Автореферат и диссертация по медицине (14.00.40) на тему:Диагностика и этиопатогенетическая терапия хламидийного простатита у больных с болезнью Рейтера

РГБ ОД

11 ФЕВ 2002

На правах рукописи

КЛЮЧАРЕВ Геннадий Валериевич

ДИАГНОСТИКА И ЭТИОПАТО! ЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ХЛАМИДИЙНОГО ПРОСТАТИТА У БОЛЬНЫХ С БОЛЕЗНЬЮ РЕЙТЕРА

14.00.40-Урология 14.00.11 - Кожные и венерические болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2001

Работа выполнена в Санкт-Петербургской государственной медицинской академии имени И.И. Мечникова

Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор А.Г. ПАНИН доктор медицинских наук профессор М.Е. СТАРЧЕНКО

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор В.П. АЛЕКСАНДРОВ доктор медицинских наук профессор Ф.А. ЗВЕРЬКОВА

Ведущее учреждение - Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова

Защита диссертации состоится " " января 2002 года в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.05 в Военно-медицинской академии (194044, Санкт-Петербург, ул. Акад. Лебедева, дом 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии.

Автореферат разослан " декабря 2001 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор

Ю.В. ЦВЕЛЕВ

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Урогенитальные инфекции (УГИ) в нашей стране и за рубежом представляют собой серьезную медицинскую и социальную проблему, в связи с их распространением и тяжестью осложнений (Скрипкин Ю.К., и соавт., 1996; Серов В.Н. и соавт., 1998). По данным ВОЗ ежегодно в мире регистрируется более 300 млн. случаев УГИ. В их структуре ведущее место принадлежит хламидиозу, доля которого составляет от 15 до 60%от общего числа заболеваний (Гранитов В.М., 2000).

Роль хламидийной инфекции в возникновении болезни Рейтера (БР) общеизвестна (Шубин С.В., 1984; Ковалев Ю.Н., 1990; Rahman M.U. et al.,1992). Однако, по статистике, хламидии в мочеполовых органах обнаруживаются лишь у 50 - 70% этих больных (Ивашкин В.Т. и соавт., 1991; Мастбаум М.Д., 1993), поскольку, ни один из ныне применяемых в практике методов диагностики С. trachomatis не является универсальным, а его результаты абсолютно достоверными (Савичева А.М., 1998, 1999; Михайличенко В.В. и соавт., 2000). Вследствие этого, описания случаев возникновения БР у лиц с уреа-плазменной, микоплазменной, герпесвирусной инфекцией и, даже у ВИЧ-инфицированных весьма многочислены (Анохин В.Н. и соавт., 1984; Братано-ва М.З., 1989; Youssef P.P. et al., 1992; Angulo-Cuesta J. et al., 1994; Horowitz S. et al., 1994).

Диагностика и лечение хламидийного простатита - ведущего звена этио-патогенеза БР остается одной из наиболее насущных и трудноразрешимых задач современной урологии, андрологии и дерматовенерологии (Кудрявцев Ю.В. и соавт., 1999; Тиктинский O.JI. и соавт.,1999, 2001). Само существование хламидийного простатита, как такового до сих пор служит поводом для дискуссий в литературе (Ильин И.И. и соавт., 1991; Живов А.В. и соавт., 2000). Причиной такого положения является отсутствие безупречного алгоритма обследования больных хламидиозом, различие во взглядах на практическую ценность тех или иных методов диагностики, различная интерпретация результатов получаемых анализов, отсутствие единых критериев излеченности хламидиоза у мужчин (Водопьянов С.О. и соавт., 2000; Емельянова И.В. и соавт., 2000). Все это, как следствие, вызывает противоречие между данными об успехах в лечении урогенитального хламидиоза (УГХ) с использованием новых совершенных антибиотиков и иммунотропных средств и статистикой его роста. Кроме того, лишь единичные работы представляют опыт применения этих препаратов при БР (Бакалова JI.A., 1992; Дубенский В.В., 1999; Bardin Т. et al., 1992). Отчасти, это объясняется существованием мнения, согласно которому этиотропная терапия БР целесообразна лишь на ранних стадиях заболевания, поскольку с течением времени патогенетическая роль инфекционного фактора снижается, уступая место аутоиммунной агрессии (Wordsworth В.Р., 1993). Между тем, известно, что не обнаруженная или не устраненная хлами-дийная инфекция в придаточных половых железах, служит причиной рецидива

БР, в 50 - 75% случаев вызывая длительную, подчас необратимую потерю трудоспособности, а иногда и летальный исход (Ильин И.И. и соавт., 1977, 1989; Kousa М., 1978; Lassus A. et al., 1981).

Особая актуальность достоверности диагностики и обоснованности лечения этого заболевания диктуется изменением современных социально-экономических отношений, гражданственно-правовых норм, повышением личной ответственности врача за результаты своей работы. Тем более, что используемые при этом мероприятия, зачастую, выходят за рамки возможностей, обеспечиваемых системой обязательного медицинского страхования.

Таким образом, поиск новых подходов к вопросам диагностики и лечения больных с БР с позиции, рассматривающей данное заболевание, как одну из форм осложненного УГХ открывает дополнительные перспективы в борьбе с ним.

Цель работы: совершенствование принципов диагностики и лечения хронического хламидийного простатита для предупреждения рецидивов БР.

Задачи исследовании: 1. Провести общеклиническое и урологическое обследование мужчин с БР с применением лабораторных, инструментальных, аппаратных методов и установить частоту обнаружения простатита при этой патологии. С помощью ультрасонографии выявить особенности поражения предстательной железы на ранней и поздней стадиях заболевания.

2. Установить роль хламидийной инфекции в возникновении простатита у больных с БР. Провести сравнительный анализ эффективности использования традиционных методов обнаружения С. trachomatis (иммунофлюоресцент-ный, культуральный, ПЦР, серологический) при диагностике урогенитального хламидиоза у больных с БР.

3. Выявить взаимосвязь между остротой экстрагенитальных проявлений БР (фазой болезни), клиническим течением простатита и активностью инфекционного агента (С. trachomatis).

4. Изучить влияние инфекционного агента на формирование иммунного статуса больных с БР. Определить типы иммунопатологических реакций, развивающихся в различных стадиях заболевания. На основании сравнительной оценки основных показателей клеточного, гуморального иммунитета и естественной резистентности организма (ИФН-статус) установить степень влияния хламидийного простатита на иммунопатогенез БР в целом.

5. Разработать схемы этиопатогенетической терапии хламидийного простатита, позволяющие снизить частогу рецидивирования БР. Создать программу динамического наблюдения за больными с БР.

Научная новизна.

Показано, что в основе всего комплекса клинических и иммунопатологических реакций, именуемых БР лежит хламидийная инфекция мочеполовых органов. Доказано наличие простатита ассоциированного с хламидийной инфекцией у всех мужчин, страдающих этой патологией. Прослежена взаимосвязь между фазой заболевания, активностью инфекционного агента и состоя-

нием предстательной железы. Определены типы патологических реакций клеточного и гуморального звеньев иммунитета, а так же, неспецифических факторов резистентности в зависимости от стадии заболевания и уровня поражения урогенитального тракта хламидийной инфекцией. Разработан алгоритм комплексного обследования больного с подозрением на БР, позволяющий точнее определить стадию заболевания, индивидуализировать программу лечения, прогнозировать его исходы. Предложены и обоснованы схемы этиопато-генетической терапии, учитывающие состояние иммуного статуса больного, характеристики инфекционного агента и особенности очага поражения. Создана программа динамического наблюдения, основанная на собственных критериях этиологической излечешюсти, обеспечивающая контроль за течением БР.

