Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Динамика массы тела, показателей углеводного и липидного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа в течение первого года инсулинотерапии

На правах рукописи

ДЖАВАХИШВИЛИ ТАМАРА ШОТАЕВНА

ДИНАМИКА МАССЫ ТЕЛА, ПОКАЗАТЕЛЕЙ УГЛЕВОДНОГО И ЛИПИДНОГО ОБМЕНА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА В ТЕЧЕНИЕ ПЕРВОГО ГОДА ИНСУЛИНОТЕРАПИИ

14.01.02 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 8 НОЯ Ш

Москва-2013

005539984

005539984

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Романцова Татьяна Ивановна

Официальные оппоненты:

Демидова Татьяна Юльевна - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, профессор кафедры эндокринологии и диабетологии

Шамхалова Минара Шамхаловна — доктор медицинских наук, ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, заведующая отделением диабетической нефропатии и гемодиализа

Ведущая организация: ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского.

медицинская академия последипломного образования» Минздрава России по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, 19.

Защита состоится Диссертационного

в 10 часов на заседании ГБОУ ДПО «Российская

Автореферат разослан

Ученый секретарь Диссертационного совета

Низовцева Людмила Арсеньевна

Общая характеристика работы

Актуальность темы

Современный подход к терапии сахарного диабета 2 типа (СД2) предусматривает комплексное воздействие, включающее жесткий контроль гликемии натощак, адекватную коррекцию постпрандиальной гипергликемии и устранение других факторов риска сосудистых осложнений диабета (ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия и т.д.) (Дедов И.И., 2002; Buse J.B. et al. 2007).

У 30-40% больных СД2 только инсулинотерапия позволяет достичь компенсации заболевания (Turner R.C. et al. 1999). В то же время перевод пациентов с пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) на инсулинотерапию зачастую сопровождается увеличением массы тела.

Как показывают клинические исследования, больные СД2 после перевода на инсулинотерапию прибавляют в весе в течение первых 23-х лет, в дальнейшем у большинства из них масса тела стабилизируется (Albu J.et al. 2003, Anderson J.V. et al. 2003). Прибавка в весе происходит преимущественно вследствие увеличения количества жировой ткани как в подкожных отделах, так и в висцеральном депо (Bagg W. et al. 2001, Gin H. et al. 2010).

Согласно данным Н. Yki-Yarvinen (Yki-Jarvinen Н., 2001), в течение первого года терапии инсулином уменьшение уровня гликемии натощак на 5 ммоль/л либо снижение HbAic на 2,5% от исходных значений ассоциировано с увеличением массы тела на 5 кг (т.е. прибавка массы тела составляет в среднем 2 кг на каждый 1% снижения HbAic). По данным UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), прибавка в весе была более значимой в группе с интенсивным контролем гликемии (НЬА1с до 7%) и в целом составляла 4 кг на протяжении 10 лет у пациентов, получавших инсулин, против 2,6 кг и 1,7 кг у больных, принимавших хлорпропамид и глибенкламид, соответственно. Большую часть массы тела пациенты прибавили в течение первого года терапии.

Механизмы, лежащие в основе изменения массы тела у больных СД2 на терапии инсулином, окончательно не изучены. В качестве возможных причин рассматриваются:

1) анаболическое, антилиполитическое действие инсулина на периферии;

2) нарушение анорексигенных эффектов инсулина вследствие «центральной» инсулинорезистентности (на уровне гипоталамуса и других структур головного мозга, регулирующих энергообмен);

3)чрезмерное потребление калорий пациентами из-за опасения развития гипогликемии («защитные перекусы»);

4)увеличение запасов энергии в связи с устранением глюкозурии;

5)особенности фармакокинетики инсулина при его подкожном введении (Larger Е. et al. 2001; Larger Е., 2005; Makkimattila S., 1999).

Кроме того, в ряде случаев увеличение массы тела на фоне применения инсулина может являться компенсаторным и пропорционально потере в весе, предшествующей началу терапии (Knowler W.C. et al. 1981; Larger E. et al. 2001).

Более 80% больных на момент диагностики СД2 имеют избыточную массу тела либо ожирение (Jacob A. N., 2007). Сопутствующее инсулинотерапии увеличение массы тела и, соответственно, количества висцерального жира приводит к усугублению инсулинорезистентности, возрастанию потребности в инсулине и, как следствие, дальнейшей прибавке в весе с формированием порочного круга (Аметов А.С., 2007; Бутрова С.А.и соавт. 2009). Вместе с тем, появление принципиально новых препаратов инсулина - его аналогов, более точно имитирующих суточный профиль инсулина в крови у здоровых лиц, открывает новые возможности для эффективного управления сахарным диабетом в целом, и решения проблемы ятрогенного изменения массы тела в частности (Дедов И.И. и соавт. 2010; Романцова Т.И., 2008).

Цель исследования. Изучить динамику массы тела, показателей углеводного и липидного обмена у пациентов с СД2 в течение первого года терапии аналогами инсулина в сравнении с препаратами инсулина человека.

Задачи исследования.

1. Оценить динамику массы тела, окружности талии (ОТ) у пациентов с СД2 в течение первого года терапии аналогами инсулина и препаратами инсулина человека.

2. Провести сравнительный анализ потребности в инсулине у пациентов с СД2 в течение первого года терапии аналогами инсулина и препаратами инсулина человека.

