Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Диагностика и характеристика оппортунистических инфекций у часто болеющих детей при острых респираторных заболеваниях и в периоде ремиссии

На правах рукописи

САВИЦКАЯ Наталья Александровна

ДИАГНОСТИКА И ХАРАКТЕРИСТИКА ОППОРТУНИСТИЧЕСКИХ ИНФЕКЦИЙ У ЧАСТО БОЛЕЮЩИХ ДЕТЕЙ ПРИ ОСТРЫХРЕСПИРАТОРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ И В ПЕРИОДЕ РЕМИССИИ

14 00 10 - Инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2007

003174726

Работа выполнена в Государственном учреждении «Московский облфтнои научно-исследовательский институт им М.Ф Владимирского»

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор биологических наук

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Феклисова Людмила Владимк Каражас Наталья Владимире

вна

Боковой Александр Григорьевич

Зав кафедрой фундаментальной медицины МГУ им. М В. Ломоносова

Чешик Святослав Георгиевич

руководитель клинического отдела ГОУ НИИ вирусологии им ДН Ивановского, заслуженный врач РФ

ровна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский Государственный медицинский университет» Росздрава

Защита диссертации состоится <23 ноября 2007 г в Л/ часов на заседании диссертационного совета Д 208 114 01 в ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора (111123, г Москва, ул Новогреевская, За)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора (111123, г Москва, ул Новогреевская, За)

Автореферат разослан «¡/¿2» октября 2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Горелов Александр Васильевич

Большинство исследователей относят часто болеющих детей (ЧБД) в группу диспансерного наблюдения, объединенных более высоким, чем у их сверстников уровнем респираторных заболеваний в течение года [Альбицкий В Ю, Баранов А А., Иванова В В ] Доля ЧБД в детской популяции колеблется в широком диапазоне - от 15 до 75%, не имея тенденции к снижению [Гаращенко Т И, 2000, Макарова 3 С, 2004, Таточенко В К, 1998, Bellanti J А, 1997, Учайкин В Ф, 2003; Защитников А П, 2003] По возрасту, состоянию преморбидной отягощенности, природе заболевания группа гетерогенна

Проведенные многочисленные исследования показали, что иммунная система ЧБД не имеет грубых первичных и приобретенных дефектов, но характеризуется крайней напряженностью процессов иммунного реагирования и недостаточностью резервных возможностей организма [Самсыгина Г А, 2004, Бутакова Е П, 2005] Меньшее внимание уделено изучению показателей местного иммунитета, в частности состоянию мукозального иммунитета, микробиоты слизистой ротоглотки Еще реже исследования выполнялись в межморбидный период Не изучены вопросы коррекции дисбиотических нарушений В межморбидный и острый период ЧБД не оценивалась значимость оппортунистических инфекций

Использование новых диагностических тестов способствовало выявлению широкого спектра ряда ранее практически не регистрируемых инфекций Это относится к возбудителям оппортунистических инфекций На сегодняшний день накоплен клинический опыт, более детально освещены основные этапы диагностики и лечения отдельных из них, например, цитомегаловирусной (ЦМВ), хламидийной и микоплазменной инфекций [Савенкова М С , 2005, Block S L et al 1997, Королева Е Г , 2004, Whyte К Т, 2000] Менее уточнена роль других агентов, например, Эпштейна-Барр вируса (ЭБВ), Pneumocystis carinii и респираторно-синцитиального вируса (PCB)

Таким образом, все вышеотмеченные пробелы диктуют необходимость выполнения исследований, направленных на поиск и выявление значимости возбудителей оппортунистических инфекций, уточнение дефектов в мукозальном звене иммунитета при формировании группы ЧБД и обоснование путей оптимизации терапевтической тактики при лечении

Цель исследования определение этиологической значимости возбудителей оппортунистических инфекций при острых эпизодах респираторных заболеваний и в межморбидном периоде у ЧБД, обоснование оптимальной терапевтической тактики с использованием иммунобиологических препаратов

Задачи исследования: 1 Выявить частоту встречаемости специфических маркеров оппортунистических инфекций при острых респираторных заболеваниях у детей, определить их этиологическую значимость и отметить клинические особенности этих инфекций \\

2 Установить частоту обнаружения специфических маркеров оппортунистических инфекций и их этиологическую значимость в межморбидном периоде у ЧБД в организованных коллективах

3 Изучить качественные и количественные показатели облигатной, добавочной и транзиторной микрофлоры слизистых оболочек ротоглотки, местного иммунитета у больных ОРЗ, в том числе ЧБД в зависимости от возраста, нозоформы, сроков госпитализации при остром эпизоде респираторного заболевания и в межморбидном периоде.

4 Оценить клинико-лабораторную эффективность применения кипферон, суппозиториев в комплексном лечении больных ОРЗ 5. Проанализировать результаты использования пробиотиков флорина форте и ки-пацида у ЧБД для коррекции микробиологических и иммунологических сдвигов в остром периоде респираторного заболевания.

Научная новизна

- Выполненный комплекс клинико-лабораторных исследований позволил впервые установить высокую частоту обнаружения специфических маркеров оппортунистических инфекций (ЦМВИ, ЭБВИ, пневмоцистоза, микоплазмоза) и РСВИ при ОРЗ с затруднением акта дыхания, значительно превышавшую этиологическую значимость последних

- В структуре ОРЗ (стенозирующий ларинготрахеит, обструктивный бронхит, пневмония) определен высокий удельный вес оппортунистических инфекций ми-коплазмоз (34% обследованных), пневмоцистоз (17,9%), реже диагностированы РСВИ (11,7%), ЭБВИ (1,9%), ЦМВИ (1,3%) и микст-инфекция у 5,8% больных Наиболее высокие показатели обнаружены у ЧБД

- Выявлено клиническое своеобразие моноинфекций пневмоцистоза, микоплазмоза и РСВИ в виде наличия у больных патогномоничного по характеру и частоте кашля, аускультативных изменений в легких, дополняемое при микоплазмозе отсутствием повышения температуры тела почти в половине случаев, при пк:евмо-цистозе - длительно сохраняющейся одышкой, при РСВИ - более яркими катаральными явлениями с быстрой обратной динамикой.

- Впервые изучены качественно-количественные показатели облигатной, добавочной и транзиторной микрофлоры слизистой ротоглотки у ЧБД в остром периоде респираторного заболевания в зависимости от возраста, нозоформы ОРЗ, выявлявшие глубокие дисбиотические нарушения особенно у детей первого года жизни, обусловленные угнетением роста облигатных представителей и частотой обнаружения несвойственных данному биотопу микроорганизмов

- Подтвержденное нарушение микробиоценоза ротоглотки кишечника, снижение уровня местной иммунологической защиты обосновывают необходимость терапевтической тактики, включающей использование иммунобиологических препаратов, что способствует восстановлению показателей мукозального иммунитета

4

слизистой ротоглотки и опосредованно сокращению продолжительности клинических проявлений у больных ОРЗ

- Установлено, что у ЧБД первого года жизни, находившихся на воспитании в доме ребенка, обнаруживаются маркеры оппортунистических инфекций, которые могут обусловливать слабоманифестные и стертые эпизоды ОРЗ (у 7,7% диагностирован пневмоцистоз, у 50% ЭБВИ), которые протекают на фоне низких показателей местного иммунитета

- Определена клиническая эффективность кипферона, суппозиториев как метода иммунокоррекции у ЧБД при ОРЗ

- Получены достоверные данные о положительном влиянии пробиотиков флорина форте и кипацида в комплексном лечении ОРЗ, в том числе у ЧБД

Практическая значимость

Предложены клинико-лабораторные критерии диагностики и дифференциальной диагностики ОРЗ, вызванных возбудителями оппортунистических инфекций (Р carinu, ЦМВ, ЭБВ, М pneumoniae) и РСВ у ЧБД в остром и межморбидном периоде

Разработана анкета для опроса родителей, наблюдения больных и проведения лабораторного обследования ЧБД, особенно при подозрении у них оппортунистические инфекции

Показана клиническая эффективность применения кипферон, суппозиториев у больных при остром эпизоде респираторного заболевания

Внедрена схема лечения ЧБД при острых эпизодах респираторных заболеваний с использованием пробиотиков флорина форте и кипацида, позволяющая сократить сроки клинических проявлений и обусловить восстановление микробиоты слизистой ротоглотки

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практику детских инфекционных отделений МОНИКИ, ДГКБ св Владимира, г Москва, бронхолегочном санатории «Звездочка», а также используются во время подготовки врачей на курсе ФУВ МОНИКИ

Публикации

По теме диссертации опубликовано 19 научных работ, 3 в центральной печати

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на следующих научно-практических форумах X Всероссийский конгресс «Актуальные проблемы заболеваний органов дыхания у детей» 2007 г, г Н Новгород, XI Всероссийский научный форум с международным участием, 2007г, г Санкт-Петербург, областное общество педиатров, 2007 г, г Москва, областное общество инфекционистов 2005г, г Москва, III Всероссийская университетская научно-практическая конференция молодых ученых и студентов по медицине, 19 мая 2004г, г Тула, Межрегиональная научно-практическая конференция «Дни иммунологии в Сибири», Омск, 2007 г

5

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на //¿'страницах машинописного текста, иллюстрирована 43 таблицами, 25 рисунками, 3 выписками из историй болезни, работа включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, четыре главы результатов собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы. Библиографический указатель содержит 195 источников, в том числе - 123 отечественных, 72 зарубежных.