Практическая значимость.

На основании проведенных исследований разработаны новые подходы к диагностике, терапии и профилактике БР.

Предложена комплексная программа обследования лиц с клиническими проявлениями БР, позволяющая точно идентифицировать этиологический фактор заболевания, состояние иммунной системы больного, характер патологического процесса в урогениталиях. Совокупность полученных результатов исследований дает возможность точнее определить стадию заболевания, обеспечивает дифференцированный подход к этиопатогенетаческой терапии.

Разработаны варианты схем этиотропного лечения, учитывающие стадию и фазу БР, иммунный статус больных, локализацию очага поражения в урогениталиях.

Результаты применения предложенных программ диагностики и лечения позволили добиться высокого процента этиологического излечения, выявить факторы риска и снизить число рецидивов БР, установить критерии излечен-ности хламидийного простатита, обосновать сроки и объем диспансерного обследования.

Апробация работы. Материалы исследования доложены на научно-практической конференции дерматовенерологов «Новое в диагностике и лечении заболеваний, передоваемых половым путем и болезни кожи» (Москва) в 1997 г., «Актуальные проблемы дерматовенерологии и венерологии» (Москва) в 2000 г., на научно-практическиой конференции дерматовенерологов, акушер-гинекологов и урологов Санкт-Петербурга в 1997, 1998, 2000 гг., на научно-практических конференциях молодых ученых СПбГМА им. И.И.Мечникова в 1997 г., на 8 Всеросийском Съезде дерматовенерологов (Москва) в 2000 г.

Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедрах урологии и дерматовенерологии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова в циклах лекций и семинарских занятий для слушателей факультета повышения квалификации преподавателей и студентов. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Основные положения, выносимые на защиту

При БР простатит ассоциирован с хламидийной инфекцией. Частота выявления С. trachomatis у больных с БР зависит от качества обследования. Полноценная диагностика и терапия ХХП определяют эффективность лечения БР в целом. Острота клинических проявлений БР, независимо от стадии заболевания определяется состоянием инфекционного агента. Эффективность лечения хламидийного простатита при БР зависит от следующих факторов: активности инфекции, состояния иммунореактивности организма пациента и индивидуальных особенностей поражения предстательной железы. Частота рецидивов БР зависит от степени излеченности ХХП. Одним из критериев излеченности ХХП, наряду с методами прямого или косвенного обнаружения хламидий, является нормализация структурно-анатомической картины предстательной железы.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 197 страницах, содержит 29 таблиц, 14 рисунков, включает введение, обзор литературы, описание материала и методик, результаты собственных исследований, их обсуждение, выводы, практические рекомендации. Указатель литературы состоит из 197 работ на русском и 102 на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

В период с 1995 по 2001 год обследовано и проведено лечение 216 мужчин в возрасте от 21 до 46 лет, страдающих различными формами УГХ: 66 пациентов с БР в инфекционно-токсической стадии заболевания (БР I ст.), 46 пациентов с БР в иммунопатологической стадии болезни (БР II ст.), 70 больных с хроническим простатитом хламидийной этиологии (ХХП), 34 мужчины с не-осложненным урогенитальным хламидиозом, инфекционный процесс у которых ограничивался поражением уретры, а сроки заболевания позволяли рассматривать его, как свежий хламидийный уретрит (СХУ).

Все пациенты с БР и 72 пациента с другими формами УГХ были дообследованы врачами различных специальностей. В первом случае - с целью верификации диагноза, уточнения характера, объема и глубины экстрагениталь-ных поражений, во втором - для исключения заболеваний, наличие которых могло бы повлиять на результаты дальнейших исследований, либо явиться противопоказанием к терапии. Всего к обследованию дерматовенерологи привлекались в 118 случаях, окулисты - в 105, ревматологи - в 92, кардиологи - в 82, невропатологи - в 64 случаях.

Для обнаружения урогенитальной инфекции применялись следующие диагностические методы: Метод прямой иммунофлюоресценции (ПИФ). Данная реакция выполнялась по методике Coons А.Н., 1958г. в современной модификации, изложенной в справочнике «Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы)» под редакцией профессора А.И. Карпищенко

(Санкт-Петербург, «Интермедика», 1997г.). Использовались коммерческие препараты: ХламифлюоСкрин (Ниармедик), Хламислайд (Лабдиагностика), Хламисет (Финляндия), флюоресцирующие моноклональные антитела к С. trachomatis производства НИИ акушерства и гинекологии им. Отга, флюоресцирующие поликлональные антитела (НИИ военной медицины МО РФ).

Молекулярно-биологический метод. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) использовалась для определения ДНК (РНК) С. trachomatis, М. hominis, М. genitalium, U. urealiticum, гарднерелл, ВПГ-1, ВПГ-2 в соответствии с МР № 95-106 «Диагностика хламидийной, микоплазменных и герпесных инфекций методом цепной полимеразной реакции». М. МЗ и МП РФ, 1995г. При этом использовали оборудование, входящее в комплект ПЦР-лаборатории, разработанной и выпускаемой АОЗТ «Внедрение систем в медицину» (Москва) и КБ приборостроения (Тула). Постановку ПЦР осуществляли с помощью диагностических наборов, выпускаемых АОЗТ «Внедрение систем в медицину» (Москва).

Культуральный метод. Выделение С. trachomatis на перевиваемой культуре клеток (КК) МсСоу осуществляли в соответствии с Методическими рекомендациями по лабораторной диагностике хламидийной инфекции НИИ военной медицины МО РФ (г. Санкт-Петербург) на базе методики Rota and Nichols 1973 г. Выявление хламидий в препаратах клеточных культур проводили методом иммунофгаоресцентного анализа, с последующим определением чувствительности изолированных возбудителей к антибиотикам.

Серологический метод. Антитела к С. trachomatis классов А, М, G определяли с помощью неконкурентного метода твердофазного иммунофермент-ного анализа («сандвич-метод») по Engvall Е., Perlman Р., 1972 г. Применяли коммерческие тест-системы D-1904 ХламиБест-1§М-стрип производства фирмы Vector Best (IgM) и Organics (IgA, IgG).

Дополнительное исследование материалов на наличие М. hominis и U. urealitica проводилось в соответствии с МР «Лабораторная диагностика мико-плазм у людей» (МЗ СССР, Ленинград, 1988 г.); «Лабораторная диагностика Ureaplasma urealitica» (Тбилиси, 1983 г.). При исследовании мазков из уретры так же был использован бактериоскопический метод, согласно методике, регламентированной Приказом № 1570.

Иммунологические исследования. Изучались показатели Т-системы (клеточного) и В- системы (гуморального) иммунитета, а так же факторы естественной (система интерферона). Иммунофенотипирование лимфоцитов проводилось с помощью микролимфоцитотоксического теста в соответствии с МР «Стандартизация методов иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга человека.» (С-Петербург., 1999г.). Количество Т-лимфоцитов, их субпопуляций определяли в методе прямой флюоресценции с помощью монокло-нальных антител (МКАТ), определяющих различные кластеры дифференци-ровки лимфоцитов (CD). Использовались моноклональные антитела серии ЛТ к различным антигенам иммунокомпетентных клеток. Определение концен-

трации иммуноглобулинов основных классов - A, M, G в сыворотке крови проводилось методом радиальной иммунодиффузии в агаровом геле. В реакции использовались моноспецифические сыворотки против соответствующих классов иммуноглобулинов человека. Содержание иммуноглобулинов рассчитывали по калибровочной кривой и выражали в граммах на литр. Концентрацию циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в крови определяли по методике Гриневича Ю.А. и Алферова А.Н. (1978г.).

