Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Эффективность и безопасность длительного применения ингаляционных глюкокортикостероидов у детей, больных бронхиальной астмой

На правах рукописи

ПАК Татьяна Евгеньевна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ДЛИТЕЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ИНГАЛЯЦИОННЫХ ГЛЮКОРТИКОСТЕРОИДОВ У ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

14.00.09- Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 2004

Работа выполнена на кафедре «Аллергология и клиническая фармакология» факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия МЗ РФ».

Научный руководитель:

кандидат медицинских наук, доцент

Коростовцев Дмитрий Сергеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Алферов Вячеслав Петрович Москвичев Олег Константинович

Ведущая организация - ГОУВПО «Военно-медицинская академия им. С М. Кирова» Министерства обороны РФ

Защита состоится АЦмартС} 2004 г. в часов на заседании

диссертационного совета Д 208.087.03 при ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия МЗ РФ» (194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии МЗ РФ (194100, Санкт-Петербург, Кантемировская ул., 16)

Автореферат разослан

2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета: доктор медицинских наук, профессор

Чухловина М.Л.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Бронхиальная астма (БА) - проблема мирового масштаба. В Национальной программе "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика" (1997) указывается, что в экономически развитых странах ее распространенность составляет не менее 5-10 %. В России до середины 90-х годов распространенность БА составляла не более 1 %. Распространенность БА среди детей в разных странах варьирует от 1,5 до 8-10 %. В России в конце 90-х годов отмечено увеличение регистрации распространенности Б А среди детей до 2-4 % (Геппе Н.А., 2001).

Аллергическое воспаление дыхательных путей, развивающееся при бронхиальной астме любой степени тяжести, требует эффективной терапии на самых ранних стадиях своего развития, в первую очередь, применения противовоспалительных «базисных» препаратов. Наиболее мощным противовоспалительным эффектом обладают ингаляционные

глюкокортикостероиды (иГКС) (Чучалин А.Г., 1994, Chanez et в1., 2000).

Исследования последних лет демонстрируют их эффективность, которая проявляется в улучшении функции легких, снижении гиперреактивности бронхов, уменьшении симптомов болезни, а при длительном применении - в снижении частоты обострений, госпитализаций и улучшении качества жизни. Предполагается, что использование иГКС приводит к снижению смертности от астмы, предотвращению изменений в легких, ведущих к необратимой обструкции дыхательных путей.

Ингаляционные ГКС используются в лечении астмы у детей в течение 30 лет, и все это время продолжается дискуссия о схемах их назначения и безопасности длительного применения в педиатрической практике. Обсуждается < возможность снижения в процессе лечения у детей функции надпочечников, замедления роста и развития остеопороза. Вероятность появления этих системных эффектов пока изучена недостаточно.

Необходимы систематические исследования отдаленных результатов длительного применения иГКС у детей с изучением их эффективности, возможных побочных влияний по мере развития более чувствительных методов регистрации (Национальная программа "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика", 1997, GINA, 2002).

Цель исследования:

На основе клинико-функциональных данных, динамического контроля уровня кортизола сыворотки крови и изучения характеристик метаболизма костной ткани представить комплексную характеристику эффективности и безопасности длительного использования ингаляционных кортикостероидов и их влияния на изучаемые системы у детей, больных бронхиальной астмой.

XНАЦИОНАЛЬНАЯ| БИБЛИОТЕКА СПетерЙ

ОЭ "¡МИ акт

ь

Задачи исследования:

1. Провести анализ показателей распространенности бронхиальной астмы, степени ее тяжести, тяжести обострений в Колпинском районе Санкт-Петербурга (популяционная эффективность современных принципов базисной терапии).

2.0пределить индивидуальную эффективность терапии ингаляционных глюкокортикостероидов в зависимости от сроков их назначения у детей, больных бронхиальной астмой.

З.Оценить физическое развитие детей, больных бронхиальной астмой, в процессе продолжительного применения ингаляционных

глюкокортикостероидов/

4.Изучить функциональное состояние надпочечников у детей, больных бронхиальной астмой, получающих длительную терапию ингаляционных глюкокортикостероидов.

5.Определить возможное влияние ингаляционных

глюкокортикостероидов у детей, больных бронхиальной астмой, на метаболизм костной ткани.

Научная новизна

Впервые была проведена комплексная оценка эффективности и безопасности длительного применения ингаляционных глюкокортикостероидов у детей, больных бронхиальной астмой, на основе популяционных (отдельно взятого района) и клинико-функциональных данных.

Практическая ценность

Результаты проведенной работы свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности длительного применения ингаляционных глюкокортикостероидов у детей, больных бронхиальной астмой. Внедрение схем лечения и наблюдения за детьми, больных бронхиальной астмой среднетяжелой и тяжелой степени, на популяционном уровне (отдельно взятый район города) приводит к существенному снижению потребности этих детей в неотложной помощи, снижению госпитализаций в стационар по поводу острого приступа бронхиальной астмы. Показана также высокая индивидуальная эффективность применения этих препаратов. Выявленная безопасность ингаляционных глюкокортикостероидов позволяет рекомендовать проведение общеклинического мониторирования больных бронхиальной астмой детей, получающих эти препараты, а дополнительные методы исследования - только по особым клиническим показаниям.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автором составлена программа исследования, разработаны протокол обследования больных и статистическая форма; проведены осмотры больных (личное участие 100 %). Программа математически-статистической обработки

проведена автором лично. Анализ, интерпретация, формулировка выводов и практических рекомендаций в основном выполнены автором лично (доля личного участия 95 %).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Назначение ингаляционных глюкокортикостероидов у детей со среднетяжелой и тяжелой степенью тяжести бронхиальной астмы является высокоэффективным способом лечения при его оценке на популяционном уровне.

2. Ингаляционные глюкокортикостероиды, назначаемые в средних дозах в течение одного года и более, являются безопасными средствами базисной терапии астмы у детей и подростков.

Апробация работы. Публикации и внедрение

Результаты исследования внедрены в систему детской аллергологической и пульмонологической служб города. Акты подписаны главным детским аллергологом- и главным детским пульмонологом Санкт-Петербурга и руководителями ГУЗ детских поликлиник и стационара (ДГБ № 22) Фрунзенского, Невского, Колпинского районов.