Материалы и методы Исследования проведены в 2002 - 2007 гг в отделении детских инфекций (руководитель - д м.н, профессор JIВ Феклисова) Московского областного научно-исследовательского клинического института (директор — чл -корр РАМН, д м н, профессор Г А Оноприенко) на базе отделения респираторных инфекций (зав JI Н Новожилова) детской клинической больницы Св Владимира (гл врач ПП Касьянов)

Наблюдались 272 ребенка в возрасте от 2 месяцев до 13 лет, в том числе 210 больных ОРЗ, протекавшее у 77,1% с затруднением акта дыхания (острый стенози-рующий ларинготрахеит (OCJIT) - 22,4%, обструктивный бронхит - 41,4%, пневмония - 13,3%) и 62 ЧБД в межморбидном периоде, находившихся в организованных коллективах (дом ребенка, санаторий)

В остром периоде ОРЗ этиологическая расшифровка оппортунистических инфекций (Pneumocystis carinii, ЦМВ, ЭБВ) проведена у 156 пациентов, обследование на PCB - у 60, на М pneumoniae - у 47 Исследование выполнено методом иммуноферментного анализа (ИФА), реакцией непрямой иммунофлюоресценции (РНИФ) В межморбидном периоде обследование (ИФА, РНИФ) на Р carinii, ЦМВ, ЭБВ, PCB проводилось у 26 детей первого года жизни, и у 36 детей в возрасте от 3 до 7 лет Вышеуказанные исследования выполнялись в лаборатории эпидемиологии оппортунистических инфекций ГУ НИИЭМ им НФ Гамалеи РАМН (зав - д б н Каражас HB)

Качественно-количественное исследование микробиоты слизистой ротоглотки выполнено у 148 детей при ОРЗ и у 32 ЧБД в межморбидном периоде во Ф ГУН МНИИЭМ им Г.Н Габричевского в лаборатории диагностики анаэробных инфекций (к б.н Е А Воропаева). Определение уровня иммуноглобулинов классов А, М, G и slgA в слюне проводилось у 99 больных ОРЗ, в копрофильтратах - у 21 ребенка в межморбидном периоде - в лаборатории иммунобиологических препаратов (кмн НС. Матвеевская)

Исследование качественно-количественных показателей микробиоты толстой кишки в динамике выполнено у 104 детей, 60 из них в остром периоде, в лаборатории того же института

У 30 детей, больных ОРЗ, в комплексную терапию был включен препарат кипферон, суппозитории В комплексной терапии двух групп детей оценена эффективность пробиотиков - кипацида (30) и флорина форте (30) Группы сравнения составил 91 больной (30, 31, 30 детей соответственно), не получавших в комплексной терапии эти препараты

Кипферон, суппозитории - препарат, содержащий 500000 ME человеческого рекомбинантного альфа-2Ь-интерферона и 60 мг комплексного иммуноглобулино-вого препарата (РУР №000126/01 - 2000)

Кипацид - биологически активная добавка, в состав которой входят ацидофильные лактобактерии антагонистически активных штаммов NK, КЗШ24, ЮОаш, активность не менее 108 КОЕ в 1 г, лизоцим с активностью 1700 ед/гр, (Р У №001979 Р 643 08 2000, ТУ 9383-001-18756307-99)

Флорин форте (регистрационный номер JIC-0022119) - комплексный пробио-тический препарат, содержащий штаммы Bifidobacterium bifidum №1 и Lactobacillus plantarum 8Р-АЗ

Статистическая обработка всех полученных данных осуществлялась на компьютере с использованием пакета программ Microsoft office 2003 с вычислением среднего значения (М), среднего квадратичного отклонения (о), ошибки (m) Оценка достоверности разности средних значений производилась с вычислением критерия Стьюдента (t)

Результаты исследования и их обсуждения

Клинико-лабораторная характеристика часто болеющих детей (ЧБД),

больных ОРЗ.

Среди больных ОРЗ 109 (51,9%) детей относились к группе ЧБД Без специального возрастного подбора в этой группе преобладали пациенты младше 7 лет (85,3%) Проведена клинико-лабораторная оценка ЧБД в остром периоде респираторного заболевания в сравнении с эпизодически болеющими детьми (ЭБД)

В анамнезе ЧБД, больных ОРЗ, выявлено, что у 87,1% из них имелось отягощение перинатального периода и неблагоприятное течение первого года жизни, в том числе ранний первый дебют ОРЗ (на первом году жизни) у 59,6% детей Достоверно чаще, по сравнению с ЭБД, имелись указания на возникновение аллергических реакций на пищевые продукты (23,9% против 10,9%, р<0,05), атопического дерматита (13,8% против 5%, р<0,05) Статистически чаще (23,9% против 13,9%, р<0,05) встречалась сопутствующая патология JIOP-органов

Анализ большого спектра клинических данных позволил выявить, что у ЧБД заболевание достоверно чаще протекало без повышения температуры тела (29,4% против 17,8% у ЭБД, р<0,05), отмечалась тенденция к меньшей выраженности интоксикации и респираторного синдрома

В гемограмме ЧБД отмечались- анемия 1 - 2 степени у 26,6% пациентов, достоверно низкий процент детей со сдвигом лейкоцитарной формулы влево по сравнению с ЭБД (8,3% против 19,8%, р<0,05), что могло косвенно указывать на отсутствие адекватного иммунологического ответа

При изучении у 148 больных ОРЗ качественного и количественного состава облигатной, добавочной и транзиторной микрофлоры ротоглотки, дисбиотические нарушения выявлены у 105 (70,9%) детей Отмечалось умеренное снижение частоты обнаружения облигатных микроорганизмов: а-гемолитического стрептококка (128 - 86,5%), Neisseria spp (110 - 74,3%), значительно реже определялись Lactobacillus (26,7%, р<0,05) и Bifidobacterium (2%, р<0,05) Редко обнаруживался (3-гемолитический стрептококк (3 - 2,1%) и S pneumoniae - (1 - 0,7%) Добавочные микробы обнаружены у 43-29,1% детей в виде стафилококков (41 - 27,7%), в том числе S aureus у 23% детей с высокой степенью колонизации - 4,53±0,21 против 2,1+0,21 lg КОЕ/мл у здоровых детей (р<0,05) Особенностью микробиоты ротоглотки больных ОРЗ являлась активация транзиторной группы (60 - 40,5% пациентов), представленной преимущественно грамотрицательными энтеробактериями и грибами рода Candida (25 - 16,9%, р<0,05)

Монокультуры добавочных и транзиторных видов микроорганизмов и/или их ассоциаций без облигатных представителей выявлены у 8,1% больных В 24,3% случаев обнаружен глубокий дисбиоз, сутью которого явилось сочетание 2-3 видов добавочных и особенно транзиторных микробов (4,7%), отсутствие роста облигатных бактерий (9,5%) и наличие отрицательных бактериологических посевов (2,7%) больных

Наиболее глубокие изменения в микробиоте выявлены у детей первого года жизни в виде снижения частоты встречаемости облигатных представителей, ассоциации которых регистрировались лишь у 3-8,6% детей, преобладания (77,1%) транзиторных микробов Отмечена высокая частота выделения грамотрицатель ных энтеробактерий у 20 (57,1%) пациентов, в виде монокультур у 14,3% и в ассоциациях у 31,4% детей, что достоверно чаще, чем у больных старше года (р<(У01) Монокультуры транзиторных микроорганизмов выделены у каждого пятого ребенка первого года жизни, среди них Klebsiella spp (4 - 11,4%), Р aeruginosa (2 -5,7%), Proteus (1 - 2,9%)

В возрастных группах 1-3, 3-7, старше 7 лет дисбиотические нарушения слизистой ротоглотки нивелировались увеличивалась регистрация ассоциаций оэли-гатных микробов, сократились находки микроорганизмов транзиторной группы, монокультур

Анализ микрофлоры у детей с ОРЗ в зависимости от нозоформы показал, что у больных пневмонией достоверно чаще регистрировались транзиторные микроорганизмы (60%), чем у больных ОРЗ, ОСЛТ, бронхитом, (37,5%), р<0,001, в том

числе у каждого пятого из них найдены монокультуры С равной частотой (по 30%) обнаруживались энтеробактерии и грибы рода Candida Почти в 3 раза чаще у больных пневмонией выявлялась Р aeruginosa, что свидетельствовало о глубине дисбиоза