3. Провести сравнительный анализ показателей углеводного обмена (НЬА1с, базальной и постпрандиальной гликемии) у пациентов с СД2 в течение первого года терапии аналогами инсулина и препаратами инсулина человека.

4. Провести сравнительный анализ липидов сыворотки крови у пациентов с СД2 в течение первого года терапии аналогами инсулина и препаратами инсулина человека.

5. Изучить влияние комбинированной терапии аналогами инсулина и метформином на динамику массы тела и потребность в инсулине, а также показатели углеводного обмена и липидного спектра в течение первого года терапии инсулином как у всех пациентов с СД2, так и у больных без ожирения.

Научная новизна.

1.Показаны преимущества применения аналогов инсулина не только с точки зрения компенсации углеводного и липидного обменов, но и с учетом меньшего риска увеличения массы тела и меньшей суточной потребности в инсулине у пациентов с СД2.

2.Доказана эффективность комбинированной терапии аналогами инсулина и метформином в отношении влияния на динамику массы тела и потребность в инсулине у пациентов с СД2 без ожирения.

Практическая значимость полученных результатов.

1 .Установлены преимущества применения аналогов инсулина в отношении снижения риска увеличения массы тела у пациентов с СД2 на инсулинотерапии, а также для оптимизации контроля гликемии и показателей липидного спектра крови. 2.Показана эффективность применения комбинированной терапии аналогами инсулина и метформином для решения проблемы изменения массы тела как у всех пациентов с СД2, так и у больных без ожирения; а также ее благоприятное влияние на показатели углеводного обмена и липидный спектр крови.

Положения, выносимые на защиту:

1. Терапия аналогами инсулина обеспечивает более значимое улучшение показателей углеводного обмена (снижение НЬА1с, базальной и постпрандиальной гликемии) и липидного спектра

крови по сравнению с терапией препаратами инсулина человека.

2. При использовании аналогов инсулина показатели окружности талии и потребности в инсулине у пациентов с СД2 в течение первого года терапии возрастают в меньшей степени по сравнению с терапией человеческими инсулинами.

3. Применение метформина в комбинации с инсулином позволяет добиться лучших показателей углеводного обмена и липидного спектра крови, при этом указанная терапия сопряжена с меньшим риском увеличения массы тела и потребности в инсулине по сравнению с монотерапией инсулином.

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась на Научной конференции кафедры эндокринологии лечебного факультета ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова 03 сентября 2013г.

Основные положения диссертации доложены на V Всероссийском диабетологическом конгрессе (23-27 мая 2010г, Москва); на Научно-практической конференции, посвященной 25-летию кафедры геронтологии и гериатрии С-Пб МАПО «Актуальные проблемы гериатрии» (20-21 апреля 2011 г, Санкт-Петербург).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 140 страницах и включает в себя введение, обзор литературы, главу с описанием материалов и методов исследования, главу результатов собственных исследований, обсуждение, выводы и практические рекомендации. Список литературы включает 220 источников. Работа иллюстрирована 32 рисунками и 19 таблицами.

Материалы и методы исследования

В данном открытом проспективном исследовании принимали участие 157 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, которые были переведены на терапию инсулином: 112 женщин и 45 мужчин, средний возраст 57 лет, средняя продолжительность заболевания 10 лет.

Критерии включения: наличие сахарного диабета 2 типа, неэффективность терапии ПССП (НЬА1с > 7,5%), желание и возможность осуществлять контроль гликемии с последующей

коррекцией дозы инсулина, пройденный цикл обучения в школе диабета.

Критерии исключения: сахарный диабет 1 типа, предшествующая терапия инсулином, печеночная и почечная недостаточность, беременность и лактация, злоупотребление алкоголем.

До включения в исследование все пациенты получали терапию ПССП без эффекта: комбинацию метформина и ПСМ, либо только ПСМ. Пациенты (68 человек), для лечения которых использовался метформин, продолжили прием препарата после перевода на терапию инсулином в прежней дозировке. Больные не получали других ПССП, кроме метформина.

Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Перевод на ИТ Отмена ПСМ

Обследование 1 (исходное)

Аналоги+Мет (п=30) —

Терапия ПСМ \ 1 группа

+ Мет (п=68) \ Аналоги (п=48)

■V

Рандомизация^>

Чел.инсулин +

Терапия ПСМ Мет. (п=38)

(п=89) 2 группа

(п=41)

Обследование 2 (повторное)

Аналоги инсулина

1 ГОД

1 группа (п=78)

Человеческие инсулины

2 группа (п=79)

Рисунок 1. Дизайн исследования.

Путем случайного распределения пациентов с использованием блоковой рандомизации по таблице случайных чисел были сформированы 2 группы наблюдения. Первую группу составили 78 человек: 54 женщины и 24 мужчины, в лечении которых были использованы аналоги инсулина - базальный инсулин (гларгин, детемир), двухфазный инсулин (Аспарт 30, Хумалог Микс 25) и аналоги инсулина ультракороткого действия (лизпро, аспарт). Возраст пациентов этой группы составил 57 [45; 73] лет, стаж диабета

10 [4; 16] лет. Во вторую группу вошли 79 пациентов: 58 женщин и 21 мужчин, которые получали лечение препаратами инсулина человека средней продолжительности действия (Протафан, Хумулин НПХ) и короткого действия (Актрапид, Хумулин Р), а также двухфазным человеческим инсулином (Микстард, Хумулин МЗ). Возраст пациентов этой группы составил 59 [46; 75] лет, длительность заболевания 10 [5; 15] лет. Пациенты обеих групп были статистически сопоставимы по длительности СД, возрасту, полу, исходным антропометрическим показателям и HbAlc. Группы не различались также по количеству больных, получающих терапию метформином. Доза метформина при завершении исследования составила 2000 мг в первой и второй группе, соответственно (Р=0,615).

