакиса в 2 т. Т.1. М.Медицина 1998;503-527.

55. Ланкин В.З. Свободнорадикальные процессы при заболевании сердечно-сосудистой системы / В.З. Ланкин, А.К. Тихадзе, Ю.Н. Беленков // Кардиология—2000.-№ 7.-С.48-61.

56. Лещинский Л. А. Метаболическая (цитопротективная) терапия в кардиологии: от идеи до практического применения. Российский национальный конгресс кардиологов. Москва, 2003. Кардиоваск. тер. и проф. 2003 ;2,3(приложение): 188.

57. Лещинский Л.А., Гайсин И.Р., Логачёва И.В. Эффективность антиоксидантной терапии у больных острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией. Казанский мед. журн. 1999;5:356-363.

58. Литвицкий П.В. Клеточные и молекулярные механизмы кардиопатологии и принципы ее терапии. Сборник избранных лекций. "Достижения молекулярной биологии и разработка новых эффективных способов лечения болезней человека". М. 2000:71-97

59. Литвицкий П.Ф., Сандриков В.А., Демуров Е.А. Адаптивные и патогенные эффекты реперфузии и реоксигенации миокарда. М. 1994:320с.

60. Логачева И.В., Лещинский Л.А. Комплексная терапия больных ишемической болезнью сердца эналаприлом и антиоксид антами. Росс. кард, журнал. 1999;3:40-44.

61. Лукьянова Л.Д., Атабаева Р.Е., Шепелева С.Ю. Антигипоксические эффекта некоторых производных 3-оксипиридинана изолированный миокард. Бюлл. эксп. биол. и мед. 1993;4:366-368.

62. Лямина Н.П., Липчанекая Т.П. Состояние стресс-систем у больных с экстрасистолической аритмией, вызванной психоэмоциональным стрессом. Росс. кард, журнал. 2000;1:15-19.

63. Маевский Е.И., Гришина Е.В., Окон И.С. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний // В сб. НИИ фармакологии АМН СССР. 1989. С 80-82.

64. Маколкин В.И., Бузиашвили Ю.И., Осадчий К.К. и др. Сравнение эффективности реваскуляризации и медикаментозной терапии с применением триметазидина в восстановлении функций «спящего» («гибернирующего») миокарда Кардиология 2001;5:18-24.

65. Малышев В.В., Ощепкова О.М., Семинский И.Ж. и др. Ограничение гиперпероксидации липидов и предупреждение стрессорных повреждений сердца производными глицина. Эксп. и клин, фармакол. 1996;5:23-25.

66. Мареев В.Ю. Комментарии к рекомендациям по лечению сердечной недостаточности. Клин. фарм. и терапия 1999;4:19-22.

67. Меерсон Ф. 3. Защита сердца от ишемических повреждений: роль стресс-лимитирующих систем и стабилизация структур миокарда. Росс. кард, журнал 2001;5:49-59.

68. Мирзоян С.А., Залинян М.Г., Баласанян М.Г., Топчян А.В. Центральные сосудистые и метаболические эффекты пироглутаминовой кислоты. Эксп. и клин, фармакол. 1994;1:22-24.

69. Мутускина ЕА, Заржецкий ЮВ, Трубина ИЕ. и др. : Влияние янтарной кислоты на постреанимационную патологию ЦНС и организма в целом//Анестезиология и реаниматология.-1996; 5:61-63

70. Напалкова С.М. Аминокислоты и их производные как потенциальные средства фармакологической коррекции нарушений сердечного ритма и острой ишемии миокарда: Автореф. дис. докт. биол. наук. Купавна 1999:33с.

71. Недошивин А.О., Кутузова АЭ., Перепеч Н.Б. Применение милдроната в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности. Клин. мед. 1999;3:41-43.

72. Нечаева Г.И., Корнякова В.В., Дятлова А.Ю., Мороз А.Ю. Клинико-функциональная оценка медикаментозной коррекции гемодинамики и обменных процессов организма у борцов греко-римского стиля. Тренер, 2004;4:32-34.

73. Николаев В.И. Роль стресслимитирующих систем в патогенезе стрессорного повреждения миокарда. Пат. физ. и эксп. тер. 1995;4:3-7.

74. Один В.И. Сахарный диабет у пожилых: соединения янтарной кислоты в лечении диабетической нейропатии //В.И.Один, Т.В.Беликова, Э.С. Пушкова / Успехи геронтологии, 2002.-ТОМ 3, СТ. 31 (стр. 263) выпуск 9

75. Один В.И., Пушкова Э.С., Беликова Т.В.: Сахарный диабет в гериатрической практике.- СПб., 2000, 64 с.