Показатели микробиоты ротоглотки у ЧБД в сравнении с ЭБД характеризовались глубиной сдвигов достоверно чаще обнаруживались представители транзи-торной микрофлоры, в том числе грибы рода Candida (25% против 8,3%, р<0,01) и энтеробактерии (27,6% против 22,2%), которые выявлялись как в ассоциациях, так и в монокультурах Кроме того, расширялся спектр транзиторных ассоциантов, среди которых были выделены Klebsiella spp (11 - 14,5%), в среднем количестве 4,44+0,92 lg КОЕ/мл, Е Colt (4 - 5,3%) - 5,1±0,53 lg КОЕ/мл, Cytrobacter (1-1,3%), а также выросло число их сочетаний, что отсутствовало в группе ЭБД Следует отметить, что Р aeruginosa обнаруживалась преимущественно у ЧБД (6-7,9% больных), в количестве 4,54+0,56 lg КОЕ/мл, в том числе и в ассоциации с транзитор-ными микробами, что являлось важным критерием глубины дисбиоза

У больных ОРЗ обеих групп отмечен существенный дисбаланс в показателях местного секреторного иммунитета резкое снижение IgG и slgA, а также полное отсутствие IgA у всех обследованных Выявлено увеличение выработки свободного секреторного компонента в 9 раз по сравнению со здоровыми детьми, что является результатом микробной стимуляции У ЧБД в сравнении с ЭБД без достоверного различия, обнаружены более низкие показатели slgA

При анализе показателей микробиоценоза толстой кишки у больных ОРЗ, выявлено, что у 59 (98,3%) детей имеются дисбиотические нарушения Отмечалось снижение колонизационной активности Lactobacillus (20 - 33,3%), Bifidobacterium (7 - 11,7%), содержания полноценной кишечной палочки (41 - 68,3%) Стафилококк регистрировалась у каждого пятого ребенка (10 - 16,7%) У ЧБД по сравнению с ЭБД, достоверно чаще обнаруживались лактозонегативные энтеробактерии (39,3% против 9,4%, р<0,01), грибы рода Candida (50% против 18,8% р<0,05) Только в этой группе обнаруживались Proteus spp, Klebsiella spp (18,3% детей) в высокой степени колонизации, что свидетельствовало о глубине дисбиотических нарушений

Анализ сопоставления анамнестических и клинико-лабораторных данных в группах больных (ЧБД и ЭБД) в остром периоде ОРЗ показал наличие большого числа предпосылок для неадекватного иммунного ответа у ЧБД, в том числе худшие показатели раннего развития ребенка, анемизация Заболевание возникало на фоне сниженной общей противоинфекционной резистентности, о чем свидетельствовала изначально большая глубина дисбиотических сдвигов в микробиоте двух обследованных биотопов - кишечника и ротоглотки, низкими показателями содержания иммуноглобулинов в секрете слюны

Клинико-лабораторная характеристика оппортунистических инфекций

9

Одной из задач исследования было изучение частоты обнаружения маркеров этих инфекций у детей при ОРЗ

Маркеры оппортунистических инфекций у больных ОРЗ обнаруживалась с высокой частотой (70,2%), в том числе у 84 (53,8%) больных из группы ЧБД Частота выявления маркеров к вышеуказанным инфекциям превышала частоту установления диагнозов, особенно для ЭБВИ и ЦМВИ Наибольший удельный вес имели диагностированные микоплазменная, РСВИ, пневмоцистная инфекции

70 ■[ „, 60

Р carinii

ЦМВ

ЭБВ

РСВ

микоплазма

Е2 обнаружение маркеров

□ установление диагноза

ДИ-

Рисунок 1. Соотношение частоты обнаружения маркеров и установления агнозов пневмоцистоза, микоплазмоза, ЦМВИ, ЭБВИ, РСВИ у больных ОРЗ.

Маркеры Pneumocystis carinii были обнаружены у 46,8 % больных ОРЗ из 156 обследованных, преимущественно (84,9%) среди детей старше 1 года Специфические антитела в классе IgM выявлены у 35 (22,4%) детей, из них у 27 (77.1%) при поступлении в стационар, а их появление в динамике болезни (через неделю) зарегистрировано у 8 (22,9%) пациентов Антитела класса IgG были обнаружены у каждого третьего обследованного ребенка (34,6%), в том числе у 42 (26,9%) в титре ниже диагностического (<1 100) Антиген Р carinii в мокроте обнаружен у 17 (10,9%) больных Комплекс антигена с антителами классов IgM и IgG - у 6 пац иентов, что не исключало у них реактивацию персистирующей инфекции

Диагноз пневмоцистоза устанавливался на основании обнаружения специфических антител класса IgM к Р carinn в сыворотке крови в диагностическом титре(>1 200) и выявления антигена возбудителя в мокроте на фоне положительных серологических сдвигов в сыворотке крови больного (обнаружение антител класса IgM или нарастание титров IgG не менее чем в 4 раза в динамике болезн i)

Течение пневмоцистоза было подтверждено у 35 (22,4%) больных ОРЗ Зоз-растной анализ показал, что детей первого года жизни было 4 (11,4%), с 1 - 3 *ет -10 (28,6%), 3 - 7 лет - 12 (34,3%), старше 7 лет - 9 (25,7%) Обращало на себя зни-мание высокий удельный вес ЧБД (71,4%) среди больных пневмоцистозом У подавляющего большинства больных (28 - 80%) пневмоцистоз протекал как мэно-инфекция, у каждого пятого ребенка (7 - 20%) в сочетании с другими возбудителями

Характеризуя группу больных пневмоцистозом, протекавшим как моноинфекция (28), выявлено, что у каждого третьего ребенка в анамнезе регистрировался длительный непродуктивный кашель от недели до 4 месяцев Преобладали пациенты с OCJIT (32,1%) и обструктивным бронхитом (39,3%) Заболевание протекало преимущественно в среднетяжелой форме (92,9%) и только у 2 (7,1%) детей в тяжелой В гемограмме отмечался лейкоцитоз у большинства больных (60,7%), умеренно выраженное ускорение СОЭ у каждого третьего ребенка (35,7%), анемия I степени у 14,3% детей

У 79,2% больных пневмоцистозом выявлены дисбиотические нарушения микрофлоры слизистой ротоглотки, проявлявшиеся в снижении численности популяции облигатных представителей, выявлении S aureus у каждого третьего ребенка, микроорганизмов транзиторной группы и их ассоциаций, выделении монокультур различных микроорганизмов и отрицательных бактериологических посевов

При сравнении клинико-лабораторных особенностей пневмоцистоза у ЧБД (22) у ЭБД (6) достоверных различий по нозоформам ОРЗ и срокам госпитализации не выявлено Тяжелые формы заболевания регистрировались исключительно у ЧБД Клиническая картина у детей сравниваемых групп была однотипной Однако следует отметить большую продолжительность симптомов интоксикации и ринита у ЧБД Более выраженным у детей этой группы был воспалительный процесс в легких, о чем свидетельствовали продолжительность аускультативных изменений (дольше выслушивались сухие хрипы в легких) и смешанная одышка, регистрируемая исключительно у ЧБД Пневмоцистоз у ЧБД протекал на фоне статистически значимого лейкоцитоза и ускорения СОЭ

Исследование микробиоты слизистой ротоглотки выявило у 83,3% ЧБД с пневмоцистозом глубокие дисбиотические нарушения снижение содержания облигатных микробов и их ассоциаций, находки у половины состава больных S aureus, энтеробактерий в ассоциациях, грибов рода Candida, Р aerugi-nosa У всех ЧБД отмечалось снижение уровня slgA и отсутствие IgA в слюне, что свидетельствовало о глубине нарушений в местном иммунитете

Маркеры ЦМВ выявлены у 51 (32,7%) ребенка, с одинаковой частотой во всех возрастных группах Методом ИФА специфические антитела к ЦМВ класса IgM в диагностическом титре (>1 100) обнаружены у 4 (2,6%) больных Антитела класса IgG присутствовали в сыворотке у 41 (26,3%) пациента, в том числе у 3 из них в сочетании с антигеном в мокроте Их титры были диагностическими (>1 1000) у 11 (7,1%), недиагностическими - у 30 (19,2%) больных Антиген в мокроте методом РНИФ выявлен у 12 (7,7%) детей, в том числе у 6 (3,8%) из них без обнаружения специфических антител

На основании обнаружения диагностически значимого уровня IgM к ЦМВ в сыворотке крови и/или нарастания титра IgG к ЦМВ в динамике заболевания (через неделю) в 4 и более раз, активная фаза ЦМВИ подтверждена у 6 (3,8%) боль-

11

ных ОРЗ Все пациенты с ЦМВИ относились к группе ЧБД В половине случаев регистрировался кашель в течение предшествующего месяца По нозоформам преобладали пациенты с обструктивным бронхитом (3), реже - больные ОРЗ (1), ОСЛТ (1) и пневмонией (1) Заболевание у 5 протекало в среднетяжелой форме, и у 4 - в виде микст-инфекции Моноинфекция установлена у 2 детей первого года жязни Из них у 1 ребенка выявлено увеличение размеров печени до 3 см из-под края реберной дуги и полиадения