Каждая из двух групп была разделена на 3 подгруппы в зависимости от исходной массы тела пациентов: первую подгруппу составили пациенты с нормальной массой тела (ИМТ 18,5-24,9 кг/м"), вторую - пациенты с избыточной массой тела (ИМТ 25-29,9 кг/м"), третью - пациенты с ожирением (ИМТ > 30 кг/м").

Показания к переводу пациентов на инсулинотерапию определялись согласно алгоритму-консенсусу Американской диабетологической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета от 2006г (Nathan D. М. et al., 2006). Перевод на инсулинотерапию осуществлялся с использованием алгоритмов титрации. При выборе схемы инсулинотерапии и при титрации инсулина учитывались индивидуальные характеристики пациента: степень исходной гипергликемии, образ жизни больного, режим приема пищи, возможности и предпочтения больного.

Исследование длилось в течение 1 года и включало в себя ежемесячные визиты с целью определения адекватности проводимой инсулинотерапии и ее коррекции при необходимости. Все пациенты проводили самоконтроль при помощи глюкометров.

Во второй части исследования изучалась динамика антропометрических и метаболических показателей у больных, получающих комбинированную терапию аналогами инсулина и метформином либо монотерапию аналогами инсулина.

Все больные завершили исследование. За период наблюдения мы определяли: тощаковую и постпрандиальную гликемию; HbAlc 1 раз в 3 месяца;

антропометрические показатели, а также суточную потребность в инсулине 1 раз в 6 месяцев; липидный спектр исходно и в конце исследования.

Для определения уровня HbAlc исследовалась проба капиллярной крови из пальца руки пациента. Использовался автоматический анализатор DCA 2000тм (Bayer, Германия), в котором определение HbAlc основывается на методе ингибирования реакции латекс -агглютинации.

Также определялось содержание глюкозы в плазме крови натощак после 12-часового голодания и через 2 часа после завтрака глюкозооксидазным методом. Применялся автоматический биохимический анализатор "Synchron Clinical System СХ5" (Beckman, США).

Оценка степени компенсации углеводного обмена проводилась в соответствии с рекомендациями ADA (American Diabetes Association. Standards of medical care of diabetes , 2009). Целевым уровнем HbAlc являлся показатель < 7,0 %; целевым уровнем базальной гликемии < 7,2 ммоль/л; целевым уровнем постпрандиальной гликемии < 10,0 ммоль/л.

Гипогликемии регистрировались при уровне сахара крови <3,1 ммоль/л на основании информации, полученной от пациентов. Легкая гипогликемия определялась как эпизод, сопровождающийся клиническими симптомами, которые пациент мог самостоятельно купировать. Эпизоды гипогликемии, когда пациент был не в состоянии самостоятельно оказать себе помощь, определялись как тяжелая гипогликемия. Ночная гипогликемия определялась как эпизод гипогликемии, возникающий в период времени от 00.00 до 06.00 часов.

Уровень холестерина, триглицеридов и ХС ЛПВП в сыворотке крови определяли колорометрическим ферментативным методом. Уровень ХС ЛПНП рассчитывали по формуле Фридвальда: ХС ЛПНП = ОХС - ХС ЛПВП - ТГ/ 2,2.

Для оценки антропометрических данных определялся вес пациентов в килограммах на электронных диагностических весах Beurer BG19 (Beurer, Германия).

Окружность талии (ОТ) измеряли сантиметровой лентой на уровне середины расстояния между нижним краем 12-го ребра и верхним передним краем подвздошной кости.

ИМТ рассчитывали по формуле:

ИМТ= масса(кг)/(рост, м")

Потребность в инсулине рассчитывали как отношение суммарного количества единиц получаемого инсулина к массе тела пациента в килограммах.

Статистический анализ проводился с использованием пакета прикладных статистических программ SPSS 15. Количественные признаки представлены как медиана (первый и третий квартиль). Нормальность распределения определялась по критерию Холмогорова-Смирнова с поправкой Лиллиефорса. В качестве критерия статистической значимости была выбрана вероятность случайной ошибки менее 5% (р<0,05). При проведении множественных попарных сравнений проводилась коррекция критического уровня значимости с использованием поправки Бонферрони.

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты исследования представлены в виде двух частей: первая — динамика антропометрических и метаболических показателей у больных СД2, получающих терапию аналогами инсулина либо человеческими инсулинами и вторая - динамика этих показателей у больных, получающих комбинированную терапию аналогами инсулина и метформином либо монотерапию инсулином.

Динамика антропометрических и метаболических показателей у больных СД2 на фоне терапии аналогами инсулина и человеческими инсулинами.

Лечение инсулином позволило существенно снизить исходные показатели HbAlc в течение одного года в обеих группах (таблица 1). Динамика HbAlc за год была более выражена в первой группе (Ме=3,6%[3,2; 3,7]), чем во второй (Ме=3,0% [2,8; 3,3]). Различия между группами были статистически значимы (р<0,001).