76. Парфенов В.А. Метаболическая терапия ишемического инсульта. РМЖ 2002; 25:712-718.

77. Петров В.И., Пиотровский Л.Б., Григорьев И.А. Возбуждающие аминокислоты: нейрохимия, фармакология и терапевтический потенциал ВАК-ергических средств. Волгоград 1997:168с.

78. Писаренко О.И. Контролируемая реперфузия улучшает метаболическое и функциональное восстановление изолированного сердца крысы после тотальной ишемии / О.И. Писаренко, B.C. Шульженко, И.М. Студнева // Кардиология. 2006. - № 4. - С. 34-39.

79. Радзевич А.Э., Сметнев А.С., Попов В.В., Уранова Е.В. Электрокардиографические маркеры риска внезапной сердечной смерти. Влияние ишемии и реваскуляризации миокарда. Кардиология 2001;6:99-104.

80. Райскина М.Е., Фельд Б.Н. Биоэлектрические механизмы фибрилляции желудочков при нарушениях коронарного кровообращения. Успехи физиол. наук. 1984;3:108-135.

81. Рейзин А.Б. Показатели перекисного окисления и атерогенных липопротеинов крови у больных ишемической болезнью сердца при применении антиоксидантов на фоне базисной терапии / А.Б. Рейзин, Ю.В. Тельных // Клиническая медицина. 2005. - N11. - С.63-64.

82. Репин А.Н., Максимов И.В., Марков В.А. и др. Оценка кардиопротекторного действия эмоксипина при тромболитической реперфузии миокарда. Кардиология 1994;3:4-7.

83. Саакян И.Р., Саакян А.Г.: Двойная реципрокная регуляция системы окисления сукцината в митохондриях сердца и печени в условиях патологии//Вопросы медицинской химии 1998, 44(2): 151-157

84. Светликова И.В. Противоишемическая активность некоторых производных 3-оксипиридина и оксиникотиновой кислоты: Автореф. дис. канд. мед. наук. Купавна 1994:18с.

85. Сергеев ВП, Снегирева ГВ, Гукасов ВМ., Гацура ВВ.: Соотношение антиоксидантного и противоишемического эффектов некоторых энергообеспечивающих средств//Бюл.эксп.биол. и мед. 1991;62 (10): 381-382

86. Сернов JI.H. Фармакологическая коррекция регионарного метаболического ацидоза и ограничение зоны некроза при острой ишемии миокарда: Авторефер. дисс. докт. мед. наук. Купавна 1991:20с.

87. Сернов JI.H., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии. М., 2000;352 с.

88. Скибицкий В.В. Комбинированная стресс-лимитирующая и антиаритмическая фармакотерапия нарушений ритма сердца различного генеза. Вест, аритмол. 1994;2:42-45.

89. Скулачев В.П. Феноптоз: запрограммированная смерть организма. Биохимия 1999;12:1679-1688.

90. Столяров В. А., Репин А.Н., Марков В. А. Антиагрегационная активность синтетического антиоксиданта эмоксипина. Эксп. и клин, фармакол. 1993;2:35-36.

91. Сысолятина Н.А., Артамонова В.В. Действие натрия оксибутирата и эмоксипина на функциональное состояние поврежденного адреналином миокарда в эксперименте. Эксп. и клин, фармакол. 1998;2:30-32.

92. Сысолятина М.А., Артамонова В.В. Современные возможности фармакологической регуляции метаболизма миокарда при экспериментальных катехоламиновых некрозах. Эксп. и клин, патология. 1998;1:70-73.

93. Сулимов В.А. Реперфузионные аритмии//Сердце, 2006.-Т.5.№1.-С. 12-17.

94. Терещенко С.Н., Акимова О.С., Демидова И.В. и др. Цитопротектор триметазидин в комплексной терапии тяжелой постинфарктной хронической сердечной недостаточности. Кардиология 1999; 9:48-52.

95. Утешев Д.Б., Утешев Б.С. Адгезивные молекулы как лекарственные препараты и объекты фармакологического воздействия при ишемии миокарда и реперфузии. Эксп. и клин, фармакол. 1997;3:83-88.

96. Филлипова О.В. Влияние соединения ПВ-174 на течение изадрин-питуитринового инфаркта у крыс. Вестник аритмологии 2002;25, приложение А:12.