По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка использованной литературы, включающего 199 источников (49 - на русском и 150 на иностранных языках), иллюстрирована 15 рисунками и 15 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

1. Анализ показателей распространенности бронхиальной астмы, степени ее тяжести, тяжести обострений в Колпинском районе Санкт-Петербурга (популяционная эффективность современных принципов базисной терапии).

Исследование проводилось на базе районного аллергологического кабинета Колпинского района.

За период 1996-2002 гг. проведен анализ показателей, характеризующих распространенность БА, ее течение, эффективность различных схем терапии в Колпинском районе Санкт-Петербурга. Сформирована клинически ориентированная система наблюдения за детьми/подростками с тяжелым течением БА, длительно получающими иГКС. Проанализированы истории болезни больных, поступавших в отделения интенсивной терапии и

реанимации (ОИТР) и в различные отделения больницы по причине приступа БА за исследуемый период.

2. Общая клинико-функциональная характеристика исследуемых групп детей, больных бронхиальной астмой.

Для решения поставленных задач было обследовано 111 детей в возрасте 5-17 лет:

1 группа - пациенты со среднетяжелой и тяжелой степенью БА, к началу исследования длительно (от 3-х месяцев и более) получающие иГКС (46 человек),

2 группа - больные со среднетяжелой степенью БА до начала назначения иГКС и на разных сроках их применения (37 человек),

3 группа (группа сравнения) - больные с легкой и среднетяжелой степенью БА, получающие кромогликат и недокромил натрия (28 человек).

В изучаемых группах преобладают мальчики (от 67,6 % до 78,3 %). Соотношение по полу, возрасту начала наблюдения и возрасту начала БА, в группах практически совпадают.

В 1-й группе возраст начала применения иГКС - 9,9±3,24 лет (от 3 до 16 лет). Больные получали иГКС в течение 3-х мес. и более (в среднем 3,77+2,12 лет). Возрастной диапазон детей в начале наблюдения: от 5 лет до 16 лет 11 месяцев 29 дней, диапазон возраста начала болезни (дебютом БА считали возраст 1-го эпизода синдрома бронхиальной обструкции - 1 СБО) - от 4 месяцев до 6 лет 5 месяцев.

Средняя частота дневных симптомов (баллы/сутки) в 1-й группе на фоне применения иГКС в начале наблюдения составила 0,18+0,21; средняя частота ночных симптомов астмы (баллы/сутки) в группе - 0,15+0,12; среднее число ингаляций симпатомиметиков в сутки в группе - 0,12+0,14; среднее значение ОФВ] в группе - 84,6+ 10,41 %, средняя суточная лабильность бронхов в группе - 14,5+3,12 %.

Средняя частота дневных симптомов (баллы/сутки) во 2-й группе до начала применения иГКС составила 1,9+0,91; средняя частота ночных симптомов астмы (баллы/сутки) в группе - 1,4+0,52; среднее число ингаляций симпатомиметиков в сутки в группе - 3,5+1,34; среднее значение ОФВ| в группе - 69,8+25,21 %, средняя суточная лабильность бронхов в группе -24,4+3,74 %. Совокупность представленных критериев явилась обоснованием регистрации «плохо контролируемой» БА и назначением этим больным иГКС.

В 3-й группе возрастной диапазон детей в начале обследования был аналогичен первым двум. Диапазон возраста начала болезни (1 СБО) -8 месяцев - 5 лет 3 месяца.

Мы рассчитывали по каждому больному средние величины клинических и функциональных показателей ежеквартально на протяжении полутора лет. Данные клинического и функционального мониторинга оценивались в периоды относительной стабильности вне острых респираторных и других инфекционных заболеваний.

Для оценки по степени тяжести астмы использован классификационный подход, рекомендованный Национальной программой "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика" (1997).

В работу включали больных только с атопической БА, используя* стандартные критерии: данные анамнеза, высокое содержание общего иммуноглобулина Е (^ E) в сыворотке крови, выявление специфических ^ E методом кожных скарификационных проб с неинфекционными аллергенами или лабораторных тестов. Определение содержания общего Ig E в сыворотке крови и специфических иммуноглобулинов к аллергенам проводили методом иммуноферментного анализа (иммунологическая лаборатория Детского Диагностического Центра при Областной детской клинической больнице, зав. лабораторией Т.А. Владимирова).

Дизайн исследования для детей 1-й группы:

Были отобраны дети, больные БА средней и тяжелой степени тяжести, получающие иГКС минимум 3 месяца на момент включения. Диапазон длительности применения иГКС составил от 3 месяцев до 5,5 лет.

Дизайн исследования для детей 2-й группы (рис. 1):

Были отобраны дети, больные БА средней степени тяжести, которым по клиническим показаниям были впервые назначены иГКС при неэффективности кромонов, применявшихся в адекватных дозах не менее 4-6 недель. Поэтому в этой группе мы имели возможность оценить индивидуальную эффективность иГКС у детей, которые никогда ранее их не получали.

Рис. 1. Схема дизайна исследования у детей 2-й группы.

Примечание: вводный период - 4-6 недель.

Работа проводилась по варианту открытого клинического рандомизированного исследования. Рандомизировали детей, больных БА, по эффекту от применения кромонов. Из 60-ти детей, больных БА среднетяжелой степени тяжести и получающих кромоны в течение 4-6 недель, 23 человека имели положительный эффект лечения данными преператами и были включены в 3-ю группу, т.е. тех, кто продолжал получать кромоны с хорошим клинико-функциональным эффектом. У остальных 37 человек отмечалось отсутствие эффекта от применяемой терапии кромонами, в связи с чем им назначали иГКС в средних дозах.

Дизайн исследования для детей 3-й группы:

Были отобраны дети, больные БА с легкой и среднетяжелой степенью тяжести, не получающие иГКС В эту группу также вошли дети, у которых отмечался положительный эффект от применения кромонов в течение 4-6 недель в процессе рандомизации, представленной на рисунке 1.

Для объективной оценки эффекта терапии у детей с БА использовали комплекс клинико-функциональных исследований.