Таблица 1. Динамика HbAlc в группах наблюдения.

HbAlc, % 1 группа 2 группа

Исходно 10,3% [9,6; 11,4] 10,2% [9,6; 11,4]

Через 6 месяцев 6,8%* [6,6; 7,4] 7,2%* [6,8; 7,5]

*р < 0,001 по сравнению с исходными значениями

В группе, где применялись аналоги инсулина, снижение HbAlc было более выражено у пациентов с нормальной и избыточной массой тела и составило 3,4% [3,1; 3,5] и 3,4% [3,3; 3,5], соответственно, по сравнению с пациентами с ожирением, где HbAlc снизился на 3,2% [3,0; 3,3], причем разница между второй и третьей подгруппой была статистически значима (U=225,0; Z=-2,86; р=0,004).

Во второй группе, получающей человеческие инсулины, динамика НвА 1 с в течение года была одинакова у больных всех трех подгрупп и составила 3,0% [3,0-3,1] среди пациентов с ИМТ 18,5-24,9 кг/м" ; 3,0% [2,8;3,1] - среди пациентов с ИМТ 25-29,9 кг/м2 и 3,0% [2,7;3,1] - среди пациентов с ИМТ>30 кг/м". Статистически значимых различий между подгруппами выявлено не было ( % square (2)=3,59, р=0,166).

Через 6 месяцев целевого уровня HbAlc < 7% удалось достичь 65 (82,3%>) пациентам, получавшим аналоги инсулина; и 58 (73,4%) больным, получавшим человеческие инсулины (% square (1)=4,7,р=0,031)(рис.2).

по -,-

Рисунок 2. Частота достижения целевых уровней НЬА1с < 7% через 6 месяцев и через год терапии (%).

В группе больных, получавших аналоги инсулина, целевого значения НЬА1с < 7% через год лечения достигли 75 человек

и

(96,2%). Меньшая эффективность лечения выявлена среди пациентов 2-ой группы, использовавших препараты человеческого инсулина. Частота достижения целевых значений HbAlc в этой группе составила 82,3% (65 пациентов). Эта разница статистически значима (X square (1)=11,7, р=0,001). Отношение шансов достижения целевого уровня HbAlc при применении в лечении пациентов с СД2 инсулиновых аналогов в сравнении с препаратами инсулина человека составило 4,05 (95% ДИ: 0,89-18,48). В целом, в нашем исследовании применение аналогов инсулина привело к более существенному улучшению контроля гликемии (по оценке показателей HbAlc, глюкозы плазмы натощак и постпрандиальной гликемии) и дало возможность большему числу пациентов достичь целевого значения HbAlc <7%.

Пациенты прибавили в весе в течение года терапии как инсулиновыми аналогами, так и препаратами инсулина человека. В первой группе медиана массы тела увеличилась на 4,8 кг (р<0,001) во второй группе на 4,1 кг (р<0,001). Статистически значимых различий между увеличением массы тела в течение года между двумя группами не выявлено: U= 2844,0; Z=-0,83; р=0,405. Следует отметить, что масса тела пациентов в обеих группах увеличилась преимущественно в первые 6 месяцев терапии, то есть в период значительного улучшения углеводного обмена: на 3,9 кг (р < 0,001) и 3,2 кг (р < 0,001) в первой и второй группе, соответственно (таблица 2).

Таблица 2. Динамика массы тела в группах наблюдения.

Масса тела, кг ¡группа 2 группа

Исходно 79,5 [72,0-93,9] 80,0 [72,0-89,2]

Через 6 месяцев 83,4*[75,8; 97,6] 83,2* [75,5; 92,0]

Через год 84,3*[76,3; 98,2] 84,1*[76,8; 92,8]

*р < 0,001 по сравнению с исходными значениями

В нашем исследовании изменение массы тела на терапии инсулином у пациентов с СД2 не корреллировало с исходным ИМТ. Различия между подгруппами не были статистически значимы (% square (2)=3,24, р=0,198), однако прослеживается тенденция к

большему увеличению веса у больных с избыточной массой тела, которые достигли лучшей компенсации углеводного обмена по сравнению с пациентами остальных двух подгрупп.

В группе, находящейся на терапии препаратами инсулина человека, прибавка в весе также статистически значимо не отличалась у больных всех трех подгрупп и составила 3,8кг [1,5; 4,7]; 4,0 кг [3,2; 5,2] и 3,4 кг [3,0; 4,3] у пациентов с нормальной и избыточной массой тела и ожирением, соответственно (% square (2)=3,78; р=0,178) (таблица 3).

Таблица 3. Динамика массы тела в группах наблюдения в

зависимости от ИМТ.