97. Циммерман Я.С., Щеткин Д.И. Клиническая фармакология ноотропных препаратов и возможности их применения в кардиологии и гастроэнтерологии./Клин. фарм. и терапия 2002;2:70-73.

98. Чирчиа С., Фрагассо Г., Дабровски П. и др. Влияние триметазидина на дисфункцию левого желудочка при ишемии у пациентов с ишемической болезнью сердца. Am. J. Cardiol. 1998;82.

99. Шахнович P.M. Оптимизация энергетического метаболизма у больных ишемической болезнью сердца. РМЖ 2001;15:622-627.

100. Швилкин А.В., Афонская Н.И., Черпаченко Н.М. Исследование протективного действия полигидрокси-1,4-нафтохинонов на модели экспериментальной окклюзии-реперфузии миокарда. Кардиология 1991;10:81-82.

101. Шепелев А.П. Роль процессов свободнорадикального окисления в патогенезе инфекционных болезней / А.П. Шепелев, И.В. Корниенко, А.В. Шестопалов, А.Ю. Антипов // Вопросы медицинской химии. Биомедицинская химия. — 2000.-Т.46. — №2. — С. 28-34.

102. Шляхто Е.В. Желудочковые аритмии у больных ишемической болезнью сердца: современные концепции этиопатогенеза, диагностики и лечения / Е.В. Шляхто, И.В. Новикова, М.М. Рудаков, Т.В. Трешкур // Вестник аритмологии. 2002.- Т.ЗО. - №12. - С.72-74.

103. Якобсон Г.С. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н. Состояние стресс-реализующих и стресс-лимитирующих систем при остром инфаркте миокарда. Пат. физ. и эксп. тер. 1994;4:59-63.

104. Ярохно Н.Н., Бондарева З.Г., Рифель А.А. и др. Опыт применения инстенона и актовегина в кардиологической практике. Инстенон: опыт клинического применения. Под ред. Скоромца А.А. С-Пб. 2000:180-181.

105. ACC/AHA/ACP-ASIM guidlines for the management of patients with chronic stable angina. J.A.C.C. 1999;33:2092-2197.

106. Bansch D., Antz M., Boczor S. et al. Primary prevention of sudden cardiac death in idiopathic dilated cardiomyopathy: the Cardiomyopathy Trial (CAT). Circulation 2002;105:1453-1458.

107. Caballero A.E. Endothelial dysfunction in obesity and insulin resistance: a road to diabetes and heart disease. Obes Res. 2003;11(11):1278-1289.

108. Cargnoni A., Pasini E., Ceconi C. et al. Insight into cytoprotection with metabolic agents. Eur. Heart J. Supplements. 1999;1:40-48.

109. Charnock J.S. Lipids and arrhythmias. Prog Lipid Res 1994;4:355-385.

110. Cheraskin E. Antioxidants in health and disease. J. Am. Optom. Assoc. 1996; 1:50-57

111. Christensen J.H., Christensen M.S., Dyerberg J., Schmidt E.B. Heart rate variability and fatty acid content of blood cell membranes: a doseresponse study with n-3 fatty acids. Am J of Clinic Nutrition 1999;3:331-337.

112. Daskalopoulou S.S., Mikhailidis D.P., Elisaf M. Prevention and treatment of the metabolic syndrome. Angiology.2005;55(6):589-612.

113. Datta S., Das D., Engelman R. et al. Enhanced myocardial protection by Nicitinic Acid, an antilipolytic compound: mechanism of action. Basic Res. Cardiol. 1989; 84:63-76.

114. Detry J., Sellier P., Pennaforte S. et al. Trimetazidine: a new concept in the treatment of angina. Comparison with propranolol in patients with stable angina. Br. J. Clin. Pharmac. 1994;37:279-288.

115. Diaz R., Paolasso E., Piegas L. et al. Metabolic modulation of acute myocardial infarction: the ECLA Glucose Insulin Potassium Pilot Trial. Circulation 1998;98: 2227-2234.

116. Engler R. Free radical and granulocyte-mediated injury during myocardial ischemia and reperfusion. Am. J. Cardiol. 1989;10:19-23.

117. Euler D.E. Reperfusion induced arrhythmias are not caused by generation of free radicals. Cardiov. Res. 1994;3:423.

118. Fabiani J., Ponzio M., Emerit M. et al. Cardioprotective effect of trimetazidine during coronary artery graft surgery. J. Cardiovasc. Surg. 1992;33:486-491.