Клинические методы исследования:

Помимо общеклинических данных оценивали: дневные и ночные симптомы БА по балльной системе, ранжированные от 0 до 3 баллов в зависимости от выраженности симптомов БА, частоту использования pV агонистов короткого действия (количество ингаляций/сутки, число дней/месяцев без Рг-агонистов), показатели пикфлоуметрии (суточная лабильность бронхов). Клиническую эффективность лечения оценивали по дневникам самоконтроля, в которых родители регистрировали вышеописанные характеристики течения БА. Все эти показатели оценивались нами на каждом визите.

Функциональные методы исследования:

1. Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) проводили на всех визитах с помощью диагностической системы «Валента» (Россия), в которую входит стандартная компьютерная программа для выполнения спирографии. При проведении спирометрии всем больным проводили пробу с бронхоспазмолитиком по стандартной методике.

2. Всем больным проводили мониторинг пиковой скорости выдоха (ПСВ) с помощью индивидуального пикфлоуметра «Ferraris» или «Clement Clark» (Великобритания), с расчетом показателей среднесуточной проходимости бронхов и суточной лабильности бронхов.

Для сбора полученных данных были созданы формализированные истории болезни.

Больные получали иГКС постоянно в средних дозах (понятие низких-средних-высоких доз соответствует рекомендациям GINA, 2002), в период благополучия у части больных среднюю суточную дозу препарата удавалось уменьшить до «низкой» дозы, а на фоне обострения, при интеркуррентных заболеваниях - увеличивали до высоких. Таким образом, усредненной дозой при расчете за истекший год, оказывалась средняя доза. иГКС. Поскольку работа проводилась в рамках обычного специализированного кабинета (центра) практического здравоохранения, то использовались различные иГКС. При выборе препарата учитывались экономические аспекты семьи. Флютиказона пропионат получали в 1-й группе 18 больных, во 2-й группе - 28 детей, будесонид в 1-й группе - 10 больных, во 2-й группе - 3 и беклометазона дипропионат в 1-й группе - 18 больных, во 2-й группе - 6. При всех расчетах учитывались эквипотентные дозы иГКС (GINA, 2002).

3._Оценка_безопасности_применения_ингаляционных

глюкокортикостероидов у детей с бронхиальной астмой.

Методы оценки безопасности иГКС были выбраны доступные для повседневной практики врача и в то же время, считающиеся по данным литературы, значимыми: А) измерение роста, массы, оценка вторичных признаков полового развития, Б) определение содержания сывороточного утреннего кортизола, традиционно считающегося отражением изменения функции надпочечников, В) определение костного маркера резорбции коэффициента «оксипролин/креатинин» в суточной моче.

А) До момента наблюдения показатели роста и массы получали по данным амбулаторных, медицинских карт детских садов и школ или по сведениям от родителей, в дальнейшем - измеряли ежеквартально с помощью ростомера Raven Equipment Limited (Великобритания). Проводили сравнение кривых роста от рождения до настоящего момента, которые накладывали на стандартный перцентильный график, соответствующий распределению показателей роста у детей Санкт-Петербурга (Воронцов И.М., 1996). На всех этапах оценивали показатели роста в соответствии с центильными таблицами распределения длины тела (см) по возрасту и разделили на 3 группы в зависимости от значений центилей роста: группа, условно названная «нормальные» - рост в пределах средних величин (центили роста 25-75); группа «высокие» - рост выше среднего (центили роста >75); группа «низкие» — ниже среднего (центили роста <25).

При оценке роста у детей 1-й и 2-й групп выделяли 4 этапа: 1) от рождения до 1 СБО, 2) от 1 СБО до момента назначения иГКС, 3) от начала применения иГКС до окончания первого года их применения, 4) через год от начала применения в течение всего периода лечения иГКС. В 3-й группе (дети, не получающие иГКС) - 1-й период от рождения до первого эпизода СБО, 2-й -от 1 СБО до момента наблюдения и в течение всего периода исследования. Измерения роста проводили в первых двух группах от начала наблюдения через каждые 3-4 месяца, а в 3-й группе - через каждые 6 месяцев.

Измерения массы тела у детей проводили через каждые 6-8 месяцев.

Вторичные половые признаки оценивали у детей, которым в начале исследования исполнилось 12 лет, в баллах с учетом стадий развития каждого из признаков, затем баллы суммировались и сопоставлялись с нормативами сроков полового созревания детей (Воронцов И.М., 1996). Оценку проводили каждые 6-8 месяцев.

Б) Для определения возможного влияния иГКС на функцию надпочечников измеряли содержание утреннего кортизола в сыворотке крови иммуноферментным методом. Исследование выполняли в иммунологической лаборатории кафедры патологической физиологии СПбГПМА (зав. кафедрой проф. A.M. Зайчик, зав. лабораторией А.А. Кравцова).

В 1-й группе детей содержание сывороточного кортизола определяли от момента наблюдения через каждые 3-4 месяца в течение года, затем - 1 раз в

полгода. Во 2-й группе - до назначения иГКС, далее - по схеме 1-й группы. В 3-й группе - от момента наблюдения через каждые 6-8 месяцев.

В) Возможное влияние иГКС на метаболизм костной ткани оценивали по показателю костного маркера резорбции - соотношению оксипролина (мг) к креатинину (г) в суточной моче. Исследование проводили на базе биохимической лаборатории медико-генетического центра (зав. лабораторией к.м.н. Н.В.Вохмянина) спектрофотометрическим методом в модификации (Большакова СБ. с соавт., 1983). Определение костного маркера (оксипролин/креатинин) в суточной моче провели 27 больным из 1-й группы, 12 больным-из 2-й группы и 7 - из 3-й. Больным, имеющим повышенный показатель, проводили курс лечения препаратами кальция с витамином D («Кальций В3 Никомед»). Через 3 месяца этим, же больным проводили повторное обследование.

Результаты исследования и их обсуждение

1. Популяционная эффективность базисной терапии.

Таблица 1

Изменения показателей распространенности бронхиальной астмы у детей -района и частоты применения ингаляционных глюкокортикостероидов в

сравниваемые годы

—■—Годы -Показатели ------- 1996 2002

Детское население Колпинскош • района (тыс.) от 0 до 15 лет 11 мес. 29 дней 36,2 26,0.