Группы Подгруппы Масса тела исходно Ме[25;75]; кг Масса тела через год Ме[25;75]; кг Динамика массы тела Ме[25;75]; кг Kruskall-Wallis тест: % square (2);р

1-ая группа ИМТ 18,524,9 72,0 [63,5;76,5] 75,3 [66,8;79,6] 3,3 [2,6; 4,8] X square (2)=3,24, р=0,198

ИМТ 2529,9 77,5 [73,3;85,8] 82,4 [76,9;89,7] 4,3 [3,5; 4,7]

ИМТ >30 98,0 [87,0; 104,0] 102,5 [90,6; 107,0] 3,7 [2,9; 4,3]

2-ая группа ИМТ 18,524,9 68,0 [61,5;76,0] 73,0 [66,5;80,1] 3,8 [1,5; 4,7] X square (2)=3,78; р=0,178

ИМТ 2529,9 75,0 [73,0; 82,0] 80,6 [76,7; 86,7] 4,0 [3,2; 5,2]

ИМТ >30 90,0 [85,0;99,0] 92,8 [88,0; 103,2] 3,4 [3,0; 4,3]

При проведении сравнительного анализа между двумя группами не было выявлено разницы в изменении медианы массы тела у пациентов с нормальным и повышенным ИМТ, лечившихся инсулиновыми аналогами или человеческими инсулинами. Таким

образом, при худшей компенсации сахарного диабета на человеческих инсулинах по сравнению с инсулиновыми аналогами, прибавка массы тела у пациентов обеих групп статистически значимо не отличалась.

Увеличение массы тела сопровождалось достоверным увеличением окружности талии у пациентов обеих групп. При этом выявлены статистически значимые различия в увеличении ОТ в течение года между двумя группами: медиана увеличения ОТ у пациентов, получающих аналоги инсулина, была меньше, чем у больных, в лечении которых использовались человеческие инсулины и составила 1,8 см [1,0; 2,0] против 2,1 см [1,7; 2,5]: и= 2251,0; Ъ=-3,01; р=0,003(таб. 4).

Таблица 4. Динамика ОТ в группах наблюдения

Группы наблюдения ОТ исходно (Me, см) ОТ через год (Me, см)

1-я группа 91,0 [85,0; 99,0] 92,8* [87,0; 100,1]

2-я группа 92,0 [84,0; 98,0] 94,6* [88,0; 101,4]

*р < 0,001 по сравнению с исходными значениями

Внутри каждой из групп достоверная разница между увеличением ОТ среди пациентов с нормальным и повышенным ИМТ отсутствовала (х square (2)=0,057, р=0,972 для группы, получающей аналоги инсулина и % square (2)=0,679, р=0,712 для группы, лечившейся препаратами инсулина человека). Также не выявлено статистически значимых различий при сравнении динамики ОТ между пациентами с нормальным и повышенным ИМТ, в лечении которых использовались инсулиновые аналоги либо человеческие инсулины.

ИМТ по окончании исследования статистически значимо увеличился у пациентов обеих групп. Динамика показателя в течение года была более выражена на человеческих инсулинах и составила 1,5 кг/м2 против 1,8 кг/м", соответственно. Разница между группами была статистически значима (U=2396,5; Z=-2,43; р=0,015).

Потребность в инсулине в течение года терапии инсулином в большей степени возросла у пациентов, получающих препараты

инсулина человека по сравнению с больными, применявшими аналоги инсулина (таблица 5). Динамика потребности в инсулине в течение года составила 0,24 Ед/кг против 0,27 Ед/кг в первой и второй группе, соответственно, и эти различия были статистически значимы (р=0,036).

Таблица 5. Динамика потребности в инсулине в группах наблюдения

Группы наблюдения 1-я группа 2-я группа

Исходно 0,38 Ед/кг 0,38 Ед/кг

(Me, Ед/кг) [0,31; 0,43] [0,27; 0,46]

Через 6 мес. 0,43* Ед/кг 0,44* Ед/кг

(Me, Ед/кг) [0,36; 0,50] [0,34; 0,54]

Через год 0,62* Ед/кг 0,65* Ед/кг

(Me, Ед/кг) [0,50; 0,71] [0,55; 0,74]

*р < 0,001 по сравнению с исходными значениями

Не было выявлено статистически значимых различий в изменении потребности в инсулине между пациентами с нормальной и избыточной массой тела и ожирением как в первой, так и во второй группе (х square (2)=0,376; р=0,829 для группы, получающей аналоги инсулина и % square (2) =0,571; р=0,451 для группы, в лечении которой применялись препараты инсулина человека). При проведении сравнительного анализа динамики потребности в инсулине между пациентами с нормальным и повышенным ИМТ, получающими терапию аналогами инсулина либо человеческими инсулинами, выявлены статистически значимые различия среди

пациентов с ожирением: у тех, кто получал препараты инсулина человека, доза инсулина возросла достоверно больше, чем у больных, лечившихся инсулиновыми аналогами (11=259,0; 2=-2,45; р=0,014). Таким образом, безусловным преимуществом использования инсулиновых аналогов является меньшая суточная потребность для достижения оптимального контроля углеводного обмена у больных с СД2 по сравнению с суточной дозой препаратов человеческого инсулина с меньшей угрозой нарастания массы тела.

Терапия инсулином благоприятно отразилась на показателях липидного обмена. Через год наблюдения отмечено достоверное снижение уровня ОХС, ТГ, ХС ЛПНП и ХС ЛПВП в обеих группах наблюдения, однако терапия аналогами инсулина позволила добиться статистически значимо низких значений показателей липидного спектра по сравнению с использованием препаратов инсулина человека (таблица 6).

Таблица 6. Динамика показателей липидного спектра.