Интерфероновую реакцию лейкоцитов - a/ß и у (показатель способности клеток крови продуцировать эндогенные интерфероны) определяли по методике Ершова Ф.И. и Новохатского A.C. 1980 г. Исследования выполнялись в НИИ гриппа РАМН.

Ультразвуковое исследование предстательной железы, мочевого пузыря и простатического отдела уретры выполнялось с использованием стандартного эхосканирующего аппарата Hitachi - EUB - 315 посредством линейного ректального датчика EUP - U 12 (5,0 MHZ) (Япония). Ирригационная уретроскопия выполнялась с помощью фиброскопа Olympus CYF-2 (Япония).

Статистическая обработка результатов исследования проводилась на персональном компьютере IBM PC PIII-600 с использованием пакета прикладных программ MICROSOFT EXCEL. Она включала определение средних величин показателей (М); расчет стандартных ошибок средних величин этих показателей (m); выявление достоверности различий показателей в сравниваемых группах с использованием критериев t Стыодента и у„2 Пирсона. Различия статистических показателей считались достоверными при вероятности 95% (р < 0,05 ) и выше.

Результаты собственных исследований.

Основную группу наблюдения составляли 112 больных с БР: 66 пациентов с БРI ст. и 46 пациентов с БР II ст. В контрольную группу входили 104 пациента с УГХ: 70 - с ХХП и 34 - с СХУ.

Среди пациентов с БР I ст. тяжелая форма болезни была установлена у 7, среднетяжелая у 38, легкая форма заболевания - у 21 больного. Острое течение наблюдалось у 28, латентное - у 27, ремиссия - у 11 пациентов.

Среди больных с БР II ст. тяжелая форма болезни диагностировалась у 2, среднетяжелая - у 36, легкая - у 8 пациентов. Острое течение болезни наблюдалось у 9, латентное - у 13, ремиссия - у 24 больных. Симптомокомплекс «триады» или «тетрады» присутствовал у 65 (58,0%) пациентов, «неполные формы» - у 47 (42%) больных.

При эпидемиологическом обследовании больных основной группы наблюдения случаев эпидемической формы заболевания (синдрома Рейтера) установлено не было. Все пациенты с БР относились к категории венерических больных. Подавляющее большинство (94,6%) из них отмечали четкую связь между началом заболевания и предшествовавшим «сомнительным» половым контактом. В 108 (96,4%) случаях при обследовании были обнаружены хлами-

дии. У 63 (56,8%) пациентов - в сочетании с другими видами сексуально-трансмиссивных инфекций. У 29 (26,9%) дополнительно обнаруживалась уреаплазменная инфекция, у 17 (15,7%) - микоплазменная, у 7 (6,5%) - цитоме-галловирусная, еще у 7 (6,5%) - герпетическая, у 2 (1,9%) - гонококковая, у 1 (0,9%) - трихомонадная.

Наиболее постоянным признаком БР, независимо от степени тяжести и характера течения процесса являлось поражение урогениталий. Задний уретрит и простатит были обнаружены у всех 112 (100%) обследуемых. Характер этих поражений существенно различался, в зависимости от стадии заболевания. В I ст. болезни преобладали свежий уретрит (у 59,1% пациентов) и передний уретрит (у 34,8% больных). Во II ст. - хронический уретрит (у 84,8% пациентов) и рубцовые изменения в задней уретре (у 56,5% больных). В УЗИ - картине простатита в I ст. БР преобладали динамические признаки поражения предстательной железы, присущие активной фазе воспаления, обусловленные альтерацией и экссудацией: увеличение предстательной железы (у 40,9%), нечеткость структурных элементов (у 47,0%) пациентов. Структурные изменения выявлялись реже: единичные кистоподобные расширения ацинусов (у 34,9%), единичные и множественные рубцы в одной из долей (у 24,2%), единичные и множественные кальцификаты (у 18,2%), сужение простатического отдела уретры (у 36,4%), гиперплазия сгенок уретры (у 25,8%) больных, что в сочетании с результатами пальцевого ректального исследования соответствовало картине катарального (у 63,6%), либо фолликулярного (у 36,4%) простатита.

Во II ст. болезни характерными были органические признаки простатита, обусловленные процессом пролиферации - кисты, кистоподобные расширения ацинусов - у 34,8%, рубцы - у 69,6%, кальцификаты - у 58,7%, сужение простатического отдела и кальщшоз уретры - у 45,7%, гиперплазия стенок уретры - у 60,9% больных. Динамические признаки поражения предстательной железы были относительно редки: увеличение предстательной железы обнаруживалось у 17,4%, нечеткость структуры - у 19,6% больных. Выявленные изменения соответствовали картине фолликулярного простатита у 54,3% больных и паренхиматозного простатита у 45,7% больных. В группе пациентов с ХХП грубые структурные изменения в предстательной железе были обнаружены в 62,9% случаев, незначительные динамические изменения - в 37,1% случаев.

Ультрасонографическая картина простатита при БР не имела каких бы то ни было специфических, патогномоничных признаков по сравнению с контрольной группой. В обоих случаях отмечался полиморфизм проявлений -присутствие у одного и того же больного 2-5 признаков поражения простаты одновременно. Их характер, глубина и распространеннось определялись продолжительностью заболевания. У всех пациентов во П ст. БР простатит носил обструктивный характер, тогда как у большинства больных в I ст. болезни дренажная функция предстательной железы не была нарушена.

Поиск этиологического фактора заболевания - С. trachomatis путем комбинированного использования основных методов диагностики: иммунофлюо-ресцентного, молекулярно-биологического, бактериологического, серологического метода показал, что на эффективность диагностики существенное влияние оказывают стадия заболевания, локализации, продолжительность инфекционного процесса и материал исследования.

Методом ПИФ в соскобных материалах эпителия уретры С. trachomatis была обнаружена в 69,4% случаев: у 30 (88,2%) больных с СХУ, 49 (70,0%) больных с ХХП, 51 (77,3%) больного в I ст. БР и, лишь у 20 (43,5%) больных во II ст. БР. Анализ этих данных позволил констатировать, что фактором определяющим частоту обнаружения хламидий методом ПИФ являлась локализация процесса в дистальном отделе уретры, то есть, передний уретрит. Значительное число отрицательных анализов у больных с ХХП и БР, в особенности во II ст. заболевания свидетельствовало о том, что при хронизации процесса в урогениталиях очаг хламидийной инфекции перемещается в верхние отделы мочеполового тракта, в частности, в придаточные половые железы. При этом в дистальном отделе уретры хламидии уже часто отсутствуют.

При использовании для диагностики хламидиоза ПЦР было отмечено достоверное (р<0,05) влияние на результат анализа материла с которым это исследование выполнялось. При исследовании соскоба слизистой уретры ДНК хламидий была идентифицирована в 89,8% случаев: у 62 (93,9%) больных с БР I ст: и 35 (76,1%о) больных с БР II ст., при исследовании мочи - в 96,3% случаев: у 65 (98,5%) и 40 (87,0%) пациентов обеих групп соответственно.

Несовпадение результатов двух вариантов ПЦР было зафиксировано у 3 (4,5%) больных с БР I ст. и 5 (10,9%) больных с БР II ст. В контрольной группе больных с ХХП, в первом варианте исследования ПЦР была отрицательна у 7 (10,0%), во втором - лишь у 1 (1,4%) больного.