Маркеры ЭБВИ обнаружены у 93 (59,6%) больных, с некоторым преобладанием у детей в возрасте 3-7 лет Специфические антитела к капсидному антигену ЭБВ класса 1§М в диагностическом титре (>1 100) обнаружены у 8 (5,1%) больных ОРЗ Специфические антитела к раннему антигену класса 1§ОеА выявлены у 37 (23,7%) больных, в том числе у 4 из них, в титре, превышающем диагностический (>1 100) в 3 - 5 раз, а у одного с приростом в динамике заболевания Специфические антитела к нуклеарному антигену класса ^(од обнаружены у половины состава больных - 79 (50,6%), при этом у каждого четвертого ребенка (26,9%) в диагностически значимом титре (>1.1000) Антиген ЭБВ в мокроте методом РНИФ определен у 10 (6,4%) больных ОРЗ среди них у 3 - с элиминацией в динамик г недельного наблюдения У 3 (1,9%) детей помимо антигена обнаружены специфические антитела классов 1цМ и Антиген ЭБВ обнаруживался у 5 (3,2%) д етей без серологических сдвигов в сыворотке крови, что трактовалось как носительство Диагноз ЭБВИ был установлен у 10 (6,4%) детей на основании обнаружения диагностических титров специфических антител к капсидному и раннему антигенам ЭБВ (1§М и 1§0ЕА) в сыворотке крови больных ОРЗ Среди больных ЭБВИ отсутствовали дети первого года жизни и больные пневмонией, преобладали ЭБД (6) ЭБВИ у 3 пациентов протекала как моноинфекция, у 7 детей в сочетании с другими этиологическими агентами

Моноинфекция регистрировалась у ЭБД разного возраста, протекая в зиде ОРЗ Лихорадка с максимальным повышением температуры до 38,2°С, а также симптомы интоксикации, с выраженной бледностью кожных покровов, наблюдались у всех пациентов Катаральные явления характеризовались разлитой гиперемией ротоглотки без наложений на миндалинах, заложенностью носа и продуктивным кашлем В клиническом анализе крови отмечалась анемия 1 степени, мон эци-тоз, атипичные мононуклеары отсутствовали

Поиск специфических маркеров РСВИ проведен у 60 больных ОРЗ Критерием установления диагноза РСВИ служило обнаружение антигена в мокроте у больных ОРЗ при поступлении в стационар

Диагноз РСВИ подтвержден у 12 (20%) обследованных В этой группе отсутствовали больные первого года жизни, у пациентов не отмечался в анамнезе длительный кашель ЭБД составили 58,3% Заболевание протекало у 7 как моноинфекция и у 5 в сочетании с другими возбудителями По нозоформам у каждого

12

третьего ребенка устанавливался диагноз ОРЗ, у 3 детей диагностирован OCJIT или острый бронхит, у 2 больных - пневмония Заболевание протекало преимущественно в среднетяжелой форме - 10 (83,3%), реже в тяжелой - у 2 (16,7%) детей из группы ЭБД

При сопоставлении особенностей РСВИ у ЧБД и ЭБД показано, что выраженность катаральных проявлений и кашля не имела существенных различий, за исключением температурной реакции, более выраженной у ЭБД

Отдельную группу составили 47 больных, у которых методом ИФА проводился поиск маркеров М. pneumoniae По возрастному составу, нозоформе ОРЗ и форме тяжести заболевания больные соответствовали общей группе больных (156) Маркеры микоплазмоза обнаружены у половины состава больных (51,1%), преимущественно у детей старше 3 лет и ЭБД Специфические антитела в классе IgM обнаружены у 22 (46,8%) детей, в том числе у 15 (31,9%) в титре >1 20, у 5 (10,6%) - в титрах ниже диагностических, у 2 (4,3%) в сочетании с IgG и IgA Антитела в классе IgA обнаружены у 3 (6,4%) больных в диагностически значимых титрах Специфические антитела класса IgG обнаружены у 3 (6,4%) детей

Диагноз микоплазменной инфекции подтвержден у 16 (34%) больных на основании обнаружения диагностических титров IgM и/или IgA

Микоплазмоз чаще диагностировался у ЭБД (62,5%) и пациентов старше 3 лет У 10 (62,5%) детей отмечен неблагоприятный преморбидный фон, у 31,3% -отягощенный аллергоанамнез Обращает на себя внимание длительный (до 2 месяцев) кашель в анамнезе у трети состава больных В анализе крови у 10 (62,5%) отмечался лейкоцитоз > 9x106, у 3 - сдвиг влево и ускорение СОЭ >15 мм/час у каждого четвертого ребенка

Изучение микрофлоры слизистой ротоглотки у больных микоплазменной инфекцией выявило наличие облигатных бактерий у всех обследованных, в том числе у каждого четвертого (26,7%) ребенка без участия других микроорганизмов Добавочная микрофлора у трети состава была представлена стафилококком, в том числе S aureus (4) и S epidermidis (1) Транзиторные микроорганизмы обнаруживались у каждого четвертого больного (26,7%), в том числе- Klebsiella spp (20%) и Е coli (6,7%), со степенью колонизации превышающей нормативные показатели

Сопоставление особенностей микоплазмоза у ЧБД отмечена тенденция к большей продолжительности у них кашля в целом в отличие от ЭБД

Сравнительный анализ течения моноинфекций (пневмоцистной, РСВИ и микоплазменной) выявил статистически достоверное преобладание ЧБД в группе больных пневмоцистозом (71,4%) Длительный кашель в анамнезе отмечался у каждого третьего ребенка с пневмоцистозом и микоплазмозом и не регистрировался у больных РСВИ (р<0,05)

Наряду со сходством клинических проявлений в течении трех моноинфекций следует выделить своеобразие каждой из них (таблица 1) Пневмоцистоз характе-

13

ризовался субфебрильной лихорадкой (85,7%), симптомами интоксикации с бледностью кожных покровов (96,4%) и маловыраженными катаральными проявлениями Характерной особенностью пневмоцистной инфекции являлся кашель, регистрируемый в 100% случаев У 71,4% пациентов он был сухим, навязчивым, равномерным в течение суток и на фоне проводимой терапии увлажнялся в среднем на 2,9±0,42 день У трети детей 28,6% кашель уже при поступлении в стационар был продуктивным с большим количеством вязкой мокроты Продолжительная олышка отмечалась у 57,1% больных, длительно сохраняющиеся аускультативные изменения в легких (сухие хрипы) у 64,3% Увеличение размеров лимфатических узлов переднешейной группы наблюдали у 10,7% детей, печень выступала из-под края реберной дуги на 1 — 2,5 см по сравнению с возрастной нормой у каждого третьего ребенка

Табллца 1

Частота регистрации и продолжительность основных симптомов у больных с моноинфекциями (пневмоцистной, микоплазменной и РСВИ).

Признак Пневмоцистоз, (п=28) РСВИ, (п=7) Микоплазмоз, (п= к 6)

Частота обнаружения, абс (%) Продолжительность, дни Частота обнаружения, абс (%) Продолжительность, дни Частота обнаружения, абс (%) Прод< жите: ность )Л- ь- ,дни

Повышение ГС тела 24 (85,7) 3,0±0,13 5 (71,4) 2,0±0,61 9 (56,2) 2,64± ),85

Вялость 19(67,9) 2,21±0,31 5 (71,4) 2±0,61 13 (81,2) 2,54±0,46

Снижение аппетита 18(64,3) 2,22±0,32 3 (42,9) 2,67±1,08 12 (75) 2,16±|),28

Бледность кожи 24 (85,7) 3,88±0,5 4 (57,1) * 3,25±1,01 13 (81,2) 3,16±|),62

Ринит 26 (92,9) 5,42±0,31 7 (100) 4,71±0,9 13 (81,2) 5,08±0,25

Гиперемия ротоглотки, В т ч яркая 28 (100) 10 (35,7) 5,54±0,25 7(100) 4(57,1) 5,86±0,49 16(100) 5(31,2) 5,08± ),25

Кашель всего, в т ч - сухой - влажный - навязчивый 28 (100) 20(71,4) 28 (100) 14 (50) 7,96±0,44 2,9±0,42 5,86±0,47 7 (100) 6 (85,7) 7(100) 0* 7,17±0,59 1,83±0,33* 5,33±0,54 16 (100) 13 (81,3) 14 (87,5) 7 (43,8) 6,94± 3,54± 4,78± 165 ),64» ),63

Одышка всего -экспираторн - инспираторн - смешанная 16(57,1) 12 (42,9) 6(21,4) 3 (10,7) 1,5±0,2 1,17±0,18 3,33±1,63 5(71,4) 4(57,1) 1 (14,3) 0 2±0 1±0 0 10 (62,5) 3 (18,7) 4(25) 3 (18,7) 2,3 3± 1,75± 1,67± ',41 3,55 !),41

Хрипы - сухие - влажные 18(64,3) 21(75) 4,44±0,66 4,76±0,61 2 (28,6) * 5 (71,4) 3±0,81 3,17±0,49 8(50) 11 (68,8) 2,87±0,42* 3,54±0,67

