Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Эффективность радиойодтерапии у больных раком щитовидной железы с метастазами в легкие и средостение

На правах рукописи

003057127

ПОДОЛЬХОВА НАТАЛЬЯ ВЛАДИСЛАВОВНА

ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАДИОЙОДТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С МЕТАСТАЗАМИ В ЛЕГКИЕ И СРЕДОСТЕНИЕ

14 00 19 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Обнинск - 2007

Работа выполнена в отделении радиохирургического лечения открытыми радионуклидами Государственного учреждения "Медицинский радиологический научный центр Российской академии медицинских наук "

Научный руководитель:

кандидат медицинских наук Дроздовский Богдан Ярославович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Дегтярев Виктор Алексеевич кандидат медицинских наук Ширяев Сергей Вадимович

Ведущая организация - ФГУ "Российский научный центр рентгенорадиологии ФА по здравоохранению и социальному развитию"

Защита диссертации состоится _» 2007 г в 11 00 час

на заседании диссертационного совета Д 00( 011 01 при Государственном учреждении "Медицинский радиологический научный центр РАМН" по адресу 249036, г Обнинск, Калужская обл , ул Королева, 4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного учреждения "Медицинский радиологический научный центр Российской академии медицинских наук"

Автореферат разослан « » _ _ 2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета

Палыга Г Ф

Актуальность проблемы

Рак щитовидной железы (РЩЖ) наиболее часто встречаемая опухоль в эндокринологии На долю рака щитовидной железы приходится 0,4-2% всех злокачественных опухолей [Mazzaferri EL, 1991, Parker SL et al, 1996 и др ] В последние 10 лет заболеваемость РЩЖ увеличилась в 2 раза, главным образом за счет заболевания лиц молодого возраста [Лушников Е Ф с соав, 2000, Афанасьева 3 А, 2005] Отдаленные метастазы у больных РЩЖ наблюдаются в 7,1 - 17% случаев [Schiumberger М et al ,1999, Tzavara I et al, 1999, Пропп PM, 2000, Валдина EA, 2001] Наличие отдаленных метастатических очагов значительно ухудшает прогноз заболевания, рост метастазов является основной причиной смерти больных Применение радиоактивного йода занимает одно из ведущих мест в диагностике и лечении метастазов РЩЖ Чаще всего областями отдаленного метастазирования РЩЖ являются легкие - от 4,4 до 15% [Schiumberger М ,1998, Wartofsky М D , 2000] Следует отметить, что около 15-20 % поражений легких - это рентгенонегативные метастазы, которые выявляются только при сцинтиграфии после введения терапевтической дозы йода [Sclumberger et al, 1998, Родичев А А, 2003] Клинически же метастазы в легких, даже при их обычном множественном характере, могут долгое время протекать бессимптомно Комбинированное лечение, включающее радикальное хирургическое вмешательство, радиойодтерапию (РИТ) и супрессивную гормональную терапию, позволяет повысить качество жизни пациентов РЩЖ с метастазами в легкие и средостение, значительно увеличить выживаемость этой категории больных [Пурижанский И И , Лыжина В Д , 1988, Пропп Р М , 1995, Цыб А Ф с соав , 1996, Sisson J et al, 1996, Reiners С et al, 1999]

Благодаря избирательному накоплению 1311 в метастатических очагах, при минимальной лучевой нагрузке на больного, отсутствии серьезных осложнений, этот метод терапии позволяет не только добиться стабилизации или улучшить состояние больного, но и в 43-52%, привести к полному излечению [Reiners С et al, 1999]

Отсутствие единого подхода к лечению |311, скудное число исследований и клинических работ в этой области отечественных авторов, наряду с выраженным клиническим эффектом РИТ, а так же очень малое количество специализированных радиологических отделений в нашей стране, которое может провести адекватное лечение этой категории больных, оставляет открытой проблему применения 1311 для лечения больных РЩЖ с метастазами в легкие и средостение

Цель исследования: разработка более четких показаний, оценка результатов проведения и оптимизация методики РИТ больным РЩЖ с метастазами в легкие и средостение На основании анализа полученных данных изучить факторы влияющие на эффективность лечения, создать протокол оптимального проведения РИТ у больных РЩЖ с метастазами в средостение и легкие

Задачи исследования:

Провести ретроспективный анализ исследования больных РЩЖ с метастатическим поражением легких и средостения, получивших лечение радиоактивным йодом

Оценить результаты РИТ данной группы больных

Изучить условия и факторы, влияющие на исход лечения 1311, возможные осложнения, возникающие при длительном лечении радиоактивным йодом

Обосновать применение РИТ как специфического метода лечения больных РЩЖ с метастазами в легкие и средостение

На основе полученных данных исследования создать протокол оптимального проведения РИТ у больных с высокодифференцированным РЩЖ с метастатическим поражением легких и средостения Научная новизна.

На основании анализа эффективности лечения и динамического наблюдения за 126 больными определены четкие показания к терапии 1311 у больных РЩЖ с метастазами в легкие и средостение, впервые проанализированы факторы, влияющие на исход лечения и прогноз заболевания, определена оптимальная методика проведения РИТ Практическая значимость работы.

Полученные результаты исследования продемонстрировали высокую эффективность РИТ Создан протокол оптимального проведения РИТ у больных дифференцированным РЩЖ с метастазами в легкие и средостение, что позволяет увеличить продолжительность и качество их жизни, снизить вероятность осложнений лечения Публикации.

По материалам исследования опубликовано 11 работ в отечественных изданиях Основные разделы диссертации доложены в виде 3 сообщений и обсуждены на Всероссийских конференциях V Всероссийской конференции молодых ученых, проходившей в рамках VI съезда онкологов РФ «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии» (Ростов-на-Дону, 2005), на конференции с международным участием "Опухоли головы и шеи" (Анапа, 2006) и на V Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2006) Апробация работы.