Расхождения результатов анализов были обусловленны тем, что инфекционный процесс у всех этих пациентов локализовался, преимущественно, в задней уретре и предстательной железе, эпителий которых в обычных соскобных препаратах отсутствует. Более частое выявление ложноотрицательных результатов анализов у больных с БР II ст. объяснялось тем, что они имели самые длительные сроки заболевания и у большего числа из них в анамнезе имелись курсы противохламидийной терапии. Вышеизложенное подтвердил факт одинаково частого (100%) обнаружения хламидий в обоих исследуемых образцах у больных с СХУ. У этих пациентов процесс локализовался в дистальном отделе уретры, эпителий которого содержался и в соскобом материале и в моче. Причиной же ложноотрицательных результатов ПЦР у больных с БР явилось элементарное отсутствие у части из них хламидий в эпителии ладьевидной ямки и локализация очага инфекции в придаточных половых железах.

При культуральном исследовании так же были получены достоверные (р = 0,05) различия частоты выявляемое™ С. trachomatis, в зависимости от исследуемого материала. Поиск хламидий в соскобе слизистой уретры позволил об-

наружить их лишь у 163 (75,5%) больных: 32 (94,1%) с СХУ, 59 (84,3%) с ХХП, 50 (75,8%) с БР I ст., 22 (47,8%) с БР II ст. Исследование эякулята позволило выявить хламидии у 193 (89,4%) больных, причем у пациентов с СХУ частота выделения микроорганизма не изменилась, а у обследуемых с простатитом - значительно возросла: в группе больных с ХХП до 95,7%, с БР I ст. -до 89,4%, с БР II ст. - до 76,1%. В секрете предстательной железы хламидии были обнаружены у всех больных, за исключением 4 пациентов с II ст. БР. Однако, дальнейший анализ показал, что эти 4 пациента к моменту обследования вообще не являлись инфицированными. Основным фактором, определявшим частоту выделения хламидий из образца исследуемого клинического материала явилось наличие в нем достаточного количества эпителиальных клеток, содержащих жизнеспособный инфекционный агент. У больных с СХУ инфицированный эпителий дистального отдела уретры присутствовал во всех исследуемых материалах, поэтому расхождения в результатах анализов были незначительны. По мере хронизации процесса и перемещении инфекционного очага в вышерасположенные отделы мочеполового тракта инфицированный эпителий уретры слущивается и замещается здоровым, чем и объясняется большое число ложноотрицательных результатов при исследовании соскобов уретры у больных с ХХП и БР. Несовпадение результатов исследования спермы и секрета предстательной железы мы считаем следствием того, что при обычном семяизвержении секрет простаты и инфицированный эпителий из обтурированных протоков не всегда попадают в эякулят. Секрет простаты, полученный посредством нефизиологического и насильственного воздействия (массаж), благодаря опорожпению "закупоренных" ацинусов качественно отличается от секрета в составе эякулята.

Таким образом, топография очага инфекции и степень выраженности структурно - анатомических изменений в предстательной железе существенно влияли на результаты выявления хламидий с применением прямых методов диагностики. Частота выявления хламидий у пациентов во всех обследованных группах достоверно зависела от метода исследования (р=0,05) и была максимальной при использовании культурального метода.

Анализ результатов индивидуальных антибиотикограмм, выполнявшихся при каждом культуралыюм исследовании позволил установить активную форму хламидшшой инфекции у 157 (72,7%), персистентные формы - у 55 (25,5%), отсутствие хламидий - у 4 (1,9%) обследованных.

Наблюдались достоверные (р<0,05) различия в частоте выявления пер-систентных форм С. trachomatis в зависимости от активности клинических проявлений уретропростатита, стадии и фазы течения БР. При остром течении СХУ и в активной фазе ХХП персистенции хламидий не наблюдалось. При латентном течении СХУ в латентной фазе ХХП частота выявления персистент-ных форм хламидий достоверно (р<0,05) увеличивалась до, 28,6% и 23,1%, соответственно.

В острой фазе БР (при первичной атаке у больных в I ст. и рецидиве у больных во II ст.) персистентных форм С. trachomatis, так же, не обнаруживалось, тогда как, в латентной фазе они выявлялись у 25,9% больных с БР I ст. и 46,2% больных II ст. В фазе ремиссии - у 72,7% пациентов в I и 83,3% пациентов во II ст. болезни. Более частое обнаружение персистенции хламидий (56,5%) у больных во II ст. БР, нежели в I ст. (22,7%) объяснялось тем, что большинство из них находились в фазе латентного течения, либо ремиссии.

Анализ антибиотикограмм 157 больных с активной формой хламидиоза выявил общие тенденции в распределении спектра' чувствительности С. trachomatis к антибиотикам. Во всех группах наблюдения чувствительность хламидий к препаратам макролидного ряда достоверно (р<0,05) преобладала над чувствительностью к фторхинолонам.

Взаимосвязь между активностью протекающего в урогениталиях инфекционного процесса и фазой БР подтверждалось серологическими реакциями. Было установлено, что в острой фазе болезни, как при первичной, так и при повторной атаке, в отсутствии персистенции титры специфических антихла-мидийных IgM и G в периферической крови достоверно (р< 0,05) более высоки, нежели в латентной фазе, и в фазе ремиссии.

Величина титров специфического антихламидийного Ig М являлась прямым отражением длительности и остроты инфекционного процесса. Так, у больных с СХУ, у которых инфекционный процесс был непродолжителен по времени и число случаев персистенции не превышало 5,9%, высокие значения концентрации IgM в крови наблюдались в 88,2% случаев. Аналогичная картина наблюдалась и в острой фазе БР. Среди больных с ХХП, у которых продолжительность болезни составляла несколько лет и число случаев выявления персистенции составляло 17,1% высокие титры IgM в крови отмечались лишь у 15,7% пациентов. Эти показатели были сопоставимы с результатами, наблюдаемыми у больных с БР в латентной фазе и при ремиссии.

Величины титров специфического антихламидийного IgG зависели не только от свойств инфекционного агента, но и от иммунореактивности в целом, а следовательно, более адекватно отражали суть взаимодействия между макро- и микроорганизмом. Картина зависимости уровня содержания в крови IgG от фазы заболевания была наиболее наглядна. В острой фазе, при повторной атаке и в латентном периоде число больных с высокими титрами IgG было достоверно (р< 0,05) большим, нежели в фазе ремиссии. На частоту выявления высоких титров Ig этого класса определенное влияние оказывала и стадия заболевания. Высокие значения концентрации специфических антихламидийных IgG были зарегистрированы у 81,8% больных в I ст. и у 61,3% больных во II ст. БР.

Статистически значимых различий величин титров антихламидийных Ig класса А в различных фазах и стадиях БР выявлено не было. Число случаев выявления диагностически значимых титров IgA несколько увеличивалось по мере хронизации хламидийного процесса, развития иммунопатологических

реакций, распространения экстрагенитальных проявлений и в меньшей степени зависело от активности самого инфекционного агента.

Исследования естественной резистентности организма, клеточного и гуморального звеньев иммунитета выявили роль инфекционного фактора в изменении иммунореактивности на ранних и поздних стадиях БР.