тозом, (•) р<0,05 - с больными РСВИ

групп * - р<0,05 с больными с пневмоци-

РСВИ у всех больных протекала с яркими катаральными проявлениями, у

большинства из них с лихорадкой до 38,3°С Ни у кого из наблюдаемых детей не регистрировалось навязчивого, интенсивного кашля Достоверно быстро увлажнялся сухой кашель на фоне симптоматической терапии (через 1,83±0,33 дня) и более редко выслушивались сухие хрипы в легких (р<0,05) Увеличение размеров печени (в зависимости от возрастных особенностей) на 1 - 2 из-под края реберной дуги отмечалось у 2 детей

Микоплазменная инфекция протекала у 43,2% больных на фоне нормальной температуры тела, лихорадка отмечалась только у 56,2% детей и была непродолжительной (1,82+0,46 дня) У большинства пациентов (81,3%) наблюдались умеренно выраженные симптомы интоксикации. Навязчивый (у 7 - 43,8% детей) и сухой кашель (у 13 - 81,3% больных) сохранялся достоверно дольше, чем у больных РСВИ. Отмечалось также более быстрое купирование аускультативных изменений в легких (сухих хрипов) Печень выступала из-под края реберной дуги на 1,5 - 2 см по сравнению с возрастными нормами у 7 (43,8%) пациентов

Микст-инфекции установлены у 9 (5,8%) больных ОРЗ Р carinu+ ЦМВ+ ЭБВ (2), Р carinn+ PCB (2), Р сагшп+ЭБВ+РСВ (2), Р сагтп+ЭБВ (1), ЦМВ + ЭБВ (1), ЦМВ+РСВ+ЭБВ (1) У 5 (3,2%) детей выявлено участие трех возбудителей, преимущественно среди ЧБД (4) Группу больных с микст-инфекцией составили пациенты старше 5 лет (8), с неблагоприятным преморбидным фоном (7), ЧБД (5) Микст-инфекция протекала преимущественно в среднетяжелой (7), реже — в тяжелой (2) форме Самым частым ассоциантом была Р carinii, обнаруженная у 7 из 9 больных Анализ особенностей смешанной инфекции показал, что микст-инфекции имеют сходную клиническую картину с соответствующими моноинфекциями, но сочетание с теми или иными возбудителями привносило некоторое своеобразие в течение заболевания

Таким образом, лабораторное обследование для выявления возбудителей оппортунистических инфекций больных ОРЗ с затруднением акта дыхания, установило высокую частоту обнаружения специфических маркеров (70,2%) В структуре ОРЗ оппортунистические инфекции регистрировались с последовательным убыванием от 34% до 1,3 % и у 5,8% диагностированы микст-инфекции Частота установления соответствующих диагнозов была в 1,5-28 раз ниже частоты обнаружения маркеров в зависимости от возбудителя

Несмотря на выявленное своеобразие пневмоцистоза, микоплазмоза, РСВИ диагностика и дифференциальная диагностика вышеуказанных инфекций затруднительна без лабораторного подтверждения.

Оппортунистические инфекции протекали у детей на фоне снижения факторов местной защиты слизистых оболочек (дисбиоз слизистой ротоглотки и толстой кишки, снижение уровня иммуноглобулинов в слюне)

Клинико-лабораторные показатели у ЧБД в межморбидном периоде основаны на наблюдении 2 групп ЧБД из различных детских учреждений дети первого года жизни в доме ребенка (26), дети 3-7 лет в бронхолегочном санатории (36) Двукратно, с 5-ти недельным интервалом исследовались материалы (кровь, мокрота) на ЦМВ, ЭБВ, PCB, Р carinii

Маркеры Р. carinii в первой группе обнаружены у 11 (42,3%) детей Слеци-фические антитела класса IgM к Р carinii выявлены у 2 (7,7%) больных без обнаружения антигена и IgG. Антитела класса IgG в диагностическом титре без существенной динамики за период наблюдения обнаруживались у 8 (30,8%) детей Методом РНИФ в мокроте у 1 (3,8%) обнаружен антиген возбудителя без серологического ответа В соответствии с предложенными лабораторными критериями у 2 (7,7%) обследованных детей нельзя было исключить течение пневмоцистоза. Оба ребенка в период наблюдения (5 недель) перенесли ОРЗ без температурной реакции, у 1 из них сопровождающееся сухим кашлем Высокая частота обнаружения маркеров пневмоцистоза является следствием сниженного иммунитета у ч!бД с отягощенным перинатальным анамнезом Попадание пневмоцисты в детский коллектив приводит к высокой инфицированности детей (42,3% имеют маркеры к Р carinii) и течению ее в слабо выраженной клинической форме

Маркеры ЭБВ обнаружены у 15 (57,7%) детей Методом ИФА в сыворотке крови у 2 (7,7%) детей обнаружены IgM, в том числе у 1 в комплексе с антигеном в мокроте и IgG Специфические антитела к ЭБВ в классе IgGEA выявлены у 12 (46,1%), IgGNA у 8 (30,8%) детей, их сочетание у 6 (23,1%) детей Методом РНИФ антиген в мокроте выделен у 4 (15,4%) детей на фоне серонегативных ответов в сыворотке Полученные результаты подтверждали течение ЭБВИ у половины состава обследованных (13) ЭБВИ редко диагностируется у детей первого года жизни В нашем наблюдении заболевание протекало с повышением температуры тела, на 1 - 2 дня от 37,6 до 39°С Катаральные проявления регистрировались у всех детей в виде неяркой гиперемии слизистой ротоглотки, кратковременной заложенности носа, покашливания. Своеобразным признаком следует считать гипертрофию и гиперемию миндалин без наложений у 30,8% детей, сохраняющуюся около 2 недель У 1/5 состава детей отмечались «носовой» оттенок голоса или его осипл эсть Реже выявлялись полиаденопатия (2), однодневное появление экзантемы (1) Печень выступала из-под края реберной дуги на 2 - 3 см у 7 детей

Лабораторного подтверждения течения ЦМВИ, РСВИ у детей первого года жизни из организованного коллектива не получено

При исследовании микрофлоры толстой кишки у детей первого года жизни выявлено снижение содержания облигатных представителей- уровень бифидобак-терий соответствовал нормативным показателям у 10 (43,5%), лактобактерий - у 7 (30,4%) детей Кишечная палочка обнаруживалась у всех обследованных, но у

69,4% она не обладала полноценными свойствами У половины состава обнаруживались лактозонегативные энтеробактерии, у 21,7% детей грибы рода Candida При изучении показателей уровня иммуноглобулинов в копрофильтратах выявлено достоверное снижение уровня IgA и slgA (р<0,001), что свидетельствовало о глубоких нарушениях местного иммунитета у ЧБД

В межморбидный период наблюдались 36 ЧБД в возрасте 3-7 лег, находившихся на оздоровлении в бронхолегочном санатории Вирусологическое исследование смывов со слизистой оболочки ротоглотки для обнаружения ЭБВ, PCB, ЦМВ, Р carinii дало отрицательный результат у всех детей, однако, серологическое исследование сыворотки крови не проводилось

При изучении показателей микробиоты слизистой ротоглотки ЧБД выявлено, что у всех детей обнаружены облигатные представители (а-гемолитический стрептококк и Neisseria spp) со степенью колонизации, соответствующей возрастным показателям, но только у трети состава без участия других микроорганизмов У 65,6% биоценоз представлен 3 ассоциантами, преимущественно S aureus

При исследовании микрофлоры толстой кишки у детей при поступлении в санаторий выявлено нарушение количественного и качественного состава биоценоза толстой кишки у 95,2% детей, подтверждающие неблагополучие в исходном состоянии ЧБД в межморбидном периоде.

Таким образом, результаты клинико-лабораторного обследования двух групп ЧБД в межморбидном периоде выявили нарушение показателей противоинфекци-онной резистентности Указанные изменения способствуют распространению респираторных заболеваний внутри коллектива В межморбидном периоде в детском коллективе подтверждена возможность течения оппортунистических инфекций, вызывающих слабоманифестные формы ОРЗ или носительство

Клинико-лабораторная оценка применения кипферона и пробиотиков в лечении больных ОРЗ.

Сравнение результатов лечения детей, получавших и не получавших кипферон и пробиотики, проводилось в группах, репрезентативных по возрасту, преморбидно-му статусу, нозоформам, тяжести течения заболевания и срокам начала терапии

Кипферон, суппозитории использован в комплексной однотипной терапии 30 детей, 30 пациентов препарат не получали, составив группу сравнения Лечение кипфероном начиналось с первого дня госпитализации, что соответствовало 2-3 дню заболевания Препарат назначался ректально, детям первого года жизни по 1 свече в сутки, детям 1-7 лет по 1 свече 2 раза в день, старше 7 лет - по 1 свече 3 раза в день, в течение 5-7 суток

Применение кипферона способствовало сокращению продолжительности лихорадочного периода, симптомов интоксикации (вялость, снижение аппетита),

катаральных проявлений (ринит, кашель) Это сказалось на уменьшении сроков ан тибактериальной терапии у больных основной группы (р<0,05)

Клиническая эффективность препарата была получена при использований его у ЧБД, у которых достоверно быстрее, чем у ЧБД контрольной группы купирова лись все основные проявления заболевания (рисунок 2)

--1--О,--Д,-Д™-1-1........1.

гиперемия ротоглотки ринит лихорадка снижение аппетита вялость

'5,4

37,

2,09

ИЗ,37

,91

33,25

П 4,22

4,81

27 7,3<

I ЧБД получавшие кипферон □ ЧБД не получавшие кипферон

дни

Рисунок 2. Продолжительность основных симптомов заболевания у ЧБД лучавших и не получавших кипферон.

Применение кипферона в лечении больных ОРЗ было успешным, не вызывало побочных явлений

В комплексной терапии 30 больных с ОРЗ использован пробиотик кипацид, 31 ребенок, его не получавших, составили группу сравнения Кипацид назначался внутрь с первого дня поступления в стационар по 1 таблетке 3 раза в день в течение 5-7 суток Сравнительный анализ продолжительности клинических симптомов у больных, получавших и не получавших кипацид, показал, что его применение способствовало достоверному сокращению продолжительности катаральных проявлений - ринита и гиперемии слизистой ротоглотки (р<0,01) Аналогичный

положительный терапевтический эффект кипацида выявлен и в группе ЧБД (р* нок 3)

_I_1.1 |_I_I_I_1_

кашель

гиперемия ротоглотки ринит бледность

4,72

137ГГ

3,94

I 5,! ¡6

36,51

"7,4

су-

8,3

6

I получавшие кипацид Рне получавшие кипацид

Рисунок 3. Продолжительность основных симптомов заболевания у ЧБД получавших и не получавших кипацид.

Отмечено положительное влияние кипацида на микробиологические показатели слизистой ротоглотки В динамике лечения в основной группе чаще обнаруживались постоянные представители, особенно Neisseria spp(р<0,05), в 2,6 раза чаще встречалась ассоциация постоянных представителей без участия других микроорганизмов (р<0,05) В основной группе снижалась частота обнаружения S aureus (6,7% против 22,6%, р<0,05), грибов рода Candida (22,6% против 16,1%) (рисунок 4)

стрептококк нейссерия_Candida_Klebsiella_S aureus монокультуры

f И получавшие кипацид □ не получавшие кипаиид 1

Рисунок 4. Показатели микробиоты ротоглотки больных ОРЗ, получавших и не получавших кипацид, после лечения.

Изучение микробиоты ротоглотки у ЧБД на фоне применения кипацида (п=18) и ЧБД контрольной группы (п=17) показало, что в основной группе отмечаются более высокие показатели облигатных представителей, статистически достоверное в отношении Neisseria spp (р<0,05) В 2,5 раза реже выделялся стафилококк, в том числе S aureus (р<0,05), в 2 раза реже грибы рода Candida, в 3 раза -регистрировались отрицательные бактериологические посевы

У пациентов получавших кипацид уровень секреторного компонента (sc) и slgA слюны после лечения был достоверно выше (р<0,05)

У 60 больных ОРЗ проводилась оценка результатов использования пробиоти-ка флорина форте, 30 из них получили препарат и 30 пациентов, не получавших этот препарат, составили группу сравнения Флорин форте назначался с первого дня поступления в стационар по 1 пакету 3 раза в день до еды Курс лечения составил 5 — 7 суток

У пациентов основной группы достоверно быстрее купировались катаральные явления - ринит, кашель, гиперемия слизистой ротоглотки (р<0,05) и отдельные признаки интоксикации (бледность кожных покровов) Больные, получавшие флорин форте реже нуждались в назначении антибактериальной терапии (63,3%

против 83,3%, р<0,05) Кроме того отмечена тенденция к сокращению сроков их стационарного лечения

Положительная динамика отмечалась у ЧБД, получавших флорин форте (п= 13), по сравнению с ЧБД контрольной группы (п=15) У ЧБД основной группы сокращались сроки катаральных явлений и интоксикации (р<0,05) (рисунок 5)

гиперемия ротоглотки

снижение аппетита

вялость

дни

I ЧБД получавшие флорин форте □ ЧБД не получавшие флорин форте

Рисунок 5. Продолжительность основных симптомов ОРЗ у ЧБД получавших и не получавших флорин форте.

Использование флорина форте способствовало более быстрым темпам восстановления микрофлоры ротоглотки (рисунок 6) После лечения у больных , верно чаще обнаружены ассоциации постоянных представителей (43,3% против 16,7%) и реже грамотрицательные энтеробактерии (20% против 63,3% в группе сравнения, р<0,01) S aureus встречался у 20% детей обеих групп, но в основной группе степень обсеменения была достоверно ниже - 3,85±0,34 lg КОЕ/мл против 5,06±0,55 lg КОЕ/мл (р<0,05) У больных, получавших флорин форте, отсутствовали ассоциации двух транзиторных видов микроорганизмов в отличие от группы сравнения - 13,3% (р<0,05)

ассоц облиг S aureus Candida энтеробактерии Р aerugenosa

| О получавшие флорин форте □ не получавшие флорин форте |

Рисунок 6. Показатели микробиоты ротоглотки у больных ОРЗ получавших и не получавших флорин форте после лечения.

Отмечалось положительное влияние флорина форте и на показатели биоценоза у ЧБД, в виде снижения частоты регистрации стафилококка, энтеробактерии, грибов рода Candida Важным являлась элиминация Р aeruginosa у ЧБД, получавших препарат

На фоне приема пробиотика флорина форте отмечалась тенденция к восстановлению качественно-количественного состава облигатных представителей не только ротоглотки, но и кишечника В отношении бифидобактерий динамика была достоверной

Применение флорина форте в лечении больных ОРЗ было успешным, не вызывало побочных явлений

Таким образом, у больных ОРЗ выявлена высокая частота регистрации оппортунистических инфекций и нарушения показателей местного иммунитета, наиболее выраженные у ЧБД Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности включения в комплексную терапию иммунобиологических препаратов, так использование кипферона, суппозиториев оказалось эффективным у данного контингента больных

Выявленные дисбиотические нарушения в биотопе ротоглотки и кишечника наиболее глубокие у ЧБД, обосновывали необходимость назначения корригирующей терапии пробиотиками Применение кипацида и флорина форте оказалось эффективным, способствовало сокращению клинических проявлений и восстановлению показателей микрофлоры, в том числе у ЧБД

ВЫВОДЫ:

1. В этиологической структуре ОРЗ с затруднением акта дыхания (ОСЛТ, об-структивный бронхит, пневмония), в убывающей последовательности (от 34% до 1,3%) определены доли оппортунистических инфекций микоплазмоза, пневмоци-стоза, РСВИ, ЭБВИ, ЦМВИ Во много раз чаще (1,5 - 28 раз), чем подтверждение диагноза, обнаруживались специфические маркеры с наиболее высокой частотой встречаемости у ЧБД

2 Клиническую картину микоплазменной, пневмоцистной и PCB инфекций, объединяет своеобразие патогномоничного по характеру и частоте кашля, аускуль-тативных изменений в легких, дополняемое при микоплазмозе отсутствием повышения температуры тела почти в половине случаев, при пневмоцистозе - длительно сохраняющейся одышкой, при РСВИ - более яркими катаральными явлениями с быстрой обратной динамикой.

3. Группа ЧБД характеризовалась преобладанием детей младше 7 лет, с более высокой частотой перинатальной патологии, измененной аллергической реактивностью, регистрацией первых эпизодов ОРЗ в грудном возрасте, а также хронической JIOP-патологии ОРЗ у ЧБД достоверно чаще протекают с нормальной температурой тела, с меньшей выраженностью первоначальной интоксикации и респираторных симптомов. Оппортунистические инфекции возникают как первый или повторный эпизод ОРЗ

4. В межморбидном периоде у ЧБД первого года жизни из закрытого коллектива установлено течение пневмоцистоза, ЭБВИ со слабоманифестной и кратковременной симптоматикой субфебрильной лихорадкой, ринитом, покашливанием У ЧБД старшей возрастной группы (3-7 лет) маркеры оппортунистических инфекций на слизистой ротоглотке не обнаруживались Определены нарушения микробиоценоза ротоглотки, кишечника и угнетение синтеза иммуноглобулинов слюны

5 У ЧБД при ОРЗ и при оппортунистических инфекциях установлен низкий уровень местной защиты, характеризующийся глубокими нарушениями микробиоценоза ротоглотки и кишечника, снижением уровней IgG и slgA, отсутствием IgA в секретах Сдвиги в облигатной, добавочной и транзиторной микрофлоре ротоглотки наиболее выражены у пациентов первого года жизни и при пневмонии

6 Выявленные нарушения клинико-лабораторных показателей у ЧБД являются обоснованием к проведению корригирующей терапии с применением ю!шу-нобиологических препаратов. Назначение коротких курсов кипферона, суппозиториев способствует сокращению продолжительности основных симптомов ОРЗ При включении пробиотиков флорина форте или кипацида отмечается нормализация или тенденция к восстановлению нарушенного микробиоценоза ротоглотки и

кишечника, сопровождавшиеся сокращением продолжительности клинических проявлений

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Разработаны клинико-дифференциальные критерии диагностики оппортунистических инфекций.