Диссертация апробирована на научно-практической конференции клинического радиологического сектора ГУ МРНЦ РАМН 10 07 2006 г Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, анализа результатов, выводов и указателя литературы Работа изложена на 114 страницах, иллюстрирована 17 таблицами 6 рисунками и 6 графиками Список литературы содержит 199 источников, в том числе отечественных - 131 и зарубежных - 68

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

В исследования включены 126 больных РЩЖ с метастатическим поражением легких и лимфатических узлов средостения в возрасте 18 лет и старше, получивших курсы РИТ в ГУ МРНЦ РАМН в отделении радиохирургического лечения открытыми радионуклидами в период с 1986 по 2000 год

Среди больных преобладали женщины - 91(72,2%), чаще в возрасте 18-45

лет

Морфологический тип опухоли установлен у всех пациентов Наибольшее число больных имели папиллярный РЩЖ - 76 чел (60,4%), фолликулярная карцинома наблюдалась у 43 больных (34,1%), медуллярный рак встречался у 2 пациентов (1,6%), низкодифференцированный - у 5 (3,9%)

Распространенность первичной опухоли по международной классификации pTNM (принятой Международным Противораковым Комитетом, 1993 год) удалось установить у 83 больных (65,9%) Большинство из этих пациентов имели опухоль, относящуюся к категории Т4 - 43 человека, категорию Т3 составили 29 больных, Т2 - 9 , и лишь у двух пациентов диагностирована микрокарцинома ЩЖ - Т| Поражение регионарных лимфатических узлов на шее наблюдалось у 101 больного из исследовательской группы

Метастатическое поражение медиастинальных лимфатических узлов установлено у 39 человек, из них изолированное поражение средостения у 11, сочетанное поражение легких и средостения у 28 больных Метастазы в легких наблюдались у 115 человек, 87 из них имели изолированное поражение легочной ткани Легочные метастатические очаги у больных были, в большинстве случаев, множественные, располагались в средних и нижних отделах легких Солитарные метастазы наблюдались у 6 человек Размеры метастазов в легких наблюдались от 3 до 50 мм в диаметре В исследование включены также 5 человек, с рентгенонегативными метастазами в легких, не имеющие рентгенологических признаков, т е метастатические очаги в легких выявлялись только при сцинтиграфии после дачи лечебной активности 13'i Чаще наблюдались среднеочаговые поражения легких - 49,6%, мелкоочаговые метастазы наблюдались в 16,4%, крупноочаговые - в 29,7%, рентгенонегативные - в 4,3 % случаев

В клинику ГУ МРНЦ РАМН практически все больные поступали уже с установленным диагнозом РЩЖ с метастазами в легкие и/или средостение Сроки выявления отдаленных метастазов от момента установления диагноза РЩЖ у исследуемых пациентов составили у 52(41,3%) больных метастазы в легкие и/или средостения выявлены одновременно с установлением диагноза РЩЖ, у 36(28,5%) - в течение 5-ти лет после установления диагноза, у 38 (30,2%) - в сроки более 5-ти лет (18 из них в сроки более 10 лет наблюдения)

Всем пациентам при каждом поступлении в клинику ГУ МРНЦ РАМН проводились осмотр лечащим врачом, лабораторные исследования, включающие общий анализ крови, мочи, биохимический анализ крови, исследование тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина (св Т4), тиреоглобулина (ТГ) УЗИ шеи на аппаратах ТозЫЬа-240 А и А1ока-880256, сцинтиграфию мягких тканей шеи после введения 600-1200 кБк 1-131 или 74 МБк Тс99м-перхнетрила на сканере "Сцинтикрат МВ 8100" проводили перед первым курсом радиойодтерапии, рентгенографическое исследование органов грудной полости при каждом поступлении в клинику выполняли в двух проекциях (прямой и боковой), дополненные, при необходимости, томографическими исследованиями

Уровень ТТГ перед лечением у этих пациентов колебался от 1,06 до 165,48 (норма 0,25-4,0)мкЕД/мл, показатели св Т4 - от 0 до 12,94 (норма9,0-23,0) рмоль/л Титр тиреоглобулина (ТГ) после первого курса РИТ был повышен у всех пациентов - от 15,3 до 5648,3 (норма 0-5) нг/мл

Перед проведением РИТ всем больным было выполнено хирургическое лечение на ЩЖ в объеме тиреоидэктомии или тиреоидэктомии, дополненной вмешательством на лимфоколлекторе До поступления в ГУ МРНЦ РАМН лечение 13 'I получили 9 человек из исследовательской группы суммарной активностью от 80 до 720 тСи 13'I У 7 этих пациентов на момент поступления в отделение радиохирургического лечения открытыми радионуклидами был отмечен положительный эффект лечения, у 2 - стабилизация Большая часть больных - 8 человек получали радиойодтерапию в НИИ Онкологии им ПА Герцена, 1 пациент в Киевском Онкологическом НИИ Дистанционную лучевую терапию (ДЛТ) в других лечебных учреждениях получили 49 больных из наблюдения, из них 44 - на область шеи и передне - верхнего средостения в суммарно- очаговой дозе (СОД) от 30 до 60 Гр , 5 - на область легких в СОД от 36 до 50 Гр Курсы полихимиотерапии получили 16 больных, из них 11 человек - 1 курс, 5 - 2 и более курсов Большинство больных получали этот вид лечения по месту жительства Схемы полихимиотерапии у 11 пациентов включали доксирубицин 750 мг, циклофосфан 800 мг, 5-фторурацил 60-75 мг У 2 пациентов вместо доксирубицина использовался адриобластин 800 мг Остальным трем больным применяли сочетание циклофосфана, метотрексата с винкристином или сарколизином, или эндоксаном в стандартных дозировках

Лечение радиоактивным йодом проводилось больным через 3-4 недели после оперативного лечения или после 20 дней отмены Ь-тироксина или 10 дней отмены трийодтиронина После проведения необходимых обследований, приема антацидных препаратов (альмагель А) больной через рот выпивал раствор натрия йодида с 13,1, разведенного 25-30 мл воды Больных помещали в «закрытые» палаты, которые отличались автономной вентиляцией и канализацией, сообщающихся со специализированными очистными сооружениями Им ежедневно проводили дозиметрическое обследование Пациентов выводили из "закрытого режима" при снижении мощности дозы гамма- излучения на расстоянии 1м от больного меньше или равной 3 мкЗв/ч