БА в районе п (% от детского населения) 276 (0,8) 640 (2,5)

Тяжелое течение БА п (% от общего числа больных) 15 (5,4) 18 (2,8)

Больные, получающие иГКС п (% от общего числа больных) 10(3,6) 71 (11,1)

Больные, получающие высокие дозы иГКС п (% от числа больных, получающих иГКС) 0 2 (2,8)

Анализируя данные по распространенности БА у детей в Колпинском районе и частоте применения ими иГКС за два сравниваемых года - 1996 и 2002 (таблица 1), видно, что за последние 6 лет, несмотря на уменьшение детского населения района почти на 10 тысяч человек, число зарегистрированных больных БА увеличилось в 2,5 раза. Распространенность БА в районе выросла с 0,8 % до 2,5 %. Число больных с тяжелым течением астмы несколько увеличилось в абсолютных единицах, но в процентном

соотношении к общему числу зарегистрированных больных их доля снизилась в 2 раза (с 5,4 % до 2,8 %), что свидетельствует об улучшении диагностики легких и среднетяжелых форм БА. За последние годы в 7 раз увеличилось количество больных, получающих иГКС.

Оценивая данные по частоте госпитализаций на соматическое отделение и в ОИТР с острым приступом, выявили, что в абсолютных величинах количество госпитализаций по поводу острого приступа снизилось более чем в 2 раза и в 6 раз при расчете показателя на общее число зарегистрированных больных астмой в районе. Если раньше каждый четвертый больной БА поступал в стационар в течение года по поводу острого приступа, то через 6 лет всего лишь каждый 25-й больной.

Существенно уменьшилась степень тяжести приступов, о чем свидетельствует отсутствие госпитализаций в ОИТР по поводу астматического статуса в течение последних 3-х лет.

2. Оценка индивидуальной эффективности ингаляционных глюкокортикостероидов у детей, больных бронхиальной астмой.

Таблица 2

Изменения показателей, характеризующих течение бронхиальной астмы у

детей 2-й группы до и на фоне применения ингаляционных .......глюкокортикостероидов (М±т)_

Показатели Сроки наблюдения Дневные симптомы, баллы/сутки Ночные симптомы, баллы/сутки Потребность в Рг-агонистах, ингаляций/сутки Число дней без Рг- агонистов/мес.

Исходно 1,9±0,91 1,4±0,52 3,5±и4- 2,3±0,54

Через 1 месяц 0.8±0,15* 0,6±0,15* 0,8±0,21* 24,7±3,52*

Через 3 месяца 0,1 ±0,23* 0,1±0,11* 0,10±0,12* 23,4±3,34*

Через 6 месяцев 0,15±0,15* 0,1±0,11* 0,11±0,11* 27.8±2.23*

Через 1 год 0,11±0,13* 0,1±0,11* 0,12±0,15* 25,6±2,51*

Через 1,5 года 0,11±0,12* 0,12±0,11* 0.11±0,13* 26,8±3,64*

Примечание. * р < 0,05 при сравнении с исходными показателями

Для решения этой задачи оценены в динамике клинические и функциональные показатели у детей 2-й группы, т.е. у тех больных БА, которым иГКС назначали впервые и наблюдали, начиная от периода получения ими кромонов. Выявлено достоверное уменьшение дневных и ночных симптомов астмы, потребности в -агонистах уже через 1 месяц, с постепенным снижением в последующем (таблица 2). Число дней без -агонистов/месяц через 1 месяц увеличилось в 12 раз и сохранялось примерно на одинаковом уровне. Полученные данные показывают, что стабилизация-

астмы на средних дозах иГКС наступает у детей уже через 1 месяц, в течение полутора лет наблюдения принципиальных изменений нет, но имеется тенденция на постепенное улучшение всех показателей. Вероятно, что столь быстрый и выраженный эффект иГКС у детей в отличие от взрослых пациентов, связан с относительно небольшим сроком заболевания и не глубоко зашедшими процессами ремоделирования дыхательных путей (бронхов).

Анализируя показатели ФВД (ООВ] с тестом на обратимость и суточную лабильность бронхов) у больных 2-й группы исходно и на фоне применения иГКС через 1, 3, 6 месяцев, 1 и 1,5 года (таблица 3), было выявлено повышение-ОФВ1 уже через 1 месяц применения иГКС. При этом суточная лабильность бронхов, измеряемая при проведении пикфлоумониторинга, уменьшилась до «пограничного» значения (17 %) через 1 месяц и до «нормальных» величин через 3 месяца-1,5 года. Аналогично произошло и изменение показателя ОФВ; в тесте на обратимость обструкции через 1 месяц и в последующие месяцы.

Таблица 3

Показатели функции внешнего дыхания (ОФВ1 и среднесуточная лабильность

бронхов) у больных 2-й группы в динамике (М±т)

Показатели ОФВ, (% от должного) ОФВ| (тест на обратимость) СЛБ (%)

Исходно 69,8±25,21 19±5,24 24,4±3,74

Через 1 мес. 84,5±8,35* 12±2,13* 17,5±7,47*

Через 3 мес. 87,7±7,56* 10±2,46* 14,3±4,35*

Через 6 мес. 94,6±6,57* 9±3,57* 12,5±2,27*

Через 1 год 97,8± 19,73* 8±4,36* 8,4±5,721'

Через 1,5 года. 98,5±14,58* 8±5,47* 6,8±3,53*

Примечание. * р < 0,05 по сравнению с исходным показателем

Таким образом, нормализация признаков, характеризующих степень гиперреактивности бронхов на фоне лечения иГКС у детей, больных БА, косвенно свидетельствует о снижении воспалительного процесса в дыхательных путях и подтверждает эффективность проводимой противовоспалительной терапии при среднетяжелой форме заболевания.

3_Оценка_безопасности_применения_ингаляционных

глюкокортикостероидов у детей с бронхиальной астмой.

На рисунках 2, 3, 4 представлены данные динамического изучения роста детей 1-й, 2-й и 3-й групп.

-«ад-—

□ Нормальные S Высокие. ■ Низкие

I-от рождения до 1 СБО

II- от 1 СБО до начала применения иГКС

III- через I год применения иГКС

IV- применение иГКС более одного года

Рис. 2. Распределение детей, больных бронхиальной астмой (1-я группа) по росту на разных этапах течения болезни и терапии ингаляционными глюкокортикостероидами (п=46) (Рц.1>0,05, Рш-и>0,05, Рц.ц>0,05).