Параметры Норма Динамика показателей липидного спектра Манна Уитни тест: И; г;Р*

1-ая группа 2-ая группа

исходно через год исходно через год

ОХС, ммоль/л 3,1-5,2 5,65 [4,6; 6,53] 4,8* [3,8; 5,4] 5,8 [5,1; 6,5] 5,2* [4,25; 5,5] и=2472,0; г=-1,85; р=0,048

ТГ, ммоль/л 0,841,68 1,88 [1,39; 2,36] 1,53* [1,14; 1,7] 1,75 [1,24; 2,3] 1,47* [1,03; 1,9] и=2417,0; г=-2,33; р=0,02

ЛПНП, ммоль/л 1,5-3,5 3,54 [2,9; 4,1] 2,92* [2,57; 3,6] 3,5 [3,05;3,9] 3,26* [2,87;3,7] и=2318,0; 2,59; р=0,011

ЛПВП, ммоль/л 0,6-1,3 1,2 [1,03; 1,32] 1,37* [1,25;1,5 ] 1,18 [1,0; 1,32] 1,24* [1,1;1,35] и=2541,5; Ъ=-2,92; р=0,015

Примечания, и-тест Манна-Уитни для конечных значений показателей в обеих группах.

*р < 0,001 по сравнению с исходными значениями

Для определения факторов, обусловливающих эффективность инсулинотерапии у пациентов с СД2, а также степени их влияния на успех лечения выполнен множественный линейный регрессионный анализ, в котором в качестве зависимой переменной была принята динамика снижения НЬА1с в течение года наблюдения, а в качестве независимых переменных: вид препарата инсулина, исходные ИМТ, масса тела и окружность талии (таблица 7).

Таблица 7. Оценка предикторов эффективности инсулинотерапии у пациентов с СД2._

Тестируемый признак Линейная регрессия

Ь (95%ДИ) Р Ьг (95%ДИ) Р

Вид лечения (аналоги (1); человеческие (0)) 2,73 (2,43-3,02) <0,001 2,67 (2,37-2,98) <0,001

ИМТ* -0,022 (-0,0690,026) 0,368 -0,06 (-0,11-0,004) 0,036

Вес тела* 0,007 (-0,0110,024) 0,462 0,02 (-0,01-0,05) 0,308

Окружность талии* 0,009 (-0,0180,035) 0,518 0,002 (-0,03-0,04) 0,901

* Данные по этим признакам даны на момент начала лечения (2006 г).

* Коэффициент регрессии, скорректированный с учетом влияния других факторов при множественном линейном регрессионном анализе с форсированным вводом тестируемых признаков.

* Нескорректированный коэффициент регрессии при простом линейном регрессионном анализе.

Следовательно, эффективность лечения статистически значимо связана с видом препарата инсулина (Ь=2,67; р<0,001) и, незначительно, с ИМТ пациента (Ь=-0,06; р<0,036). Так, при применении аналогов инсулина динамика НвА1с увеличивается на 2,67% по сравнению с использованием препаратов инсулина человека. При увеличении ИМТ на 1кг/ м" динамика НЬА1с в течение года уменьшается на 0,06%. Это влияние переменных на результат лечения независимо друг от друга, а также от исходных массы тела и ОТ. Два последних показателя не оказывают статистически значимого влияния на динамику НЬА1с в результате лечения.

Динамика антропометрических и метаболических показателей у больных СД2 на фоне комбинированной терапии аналогами инсулина и метформином и монотерапии аналогами инсулина.

Вторая часть исследования представлена в виде двух разделов: в первом разделе описана динамика показателей углеводного обмена и липидного спектра крови, массы тела и окружности талии, а также потребности в инсулине у пациентов с СД2 на монотерапии аналогами инсулина в сравнении с комбинированной терапией аналогами инсулина и метформином независимо от ИМТ; во втором разделе оценивалась динамика этих параметров у пациентов с СД2 без ожирения.

Оценка эффективности комбинированной терапии аналогами инсулина и метформином у пациентов с СД2.

Для оценки эффективности терапии метформином 78 пациентов с СД2, для лечения которых использовались аналоги инсулина, были разделены на 2 группы. Первую группу составили 48 человек: 33 женщины и 14 мужчин, которые получали монотерапию аналогами инсулина - базальным инсулином (гларгин, детемир), двухфазным инсулином (Аспарт 30, Хумалог Микс 25) и аналогами инсулина ультракороткого действия (лизпро, аспарт). Возраст пациентов этой группы составил 57 [52;60] лет, стаж диабета 9 [6; 12] лет. Во вторую группу вошли 30 пациентов: 18 женщин и 13 мужчин, для лечения которых использовалась комбинирования терапия аналогами инсулина и метформином. Возраст пациентов этой группы составил 54,5[50,5; 58] лет, длительность заболевания - 10 [7,8; 15] лет.

Снижение уровня НЬА1с в течение года терапии было отмечено в обеих группах наблюдения (таб. 8).

Таблица 8. Динамика антропометрических и метаболических показателей у больных СД2 на фоне комбинированной терапии аналогами инсулина и метформином и монотерапии аналогами инсулина.

Параметры Группы Исходно Через год Динамика Р

НЬА1с,% 1 группа 10,1 [9,3; 10,9] 6,9 [6,7; 7,7] - 3,2* 0,001

2 группа 10,0 [9,0; 11,5] 6,6 [6,5; 7,8] -3,4*

Масса тела, кг ¡группа 79,5 [70,5;88,0] 83,9 [76,8; 90,3] + 4,5* 0,006

2 группа 80,9 [70,8; 92,5] 84,5 [78,5; 93,1] + 3,6*

ОТ, см 1 группа 91,0 [84,3;98,0] 93,0[87,0; 99,8] + 2,0* 0,011

2 группа 92,0 [83,0; 100,0] 93,5 [84,8; 102,2] + 1,5*

ИМТ, кг/м2 1 группа 27,5[24,0; 28,8] 29,0 [27,2; 34,0] + 1,5* 0,01

2 группа 28,0 [25,5; 30,1] 29,0 [27,3; 35,2] + 1,0*

"Еотребность в инсулине, Ед/кг 1 группа 0,38 [0,32; 0,47] 0,65 [0,51; 0,70] + 0,27* <0,001

2 группа 0,38 [0,33; 0,44] 0,60 [0,49; 0,69] + 0,22*

Количественные признаки представлены как медиана Ме [25; 75]. Качественные признаки представлены как абсолютные частоты.

Масса пациентов второй группы, получавших комбинированную терапию, увеличилась в меньшей степени по сравнению с больными первой группы, для лечения которых использовалась монотерапия аналогами инсулина: на 3,6 кг [3,3; 3,8] против 4,5 кг [2,6; 4,8], соответственно. Эта разница статистически значима: (и=452; Х=-2,16\ р=0,006).

Увеличение массы тела сопровождалось статистически значимым увеличением окружности талии у пациентов обеих групп. При этом выявлены статистически значимые различия в увеличении ОТ в течение года между двумя группами: медиана увеличения ОТ у пациентов, получающих комбинированную терапию, была меньше, чем у больных, в лечении которых использовалась монотерапия аналогами инсулина, и составила 1,5см [1,0; 2,0] против 2,0 см [1,6; 2,0], соответственно: и=495; г=-2,54; р=0,011.

ИМТ также статистически значимо увеличился у больных обеих групп. У пациентов первой группы, получавших монотерапию аналогами инсулина, показатель увеличился на 1,5 кг/м2 [0,9; 1,7] и составил 29,0кг/м". Во второй группе, в которой использовалась комбинированная терапия, ИМТ пациентов изменился в меньшей степени: на 1,0 кг/м" [1,0; 1,3]. Разница между группами достигла статистически значимой величины (и=471,0; 7=-2,58; р=0,01).

Потребность в инсулине в течение года терапии в большей степени возросла у пациентов первой группы, получающих монотерапию аналогами инсулина, по сравнению с больными второй группы, применявшими комбинированную терапию (рис. 30). Различия между группами были статистически значимы (и= 53,5; 94; р<0,001).

Комбинированная терапия аналогами инсулина и метформином позволила добиться лучших показателей липидного обмена.

Таким образом, комбинированная терапия аналогами инсулина и метформином позволяет достичь лучшей компенсации сахарного диабета по сравнению с монотерапией инсулином при меньшей суточной потребности в инсулине и с меньшим риском нарастания массы тела.

Оценка эффективности комбинированной терапии аналогами инсулина и метформином у пациентов с СД2, не страдающих ожирением.

Мы изучили динамику массы тела, потребности в инсулине, показателей углеводного и липидного обмена у пациентов с СД 2, не страдающих ожирением, получающих комбинированную терапию аналогами инсулина и метформином, в сравнении с больными на монотерапии инсулином.

Из включенных во вторую часть исследования 78 человек была выделена группа из 53 пациентов с СД2 без ожирения с ИМТ<29,9 кг/м2. Эта группа, в свою очередь, была подразделена на две подгруппы. В первую подгруппу вошли 27 больных, получающих монотерапию аналогами инсулина; вторую подгруппу составили 26 пациентов, для лечения которых была использована комбинированная терапия аналогами инсулина и метформином.

В результате исследования мы обнаружили, что вышеперечисленные преимущества комбинированной терапии аналогами инсулина и метформином справедливы в отношении всех

пациентов с СД2, в том числе и для больных без ожирения (таблица

9).

Таблица 9. Динамика антропометрических и метаболических показателей у больных СД2 без ожирения на фоне комбинированной терапии аналогами инсулина и метформином и монотерапии

Парамет ры Группы Исходно Через год Цинамика Р

-ГЬА1с,% 1 подгруппа 9,9[9,4; 10,9] 6,9 [6,7; 7,8] -2,9* <0,001

2 подгруппа 9,8 [9,2; 10,5] 6,6 [6,5; 7,4] -3,2*

Масса тела, кг 1 подгруппа 74,0 [68,9;79,3] 78,9 [73,0; 84,1] + 4,5* 0,006

2 подгруппа 76,0 [75,0; 95,0] 78,5 [78,0; 98,8] + 3,5*

ОТ, см 1 подгруппа 89,5 [80,0; 94,3] 91,5 [84,0; 96,2]; + 2,0* 0,014

2 подгруппа 88,5[85,0; 101,0] 90,0 [86,0; 102,5] + 1,5*

ИМТ, кг/м2 1 подгруппа 27,0[24,0; 27,5] 28,5 [25,2; 29,0] + 1,5* 0,006

2 подгруппа 27,2 [26,0; 27,5] 28,2 [27,0; 28,5] + 1,0*

Потреби ость в шсулине , Ед/кг 1 подгруппа 0,36 [0,28; 0,44] 0,62 [0,47; 0,65] + 0,26* <0,001

2 подгруппа 0,35 [0,29; 0,39] 0,57 [0,42; 0,63] + 0,22*

Количественные признаки представлены как медиана Ме [25;75].

Качественные признаки представлены как абсолютные частоты.

Комбинированная терапия аналогами инсулина и метформином у больных СД2, не страдающих ожирением, также благоприятно отразилась на показателях липидного спектра крови. На фоне комбинированной терапии произошло снижение уровней ОХС, ЛПНП, ТГ и повышение уровня ЛПВП.

Таким образом, комбинированная терапия аналогами инсулина и метформином обеспечивает лучшую компенсацию углеводного и липидного обмена с меньшим риском нарастания массы тела и потребности в инсулине у всех больных СД2, в том числе и у пациентов без ожирения.

Выводы

1. При использовании аналогов инсулина окружность талии и потребность в инсулине у пациентов с СД2 в течение первого года инсулинотерапии увеличиваются в меньшей степени по сравнению с терапией человеческими инсулинами

2. Динамика массы тела, окружности талии и потребности в инсулине у больных СД2 в течение первого года терапии инсулином не коррелирует с исходным ИМТ.

3. Основным предиктором изменения массы тела в течение первого года терапии инсулином является улучшение контроля гликемии: по мере снижения НЬА1с масса тела увеличивается.

4. Исходный ИМТ пациента незначительно влияет на динамику НЬА1с: при возрастании ИМТ на 1 кг/м2 динамика НЬА1с в течение года уменьшается на 0,06%.

5. Увеличение массы тела в течение первого года терапии инсулином не оказывает отрицательного влияния на липидный спектр крови.

6. Комбинированная терапия аналогами инсулина и метформином обеспечивает лучший метаболический контроль сахарного диабета, при этом она сопряжена с меньшим риском увеличения массы тела и потребности в инсулине по сравнению с монотерапией аналогами инсулина. Указанные преимущества терапии метформином отмечены также у больных СД2 без ожирения.

Практические рекомендации

1. При переводе на инсулинотерапию пациентов с СД2 выбор препарата инсулина должен осуществляться с учетом степени риска ятрогенного изменения массы тела.

2. Использование аналогов инсулина в лечении пациентов с СД2 целесообразно не только с точки зрения лучшей метаболической компенсации сахарного диабета, но и с учетом меньшего риска увеличения массы тела.

3. У больных с СД2 аналоги инсулина целесообразно комбинировать с терапией метформином, что позволяет

снизить риск увеличения массы тела и потребности в инсулине независимо от исходного ИМТ.

ПЕРЕЧЕНЬ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Джавахишвили Т.Ш., Романцова Т.И., Роик О.В. Динамика массы тела у больных сахарным диабетом 2 типа в течение первого года инсулинотерапии. // Ожирение и метаболизм. -2010. - № 4. - с. 13-17.

2. Джавахишвили Т.Ш., Романцова Т.И., Роик О.В. Влияние динамики массы тела на липидный снектр крови у больных сахарным диабетом 2 типа в течение первого года инсулинотерапии. // Ожирение и метаболизм. - 2013. - № 4 (34). - с. 22-25.

3. Джавахишвили Т.Ш., Романцова Т.И., Роик О.В. Влияние терапии метформином на динамику массы тела у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение первого года инсулинотерапии. // Сахарный диабет. - 2013. - №1 - с. 48-51.

4. Джавахишвили Т.Ш., Романцова Т.И., Роик О.В. Динамика массы тела у больных сахарным диабетом 2 типа в течение первого года инсулинотерапии. // V Всероссийский диабетологический конгресс. Москва 23- 27 мая. - 2010. - с.65.

5. Джавахишвили Т.Ш., Романцова Т.И., Роик О.В. Влияние динамики массы тела на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом 2 типа в течение первого года инсулинотерапии. // V Всероссийский диабетологический конгресс. Москва 23- 27 мая. - 2010. -с.239.

6. Джавахишвили Т.Ш., Романцова Т.И., Роик О.В. Влияние терапии метформином на динамику массы тела и потребность в инсулине у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение первого года инсулинотерапии. // Конференция молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины - 2011». Санкт-Петербург 24 мая. - 2011. - с. 129.

7. Джавахишвили Т.Ш., Романцова Т.И., Роик О.В. Влияние терапии метформином на динамику массы тела и потребность в инсулине у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, не

страдающих ожирением, в течение первого года инсулинотерапии. // Конференция молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины - 2011». Санкт-Петербург 24 мая. - 2011. - с. 130.

8. Джавахишвили Т.Ш., Романцова Т.И., Роик О.В. Динамика массы тела у пожилых больных сахарным диабетом 2 типа в течение первого года инсулинотерапии. // Научно-практическая конференция, посвященная 25-летию кафедры геронтологии и гериатрии С-Пб МАПО «Актуальные вопросы гериатрии». Санкт-Петербург 20-21 апреля. - 2011. - с. 81.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГПН — глюкоза плазмы натощак

ДиАсп 30 - двухфазный инсулин Аспарт 30

ИМТ - индекс массы тела

НПХ - нейтральный протамин Хагедорна

ОТ — окружность талии

ОХС - общий холестерин

ОХС ЛПВП — холестерин липопротеидов высокой плотности

ОХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ППГ - постпрандиальная гликемия

ПСМ - препараты сульфонилмочевины

ПССП - пероральные сахароснижающие препараты

СД - сахарный диабет

СЖК - свободные жирные кислоты

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТГ - триглицериды

Подписано в печать. Формат А5. Тираж 101 Экз. Заказ № 11242. Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский проспект, д.28 Тел. 8-495-782-88-39