После выхода из "закрытого режима" все пациенты принимали душ, переодевались и им проводилась сцинтиграфия всего тела на установке Sophy -камера DSX с целью выявления очагов гиперфиксации радиофармпрепарата (РФП) и интенсивности его накопления в динамике Супрессивную гормональную терапию назначали больным спустя 48-72 ч после введения радиойода В зависимости от общего состояния больного, клинических данных, интенсивности накопления РФП в очагах планировали следующий курс терапии 1311 Первично всем больным вводили аблятивную активность Ш1 - 70 mCu Повторные курсы РИТ проводили через 3-6-12 месяцев, активностью 11,5 mCu I31I на кг веса больного Лечение проводили до полного исчезновения накопления РФП в очагах и клинических признаков заболевания 2-5 курсов РИТ получили 24 больных из исследования, 5-10 курсов - 51, 10-20 курсов - 47, более 20 курсов - 4 Суммарная активность 1311, полученная больными за весь период лечения составила от 140 до 2390 mCu Контрольное наблюдение, после окончания радиойодтерапии, включающие в себя общеклиническое обследование и введение диагностической активности |311 (5-10 mCu) с последующим исследованием на гамма-камере, проводили всем пациентам

Для учета и анализа материала создана база данных в ACCESS -приложении Статистическую обработку результатов проводили с помощью интегрированных пакетов прикладных программ STATISTICA (версия 6 0), «SigmaPlot» и «SigmaStat 32», MICROSOFT EXCEL 2002 по общепризнанным методикам с расчетом средних величин и достоверности различий по %2 Различия считали достоверными при р<0,05 Графическое оформление проводилось с помощью пакетов прикладных программ (ППП) «SigmaPlot» и «SigmaStat 32»

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Критерии оценки результатов

Полный эффект лечения определялся если отсутствовали признаки местного и регионарного рецидива при УЗИ на шее, рентгенография легких была в пределах нормы, определялось физиологическое распределение изотопа при сцинтиграфии после введения лечебной или контрольной активности |311, уровень тиреоглобулина не превышал норму

Неполный эффект лечения или стабилизация определялись если размеры метастатических очагов в легких уменьшались или стабилизировались, титр ТГ снижался по сравнению с предыдущей госпитализацией

Отсутствие эффекта от РИТ или прогрессирование заболевания определялись при появлении рецидива опухоли на шее, увеличении в размерах легочных метастатических очагов и/или увеличение размеров средостения, значительном росте титра тиреоглобулина

Результаты лечения больных в 5-ти летний срок наблюдения

Суммарные активности, полученные в течение 5 лет наблюдения всеми больными, составили от 140 до 1690, в среднем 591, 9 шСи 1311, число курсов от 2 до 15, в среднем 7,5 Полного эффекта лечения за этот период удалось достичь у 59 (46,8%) больных, стабилизации метастатических очагов или частичного эффекта лечения у 35(27,8%), причем 33 из них на момент окончания наблюдения находились в процессе лечения, прогрессирование отмечено у 29(23,0%) больных, из них у 24 наблюдалось прогрессирование легочных метастазов, у 5 - рост рецидивной опухоли на шее Летальность составила 3,9 % Число больных с полным эффектом терапии увеличивалось с числом курсов РИТ, полученных больным и с каждым годом лечения Количество больных с неполным эффектом лечения или стабилизацией с каждым годом наблюдения уменьшалось, большая часть из них переходила в группу выздоровления, у меньшей - наблюдалось прогрессирование заболевания (таб 1)

Таблица № 1

Эффективность РИТ в течение 5-ти лет наблюдения

Эффекты РИТ год наблюдения

1 2 3 4 5

Полный эффект 6 11 33 52 59

Стабилизация 102 96 79 49 35

Прогрессирование 18 19 14 23 29

Всего больных 126 126 126 124 123

Кол-во курсов РИТ 2-5 3-8 4-10 6-12 6-15

Активности 1311(тСи) 100520 140-680 280-950 360-1140 430-1690

Осложнения РИТ отмечены у 2 больных с множественными поражениями легких, у одного больного в виде лучевого пневмонита, полученного после однократного введения 130 шСи 13'I, и у другой больной отмечалась картина пневмосклероза, развившегося после суммарного введения 290 тСи 13'I

Результаты девитализации или абляции остаточной тиреоидной ткани у исследовательской группы больных оценить достаточно сложно, так как один из показателей абляции - показатель уровня ТГ у больных с метастазами в легких длительно сохраняется высоким А также в нашем исследовании встречались больные, у которых на первом году терапии наблюдались рецидивы опухоли на шее или в регионарных лимфатических узлах, что и являлось причиной накопления РФП на шее Перед первым введением 1311 рецидивы опухоли на шее диагностированы у 11 больных Из них у 4 (36,4%) на фоне проведения 2-3 курсов РИТ суммарной активностью 140-330 шСи, ультразвуковые и сканографические признаки поражения исчезли, в

дальнейшем эти больные достигли полного эффекта терапии Метастатическое поражение шейных лимфатических узлов перед проведением начальных курсов РИТ наблюдалось у 14 больных Из них у 8(57,1%) человек после проведения 25 курсов РИТ суммарной активностью 140-520 шСи с высоким, 10-18%, накоплением РФП в проекции регионарных метастатических очагов, отсутствовали признаки поражения лимфатических узлов, у остальных отмечался прогрессивный рост метастатических узлов на фоне проведения РИТ

Результаты РИТ больных РЩЖ с метастазами в средостение

За пять лет наблюдения и лечения из 11 больных РЩЖ с метастазами в средостение или медиастинальные лимфатические узлы у 10 наблюдался полный эффект лечения У одной пациентки отмечена стабилизация метастатического процесса Полный эффект наблюдался у 9 больных на 3-4 году терапии, у одного больного на 5 году лечения В среднем для достижения полного эффекта РИТ больные проходили лечение в течение 3,5 лет, получая от 4 до 8 курсов терапии, в среднем - 7,8 суммарной активностью от 295 до 930 шСи ш1, в среднем 586,5 шСи

Результаты РИТ больных РЩЖ с метастазами в легкие

За 5 лет наблюдения и лечения из 87 больных с изолированным поражением легких полный эффект лечения отмечен у 45 (51,72%), стабилизация - у 21 (24,15%), прогрессирование - у 21 (24,15%), из них 4 больных умерли (2 больных на 4-ом году терапии, 2- на - 5-ом) Полный эффект лечения наблюдался на 2-ом году РИТ у 4 , на 3-ем - у 13, на 4-ом - у 9, на 5-ом - у 19 человек Число курсов, полученных за пять лет лечения больными РЩЖ с метастатическим поражением легких составили от 2 до 14, в среднем 7,6 курсов Суммарные активности 13 !1, полученные этой группой больных, составили от 140 до 1300 тСи, в среднем 597,8 шСи Анализ эффективности терапии проводился, учитывая размеры метастатических очагов в легких Взаимосвязь между эффективностью терапии и размерами метастатических очагов в легких отображена в таблице 2