«7.«

62.2

ш

56.»

□ Нормальные 0 Высокие ■ Низкие

I-от рождения до 1 СБО

II- от 1 СБО до начала применения иГКС

III- через I год применения иГКС

IV- применение иГКС более одного года

Рис. 3. Распределение детей больных бронхиальной астмой (2-я группа) по росту на разных этапах течения болезни и терапии ингаляционными глюкокортикостероидами (п=37) (Рц./>0,05, Pni.ii>0,05, Рп.ц>0,05).

57,1

57,1

Ю

35.7

? 72

35.7

II

Этапы

ПНормальные В Высокие В Низкие

I- От рождения до I СБО

II- От I СБО до начала наблюдения

III- Через 1 год наблюдения_

Рис 4 Распределение больных 3-й группы по росту на разных этапах течения болезни (п-28)

При изучении роста детей, получающих иГКС или кромоны, выявлено, что большая их часть (48,2 % и 57,1 %, соответственно) растет с нормальными темпами, меньшая (37,3 % и 35,7 %) - с повышенными и самая малая часть (14,5 % и 7,2 %) - с пониженными. Статистических различий между группами детей, получающих иГКС и кромоны, не получено. На основании полученных данных выявлено, что изменение темпов роста, как в сторону замедления, так и ускорения, происходило в процессе динамического наблюдения лишь у единичных больных, причем, как в группах 1 и 2, так и в группе 3.

На рисунках 5, 6 и 7 представлены данные измерений массы тела детей 1-й, 2-й и 3-й групп._

□Нормальная масса □Повышенная масса ■Пониженная масса

Рис. 5 Распределение больных по массе тела на разных этапах течения болезни в течение 1,5 лет и применяемой терапии в 1-й группе (п=46), в %, (Р,п>0,05, Рцц>0,05)

Большинство детей, получающих иГКС или кромоны (78,8 % и 82,1 %, соответственно) имеют нормальную массу тела, меньшее количество (10,6 % и 14,3 %) - повышенную, а 10,6 % и 3,6 % больных- пониженную. Статистических различий между группами детей, получающих иГКС и кромоны, не получено.

Результаты оценки полового развития представлены на рисунках 8,9, 10.

/84»

§

а

Ш

□ Нормальное

□ Раннее

■ Отставание

Рис. 8 Распределение больных по степени полового созревания на разных этапах течения болезни в течение 1,5 лет в 1-й группе (п=25), в %.

72,2 / /\

22,2.

94,4

¡5,6

94,4

□ Нормальное

□ Раннее

■ Отставание

Рис. 9. Распределение богьных по степени полового созревания на разных этапах течения болезни в течение 1,5 лет во 2-й группе (п=18), в %._

100-,

0-я0

58 32

43.7,

68 7 _/

□ Нормальное

□ Раннее

В Отставание

Рис. 10 Распределение больных по степени полового созревания на разных этапах течения болезни в течение 1,5 лет в 3-й группе (п=16), в %.

При сравнении детей всех 3-х групп по половому развитию, выявлено, что большинство больных развивалось нормально. При этом, в 1-й группе на фоне длительного применения иГКС, 4 человека (16 %) развивалось с отставанием, но в процессе наблюдения в течение полутора лет они «догнали» ровесников, перейдя в группу с нормальным развитием. Одна девочка (4 %) имела задержку не только в сроках полового созревания, но и в росте (родители девочки имеют низкий рост). Во 2-й группе 94,4 % детей «вошли» в группу «нормального» развития, причем, ни у одного ребенка не было отставания полового развития. В 3-й группе (контроль) не было детей с отставанием.

В настоящей работе не было обнаружено влияния иГКС на половое созревание детей, более того можно предположить, что неконтролируемая БА могла оказывать тормозящее действие, так как при назначении иГКС и соответственно, хорошем контроле астмы, эти дети «догнали» ровесников.

Таким образом, отсутствие изменений показателей физического развития свидетельствует в пользу удовлетворительного профиля

«эффективность/безопасность» ИГКС.

Измерения утреннего кортизола сыворотки крови у детей 1-й группы (включенных в исследование на фоне получения иГКС), проводили на протяжении 2,5 лет. Содержание кортизола при 1-м измерении (3-4 месяца от начала терапии иГКС, п=46) - 500,9+214,48 нмоль/л, при 2-м (6-8 месяцев, п=46) - 472,4+183,31 нмоль/л, при 3-м (9 мес-1 год, п=25) -402,3+137,97нмоль/л, при 4-м (1,5 года, п=20) - 411,5+177,29 нмоль/л, при 5-м (2 года, п=32) - 492,3+183,48 нмоль/л, при * 6-м (2,5 года, п=40) -455,1+172,04нмоль/л. Достоверность различий проводилась по сравнению с исходными значениями 2-й группы (488,2+ 169,69), которые использованы в качестве «контрольных», т.к. на этом этапе дети 2-й группы не получали иГКС. Достоверное снижение среднего показателя выявлено при 3-м измерении (р<0,05).

Анализируя полученные данные, выявлены умеренные колебания этого показателя, как индивидуально, так и при расчете среднего в группах. Однако ни разу ни у одного больного не был обнаружен сниженный показатель. Даже, наоборот - у части детей (19,6 %) отмечалась тенденция к повышенному содержанию кортизола на разных этапах наблюдения (725,8-1013,0 нмоль/л). Через 9 месяцев-1 год применения иГКС (3-е измерение) выявлено некоторое снижение среднегруппового уровня кортизола, но в то же время показатель находился в пределах нормальных величин. Можно полагать, что это снижение средней величины является случайным (см. ниже).

Измерения утреннего кортизола сыворотки крови у детей 2-й группы (включенных в исследование до получения иГКС), проводили на протяжении 1,5 лет. Содержание кортизола при 1-м измерении, исходное (п=37) -488,2+169,69 нмоль/л, при 2-м (3-4 месяца от начала терапии иГКС, п=37) -457,3+160,05 нмоль/л, при 3-м (6-8 месяцев, п=31) - 395,6+139,49 нмоль/л, при 4-м (9мес.-1 год, п=7) - 487,9+ 152,0 нмоль/л, при 5-м (1,5 года, п=7) -475,6+164,34 нмоль/л. Достоверность различий проводилась по сравнению с

исходными значениями. Достоверное снижение среднего показателя выявлено при 3-м измерении (р<0,05).