119. Fantini E., Demaison L., Sentex E. et al. Some biochemical aspects of the protective effect of trimetazidine on rat cardiomyocytes during hypoxia and reoxygenation. J. Mol. Cell. Cardiol. 1994;26:949-958.

120. Fath-Ordoubadi F., Beatt K. Glucose-Insulin-Potassium therapy for treatment of acute myocardial infarction: an overview of randomized placebo controlled trials. Circulation 1997;96:1152-1156.

121. Fechner J., Artigou J.L., Goy E. et al. Toxicite des radicaux libres au cours de Tinsuffisance coronaire. Arch. Mai. Coeur. 1986;7:1017-1022.

122. Ford E.S. The metabolic syndrome and mortality from cardiovascular disease and all cause: findings from National Health and Nutrition Examination Survey II Mortality Study. Atherosclerosis.2004;173(2):309-314.

123. Frolkis V.V., Frolkis R.A, Dubur G.Ya., Khmelevsky Yu.V., Shevchuk V.G. at al. Antioxidants as antiarrhythmic drugs. Cardiology 1987;2:124 -132.

124. Gabryel В., Trzeciak H.I. Nootropics: pharmacological properties and therapeutic use. Pol. J. Pharmacol. 1994;5:383-394.

125. Isoma В., Lahti K., Almengren P., et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care.2001; 24(4):683-689.

126. Izhar U., Schwalb H., Borman J.B., Merin G.J. Cardioprotective effect of L-arginine in myocardial ischemia and reperfusion in an isolated working rat heart model. Cardiovasc. Surg. 1998;3:321-329.

127. Kaneko M., Hayashi H., Kobayashi A. Stunned myocardium and oxygen free radicals sarcolemmal membrane damage due to oxygen free radicals. Jpn. Circulat. J. 1991;55:885-892.

128. Kereiakes D.J., Willerson J.T. Metabolic syndrome epidemic. Circulation. 2003; 108(13): 1552-1553.

129. Kober G., Buck Т., Sievert H. et al. Myocardial protection during percutaneous transluminal coronary angioplasty: effect of trimetazidine. Eur. Heart J. 1992;13: 1109-1115.

130. Leea L. Metabolic manipulation in ischaemic heart disease, a novel approach to treatment / L. Leea, J. Horowitzb, M. Frenneauxa // Eur. Heart J. 2004. - V. 25.-P. 634-641.

131. Lopaschuk G. Optimizing cardiac energy metabolism: a new approach to treating ischemic heart disease. Eur. Heart J. Supplements. 1999;1:32-39.

132. Lopaschuk G., Belke D., Gamble J. et al. Regulation of fatty acid oxidation in the mammalian heart in health and disease. Biochim. Biophys. Acta. 1994;1213:263-276.

133. Malaisse W.J., Rasschaert J, Villanueve-Penacarrillo ML, Vaverde I.: Respiratory, ionic and functional effects of succinate esters in pancreatic islets// American Journal of Physiology, 1993; 264 (3): 428-434

134. Malmberg K., Ryden L., Hamsten A. et al. Effects of insulin treatment on cause-specific one-year mortality in diabetic patients with acute myocardial infarction. DIGAMI study group. Eur. Heart J. 1996;17:1337-1344.

135. McComack J., Barr R., Wolff A. et al. Ranolazine stimulates glucose oxidation in normoxic, ischemic and reperfused ischemic rat hearts. Circulation 1996;93:135-142.

136. Menasche Ph., Grousset Ch., Piwnica A. Piegeurs des radicaux libres et preservation myocardique dans l'ischemie. Coeur. 1988;1:65-70.

137. Michaelides A., Spiropoulos K., Dimopoulus K. et al. Antianginal efficacy of the combination of trimetazidine-propranolol compered with isosorbide dinitrate-propranolol in patients with stable angina. Clin. Drug Invest. 1997;13:116-122.

138. Michaelides A., Vyssoulis G., Bonoris P. et al. Beneficial effects of trimetazidine in men with stable angina under beta-blocker treatment. Cur. Ther. Res. 1989;3:56-78.

139. Ness A.R., Powles J.W., Khaw K.T. Vitamin С and cardiovascular disease: a systematic review. J. Cardiovasc. Risk. 1996;3(6):513-521.

140. Oliver M., Opie I. Effect of glucose and fatty acids on myocardial ischemia and arrhytmias. Lancet 1994;343:155-158.