Изучение состояния системы ИФН, одного из основных факторов естественной резистентности позволило установить 4 основных типа реакций системы ИФН на хламидийную инфекцию, тесно связанные с ее состоянием: адекватная реакция и гиперреакция наблюдались при активном хламидийном процессе. Депрессия системы и гипореакция являлись вариантами, характерными для персистенции. Сравнительная оценка ИФН-статуса у больных с УГХ и БР показала, что различные типы реакций системы ИФН на хламидийную инфекцию формируются уже на ранних этапах заболевания. Адекватная реакция системы ИФН, характеризующаяся значительным повышением с-ИФН, умеренным снижением продукции ИФН ос/р и ИФН-у наблюдалась лишь у 9,6% больных контрольной группы и только при СХУ. При хронизации процесса и перемещении очага инфекции в предстательную железу доминировали два типа реакций системы ИФН: гипореактивный (невысокий уровень с-ИФН при сохранных резервах продукции ИФН-ос/р и ИФН-у ) и депрессивный (фоновые значения с-ИФН, при критическом снижении индуцированной продукции лейкоцитами ИФН-а/р и ИФН-у), выявленные, соответственно, у 48,6% и 34,3% больных с ХХП, то есть такие варианты реакций, при которых система ИФН либо не распознает инфекцию, либо не может адекватно ответить на инфекционный раздражитель, за счет истощения. Гиперреакция системы ИФН, характеризующаяся резким увеличением содержания с-ИФН, при значительно сниженной способности лейкоцитов к синтезу ИФН а/р и ИФН-у у больных с ХХП наблюдалась лишь в 17,1% случаев и только при активизации процесса, тогда как среди больных с СХУ отмечалась у 50,0% пациентов.

В целом, изменения ИФН-статуса у пациентов контрольной группы коррелировали с клинической картиной уретропростатита. Клинически активно протекающему процессу соответствовали нормо- и гиперэргическая реакции системы ИФН. Латентному течению заболевания - гипоэргическая. Исключением являлись пациенты с депрессивным вариантом реакции системы ИФН. У них проявления уретропростатита отличались многообразием - от полного отсутствия до манифестации.

Взаимосвязь между клинической картиной заболевания состоянием системы ИФН так же четко прослеживалась и у больных в I ст. БР. В острой фазе выраженные проявления уретропростатита сопровождались значительным повышением содержания с-ИФН и резким снижением способности к продукции ИФН-а/р и ИФН-у (гиперэргический тип реакции системы ИФН). В латентной фазе отмечалось углубление дисбаланса системы ИФН - дальнейшее снижение индуцированной продукции ИФН-сс/р и ИФН-у и падение уровня с-ИФН (депрессивный тип реакции). В фазе ремиссии наблюдалось восстановление ин-

терфероногенеза: повышение содержания с-ИФН до фоновых значений, увеличение содержания ИФН-а/р и ИФН-у до 10 и более % от нормы (гипоэрги-ческий тип реакции), характерный для хронической, персистирующей инфекции. Таким образом, в I ст. БР каждой фазе заболевания соответствовала своя картина состояния системы ИФН, ранее отмеченная в группе больных с ХХП, то есть изменения ИФН-статуса в этой стадии заболевания были полностью обусловлены хламидийным уретропростатитом. Во II ст. БР наблюдался специфический, парадоксальный тип реакции системы ИФН: высокий уровень ИФН-у при минимальных резервах продукции ИФН-а/р в острой фазе, снижение ИФН-у и увеличение продукции ИФН-а/р по мере стихания процесса.

Несмотря на то, что клиническая картина простатита в I и во II ст. БР, была сходной и характеризовалась обострением в острой фазе, стиханием в латентной, и практически, полным исчезновением в фазе ремиссии, состояние клеточного и гуморального иммунитета у этих больных принципиально различалось. В I ст. БР регистрировалось иммунодефицитное состояние (ИДС) хел-перного типа по относительному гиперцитотоксическому/супрессивному варианту: достоверное (р< 0,05) снижение относительного числа Т-лимфоцитов, за счет достоверного (р< 0,05) уменьшения лимфоцитов СБЗ- и СБ4-субпопуляций, при относительно нормальном содержании СБ8-клеток% и достоверном снижении ИРИ (р< 0,05), что характерно для хронических и рецидивирующих инфекций. То есть, нарушения клеточного звена иммунитета у больных в I ст. БР укладывались в картину инфекционного процесса и были обусловлены хламидийным простатитом. Во II ст. БР, напротив, преобладал вторичный Т-клеточный иммунодефицит цитотоксического/супрессорного типа по относительному гиперхелперному варианту: достоверное снижение числа СЕ>3- С08—лимфоцитов (р< 0,05), на фоне сохранения числа лимфоцитов С04-субпопуляции, достоверное повышение ИРИ (р< 0,05), что в сочетании с активацией В-клеточного звена иммунитета (достоверное увеличение абсолютного числа СБ22—лимфоцитов (р< 0,05), дисиммуноглобулинемия, резкое и достоверное (р< 0,01) повышение уровня ЦИК) свидетельствовало о наличии аутоиммунного компонента в патогенезе этой стадии болезни. Нарушения, как клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета уже не нивелировались при стихании простатита, будучи обусловленными реакцией не непосредственно на инфекционный антиген, а на аутоантигены.

У больных с ХХП, так же отмечались признаки иммунодефицита, более выраженные в активной фазе - достоверное снижение относительного числа лимфоцитов, снижение числа СОЗ-лимфоцигов, достоверное (р< 0,05) снижение процентного содержания СВ4-лимфоцитов, при нормальном и несколько повышенном содержании СВ8-лимфоцитов, достоверное снижение ИРИ (р< 0,05) - признаки ИДС хелперного типа. Активация гуморального иммунитета выражалась в умеренном увеличении субпопуляции СБ22—лимфоцитов, отчетливом и достоверном (в острой фазе) увеличении содержания и со снижением в латентной фазе, умеренном, в 1,3 раза повышении уровня ЦИК.

Вся картина иммунного статуса у этих больных соответствовала хроническому инфекционному процессу и, в известной степени, повторяла показатели, отмеченные у пациентов в I ст. БР.

При СХУ не отмечалось достоверного снижения ни общего числа лимфоцитов ни содержания CD3-лимфоцитов. Равномерное снижение CD4-субпопуляции, увеличение С08-субпопуляции, снижение ИРИ свидетельствовали о напряжении Т-клеточного иммунитета без признаков иммунодефицита. Изменения гуморального звена проявлялись в повышении уровней IgM и IgG при сохранном числе С022-лимфоцитов, что являлось отражением контролируемого организмом иммунного ответа на инфекционный агент.

Прослеживалась отчетливая взаимосвязь между фазой БР остротой уретр о простатита, активностью С. trachomatis и типом наблюдаемых при этом иммунных нарушений. Так, в I ст. БР в острой фазе суставная атака, сопровождалась острыми проявлениями уретропростатита, активностью хламидийной инфекции, высокими титрами специфических IgM и IgG, при достоверно повышенном (р< 0,05) содержании сывороточного IgM и нормальном уровне IgG, напряжением системы ИФН и гуморального звена иммунитета, нарушением клеточного иммунитета по гиперсупрессорному/цитотоксическому варианту. В латентной фазе стихание суставной атаки сопровождалось снижением яркости проявлений урефопростатита, выделением у части пациентов (25,9%) персистирующих форм хламидий, снижением титра антихламидийного IgM, при прежнем уровне IgG, достоверным увеличением содержания в крови сывороточного IgG (р< 0,05), депрессией системы ИФН, ослаблением реакции гуморального иммунитета и некоторым уменьшением количества ЦИК. В фазе ремиссии остаточные явления суставного синдрома сопровождались практическим отсутствием симптомов простатита, наличием у 72,7% пациентов пер-систенции хламидий, снижением титров антихламидийных IgM и IgG до диагностического уровня. Содержание же сывороточного IgG оставалось достоверно высоким, по сравнению с группой ИК (р< 0,05) и отчетливой нормализации гуморального и клеточного иммунитета не наблюдалось.