Оценивая изменение содержания кортизола крови у детей 2-й группы, обнаружили увеличение исходного уровня кортизола (713,2—994,0 нмоль/л) у 62,2 % больных. Это, вероятно, связано с частыми обострениями астмы и персистирующим стрессом, поскольку у части больных измерение кортизола проводили на фоне текущего обострения. Назначение иГКС приводило к снижению содержания кортизола до нормальных значений у пациентов, имевших его высокие уровни. Средние значения по группе оставались приблизительно на одном уровне. Через 6-8 месяцев лечения в среднем по группе выявлено снижение уровня кортизола, но и индивидуальные и средние показатели находились в пределах нормальных величин. Через 1 год и 1,5 года наблюдения и лечения иГКС уровень кортизола соответствовал исходному.

При объединении показателей содержания кортизола крови у детей первых двух групп, применяющих иГКС от 3-4 мес. до 2,5 лет выявлены нормальные показатели среднегрупповых значений уровня кортизола за все время наблюдения (411,5 - 492,3 нмоль/л). Объединение показателей 1-й и 2-й групп нивелировало случайные снижения средних значений кортизола на разных этапах обследования детей 1-й и 2-й групп по отдельности.

Измерения утреннего кортизола сыворотки крови у детей 3-й группы (без терапии иГКС), проводили на протяжении 1,5 лет. Содержание кортизола при 1-м измерении, исходное (п=28) - 475,24+252,67 нмоль/л, при 2-м (через 6-8 месяцев, п=28) - 332,4+102,21 нмоль/л, при 3-м (через 1,5 года, п=22) -483,4+102,21 нмоль/л. Достоверность различий проводилась по сравнению с исходными значениями. Достоверное снижение среднего показателя выявлено при 2-м измерении (р<0,05).

Анализ данных содержания кортизола сыворотки крови у детей 3-й группы показал их одинаковый уровень в начале наблюдения и через 1-1,5 года. В середине исследования было выявлено небольшое снижение средней величины показателя, остававшееся в пределах нормы. Поскольку эти дети не получали иГКС, это лишний раз указывает на возможность «случайных» снижений «среднегрупповых» показателей при их суммировании на том или ином этапе наблюдения. При этом у 3-х из 28 (10,7 %) отмечался повышенный уровень - 700,9-1176 нмоль/л, что, возможно, отражает персистирующий стресс на момент наблюдения, с последующим снижением показателя до нормы.

Таким образом, полученные данные позволяют сделать вывод, что длительное лечение иГКС не оказывает влияния на уровень сывороточного кортизола, традиционно считающегося отражением функции надпочечников. Кратковременное увеличение уровня кортизола у части больных (у 23 - 62,2 % во 2-й группе, у 3 - 10,7 % в 3-й группе) возможно, отражает компенсаторную реакцию при недостаточной степени контроля над заболеванием. Назначение иГКС больным 2-й группы приводило к достижению контроля над астмой и, вероятно, как следствие, к снижению кортизола сыворотки до средних

значений. При изучении содержания кортизола у детей, получающих иГКС и кромоны, существенных различий не выявлено.

В качестве маркера возможных эффектов иГКС на механизмы резорбции кости, мы использовали определение показателя оксипролин/креатинин в суточной моче.

В отечественной и зарубежной литературе имеется небольшое число работ, содержащих результаты изучения влияния иГКС на биохимические маркеры костного ремоделирования, в частности, гидроксипролина, у детей, больных БА. Биохимические костные маркеры могут быть полезны при проведении скрининговых исследований, в том числе и популяционных (Ермакова И.П., Пронченко И.А., 1998; Минченко Б.И., Марченкова Л.А., 2000; Щеплягина Л.А. с соавт., 2001). Для оценки эффективности терапии маркеры резорбции чувствительнее маркеров формирования кости. Высокая чувствительность маркеров резорбции кости в отношении реакции организма на терапию позволяет вовремя скоррегировать лечение и дозу фармакологического препарата. Для оценки резорбции кости использовали показатель «уровень оксипролина в моче», являющийся достаточно апробированным в клинических исследованиях.

Исследование показателя оксипролин/креатинин в суточной моче проведено у 46 детей, больных БА: в 1-й группе у 27 человек, во 2-й - у 12, в 3-й - у 7. Как видно из представленных в таблице 4 данных, в 1-й и 2-й группах выявлен повышенный уровень содержания оксипролина/креатинина в суточной моче в среднем по группе, а в 3-й - в пределах нормальных величин. При анализе индивидуальных показателей выявлено существенное повышение показателей по возрастным группам (до 511,0 %): в 1-й группе у 19 больных (70,4 %), во 2-й группе - у 6 (50 %) человек, в 3-й - у двух (28,6 %).

Таблица 4

Содержание оксипролина/креатинина в суточной моче у детей, больных бронхиальной астмой (п=27, 12, 7)

Примечание: * - достоверность различий по сравнению с контрольной 3-й группой.

Всем детям назначались препараты кальция с витамином Б3. 20 человек, у которых отмечался повышенный уровень оксипролина/креатинина, обследованы повторно через 3 месяца после проведенного лечения.

Выявлено: в 1-й группе - из 14 повторно обследованных больных у 8 (57,1 %) снижение этого показателя, у 6 - уменьшение по сравнению с исходным, но все еще высокое содержание (исходные показатели: 175,3 % -345,4 %, после курса лечения: 124 % - 195,7 %). Во 2-й группе - нормализация

показателя у всех 4-х повторно обследованных детей. В 3-й группе -нормализация показателя у одного ребенка и отсутствие изменений у другого.

Выявленный нами факт требует углубленного дополнительного изучения и, возможно, отражает нарушение кальциевого (минерального) обмена, не связанного с применением иГКС (формирование отрицательного кальциевого баланса в период интенсивного роста, активация функции. околощитовидной железы и повышение остеокластической активности кости). Стероидный остеопороз, в первую очередь, связан с нарушениями формирования белковой матрицы кости (Яе1ё, 1.Я., 1989). В связи с этим этот тип остеопороза в незначительной степени поддается контролю при применении комбинации «витамин Б и кальций».

ВЫВОДЫ

1. Применение базисной противовоспалительной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами высоко эффективно при оценке на популяционном уровне: приводит к существенному снижению частоты госпитализаций по поводу приступа бронхиальной астмы, уменьшению тяжелых приступов и снижению госпитализаций в отделение интенсивной терапии и реанимации.

2. Применение средних доз ингаляционных глюкокортикостероидов высоко эффективно при оценке у каждого конкретного больного бронхиальной астмой: а) происходит существенное уменьшение дневных и ночных симптомов астмы, б) снижение потребности в -агонистах короткого действия, в) увеличение количества дней без этих препаратов, г) существенное улучшение показателей функции внешнего дыхания (ОФВ1 суточная лабильность бронхов, определяемая по данным пикфлоумониторинга, и тест на обратимость обструкции бронхов).

3. Физическое развитие (рост, масса и половое развитие) детей, больных бронхиальной астмой, длительно получающих лечение средними дозами ингаляционных глюкокортикостероидов, не отличается от развития детей, получающих лечение кромонами.

4. Содержание кортизола в сыворотке крови при длительном мониторировании у детей, получающих средние дозы ингаляционных глюкокортикостероидов, не отличается от показателей возрастной нормы и содержания кортизола у детей, получающих кромоны.

5. Выявленные высокие уровни содержания показателя оксипролин/креатинин в суточной моче как у детей, получающих ингаляционные глюкокортикостероиды, так и кромоны, не позволяют трактовать эти изменения как следствие проводимой стероидной терапии у детей с бронхиальной астмой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Ингаляционные глюкокортикостероиды в средних дозах являются высокоэффективными и безопасными у детей, больных бронхиальной астмой средней степени тяжести, и должны применяться по показаниям, рекомендуемым российскими стандартами.

2. При частоте регистрации бронхиальной астмы 2,5 % от общей численности детского населения, показатель частоты использования ингаляционных глюкокортикостероидов 11 %, можно считать близким к оптимальному, поскольку при этом в городском районе многократно снижается госпитализация по поводу приступа бронхиальной астмы и тяжесть приступов.

3. Больные бронхиальной астмой, получающие средние дозы ингаляционных глюкокортикостероидов, нуждаются лишь в общеклиническом мониторинге, специальные методы исследования должны проводиться у отдельных больных - только по особым клиническим показаниям.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Ь Пак Т.Е. Кларитин в комплексной терапии у детей, больных бронхиальной астмой, получающих ингаляционные глюкокортикостероиды / Аршанская Н.А., Безушкина Н.А., Коростовцев Д.С., Пак Т.Е. // Болезни органов дыхания у детей: диагностика, лечение, профилактика: Матер, конф. -М., 1999.-С.4.

2. Пак Т.Е. Длительное применение ингаляционных глюкокортикостероидов у детей, больных бронхиальной астмой / Пак Т.Е., Коростовцев Д.С. // Нац. конгр. по болезням органов дыхания. - М., 2001. -С. 79.

3. Пак Т.Е. Физическое развитие и содержание кортизола крови у детей, больных астмой, длительно получающих ингаляционные кортикостероиды / Пак Т.Е., Коростовцев Д.С. // I Всерос. конгр. по детской аллергологии «Проблемы раннего выявления, профилактики и терапии атопических заболеваний у детей»: Сб. тез. - М., 2001. — С. 111.

4. Пак Т.Е. Динамика роста детей, больных бронхиальной астмой, получающих терапию ингаляционными кортикостероидами / Пак Т.Е., Коростовцев Д.С. // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения / Под ред. Ю.Л. Мизерницкого, А.Д. Царегородцева - М., 2003. - С. 172-175.

5. Пак Т.Е. Влияние длительного применения ингаляционных глюкокортикостероидов на рост детей, больных бронхиальной астмой / Пак Т.Е., Коростовцев Д.С. // Вопр. совр. педиатрии: Матер. VIII конгр. педиатров России: Т.2. - М., 2003. - С.264.

6. Пак Т.Е. Динамическое наблюдение за детьми с бронхиальной астмой, длительно получающими ингаляционные глюкокортикостероиды / Пак Т.Е., Коростовцев Д.С. // Новые методы диагностики, лечения, профилактики,

реабилитации и медико-организационные проблемы педиатрии. - СПб., 2003. -С.291-296.

7. Пак Т.Е. Оценка безопасности применения ингаляционных глюкокортикостероидов у детей, больных бронхиальной астмой / Пак Т.Е. // Фармакотерапия в педиатрии: Матер. науч.-практ. конф. педиатров России. -М., 2003.-С. 53.

8. Пак Т.Е. Популяционная оценка эффективности базисной терапии у детей, больных бронхиальной астмой / Пак Т.Е. // Аллергология. — 2003. — №3. -С.49-50.

Лицензия № 020383 от 14 апреля 1998 г

Подписано в печать 09 02.2004. Формат 60х84'/16. Бумага офсетная. Объем 1 печ л. Тираж 100 экз Заказ № 10.

Издание ГПМА, 194100, Санкт-Петербург, Литовская ул , д 2 Отпечатано в ЦМТ СПбГПМА

Бронхиальная астма (БА) - проблема мирового масштаба. В Национальной программе "Бронхиальная астма у детей." (1997) указывается, что в экономически развитых странах ее распространенность составляет не менее 5-10 %. Распространенность зависит от экологических и климатогеографических особенностей региона (Балаболкин И.И., 1998). В России до середины 90-х годов по литературным данным распространенность БА составляла не более 1 %, что было обусловлено не низкой заболеваемостью, а подходом к учету болезни на основе обращаемости за медицинской помощью. Распространенность БА среди детей в разных странах варьирует от 1,5 до 8-10 %. В России в конце 90-х годов отмечено увеличение регистрации распространенности БА среди детей до 2-4 % (Геппе Н.А., 2001). Этим в большой степени обусловлена актуальность изучения патогенеза и совершенствования методов лечения астмы.

Аллергическое воспаление дыхательных путей, развивающееся при БА любой степени тяжести, требует эффективной терапии на самых ранних стадиях своего развития, в первую очередь, применения противовоспалительных «базисных» препаратов. Наиболее мощным противовоспалительным эффектом обладают ингаляционные глюкокортикостероиды (иГКС) (Чучалин А.Г., 1994, Chanez et al., 2000).

Исследования последних лет демонстрируют их эффективность, которая проявляется в улучшении функции легких, снижении гиперчувствительности бронхов, уменьшении симптомов болезни, а при длительном применении - в снижении частоты обострений, госпитализаций и улучшении качества жизни. Предполагается, что использование иГКС приводит к снижению смертности от астмы, предотвращению изменений в легких, ведущих к необратимой обструкции дыхательных путей. иГКС используются в лечении астмы у детей в течение 30 лет, и все это время продолжается дискуссия о схемах их назначения и безопасности длительного применения в педиатрической практике. Обсуждается возможность снижения в процессе лечения у детей функции надпочечников, замедления роста и развития остеопороза. Вероятность появления этих системных эффектов пока изучена недостаточно.

Необходимы систематические исследования отдаленных результатов длительного применения иГКС у детей с изучением их эффективности, возможных побочных влияний по мере развития более чувствительных методов регистрации (Национальная программа "Бронхиальная астма у детей.", 1997, GINA, 2002).

Цель исследования

На основе клинико-функциональных данных, динамического контроля уровня кортизола и изучения характеристик метаболизма костной ткани представить комплексную характеристику эффективности и безопасности длительного использования ингаляционных кортикостероидов и их влияния на изучаемые системы у детей, больных бронхиальной астмой.

Задачи исследования

1. Провести анализ показателей распространенности бронхиальной астмы, степени ее тяжести, тяжести обострений в Колпинском районе Санкт-Петербурга (популяционная эффективность современных принципов базисной терапии).

2. Определить индивидуальную эффективность терапии ингаляционными глюкокортикостероидами у детей, больных бронхиальной астмой, в зависимости от сроков их назначения.

3. Оценить физическое развитие детей, больных бронхиальной астмой, в процессе продолжительного применения ингаляционных глюкокортикостероидов.

4. Изучить функциональное состояние надпочечников у детей, больных бронхиальной астмой, получающих длительную терапию ингаляционными глюкокортикостероидами.

5. Определить возможное влияние ингаляционных глюкокортикостероидов у детей, больных бронхиальной астмой, на метаболизм костной ткани.

Научная новизна

Впервые была проведена комплексная оценка эффективности и безопасности длительного применения ингаляционных глюкокортикостероидов у детей, больных бронхиальной астмой, на основе популяционных (отдельно взятого района) и клинико-функциональных данных.

Практическая ценность

Результаты проведенной работы свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности длительного применения иГКС у детей, больных БА. Внедрение схем лечения и наблюдения за детьми, больных БА среднетяжелой и тяжелой степени, на популяционном уровне (отдельно взятый район города) приводит к существенному снижению потребности этих детей в неотложной помощи, снижению госпитализаций в стационар по поводу острого приступа БА. Показана также высокая индивидуальная эффективность применения этих препаратов. Выявленная безопасность иГКС позволяет рекомендовать проведение общеклинического мониторирования больных БА детей, получающих иГКС, а дополнительные методы исследования - только по особым клиническим показаниям.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Назначение иГКС у детей со среднетяжелой и тяжелой степенью тяжести БА является высокоэффективным способом лечения при его оценке на популяционном уровне.

2. Ингаляционные глюкокортикостероиды, назначаемые в средних дозах в течение одного года и более, являются эффективными и безопасными средствами базисной терапии астмы у детей и подростков.

Апробация работы. Публикации и внедрение.

Результаты исследования внедрены в систему детской аллергологической и пульмонологической служб города. Акты подписаны главным детским аллергологом и главным детским пульмонологом Санкт-Петербурга и руководителями ГУЗ детских поликлиник и стационара (ДГБ № 22) Фрунзенского, Невского, Колпинского районов.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка использованной литературы, включающего 200 источников (49 - на русском и 151 на иностранных языках), иллюстрирована 15 рисунками и 15 таблицами.

ВЫВОДЫ

1. Применение базисной противовоспалительной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами высоко эффективно при оценке на популяционном уровне: приводит к существенному снижению частоты госпитализаций по поводу приступа бронхиальной астмы, уменьшению тяжелых приступов и снижению госпитализаций в отделение интенсивной терапии и реанимации.

2. Применение средних доз ингаляционных глюкокортикостероидов высоко эффективно при оценке у каждого конкретного больного бронхиальной астмой: а) происходит существенное уменьшение дневных и ночных симптомов астмы, б) снижение потребности в {32-агонистах короткого действия, в) увеличение количества дней без этих препаратов, г) существенное улучшение показателей функции внешнего дыхания (ОФВь суточная лабильность бронхов, определяемая по данным пикфлоумониторинга, и тест на обратимость обструкции бронхов).

3. Физическое развитие (рост, масса и половое развитие) детей, больных бронхиальной астмой, длительно получающих лечение средними дозами ингаляционных глюкокортикостероидов, не отличается от развития детей, получающих лечение кромонами.

4. Содержание кортизола в сыворотке крови при длительном мониторировании у детей, получающих средние дозы ингаляционных глюкокортикостероидов, не отличается от показателей возрастной нормы и содержания кортизола у детей, получающих кромоны.

5. Выявленные высокие уровни содержания показателя оксипролин/креатинин в суточной моче как у детей, получающих ингаляционные глюкокортикостероиды, так и кромоны, не позволяют трактовать эти изменения как следствие проводимой стероидной терапии у детей с бронхиальной астмой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Ингаляционные глюкокортикостероиды в средних дозах являются высокоэффективными и безопасными у детей, больных бронхиальной астмой средней степени тяжести, и должны применяться по показаниям, рекомендуемым российскими стандартами.

2. При частоте регистрации бронхиальной астмы 2,5 % от общей численности детского населения, показатель частоты использования ингаляционных глюкокортикостероидов 11 %, можно считать близким к оптимальному, поскольку при этом в городском районе многократно снижается госпитализация по поводу приступа бронхиальной астмы и тяжесть приступов.

3. Больные бронхиальной астмой, получающие средние дозы ингаляционных глюкокортикостероидов, нуждаются лишь в общеклиническом мониторинге, специальные методы исследования должны проводиться у отдельных больных - только по особым клиническим показаниям.