Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Динамика клинико-иммунологических показателей больных шизофренией, отягощенной туберкулезом легких в процессе дифференцированной фармакотерапии

На правах рукописи

ФЕДОРОВ НИКОЛАЙ ВЛАДИМИРОВИЧ

ДИНАМИКА КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ, ОТЯГОЩЕННОЙ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ, В ПРОЦЕССЕ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ

14.00.18 - Психиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2007

003053946

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им Н.Н Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: Доктор медицинских наук, профессор Ширяев Олег Юрьевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Джангильдин Юрий Тангирович Доктор медицинских наук, профессор Харитонова Наталья Константиновна

Ведущая организация: Московский научно-исследовательский институт психиатрии МЗ РФ

Защита состоится ^' ъ 0 2007 года в/^^гасов на заседании

диссертационного совета К208 04^03 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (117419, Москва, ул. Донская, д. 43, корп. 5).

Почтовый адрес 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологический университета(127206, Москва, ул. Вучетича, д.Юа).

Автореферат разослан «/ ■»__2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук.

доцент Гаджиева У.Х.

j

ОБЩАЯ ХАРАКТРИСТИКА РАБОТЫ

В мире насчитывается 45 миллионов больных шизофренией [Bosonet Т., Bizet М., 2001], т.е. приблизительно 1% населения земного шара.

Проблема повышения эффективности лечения шизофрении является одной из наиболее актуальных задач современной мировой психиатрии, по данным различных авторов, от 5 до 30% больных шизофренией оказываются резистентными к применению стандартных нейролептиков, что диктует необходимость постоянного поиска новых подходов к лечению [Авруцкий Г. Я., НедуваА. А., 1988; РеминякВ.И., 1997; Brenner H.D., DenckerS. I. et a!., 1990]. В частности актуальны исследования роли иммунных механизмов в патогенезе шизофрении и формировании устойчивости к антипсихотической терапии [Коляскина Г.И. и др., 1980; Стукалова Л. А. и соавт., 1988; Ветлугина Т.П., 1990; Бутома Г.В., Васильева O.A., 2000; Петров H.A., 2002]. Особое внимание привлекает состояние иммунитета больных шизофренией в условиях действия дополнительных факторов, влияющих на реактивность организма, таких как туберкулёз лёгких.

По данным многочисленных исследований, больные шизофренией составляют группу риска по возникновению туберкулёза лёгких [Р.С.Галеев 1969; Фишер Ю.А., 1994; Зубова Е.Ю. 1999; Keller R., Bohn V., 1983; Ohta Y, Nakane Y, et. al, 1988; Taubes Т., Galanter M, et. al, 1998]. Этому способствует, как прогрессирующее снижение социального статуса пациентов, так и иммунодепрессивные состояния, нередко наблюдаемые у больных шизофренией. Степень выраженности обоих заболеваний коррелирует с выраженностью тех или иных иммунологических сдвигов (М.М.Авербах, и соавт., 1980; Г.В., Морозов 1983). Оба заболевания имеют тенденцию к взаимному отягощению (Р.С.Галеев 1969; Мосин, Н.И., 1974; Н.А.Алиев, 1985; А.А.Умняшкин, Ф.М.Абдулаев 1988; Зубова Е.Ю. 1999). Отмечается параллелизм между психическим состоянием больных и активностью

туберкулёзного процесса (Эль Шейх Рахим, 1965; Н.М.Рудой, Т.Ч.Чубаков 1996). В настоящее время летальность среди пациентов с сочетанной патологией в 3 раза выше, чем у психически здоровых [Зубова Е.Ю.1999].

Зачастую многолетнее рутинное использование нейролептиков приводит к формированием чрезвычайно устойчивых к лечебному воздействию психопатологических образований на фоне иммунодефицитных состояний [Камышева Е.П., 1968; Морозов Г.В. и др., 1975; Бовин Р.Я., 1980; Павлов В.А., Левченко А.Д., 1982; Смулевич А.Б., Пантелеева Г.П., 1983; Личко А.Е. 1987; Андреева М.Г., 1986; Говорин Н.В., Ложкина А.Н., 1991; Ctarver D., Zemlan F. et al., 1984]. Одним из направлений в преодолении резистентности к психофармакотерапии является применение иммуномодуляторов [Говорин Н.В., Ступина О.П., 1990; Емельянова И.Н., и соавт., 1992; Петров H.A., 2002]. С другой стороны, использование таких средств в комплексной терапии туберкулёза, сочетанного с шизофренией, благоприятно отражается на динамике обоих заболеваний [Умняшкин A.A., 1989].

Таким образом, учёт иммунологических аспектов в разработке вопросор, связанных с повышения эффективности терапии шизофрении при сопутствующей инфекционной патологии, является актуальной задачей, не смотря на большее число исследований проведенных в этой области.

Цель исследования: повышение эффективности терапии больных шизофренией, отягощенной туберкулезом легких на основе оценки динамики клинико-иммунологических показателей при различных вариантах лечения.

Задачи исследования:

1. Исследовать особенности клинических проявлений и состояние иммунитета у больных шизофренией, отягощённой туберкулезом легких в базальных условиях.

2. Изучить динамику выраженности психопатологических проявлений и показателей функционального состояния иммунной системы у больных шизофренией, отягощённой туберкулезом легких в процессе традиционной психофармакотерапии.

3. Исследовать динамику выраженности психопатологических проявлений и показателей функционального состояния иммунной системы у больных шизофренией, отягощённой туберкулезом легких при использовании цикпоферона на фоне традиционной психофармакотерапии.

4. Проанализировать динамику выраженности психопатологических проявлений и показателей функционального состояния иммунной системы у больных шизофренией, отягощённой туберкулезом легких в процессе монотерапии флюпентиксолом.

5. Сравнить изменения выраженности и выявить взаимозависимости психопатологических проявлений и показателей функционального состояния иммунной системы у больных шизофренией, отягощённой туберкулезом легких при различных вариантах лечения.

Научная новизна. Впервые исследована степень выраженности психопатологических проявлений шизофрении, отягощенной туберкулезом легких с помощью шкалы РАКББ. Впервые использованы циклоферон и флюпентиксол с целью повышения эффективности терапии шизофрении, отягощённой туберкулезом легких. Впервые изучено влияние флюпентиксола и циклоферона на показатели функционального состояния иммунитета больных шизофренией, коморбидной с туберкулезом легких. Установлены ранее неизвестные клинико-иммунологические корреляции у больных шизофренией, коморбидной с туберкулезом легких.

Основные положения, выносимые на защиту. 1. Пациенты, страдающие шизофренией, отягощённой туберкулезом легких характеризуются высокой степенью социальной дезадаптации,

выраженным иммунодефицитом, доминированием в структуре психопатологии негативной симптоматики.

2. Выраженность клинических проявлений и показателей иммунитета больных шизофренией, отягощенной туберкулезом легких, в процессе традиционной психофармакотерапии практически не изменяется.

3. Комбинирование традиционной психофармакотерапии с циклоферном повышает эффективность антипсихотической терапии, что сопровождается изменениями иммунного статуса.

4. Монотерапия флюпентиксолом позволяет значительно повысить эффективность антипсихотической терапии прежде всего за счет достоверного снижения выраженности негативного синдрома.

5. У пациентов получавших монотерапию флюпентиксолом отмечается повышение иммунологической реактивности

Практическая значимость. Разработаны способы повышения эффективности психофармакотерапии больных шизофренией, коморбидной с туберкулезом легких, на основе оценки иммунотропного действия антипсихотических препаратов и учете иммунологического звена в патогенезе шизофрении и формировании лекарственной устойчивости. Повышение иммунологических параметров должно благоприятным образом отразится на динамике инфекционного процесса. Значительное улучшение психического состояния пациентов с сочетанной патологией позволило облегчить проведение лечебно-диагностических мероприятий в отношении сопутствующего туберкулеза. Применение разработанных подходов в психиатрической практике позволило повысить эффективность комплексной терапии больных шизофрении отягощенной туберкулёзом лёгких. Материалы диссертационной работы используются в соответствующих разделах курсов кафедры психиатрии Воронежской и курской государственных медицинских академий. Результат - повышение объёма знаний студентов по фармакологии и психиатрии.