Во II ст. БР в острой фазе суставная атака сопровождалась яркими проявлениями простатита лишь у 55,5% больных, хотя персистенции хламидий не наблюдалось и титры антихламидийных IgM и IgG были повышенными. Уровень же сывороточного IgM был достоверно более низким, чем в острой фазе I стадии БР, a IgG - высоким (р< 0,05). Свидетельством активизации гуморального иммунитета являлось, так же, резкое (в 2,5 раза) увеличение числа ЦИК. Все описанные нарушения протекали на фоне ИДС по гиперхелперному варианту. В латентной фазе и фазе ремиссии, полного обратного развития суставного процесса уже не наблюдалось. Проявления простатита характеризовались клиникой копулятивных расстройств. Параллельно стиханию суставной атаки и снижению интенсивности проявлений простатита увеличивалась частота выявления у больных персистентных форм хламидий (у 46,2% в латентной фазе и у 100% в фазе ремиссии). Титры антихламидийных IgM и IgG закономерно

снижались, так же как и у пациентов в I ст. заболевания, однако, нормализация иммунного статуса происходила значительно медленнее и не была полной.

Различия в локализации и морфологии инфекционного очага, в состоянии инфекционного агента, в иммунном статусе (признаки аутоиммунного процесса у больных во II ст. БР) предопределяли дифференцированность подхода к терапии.

Лечение.

Анализ эффективности различных схем предварительной терапии, использованных для коррекции иммунного статуса и преодоления антибиотико-резистентности хламидий, имевшейся у 25,5% больных показал следующее: конкурентной активизации инфекции в ответ на усиление естественной имму-норезистентности организма не происходит. Стимуляция интерфероногенеза у 63 (29,5%) больных, посредством применения препаратов экзогенного реком-бинантного ИФН-а2Ь (виферон) и индуктора ИФН (неовир), приводила к достоверному (р<0,05) увеличению резервов продукции ИФНу, у пациентов с БР II ст. сопровождавшемуся отрицательной клинической симптоматикой. Кроме того, увеличение продукции ИФНу угнетающее действовало на инфекцию, приводя к снижению антибиотикочувствительности, практически у всех пациентов, а у 11 больных - к формированию антибиотикорезистентного состояния (ИФНу - индуцированная персистенция).

Пирогеналовые «провокации», применявшиеся у 26 (12,3%) больных во всех случаях способствовали появлению чувствительности хламидий к антибиотикам, за счет повышения уровня клеточного метаболизма и усиления микроциркуляции в предстательной железе, что сопровождалось выраженной активизацией иммунитета, достоверным (р<0,05) увеличением абсолютного числа лимфоцитов и ИРИ. Такие изменения иммунного статуса у пациентов с СХУ, ХХП и БР I ст., с доминирующим ИД хелперного типа носили позитивный характер. У пациентов же с БР II ст., при ИД цитотоксическо го/супрессорного типа наблюдалось усугубление иммунопатологической реакции, клинически выражавшееся обострением симптомов БР.

Исключение из схем предварительной терапии индукторов ИФН, соче-танное использование экзогенного рекомбинантного ИФН-а2Ь (виферон), а2б ИФН (интрон-А) и энзимотерапии на фоне местной физиотерапии положительно воздействовало и на иммунные показатели (наблюдалась нормализация ИФН-статуса, за счет достоверного (р<0,05) увеличения продукции ИФНа/р) и на резистентность инфекции к антибиотикам. В 91,6% случаев отмечалось либо появление ранее отсутствовавшей антибиотикочувствительности, либо ее усиление, в 5,3% случаев эффект был недостаточным (на фоне активизации иммунитета чувствительность хламидий к антибиотикам оставалась слабой), в 3,2% случаев желаемый результат не был достигнут (при положительной динамике иммунных показателей сохранялось персистентное состояние инфекции). Отсутствие выраженных побочных реакций и высокая эффективность подобной терапии позволяла использовать ее у всех больных.

Эффективность антибактериальной терапии оценивалась по результатам культурального исследования, выполнявшегося через 10 дней (первый бактериологический контроль) и через 30 дней (второй бактериологический контроль) после окончания приема антибиотиков. Целесообразность проведения второго бактериологического контроля с предшествующей ему «провокацией» подтвердилась получением статистически достоверных (р<0,01) различий между результатами первого и второго культуральных исследований. Так, если через 10 дней после окончания приема антибиотиков хламидии не обнаруживались у 191 (90,1%) больного, то через 30 дней лишь у 168 (79,2%) пациентов. Таким образом, истинная' эффективность первого курса антибактериальной терапии составляла 79,2%.

Необходимость повторного курса антибиотикотерапии чаще возникала у лиц с БР II ст. (40,5% больных), значительно реже у пациентов с БР I ст. (16,7%) и ХХП (18,6%) и, всего лишь у (8,8%) больных с СХУ. Результаты второго курса лечения были объективно худшими. Отмечалось достоверное (р<0,05) снижение эффективности лечения как в целом (до 59%), так и в отдельных группах. Исключение составляла группа больных с СХУ, в которой у всех пациентов был зарегистрирован положительный результат. В группе же больных с БР I ст. оп составил 63,6%, с БР II ст. - 47,1%, с ХХП - 61,5%.

Результаты третьего курса лечения так же достоверно (р<0,05) отличались от двух предыдущих. Сохранялась тенденция к снижению эффективности лечения, которая составила всего 44,4%.

С точки зрения эффективности схем антибиотикотерапии, более предпочтительным оказалось применения комбинации макролид + фторхинолон (97,9% положительных результатов в первом контроле и 93,6% - во втором). Несколько худшими были результаты сочетанного использования двух макро-лидов - 91,6% и 87,5% соответственно. Самыми худшими - схемы с применением фторхинолонов. Даже в комбинации их с тетрациклинами эффективность лечения, по данным первого контроля составила 75,0%, второго - всего 50,0%. Кроме того, число ложноотрицагельных результатов анализов после лечения без макролидов составляло 23,2% - 25,0%, тогда как, даже при монотерапии препаратами макролидного ряда оно не превышало 9,6%.

В целом, элиминация хламидий наблюдалась у 93,5% больных с БР и 97,1% больных контрольной групп. У 10 (4,7%) пациентов сохранялось выделение персистирующих форм возбудителя в перевиваемых клеточных культурах. Отмечалась зависимость результата антибактериальной терапии от продолжительности заболевания и локализации очага поражения. Так, в группе больных с СХУ, у которых предстательная железа была интактна, элиминация хламидий была достигнута в 100% случаев. У пациентов же с локализацией очага инфекции в простате результаты лечения были значительно хуже. В группе ХХП элиминация возбудителя наблюдалась у 95,7%, в группе с БР I ст. у 97,0%, в группе с БР II ст. у 88,1% пациентов. Сравнительный анализ показал, что с каждым последующим курсом антибиотикотерапии эффективность

лечения снижалась (79,2% - после первого курса, 59,1% - после второго и 44,4% - после третьего курса). Лучшими во всех случаях были результаты лечения у больных с СХУ, худшими - у больных с БР II ст. Наиболее эффективными были комбинированные схемы лечения с одновременным использованием препаратов макролидного и фторхинолонового ряда. Наименее эффективной являлась монотерапия фторхинолонами.

Контрольное ПЦР-обследование показало, что темпы элиминации ДНК хламидий практически не зависели от характера заболевания. Через 10 дней после окончания антибиотакотерапии положительные результаты ПЦР отмечались у 75,8% больных с БР I ст., 71,7% - с БР II ст., 80,0% - с ХХП и 67,6% больных с СХУ. На тридцатый день число положительных результатов ПЦР, в целом, сократилось до 10 (4,6%). Это полностью совпадало с данными второго бактериологического контроля, что позволило сделать вывод о достаточности тридцатидневного срока для полной элиминации клеточных фрагментов погибших хламидий из организма больного.