Таблица № 2

Эффективность РИТ при различных поражениях легких

Размеры метастазов Полный эффект Стабилизация Прогрессирование Всего

Рентгенонегативные 4 - - 4

Мелкоочаговые 11 3 2 16

Среднеочаговые 22 10 10 42

Крупноочаговые 8 8 9 25

Всего 45 21 21 87

У всех 4 больных с рентгенонегативными метастазами в легких удалось достичь полного эффекта РИТ Также выздоровление мы наблюдали у большей части больных с мелкоочаговыми метастазами - у 11(68,75%) из 16, у 22 (52,38%) из 42 больных со среднеочаговыми, у 8 (32,00%) из 25 - с крупноочаговыми поражениями легких

Результаты РИТ больных РЩЖ с метастазами в легкие и средостение

У 28 человек, составляющих группу больных с поражением легких и средостения полный эффект лечения наблюдался у 9 (32,14%) больных, такое же количество пациентов отмечалось и со стабилизацией метастазов, прогрессированием заболевания отмечено у 8 У 2 больных полного эффекта терапии удалось достичь на 3, у 4- на 4, у 3- на 5 году лечения Полный эффект лечения в лимфатических узлах средостения наступал у этих больных на 1,5-2 года раньше, чем полный эффект в легких За пять лет больные РЩЖ с метастазами в легкие и средостение получили от 4 до 13 курсов РИТ, в среднем - 7,9 Суммарные активности 1311 составили от 260 до 1640 тСи, в среднем -625,4 тСи

Результаты РИТ больных РЩЖ с различной гистологической структурой опухоли

За 5 лет наблюдения из 76 больных папиллярным раком полного эффекта лечения удалось достичь у 39 (51,32%), стабилизации или частичного эффекта -у 19(25%), прогрессирование отмечалось у 16 (21,1%) больных От прогрессирования заболевания умерли 2 больных (2,6%) У больных с фолликулярным раком из 43 человек выздоровление мы наблюдали у 19 (44,19%), стабилизацию - у 15 (34,9%), прогрессирование - у 8( 20%), 1(2,3%) пациент умер на 4 году наблюдения Из 5 больных с низкодифференцированной формой РЩЖ 1 пациент достиг выздоровления, у 1 - отмечена стабилизация, у 1 - прогрессирование, 2 умерли на 4 году терапии У больных с медуллярным РЩЖ на фоне проведения РИТ отмечалось прогрессирование заболевания (таб 3)

Таблица № 3

Эффекты РИТ в зависимости от морфологического типа опухоли

Формы рака Полный эффект Стабилизация Прогрессирование Всего

Папиллярный 39 19 18 76

Фолликулярный 19 15 9 43

Низкодифференцир 1 1 3 5

Медуллярный - - 2 2

Всего 59 35 32 126

Следует отметить, что число курсов РИТ и активности РФП, потребовавшиеся больным папиллярным и фолликулярным РЩЖ для полной эффекта лечения, оказались практически одинаковы и составили при папиллярном раке 7, 1 курсов и 584,3 шСи ,311 и при фолликулярном - 7,9 и 561,3 тСи 1311

Интенсивность накопления 13|1 в метастатических очагах

Накопление РФП в метастатических очагах у исследуемых больных значительно варьировало от отсутствия или следов накопления до 40% от счета всего тела (СВТ) У пациентов с выраженным положительным эффектом в большинстве случаев определялся высокий процент накопления 1311 в метастазах после первых курсов РИТ, так, например, из 59 больных, у которых наблюдался полный эффект терапии, у 12 человек определялось 20-40%, у 21 -10-20%, у 17 - 5-10% накопления от СВТ У больных с отмеченной стабилизацией процесса эти цифры составили 20-40% -5, Ю-20%- 15 , 5-10% -13 человек Большую часть больных с отсутствием накопления составили больные с прогрессированием болезни (таб 4)

Таблица № 4

Интенсивность накопления Ш1 в группах с различной эффективностью лечения

Эффекты РИТ Отсутствие Следы 5- 10- 20- Всего

накопления накопления 10% 20% 40%

Выздоровление - 5 17 21 12 59

Стабилизация 2 4 13 15 5 35

Прогрессирование 16 9 5 2 - 32

Всего 18 18 35 38 17 126

Интенсивность накопления РФП в метастатических очагах средостения была значительно ниже, чем интенсивность накопления в легких У всех больных с поражением средостения интенсивность накопления в метастазах не превышала 10%

У всех больных с выраженным положительным эффектом терапии интенсивность накопления РФП в проекции легких и/или средостения на фоне рентгенологической положительной динамики и снижении титра тиреоглобулина постепенно снижалась

Процент накопления РФП в метастатических очагах различался при различных морфологических вариантах карцином ЩЖ У больных с папиллярным РЩЖ в большинстве случаев наблюдалось 5-10 и 10-20% накопления от СВТ, отсутствовало накопление у 15 больных Среди пациентов с фолликулярным РЩЖ большую часть составили больные с высоким процентом накопления РФП - 10-20 и 20-40%, отсутствовало накопление 13'I

только у 2 больных Больные с медуллярным РЩЖ демонстрировали отсутствие накопление препарата в метастатических очагах Среди больных низкодифференцированным РЩЖ наблюдались пациенты, как с отсутствием накопления препарата, так и со слабым накоплением РФП

Уровень тиреоидных гормонов и эффективность лечения

Всем больным лечение проводили в гипотиреоидном состоянии, Ь-тироксин отменяли за 20, трийодтиронин - за 10 дней до госпитализации Однако уровень ТТГ значительно отличался у исследуемых пациентов, колебался в пределах от 1,06 до 165,48 (нормы от 0,25- 4,0 мкЕД/мл) Большую часть составили больные с уровнем ТТГ перед лечением в диапазоне 30-50 мкЕД/мл -31 пациент, у 21(67,84%) из них наблюдался полный эффект терапии Уровень ТТГ более 50 мкЕД/мл установлен у 16 (84,21%) больных, достигших выздоровления, и у 3 - с прогрессированием заболевания Более низкий титр ТТГ(30 мкЕД/мл и менее) наблюдался у большинства больных с прогрессированием заболевания (таб 5)