Внедрение работы. Результаты исследования используются во фтизиопсихиатрических отделениях Воронежской областной клинической психиатрической больницы, Липецкой областной психиатрической больнице №1, где внедрены методические рекомендации «Оптимизация фармакотерапии резистентных больных шизофренией, коморбидной с туберкулезом легких». Материалы диссертационной работы используются в соответствующих разделах курсов кафедры психиатрии Воронежской государственной медицинской академии.

Апробация работы

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на следующих конференциях и семинарах: заседаниях Воронежского отделения Российского общества психиатров (Воронеж 2003-2006); на

межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы психиатрии, наркологии и медицинской психологии», Воронеж, 2003, 2004, 2005, 2006; на конференции молодых учёных ВГМА им. H.H. Бурденко, Воронеж, 2004, 2005, 2006; на научной конференции, посвященной 100-летию ВОКПБ, 2004. Основные материалы диссертации опубликованы в 10 печатных работах, в том числе 1 в издании рекомендованном ВАК.

Объём и структура работы

Диссертация изложена на 181 странице компьютерного текста, иллюстрирована 25 рисунками и 30 таблицами, 3 клиническими примерами. Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, четырёх глав собственных результатов исследования с клиническими примерами, заключения, выводов, библиографического указателя и приложения. Указатель литературы содержит 273 источников, в том числе 191 отечественный и 82 зарубежных авторов.

Материалы и методы. Работа выполнена на базе фтизиопсихиатрического отделения ГУЗ «Воронежская областная клиническая психиатрическая больница» в 2003-2006 гг. Объектом

исследования были больные шизофренией (п=74), отягощенной туберкулёзом лёгких. Критериями отбора служили: мужской пол больных, отсутствие положительной динамики в психическом статусе пациентов на протяжении 4-5 недель адекватной антипсихотической терапии, наличие хотя бы одной клинически значимой проблемы (Т>65) по стандартизированному профилю PANSS, отрицательные результаты последнего бактериологического исследования мокроты, отсутствие интеркуррентных соматических заболеваний, в стадии обострения и/или их декомпенсированное течение.

Все больные до начала исследования в течение всего срока госпитализации получали, назначенное фтизиатром, противотуберкулёзное лечение, а также адекватную антипсихотическую терапию: аминазин - до 0,150 в сут., азалептин - до 0,100 в сут., клопиксол - до 0,020 в сут., галоперидол - до 0,015 в сут., трифтазин - до 0,010 в сут., сонапакс - до 0,100 в сут, тизерцин - до 0,100 в сут. Некоторые пациенты получали терапию пролонгированными формами нейролептиков 1 раз в 3 недели: модитен депо 0,025, клопиксол депо 0,200, галоперидола деконоат - 0,050. Большинство пациентов получали комбинацию из двух антипсихотических средств: чаще всего аминазин и галоперидол, трифтазин и азалептин, модитен и аминазин, модитен и азалептин.

У включённых в исследование пациентов (п=75) в базальных условиях (БУ) проводилось определение клинико-иммунологических показателей (ДО). Далее больные были рандомизированно разделены на три однородные группы (Таб.1): в группе 1 (п=26) больные продолжали получать назначенное им ранее лечение (ТПФТ); в группе 2 (п=23) проводилась комбинированная терапия (ТПФТ+ЦФ), на фоне ТПФТ был назначен иммуномодулятор циклоферон (ЦФ) в курсовой дозе 2,5 г; в группе 3 (п=26) пациенты получали монотерапию флюпентиксолом (ФК). Флюпентиксол назначался в дозе 5-30 мг/сут., Расчёт дозы при переводе с ТПФТ на

монотерапию ФК проводился методом хлорпромазиновых эквивалентов. Повторное исследование клинико-иммунологических показателей пациентам всех групп проводилось через две недели (Д15) и один месяц (ДЗО) от начала исследования

Таблица 1

Общая характеристика исследуемых групп

№ № Терапия, количество пациентов(п) Возраст (годы) Длительность пребывания в фтизиопсихиатрическом отделении (годы) Длительность шизофрении (годы) Длительность туберкулёза (годы)

1 ТПФТ (п =26) 53,69±2,13 6,31 ±1,43 31,77±2,00 8,69=1=1,62

2. ТПФТ+ЦФ (п =23) 50,55±2,60 3,11±0,50 26,73±3,02 7,09±1,22

3 ФК (п=2б) 49,73±2,20 4,15±0,88 25,92±2,35 6,73±1,23

Среднее значение по выборке (п=75) 51,36±1,32 4,60±0,62 28,22±1,42 7,53±0,79

В работе использован клинический метод исследования с подробньм анализом общих анамнестических сведений, особенностей течения болезни (дебюта заболевания, его давности, количества поступлений в стационар, с изучением психопатологической структуры приступа и ремиссии, темпа прогредиентности, степени социального функционирования на каждом этапе, анализом проводимого лечения). Для оценки клинических проявлений у больных шизофренией применяли количественную шкалу PANSS (The Positive and Negative Syndrome Scale), разработанную S.R. Kay, K.A. Opler (1987), адаптированная на русский язык С.Н. Мосоловым.

Исследование клеточного иммунитета проводилось с применением реакций розеткообразования после выделения лимфоцитов из периферической крови по методу Boum А. (1986) в одноступенчатом градиенте фиколл-верографина плотностью 1,077 г/мл.

Исследование клеточного иммунитета проводилось с применением реакций розеткообразования после выделения лимфоцитов из

периферической крови по методу Bourn А. (1986) в одноступенчатом

градиенте фиколл-верографина плотностью 1,077 г/мл.

Для обработки материала и представления результатов использовался

пакет статистического анализа Statistica 7.0 и электронной таблицы Excel 7.0

в операционной среде Windows ХР,. с использованием параметрических и

непараметрических критериев. Для выявления взаимозависимостей

полученных переменных применялся корреляционный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В третьей главе представлены результаты исследования клинико-

иммунологических показателей фармакорезистентных больных шизофренией

коморбидной с туберкулёзом лёгких (рис.1).

Иммунологи ческ ие показатели

1. Lim %

2. Lim. абс.

3. Е-РОК %

4. E-РОК абс.

5. Ак. %

6. Ак абс.

7. ТТг%

8. ТТгАбс.

9. TTs%

10. ITs абс.

11 TTi/TTs

12 А\то-РОК%

13. Avto-POK абс.

14. М-РОК % 15 М-РОК абс

Рис 1. Значения иммунологических показателей больных шизофренией коморбидной с туберкулёзом лёгких в базальных условиях по сравнению с показателями больных не отягощенной шизофренией и здоровых лиц.

Показатели иммунитета страдающих шизофренией отягощённой

туберкулезом лёгких имеют более выраженные отличия от нормы в сторону

гипо- и гиперфункции, чем показатели больных шизофренией без

сопутствующего туберкулёза. В иммунном статусе обследуемых больных

регистрируется дефицит абсолютного числа клеточных элементов

практически всех субпопуляций лимфоцитов. Отличительной особенностью

-»-шизофрения с туберкулезом

— шизофрения

иммунного статуса больных шизофренией отягощенной туберкулёзом является дефицит абсолютного числа Т-хелперов (ТТб) и В-клеток (М-РОК), а также высокое отношение Т-хелперов к Т-супрессорам (ТТг/ТТб)

Таблица 2

Средние значения кластерных показателей психопатологической симптоматики у пациентов (п=74) в базальных условиях

Название шкалы Значения в «сырых» баллах Значения в Т-баллах

1 позитивный синдром 25,76±0,59 59,02±0,98

2 негативный синдром 40,55±0,53 78,81±1,38

3 композитный индекс -14,80±0,79 35,91 ±0,63

4 общая психопатология 65,28±0,90 76,97±0,70

5 анергия 20,19±0,39 80,69±0,89

б нарушения мышления 16,30±0,33 58,54±0,33

7 возбуждение 11,53±0,28 69,26±1,95

8 параноидное поведение И,81 ±0,32 65,10±1,35

9 депрессия 11,64±0,30 56,75±0,71

В психическом статусе фармакорезистентных больных шизофренией коморбидной с туберкулёзом лёгких клинически значимыми проблемами (Т>65) являются негативный синдром, общие психопатологические симптомы, симптомы в кластерах: анергия, возбуждение, параноидное поведение. Показателю композитного индекса (Т=35.91) соответствует отрицательное значение сырого балла (-14,4), что указывает на большую выраженность негативных расстройств по сравнению с продуктивными.

В четвертой главе представлены результаты исследования динамики клинико-иммунологических показателей в исследуемых группах в процессе дифференцированной фармакотерапии.

Как видно из представленных в таблице 3 данных, в обследованной группе больных к Д15 не наблюдалось достоверных изменений по показателям профиля РАЫБ8. К ДЗО отмечалось снижение значения композитного индекса на 17,14% (р<0,01); кластеров: «возбуждение» на 15,49% (р<0,01), «депрессия» на 6,95% (р<0,05). Обращает внимание увеличение значения кластера «анергия» на 10,92% (р<0,01).

Таблица 3

Динамика стандартизированных кластерных показателей РАИББ в _группе больных получающих ТПФТ _

К№ Название шкалы РА^Б ДО(БУ) Д15 ДЗО

Т % Т % Т %

1 позитивный синдром 59,02±0,98 100 58,81±1,68 96,77 55,27±1,54 90,95

2 негативный синдром 78,81±1,38 100 81,27±0,93 102.23 82,23+1,24 103,43

3 композитный индекс 35,91±0,63 100 34,27±0,96 93,10 30,50±1,19** 82,86

4 общая психопатология 76,97+0,70 100 76,00±1,52 97.05 73,92±2,04 94,40

5 анергия 80,69±0,89 100 83,69±1,18 105,12 88,31 ±1,84" 110,92

6 нарушения мышления 58,54±0,33 100 58,19±1,09 98.31 56,88±1,25 96,10

7 возбуждение 69,26±1,95 100 67,96±1,88 93,74 61,27±1,75" 84,5!

8 параноидное поведение 65.10*1,35 100 66,81±1,63 98.81 61,23+1,91 90,56

9 депрессия 56,75±0,71 100 54,88±1,74 96,29 53,0441,79* 93,05

* - отличия от базальиых условий (р<0,05);** - отличия от базальиых условий (р<0,01).

Таблица 4

Динамика иммунологических показателей в группе больных

Иммунологически е показатели Д0(БУ) Д15 ДЗО

1. Ыт % 25,80±1,56 26,16±1.60 26,13± 1,60

2. Ут абс. 1396,53±60,87 1545,59±106,71 1522,14± 127,08

3. Е-РОК % 67,14±1.74 68,27±1.41 67,56±1,26

4. Е-РОК абс. 914.97±20,23 1034,92±64,93 1031,25±89,81

5. Ак. % 57.13±1.94 58.08±1.96 59.10±1,27

6. Ак. абс. 780,51±33,09 888,12±57.42* 892,20±77.60*

7. ТТг % 49,70±1.65 51,04±1,20 48,81 ±1,42

8. ТТг Абс. 689,13±25.78 777.47±49.46* 737,92±63,81

9. ТТэ% 17,80±0,12 17.04±0,86 18,52±1,01

10. ТТв абс. 241,29±4,37 259.45± 19.04 283.96±30.81

11. ТТг/ТТБ 3,22±0.08 3.23±0.21 2,95±0.26

12. Ауто-РОК% 22,47±1,49 23,26±2,29 21.19±1,63*

13. Ауто-РОК абс. 347,00±31.67 379,08±57.11 346,77±43,49

16. М-РОК % 21,42±0,62 19.43±1.26 20.24±1.34

15. М-РОК абс 291,67± 16,20 284.14±22,56 312,22±38,94

* - достоверные отличия от базальиых условий (р<0,05);** - достоверные отличия от базальных условий (р<0,01).

Как видно из представленных в таблице 4 данных, к Д15 достоверные

изменения значений выраженности были отмечены по следующим характеристикам иммунного статуса в сторону увеличения: Акт. абс., ТТг Абс. (р<0,05). На ДЗО по показателю Ак. абс. (р<0,05) было выявлено повышение значений, а по показателям Ауто-РОК% (р<0,05), снижение.

Таблица 5

Динамика стандартизированных кластерных показателей РАЫБЗ в группе _больных получающих комбинированную терапию_

К № Название шкалы РАЫЭЗ ДО Д15 ДЗО

Т % т % Т %

1 позитивный синдром 59,02+0,98 100 60,45±2,25 102,62 50,68±1,47** 86,03

2 негативный синдром 78,81±1,38 100 79,36±1,28 98,26 76,7341,10 94,99

3 композитный индекс 35,91±0,63 100 37,50+1,29 103,51 32,86±0,67* 90,72

4 общая психопатология 76,97+0,70 100 71,36+1,24" 93,96 60,05±0,82" 79,05

5 анергия 80,69±0,89 100 75,36±1,59* 91,40 71,68±1,31" 86,93

6 нарушения мышления 58,54±0,33 100 57,45+1,29 98,67 52,23±0,93" 89,70

7 возбуждение 69,26±1,95 100 73,55±1,43* 105,82 60,27±1,08" 86,72

8 параноидное поведение 65,10±1,35 100 65,86±1,70 101,83 54,32±1,03" 83,98

9 депрессия 56,75±0,71 100 51,91±0,94" 93,68 45,18±0,72" 81,54

- достоверные отличия от базальных условий (р<0,05);** - достоверные отличия от базальных условий (р<0,01).

Как видно из представленных в таблице 5 данных, в группе

комбинированной терапии на Д15 наблюдается снижение выраженности показателей: общая психопатология, «депрессия» (р<0,01); «анергия» (р<0,05); наблюдалось увеличение значения кластера «возбуждение» (р<0,01). К ДЗО снижение наблюдалось по показателям: позитивный синдром, общая психопатология, анергия, нарушения мышления, возбуждение, параноидное поведение, депрессия (р<0,01); композитный индекс (р<0,05). Как видно из представленных в таблице 6 данных, к Д15 отмечается снижение (р<0,05) показателей Е-РОК, %Е-РОК абс., Ак. абс., ТТБчувст.абс.; к ДЗО значения всех показателей возвращаются к исходному уровню.

Таблица 6

Динамика иммунологических показателей в группе больных

Иммунологически е показатели ДО Д15 ДЗО

1. 1лт % 25,80±1,56 23,70±1,55 25,35±1,92

2. абс. 1396,53±60,87 1230,09±86,14 1292,53± 106,62

3. Е-РОК % 67,14±1,74 62,74±1,42* 66,19±1,63

4. Е-РОК абс. 914,97±20,23 750,70±48,16* 842,07±56Д4

5. Ак. % 57,13±1,94 53,87±1,34 54,87±1,44

6. Ак. абс. 780,51±33,09 634,17±42,96* 714,52±44,60

7. ТТг% 49,70±1,65 48,04±1,50 49,00±1,75

8. ТТгАбс 689,13±25,78 580,57±41,92 663,74±60,24

9. 17,80±0,12 14,74±1,15 17,11±1,16

10. ТТб абс. 241,29±4,37 175,52±14,97* 226,51±18,53

11. ТТг/ТТБ 3,22±0,08 3,77±0,43 3,24±0,30

12. Ауто-РОК% 22,47±1,49 21,09±2,24 22,20±2,63

13. Ауто-РОК абс. 347,00±31,67 292,70±42,63 298,15±43,48

17. М-РОК% 21,42±0,62 21,97±1,52 17,73±1,23

15. М-РОК абс 291,67±16,20 261,31±21,84 232,79±21,42

* - достоверные отличия от базальных условий (р<0,05);** - достоверные отличия от базальных условий (р<0,01).

Таблица 7

Динамика стандартизированных кластерных показателей РАЫББ в

К № Название шкалы РАИББ ДО (общие) Д15 Д30

Т % т % Т %

1 позитивный синдром 59,02±0,98 100 55,31±1,29 96,38 50,3111,11" 87,67

2 негативный синдром 78,81±1,38 100 71,0811,60" 93,33 66,62±1,26** 87,47

3 композитный индекс 35,91±0,63 100 36,2311,61 104,43 38,62±1,78 111,31

4 общая психопатология 76,9710,70 100 65,8811,11" 85,95 55,4210,99" 72,30

5 анергия 80,69±0,89 100 69,9612,19" 87,45 61,5411,30" 76,92

6 нарушения мышления 58,54±0,33 100 53,8810,97" 92,60 49,1210,84" 84,40

7 возбуждение 69,26±1,95 100 67,42±1,69 102,51 63,6911,66" 96,84

8 параноидное поведение 65,10±1,35 100 61,54±2,13 97,68 56,5811,77" 89,80

9 депрессия 56,75±0,71 100 49,8811,37" 86,24 43,0410,90" 74,40

* - достоверные отличия от базальных условий (р<0,05);** - достоверные отличия от базальных условий (р<0,01).

Как видно из представленных в таблице 7 данных, уже к Д15 в

исследуемой группе отмечалось снижение (р<0,01) кластерных показателей: негативный синдром, общая психопатология, анергия, нарушения мышления, возбуждение, депрессия; а к ДЗО снижение (р<0,01) наблюдалось по показателям: позитивный синдром, негативный синдром, общая психопатология, анергия, нарушения мышления, возбуждение, параноидное поведение, депрессия.

Таблица 8

Динамика иммунологических показателей в группе больных

ДО Д15 ДЗО

1. 1лт % 25,80±1,56 25,46±1,40 27,04±1,80

2. 1Лт. абс. 1396,53±60,87 1418,84±107,93 1624,52±133,98*

3. Е-РОК % 67,14±1,74 71,02±1,51 69,73±1,38

4. Е-РОК абс. 914,97±20,23 990,03±62,64 1137,7±586,27*

5. Ак. % 57,13±1,94 62,61±1,67 61,53±1,33

6. Ак. абс. 780,51±33,09 838,22±55,28 970,17±71,92*

7. ТТг % 49,70±1,65 52,74±1,22 51,45±1,50

8. ТТгАбс. 689,13±25,78 733,88±51,48 814,80±62,27*

9. TTs% 17,80±0,12 18,29±0,97 18,50±0,76

10. TTs абс. 241,29±4,37 248,50±19,50 294,62±23,98

И. TTr/TTs 3,22±0,08 3,14±0,21 2,99±0,17

12. Ауто-РОК% 22,47±1,49 25,73±2,08 25,28±1,87

13. Ауто-РОК абс. 347,00±31,67 351,18±34,00 381,38±31,31

14. М-РОК % 21,42±0,62 25,25±1,18* 25,66±1,75*

15. М-РОК абс 291,67±16,20 357,12±32,07* 415,58±42,10**

* - достоверные отличия от базальных условий (р<0,05);** - достоверные отличия от базальных условий (р<0,01).

Как видно из представленных в таблице 8 данных, к Д15 достоверное

увеличение было отмечено по показателям: М-РОК %, М-РОК абс. На ДЗО

повышение значений отмечалось по показателям: Lim абс., Е-РОК абс., Ак.

абс., ТТг Абс., М-РОК % (р<0,05); М-РОК абс. (р<0,01).

В пятой главе представлена сравнительная характеристика различных

вариантов лечения больных фармакорезистентной шизофренией

коморбидной с туберкулёзом

Таблица 9

Анализ степени выраженности показателей шкалы PANSS на ДЗО

К № Показатели РАЖЯ ТПФТ ТПФТ+ЦФ ФК

Т % БУ Т % БУ Т % БУ

1 позитивный с-ом 55,27±1,5 90,9 50,68±1,4Л 86,0 50,31±1,1л 87,6

2 негативный с-ом 82,23±1,2 103,4 76,73±1,1лл 94,9 66,62±1,2##лл 87,4

3 КИ 30,50±1,1 82,8 32,86±0,6 90,7 38,62±1,7##лл 111,3

4 общ психопатолог. 73,92±2,0 94,4 60,05±0,8ЛЛ 79,0 55,42±0,9##лл 72,3

5 анергия 88,31±1,8 110,9 71,68±1,3ЛЛ 86,9 61,54±1,3##лл 76,9

6 наруш мышления 56,88±1,2 96,1 52,23±0,9ЛЛ 89,7 49,12±0,8#лл 84,4

7 возбуждение 61,27±1,7 84,5 60,27±1,0 86,7 63,69±1,6 96,8

8 параноид.повед. 61,23±1,9 90,5 54,32±1,0ЛЛ 83,9 56,58±1,7 89,8

9 депрессия 53,04±1,7 93,0 45,18±0,7ЛА 81,5 43,04±0,9ЛЛ 74,4

л - достоверные отличия от ТПФТ (р<0,05);ЛЛ - достоверные отличия от ТПФТ (р<0,01);# - достоверные отличия от ТПФТ+ЦФ (р<0,05);## - достоверные отличия от ТПФТ+ЦФ (р<0,01).

Как видно из представленных в таблице 9 данных, значения по шкалам: позитивный синдром, негативный синдром, общая психопатология, депрессия, нарушения мышления, параноидное поведение, анергия оказались ниже во второй группе, чем в первой. При сравнении группы монотерапии флюанксолом с группой ТПФТ было выявлено, что в третьей группе значения по кластерам: позитивный синдром, негативный синдром,

общая психопатология, депрессия, нарушения мышления, анергия достоверно ниже, чем в первой; а по кластеру композитный индекс -достоверно выше. Сравнение второй и третьей групп на тридцатый день исследования выявило различия в сторону уменьшения выраженности симптомов в группе монотерапии флюанксолом по кластерам: негативный синдром, нарушения мышления, анергия, общая психопатология (р<0,01); только по кластеру композитный индекс (р<0,01) значения в третьей группе оказались достоверно выше. Графическое изображение стандартизированных профилей РАЫББ представлено на рисунке 2.

Как видно из представленных на рисунке 2 данных, в группе, получавших традиционную психофармакотерапию из 5 клинически значимых проблем регистрировавшихся в начале исследования, свою значения сохранили три: негативный синдром, общая психопатология и анергия, причем по последней шкале отмечается достоверное повышение значений. В группе получавших ЦФ на фоне ТПФТ из 5-ти клиническое значение сохранили 2: негативный синдром и анергия. В группе получавших монотерапию ФК клинически значимой проблемой к окончанию исследования являлся негативный синдром.

Как видно из данных, представленных в таблице 10, наблюдаемая в процессе исследования тенденция к росту общего балла в группе получавших ТПФТ не получила статистического подтверждения. В группе получавших комбинированную терапию к Д15 регистрируется увеличение (р<0,01) общего балла РАМББ на 2,54%, а к Д30 - снижение (р<0,01) на 12,59%. В группе получающих монотерапию флюпентиксолом отмечалась максимальная и достоверная (р<0,01) редукция общего балла на всех этапах и в сравнении со всеми группами и составила к Д15 7,53%, а к Д30 22,2%, от базального уровня.

ппкятятРпи РДМЯЯ

-•-ДО -Ш-ТПФТ -*-ФК -К-ТПФТ+ЦФ

Рис. 2 Стандартизированные профили РАЫББ в исследуемых фуппах по сравнению с базальными условиями на ДЗО.

Таблица 10

Динамика общего балла РАЫББ в процессе дифференцированной

терапии

БУ до ТПФТ ТПФТ+ЦФ ФК

Д15 и ДЗО Д15 ДЗО Д15 ДЗО

ОбшнП балл 124,08±7,82 130,88+2,52 127,31*3,23 127,23+2,23 ** 108,45*1,42 ЛЛАА 114,73±2,41 ##лл** %,54±1,89

Степень редукции 100% 105,48% 102,60% 102,54% 87,41% 92,47% 77,80%

л - достоверные отличия от ТПФТ (р<0,05);ЛЛ - достоверные отличия от ТПФТ (р<0,01); # - достоверные отличия от ТПФТ+ЦФ (р<0,05);## - достоверные отличия от ТПФТ+ЦФ (р<0,01);* - достоверные отличия от БУ (р<0,05);** - достоверные отличия от БУ (р<0,01).

Показатели динамики (ДЗО) степени выраженности иммунологических

показателей в исследуемых группах приведены в таблице 11.