Анализ динамики антихламидийных антител классов М, О, А в те же сроки выявил общую тенденцию к снижению титров специфических всех классов у абсолютного большинства пациентов, независимо от группы наблюдения. Через 10 дней диагностически значимые титры 1|>М выявлялись только у 9 (4,2%), а через 30 дней они не были зарегистрированы ни у одного больного. Снижение титров происходило значительно медленнее. Если до лечения высокие значения его концентрации наблюдались у 180 (83,3%) больных, то через 10 дней после лечения титры 1/32 и более имели 143 (66,2%) больных, а через 30 дней - 14 (6,5%) пациентов. Наиболее плавной была кривая снижения титров ^А. Высокие значения концентрации ^ этого класса, выявленные до лечения у 97 (44,9%) больных, через 10 дней после лечения сохранялись у 57 (26,4%), а через 30 дней у12 (5,6%) больных. Это свидетельствовало о недостаточности десятидневного срока для негативации серологических реакций.

Результаты контрольных УЗИ свидетельствовали об адекватности антибактериальной терапии для устранения динамических проявлений простатита. Признаки активного воспаления (увеличеш!е предстательной железы, нечеткость структурных элементов), наблюдавшиеся во время первичного обследования у большинства больных с БР I ст. при первом УЗИ-контроле (после антибиотакотерапии) сохранялись лишь у 3,0% пациентов. У больных с БР II ст. и ХХП результаты были несколько хуже. Если до лечения эти признаки выявлялись у 8 (17,4%) и 9 (19,6%) пациентов с БР II ст. и 21 (30,0%) и 20 (28,6%) пациентов с ХХП, то по завершении антибиотакотерапии они сохранялись у 2 (4,3%) и 3 (4,2%) больных каждой из этих групп соответственно.

Патологические изменения органического характера оказались более устойчивыми к терапии, независимо от группы больных. Антибактериальное лечение мало влияло на динамику их обратного развития. Положительные тенденции отмечались только после достаточно длительного курса реабилитации

терапии и были обусловлены действием физиотерапии и литическим эффектом энзимов.

После лечения общее число органических признаков простатита у больных с БРI ст. уменьшилось до 15,2%, с БР II ст. - до 32,3%, с ХХП - до 25,4% от исходного числа. Грубых оргашмеских изменений в предстательной железе не наблюдалось у 86,4% пациентов с БР I ст. 63,1% пациентов с БР П ст. и 68,6% пациентов с ХХП. Единственным признаком хронического простатита, определяемым при УЗИ у этих больных являлось неравномерное усиление эхогенности паренхимы предстательной железы.

Положительные изменения иммунного статуса после лечения происходили, в основном, за счет нормализации показателей Т-клеточного звена иммунитета. У пациентов с БР они были значительнее, так как изначально более существенно отличались от нормы. Прежде всего, это выражалось в нормализации абсолютного и относительного количества лимфоцитов в периферической крови. У больных с БР I ст. наблюдалось, так же, достоверное (р<0,05), по сравнению с исходным уровнем увеличение как абсолютного, так и относительного числа зрелых форм и лимфоцитов СБ-4 субпопуляций. Незначительное и недостоверное увеличение абсолютного числа СБ-8 клеток, в целом, привело к уменьшению их относительного количества и некоторому повышению ПРИ. Уменьшение абсолютного и относительного числа С&-22 лимфоцитов, снижение концентрации 1йМ, повышение концентрации ^А, снижение количества ЦИК носили статистически недостоверный характер. Однако в абсолютном выражении эти показатели после лечения были сопоставимы с контрольными значениями.

У пациентов с БР II ст. отмечалось более выраженное, чем у пациентов с БР I ст. увеличение лимфоцитов СО-4 субпопуляции и менее выраженное увеличение субпопуляции СО-8-лимфоцитов. Наблюдавшееся при этом повышение ИРИ носило принципиально иной смысл. Если у пациентов с БР I ст. повышение ИРИ расценивалось, как положительный признак, свидетельствующий о компенсации ИДС, то у больных с БР II ст. оно являлось показателем непрекращающегося иммунопатологического процесса. Нормализация показателей гуморального иммунитета сопровождалась достоверным (р<0,05) снижением общего количества ЦИК, хотя относительное их содержание и после лечения продолжало оставаться высоким.

Результаты динамического наблюдения

При длительности наблюдения до 4 лет рецидивы заболевания отмечались у 17 (15,2%) пациентов: 6 (9,1%) с БР I ст. и 11(23,9%) с БР II ст. При этиологическом излечении, констатированном у 55 (83,3%) пациентов с БР I ст. и 27 (58,7%) больных с БР II ст. отмечалось лишь 3 (3,7%) случая рецидива. При наличии косвенных признаков хламидийного инфекционного процесса в предстательной железе общего (повышенные титры специфических антител) или местного (наличие органических изменений в простате) характера, сохранявшихся у 9 (13,6%) пациентов с БР I ст. и 14 (30,4%) больных с БР II ст.,

число рецидивов было значительно выше - 7 (30,4%). При клиническом излечении хламидиоза, наблюдавшемся у 2 (3,0%) больных с БР I ст. и 5 (10,9%) больных с БР II ст. частота рецидивов БР достигала 100%.

Было замечено, что при этиологическом излечении рецидив возникал «неожиданно». Анамнез (появление новых половых партнеров) и данные ан-тибиотикограмм (изменение спектра чувствительности), полученные в момент «атаки» позволяли установить у этих пациентов реинфекционный характер заболевания («ложный» рецидив). При наличии же прямых и косвенных признаков хламидийного простатита, появлению суставной атаки предшествовал достаточно продолжительный продромальный период, в течение которого наблюдались последовательные изменения показателей, оцениваемых при динамическом обследовании (ПЦР, ИФА, культуральное исследование, УЗИ предстательной железы). Первым по времени объективным признаком надвигающегося обострения всегда являлось изменение картины УЗИ - появление участков деструкхуризации, частичное опорожнение кистозных полостей и пр. Вторым - увеличение титров специфического IgG и, наконец, в последнюю очередь - положительные результаты ПЦР и увеличение концентрации в крови неспецифических сывороточных иммуноглобулинов. Вплоть до непосредственного наступления «атаки» их антибиотикограммы не претерпевали никаких изменений, тогда как во время «атаки» выделялась активная форма С. trachomatis. Спектр чувствительности к антибиотикам ее всегда совпадал с тем, что наблюдался до лечения, что давало возможность констатировать у этих больных обострение собственного, не до конца излеченного инфекционного процесса («истинный» рецидив).

Таким образом, отмечалась четкая обратная зависимость между результатами лечения хламидийного простатита и частотой рецидивирования БР.

ВЫВОДЫ

1. Простатит является неотъемлемым элементом симптомокомплекса, именуемого болезнью Рейтера и присутствует у каждого пациента этой нозологической группы. Данные ультрасонографии показывают, что в инфекцион-но - токсической стад™ заболевания он имеет подострое течение в форме катарального (у 63,6%), реже фолликулярного (у 36,4% больных) воспаления с единичными элементами пролиферации. В иммуннопатологической стадии простатит приобретает латентный характер и проявляется в виде фолликулярного (у 54,3%) либо диффузно-паренхиматозного (у 45,7% больных) процесса с множественными обструктивными структурными изменениями в предстательной железе, приводящими к нарушению ее дренажной функции.

2. Хламидийная этиология простатита при БР подтверждается обнаружением этого микроорганизма у 96,4% больных с данной патологией. Однако, частота обнаружения С. trachomatis при БР зависит от метода исследования и от материала, в котором ведется поиск возбудителя.