Таблица № 5

Титр ТТГ у пациентов с различными эффектами РИТ

Эффект терапии ТТГ< 30 ТТГ 30-50 ТТГ >50 Всего

мкЕД/мл мкЕД/мл мкЕД/мл

выздоровление 10 21 16 47

стабилизация 6 4 - 10

прогрессирование 12 6 3 21

всего 28 31 19 78 чел

Уровень тиреоглобулина оценен у 78 больных АТ к ТГ определены у очень малого числа больных, поэтому не оценивались Титр тиреоглобулина перед лечением был повышен у всех больных, колебался в диапазоне от 15,3 до 5648,3 нг/мл Низкий титр тиреоглобулина, до 100 нг/мл, на протяжении всей терапии отмечен у 21 больного, из них 18 в дальнейшем достигли выздоровления, у 4 наблюдалась стабилизация, у 2- прогрессирование заболевания (эти 2 пациента имели солидную структуру опухоли) Очень высокие показатели опухолевого маркера, более 1000 нг/мл, мы наблюдали у 17 больных, 3 из них в последующем достигли выздоровления, 4-стабилизации, 9-прогрессирования болезни У остальных больных уровень тиреоглобулина колебался в диапазоне от 100 до 1000 нг/мл, в этой группе в равной степени встречались пациенты, достигшие в последующем выздоровления, или стабилизации, или у которых наблюдалось прогрессирование заболевания В процессе РИТ титр тиреоглобулина снижался у 50 больных наблюдения, из них у 43 с последующим полным эффектом терапии, у 2 - со стабилизацией процесса, у 5 - с прогрессированием опухолевого процесса Относительно

стабильным уровень тиреоглобулина оставался у 12 больных у 4, в дальнейшем отнесенных к группе выздоровевших, у 5 - со стабилизацией, у 3 -с прогрессированием РЩЖ Постоянное повышение уровня опухолевого маркера наблюдалось у 3 больных со стабилизацией и у 13 с прогрессированием болезни

Эффективность РИТ в зависимости от пола и возраста пациентов

Наилучшие результаты лечения в 5-ти летний срок лечения и наблюдения удалось достичь у больных в возрастной группе до 45 лет, у 62,3 % больных этой группы достигнут полный положительный эффект лечения Эффективность РИТ у женщин и мужчин не имела статистически достоверных различий

Сочетанное лечение РЩЖ

Курсы ДЛТ из исследуемых больных получили 49 пациентов, из них 44 -на область шеи и передне-верхнего средостения (14 больных в качестве пре- ,19- в постоперационной лучевой терапии, 11 в процессе РИТ у больных с местным или регионарным рецидивом), 5- на область легких Эффективность ДЛТ, проведенной на область шеи и передне-верхнего средостения в качестве пред- и постоперационного лечения трудно оценить, так как этот вид лечения проводился по месту жительства больным, не в ГУ МРНЦ РАМН При лечении местных и регионарных рецидивов в комбинации РИТ и ДЛТ длительность безрецидивеного течения заболевания увеличивалась в сравнении с группой больных, которым проводилась только РИТ, но полного эффекта лечения удалось достичь только у одного больного, отсутствие эффекта терапии наблюдалось у 3, слабоположительный эффект у - 4, положительный эффект - у 3 больных На фоне РИТ и проведения ДЛТ на область легких у 4 больных из 5 отмечен выраженный положительный эффект лечения (в последующем у всех этих больных удалось достичь полного излечения), у 1- слабо положительного эффекта терапии Однако у всех 5 больных, получивших ДЛТ на область легких, отмечались осложнения лечения в виде фиброза легких различной степени выраженности

Применение полихимиотерапии (ПХТ)

Эффективность ПХТ у 6 больных, которым проводили курсы лечения до начала терапии радиоактивным йодом, достоверно оценить сложно, так как этот вид лечения они получали по месту жительства Можно с большей вероятностью предположить, что лечение было неэффективно, так как при поступления для проведения курсов РИТ у 5 из этих пациентов отмечалось увеличение метастатических очагов в размерах на рентгеновских снимках в сравнении с размерами очагов на снимках, произведенных ранее, перед

проведением ПХТ Из 10 больных с прогрессированием РЩЖ и с низким процентом накопления РФП в метастатических очагах, которым на фоне лечения радиоактивным йодом были проведены курсы ПХТ, у 7 отмечалась стабилизация (на 3-6 месяцев) метастатического процесса и увеличение на 3-5% накопление РФП в очагах после применения полихимиопрепаратов

Результаты лечения больных в 10-ти летний срок наблюдения

Суммарное число курсов РИТ, полученное больными, проходившими лечение с 6-го по 10 год наблюдения, составили от 10 до 23, с ср 13,7 курсов, активности 1311, полученные этими больными составили от 790 до 2390, в ср 1137,1 шСи 1311 Осложнений после проведения РИТ на 6-10 году терапии не наблюдалось ни у одного больного (табл 6)

Число больных с полным положительным эффектом терапии увеличилось к 10 году наблюдения, группа больных с прогрессированием заболевания в период с 6 по 10 год наблюдения уменьшилась, в большей степени, за счет увеличения процента летальности в общей группе, и лишь у одного больного из группы прогрессирования за этот период времени удалось достичь полного эффекта радиойодлечения

Таблица № 6

Эффекты РИТ в течение 6-10 года наблюдения

Эффекты терапии Год наблюдения 6 7 8 9 10

Выздоровление 61 66 67 66 66

Стабилизация 18 8 3 1 1

Прогрессирование 18 12 7 6 6

Всего 97 86 77 73 73

Число больных РЩЖ с метастазами в средостение, наблюдаемых 10 лет, составило 7 человек У всех больных удалось достичь выздоровления Из них у 1 больного на 5- 6 году терапии отмечался частичный эффект, на 7-ом году лечения - полный эффект терапии У остальных больных достигнуть выздоровления удалось еще в 5-ти летний срок наблюдения

Число больных РЩЖ с метастазами в легкие, наблюдаемых 10 лет, составило 59 человек Из них выздоровление отмечалось у 48(81,36%), стабилизация отмечена у 1 больного со среднеочаговыми поражениями (после 12 лет терапии у этого больного удалось достичь выздоровления) Прогрессирование наблюдалось у 1 больного со среднеочаговыми и 1 - с крупноочаговыми метастазами В срок наблюдения 6 -10 лет от прогрессирования заболевания умерли 8 больных РЩЖ с метастазами в легкие Число больных РЩЖ с метастазами в легкие и средостение, наблюдаемых 10 лет, составило 21 человек Из них выздоровления удалось достичь у 11(52,38%)