Таблица 11

Сравнительный анализ значений иммунологических показателей

пациентов исследуемых групп на ДЗО

ТПФТ ТПФТ+ЦФ ФК

1. Lim % 26,13±1,60 25,35±1,92 27,04±1,80

2. Lim абс. 1522,14±127,08 1292,53±106,62 1624,52±133,98#

3. Е-РОК % 67,56±1,26 66,19±1,63 69,73±1,38

4. Е-РОК абс. 1031;25±89,81 842,07±56,24А 1137,7±58,62 ##

5. Ак % 59,10±1,27 54,87±1,44 61,53±1,33#

6. Ак абс. 892,20±77,60 714,52±44,60лл 970,17±71,92##

7. ТТг% 48,81±1,42 49,00±1,75 51,45±1,50

8. TT г Абс. 737,92±63,81 663,74±60,24 814,80±62,27#

9. TTs% 18,52±1,01 17,11±1,16 18,50±0,76

10. TTsaöc. 283,96±30,81 226,51±18,53 294,62±23,98#

11. TTr/TTs абс. 2,95±0,26 3,24±0,30 2,99±0,17

12. Ауто-РОК% 21,19±1,63 22,20±2,63 25,28±1,87

13. Ауто-РОКабс. 346,77±43,49 298,15±43,48 381,38±31,31#

14. М-РОК % 20,24±1,34 17,73±1,23 25,66±1,75##лл

15. М-РОК абс. 312,22±38,94 232,79±21,42 415,58±42,10##л

Л - достоверные отличия от ТПФТ (р<0,05);ЛЛ - достоверные отличия от ТПФТ (р<0,01);# - достоверные отличия от ТПФТ+ЦФ (р<0,05);## - достоверные отличия от ТПФТ+ЦФ (р<0,01).

Как видно из представленных в таблице 11 данных, в группе,

получавшей ТПФТ+ЦФ, по сравнению с группой, получавшей ТПФТ, отмечалось меньшее значение показателей: Е-РОК абс. (р<0,05), Ак абс. (р<0,01). В группе, получавшей монотерапию ФК, регистрировались более высокие значения показателей: М-РОК % (р<0,01), М-РОК абс. (р<0,05), по сравнению с группой получавшей ТПФТ; и более высокие, по сравнению с группой получавшей ТПФТ+ЦФ, значения показателей: Lim абс., ТТг Абс., TTs абс., Ауто-РОК абс. (р<0,05); Е-РОК абс., Ак %, М-РОК абс., М-РОК % (р<0,01).

Сравнительный анализ значений иммунологических показателей трёх групп на ДЗО графически представлен на рисунке 3.

Как видно из представленных на рисунке 3 данных, в группе монотерапии флюанксолом отмечается повышение иммунологической реактивности.

-♦-БУ -и-ТПФТ -*-ФК -*-ТПФТ+ЦК

Рис. 3 Сравнение выраженности иммунологических показателей на ДЗО по отношению (%) к базальным условиям

В таблице 12 представлено количество (%) пациентов, имевших нормальные показатели иммунитета к концу исследования.

Таблица 12

Количество (%) пациентов с нормальными показателями иммунитета

в группах сравнения и БУ на ДЗО

БУ ТПФТ ТПФТ+ЦФ ФК

1. Ут % 56.00 69,23 60,87 53,85

2. 1лт абс. 22.67 23,08 30,43 34,62

3. Е-РОК % 88.00 92.31 91,30 76.92

4. Е-РОК абс. 48.00 50,00 47.83 57.69

5. Ак % 61.33 61,54 65.22 30,77

6. Ак абс. 54.67 65,38 65,22 65,38

7. ТТг % 36.00 42.31 39,13 23.08

8. ТТг Абс. 57,33 53.85 47.83 69,23

9. ТТ8% 58.67 76,92 60.87 80,77

10. ТТвабс. 22,67 11,54 26,09 34,62

11. ТТг/ТТв абс. 29.33 34.62 43,48 30,77

12. Ауто-РОК% 57,33 61.54 34,78 65,38

13. Ауто-РОКабс. 26.67 46,15 17.39 6538

14. М-РОК % 49.33 57.69 34,78 69,23

15. М-РОК абс. 29,33 23.08 17.39 57,69

Как видно из представленных в таблице 12 данных, увеличение числа пациентов (более чем на 10%), имеющих нормальное значение отдельных показателей иммунитета наблюдалось в группе, получавшей ТПФТ, по 4 показателям; в группе, получавшей ТПФТ+ЦФ - по 3 показателям; в группе, получавшей ФК - по 8 показателям.

Уменьшение числа пациентов (более чем на 10%), имеющих нормальное значение отдельных показателей иммунитета наблюдалось в группе, получавшей ТПФТ, по 1 показателю; в группе, получавшей ТПФТ+ЦФ

- по 3 показателям; в группе, получавшей ФК - по 2 показателям.

Для дальнейшего анализа необходимо рассмотрение корреляционных взаимозависимостей внутри совокупности полученных клинико-иммунологических переменных. Здесь мы приводим полученные нами взаимосвязи только для тех пар переменных, по которым регистрировалось достоверное изменение значений на соответствующем этапе исследования.

В группе, получавшей ТПФТ, такие корреляционные взаимозависимости были обнаружены только на ДЗО: 1) Ак абс. - анергия (г=0,43). В группе комбинированной терапии на Д15 были выявлены две таких пары: 1) Е-РОК % - общие симптомы (г=-0,55); 2) общие симптомы -ТТв абс (г=0,48). В группе монотерапии флюпентиксолом на Д15 такими парами являлись: 1) М-РОК % - анергия (г=-0,44); 2) М-РОК абс. - депрессия (г=0,49); а на ДЗО: 1) М-РОК % - нарушения мышления (г=0,39); 2) ТТг Абс.

- параноидное поведение (г=-0,45).

ВЫВОДЫ

1. Пациенты, страдающие шизофренией, отягощенной туберкулезом легких характеризуются высокой степенью социальной дезадаптации, дефицитом абсолютного количества иммунокомпетентных клеточных элементов и преобладанием в структуре психопатологии расстройств негативного спектра.

2. Больные шизофренией, отягощенной туберкулезом легких, обнаруживают резистентность к традиционной психофармакотерапии, которая практически не влияет на состояние иммунитета.

3. При комбинирование антипсихотической терапии с циклофероном к пятнадцатому дню отмечается утяжеление психопатологической симптоматики (усиление двигательного возбуждения и враждебности), на фоне умеренной иммунодепрессии; к тридцатому дню значения иммунологических показателей приближается к исходным, а психическое состояние улучшается, что проявляется более упорядоченным поведением больных в сравнении с базальными условиями.

4. На фоне монотерапии флюпентиксолом наблюдается максимальная редукция степени выраженности психопатологических расстройств, наблюдается повышение двигательной активности, коммуникабельности, улучшения качества самообслуживания пациентов, что сопровождается усилением иммунологической реактивности.

5. Анализ корреляций клинико-иммунологических показателей демонстрирует тенденцию к увеличению взаимовлияния психопатологических проявлений шизофрении и функциональной активности иммунитета в процессе монотерапии флюпентиксолом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С учетом выраженных нарушений иммунитета у больных шизофренией отягощенной туберкулёзом лёгких целесообразно проведение оценки иммунного статуса пациентов при поступлении в фтизиопсихиатрическое отделение.

2. При назначении антипсихотической терапии больным шизофренией отягощённой туберкулёзом лёгких, следует отдавать предпочтение препаратам, сочетающим глобальное антипсихотическое действие с ресоциализирующими и антидифицитарными свойствами.

3. Проведение антипсихотической терапии больным шизофренией отягощенной туберкулёзом лёгких должно проводится под систематическим контролем показателей иммунитета.

4. Использование иммуномодулятора циклоферона в комплексной терапии больных шизофренией отягощённой туберкулёзом лёгких может быть оправдано при условии преобладания признаков гиперфункции иммунной системы и недостаточной эффективности индивидуализированной психофармакотерапии.

5. Учитывая высокий риск по заболеваемости туберкулёзом, длительно страдающие параноидной шизофренией мужчины старших возрастных групп, которые непрерывно находятся на стационарном лечении и имеют выраженные проявления апатоабулического дефекта, нуждаются в дифференцированной психофармакотерапии под контролем иммунного статуса.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Lim - лимфоциты г Ху - коэффициент корреляции абс. - абсолютное значение Ак - активные РОК

Ауто-РОК - ауторозеткообразующие клетки

БУ - базальные условия

Е-РОК - Е-розеткообразующие клетки

КИ - композитный индекс

М-РОК - М-розеткообразукяцие клетки

ПФТ - психофармакотерапия

ТПФТ - традиционная психофармакотерапия

ТТг - теофиллин-резистентные Т-клетки

TTs - теофиллин-чувствительные Т-клетки

ФК - флюпентиксол

ЦФ - циклоферон

ПУБЛИКАЦИИ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Викина И.Л., Федоров Н.В., Федоров Б.А. К вопросу о клинико-

иммунологических взаимоотношениях туберкулеза легких и шизофрении (обзор литературы)// Проблемы восстановительной медицины VI межрегиональная конференция. - Воронеж 2003.- С. 54-56.

2. Федоров Н.В., Ширяев О.Ю., Викина И.Л., Гордиенко С.Ю. Теоретическое обоснование применения флюанксола в лечении шизофрении с сопутствующим туберкулезом легких// Актуальные вопросы психиатрии, наркологии и медицинской психологии. Сборник научных трудов Межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 100-летнему юбилею ГУЗ ВОКПБ, Воронеж 2004,- С. 251253.

3. Викина И.Л., Гордиенко С.Ю. Федоров Н.В. Анализ динамки клинико-иммунологических показателей у больных шизофренией, отягощенной туберкулезом легких, при назначении флюанксола // Актуальные вопросы психиатрии, наркологии и медицинской психологии. Сборник научных трудов, Межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 100-летнему юбилею ГУЗ ВОКПБ, Воронеж 2004.- С. 9195.

4. Конопелько Р.Г., Валикова Е.А., Федоров Н.В., Ларских C.B., Махортова И.С. Анализ динамики психопатологических проявлений фармакорезистентных больных шизофренией при назначении флюанксола // Прикладные информационные аспекты медицины Т. 8 -№ 1-2. Воронеж 2005,- С. 93-99.

5. Федоров Н.В., Ширяев О.Ю., Ларских C.B., Махортова И.С. Анализ клинико-психопатологических проявлений шизофрении коморбидной с туберкулёзом лёгких// Системный анализ и управление в биомедицинских системах, т.5,№1,2006. - с 129-133.

6. Федоров Н.В., Валикова Е.А., Ширяев О.Ю. Анализ эффективности флюанксола и циклоферона при лечении больных шизофренией с проявлениями фармакорезистентности коморбидной с туберкулезом легких// Сборник научных статей «Современное состояние и перспективы развития медицины», Т.2, Воронеж 2006.- С. 88-95.

7. Федоров Н.В., Ширяев О.Ю., Валикова Е.А., Махортова И.С. Повышение эффективности терапии шизофрении коморбидной с туберкулёзом лёгких назначением флюанксола // Сборник научных трудов 8-й межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы психиатрии и медицинской психологии», вып.8, 2006,- С. 275284.

8. Валикова Е.А., Федоров Н.В., Махортова И.С. Влияние флюанксола на позитивные и негативные расстройства у фармакорезистеных больных шизофренией // Сборник научных трудов 8-й межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы психиатрии и

' медицинской психологии», вып.8, 2006.- С. 54-59.

9. Федоров Н.В., Ширяев О.Ю., Резников K.M., Валикова Е.А., Махортова И.С. Сравнительный анализ клинико-иммунологических показателей фармакорезистентных больных шизофренией, коморбидной с туберкулезом легких при назначении флюанксола и циклоферона // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья №25, III квартал 2006,- С. 129-137.

10. Федоров Н.В., Резников K.M., Ширяев О.Ю., Валикова Е.А., Махортова И.С. Анализ частотных характеристик показателей гипер- и гипофункции иммунной системы фармакорезистентных больных шизофренией, коморбидной с туберкулезом легких при назначении флюанксола и циклоферона// Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья №25, III квартал 2006.- С. 142-151.

Заказ №523. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Актуальность. В мире насчитывается 45 миллионов больных шизофренией [Bosonet Т., Bizet М., 2001], т.е. приблизительно 1% населения земного шара. Распространённость шизофрении в России на 1996 г. составляла 8,3 на 1000 населения, к 2011г. ожидается 8,5 на 1000 населения [Ю.В.Сейку, Т.А.Харькова и др., 1998]. По данным авторов, ежегодно диагностируется примерно 1 новый случай шизофрении на 1000 населения [Попов Ю.В., Вид В.Д., 1999].

Проблема повышения эффективности лечения шизофрении является одной из наиболее актуальных задач современной мировой психиатрии, что связанно с тяжёлыми последствиями этого заболевания, прежде всего с нарастанием социальной дезадаптации. Прогредиентное течение шизофрении обуславливает утрату трудоспособности и родственных связей, необходимость частых, продолжительных госпитализаций, прогрессирующее ухудшение материально-бытовых условий при значительном снижении способности больных к самообслуживанию.

Несмотря на очевидный прогресс психофармакотерапии, по данным различных авторов, от 5 до 30% больных шизофренией оказываются резистентными к применению стандартных нейролептиков, терапевтические возможности которых ограничены, что диктует необходимость постоянного поиска новых подходов к лечению [Авруцкий Г. Я., НедуваА. А., 1988; РеминякВ. И., 1997; Ширяев О.Ю., 1998; Малин Д.И., 2003; Петрюк П.Т., 2004; Brenner Н. D., Dencker S. I. et al., 1990].

Современный этап в изучении шизофрении характеризуется значительным расширением исследований направленных на выявление биологических закономерностей, определяющих возникновение и развитие эндогенно-процессуального заболевания [Рогожникова O.A., 1993]. В частности актуальны исследования роли иммунных механизмов в патогенезе шизофрении и формировании устойчивости к антипсихотической терапии [Коляскина Г .И. и др., 1980; Ветлугина Т.П., 1993; Узбеков М.Г., 1997;

Стукалова JI. А. и соавт., 1998; Бутома Г.В., Васильева O.A., 2000; Петров H.A., 2002]. Особое внимание привлекает состояние иммунитета больных шизофренией в условиях действия дополнительных факторов, влияющих на реактивность организма, таких как туберкулёз лёгких. Это инфекционное заболевание можно по праву считать своеобразным маркером социального неблагополучия, поскольку в его этиопатогенезе представлено единство социальных и биологических факторов.

По данным ВОЗ, 1/3 населения планеты инфицирована туберкулёзом. Крайне осложнившаяся эпидемиологическая ситуация обусловлена ростом заболеваемости туберкулёзом среди социально дезадаптированных лиц, в том числе среди страдающих психическими расстройствами [Юдина И.Э., 2000; Рогачева М.Г., 2002] - 62,8% пациентов поступают в фтизиопсихиатрические отделения из психоневрологических интернатов [Эйсмонт Н.В., 2000]. Среди психически больных с сопутствующим туберкулёзом страдающие шизофренией составляют 64,4% [Рудой Н.М., Чубаков Т.Ч., 1996].

По данным многочисленных исследований, больные шизофренией составляют группу риска по возникновению туберкулёза лёгких [Р.С.Галеев 1969; Умняшкин A.A. 1993, Фишер Ю.А., 1994; Зубова Е.Ю. 1999; Keller R., Bohn V., 1983; Ohta Y, Nakane Y, et. al, 1988; Taubes Т., Galanter M, et. al, 1998]. Этому способствует как прогрессирующее снижение социального статуса пациентов, так и иммунодепрессивные состояния, нередко наблюдаемые у больных шизофренией. Степень выраженности обоих заболеваний коррелирует с выраженностью тех или иных иммунологических сдвигов [М.М.Авербах, и соавт., 1980; Г.В., Морозов 1983]. Оба заболевания имеют тенденцию к взаимному отягощению [Галеев P.C., 1969; Мосин H.H., 1974; Алиев H.A., 1985; Умняшкин A.A., Абдулаев Ф.М., 1988; Букина З.П., 1994; Валиев Р.Ш., 1996; Новикова Т.Н., 1998; Петрюк П.Т., 1999; Колотилин Г.Ф., 2003;]. Отмечается параллелизм между психическим состоянием больных и активностью туберкулёзного процесса

Рудой Н.М., Чубаков Т.Ч., 1996; Зубова Е.Ю., 1999; Галынина Е.Ю., 2006].

В силу особенностей психического состояния и эпидемиологической опасности лечение туберкулёза у больных шизофренией осуществляется в специализированных отделениях психиатрических стационаров на протяжении многих лет. В условиях постоянного роста заболеваемости туберкулёзом наблюдается накопление пациентов с коморбидной патологией в специализированных отделениях психиатрических клиник [Медведев А.Е. и совт., 1993]. Присоединение туберкулёза лёгких знаменует собой качественно новый этап в течение шизофренического процесса, характеризующийся, прежде всего, утяжелением социальной изолированности, видоизменением имеющейся симптоматики, углублением дефекта в эмоционально-волевой сфере. В свою очередь, пассивность, негативизм, отсутствие критики, активная социальная устранённость, моторная заторможенность, неадекватное отношение к лечебным и диагностическим мероприятиям больных шизофренией существенным образом затрудняют терапию инфекционного заболевания. Туберкулёз являлся основной причиной смерти больных шизофренией в «донейролептический» период [Ьоешег^ет Е., 1934]. В настоящее время летальность среди пациентов с сочетанной патологией в 3 раза выше, чем у психически здоровых [Зубова Е.Ю.1999].

Зачастую эффективность традиционной психофармакотерапии является недостаточной, даже напротив, многолетнее рутинное использование нейролептиков приводит к формированием чрезвычайно устойчивых к лечебному воздействию психопатологических образований на фоне иммунодефицитных состояний [Камышева Е.П., 1968; Морозов Г.В. и др., 1975; Бовин Р.Я., 1980; Павлов В.А., Левченко А.Д., 1982; Смулевич А.Б., Пантелеева Г.П., 1983; Личко А.Е. 1987; Андреева М.Г., 1986; Говорин Н.В., Ложкина А.Н., 1991; Оагуег Б., 2еш1ап Б. й а1., 1984]. Одним из направлений в преодолении резистентности к психофармакотерапии является применение иммуномодуляторов [Говорин

Н.В., Ступина О.П., 1990; Емельянова И.Н. и соавт., 1992; Музыченко А.П., 1996; Дмитренков С.И., 1998; Петров H.A., 2002; Кутько И.И., 2005]. С другой стороны, использование таких средств в комплексной терапии туберкулёза, сочетанного с шизофренией, благоприятно отражается на динамике обоих заболеваний [Инсанов А.Б., 1988; Умняшкин A.A., 1989].

Таким образом, учёт иммунологических аспектов в разработке вопросов, связанных с повышения эффективности терапии шизофрении при сопутствующей инфекционной патологии, является актуальной задачей несмотря на большое число исследований, проведенных в этой области.

Цель исследования: повышение эффективности терапии больных шизофренией, отягощённой туберкулезом легких, на основе оценки динамики клинико-иммунологических показателей при различных вариантах лечения.

Задачи исследования:

1. Исследовать особенности клинических проявлений и состояние иммунитета у больных шизофренией, отягощённой туберкулезом легких, в базальных условиях.

2. Изучить динамику выраженности психопатологических проявлений и показателей функционального состояния иммунной системы у больных шизофренией, отягощённой туберкулезом легких, в процессе традиционной психофармакотерапии.

3. Исследовать динамику выраженности психопатологических проявлений и показателей функционального состояния иммунной системы у больных шизофренией, отягощённой туберкулезом легких, при использовании циклоферона на фоне традиционной психофармакотерапии.

4. Проанализировать динамику выраженности психопатологических проявлений и показателей функционального состояния иммунной системы у больных шизофренией, отягощённой туберкулезом легких, в процессе монотерапии флюпентиксолом.

5. Сравнить изменения выраженности и выявить взаимозависимости психопатологических проявлений и показателей функционального состояния иммунной системы у больных шизофренией, отягощённой туберкулезом легких, при различных вариантах лечения.

Научная новизна результатов и положений, полученных в диссертации

1. Впервые исследована степень выраженности психопатологических проявлений шизофрении, отягощенной туберкулезом легких с помощью шкалы PANSS.

2. Установлены ранее неизвестные клинико-иммунологические корреляции у больных шизофренией, коморбидной с туберкулезом легких.

3. Впервые использованы циклоферон и флюпентиксол с целью повышения эффективности терапии шизофрении, коморбидной с туберкулезом легких.

4. Впервые изучено влияние флюпентиксола и циклоферона на показатели функционального состояния иммунитета больных шизофренией, коморбидной с туберкулезом легких.

Практическая значимость и результаты внедрения

Разработаны способы повышения эффективности психофармакотерапии больных шизофренией, коморбидной с туберкулезом легких, на основе оценки иммунотропного действия антипсихотическим препаратов и учете иммунологического звена в патогенезе шизофрении и формировании лекарственной устойчивости. Значительное улучшение психического состояния пациентов с сочетанной патологией позволило облегчить проведение лечебно-диагностических мероприятий в отношении сопутствующего туберкулеза.

Результаты исследования используются во фтизиопсихиатрических отделениях Воронежской областной клинической психиатрической больницы, Липецкой областной психиатрической больнице №1, где внедрены методические рекомендации «Оптимизация терапии фармакорезистентных больных шизофренией, коморбидной с туберкулезом легких». Применение разработанных подходов в психиатрической практике позволило повысить эффективность терапии шизофрении и благоприятным образом отразилось на динамике туберкулезного процесса. Материалы диссертационной работы используются в соответствующих разделах курсов кафедры психиатрии Воронежской и курской государственных медицинских академий. Результат - повышение объёма знаний студентов по фармакологии и психиатрии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Пациенты, страдающие шизофренией, отягощенной туберкулезом легких, характеризуются высокой степенью социальной дезадаптации, выраженным иммунодефицитом, доминированием в структуре психопатологии негативной симптоматики.

2. Выраженность клинических проявлений и показателей иммунитета больных шизофренией, отягощённой туберкулезом легких, в процессе традиционной психофармакотерапии практически не изменяется.

3. Комбинирование традиционной психофармакотерапии с циклофероном повышает эффективность антипсихотической терапии, что сопровождается изменениями иммунного статуса.

4. Монотерапия флюпентиксолом позволяет значительно повысить эффективность антипсихотической терапии прежде всего за счет достоверного снижения выраженности негативного синдрома.

5. У пациентов, получавших монотерапию флюпентиксолом отмечается повышение иммунологической реактивности.

Апробация работы

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на следующих конференциях и семинарах: заседаниях Воронежского отделения Российского общества психиатров (Воронеж 2003-2006); на межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы психиатрии, наркологии и медицинской психологии», Воронеж, 2003, 2004, 2005, 2006; на конференции молодых учёных ВГМА им. H.H. Бурденко, Воронеж, 2004, 2005, 2006; на научной конференции, посвящённой 100-летию ВОКПБ, 2004.

Публикации

Основные материалы диссертации опубликованы в 10 печатных работах, в том числе 1 в издании, рекомендованном ВАК.

Объём и структура работы

Диссертация изложена на 161 странице компьютерного текста, иллюстрирована 25 рисунками и 30 таблицами, 3 клиническими примерами. Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, четырёх глав собственных результатов исследования с клиническими примерами, заключения, выводов, библиографического указателя и приложения. Указатель литературы содержит 273 источника, в том числе 191 отечественных и 82 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

1. Пациенты, страдающие шизофренией, отягощенной туберкулезом легких, характеризуются высокой степенью социальной дезадаптации, дефицитом абсолютного количества иммунокомпетентных клеточных элементов и преобладанием в структуре психопатологии расстройств негативного спектра.

2. Больные шизофренией, отягощённой туберкулезом легких, обнаруживают резистентность к традиционной психофармакотерапии, которая практически не влияет на состояние иммунитета.

3. При комбинирование антипсихотической терапии с циклофероном к пятнадцатому дню отмечается утяжеление психопатологической симптоматики (усиление двигательного возбуждения и враждебности) на фоне умеренной иммунодепрессии; к тридцатому дню значения иммунологических показателей приближаются к исходным, а психическое состояние улучшается, что проявляется более упорядоченным поведением больных в сравнении с базальными условиями.

4. На фоне монотерапии флюпентиксолом наблюдается максимальная редукция степени выраженности психопатологических расстройств, а также повышение двигательной активности, коммуникабельности, улучшения качества самообслуживания пациентов, что сопровождается усилением иммунологической реактивности.

5. Анализ корреляций клинико-иммунологических показателей демонстрирует тенденцию к увеличению взаимовлияния психопатологических проявлений шизофрении и функциональной активности иммунитета в процессе монотерапии флюпентиксолом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Шизофрения является заболеванием, несущим не только медицинские, но и тяжёлые социальные последствия. Последние обусловлены его началом в молодом возрасте, высокой распространённостью среди лиц трудоспособного возраста, прогредиентным течением с нарастанием социальной дезадаптации, утратой трудоспособности и назначением социального пособия по инвалидности, потерей социальных связей.

Для больных шизофренией очевидна необходимость частых и продолжительных госпитализаций, а подчас пожизненного пребывания в учреждениях для страдающих психическими расстройствами, прогрессирующее ухудшение материально-бытовых условий при значительном снижении способности к самообслуживанию.

Больные шизофренией составляют группу риска по возникновению туберкулёза лёгких [Taubes Т, et. al, 1998; Фишер Ю.А, 1994]. Среди психически больных с сопутствующим туберкулёзом страдающие шизофренией составляют 64,4% [Рудой Н.М, Чубаков Т.Ч., 1996]. Этому способствует, как прогрессирующее снижение социального статуса пациентов, так и иммунодепрессивные состояния, нередко наблюдаемые у больных шизофренией [Морозов Г.В, 1983].

На современном этапе актуальны исследования роли иммунных механизмов в патогенезе шизофрении и формировании устойчивости к антипсихотической терапии [Стукалова JI. А. и соавт, 1998]. Проблема повышения эффективности лечения шизофрении является одной из наиболее актуальных задач современной мировой психиатрии. По данным различных авторов от 5 до 30% больных шизофренией оказываются резистентными к применению стандартных нейролептиков, терапевтические возможности которых ограничены [Реминяк В. И, 1997; Авруцкий Г. Я, Недува А. А, 1988; Brenner Н. D, Dencker S. I, Goldstein М. et al, 1990].

Сочетание шизофрении и туберкулёза повышает угрозу рассеивания инфекционного агента, приводит к взаимному утяжелению указанных заболеваний и в значительной мере ограничивает возможности проведения комплексной терапии. [Рудой Я.М., Чубаков Т.Ч., 1996, Ф.М.Абдулаев, 1988]. Летальность от туберкулёза среди пациентов с сочетанной патологией в 3 раза выше, чем у больных без психических расстройств [Зубова Е.Ю., 1999].

Все эти обстоятельства обуславливают актуальность изучения функционального состояния иммунитета больных шизофренией отягощённой туберкулёзом лёгких, а также изучения иммунотропных эффектов антипсихотических средств с целью повышения эффективности комплексной терапии пациентов с сочетанной патологией.

Таким образом, целью исследования являлось повышение эффективности терапии больных шизофренией, отягощённой туберкулезом легких, на основе оценки динамики клинико-иммунологических показателей при различных вариантах лечения.

В соответствии с поставленными задачами нами было обследовано 75 больных шизофренией, коморбидной с туберкулёзом лёгких. Диагностическим критериям Р20.0 (шизофрения параноидная) по МКБ-10 соответствовали 47,29% обследуемых, критериям Б20.5 (резидуальная шизофрения) - 52,71%.

Больные, включённые в исследование, получали противотуберкулёзное лечение, а также условно адекватную психофармакотерапию традиционно использующимися антипсихотическими средствами. У включённых в исследование пациентов (п=75) до начала исследования (БУ) проводилось определение клинико-иммунологических показателей (ДО).

Далее больные были рандомизированно разделены на три однородные группы:

1. в группе 1 (п=26), больные продолжали получать назначенное им ранее лечение (ТПФТ);

2. в группе 2 (п=23) проводилась комбинированная терапия (ТПФТ+ЦФ);

3. в группе 3 (п=26), пациенты получали монотерапию флюпентиксолом (ФК). Флюпентиксол назначался в дозе 5-30 мг/сут. Расчёт дозы при переводе с ТПФТ на монотерапию ФК проводился методом хлорпромазиновых эквивалентов.

Повторное исследование клинико-иммунологических показателей пациентам всех групп проводилось через две недели (Д15) и один месяц (ДЗО) от начала исследования. Для оценки клинических проявлений у больных шизофренией применяли количественную шкалу PANSS, разработанную S.R. Kay, К.A. Opler (1987), адаптированную на русский язык С.Н. Мосоловым. Исследование клеточного иммунитета проводилось с применением реакций розеткообразования после выделения лимфоцитов из периферической крови по методу Bourn А. (1986) в одноступенчатом градиенте фиколл-верографина плотностью 1,077 г/мл.

При обследовании в БУ структуре психопатологических расстройств больных шизофренией отягощённой туберкулёзом лёгких отмечалось доминирование негативных расстройств по отношению к продуктивным, что подтверждалось отрицательным значением композитного индекса. По профилю PANSS констатировалось наличие пяти проблем, имеющих серьёзное клиническое значение: негативный синдром, общие психопатологические симптомы, «анергия», «возбуждение», «параноидное поведение».

Показатели иммунитета этих больных имели более выраженные отличия от нормы в сторону гипо- и гиперфункции, чем показатели больных шизофренией без сопутствующего туберкулёза. В иммунном статусе обследуемых больных регистрировался дефицит абсолютного числа клеточных элементов практически всех субпопуляций лимфоцитов, при этом их процентное отношение было нормальным или повышенным.

Отличительной особенностью иммунного статуса больных шизофренией отягощенной туберкулёзом был дефицит абсолютного числа Т-супрессоров (TTs) и B-клеток (М-РОК), а также высокое отношение Т-хелперов к Т-супрессорам (TTr/TTs).

В процессе ТПФТ существенных изменений в психическом статусе больных не наблюдается. К концу исследования не выявлено достоверного изменения общего балла PANSS, однако отмечалось достоверное и клинически значимое уменьшение выраженности симптомов в кластере «возбуждение». Увеличение степени выраженности показателя «анергия» и уменьшение Т-балла композитного индекса наметило тенденцию к утяжелению психического состояния обследуемых больных за счет продолжающегося углубления апатоабулического дефекта. На фоне ТПФТ достоверные изменения показателей иммунитета были редким, слабовыраженным и носили преимущественно случайный характер.

В группе получавших комбинированную терапию (ТПФТ+ЦФ), к пятнадцатому дню наблюдалось утяжеление психического состояния, что сопровождалось достоверным ростом общего балла PANSS; увеличением степени выраженности отдельных симптомов: возбуждение, враждебность, эмоциональная отгороженность, тревога, дезориентация, ослабление контроля импульсивности, загруженность психическими переживаниями; а также достоверным утяжелением клинически значимой, по стандартизированному профилю PANSS, проблемы - «возбуждение».

К тридцатому дню исследования отмечалось улучшение психического состояния больных, что сопровождалось достоверным уменьшением общего балла PANSS, степени выраженности большинства симптомов, а также достоверным и клинически значимым уменьшением выраженности показателей PANSS: «общая психопатология», «возбуждение», «анергия».

Динамика иммунологических показателей в группе получавших комбинированную терапию (ТПФТ+ЦФ) характеризовалась умеренной иммуносупрессией к пятнадцатому дню и восстановлением исходных значений к концу исследования.

В группе получавших монотерапию флюпентиксолом на всех этапах исследования отмечалась наиболее быстрая и полная редукция степени выраженности большинства симптомов, общего балла и всех показателей PANSS.

К концу исследования клиническое значение сохранял только негативный синдром, при этом уменьшение числа пациентов с высоким значением этого показателя и сглаживание диспропорции выраженности позитивных и негативных расстройств (увеличение значения КИ) достоверно только в этой группе. Однако в этой группе психопатологические расстройства в кластере «возбуждение» оказались наиболее устойчивыми к лечебному воздействию.

Применение комбинированной терапии обнаружило преимущества перед монотерапией флюпентиксолом в отношении редукции отдельных психопатологических симптомов на Д15: депрессия и аффективная лабильность; на ДЗО: напряженность, гневливость, аффективная лабильность, что сопровождалось максимальным уменьшением числа пациентов, имевших высокие значения по показателям «возбуждение» и «параноидное поведение» к концу исследования.

Изменение показателей иммунитета в процессе монотерапии флюпентиксолом, в сравнении с БУ и другими группами, характеризовалось постепенным, достоверным и выраженным ростом показателей функциональной активности иммунной системы.

В этой группе отмечалось увеличение количества пациентов с нормальными и повышенными показателями иммунитета, а также уменьшение - с пониженными, в то время как, изменение этих параметров в других группах имело меньшую выраженность и закономерность.

Анализ корреляций клинико-иммунологических показателей продемонстрировал тенденцию к увеличению взаимовлияния психопатологических проявлений шизофрении и функциональной активности иммунитета в ряду ТПФТ < ТПФТ+ЦФ < ФК.

125