141. Opie L., King L. Glucose and glycogen utilyzation in myocardial ischemia change in metabolism and consequence for myocyte. Mol. Cell. Biochem. 1998;180: 3-26.

142. Park J.N., Kwon H.M., Roh J.K. Metabolic syndrome is more associated with intracranial atherosclerosis than extracranial atherosclerosis. Eur J Neurol.2007;14(4):379-386.

143. Pornin M., Harpey C., Allal J. et al. Lack of effects of trimetazidine on systemic heamodynamics in patients with coronary artery disease: a placebo-controlled study. Clinical trials and meta-analysis. 1994;29:49-56.

144. Rackley C., Russel R., Rogers W. et al. Clinical experience with glucose-insulin-potassium-potassium therapy in acute myocardial infarctuin. Am. Heart. J. 1981;102:1038-1049.

145. Russel R., Mommessin J., Taegtmeyer H. Propionyl-L-carnitine improvement in contractile function of rat hearts oxidizing acetoacetate. Am. J. Physiol. 1995;268:441-447.

146. Sellier P., Audouin P., Payen B. et al. Acute effects of trimetazidine evaluated by exercize testing. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1987;33:205-207.

147. Sentex E., Sergiel J., Lucien A. et al. Trimetazidine increase phospholipid turnover in ventricular myocyte. Mol. Cell. Biochem. 1997:153-162.

148. Singh R.B. Effect of coenzyme Q10 on risk of atherosclerosis in patients with recent myocardial infarction / R.B. Singh, N.S. Neki, K. Kartikey et al. // Molecular and Cellular Biochemistry.- 2003.- V. 264. Apr. (1-2). - P. 75-82.

149. Stanley W., Lopaschuk G., Hall J. et al. Regulation of myocardial carbohydrate metabolism under normal and ischemic conditions. Cardiovasc. Res. 1997;33:243-257.

150. Stanley W.C. Energy metabolism in the normal and failing heart: potential for theraputic interventions? / W.C. Stanley, M.P. Chandler // Cardiovasc. Res.-2002.-V. 7.- №2.-P. 115-130.

151. Taegtmeyer H. Cardiac metabolism as a target for the treatment of heart failure // Circulation. 2004.- V. 110. - №8. - P. 894-896.

152. Third report of the National Cholesterol Education Program (INCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). NIH Publication.2001;5.N 01-3670.

153. The EMIP-FR GROUP. Effect of 48-h intravenous trimetazidine on short-and long-term outcomes of patients with acute myocardial infarction, with and without thtombolytic therapy. Eur. Heart. J. 2000;21:1537-1546.

154. Thompson J.A. Hess M.L. The oxygen free radical system: A fundamental mechanism in the production of myocardial necrosis. Progr. cardiovasc. dis. 1986; 6:449-452.

155. Williams F., Tanda M., Kus M. et al. Trimetazidine inhibits neutrophil accumulation after myocardial ischemia and reperfusion in rabbits. J. Cardiovasc. Pharm. 1993;22:828-833.

156. Walt P.W., Hundal H.S., Downie S., Rennie M.J. Glutamine increases protein synthesis in heart, sceletal muscle, liver and gut of dexamethasone-treated rats. Proc. Nutr. Soc. 1992;2:106.

157. Witte K, Thackray S, Clark A et al. Clinical trials update: IMPROVEMENT-HF, COPERNICUS, MUSTIC, ASPECT-II, APRICOT and HEART. Eur. J. Heart Failuer 2000;2:455-60.

158. Wossley R.L., Chen Y., Freimon J.P., Gillis R.A. Mechanism of the cardiotoxic actions of terfenadine. J. A.M.A. 1993;269:1532-1538.

159. Zhang T.M., Bjorkling F, Malaisse W.I.: In vivo stimulation of insulin secretion by novel esters of succinic acid// Horm. Metab. Res. 1995;27(5):251-252.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Эффекты производных янтарной кислоты при комбинированном катехоламиновом повреждении сердца в эксперименте

Автореферат диссертации по медицине на тему Эффекты производных янтарной кислоты при комбинированном катехоламиновом повреждении сердца в эксперименте

Оглавление диссертации Маркиянова, Светлана Сергеевна :: 2008 :: Саранск

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Маркиянова, Светлана Сергеевна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Эффекты производных янтарной кислоты при комбинированном катехоламиновом повреждении сердца в эксперименте"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Маркиянова, Светлана Сергеевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций