Автореферат и диссертация по медицине (14.01.26) на тему:Эффективность фосфолипидных липосом в комплексном патогенетическом лечении синдрома дыхательной недостаточности при заболеваниях органов дыхания

о

1НСТШУГ ФТИ31АТРП ! ПУЛЬМОНОЛОГИ 1М, Ф.г. яновського АКАДЕМ 11 МЕДИЧНИХ НАУК УКРА1Ш1

На правах рукопису

ЮХИМЕЦЬ Володимнр Олене¡йович

Е^ЕКТИВШСТЬ «ЮСФОШШДШ ПЛЮСОМ О КОМПЛЕКСНОМУ ПАТОГЕНЕТИЧНОМУ (IIКУБАНИ! СИНДРОНУ ДИХАЛЬНО! НЕД0СТАТИ0СТ1 ПРИ ЭАХВОРКВАННЯХ ОРГАН!В ДНХАИНЯ

14.01.26 - пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ дисертацп на эдобуття паукового ступеня доктора медичних наук

Ки '1В - 1995

Дисергац1 ею е рукопис.

Робота виконана в [нституп фташатрп 1 пульмонологи ш. Ф. Г. Яновського АкадемI) медичних наук Украпш Сдиректор-член-кореспондент А!-Щ Украши, доктор медичних наук, профе-сор Ю. I. Фещенко).

Науков! консультанта: член-кореспондент АМН Украпш,

доктор медичних наук, професор Ю. 1. ФЕЩЕНКО

доктор б10Л0Г1ЧН1!Х наук, 1 професор О.В.СТЕФАНОВ

0<$щ1йн1 опоненти: доктор медичних наук,

професор Н. М. ШУБА

доктор ыедичних наук, професор 1. #1. САХАРЧУК

доктор медичних наук

А. I. СОЛОВЬЙОВ •

ПроБ^дна орган!эац1я: Льв1вський державний медичний

ун1верситет

Захист в1дбудеться ¿-V199 б"р. о ' го-

дин! на зас!данн! спец1ал13овано1 вчеко1 ради Д.50.18.01 при 1нсгитут1 фтаз^атрп I пульмонолог!I ш. Ф. Г.Яновського АМН Укра'1'ни за адресов: 252000, ы. Кипе, МСП-650, уэв1э Протас!в Яр, 7. _ ..

3 дисертшиес ыожна ознайомитися в ¿¿йлютец! 1нститу-ту фтиз 1атр11 I пульмонолог11 ш. Ф.Г.Яновського АМН Украши за адресов: 232000, м. Ки'1в, МСП-650, узв1Э Протас1вЯр, 7.

Автореферат роз желаний 199<$"р.

Вчений секретар опед]ал1зоьано1 вчено! ради ^¡А *

Ж. Б. Бегоулева

3\ГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальн1сть проблекн. Неспециф1чн1 захворювання орга-н1в дихання залитаються найпоширеншоо патолог ien серед yctx хворой людини í займапть пров1дне м!сц,е в структур) чинншив тимчасово* та crifiKOí втрати працездатностч населениям Укра-Iни /0. КФещенко, 1994/. 0дн1»м ía найб!льш загрозливих уск-ладиеяь, ш,о досить часто вякнкае при захворсваннях цtеí групп í саме призводить до несприятливих HacnUKiB, е синдром дихально! недостатност!. Патогенезу, л!куванню та проф!лак-тицг цього небезпечного патологiчного стану присвячено чима-ло нзукових праць /Б. А. Королев, И.Б. Шмерельсон, 1975; В. И. БураковскиЯ 1з сп!вавт., 1979; Л.Л. Шик, Н. Н. Канаев, 1980; М. А. Сапожниксва, М. В. Барнкова, 1982; В. Г. Бокша, 1983; М.Б.Плотников, 1989; А. П. Зильбер, 1S89; Т. А. Перцгва 1э cniBaBT., 1994; P.Bellancy, R.Oyc, 1984; D.Paulowic, 1987 та 1нш1/, проте питания подо його приборкання в наш час ще далека в tд свого остаточного вир!шення, тому роэробка нових метод(в та cnocodiB Л1кування цьдго ускладення, в тому чис-Л1, створення нових е<$ективних антиПпоксичних л1карських засосНв залишаеться вельми актуальной.

В процес1 пошуку серед численних природних сполук нових npenapaTiB, що мають антиПпоксичн1 властивост!, увагу групи украГнських вчених на чол! э доктором бюлоПчних наук 0.0. Стефановим привернули фосфол1п1ди, здатн1, як це в1домо, в присутност! велико! KinbKOCTt води утворпвати складн! ве-Шкулярн1 структура, як! отримали назву л!посом- /Л. Б. Марго-лис, Л.Д.Бергельсон, 1985/. Експериментальнi досл!джгння показали, ш,о лшосоми певного xiMi4Horo складу масть виражен1 антиг!поксичн1 властивост! в умсвах гостро! ппоксш разного походження, основним механ!змом цього явища с прискорення niд i'x впливом твидкост 1 дифуз i í кисни через сНолоПчн! мембрани /С. А. Брыгинский 1з сп1вавт., 1986; М. М. Середенко 1з сп1вавт., 1989; А.С.Хромов Í3 сп!вавт., 1Ü89; А.В.Стефанов 1з сп1вавт., 1990; В. П. Пожаров 1з сп!вавт. , 1990, 1992; В. И. Черный 1з cniBaBT., 1992; В. И. Эакревский 1з cniBaBT., 1992; В. О.Юхимець 1з сшвавт., 1994 та 1нш1/. Подальип дос-л1дження цих же автор iв дозволили встановити наявнЮть у

фосфатадилхол1нових л1посом й ангиоксидантноТ активности тобто, здатносп попереджати перекисне окисления л1п!д!в в орган ¡Зин 1, ь) дпов1 дно, додаткове ушкодження сИолопчних мембран при ппокси!.

Але ним далеко не обмежувться перспективи застосування л!посом в медицин!. Для оптимгзацп д!!' фармаколог!чних за-соб1в в оргашэмЧ широко використовуються препарати-носН, як!, запоб1гаючи засоби в!д швидко!' ¡нактивацП, пролонгують IX д1ю або транспортують 1х в окрем1 органи чи тканини. На в 1дм¡ну В1д б1льшост1 в!домих сполук, що використовуються як носН, лIпосоми с чи не Iдеальниы засобом цього класу, ос-к1льки практично позбавлен1 токсичност!, легко вступавть в метабол1ЧН1 процеси 1 не накопичуються в орган1зм! /М.А.Владимирский 1з сп!вавт., 1980; А. Я. Цыганенко 1э сшвавт. , 1983; В. В.Уыанский 1з сшвавт. , 1986; А.В.Стефанов 1з сп1в-авт. , 1985, 1992; Л.Б.Болфансва, 1987; В. И. Кулинский, И.А.Ольховский, 1989; В. В. Хридин ¡з сшвавт. , 1990; Л.Н.Березовская ¡з сШвавт., 1990; А.Ю.Бурт ¡з сп!вавт. , 1991; 0. А. Сыновей 1з сшвавт., 1991; Ю. Н. Курунов. !з сп!в-авт., 1992; А. Д.В13ир 1з сшвавт., 1994; С.Болевич !й сп!в~ авт. , 1995/. Крш цього, л 1 посоми масть ун1кальну спромож-Н1сть внутршнышптинно! доставки Л1карських препарат!в /Н.Н.Иванов, 1987/. !ний перспективи в1дкривае здатн!сть л1-посом модиф!кувати фармаколог!чну д!ю деяких Л1карських за-соб1в в орган1зм1 при 1х сп1льному введенн!, наприклад, зщ-нювати чутлив^сть селективних адренерпчних рецепторов сер-цевого м'яэу до дп виповиних адреноыиметик!в /А.В.Стефанов, 1987/.

НевиршенЮть проблеми л!кування синдрому дихально! недостатност1 при неспещфчних захорюваннях-оргашв дихан-ня, а також накопичек! експериментаяьн! матер Iали щодо ц(н-нйх фармаколоПчних властивостей фзсфатидилхол I нових л1посом стали обгрунтуванням нашо! роботи, присвячено; досл1дженню можливостей IX застосування в пульмонолог!1.

Кета роботи - шдвищення ефективност! л!кування хворих 1з синдромом дихально! недостатноот! шляхом розробки нового л1карського засобу на основ I природних фосфолтШв та його л!карсько! сум!ш! з деякими брошхштичними препаратами.

Основн! зявдаиня досл1дження

1. Вивчити в експеримент! фармакок!нетику фосфатидил-холШових л1 посом при !кгаляцIйному способ! IX введения в орган1эм.

2. Встановити в експериментальних умовах могливIсть 1 доц! лыпсть застосування л I карсько I сум!'1П фосфатидилхолшо-вих л ¡посом з деякими ^-адреномиметингми при бронхообструк-тивному синдром! та гострому гТоксичному стан!.

3. ДосяЦити в клШчних умовах специф!чну фармакояо-г!чну Д1С розробленого л!карського препарату ЛI п!ну у хворих на неспециф!чн! захворовання орган¡в дихання- !э синдромом дихально! недосгатност!.

4. Визначити в кл!н!чних умовах специф1"чу фармаколо-г!чну д I с я 1 карсько! сумш! ЛI п! ну з деякими /Зд-адреномиме-тиками у хворих на бронхообструктивн1 захворввання,

5. Визначити вплив Л1п1ну на загальний стан сурфактан-тно! системи леген!в у хворих на хротчн! неспециф1чн: зах-ворпвання орган¡в диханяя.

6. Досл!Дити вплив ЛШну та його л1карсько! сумш! з ^-адреномиметиками на стан окислювального та структурно-функц!опального гомеостазу хворих на бронхообструктивн! захворовання.

7. Вивчити можливу загальну фармаколог1чну дш Л1П1ну при !нгаляц!йному способ! його введения в орган!зм.

8. Встановити основш мехашзми фармаколог1ЧН0! активности Л1п1ну як антиг1поксичного та антиоксидантного засобу на системно-органному р!вн1.

9. Розробити спос1б Шкуваиня г1поксичних стан!в на основ! застосування нового лшарського засобу Л!п1ну ) спо-с!б л!кування хворих на бронхообструктивн! эахворювання на основI застосування лIкарсько! сум! ни ЛШну з ^-адреноми-метиками та визначити !х кл!н 1 чну ефективн1сть.

Наукова новизна роботи

1. Э'ясовано основн! капрямки i деяк! механ!зми специфично! та загально! фармаколог¡чно! д!!' фосфатидилхол 1 нових лШосом у хворих на неспеи,иф!чн! захворюзання орган!в дихання. Зокрема, в експериментальних 1 клшгчних умовах доведений (х позитивний вплив на стан бронх!ально! проходимости

алъвеолярно! вентиляШ I, дифузп кисню через сНолопчш мембраны, кислотно-основшй стан кров' та утил!зац!в кисню в тканинах, на стан окислювального 1 структурно-функщовального гомеостазу та ¡мунно! системи организму.

2. Бперше дослихено фармакок!нетику фосфатидилхол!новях л1посом при Iнгаляц!йному способI )х введения в орган¡л».

3. У склад 1 групп укра!нських вчених на чол! з докто-г рои бюлог!чних наук 0. В.Стефановим розроблений новий, но маючий аналог!з в св гт1 антиппоксичний 1 антяоксидантний л!карський препарат Л1шя на основ! природних фосфолшШв, який дозволений до широкого ыедичного застосування в Укр4!нI ! впроваджений у промислове виробництво.

4. Створений ефективний спосIс! л!кування синдрому ди-хально! недостатност1 на основ 1 застосування препарату Лш!-ну.

5. Вперше эапропоноване I науково обгрунтоване вико-риотання л1карсько! суыш! Л!шну з ^-адреномиметикаш для лшування хворих на бронхообструктиьнI захворювання. Доведена здатн!сть Л1 пIну потс-нщсвати та пролонгувати бронхол!-тичпу фармаколог!чну д1ю ^-адреномиметикIь.

6. Розроблен! морфометричний спос!б д!агностики хро-шчного бронхIту, присгрщ для бюпсН м'яких ткашш та ви-М1рювальний перетворювач неелектричних величин з етютш датчиком.

Практична Ц1нн1сть. Впровадження в практику охорони здоров'я розробленого за нашою участи антиппоксичного 1 ан-тиоксидантного фармаколог1чного препарату Л1п1ну надае л!ка-рям ще один ефективний зас1б у боротьб! з гр!знии ускладнен-ням багатьох захворювань орган¡в дихання - синдромом дихаль-но'1 недостатност!, цо мохе забезлечити позитивная кл!н!чний та економ!чний ефекти, 61лыи ранню 1 повну трудову та соц!-альну реабШтац!» хворих.

Запропонований спос16 л!кування хворих на бронхообст-руктивн1 захворювакня на основ! використання Л1карсько! су-шш1 ЛШну з /З^-адреношшетиками створюе моаслив!сть, завдя-ки потени.!юванн» та прилонгуванню !х фармаколог¡чно! Д1!' та особистим властивостям Л!л¡ну, пгдвищити як!оть симптоматичного та патогенетичного л!кування цього контингенту хворих,

зменшити дскЗовг дози адреношшегих!в i, як наел ¡док, укзкк виникнення поб!чних реакЩй та /складнень, яов'язаких з ix передозуванням.

Набутий досэ!д використання Л1карсько'1 сумtuii запропо-нованого складу та розробка способу ii одержання в i цкривас новий напрямок в пульмонологи' - створення на основi готового препарату Я!п!ну ц i ло i низки я^посомалышх л1карських засоб!в Сантиб!отик1в, гормональшх препарат!в тош,о), як!, завдяки частковому включению до лтосомально! оболонки, мохуть набувати додаткових позитивких фармаколог!чних влге-тивостей та позбавлятися деягсих притамаяних ним вад.

Розроблен 1 cnoci6 д.!агностики хрон1чного бронх ¡ту та пристр!й для бюпеп м'яких тканин сприяють полшшеннв якос-Ti д!агчостики в!дпов1Дно хрон¡много бронхиту та р1эноман1т-них захворювань легешв i плеври.

Впровадження в практику. Розроблений новий фармаколо-гiчний препарат Jlmia дозволений до медичного застосування та промислового виробництва наказом М1шстерства охорони здоров'я Укра'1'ни Bifl 10.02.92 р. , N 26, зпроважений у вироб-ництво, випускаеться Харкхвсъким фармацевтичнш тпдприсыст-вом "51олек" та використовуеться вс!ма лtкуваяьно-профiлак-тичними установами пульмонолог!чного лрофхла кра'пш.

Запропонований спос!б л!кування хворих на бронхообст-руктивнi 'захворювання на ochobi лшарсько!' сум!ш! JliniHy з /З^-адреномиметиками, пристр1й для 6ioncii м'яких тканин та cnocld д!агностики хрон¡чного бронх!ту впровадхенi з KniHiui 1нсгитуту фтиз!атр!f i пульмонологи ¡м. Ф.Г. Яновського АМН Укради.

Апро6ац>я роботи. Матер1али дисертацii висв!тлен! на: Х-му Всесоюзному з'13Д1 §тиз!атр1в (Хзрк!в, 1985); IX—Ук-ра!нськ1й науксв!й конференцп по груднгй xipyprii СЛьыв, 1590); Всесоюзному симпоз1ум! за участи ¡ноземних спец!ал*с-TiB "Новые методы функциональной диагностики в хирургии СМосква, 1990); 2-му Всесоюзному конгрес! ло хворобам орга-н!в дихання (Челябшск, 1991); 3-му Национальному конгресс по хворобам орган!в дихання (Санкт-Петербург,' 1992); XVth European Congress of allergology and clinical immunology CParis, 1992); 12th Asia pacific Congress on deseases of the

chest СSeoul, 1992); 1-му а'1ад1 фтиз!атр1в та пульмонолог!в Украши св1нниця, 1993); Annual Meeting of the European Academy of allergology and clinical immunology (Rotterdam, 1993); XlVth World Congress of asthmology "Interasma 93" CTel Aviv,1993); XVth International Congress of allergology and clinical immunology (Stockholm, 1994); International Congress on aerosols in medicine in health and diseases (Cairo, 1994); ISAM international Congress (Hamilton, 1995); трич i на наукових конференц1ях !нституту фтиз1атрП i пульмонологи IM. Ф.Г. Яноеського АМН Украши (Кшв, 1990, 1995, 1996).

Публ1кац1'|. За матер¡алами дисертац! i опубл1ковано 31 наукову працо, в тому числг 5 винаход1в. Розроблено 3 paul-онал)заторськ! лропозиц11, видан i 2 1нформац1йн1 листи та 1 наказ МОЭ Укра1ни.

Основнi положения, як) виносяться на захист 1 конкрет-

ний особистий внесок дисертанта.

1. Створений В1тчизняний фармаколог1чний препарат Л(-п1н е ефективним антигшоксичним та антиоксидантним-Л1карсь-ким засобом, який дозволяе у 94,1 % випадк1в досягти пози-тивних клШчних результатов при л1куванн1 хворих на ппйно-запалып та iHuit эахворювання орган1в дихання, ускладнен! синдромом дихально] недостатност!.

2. Jlin¡и позитивно впливае на pi3Hi ланки киснево-транспортного ланцюгу оргаН13му: вентиляц1йну функцш леге-нtв, дифуз!с киснс через бюлопчн! мембрани, транспорт кис-ню артериальной кров'с та утил1зац1ю його в тканинах. Сут-тевсю особлив¡стю препарату е здатн1сть одночасно пригноб-лювати активн1сть нефермектативного в i льнорадикального окисления Л1ГПД1В та активувати систему антиоксидантного эахисту орган1зму.

3. Л1п1н в л!карськ!й сумш1 з препаратами групи адреномиметик!в у хворих на бронхообструктивнi захвбрювання потекцюс та пролонгуе специф1чну фармаколог1чну Д1ю остан-Hix в органi3Mi, що надае можлив!сть зменшувати ix добову дозу. Эастосування Д1нарсько1 сумш! запропонованого складу у 87,1 У. nauicHTiB приводить до зменшення прояв1В бронхооб-структивного синдрому.

4. Л1п!н являеться иетоксичним л!карським засобом, л!-кування ним добре переноситься пациентами у 99,56 % випад-к1в. бдиним протипоказанням для лризначення препарату е його 1ндив1дуальна непереносим*сть.

П1д власним спостереженням автора знаходилися во! 300 тематичних хворих, да^ яких анал!эу»ться в робот». Дисер-тантом особисто проведен! доел!дження вентиляц1йно!, кисне-во-транспортно! функц1!' леген1в, кислотно-основного складу кров! хворих, анал1з ! !нтерпретац!я результат!в досл!дже::ня стану !х окисяпвального гомеостазу та !мунолог(чно! реактив-ност!. Внесок автора в проведения експериментальних досл!д~ жень складае 50 '/., анал!з соиманих результат!в проведений особисто. В дисертац!I вкаааи! особи, за безпосередньою до-помогос яких виконувалися окрем! науков! досл1дкення. Дисер-тантом власноручь проведена мзтематична обребка первинного матер!алу з використанням ПЕОМ, сформульован! вс: висновки ! положения, як! виносяться на захист. Особистий внесок дисер-танта в створення авторським колективом в!тчизняного фармаколог !чного препарату Л1п1ну складае 15 'Л, в т. ч., 80 % - в наукове обгрунтування 1 розробку методики його застосування у хворих пульмонолог¡чного ироф1лю.

Обсяг I структура дисертац!У. Робота викладена на 348 стор!нках машинописного тексту 1 складаеться з вступу, огляду л!тератури, п'яти глав власних досл!джень, зак!нчення, висновк!в, практичних рекомендащй та списку використаноУ л!тератури, який нал!чуе 404 дхерёла. Робота ^юстрована 53 таблицами та 7 малпнками.

ИАТЕР1АЯН ТА НЕГОЛИ ДОСШДЖЕННЯ

Вивчення фармакок!нетики фосфатидилхол!нових л1посом при !нтратрахеальному способ! !х введения в орган¡зм, а та-кож специф1чно! фармаколог 1чно! д! 1 препарату /аШну та Його л!карсько1 сумш! з деякими /32~адреномиметиками проведене в експеримент! на 200 Л1н!йних аурах.

Для досл!дження фарыакок!нетики фосфатидилхол!иових л1посом була розроблена методика лабораторного отримання !х водно! суспенз!! ¡з заданный параметрами. Для вивчення фар-

макокшетаки в екслеримент! були використаш лшосоми. в л!-шднкй матрикс яккх сводили рад!оактивний маркер %-холесте-р!лолеат ( Н-ХО) та ^4С-фосфатидилхолiндiпальмiто!л С^С-ФХДП). в iншiй серi1 эксперименту використали л1посоми, до л1п1дного матриксу яких вводили С-ФХДП, а у водну порожни-ну лтосом - висо;сомолекулярний маркер ^^-соевий !нг!о'1тср TpinciiHy (1£5I-CIT). Bci радшактивн! маркери були виробниц-тва c?iрми "Amersham" САнглiя). Дссл!дження фарыакок!нетики фосфатидклхолшових лi гюсом в орган 1ьм1 при !х ¡нтратрахе-альному введенш проведеие на 60 аурах-самдях л1н i i Вiстар масоо 150-240 г, як: становили 2 piBHi групп: перша - штак-THi ТЕарини, друга - тварини з гостров експериментально» пневмонгев, моделввання яко1 проводили за методикою С. А. Ь'ры-гинского 13 ешвавторами /1988/. Перед д0сл1дом тварин нар-котизували хлоралозо-уретановос сумшию. Для реестрацп ви-про'шнювгння радюактивких маркеров використаний сцинт1ля-Шйний л i чияьник "Raclc-Beta-1217" ф!рми "LKB" С Швец! я).

Експерименталън! до'сл! дхенкя специфшно] фармаколог1ч-но! активност! препарату Jlmiay виконано на ¿¡лих лаборатор-них щурах-самцях Л1нп В1стар масою 160-220 г шд хлоралозо-уретановим наркозом. Для вим!ровання параметр 1 в зовншнього дихання та газообмшу використана специальна автоматизована установка /В.П. Пожаров, 19Э9/, яка включала дихальну маску э пневмоопором, мало!нерп¡йний електроманометр, мас-спектро-метр типу "МХ-6202"■та ПЕ0М "Искра-ЮЗО" з аналого-цифровим перетворювачем. Кислотно-основний стан артер!ально! та эм!-шано! венозно! кров! доел!джували за допомогоо м!кроанал1за-тору "0Р-216" C"Radelkis", Угорвдна) з термостабШзуючою miкрокамерои i електродаыи ф!рми "Radiometer" СДан!я). Такох вивчали bmict молочноi кислоти за допомогою -набору реактив!в N 256773 ("Boeringer", Н!меччина), продукта перекисиого окисления лш!д!ь ьпкрометодом K.Yagi /1987/ t гемоглобину за допомогою набору реактив!в N 525 ("Sigma", США). Фотоко-лориметричш вим!рювання виконано на спектрофотометр! "Г-4000" C'Hithachi", Япошя). Анал!зу поддавали параметри, що характеризуют об'емно-часову структуру дихального циклу С"паттерн дихання"), фактори, що Еизначашъ onip газовому потоку t витрати енергп на зозншне дихання С "робота дихая-

ня"), парц!альний тиск I Mici ШсИя tiä р{зт(х etatiax Hofö шляху в организм! ("кисйебйЙ каскад"), трайсйорт кМсйю i тканинний метабол i эм, oü гнЬёайй ё$ёк№н!сть газообШну в легенях t тканинах.

Всього проведено 7 сер!Й експериментальних доел¡джень, по 20 тварин у кожн!й сept i: 1 сер1я - iHTarrai тварини, 2 сер!я - тварини, у котрйх вйкЛйкали бронйоспазм шляхом внут-р!шньобршинного введений гостам! ну в доз! 0.2 мг/ 100 г маси Tina /P.J.Barnes, 1992/, 3 сер!я - тварини, котрим ча фон! ricTaMiHOBoro бронхосйазму вводили л!карську сум!ш препарат!в Брикан!лу та Л! Iii ну,- 4 сер!я - тварини, котрим на фон! пстам1нового бронхо'гттазйу вводили лткарську сум im препарат1в Сальбутайолу fa Лiriгку, 5 сер1я - тварини, у КОТрИХ ВИКЛИКаЛЙ ТЯЖКУ ГОСТру Г!П0КСИЧНУ Г1П0КСИЮ шляхом (нгаляц!! газово! cyMimi !з вшстом 6 % кисню /Т.Minyaylenko et al., 1990, 1991/, 6 сер!я - тварини, котрим на фон! п-покс{Гчйо!' Нпокси! вводили препарат Сальбутамол, 7 сер!я -тварияя, котрим йа $ohi Г1поксично1 г i покси i вводили л i карелку cyMfa препарат ¡в Сальбутайолу та JIintHy.

При проведенн! екстерим&н'тальнкх доел i джень ми керува-лися ШжнароДнМШ рекомендацгямМ по проведении медико-б!оло-Г!чних доел!джень з ви'користанням' твари'и /1993/.

Спевдфчна та загальна фармакологгчна активность фос-фатидилхолiнових ntnocoM при л!кувавй! синдрому дихально i недостаност! дослужена в кл!н!чйих умовах. Шдставою для проведения кл!н!чних доел!джень були постанова Фармаколог1ч-ного комитету МОЭ колишнього СРСР в!д 18.06.90 р., протокол N 3 про дозв!л клШчних випробувань розробленого за нашои безпосередньою участю фармаколог!чяого препарату Jllniiiy t наказ ИОЗ Укра!ни В1Д 10.02.92 р. , N 26 про дозв1л його ме-дичного застосування i промислового виробництва.

Для проведения клШчно! частини досл!джень було залучено 228 хворих, як! отримували ¡нгаляцП суспензП ЛШн, на фон! традИЦ!#»ог базисно! терапП, та 72 хворих, яким на тл! т!е! ж базиенб! Teparii i проводили ¡нгаляцП плацебо з метов контролю. XBopi були розпод1лею на 11 кл!н!чних груп: 8 осиовних С"О") та 3 контрольш ("К"). Доел Жжения викону-валися подв!йним або одинарним сл!пим методом.

В груш 0-1 досл1джена специф1чна фармаколог!чна д1я суспенз11 Я!п1ну. До неЬувШшли 24 хворих на ппйно-дест-руктивш захьоровання логен!в, ускладнеш синдромом дихаль-но'( недостатност!, в т.ч., з диагнозом бронхоектатичко! хво-роби - 4, хронШного абсцесу леген!в - 4, К1стозно1 ппопла-зп леген1в ¡з загноениям - 3, ф!брознс-кавернозного туберкул ьоэ у леген!в'у фаз1 !н$1льтраи! 1 та двосторонньо! дисем!-. нацп - 2, зяояк1сно1 пухлини леген1в - 3, ¡нших захворсвань леген1в - 6. Дихальна недостатшсть I ступени дигностована у 15 хворих (62,5 %3, II ступени - у 9 (37,5 Уд. Специфгчна фармаколог1чна Д1Я Л1П1ну дослужена також у 72 хворих кл1-еМчно!' групи 0-2. До щс1 групи потрапили хвор! на хрон:чний обструктивний бронх¡т та бронх1альну астму, ускладнену синдромом дихально!' недостатностI, але, на в;дм1ну в!д поперед-ньо! групи, у них не спостер!галася г!поксем1я. Серед пац1ент1в цIе{ групи хворих на хрон1чний обструктивний бронха 39 Сперша п1дгрупа), в т. ч. э синдромом вентиляц1йно1 недостатков - 33 (84,6 X), з них I ступени - у 18 С 46,2 /О, II ступени - у ¡5 С38,4 %), та 33 хворих на бронх1альну астму Сдруга ШдгрупаЭ, ускладнену синдромом вентиляиийно! недостатностI у 30 хворих (90,9 50, в т.ч., I ступени - у 13 С39,4 II ступени - у 17 (51,5 50. У трупах хворих 0-1 та 0-2 досл!дження специф2чко] фармаколог1чно: дп препарату Лтшу, а в груп! 0-2 - також I його л1карсько! сум1Ш1 з ^-адреношшетикаш проведен! в однократних фармаколог!чних пробах, тому в якост! контроли виступали показники початко-вого функцЮнального стану р;зних органов ] систем органIому тих же самих паи,1снт1в.

Кл!н!чна ефективн1сть короткострокового курсу ¡нгаля-ц,1й Л1п 1ну досл!джена в трупах хворих 0-3, й-4, 0-5 та 0-6.

До групи 0-3 ув1йшли 32 хворих на гшйно-деструктивн! захвсрсвання та новоутворивання оргашв дихання, ускладнен! синдромом дихально! недостатностI, в т.ч., з дхагнозом хро-¿¡чного абсцесу легешв - 2, гостро! абсцецуючо! пневмонП -3, бронхоектатично! хвороби - 8, к!стозно! ггпоплаз!I лететь 13 загноювакням - 7, ф1брозно-кавернозного туберкульозу леген!б у фазI 1нфгльтрац!! 13 двосторонньою дисемшаидею -1, злояк!сно! пухлини леген1в - 6, !нших захворивань орган!в

дихання - 5. Синдром дихально! недостатност1 I ступени був наявний у 12 хворих (.37Л Ю, II ступени - у 18 (55,3 %), III ступени - у 2 (6,3 '/и. Чотири хворих, у яких такох був застосований короткостроковий курс !нгаляц!й Л1птну, склали невелику клш!чну трупу 0-4. Видиення !х в окрему групу бу-ло зумовлене специфгкою основного захворивання: Ц1 хвор! перебували у стан! шсля перенесено! резеки,1 1 леген1в ! Их функцЮнальний стан мав певн! в!дм1нност1 в1д !нших катего-р!й пац1ент!в. Кл1н!чну групу 0-5 склали 53 хворих на хро-нIчний обструктивний бронх!т. Вентиля^йна недостатн!сть спостер1галася у 47 хворих (88,7 /О, в тому числ! I ступени - у 27 ( 50,9 '/.), II ступени - у 17 (32,1 '/.), III ступени - у 3 (5,7 /О. Кл!н!чну групу 0-6 склали 12 хворих на бронх1аль-ну астму, в т.ч., ускладнену вентиляц!йнои недостатн!стю I ступени --у 4 (33,3 II ступени - у 6 (50,0 III ступени - у 2 (16,7 '/.).

Кл1н)чна ефективн!сть короткострокового курсу 1нгаля-Ц1й л1карсько! сум!ш! Л!п!ну э /^-адреномиметиксм Сальбута-молом дослужена у хворих на бронхообструктивн! захвсриван-ня, як1 ув1йшли до труп 0-7 та ,0-8. Кл1н!чну групу 0-7 склали 11 хворих на хрон!чний обструктивний бронх1т, в т.ч., ускладноним вентиляц!йною недостатн!оти I ступени - у 3 (27,3 У.), II ступени - у 8 (72,7 50. Кл»н!чну групу 0-8 склали 20 хворих на бронх¡альку астму, ускладнену синдромом вентиляц1йно! недостатност! I ступени - у 5 (25,0 50, II ступени - у 13 С65,0 У.), III ступени - у 2 (10,0 50.

Ефективн!сть л1кування хворих групи 0-3 пор!внювали з хворими контрольно! групи К-3, як! на тл1 т1еГ ж базисно!' терапП отримували 1нгаляц1! плацебо. Шо групу склали 18 чолов!к з аналог!чнои патолог!ей, в т.ч., хрон1чним абсцесом леген!в - 2, гостроп абсцедуючоп пневмон!ею - 3, брснхоек-татичнои хворобой - 5, к1стоэною г!поплаз!еи леген1в !з заг-ноиванням - 4, ф!брозно-кавернозним туберкульозом легек!в , , фаз! !нф!льтрац!! ,!з двосторонньов дисем!нац!еи - 3, злоя-х кIсноп пухлиною легенI в - 1. Синдром дихально) недостатност! I ступени спостер!гався у 9 (50,0 50, II ступени - також у 9 хворих (50,0 50. Ефектившсть л!кування в трупах 0-5 та 0-7 пор!внивали з контрольной групои К-5, в трупах 0-6 та 0-8 ~

Q ГРУПРВ ХРоркк JÍ-5. lüítHi'Wy трупу K-9 склали 27 хворих на хрон tчний обструктивцнй бронх1т, ускладнений синдромом йвнтйДяц{йно1 цедоотатностi у 24 хворих С88,9 %), в т.ч., I бТУРея» - у 13 С48Д К]. II ступени - у 8 (29,6 У.). III ртуреню - у 3 С11,2 Ю. До групи К-6 увШшли 27 хворих на бронхильну астму, увКЛаднену синдромом вентилямiflHOj яедос-т^тност{ I ступэнр - у 11 С40,7 %), II ступени - у 16 (59,3. /О.

У хворях основних та контрольних труп застосована, xpiM рут{надх, низка додаткових методов досл(д*ень.

Вентилтийну функц1ю летенi в досл!Д*ували на автоыа-тичних аналi заторах "Pneurooscreen-II" ("Erich Jaeger", Hi-иеччина) та ''Spirosift-3000" ("Fukuda Sangyo", Япон!я), при цьому анал!зу п!ддавали Taxi показники, як хиттева емн!сть летен i в (VC), форсо^ана хиттева ешпсть летен! в (FVC), od'ем форсованого видоху за 1 секунду (FEVj), npoda Т!ффно, максимальна об'емна швидк!ст{> форсованого видоху (PEF), об'емна швидк!сть форсованого видоху njcjiíj видихання в1дпов!дно 28, 50 та 75 V. FVC CMEFyg ^g). Отриманi значения показшшв спiвставляли з ix налеуниыи розрахунковищ величинами за R. J.Knudson et al.- /1983/. При проведенн! досл!джень венти-ляц1йно! функц!í леген1в та !нтерпретац|i отриманих результат! в нерувалися методичними рекомендации» В. К. Кузнецов 1 з сп!вавт. /1988/, а також класиф1кац!ес вентиляиЛЯно! кедос-татност1 Я. Л. Шика та.Н.Н. Канаева /1980/. Киснево-транспортну функили nereHiB досл!джували на модифiкованому нами гаэоана-л i затор i "Spirolyt-H" C'VEB JunkaJor Dessau", Шмеччина), при цьому виэначали хвилинний об'ем дихання (VE), дихальний об'ей (VT), частоту дихання (fr), хвилинний об'ем альвеоляр-HOI вентиляцП (VA), ефективнхсть альвеолярно! вентиляцП (VA/VE), швидк1сть споживання кисни (VOg), ишидк1сть вид!-лення вутлекислого газу (VCOg), дихальний 1соеф!шент (RQ), коефшеит використання киснв (КВК), парШальну напругу кисни в альвеолярному noBiTpí (РА02), альвеоло-артер!альну р!зници напрути кисню, ца тюно корелие з дифуз^йнои здатн!-сти леген!в (AaDOg). При проведеннi цих доел;джень керували-ся рекомендаЩяыи H.H.Канаева /1975/. Кислотно-основний стан та газовий склад артер!ально! кров! проводили загаяьноприй-

нятим методом за допомого» автоматичного м1кроанал!затору "АУЬ-943" ("АУЬ'1, Швейцар! л] та полуавтоматичного м!крсана-л!затору "ОР-215" С'КабеШз", УгорщинаЗ, визначаючи концентрат ю йон)в водню в кров! (рН), пард!альну напругу кисню в кров! (РаСу, парц!алъну напругу вуглекислого газу з кров1 (РаС0£), насичення артер!ально! кров! киснем СЗаО^), зсув буферних основ кров! (БЕ). Ступгнь дихалыюТ недостатност! оц питали у в!дпов!дност! з рекомендац1яш В.Г.Бокша 1з сп!вавторами /1980, 1983л Ф1зичне кавантаження хворим зг 1-снсвали за допомогою велоергометру "ВЭ-01" (Рос1йська Федерат я). Стан центрально! гемод!намики реестрували методом тетраполярно!' трудно I реогряф! \ за допомого» реоплет!змогра-фу "РПГг-Ог" СРос1йська Федерац!я) та шестиканального елект-рокард1ографу "6№!К.-401" ("УЕВ", Н!мэччина) за методикою V. Е. КиЫсек в модифЖац!! Ю. Т. Пушкаря, визначаючи ударний СУОЮ та хвилинний об'ем кровооб!гу (ЖШ. загальний г.ерифе-р!йний оп1р кровооб!гу (ЗПО), частоту серцевих скорочень СЧСС).

Досл1дження стану сурфактантно! системи леген1в проводили у конденсат! пов1тря, що видихаеться /0. В. Александров 1з сп!вавт., 1992/, при цьому були обран) так1 !нтегральн! показничи, як поверхневий нач., \ який визначали методом висячо! крапл! та спектрофотомехричним методом на. двохпро-меневому спектрофотометр! "356" ("НИЬасМ", ЯпоШяЭ, та рН, який визначали виценаведеним способом.

Стан окислсзального гомеостазу у хворих визчали за визначенням активност1 неферментативного в!льнорадикального окисления СВРОЭ та основних фермент!в системи ендогенних б1оантиоксидант!в (АО). Активность ВРО у плазм! кров1 оц!нс-вали за ¡нтегральним покаэником, який характеризуе сп!вв!д-ношення в!льнорадикальних окислювальних процес!в та активност! АО - 6Iохем!люм! несцэнц п, сп! вставляли ц! дан! !з вм!стом в сироватц! кров! хворих малонового д!альдег!ду. , Б!охем1лшIнесцентний анал!з проводили, вихористовупчи при-\ лад "ХЛМ 1Ц-01". На основI анализу параметр!в хем1лвм!нограм у плазм! кров1 визначали р!вень СХЛ, а теля 1ндукцП ВРО -вм1ст Пдроперекис1в л 1п1д!в, !ятенсивн1сть 1 швидк!сть про-цесу !х переписного окисления, !нтегральну забезпеченн!сть

орган;зму хворих ендогенниыи АО (tl та t2), bmict у плазmi кров! перекисних продуктов ВРО CS1D та резистентн!сть jiini -Д1в до переоксилення СS22. МДА в сироватц! кров! хворих виз-начали за тестом з т1обарй1туровою хислотою /И. Д.Стальная, Т.Г. Гаришвапи, 1977/. Оценку функцюнального стану системи ВРО проводили зг1дно методик, описаних В. А.Стежкою )п сп!вавт. /1980; 1991/. Стан системи АО визначали за активнгстю в еритроцитах кров i супероксидисмутази /С. Чевари та iHuii, 1991/, каталази /М. А.Коралюк та ¡Нил, 1988/ та церулопзаМну /В. Г. Колб, В.С.Камышников, 1982/. Крш того, у сироватцi кровi визначали активность деяких !ндикаторних фермект!в: хол1нестерази. трансам!наз, лактатдеПдрогенази, лужно! фосфагаэи та вм!ст шровшоградно] кислоти за методиками, наьеденимм в монографИ В. Г. Колба i В.С. Камышникова /1982/. Сезонн i нормальн; значения показник!в одержан! в лаборатср i! медико-бi олог!чних доел i джень Iнституту медщини прац,! АМН Укра!ни.

Анал1з !мунолог1чно! реактивност! хворих проводили на -основi ouiHKH стану Г- i В-систем Л1мфоцит!в, аутоШунних пронес!в та неспециф!чних факторiв ¡мунолопчного захис-ту организму за методиками, описаними в монограф!! К. Ф. Чер-нушенко i Л. С. Когооово! /1981/.

Суспензш Л1Шну для ¡нгаляторного введения готували ex tempore за розробленою нами методикою, використовуючи препарат виробництва Харк1вського фармацевтичного п(дприЕМ-ства "Б!олек". Э численого перел!ку ^-адреномимети^в були обран! Брикан!л С"Astra Pharmaceutical Products Inc.", США) та Сальбутамол CPharmchem International Ltd.", Великобри-ташя) як типов! представший nisi групп л!карськкх saco6iB. Для 1нгалящй препарат!в застосован! ультразвуков! шгалято-ри "USI-50" С "TUR", Шиеччииа) та "Вулкан-01" (Pociflcbica Фе-дераШя).

В процес! робота наш! були розроблен! деяк1 методи д!агностаки, зокрема "Cnocid д1агностики хран!чиого бронх!-ту" (а. с. N 1425S13 СРСР), 'TIpiiCTpifl для dioncii м'яких тканин" Са. с. N 1228838 CFCP) та "Вимфювальний перетворювач неелектричних величин з емк!сним датчиком" Спатект Укра!ни N 64S1A).

Одержаний в пронесi виконання досл!джень цифровий матер ¡ал (б!льше'40000 числових эначэнь величин показшшв) оброблпвали методами вар1ац!Яно! та кореляц1йно1 статистики на ПЕОМ "KLH-19S" ("Prettier Innovations Inc.", США) g вико-ристанням створено) нами власно! бази даних в середсвжМ !н-формац!Йно-пошуково! системи "Sapris" (Украта) та 1нтегро-ваного пакету статистично!' обробки iнформацi ! "Stare" СРо-сШська Федера1ия).

РЕЗУЛЬТАТЫ ДОСП1ДЖЕНЬ

Проведен! досл!дясення Ъармакок(нетики фосфатидилхол i-• нових л1посом при ¡нгаляц1Иному способ! ix введения в организм показали, що вони швидко i.plBHOMtpno розповсюдяуютъся по зонах леген1в t эатримуються в них тривалий час, adepira-ючи свою структуру. При цьому, у тварин з гострим запальним процесом в легенях Секспериментальна пневмония) затримка Mi-ченого радгоактивними маркерами фосфатидилхол!ну зчинюеться тривалшоо (мал. 1). Так, через 30 хвллин п!сля введения у 1нтактних тварин выявляли (В9,2 +3,1) %, а у тварин з nHeBMOHiGD - (84,1 ± 3,7) %, через 3 години - в*дпов!дно (39,2 ± 3,6) '/. i С62,4 ± 4,43 % маркеру (Р<0,05). Оуло вста-новлено, що частина фосфолш!д(в, введения у леген!, посту-пово всмоктуеться у кров i накопичусться у BHyrpiuiHtx органах у Kiлькост! 0,8 - 5 % в!д Еагально!' введено! дози, пере-важно - в печ1нц!, нирках та селез!нц1. Рад!окативниЙ маркер, якого попередньо було включено до внутр!шньо!' водно!' фази л!посом, в легенях поотупово зв!Льнссться з л!посомаль-Hoi оболонки, що забезпечус його б!льш тривале знаходхення 1 утил!зац!ю в тканинах у пзр1внянк! з тим, що в!дбуваеться при його вгеденн! в леген! у чистому вигляд1 Смал. 2). Так, через 3 години пiсля !нтратрахеального введения в легенях знаходилося С8,1 ± 2,4) V. в!льного 12SI-CIT та С40,8 + 3,9j % лiпосомзв'язаного маркеру СР<0,05).

Таким чином, з'ясувалася принципова можлив1сть засто-сування 1Кгаляи!йного способу введения л!посом в органам, який i був нами використаний у Bcix подалыиих кл!н!чнкх дос-л!дженнях. Часткове всмоктування введениях ¿нгалоЦйко фос-

<iapMaKOKiнетика Липну в легенях при ¡нтратрахеальному введенн! експериментальним тваринам

о L 1. I 1.1 л i.i_Ji_1

о зо во до 120 iso 1во зво *в

ПриыНтса. I г'рупа - 1нгактн! тваршш, II трупа - тва-рини з гострой пневмошес.

Мал. 1

фол!П1д1в у кров ) накопичення ix у внутр!шн1Х органах надавало змогу прогнозуватм одержання не т t льки м!сцевого, але й загального фармаколог!чного ефекту. Отриман1 результат« подтвердили наш! спод!вання иро можлив]сть виксристання лгпосом при обраному способi ВЕедення для пролонгування б1оспециф!ч-Hci Д11 деяких 1нших л!карських засоб1в, зокрема, оронхол г -тик1в. 0отанк1й висновок ьимагав ретельно! експериментальноi переварки, ockiльки такого роду досл)дження ранiше не прово-дилися.

Лерев¡рка обраких моделей синдрому гостроI дихальноi недостатноотi Шдтвердила ix придатшсть для виршення пос-тавлених павдань, зокрема, "псгамгнова" модель при введеннг

%

Вм!ст у легенях включеного до Ллп!ну та в!льного 1251-С1Т п!сля 1нтратрахеального введения його 1нтактюш тваринам

гоо

во

60

40

10

О — кпямЛ до

кккЛпораомкилгпоам

О —мс-«адп

А- в1я№«я125 кат

1СО

360 же

Мал. 2

тваринам обраних високих доз ггстам1ну в!дтЕорювала тоталь-ний бронхоспазм без ломотного ьпливу на систему кроьооб^гу 1 тканинний метаболизм, а модель гостро! г!поксично'1 г!покои! В1дтворшала тяжку форму дихально! недостаткост! !э по-рушенням всIX ланок транспоту 1 спохивакня кисне в орган1з-м1. За допомогою наведених експериментагьних моделей вперше -було досл1джено специфику фармаколог!чну д!ю л!карсько! сумпи! розробленого за кашоо участс фармаколог!чного препарату Л1П!НУ на ОСНОВ! природних фасфоЛ!Ш Д1В з типовиыи представниками групп /З^-адреномиметикгв - Брикан I лом С тербу-тал1ну сульфатом) ! Сальбутамолом. /лтк в експерименталыглх ! подальших кл!н!чних достижениях використовували у наступи !й розроблен!Я л!карськ!Й форм!: флакони, що мIстять 0,5 г стерильного л1оф!л!зовакого препарату для парентерального

введения. Нами була розроблена методика приготування ex tempore л!карсько1 сумitui Jliniну з водорозчинними /Jg-адреноми-метиками, при застосуватп яко!, як показали дослдаення, 10 % масово! частини ocraHHix иотрапляе до внутршньо! водно! фази лшосом.

Досл1дження специф|чно! фармаколог!чно! активност! лг-карських сумшей зазначеного складу на експериментальн!й. модел1 "г!стамшового" бронхоспазму показали, що теля и введения зменшуеться до нормальних величин резистивний та елаотичний onip диханню. Це, в свою чергу, приводить до позитивно! леребудови режиму дихання, суттевого зниження швид-KocTi поЫтряного потоку на вдос1 та видос!, зменшення напрут м'яэiв—!нспiрагорiв майже в 1,8 рази, що закономерно зменшуе витрати енерп! на зд!йснення дихальних pyxiB в 2,4 рази. Так! позитивш змши в стан! легенево1 вентиляц!! разом ¡з зростанням дифузШно! спроможност! леген1В зменшусть величину легеневого шунту в 3,3 рази i практично усувають артер^альну гтоксем!с. Все це зб1льшуе доставку кисню до тканин в 2,6 рази та його споживання - в 1,8 рази. Пор!Внян-ня специф1чно! активност! Л1карських сумiшей Jlin!ну"з обома обраними /З^-адреномиметиками показало, що вони зд!йснюють однотипну коригуючу д!п в умовах експериментального бронхо-спазму, р!эниця в ix ai ( носить лише нев!ропдний к!льк1сний характер.

Застосування сум1ш! Л!шну з Сальбутамолом у пор!внян-н! з д1ев чистого Сальбутамолу ка експериментальн!й модел! тяжко! форми гостро! дихально! недостатностi, эумовлено! зменшенням вмюту кисню в пов!тр! до В 'Л, зчинило наступи! результата.

Введения чистого Сальбутамолу тваринам приводило до суттевого зменшення резистивного та еластичного опору диханню, деяким позитивним эмшам в об'емно-часов!й структур! ди-хального циклу, але майже не сприяло зменшенню витрат енер-riI ка дихальш рухи та коррекид1 тканинно! г!покси!. Бшьше того, зростання доставки кисню за цих умов до тканин досяга-лося головним чином за рахунок мобШзацп Kposoodiry, тоб-то, найыенл ефективним шляхом. Це може служит» пояснениям мехашзму поглиблення тканинно! г!покси! ах до некоронаро-

генного некрозу м!окарду у хворих на бронх!альну астму з тривалими приступами задухи на фон1 застосування великих доз /?2~адреномиметик1в, приклади чого наводять деяк1 автори ■ /И. П. Замотаев is оПвавт., 1981; М. R. Sears et.al., 1990; P.Ernst et.al. , 1993/.

П1сля застосування л1карсько! cyMiiut Сальбутамолу з liniHOM у тварин спостерггаеться бшьш значне зменшення за-гального опору диханнв Св 4,6 рази), кормал!зац1я об'емно--часово! структур« дихального циклу та зменшення витрат ек р-г!! на дихання в 2 рази. ПолШшення ефективност! легеневого ra3oodMiHy супроводхуеться 3diльшенням дифузiйноi спромож-HocTi легешв в 1,7 рази та зменшенням величин« легеневого шунту в 2,6 рази. Спозшвання кисню тканинами зростав майже на 40 % i eiдбуваеться на фан! суттево зниженого сп1вв1ДНо-шення доставка/споживання, що сыдчить про п!двищення здгт-HocTi тканин утил!зувати кисень. Це, в свою черту, приводить до piSKoro зменшення тканинно!' г!покси!', пригноблення пере-кисного окисления л1тд1к та зменшення прояв1в метаболi4noro ацидозу в кровi. Таким чином, найголовн!ша Bi дмшшсть фар-маколог!чно1 Д1i cyMiuji у пор!внянн1 з д1ею чистого Сальбу-тамолу полягас в тому, но корекц1я порушень кислотно-основного стану кров! досягаеться не за рахунок п!дсилення венти-ляц!!, KpoBooöiry i pecnipaTopHoro алкалозу, а безцечн!шим й економ!чн!шим шляхом - за рахунок пол!пшення споживання кисню тканинами i, в!дпов!дно, зменшення ступени тканинно! ri-

П0КСИ1.

Cniвставления наших результат!в !з даними-, отриманими О.В. Стефановим !з сп!вавторами /1990/на аналогIчнiй модел! г!поксично! rinoKCH'i is эастосуванням для П ксрекцi i чистого ÄtniHy, виявило переваги запропоновано! нами сум!ш1.

СЛ1Д зауважити, що oöpaHi експериментальн! модел1, як! дозволили отримати достатньо вичерпш дан! в!дносно специ-ф1чно! фармаколог!чно) nii запропоновано! cyMiiui i визначи-ы • перспективн!сть ii застосування в клШчних умовах, були HecnpoMOXHi дати в!дпов!дь на питания про можливу модиф!ка-Щю фармаколог¡чно! активност! ^-адреномиметикiв в орган!з-Mi при tx сп!льному застосувашп з Л!п1ном, оск!льки далеко, не в ПСВН1Й Mip! Biдтворювали весь комплекс патогенетичних

мехашэмгв } патолог!чних зыш, як! виникають у людини при роэвитку синдрому дихально! недостатност!. В1дпов!дь на це питания належало одержати в ход! клIн1чних випробувань.

Було встановлено, що однократна 1нгаляц!я Л!п!ну в доз! 10-15 итУкг маси тша у хворих на гнIйно-деструктивн1 захворсвання леген!в ¿з синдромом дихально! недостатност1 1-Ш ступени призводить до ЫроПдного зменшення рестрик-. тивних прояв!в вентиляц!йного компоненту дихально! недостат-носп та обструктивних лорушень на р]вн! бронх!в великого та середнього калибру. Так, ыи спостер!гали зб!льшення величин УС до С114,б ± 3,8) '/. В1Л початкового р^вня, РУС - до С119,6 ± 6,4) У., ГЩ - до С119.3 £ 6,7) У., лроби Т!ффно - до С108.7 ± 3,9) X, МЕГ73 - до (125,9 1 6,1) %, до

С127,5 ± 5,8) %. У стан! в!дносного покос це супроводжуеться тенденцию до п1двищення ефекгивност! альвеолярно! вентиля-ц11 та пов'яэаним з цим зменшенням артергально! гхпоксем!!. В умовах ф!зичного иавантахення фармаколог¡чн! властивост! ЛШну проявляться виразнше: в!дбуваеться позитивна пере-будова об'емно-часово! структури дихальних акт!в, полшшу-еться альвеолярна вентиляция, прискорюеться дифузГя кисню через аеро-гематичний бар'ер, зростае економ1чн!сть роботи апарату эовншнього дихання. Все це призводить до йшъш по-м1тного зростання напруги кисню в артер!альн1й кров! Сна (+5,3 ± 1,15) мм Нд до Шгаляцп та на (+8,2 ± 1,24) ш Нд п!сля неП та зменшення метабол!чного ацидозу, що виникае" у хворих у в1дп0в!дь на ф!зичне навантаження (ДВЕ в^дшшдно С-4,4 + 0,64) ммоль/ды3 до 1нгаляц1! та (-1,64 ± 0,59) ммоль/дм^ п!сля не!').

У х«орих на бронхообструктивн! захворювання, ускладне-н! синдромом вентиляц1йно! недостатност! переьажно обструк-тивкого або зм!шаного типу при в1дсутност! артертально! п-поксемП, спеииф1чна фармаколог!чна д!я однократно! гчгаля-Ц1! Л!п!ну в т!й же доз!'лроявляеться в!рог!дним зменшенням грояЫв рестриктивних порушень вентшшШ, що тривае б!льше 4-х годин, та эб!лыленням швидк!сних характеристик фсрсова-ного видоху на протяз! ¿4-х годин. Так, величини УС та ГУС на протяз! перших 4-х годин п!сля Iнгаляц!! у хворих на хрон!чний обструктивний бронх¡т перевишували початков! в

середньоыу на 4,0 - 6,2 '/., а' величина KEFg0, MEF75 та PEF -на 7,6 - 12,1 '/.. При цьому в!дм!чено, но у хворих на бронх¡альну астму препарат зчинюе й пошрну бронхол!тичну д!ю, яка тривае до 4-х годин Счерез 1 годину п 1 сля ¡нгаляи,! i зчиняеться зростання FEVj до С107,0 ± 2,0) У, В1Д початкового р1вня, MEF7g- до (114,2 ± 3,1) '/., MEF50 - до (111,3 ± 3,4) %, MEF^g - до (108,2 ± 2,6) УО. Слгд зауважити, що у хворих з б ¡льш ыдчутними початковими порушеннями ВФЛ специф1чна д!я Л1П1ну проявляешься виразн!ше.

Досл!дження спещфчно! фармакологiчно! активное™ Лi — niHy в однократних пробах дозволили нам зробити висновок, що препарат в клтчних умовах позитивно впливае на pi3Hl ланки газообм1ну в органi3Mi. В першу черту, це проявляеться по-зитивними зшнами в стан1 легенево! вентиляцП, головним чином - за рахунок зб1льшення життево! cmhocti легешв i по-лтшення вентиляци альвеол. Останне разом з прискоренням дифуэП' кисню через аеро-гематичний бар'ер сприяе зменшенню артер1ально'1 гI поксем 1 ! та метабол! чного ацидозу в умовах ф!зичнсго навантаження, коли у хворих ман!фестно проявляеться зменшення резерв!в зовншнього дихання. Було доведено, що обрана на основ! експериментальних даних доза JliniHy - 10-15 мг/кг маси Tina хворого - е достатньою для одержания бажано-го ключного.ефекту, а периодичшсть введения препарату ыоже складати 1 раз на добу, у б!льш важких випадках, а та-кож у хворих на бронх¡альну астму - 2 рази на добу. Ол!д в1дм!тити, що в наших слостереженнях ЛШн проявляв лише no-Mi рну бронхол!тичну д!в, тому у останнього контингенту хворих його застосування мае передбачати й одночасне призначен-ня !нших бронхол!тичних засоб!в.

Доел!дження клш!чно! ефективност! короткострокового курсу 1ягаляц!й ЛШну, який складався з 5-7 ¡нгаляшй, шо проводили один раз на день у аналог!чного контингенту хворих у П0р1внянн! з традиц!йною схемоп л!кування, дозволили зах-лвчити, що кл!н!чний ефект, досягяутий п!сля першо! !нгаля-u,i 1, збер1гаеться практично на одному piBHi на протяз i всьо-го терм!ну застосування препарату. Так, п!сля завериення курсу л!кування у хворих основно! групи- ми спостер!гали зростання майже вс!х показникзв ВФЛ в середньому на 13,8 -

22,9 V., полшшення кислотно-основного стану артер!аьно/ кров i, в той час, як у хворих контрольно i групи за цей короткий npoMtxoK часу будь-якг зм!ни газообм!ну не в1дбулися С табл. 1 i 2). Тобто, Я! in и в обран!й терапевтичнiй доз! не прояв-ляе кумулятивних властивост'ей, тому подовкення курсу його застосування понад o6paHt каш строки (5-7 дн!в) с беэпечним i доц! лышм у тих випадках, коли етюпатогенетичне Л1кування основного захворввання на протяз! цього терм!ну не мохе усу-нути причини виникнення або поглиблення дихально! недостат-ност i.

Таблиця 1

Динам!ка показник!в вентиляц!йно! функц!i легенiв у хворих кл!н!чних труп 0-3 та К-3 пiд впливом курсу шгаляиЛй JliniHy на $ohi базисно! терапП

Показники !

ВФЛ пюля ! Основна група хворих Контрольна група хворих

курсу 1нга-! ЛЯЦШ у % '/,', СМ ± ш) СМ ± т)

до початко-! п = 32 п = 18

вого р!вня !

vc 120,2 + 5,7*+ ' 99,0 + 4,0

fvc 116,0 + 4,5*+ 99,0 + 4.1

fevt 122,9 + 4,8*+ 101,2 + 4.3

fevj/vc 100,4 + 5,1' 106,6 + 6.7

pef 122,5 4,4*+ 97,7 + 4.2

mef75 113,6 + 3,8+ 100,6 + 4,8

mef50 116,2 + 5.4f .104,8 + 4.2

mef25 114,7 + 6,2* 111,9 ± 5,6

П р и м i т к и:

1. *- в!рог!дна р!зниця величин показник!в пом!ж

трупами хворих.

2. f- BiporiflHa динам1ка величин показник!в в межах

одн!е! групи хворих.

23

Таблиця 2

Вих!дний стан I динам жа показник1е кислотно-основного стану та газового складу артер1ально| кров! хворих ' кшн1чних груп 0-3 та К-3 в стан) покою П1д впливом курсу ¡нгаляц!й ЛШну на фон] базисно* терапП

Показники (М ± га) ! До курсу л*кування Шсля курсу Л!кування

! Основна ', трупа 5 (п=32) !Контрольна ! група ! Сп=18) Основна група Сп=32) Контрольна група Сп=18)

РН 7,409 7,426 7,432 7,431

± 0,010 ± 0,020 ± 0,009 ± 0,011

Ра02 68,6 69,8 76,2* 69,9

+ 2,0 ± 2,9 ± 2,3 + 3,1

РаС02 39,1 38,0 37,2 39,3

± 1,0 + 1,5 ± 0,8 ± 1.2

Ба02 92,9 93,7 94,8* 93,8

± 0,6 ± 0,9 ± 0,6 ± 0,7

ВЕ +0,7 +0,9 +1,3 +1,2

± 0,6 ± 1,2 ± 0,5 ± 1,0

Прим1тка. * - в!рог1дна динамша величин показ-никхв в межах одн(е! групи хворих.

В ход! досл!дхення ефективност! курсу ¡нгаляц1й Лш1ну було встановлено, що В1н позитивно впливае на эагальний стан сурфактантной системи легешв, що вирахаеться в нормал1зац!! поверхневого натягу та рН конденсату пов^тря, що видихаеться хворими. Так, поверхневий натяг конденсату в¡рог¡дно знижу-вався з (67,3 ± 0,35) до (65,0 + 0,28) мН/м, а абсолстний модуль в¡дxилeння рН В1д середньостатистично1 норми зменшу-вався з СО,467 + 0,054) до СО,24^ ± 0,045) од. Шлксм зрозу-м!ло, що завдяки особливостям б!ох1М1чного складу Л1п;н эд1йснюе безпооередню замщапчу д^ на сурфактант леген!в, в нормальному склад* якого, як в1домо, переважае саме фосфати-дилхолгн, то можна розглядати як один з механ!зм1в полшшен-ня шд його впливом альвеолярно! вентиляцП та транспорту кисню з альвеолярного пoвiтpя в кров легеневих кап1ляр!В.

Аналгз ефективностI застосування курсу 1нгаляц!й Л1п!-ну показав, но з 101 хворого, як! його одержували, у 95 (94,1 У.) був эареестрований позитившй результат I лише у 6 хворих (5,9 У.) застосування препарату не привело до зменшен-ня проявив дихально)' недостатност1, Сл!д В1ДМ1ТИТИ, що при використанн1 Лшшу у хворих на бронхообструктивн! захворс-вання ми не пометили суттевих в!дм1нностей в план! корекцп вентиляц!йнс! недостатност I, що була виклккана хрон!,чним об-структивним бронх1том чи бронх(альною астмою. Це св!дчить про ун!версальн 1 сть меу.атэшв фармаколог 1ЧНо! д И препарату при бронхообетруктивному синдром1, як! з найсПльшою в!рог1Д-Н1стю полягають в полгпшенн! кисневого режиму орган!зму та зменшенн! тканинно! г!покси!. Отриман! дан! лягяи в основу роэрооленого нами "Способу профилактики I лжування гшск-сичних сташв в експеримент!" (патент Украши на винах¡д N 1912).

Кл1н!чя! дося!дження специф1чно! фармаколог¡чно! ак-тивностI розроблено! нами л!карсько( сум1ш! Л1тну з обрани-ми представниками • групи /^-адреномнметик;в Брикан!лом ! Сальбутамолом дозволили вперше ьстановити здатнгсть Л1п!ну втдновлювати чутливхоть адренерпчних рецептор¡в бронхиального дерева до дп ^-адрэномиметмив та пролснгувати 1х бронхо'л!тичну активность. Так, група хворях, яких було залучено в досл1 дження, виявилася малочутливою до бронх'ол!тично! д!'! чистого Бриканглу, однократна ¡нгаляц!я якого приз водила до нез!рог!дного полхпшення показник!в ВФЛ лише на 2,6 - 5,2 %. В той же час його л!карська сумш з Лхшном зчиняла вира-жений бролхолотичний ефект, який проявлявся зростанням вс1х показник!в легенево! вонтллящ1 на 5,7 - 23,0 % (табл. 3). Це ворогЦно Ь1др¡знялося й вгд фармаколог¡чно! д!] чистого Л1п1иу, тобто, були П1дстави ввахати наявним принципово нове явище. Бронхол!тична д!я чистого Сальбутамолу тривала у те-матичних хворих до 4-х годин, а при введет« його у сушил з Лгшном за розробленою технолог!ею подовжувалася до 24-х годин.

Як ! сл1д було сподгБатися, ¡нгаляц1! локарсько! сум!-Лхшну з /З^-адреномиметиками були б!льш ефективними у хворих на бронх¡альну астму, особливо у випадках використан-

23

Таблиця 3

ПорIвняльна оц)нка реакц 1! вентиля« Шкн фунтИ легенгв

хворих на бронхообструктивш захворювання на однократну ¡нгаляЩю Брикан1лу, Л!п!ну та !х сумш! через 1 годину шсля шгалят I

ГТоказники I Пюля ¡игаля-

ВФЛ С% % до по-чаткового

Р1ВНЯ)

цП 0,25 мг Брикан!лу СМ + от) п-35

Шсля ¡нгаля-цп 1000 мг Л1Л1ну СМ + в) п=35

ПЮля ¿нгаляцг I 0,25 мг Брикан1лу + 1000 мг Л1шну СИ ± т) п=35

1

2

3

УС 100,0 + 1,4м 106,1 + 2,4 106,6 + 2,3

?УС 104,7 + 1,7 99,6 £ 4.5 107,4 + 2;2;

105,2 + 1,5* 100,3 £ 3,6 113,0 + 4,3'

РЕУ^УС 99,0 1,6 92,3 2,9 105,7 + 2,1

РЕГ 103,4 + 2,6 107,9 + 3,9 114,6 + 3,8'

МЕР73 105,0 £ 2,8 108,5 + 4,6 119,4 + 4,7'

НЕГ50 102,6 + 3,3 100,1 + 5,3 123,0 + 6,4'

№Р2О 94,5 + 3,5 102,3 + 4,6 121,5 + 7,1'

к

,*+ *

П р И М I Т К И :

1. * - в¡рог!дна р1зииця в пор1внянн1 з початковим

р1внем

2. + - в!рог!дна р!зниця пом!х трупами 3 ! 2

3. М - в!рог!дна р1эниця пом!я трупами 3 I 1

ня Сальбутамолу, але й у хворих на хронпгаий оботрухтивний бронх¡т !! застосування, виходячи з отриманих результат!в, було д1лком виправданим.

Досл!дження КЛ1Н1ЧН01 ефективност! короткострокового курсу ¡нгаляц!й лшарсько! сум!ш1 Л1п¡ну з Сальбутамолом ми провели в трупах хворих на хрон!^ний обструктизнкй бронх!т та бронх!альну астму у пор!внянн!' з традиц!Йними схемами л!-кувапня ¡3 застосуаанням чистих бронхолгтик1в.

П'ятиденний курс застосування су«!ш! призводив до по-л!пшення показник!в ВФЛ у хворих на хрон1чний обструктивний бронх 1Т в середньому на 5,0 - 20,1 */., а у хворих на бронх!-альну астму - на 6,8 - 42,3 % за рахунок в!дчутн!шого брон-

хол!тичного ефекту, що в ¿рог: дно в!др!знялося позитивним чином в!д результатов застосуванкя традиц1Йних схем л!кування. При цьому ми в I дм ¡тили, що клш1чний ефект, якого було до-сягнуто вже п1сля першо1 шгаляцп сум!ин, зберггався практично незм1нииы протягок всього герм ¡ну П застосування, що гндтвердило адекватн1сть обраних разових доз препарат¡в та схеми IX введения.

3 31 хворого, як1 отримували курс 1нгаляц!й сум! ил, позитивно! динам¡ки стану ВФЛ було досягнуто у 27 чолов!к (87,1 /О, у 4 пац1ент!в (12,9 "/.) п застосування виявилося малоефект'лвним. В пер!од проведения 1нгаляц1Й сум! им частота використання хворими на бронх ¡альну астму ¡нших /Зд-адреноми-мети'к!в в4рог!дно скоротилася з (5,7 + 1,1) до С1,4 ± 0,6) раз¡в на добу, тобто, в 4 рази, що шдтвердило ■ наше прилунения про моалив!сть значного эменшекя добово! дози бронхо-л!тик!в в период проведения курсу ¡нгаляц!й сум!им запропо-нованого складу.

Отриман! на цьому етап! досл!джень результата лягли в основу розробленого нами "Способу л!кування бронхообструк-тивного синдрому у хворих на бронх¡альну астму та хрон!чний обструктивний бронх¡т" (патент Укра!ни на винах¡д N 6738А).

Одним !з завдань нашого досл!дження було вивчення впливу Л!п!ну та його л!карсько! сумш1 з ^-адреномиметика-ми на стан окислювального гомеостаэу хворих на бронхообст-руктивнI захворивання. При цьоь:у ми виходили з того, що при хрон!чному бронхIтI та бронх ¡альнШ астм! у хворих, внасл!-док наявкого хрон!чного г!поксичного стану, актиьувться про-цеси перекисного окисления лшшв, но. приводить .до педаль-шого пошкодження структурних компонент!в б!олог!чних мембран з настулним порушенням трансмембранного перенесения !он1В та молекул, втому числ!, I киенв /А.Д.В!зир !з сшвавт. , ' 1994/. Це шдтвердилося 1 в наших спостереженнях при досл!д-женн! вих!дного стану в!льнорадикального окисления та систе-ми антноксидантного захисту у цього контингенту хворих.

П!д впливом ¡нгалящй чистого Л!п!ну у хворих вже на початку .Ккування спостерIгалося зниження в плазм! кров! первинних продуктIв ВРО, гальмування процес1в перекисного окисления лшшв, суттеве зб!лыиення активност! антиради-

кального та антиперекисного лаяцюпв захисгу б1олог1чних структур орган1му та нормал)зац1я процесс гл1кол!зу. Нап-риклад, безпосередньо теля першоУ ¡нгаляцм Л1 п; ну актив-нють каталази в ¡рог ¡дно зб!лыиувалася з С 9,49 ± 1,08) до (12,34 ± 1,04) МЕ/см3, супероксидисмутази - з (43,68 ± 5,00) до (55,30 ± 5,30) ЕА/см3, вм1ст малонового д1альдег1ду змен-шувався з (1,97 ± 0,25) до С 1,51 ± 0,14) нмоль/см3. Через добу теля початку курсу ¡нгаляц!й до дъого приеднувалося зростання резистентност) лiп¡дiв до перекисного окисления. Шсля закшчення курсу 1нгаляц:й Л1Л1ну у хворих, на в!дм1ну В1Д контрольно! групи, в;дбузалася тендентя до наближення величин показник!в В1льнорадикального окисления та антиокси-дантного захисту до !х нормального сезонного значения.

1нгаляц!I л!карсько1 сум; ни Лш1ну з Сальбутамолом приводили до аналог1чних позитивних наел 1дкI в, але такого лриппчення в!льнорадикального окисления лш:д!в та зб!ль-шення (х резистентност4 до переокислення, яке ми спостер!га-ли пхеля ¡нгаляц!й чистого Л!п1ну, не в^дбувалося.

Результати наших досл!джень дозволили заключити, що в кл*н1чних умовах Я4п!н, опр!ч антигтоксичного, зчинюе й ан-чиоксидантну Д1В, запоб1гавчи надм!рному лон'кодясенню бюло-г^чних мембран в умовах хрон1много г1поксичного стану.

Встановлен! особливост1 фармакок!нетики фосфатидилхо-л^нових л1Посом надавали мохлив!сть припустити мохлив1сть очержання, кр!м м!си,евого,. й загального фармаколсг1чного ефекту.

За данный елекгрокардIографII та тетраполярно! реопле-тизмограф!I в!рог!Дного ьпливу Лт1ну на стан серцево-судин-иоЧ система при обраному способ! його введения хворим ми не встановили.

Дослгдження актгчноет I в сироватц! кров1 деяких 1нди-каторних ферментт (амшотрансфераз, лактатдег'.дрогенази, холшестерази, лужно( фосфатази) та вм1сту основних метабо-л!т1в Сзагального б1Л1руб1ну, залишкового азоту, мочевини, холестерину, тровпгоградно!' кислота та ¡он1в кал!о 4 нат-рт), як\ на протяз! терм4ну лЖування хворих не набувалв зм1Н, дозволили заключити, що Лшхн в обраних дозах суттево не впливае на метабол1чн1 пронеси та функцюнальний стан пе

ч1нки й ¡нших внутр1и!н1х оргашв. Разом з цим було встанов-лено, що п!д впливом тижневого курсу Л1кування 1э застзсуванням Л!п1ну у хворих основно! групи, на В1 дм1ну в.1д контрольно!, шдвицусться число I пол¡пшуеться функцюналь-ний стан Т-я1мфоцит1в, нормал!зуеться !'х субпопуляц1йний склад, спостер1гаеться тенденц!я до зменшення )нтенсивност1 аутошунних реакц!й I Ыдбуваюгься позитивн! зрушенкя з боку функционального стану фагоцитуючих кл!тин периферМно! кро-вг, зокрема, показник фагоцитозу зб1лыиуеться в середньому з С28,2 ± 1,43) до (47,6 + 2,13) %, або в 1,7 рази, фагоцитар-не число - з (12,3 ± 0,89) до С15,4 ± 0,92) '/. або в 1,3 рази, що св!дчить про чутливе зростання !х поглинаючих власти-вост'ей I, в!дповгдно, п!двищ,ення активност! неспециф!чного 'мунного захксту организму.

Таким чином, загальна фармаколог!чна д!я Л1п!ну в наших спостерекеннях зводилася, толовним чином, до нормал1зус-чого впливу на стан деяких показник¡в 1мунно1 системи хво-рих.

НапршанЩ ели зробити ще один вахливий висновок подо фармаколог¡чних властивостей Я;гпну. В клш1чних умовах препарат виявився нетоксичним 1 добре переносився хворими. Суб'ективна оц!нка ними результат!в застосування препарату як правило зб1галася з даними об'ективних ! !нструментальних досл!джень. Т1льки в одному з 228-ми випадк1в (0,44 '/.) ми зустр!лися з його индивидуальною непереносим!стю, !ншI уск-ладнення були в!дсутн1ми.

Набутий досв!д використання Л!п1ну, проведен! досл1д-хення надали нам змогу запропонувати наступну схему патоге-нетичних механл:зм1в фармаколог¡чно! Д1! ЛШну ка органо-систе.дасму р1вн1 при Л1куванн1 ним хворих !з синдромом ди-у.ально] недостатност! (мал. 3).

При внутршньобронхсальному введенн! в орган!зм ЛШн зчинюе зам^щаючу дш на сурфактантну систему леген!в, що сприяе зменшенню рестриктивних порушень ВФЛ ! нормал13ац!! альвеолярно! вентиляцп. 3 1ншого боку, беапосереднш шляхом та через нормал!зац!ю стану сурфактантно! сиотеми препарат прискорюе дифузш кисни через аеро-гематичний бар'ер, що, в свов чергу, сприяе усуненню артер!ально! г1поксемп. Уявля-

Пат°генетичн1 механ!зми спешфчно! фармаколог!чно1 дг/ Лш4ну э погляди на органо-системному р!вн!

П р и м I т к и.

1.—■>- встановлет патогенетичн1 механ!зми.

2.-— - патогенетичн 1 механизма, як1 не доведен!,

але передбачаються.

Мал. 3

еться також можливою безпосередня брсшол1тична активнЮть Л1п1ну, хоча в наших доелЖжениях ми не одержали цьому пряме 1 остаточне питвердження, в усякому раз!, зменшення бронхо-обструктивного компоненту вентиляц!йно! недостатност! робить св!й внесок в нормал1заиЛю альвеолярно! вентиляц!i та зменшення енергетичних витрат на дихальн1 рухи, то також сприяе усуненню артер!ально! rinoKceMiï. Пол1пшення доставки кисню артер1альною кров'с та утил!эацн його тканинами усувае прояви метабол1чного ацидозу, Ецо, в свою чергу, сприяе зменшен-ню прояв!в dpoHxianbHOï обструкц!!. Безпосередня 1нг1б1ц1я Л1п1ном перекисного окисления л1п!д!в та активац!я .системи ендогенних d i оантиоксидант 1 в, насамперед - в тканинах леге-н!в,' також змеяшуе прояви метабол! чного ацидозу I прискорюе активний транспорт khchd з альвеолярного пов!тря до кров! легеневих кап!ляр!в за рахунок в!дновленкя niniдного складу структур, що входять до аеро-гематичного бар'еру. Такими, на нашу думку, е механ1зми специф!чно! фармаколог¡чно! д1! Л1-п!ну з органо-системних поглядев.

Запропоновану схему гатогенетичних механ!зм!в фармаколог! чно! активност! Л!пгну при синдром! дихально! недостатност i ми не вважаемо остаточно з'ясованою. Наведена на основ! органо-системних погляд!в вона може уточнюватися та до-повнюватися майбутн!ми досл!дженнями бюспецифгчних власти-востей препарату на тканинному, кл!тинному та молекулярному р!внях, але вже зараз спроможна служити ор!ентиром для прак-тичних л1кар1в у вир!шенн( питания щодо призначення {нгаля-ц!й Л! ni ну хворим 1э синдромом гсстро! та xpoHl4iioï дихально! недостатност! р!зного походження. .

Реэюмуючи викладене мзжна заключите, що з розробков нового в!тчиэняного л;карського препарату Л!п!ну та способу його застосування у вмгляд! л^карсько! сум)ш! з ^-адреноми-' метиками практична охорона здоров'я отримала ще один д!бвий 1 ефективний зас!б л1кування хворих пульмонолог1чного проф1-лю, а саме - одного з найзагрозливших ускладнень неспеци-ф!чних захворювань орган!в дихання - синдрому дихально! недостатност! .

висновки

1. Фосфатидилхол i нов i л!посэми при введенн! у легенг тривалий час Сб1льше 6-ти годин) затримуються в них, pi вно-mipho розповсюджуючись по зонах легенгв 1 зберггаючи своп б t ох i miчну структуру, частково всмоктуоться в кров i накспи-чуються у внутршн!х органах, переважио в печ!нц! 1 селез iн-ц1, в киькост! 0,8 - 5 У, в!д введено! дози,- Так! осо6лиеос-т! фармакок!нетики л!посом надавть можлив!.сть використовува-ти iнгаляц1йний cnoci6 íx введения в орган i зм.

2. Включения високомолекулярних сполук до внутршньо! водно! фази л!посом, у пор!внянн! з введениям цих сполук у чистому вигляд!, забезпечуе в 5 раз i в тривал!ше !х знаход-ження у тканинах легешв за рахунок íx поступового вив!ль-нення з лшосомально! оболонки.

3. Створений на основ! природного фосфатидилхолшу фармаколог!чний препарат Лш!н е високоефективним антиг!пок-сичним л!карським засобом. О ochobí антиг1поксичних власти-востей Л!пшу лежать гюл!пшення п!д floro впливом альвеоляр-Hoí вентиляцП, зам!цаоча д!я на сурфактантну систему леге-н!в, прискорення дифузп транспорту кисню через б!олопчн1 мембрани та утил!зац1! його в тканинах, що сприяс зменшенню артер1ально! г!поксем!í i метабол!чного ацидозу.

4. Полпшення альвеолярно! вентиляцп п!д впливом ¡н-пляц!й Л!шну зчинюетьоя переважно за рахунок зменшення рестриктивного компоненту вентиляцШно! недостатност!. В те-рапевтичних дозах Л!пш мае лише пом1рну . бронхол!тичну ак-ТИВН1сть.

5. Л)п!н мае виражеку антиоксидантну активнють, яка пролвлясться вже пЮля l-i ¡нгаляц! i препарату. Мехашзмамн цього явшца е пригноблення неферментатианого в iльнорадикаль-ного окисления л!п!д!в та активац!я сисгеми антиоксидантного захисту организму.

6. При iнгаляц1йному способi введения в органiзи ^iniH зд1йснюе ¡муномодулюючий вплив на Т-систему лгмфоципв та фактори неспециф1чнсг0 шунного захисту орган1зму, зокрема,

на стан фагоцитуючих кл1тнн пер1фер)йно1 кров!.

7. Приэначення !нгаляц1й Л1п1ну б показании хворим 13 синдромом гостроТ та хрон!чно'1 дихалыю! недостатност1, який ускладнив теч!ю гостро У або хрон1чно! пйевмоиН, гост-рого або хрон!чного обструктивного ! необструктивного брон-х!ту, бронх!ально! астми, бронхоектатично1 хвороби, абацесу ! р!зних форм г!поплазп леген!в, туберкульозу та 1ниих зах-ворювань орган!в дихання. Разова терапевтична доза Л!п!ну складае 10-15 мг/кг маси т!ла хворог'о, термШ курсу л^куван-ня становить 5-10 дн!в або б1льше, в запехност! в!д досягну-того клш!чного ефекту. '

8. Кл!н!чна ефективн!сть Л!пшу при л!куванн! синдрому дихально! недостатност! становить 94,1 У 5,9 % хворих за-стосування ЛШну не приводить до позитивная кл!н!чних нас-л! дк!в.

9.. Лгп!н являеться нетоксичним л!карським засобом ! добре переноситься хворими. Протипоказанняи до приэначення препарату е лише його гндив!дуальна непереносим!сть, яка зу-стр!чаеться у 0,44 % пац)ент!в.

10. При застосуванн! в л!карськ1й сумш! з ^-адреноми-метиками Л!п1н здатний потении ювати !х бронхол1тичну д!с.

И. При приготуванн! л!карсько!' сум1ш1 Л!п!ну з /З^-ад-реномиметиками за розробленоп методикой до 10 % останн1х вютчаеться у внутр1шню водну фазу л1посом, цо забезпечус пролонгування Ух бронхол!тмчно! дП в орган1эм! до 12-24 годин.

12. Приэначення (нгаляцШ лшарсько! сум1ип Л(п!ну з ^-адреномиметиками показано хворим на.р!зн! форми .бронх1-ально! астми та хрон1чний обструктивний бронх!т у будь-як!й фаз! захворпвання. Найдоц! льншим е приэначення сум!ш! у ви-падках суттевого зыеншення клШчного ефекту в1д використан-' ня чистих бронхол1тик!в та змушеного зб1льшення !х добово ! дози.

13. Кл)н!чна ефективн1сть застосування л!карсько! су-м!ш! запропонованого складу при л!куванн! бронхообструктив-ного синдрому у хворях на хрон!чний обструктивний бронх!т та бронх 1альну астму становить 87,1 '/., гри цьому у хворих на

бронх1 альну астму досягасться суттеве эменшення добово! доэи 1нгаляц1йних ^-адреномиметикхв.

ПРАКТИЧН1 РЕК0ИЕНДАЦ1i

1. Пропонуеться для впровадження в практику роботи фтиз)атричних, пульмонолог¡чних, терапевтичних, реан!матоло-Г1чних В1дд1лень л!кувально-проф1лактичних закладов cnociö л!кування синдрому цихально! недостатност! у хворих на pi3Hi захворювання орган¡в дихання на основ! эастосування нового в!тчиэняного фармаколопчного препарату Л!п!ну, розробленого (нститутом фармаколог! I ! токсикологи' АМН Украши, !нститу-том фтиэттр! I i пульмонолог! ) 1м. Ф. Г. Яновського А№ Укра!ни разом з !ншими науковими установами i дозволеного до медич-ного застосування i промислового виробництва наказом МОЭ Ук-ра!ни в1д 10 лютого.1992 року, N 26.

Л!п!н - природний фосфатидилхол!н, являе coöod б!лий або свiтло-жовтий порошок з характерним запахом, то суспен-дуеться у вод1 та сольових розчинах з утворсванням лiпасом. Препарат випускаеться в герыетичних флаконах у вигляд1 л!о-ф!л!зованого порошку для лриготування суспензП для парентерального введения. Флакон м!стить 0,5 г препарату.

Спос!б застосування. Суспенз!я Лш1ну для 1нгаляи.!й-ного введения готуеться безпосередньо перед використанням в ^гептичних умовах шляхом додавання у флакон з 0,5 г л!оф1-л!зованого препарату стерильного ф!з!олопчного розчину в к!лькост! 10,0 см3. Препарат струшують до утворювання одно-р!дно! суспенз;i. Л1п!н призкачають по 10-15 мг/кг маси Tina на одну 1нгаляц1Ю 1-2 раза на добу. Курс л!кування окладае 5-10 дн!в. Повторний к>рс !нгаляц1й доц1льно, при необх1д-nocTi, проводити через 7-10 дн 1в, Для проведения шгаляц!й рекомендуеться використання ультразвукових 1Нгаллторгв або ингалятор¡в аерозолыюго типу. Неприпустимо використання па-ро-аерозольнкх 1нгалятор!в. При лiкуваннi хворих на гостру дихальну недостатн)сть можливе п!дключення 1нгалятору в контур апарату штучно! вентшэдп легешв.

Показания. Призначеная ¡нгаляшй Jlininy рекомендуеться

при л!куванн1 синдрому гостро! 1 хрои i чно) дихально í йедос-татност!, який ускладнив теч!ю гостро i ado хрок!чно! пнев-MOHtí, гострого або хроШчного обструктивного 1 необструк-тивного бронхtту, бронх!ально! астми, бронхоектатично! хво-роби, абсцесу, р!эних форм тiпоплаэ11 леген1в, туберкульозу та !нших захворювань леген!в. Препарат також рекомендуеться для проф! лактики í л1кування синдрому гострог дихально! не-достатност! у дорослих !ншого походкення.

Прот«показания. Эастосування Л1п í ну протипоказане при floro !ндив!дуальн!й непереносимост!.

Ускледнення. При !ндив! дуалы^й непереносимостi препарату можлива поява крапивниц! та !нших алерг!чних проя-BtB.* В цих випадках эастосування препарату припиняють, л!ку-вання ускладнень проводять за загальноприйнятими методиками.

Використання Я1п!ну nontniuye альвеолярну вентиляц1ю, прискорюе дифуз1ю кисню через аерогематичний бар'ер,-зменшуе артер!альну ппоксем!» та р!вень лактат-ацидозу, пригноблюе в!льнорадикальне окисления л!п(дш, сприяе в!дходкенню хар-котшшя.

2. Пропонуеться для впровадиения ь практику роботи фтиз!атричних, пульмонологiчних, терапевтичних та реан!мато~ лог!чних в!дд1лень Л1кувально-проф!лактичних заклад!в cnocld л!кування бронхообструктивного синдрому у хворих на бронх 1-альну астму та хрошчнИй обструктивний бронх1т, розроблений в 1нститут! фтиз i атрI i 1 пульмонолог!! !м. Ф. Г. Яновського АМН Укра!'ни.

В основу способу, що пропонуеться, покяадена мета п!д-вищення ефективност! патогенетичйого л1кування бронхообструктивного синдрому /З^-адреномиметиками на основ i в1дкритого явища потенц!ювання та пролонгування !х специф1чно! фармаколог! чно! дП в орган!зм! за допомогою фосфатидилхол!нових Л1Посом, як! с основною складовою частиною розробленого в Укра!н! препарату Л!п!ну.

Спос!б заключасться в ингаляторному введенн! /З^-адре-номиметмк1в у л1карськ!й cywiuii з водною суспенз1ею Л1п1ну. Л!карська суы!ш наведеного складу зд!йснсе бронхол!Тичну д!ю нав1ть у випадках П повно! в1дсутност! п;еля (нгаляцП чис-

тих бронхол!тик!в. KpiM цього, (Зронхол1тичний ефект п!сля введения сумш! збер!гасться на протязг 12-24 годин, що в dinbuiocTi випадк1в дозволяе зыеншити добову дозу бронхол!ти-KiB у 2-6 разiB.

Gnoci6 використання. Шкарська сумш Л1п!ну з /З^-адре-номиметиками готуеться безпосередньо перед використанням шляхом додавання в асептичних умовах у флакон, який м!стить 0,5С1,0) г л!оф1л!зованого IlniHy, разово! середньотерапев-тично! дози ^-адреномиметику у вигляд! стерильного водного розчину для парентерального введения. Наприклад, для препарату Брикан!лу ця доза становить 0,25 иг, для Сальбутамолу -0,5 мг. флакон зтрушують, додасть ф1зЮлогичний розчин до об'ему 10 сн^ 1 знову зтрушують до утворсвання однор!дно! суспеизп. Отриману Л1карську сумш !нгалость за допомогою ультразвукового ¡нгалятору будь-яко! конструкц!! 1-2 рази на добу. Тривал!сть л!кування не обмежена, аде практично становить в!д 5 дн!в I больше в залежност! в!д динам!ки стану хворого та швидкост! в!дновлення чутливост! рецептор¡з брон-х!ального дерева до д!! чистих бронхол!тик!в. Можливе приз-начення повторних курс!в !нгаляц!й.

Показания* Призначення !нгаляц!й лгкарсько! cyMiuii Jli-II1 ну з /З^-адреномиметиками е показаним хворим на р!зн1 форми бронх¡ально! астми та на хрон!чний обструктивний бронх!т з обратиыим характером обструктивних порушень легенево! венти->лц1 i в будь-як1й фаз1 захворсвання. Найдощльншим е призначення 1нгаляц!й сумш! у випадках суттевого зменшення кл!-н!чного ефекту в!д використання чистих бронхол1тик1в та зму-шеного зб!льщення !х добово! дози.

Протипоказання. Застосування л!карсько! сум!ш! Л!п1ну з ^-адреномиметикаыи протипоказане при !ндив!дуальн!й непе-реносимостi препарата, як! входять до I) складу.-

Ускладнення. При !ндив!дуарыпй непереносимост! препа-рат!в, як1 входять до складу суш ял, можливе вюшкнення uiKipHnx алерпчних прояв1в, лосилення задухи. У цих випадках використання сумшл припиняють, л1кування ускладнень прово дять загальноприйнятими методами.

СПИСОК ОПУБЯ1КОВАНИХ НАУКОВИХ ПРАЦЬ НА ТЕМУ ДИСЕРТАЦIГ

1. Когосов Ю. А. , Юхимец В.А. Устройство для биопсии мягких тканей //Клин.хирургия. - 1987.- H 10.- С. 68-69.

2. Радионов Б. В. , Юхимец В. А., Когосов Ю. А. Особенности течения послеоперационного периода у больных с распространенными формами туберкулеза и неспецифических заболеваний легких //Клин, хирургия. - 1988.- N 10.- С. 5-7.

3. Радионов Б. В., Юхимец В. А., Когосов Ю. А. Изменения легочной вентиляции и центральной гемодинамики в послеоперационном периоде у больных с распространенными формами туберкулеза и неспецифических заболеваний легких //Грудная хир.-

• 1988. - N 4. - С. 54-56.

4. Юхимец В.А. Изменения вентиляционной и кислород-транспортной функции легких и газового состава крови у больных после хирургических вмешательств на органах дыхания // Пульмонология. - Киев: Здоров'я, 1991.- Вып. 10. - С. 23-25.

5. Yukhimets V., Gumenjuk N. The effect of combination of inhaled Albuterol and Lipin in asthma //Allergy.-. 1992.-V. 47, N 12. - P. 176.

6. Feschenko Y. I., Yukhimets V. A. , Lekan O.Y. Inhalation of Bricanil mixture with Lipin: enhancement of broncho-dilatant action //Allergy. - 1993,- V. 48, N 16,- P. 89.

7. Когосова Л.С. , Юхимец В.А. Клинико-иммунологические аспекты применения Липина у больных неспецифмческими заболеваниями легких //Пульмонология. - 1993. - II 3. - С. 56-59.

8. Влияние липосом на распределение изониазида в легких, печени и крови в эксперименте /Ю. И. Фещенко, В.М.Петренко, А.Н.Алферов, В. А. Охимец и др. //Укр. пульмонолог! ч. журнал,- 1994. - M 1. - С. 23-24'.

9. Юхимець В.О. , Пожаров В. П. , Мшяйленко Т.Д. Нов! можливост! використання препарату Л1п!ну в пульмонологи (перше повиомлення) //Укр. пульмонолог 1ч. журнал. - 1994,- N 1,- С. 33-36.

10. Юхимець В.О. Hobî можливост1 використання препарату Л!шну в пульмонологt ! (друге П0В1Д0клення) //Укр. пуль-

цонолог1ч. журнал.- 1994,- Н 3,- С. 40-43.

11. Жуковский Л. И., Когосов Ю. А. , Юхимец В. А. Особенности функционального состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем при дыхательной недостаточности у больных с распространенным фиброзно-кавернозным туберкулезом легких // Клин, хирургия, - 1994.- N 3. - С. 20-22.

12. Стефанов О.В., Охимець В. 0. , Бригинський С. 0. Фар-иакокшетика Л!пшу при tнтратрахеальному введенн! //Л!ки.-1995. - N 4,- С. 29-34.

13. Юхимець В.О. Перспективи застосування препарату Л1П1ну в пульмонологи //Л1ки. - 1995,- N 4.- С. 19-28.

14. Юхимець В. 0., Стежка В. А. Вплнв !нгалящй Л!л!ну на стан скислсвального та структурно-функц1опального гомео-стазу хворих на бронхообструктивн! аахворювання //Укр. пульмонологи. журнал. - 1996,- N 1.- С. 24-29.

15. A.C. 1228838 (СССР). Устройство для биопсии мягких тканей /ß. М. Гануцак, В. А.Юхимец, В. И. Мельник, и др. //Открытия, изобретения. - 1986,- N 17.- С. 10.

16. A.C. 1425513 (СССР). Способ диагностики хронического бронхита /И. В.Гомоляко, 0.И. Шлак, Е.И. Клочков, В. А.Юхимец //Открытия, изобретения.- 1988.- Н 35.- С. 165.

17. Патент на винах 1д Н 1912 СУкраКна). Cnoci6 проф!-лактики 1 Л1кування г!поксичних стай!в в експеримент! / О.В.Стефанов, С. 0.БриПнеький, В. 0.Юхимець та imin. //Проханова власн!сть. - 1993. - N 4. - С. 3.10.

18. Патент на зинах!д Н 6491А СУкра!на). Вим1рввалышй перетворсвач неелектричних величин з емк!сним датчиком / В. П. Гаврилюк, В. С. Слисар, В. 0.Юхимець та iniiii. //Промислова власн!сть. - 1994. - N 8-1.- С. 3.313.

19. Патент на винах!д N 6738А СУкраша). Cnociö Шку-вання бронхообструктивного синдрому у хворих на бронх¡альну астму та хрон1Ч1Шй обструктиврий бронх 1т /Ю. 1. Фещенко, 0.В.Стефанов," В.О.Юхимець //Промислова власнють.- 1994.- N 8-1.- С. 3.37.

20. Лечение острой дыхательной недостаточности в ранние сроки после операций по поводу распространенных поражений органов дыхания /В. А. Охимец, Ю. А. Когосов, Ю.С.Романвк и

др. //X Всесоюзный съезд фтизиатров: Тез.докл.- Киев, 1986,-С. 247-248.

21. Охимец В.А. , Линник Н. И., Стефанов A.B. Синдром дыхательной недостаточности при различных заболеваниях органов дыхания: Тез.докл. IX Украинской научно-практической конф. по грудной хирургии (г.Львов, 21-23 ноября 1990 г.З.Киев, 1990. - С. 173-174.

22. Радионов Б. В., Юхимец В. А. Новые возможности улучшения функционального состояния легких при воспалительных и невоспалительных заболеваниях органов дыхания //Функциональные резервы и адаптация: Материалы Всесоюзной научной конф. (г.Киев, 13-15 ноября 1990 г.).- Киев, 1990.- С. 372-373.

23. Юхимец В.А. , Линник Н. И. Функциональная реабилитация больных, перенесших хирургические вмешательства на органах дыхания в раннем послеоперационном периоде //Функциональные резервы и адаптация: Материалы Всесоюзной научной конф. (г.Киев, 13-15 ноября 1990 г.).- Киев, 1990,- С. 402-403.

24. Юхимец В.А. Состояние кислород-транснортной функции легких в ранние сроки после резекционных операций //Новые методы функциональной диагностики в хирургии: Тез, Всесоюзной научной конф. (г.Москва, 23-24 октября 1990 г.).-М. , 1990,- С. 228-229.

25. Юхимец В.А. Антигипоксические свойства фосфолипид-ных липосом в клинических условиях //2 Всесоюзный конгресс по болезням органов дыхания: Сб. резюме (г. Челябинск, 16-19 сентября 1991 г.).- Челябинск, 1991.- С. 162.

26. Юхимец В.А. Особенности раннего послеоперационного периода у больных, оперированных по поводу распространенных форм туберкулеза и неспецифических заболеваний легких //3 Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сб. резюме (г.Санкт-Петербург, 1-5 декабря 1992 г.).- Санкт-Петербург, 1992.- С. 543.

27. Юхимец В. А. Эффективность препарата "Липин" при лечении синдрома респираторной гипЬксии у больных туберкулезом и ГОЛ //I з'Кзд фгг.э 1 атрiв та пульмонолог1в Украши: Те-зи допов. См.В1нниця, 14-16 вересня 1993 р.).- В!нниця,

Юхимец В. А. Эффективность фосфолипидных липосом в комплексном патогенетическом лечении синдрома дыхательной недостаточности при заболеваниях органов дыхания. Рукопись диссертации ка соискание ученой степени доктора медицинских наук по специалльности 14.01.26пульмонология. Институт фтизиатрии и пульмонологии имени Ф. Г. Яновского Академии медицинских наук Украины, Киев, 1996.

Разработан и внедрен новый лекарственный препарат на основе природных фосфолипидов Липин, обладающий антигипокси-ческим и антиоксидантным лечебным эффектом. В эксперименте и клинике изучены фармакокинетика Липина при ингаляционном способе введения в организм, основные механизмы его действия при лечении дыхательной недостаточности у больных пульмонологического профиля, определены показания к его назначению. Разработан оригинальный способ лечения бронхообструктивного синдрома на основе применения лекарственной смеси Липина с /?2_адреномиметикаш, при котором достигается потенцирование и пролонгирование их бронхолитического действия.

Установлено, что клиническая эффективность применения Липина у больных с синдромом дыхательной недостаточности составляет 94,1 '/., применения лекарственной смеси Липина с /?2-адреномиметиками У больных с бронхообструктивным синдромом - 87,1 %, побочные реакции и осложнения возникают лишь в 0,44 У. случаев.

Ключов( слова: дихальна недостатн1сть, л!кування, л1-посоми.

1993. - С. 227.

28. Принципы иммунотерапии при различных формах бронхиальной астмы /Л. С. Когосова, Н. И. Гуменюк, В. А. Юхимец и др. //I з'1зд фтиз!атр1в та пульмонологов Укра'(ни: Тези допоь. (н.В1нниця, 14-16 вересня 1933 р.).- 81нниця, 1993.- С. 7576.

29. Kogosova L. S., Yukhimets V, A. Clinico-immunologi-cal results of Lipin treatment in bronchial asthma //XV International Congress of Allergology and Clinical Immunology: Abstracts CStockholm, June 26 - July 1, 1994).- Sweeden,

1994.- P. 1418.

30. Feschenko Y., Yukhimets V., Gorovenko N. Lipin: a new antihypoxic remedy //International Congress on Aerosols in Medicine in Health and Desease: Abstracts (Cairo, Hovem-vember 23-26, 1994).- Egypt, 1994,- P. 244.

31. Yukhimets V. Potentiation of Bricanil action by Lipin in patients with bronchoobstructlve deseases //ISAM International Congress: Abstracts (Hamilton, May 13-19, 1995). - Canada, 1995.- P. 347.

СПИСОК РАЦ1ОНАЛ13ATOPCb КИХ ПР0П03ИЦ1Я

1. Модификация способа исследования кислород-транспортной функции организма на аппарате "Спиролит-2", - Пос-г'дчення на рац1оналiааторську пропозиц!ь N 1059 в!д 16.05.88 р., видане 1нститутом фтиз 1 атр 1 i t пульмонологи 1м. Ф. Г. Яновського АМН УкраГни.

2. Модификация аппарата "Спиролит-2". - Посыдчення на рацiонал 1заторську пропозиц!ю N 1072 вtд 14.06.88 р., видане 1нститутом фтиз 1 атр 1 i t пульмонологи 1ы. ф. Г. Яновського АМН УкраУни. . . .

3. Модифицированный аппарату для 'исследования альвеолярной вентиляции. - Посв!дчення на рац1онал¡эаторську про-позиц!» N 1075 в!д 18.07.88 р. , видане 1нститутом фтизiатрiУ i пульмонологi i tu. Ф.Г. Яновського АМН Укра!ни.

Yukhimets V.A. Efficacy of phospholipid liposomes in complex pathogenic treatment of respiratory insufficiency Syndrome in patients with respiratory diseases. Manuscript of Dissertation for title of Doctor of medical sciences in speciality 14.01.26 - pulffionology. Institute of phtisiatry and pulraono-logy named by F.G.Yanovsky of Academy of Medical Sciences Ukraine, Kiev, 1996.

A new medical remedy Lipin with antihypoxic and antioxidant properties on the basis of natural phospholipids has been developed and introduced into clinical practice. In experimental and clinical study Llpin pharmakokynetics by inhalatory administration as well as basic raechanisms of its action in pulmonary patients with respiratory insufficiency syndrome have been investigated and Indications for Lipin administration has been estimated, A unique method of treatment in patients with bronchial obstruction on the basis of application of Lipin with f3g-agontsts mixtures, which has been shown to potentiate and prolongate bronchodilating activity,

It has been estimated that clinical efficacy of Lipin administration in patients with respiratory insufficiency syndrome is as rauch as 94.1У., efficacy of Lipin with ßg-agonists mixtures in patients with bronchial obstruction is 87. Hi, adverse reactions and complications rate is as low as u. 44%.

Ключов! слова: дихильна недостатнють, лЛсування, лг-посоми.

Шдписано ;ю друку 1,10.Ов. Формат 80x8-1/1 8. Офс.пал. Сфо.друк. Умов.друк.ярк, 1,0. Обп!к.-вид,ари. ; Тмраж 1Û0 nf>Jfl.ï» Замовлення 144,

Пол!грнф1чьа л1пышця !нст:1тугу gkdhcmIкк HAH Украпш. 25201!, КиГб-11, пул. Пытса Мирниго,2в.