человек, прогрессирование наблюдалось у 4 больных, у 3 больных прогрессирование отмечалось только в легочных метастазах, в средостении был достигнут положительный эффект лечения, у 1 больного прогрессирование наблюдалось в средостении и в легких В срок наблюдения 6-10 лет от прогрессирования заболевания умерли 6 больных РЩЖ с метастазами в легкие и средостение

В группу 10-ти летнего наблюдения включены 53 больных папиллярным РЩЖ, 32 -фолликулярным, 2-низкодифференцированным К концу 10 года лечения и наблюдения полный эффект терапии отмечен у 41 (77,36%) больного папиллярным, у 25(78,13%) фолликулярным РЩЖ Стабилизация наблюдалось у 1 больного фолликулярным РЩЖ, прогрессирование - у 4 больных папиллярным и 2 -фолликулярным РЩЖ Умерли 8 (15,1%) больных папиллярным, 4 (12,5%) -фолликуллярным и 2 (100%) низкодифференцированным РЩЖ

Накопление РФП в метастатических очагах как в легких, так и в средостении, при всех морфологических типах опухоли на 6-10 году терапии было гораздо ниже, чем после первых введений Ш1 в 5-ти летнем сроке наблюдения Максимальный процент накопления составил 15% (у 3 больных, которые впоследствии достигли полного эффекта терапии), у большинства больных наблюдалось 5-8% накопления от СВТ в легочных метастазах, в средостении накопление РФП не превышало 3% Накопление РФП на шее, в проекции ЩЖ, выявлено только у 3 больных с местным рецидивом опухоли

За весь срок наблюдения (с 1-го по 10 год) больные получили 2-23, в ср 8,6 курса РИТ, суммарной активностью 140-2390 , в ср 690,8 тСи 1311 Полного эффекта терапии удалось достичь у 72 больных, стабилизации - у 20, прогрессирование отмечалось у 15 человек За весь период наблюдения от прогрессирования основного заболевания умерли 19 человек Осложнения наблюдались у двух больных Количество больных с полным эффектом терапии с каждым годом увеличивалось Число больных с частичным эффектом терапии или стабилизацией уменьшалось, в процессе лечения эти больные переходили в группу выздоровления или прогрессирования, с прогрессированием -увеличивалось в первые пять лет наблюдения, затем отмечалось постепенное их снижение

5-ти и 10-ти летняя выживаемость всех больных составила 96,03% и 79,35 %, соответственно 5-ти и 10-ти летняя выживаемость больных с метастазами в средостение составила 100%, в легкие - 95,4 и 86,44%, в легкие и средостение -92,86 и 71,43%, соответственно Выживаемость в группе больных папиллярным РЩЖ в 5-ти и 10 -ти летний срок наблюдения составила 97,37 и 82,22%, фолликулярным- 97,67 и 85,71% Летальность больных низкодифференцированным раком щитовидной железы составила 40 и 80% (данные статистически недостоверны, т к очень маленькая группа) Больные, у которых удалось достичь полного эффекта терапии с метастазами в средостение 11 человек (100%), с метастазами в легкие 48 (55,17 %), с метастазами в легкие и средостение 12(42,86 %)

Анализ результатов исследования

У больных РЩЖ с метастазами в легкие и средостение, получавших курсы РИТ, введенные по методике 1-1,5 mCu 1311 /кг массы тела с интервалом 3-6 мес, отмечается высокая эффективность лечения За 10 лет наблюдения и лечения полный эффект терапии отмечен у 72 (57,1%), частичный - у 20(15,8%), прогрессирование отмечалось у 15(11,9%) больных Согласно полученным данным, большая часть больных достигли полного эффекта терапии на 3-4 и 7-8 годах лечения, что позволяет нам абсолютно оправданно продолжать курсы РИТ после нескольких лет терапии, даже у больных с низким клиническим эффектом лечения Стабилизация является промежуточным эффектом РИТ, в процессе лечения численность группы больных с данным эффектом терапии постоянно снижается (больные переходят в группу выздоровления или прогрессирования) Число больных в группе прогрессирования в первые пять лет наблюдения незначительно увеличивается, затем снижается за счет увеличения процента летальности От прогрессирования болезни больные умирали чаще на 6-7 году лечения Осложнения за время лечения отмечены у 1,6% больных Достоверно говорить о высокой эффективности РИТ нам позволяют цифры выживаемости, которая в исследуемой группе составила 5-ти летняя - 96,03 %, 10-ти - 79,35 % Согласно данным литературы, 5-ти и 10-ти летняя выживаемость больных дифференцированным РЩЖ без отдаленных метастазов составляет 80 - 97,5% и 75-94,2%, соответственно [Hermann Н etal,1983, KuypensJ etal,1997, Амирова НМ и соав, 1998, Шалутко AM и соав, 1998, Дедов ИИ и соав ,1999, Валдина Е А, 2000, Афанасьева 3 А, 2005] Показатели выживаемости в нашем исследовании, даже, несмотря на то, что большинство больных имели отдаленные легочные метастазы и в работу включены больные не только с дифференцированным РЩЖ, находятся в диапазоне цифр данных литературы

Эффективность применения РИТ в лечении местных и регионарных рецидивов РЩЖ со статистической достоверностью оценить сложно, т к число таких больных очень мало В среднем полного эффекта РИТ удалось достичь у 36,4% больных с рецидивом опухоли на шее в проекции щитовидной железы При лечении рецидивов в регионарные лимфатические узлы полный эффект терапии наблюдался у 57,1 % больных

Все пациенты с дифференцированным РЩЖ с метастазами в средостение излечены, 5-ти и 10-ти летняя выживаемость составила 100% Цифры выживаемости превышают аналогичные данные, приведенные в литературе

Полного эффекта РИТ за 5 лет лечения и наблюдения удалось достичь у 51,7% больных РЩЖ с изолированным поражением легких, за 10 - у 81,36 %, 5-ти и 10-ти летняя выживаемость составила 95,4% и 86,44%, соответственно Аналогичные л данные литературы о выживаемости больных РЩЖ с метастазами в легкие, получивших курсы РИТ несколько ниже, и составляют