2 В комплексную терапию ЧБД при ОРЗ, с преобладанием затруднения акта дыхания, целесообразно включать кипферон, суппозитории

3 В остром эпизоде респираторного заболевания показано назначение ЧБД про-биотиков кипацида и флорина форте, что способствует восстановлению микробио-ты ротоглотки и сокращению сроков заболевания

4 Разработаны схемы и курс лечения кипфероном, кипацидом и флорином форте

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1 Феклисова Л В Клинико-лабораторное изучение биоценоза слизистых оболочек ротоглотки у здоровых детей и больных респираторной патологией / Л В Феклисова, С П Казакова, Н А Савицкая, Л А Галкина, Р Е Бошьян, Е А Воропаева // Матер III Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» -М -2004 - С 119

2 Феклисова Л В Влияние использования отечественных пробиотиков на клинические проявления у больных острой респираторной патологией и коррекция нарушений микробиоценоза ротоглотки / Л В Феклисова, Е Р Мескина, Л А Галкина, С П Казакова, Н А Савицкая, Е А Воропаева // Матер Всерос Науч -практ Конференции «Этапная реабилитация и профилактика инфекционных заболеваний у детей» - СПб - НИИДИ - 2006 -С 77

3 Феклисова Л В Новые подходы к лечению вирусно-бактериальных инфекций у детей / Л В Феклисова, Е Р. Мескина, Л А. Галкина, С П Казакова, Н А Савицкая, Е Е Целипанова, //Альманах клинической медицины -2005 -Т8 - С 338-346

4 Савицкая Н А Оценка частоты выявления некоторых атипичных возбудителей у детей с обструкгивным бронхитом /НА Савицкая, Е А Воропаева, Т Н Рыбалкина, М Н Корниенко // Матер V Российского конгресса детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» -М -2006 -С 141

5 Савицкая Н А Эффективность применения кипацида у больных с ОРВИ /НА Савицкая, Н Ф Данина, Е А Воропаева // Там же - С 142

6 Феклисова Л В Выявляемость маркеров ВЭБ-инфекции у детей / Л В Феклисова, Н В Каражас, С П Казакова, Н А Савицкая, Л А Галкина, Р Е Бошьян // Тезисы докладов XI Российского национ Конгресса «Человек и лекарство» - М - 2004 - С 483-484

7 Савицкая Н А Выявление пневмоцистоза у больных респираторными заболеваниями / Н А Савицкая, А Ф Кунакбаева // Матер I регионарной науч -практ Конфенции «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» - Архангельск - 2004 - С 33

8 Феклисова Л В «Кипферон, суппозитории» в лечении детей, больных острыми респираторными заболеваниями / Л В Феклисова, В И Шебекова, Е Е Целипанова, С С Афанасьев, В А Алешкин, Н С Матвеевская, О Г Ефимова, Н А Савицкая // Вопросы современной педиатрии -2003 Т 2 - №6 - С 81-84

9 Савицкая Н А Микроэкология кишечника у часто болеющих детей в межрецидивный период /НА Савицкая, Л В Феклисова, С С Афонасьев, В А Алешкин, Т Т Волохович, Н С

Матвеевская II Матер IV конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (диагностика и лечение)» M -2005 -С 158

10 Савицкая H А Клиническая эффективность «кшшщда» в лечение детей, больных ОРЗ / НА Савицкая, Л В Фетисова, JIH Новожилова//Там же - С 159

11 Данина H Ф Актибактериальная терапия при михоплазменной пневмонии у старше] ников / H Ф Данина, H А Савицкая, Г M Полухина // Там же - С 60

12 Кунакбаева А Ф Выявление ДНК Pneumocystis carinii в клиническом материале у детей с респираторной патологией / А Ф Кунакбаева, H А Зигангирова, H В Каражас, Т H Рыбал-кина, H А Савицкая, JIВ Феклисова // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии -2006 - №6 - С 44-47

13 Кунакбаева А Ф Выявление ДНК Pneumocystis саппп в пробах воздуха и смывах с медицинского оборудования в больничных стационарах / А Ф Кунакбаева, H В Каражас, H А, Зигангирова, Т H Рыбалкина, Г M Галстян, Е А Османов, В В Петросов, Р Е Бошьян, H А Савицкая, Л В Феклисова, M В Юдицкий I/ Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии -2006 - №7 - с 100-103

14 Бошьян Р Е Инфекция, вызванная вирусом Эпшгейна-Барр, у детей с острым респира-торно-вирусным заболеванием и инфекционным мононуклеозом /РЕ Бошьян, H В Каражас, JIВ Феклисова, С П Казакова, H А Савицкая // Матер межрегиональной научно-практической конференции «Дни иммунологии в Сибири» - Омск - 2007 - С 74

15 Савицкая НА Профилактика респираторных вирусных инфекций в периоде оздоровления детей в гастроэнтерологическом санатории /НА Савицкая, Т Т Волохович, С С Афанасьев, Т А Смирнова // Матер Всерос Науч -практ Конференции «Терапия инфекционных заболеваний у детей современные представления и нерешенные вопросы» - СПб - 2005 -С110

16 ЦелипановаЕЕ Показатели антиинфекционной резистентности у часто болеющих детей / Е Е Целипанова, К И Савицкая, H А Савицкая // Матер XIV Российского национ Конгресса «Человек и лекарство» -М -2007 - С 595

17 Савицкая H А Микобиоценоз слизистых ротоглотки в начальном периоде острых инфекционных респираторных заболеваний у госпитализированных детей /НА Савицкая, Е А Воропаева, Е Е Целипанова // Там же - С 580

18 Савицкая H А Выявляемость ЦМВ, ВЭБ, PC-вируса и пневмоцистоза у больных ОРЗ / H А Савицкая, H Ф Данина, H В Каражас, Р Е Бошьян, А Ф Кунакбаева, Т H Рыбалюша // Матер Всероссийской научно-пракг Конфер «Инфекционные заболевания у детей проблемы, поиски, решения» -СПб -2004 - С 125

19 Савицкая H А Сопоставление результатов клинико-лабораторного изучения микробиоценоза ротоглотки детей с острой респираторной патологией /НА Савицкая, Е А Воропаева, H Ф Данина, Г M Аксенова, И И Хмелькова // Современные подходы к профилактике, диагностике и лечению детей в амбулаторных условиях - M - 2006 - С 89 - 94

Заказ № 345. Объем 1 пл. Тираж 100 леч

Отпечатано в ООО «Пегрор^ш». I. Москва, ул. Пали\а-2а, тел. 250-92-06 www postator.ru

Большинство исследователей относят часто болеющих детей (ЧБД) в группу диспансерного наблюдения, характеризующуюся более высоким, чем их сверстники, уровнем заболеваемости острыми респираторными инфекциями в течение года [Альбицкий В.Ю., Баранов А.А., 1986, Иванова В.В.,2003]. Число их колеблется в популяции, составляет от 15% до 75% в зависимости от возраста и условий воспитания [Гаращенко Т.И., 2000, Таточенко В.К., 2004, Макарова З.С, 2004]. В последнее десятилетие устойчиво сохраняется тенденция к росту числа часто и длительно болеющих детей [Учайкин В.Ф., 2003; Заплатников А.П., 2003].

Проведенные многочисленные исследования выявили, что иммунная система ЧБД не имеет грубых первичных и приобретенных дефектов, но характеризуется крайней напряженностью процессов иммунного реагирования и недостаточностью резервных возможностей организма [Самсыгина Г.А., 2004; Бутакова Е.П., с соавт, 2005].

Вместе с тем, в литературе недостаточно сведений, характеризующих состояние колонизационной резистентности, в частности мукозального иммунитета, состояния микробиоты слизистой оболочки ротоглотки и толстой кишки. Эти разделы мало изучены у ЧБД как в периоде острого заболевания, так и в перерывами между ОРЗ.

Использование новых диагностических тестов способствовало выявлению широкого спектра ранее почти не регистрируемых инфекций. Это относится к возбудителям оппортунистических инфекций, активация которых нередко происходит на фоне дисбаланса иммунной системы. На сегодняшний день накоплен клинический опыт, освещены вопросы диагностики и течения цитомегаловирусной (ЦМВИ), хламидийной и микоплазменной инфекций [Королева Е.Г., 2004, Савенкова М.С., 2005, Block S.L. et al 1997, Whyte K.T., 2000]. Менее уточнена роль других агентов (ЦМВ, ЭБВ, P. carinii, а так же респираторно-синцитиального вируса (РСВ)) в развитии заболеваний дыхательных путей, недостаточно изучалась частота их регистрации у ЧБД. Отсутствуют данные литературы об инфицированности указанными возбудителями ЧБД в межморбидном периоде, посещающих детские коллективы, где они могут обуславливать течение респираторных заболеваний, а также бессимптомную персистенцию.

Таким образом, поиск маркеров указанных инфекций, а так же частота установления диагнозов и особенностей их течения в группе ЧБД имеют важное практическое значение. Учитывая недостаточное освещение указанных вопросов в литературе, возникла необходимость проведения данного исследования.

Цель исследования: определение этиологической значимости возбудителей оппортунистических инфекций при острых эпизодах респираторных заболеваний и в межморбидном периоде у ЧБД, обоснование оптимизации терапевтической тактики с использованием иммунобиологических препаратов. Задачи исследования:

1. Выявить частоту встречаемости специфических маркеров оппортунистических инфекций при острых респираторных заболеваниях у детей, определить этиологическую значимость и особенности клинических проявлений этих инфекций при ОРЗ у детей.

2. Установить частоту обнаружения специфических маркеров оппортунистических инфекций и их этиологическую значимость в межморбидном периоде у ЧБД в организованных коллективах.

3. Изучить качественно-количественное состояние облигатной, добавочной и транзиторной микрофлоры слизистых оболочек ротоглотки, местного иммунитета у больных ОРЗ, в том числе ЧБД, в зависимости от возраста, нозоформы, сроков госпитализации при остром эпизоде респираторного заболевания и в межморбидном периоде.

4. Оценить клинико-лабораторную эффективность применения кипферон, суппозиториев в комплексном лечении больных ОРЗ.

5. Проанализировать результаты использования пробиотиков флорина форте и кипацида у ЧБД для коррекции микробиологических и иммунологических сдвигов в остром периоде респираторного заболевания. Научная новизна

- Выполненный комплекс клинико-лабораторных исследований позволил впервые установить высокую частоту обнаружения специфических маркеров оппортунистических инфекций (цитомегаловирусной (ЦМВИ), Эпштейна-Барр вирусной (ЭБВИ), пневмоцистоза, микоплазмоза) и респираторно-синцитиальной вирусной инфекции (РСВИ) при ОРЗ с затруднением акта дыхания, значительно превышавшую этиологическую значимость последних.

- В структуре ОРЗ (стенозирующий ларинготрахеит, обструктивный бронхит, пневмония) определен высокий удельный вес оппортунистических инфекций: микоплазмоз (34% обследованных), пневмоцистоз (17,9%), реже диагностированы РСВИ (11,7%), ЭБВИ (1,9%), ЦМВИ (1,3%) и микст-инфекция у 5,8% больных. Наиболее высокие показатели обнаружены у ЧБД.

- Выявлено клиническое своеобразие моноинфекций пневмоцистоза, микоплазмоза и РСВИ в виде наличия у больных патогномоничного по характеру и частоте кашля, аускультативных изменений в легких, дополняемое при микоплазмозе отсутствием повышения температуры тела почти в половине случаев, при пневмоцистозе - длительно сохраняющейся одышкой, при РСВИ - более яркими катаральными явлениями с быстрой обратной динамикой.

- Впервые изучены качественно-количественные показатели облигатной, добавочной и транзиторной микрофлоры слизистой ротоглотки у ЧБД в остром периоде респираторного заболевания в зависимости от возраста, нозоформы ОРЗ, выявлявшие глубокие дисбиотические нарушения особенно у детей первого года жизни, обусловленные угнетением роста облигатных представителей и частотой обнаружения несвойственных данному биотопу микроорганизмов.

- Подтвержденное нарушение микробиоценоза ротоглотки и кишечника, снижение уровня местной иммунологической защиты обосновывают необходимость терапевтической тактики, включающей использование иммунобиологических препаратов, что способствует восстановлению показателей мукозального иммунитета слизистой ротоглотки и опосредованно сокращению продолжительности клинических проявлений у больных ОРЗ.

- Установлено, что у ЧБД первого года жизни, находившихся на воспитании в доме ребенка, обнаруживаются маркеры оппортунистических инфекций, которые могут обусловливать слабоманифестные и стертые эпизоды ОРЗ (у 7,7% диагностирован пневмоцистоз, у 50% ЭБВИ), которые протекают на фоне низких показателей местного иммунитета.

- Определена клиническая эффективность кипферона, суппозиториев как метода иммунокоррекции у ЧБД при ОРЗ.

- Получены достоверные данные о положительном влиянии пробиотиков флорина форте и кипацида в комплексном лечении ОРЗ, в том числе у ЧБД.

Практическая значимость

Предложены клинико-лабораторные критерии диагностики и дифференциальной диагностики ОРЗ, вызванных возбудителями оппортунистических инфекций (P. carinii, ЦМВ, ЭБВ, М. pneumoniae) и РСВ у ЧБД в остром и межморбидном периоде.

Разработана анкета для опроса родителей, наблюдения больных и проведения лабораторного обследования ЧБД, особенно при подозрении у них оппортунистических инфекций.

Показана клиническая эффективность применения кипферон, суппозиториев у больных при остром эпизоде респираторного заболевания.

Внедрена схема лечения ЧБД при острых эпизодах респираторных заболеваний с использованием пробиотиков флорина форте и кипацида, позволяющая сократить сроки клинических проявлений и обусловить восстановление микробиоты слизистой ротоглотки.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практику детских инфекционных отделений МОНИКИ, ДГКБ Св. Владимира, г. Москва, а также используются во время подготовки врачей на курсе ФУВ МОНИКИ.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 19 научных работ, в том числе 3 - в центральной печати.

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на следующих научно-практических форумах: X Всероссийский конгресс «Актуальные проблемы заболеваний органов дыхания у детей» 2007 г., г. Н.Новгород; XI Всероссийский научный форум с международным участием, 2007г., г. Санкт-Петербург; областное общество педиатров, 2007 г., г. Москва; областное общество инфекционистов 2005г., г. Москва; III Всероссийская университетская научно-практическая конференция молодых ученых и студентов по медицине, 19 мая 2004г., г. Тула; Межрегиональная научно-практическая конференция «Дни иммунологии в Сибири», Омск, 2007 г

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 183 страницах машинописного текста, иллюстрирована 43 таблицами, 25 рисунками, 3 выписками из историй болезни.

ВЫВОДЫ:

1. В этиологической структуре ОРЗ с затруднением акта дыхания (ОСЛТ, обструктивный бронхит, пневмония), в убывающей последовательности (от 34% до 1,3%) определены доли оппортунистических инфекций: микоплазмоза, пневмоцистоза, РСВИ, ЭБВИ, ЦМВИ. Во много раз чаще (1,5 -31 раз), чем подтверждение диагноза, обнаруживались специфические маркеры с наиболее высокой частотой встречаемости у ЧБД.

2. Клиническую картину микоплазменной, пневмоцистной и РСВ инфекций, объединяет своеобразие патогномоничного по характеру и частоте кашля, аускультативных изменений в легких, дополняемое при микоплазмозе отсутствием повышения температуры тела почти в половине случаев, при пневмоцистозе - длительно сохраняющейся одышкой, при РСВИ — более яркими катаральными явлениями с быстрой обратной динамикой.

3. Группа ЧБД характеризовалась преобладанием детей младше 7 лет, с более высокой частотой перинатальной патологии, измененной аллергической реактивности, регистрации повторных эпизодов ОРЗ в грудном возрасте, а также сопутствующей JIOP-патологии. ОРЗ у ЧБД достоверно чаще протекают с нормальной температурой тела, с меньшей выраженностью первоначальной интоксикации и респираторных симптомов. Оппортунистические инфекции возникают как первый или повторный эпизод ОРЗ.

4. В межморбидном периоде у ЧБД первого года жизни из закрытого коллектива установлено течение пневмоцистоза, ЭБВИ со слабоманифестной и кратковременной симптоматикой: субфебрильной лихорадкой, ринитом, покашливанием. У ЧБД старшей возрастной группы (3-7 лет) маркеры оппортунистических инфекций на слизистой ротоглотке не обнаруживались. Определены нарушения микробиоценоза ротоглотки, кишечника и угнетение синтеза иммуноглобулинов в секретах.

5. У ЧБД при ОРЗ и при оппортунистических инфекциях установлен низкий уровень колонизационной резистентности, характеризующийся глубокими нарушениями микробиоценоза ротоглотки и кишечника, снижением уровней IgG, slgA и отсутствием IgA в слюне. Микробиологические нарушения в облигатной, добавочной и транзиторной группах микроорганизмов на слизистой ротоглотки наиболее выражены у пациентов первого года жизни и больных пневмонией.

6. Выявленные нарушения клинико-лабораторных показателей у ЧБД являются обоснованием к проведению корригирующей терапии с применением иммунобиологических препаратов. Назначение коротких курсов кипферона, суппозиториев способствует сокращению продолжительности основных симптомов ОРЗ. При включении пробиотиков флорина форте или кипацида в комплексное лечение больных ОРЗ отмечается нормализация или тенденция к восстановлению микробиоценоза ротоглотки и кишечника, сопровождавшиеся сокращением продолжительности клинических проявлений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для практического здравоохранения разработаны клинико-дифференциальные критерии диагностики оппортунистических инфекций.

2. Показана целесообразность включения кипферона, суппозиториев в комплексную терапию ЧБД при ОРЗ с преобладанием затруднения акта дыхания.

3. Установлена необходимость применения пробиотиков кипацида и флорина форте для лечения больных ОРЗ, способствующих восстановлению микробиоты ротоглотки и сокращению сроков заболевания.

4. Разработаны схемы и курс лечения кипфероном, кипацидом и флорином форте.