50-92,6% [Киселева Е С с соав , 1971, Пачес А И, Пропп Р М, 1995, Цыб А Ф с соав , 1996, Б^боп Л е1 а1, 1996 Яетеге С й а1, 1999] и 86% [Пурижанский И И с соав , 1988] Полного положительного эффекта РИТ у больных РЩЖ с метастазами в средостение и легкие за 5 лет удалось достичь у 32,14%, за 10 - у 52,38% больных, 5-ти и 10-ти летняя выживаемость больных РЩЖ с метастазами в легкие и средостение составила 92,86 и 71,43%, соответственно Согласно данным литературы - 88 и 72% [Пурижанский И И с соав , 1988] На 5-ом году лечения и наблюдения достоверных различий в эффективности радиойодлечения в группах больных с изолированным поражением легких и у больных с метастазами в легкие и средостение не получено, на 10-ом -эффективность РИТ у больных РЩЖ с метастазами в легкие достоверно выше, чем у больных с метастазами в легкие и средостение (р< 0,05) При сравнении выживаемости, как 5-ти, так и 10-ти летней, достоверных различий в выше приведенных группах отмечено не было Число курсов и суммарные активности РФП, полученные в процессе лечения больными РЩЖ с метастазами в легкие и с метастазами в легкие и средостение, практически одинаковы

Эффективность РИТ зависела от размеров метастатических очагов - чем меньше размеры метастазов, тем выше эффективность лечения Так, с рентгенонегативными метастазами достигли выздоровления все больные, с мелкоочаговыми - 68,7% от всех больных с мелкоочаговыми метастазами, среднеочаговыми - 52,4%, крупноочаговыми- 32% Различия в эффективности РИТ в группах больных с миллиарными и крупноочаговыми метастазами статистически достоверны

Полный эффект терапии за 5 лет лечения и наблюдения получен у 51,4% больных папиллярным РЩЖ с метастазами в средостение и легкие, за 10 - у 77,4 %, у больных фолликуллярным РЩЖ - 44,2% и 78,1% При сравнении эффективности терапии в группах больных папиллярным и фолликуллярным РЩЖ достоверных отличий как на 5-ом, так на 10-ом году наблюдения не получено Цифры 5-ти и 10-ти летней выживаемости больных папиллярным РЩЖ составили 97,4% и 82,2%, больных фолликуллярным РЩЖ - 97,7% и 85,7% При медуллярном раке щитовидной железы РИТ неэффективна У больных с низкодифференцированной карциномой ЩЖ эффективность РИТ значительно ниже, чем у больных с дифференцированным РЩЖ

Эффективность РИТ зависела от процента накопления 1311 в метастатических очагах при первых введениях терапевтических активностей Полный эффект терапии наблюдался у 25,0% больных с отсутствием или очень слабым накоплением РФП и у 55,6% больных с накоплением йода в метастазах 5 и более процентов от СВТ Различие в эффективности терапии у этих групп больных статистически достоверны (р< 0,05) Отсутствие накопления РФП в очагах у больных медуллярным РЩЖ еще раз подтверждает отсутствие терапевтического эффекта радиойодлечения у больных с данной гистологической структурой опухоли

Уровень тиреоидных гормонов перед лечением влиял на эффективность терапии Все больные, включенные в исследование, находились в одинаковых условиях - было рекомендовано отменить Ь-тироксин за 20 дней до госпитализации(чистота исследования в этом случае не может быть высока, так как вероятнее не все пациенты добросовестно следовали указанием врача) Уровень ТТГ перед введением терапевтической активности значительно отличался у наших больных Полный эффект терапии отмечен у 35,71% больных с низким уровнем ТТГ (ТТГ < мкЕД/мл) и у -74,0% с высоким (ТТГ>30 мкЕД/мл) Значительно выше эффективность РИТ в группе больных с высоким ТТГ перед лечением в сравнении с группой больных с ТТГ < мкЕД/мл со статистической достоверностью (р< 0,02) Наилучшие результаты радиойодтерапии мы достигли у больных с титром тиреоглобулина менее ЮОед перед лечением, а так же у больных с постепенным снижением уровня тиреоглобулина после каждого курса РИТ

Возраст пациента в онкологии всегда является одним из факторов, влияющих на интенсивность роста опухоли и на эффективность лечения В нашем исследовании наилучших результатов терапии удалось достичь у больных молодого возраста Так, полный эффект терапии в группе больных 1830 лет удалось достичь у 68,0% больных, в группе 65 лет и старше у - 19,2% больных При сравнении эффективности лучевого лечения в этих возрастных группах со статистической достоверностью (р< 0,001) можно утверждать, что эффективность РИТ значительно выше у пациентов молодого возраста Применение ДЛТ на область шеи показывает свою эффективность только при лечении местных и регионарных рецидивов опухоли ЩЖ в сочетании с РИТ Применение схем ПХТ в сочетании с РИТ не повышает эффективности радиойодлечения

Все пациенты, получавшие курсы РИТ в ГУ МРНЦ РАМН и достигшие выздоровления, остаются под диспансерным наблюдением в отделении радиохирургического лечения открытыми радионуклидами, часть больных со стабилизацией метастатического процесса и прогрессированием заболевания продолжают терапию в ГУ МРНЦ РАМН, у многих из них отмечена положительная динамика, что по завершению их лечения позволит увеличить число выздоровевших больных

17

ВЫВОДЫ

1 Радиойодтерапия больных РЩЖ с метастазами в легкие и средостение, является эффективным методом лечения 5-ти и 10-ти летняя выживаемость больных РЩЖ с метастазами в легкие и медиастинальные лимфатические узлы, получивших этот вид терапии, составила 96,0 и 79,4%, соответственно

2 При лечении рецидивов опухоли на шее и метастатического поражения регионарных лимфатических узлов эффективность радиойодтерапии составляет 36,4 и 57,1%, соответственно

3 Наилучшие результаты лечения достигнуты у больных РЩЖ с метастазами в средостение и с изолированным поражением легких в сравнении с результатами лечения больных с сочетанным поражением легких и средостения

4 Эффективность РИТ зависит от размеров метастатического очага в легких -чем меньше размеры метастазов, тем выше эффективность лечения Лучшие результаты радиойодлечения достигнуты у больных в возрасте 18-44 года

5 Высокая эффективность РИТ отмечена у больных ДРЩЖ, с низкодифферен-цированным - низкая эффективность лечения У пациентов с медуллярным раком проведение РИТ нецелесообразно

6 Эффективность РИТ достоверно выше у больных РЩЖ с накоплением РФП в метастатических очагах выше 5% от СВТ и с уровнем ТТГ перед лечением выше 30 мкЕД/мл

7 Применение схем ПХТ, ДЛТ в сочетании с РИТ в лечении больных РЩЖ с метастазами в легкие и медиастинальные лимфатические узлы не дало положительных результатов

Протокол комбинированного лечения больных ДРЩЖ с метастазами в средостение и/или легкие

1 Первый этап лечения — хирургическое (тиреоидэктомия, дополненная, при необходимости, вмешательством на регионарном лимфоколлекторе в различном объеме)

2 Через 3-4 недели после хирургического вмешательства введение аблятивной активности 1311, из расчета 1 шСи /кг, с последующей сцинтиграфией всего тела

3 Через 2 суток после РИТ - Ь-тироксин в супрессивной дозе

4 Проведение курсов РИТ с интервалом 3-6 месяцев, активностью 1-1,5 тСи /кг 1311, на фоне отмены Ь-тироксина

• При достижении полного эффекта терапии - диспансерное наблюдение больного

• При возникновении рецидива опухоли в проекции ЩЖ или возникновении метастазов в шейных лимфатических узлах -оперативное лечение в объеме удаления рецидивной опухоли и/или пораженных шейных лимфатических узлов, возобновление курсов РИТ При невозможности оперативного

лечения - проведение курсов ДЛТ на область шеи и регионарного метастазирования в стандартных дозах, продолжение курсов РИТ

• При прогрессивном увеличении метастатических очагов в легких и/или средостении и низком проценте накоплении РФП в метастазах возможно проведение курсов ПХТ за 2-3 дня до проведения РИТ

• При постоянном прогрессировании заболевания у больных в возрасте до 45 лет и/или высоким уровнем ТТГ перед лечением и с постоянным прогрессированием заболевания и/или низким процентом накопления РФП курсы РИТ прекращают не ранее чем на 7 году наблюдения

• При постоянном прогрессировании заболевания и отсутствии накопления в метастатических очагах после проведения РИТ в сочетании с ПХТ проведение курсов радиойодлечения прекращают

5 После достижения полного эффекта РИТ проведение больному контрольного обследования 1 раз в год в течение 3 лет, включающее сцинтиграфию всего тела после введения 5 тСи ш1, на фоне отмены Ь-тироксина, рентгенологическое исследование легких, УЗИ шеи, определение уровня тиреоглобулина и АТ к ТГ При выявлении на контрольном обследовании рентгенологических признаков заболевания и/или роста уровня тиреоглобулина и/или накопления РФП при сцинтиграфии - возобновление курсов РИТ

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Дроздовский Б Я , Гарбузов П И, Родичев А А , Тимохина О В , Гусева Т Н, Подольхова Н В Радиойодтерапия в комбинированном лечении РЩЖ//Материалы 12 Российского симпозиума по хирургической эндокринологии " Современные аспекты хирургической эндокринологии" Ярославль, 2004 - С 95-96

2 Дроздовский Б Я, Подольхова Н В Эффективность радиойодтерапиии у больных папиллярным РЩЖ с метастазами в легкие и средостение//Материалы I конгресса онкологов Узбекистана" Актуальные проблемы онкологии" Ташкент, май 2005 -С 48

3 Дроздовский БЯ, Подольхова HB Отдаленные результаты радиойодтерапиии у больных папиллярным РЩЖ с метастазами в легкие и лимфоузлы средостения// Материалы III международной научно-производственной конференции "Медицинские и экологические аспекты ионизирующего облучения", Томск, 2005 - С 62

4 Подольхова Н В , Дроздовский Б Я , Чеботарева И В Оценка эффективности радиойодтерапии больных папиллярным и фолликулярным РЩЖ с метастазами в легкие// Материалы Научного форума "Радиология 2005" Москва, 2005 - С 343-345

5 Подольхова Н В , Родичев А А , Дроздовский Б Я Оценка эффективности радиойодтерапиии у взрослых и детей, больных РЩЖ с метастазами в легкие// Материалы V Всероссийской конференции молодых ученых в рамках VI съезда онкологов России "Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии" Ростов-на-Дону, 2005 - С 191

6 Гарбузов П И, Дроздовский Б Я , Тимохина О В , Родичев А А , Гусева Т Н , Подольхова Н В Возможности и перспективы использования радионуклидов в лечении заболеваний щитовидной железы// Материалы научно-практической конференции "Наследие Чернобыля" Калуга, 2006 - С 122-124

7 Подольхова HB , Дроздовский Б Я Результаты 5-ти летнего лечения 1311 и наблюдения за больными с метастазами в легкие// Международная конференция "Опухоли головы и шеи" Тезисы докладов Анапа, 2006 - С 88-89

8 Дроздовский Б Я , Гарбузов П И , Родичев А А , Тимохина О В , Подольхова Н В Роль радиойодтерапии в комбинированном лечении дифференцированного рака щитовидной железы// Международная конференция "Опухоли головы и шеи" Тезисы докладов Анапа, 2006 - С 42

9 Дроздовский Б Я , Гарбузов П И, Родичев А А, Тимохина О В , Гусева Т Н , Подольхова Н В Радиойодтерапия больных с метастазами дифференцированного рака щитовидной железы// IV съезд онкологов и радиологов СНГ Избранные лекции и доклады Баку,2006 - С 152-154

10 Дроздовский Б Я , Подольхова Н В Эффективность радиойодтерапии у больных раком щитовидной железы с метастазами в легкие и средо-стение//Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов"Высокие медицинские технологии в эндокринологии" Москва, 2006 - С 299

11 Подольхова Н В , Дроздовский Б Я , Гарбузов П И , Родичев А А , Тимохина О В , Иконников А И , Гусева Т Н , Доброва Г С Отдаленные результаты радиойодтерапии больных раком щитовидной железы с метастазами в легкие и средостение// Сибирский онкологический журнал -2006 -№4(20) - С 46-50

Подписано к печати 25 02 2007 Формат 60x84/16 Печ л 1,0 Тираж 100 экз Заказ № 3 Отпечатано в AHO «ВНИИГМИ-МЦД», г Обнинск, ул Королева, 6