3. Метод ПИФ малоэффективен для диагностики осложненных форм урогенитального хламидиоза и позволяет обнаружить хламидии только у

43,5% - 77,3% (в зависимости от стадии) больных с БР. Использование для этих целей ПЦР повышает выявляемость хламидий до 87,0% - 98,5%, особенно при исследовании мочи, содержащей эпителий задней уретры и выводных протоков простаты. Наиболее эффективен и универсален для диагностики хламидиоза при БР культуральный метод, достоверно (р = 0,05) повышающий выявляемость хламидий, особенно в тех случаях, когда материалом для исследования является секрет предстательной железы. Метод культурального исследования позволяет получить информацию о состоянии и свойствах патогенного организма, предопределяющую программу лечебных мероприятий. Серологический метод при первичной диагностике урогенитального хламидиоза у больных с БР имеет вспомогательное значение и не может конкурировать с прямыми методами обнаружения хламидий. Его результаты позволяют оценить реакцию организма на инфекционный агент, значительно изменяющуюся, в зависимости от фазы заболевания. Установлено, что в острой фазе БР концентрация антихламидийных IgM и IgG в периферической крови всегда достоверно выше, нежли в латентной фазе, а в латентной фазе выше, нежли в фазе ремиссии (р<0,05).

4. Результаты клинико-лабораторных исследований показывают, что БР является заболеванием, представляющим собой одну из форм осложненного урогенитального хламидиоза, при котором степень остроты клинических проявлений (фаза болезни) находится в прямой зависимости от активности инфекционного агента (С. trachomatis). В острой фазе персистенции хламидий не наблюдается, тогда как в латентной фазе выявляемость персистентных форм С. trachomatis составляет 25,9% - 46,2%, в фазе ремиссии увеличиваясь до 72,7 - 100,0%. В инфекциопно-токсической стадии болезни активная фаза процесса всегда сопровождается манифестными клиническими проявлениями простатита. В иммунопатологической стадии клинические признаки обострения простатита в активной фазе наблюдаются лишь у 55,5% больных.

5. Ключевую роль в формировании патологического характера иммунных реакций при БР играет персистенция хламидий, что наглядно отражается изменениями ИФН-статуса, различного в разных стадиях и фазах заболевания. При первичной атаке в отсутствии персистенции система ИФН остро реагирует на инфекциошгай агент резким увеличением содержания с-ИФН, при значительно сниженной способности лейкоцитов к синтезу ИФН a/ß и ИФН-у (гиперреакция). В латентной фазе отмечается снижение индуцированной продукции ИФН-cx/ß и ИФН-у и падение уровня с-ИФН - депрессия системы ИФН, за счет истощения, способствующая формированию персистентных форм хламидий. В фазе ремиссии, при высоком числе случаев персистенции наблюдается повышение содержания с-ИФН до фоновых значений, увеличение содержат™ ИФН-a/ß и ИФН-у до 10% и более от нормы - гипореакция системы ИФН, которая уже не способна адекватно ответить на инфекционный раздражитель, по причине его нераспознания. При повторной атаке наблюдается парадоксальный тип реакции системы ИФН: высокий уровень ИФН-у при

минимальных резервах продукции ИФН-a/ß в острой фазе, снижение ИФН-у и увеличение продукции ИФН-a/ß по мере стихания процесса.

6. При БР иммунопатологические реакции, охватывают все звенья иммунной системы и значительно различаются на ранней и поздней стадиях заболевания. В инфекционно - токсической стадии реакции иммунной системы отражают, в основном процесс взаимодействия между макро- и микроорганизмом (С. trachomatis) и полностью укладываются в картину инфекционного воспаления предстательной железы. Они характеризуются формированием ИДС хелперного типа по относительному гиперцитотоксическо-му/супрессивному варианту, при умеренной активации гуморального иммунитета. Эти нарушения достоверно более отчетливы в острой фазе болезни и обусловлены обострением хламидийного простатита.

В иммунопатологической стадии развивается вторичный Т-клеточный • ИД цитотоксического/супрессорного типа по относительному гиперхелперно-му варианту, при выраженной активации гуморального звена иммунитета, что свидетельствуют об аутоиммунном компоненте в патогенезе этой стадии болезни. Эти изменения уже не нивелируются при стихании простатита, будучи обусловленными реакцией не непосредственно на инфекционный антиген, а на аутоантигены.

7. Комплексное лечение хронического хламидийного простатита по разработанной трехэталной схеме, включающей в себя этапы предварительной, базовой и реабилитационной терапии позволяет не только объективно улучшить картину состояния предстательной железы и добиться элиминации хла-мидий у 93,5% больных но и приводит к клиническому выздоровлению всех пациентов с БР.

8. Частота рецидивирования БР зависит от излеченности хламидийного простатита и составляет: при достоверном этиологическом излечении - 3,7%, при сомнительных результатах терапии - в 30,4%, при сохраняющемся инфицировании простаты - 100,0%. Рецидивы заболевания после лечения чаще наблюдаются у пациентов с БР П стадии (23,9%). Реже - у пациентов с БР I стадии (9,1%), что объясняется худшими результатами как этиотропной, так и патогенетической терапии простатита в иммунопатологической стадии заболевания.

9. Программа динамического наблюдения, основывающаяся на оценке трех основных показателей (данных культурального исследования, динамике титров антихламидийных антител и динамике УЗИ-картины предстательной железы) дает возможность не только прогнозировать течение заболевания, но и установить различия природы рецидива, в зависимости от источника инфицирования. Показано, что в 17,6% случаев причиной рецидива является реин-фекция («ложный» рецидив), а в 82,4% случаев - аутоинфицирование, за счет собственной, неликвидированной хламидийной инфекции в предстательной железе («истинный» рецидив), либо повторное заражение от неизлеченного полового партнера. Возникновение «истинного» рецидива в случае, когда по-

мимо органических изменений в простате отсутствуют какие либо признаки хламидиоза и тот факт, что наступлению рецидива всегда предшествует «положительная» динамика ультрасонографической картины предстательной железы позволяют считать органические признаки простатита при БР одним из дополнительных симптомов продолжающегося инфекционного процесса, а их устранение - одним из критериев излеченности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Подход к диагностике и терапии БР с позиции, рассматривающей данное заболевание, как частный случай осложненного УГХ дает возможность сформулировать ряд практических рекомендаций, которые позволяют сократить сроки и повысить качество обследования, избежать ошибок при.лечении, снизить количество рецидивов у больных этой нозологической группы.

I. Алгоритм обследования больного с подозрением на БР.

Представляет собой комплекс диагностических мероприятий, позволяющих наделено установить инфекционный фактор заболевания (этиологическая диагностика), тип реакций иммунной системы (патогенетическая диагностика), характер изменений в предстательной железе - основном органе-мишени патологического процесса (топическая диагностика).

1. Этиологическая диагностика включает в себя культуральное исследование с антибиотикограммой, ПЦР- обследование и определение титров специфических антихламидийных классов А, М, О. Все эти исследования целесообразно выполнять одновременно.

Культуральное исследование с антибиотикограммой позволяет получить не только абсолютно достоверное подтверждение наличия хламидиоза, но и предоставляет информацию об инфекционном агенте, в последующем ложащуюся в основу этиотропного и патогенетического лечения. Предполагаемая локализация очага поражения обуславливает приоритетность использования для этих целей секрета предстательной железы, в качестве исследуемого материала.

ПЦР на данном этане используется и как скрининг-метод идентификации хламидийного поражения простаты, для чего оптимально исследовать первую порцию мота после массажа предстательной железы, и как метод обнаружения микстинфекции.

По величине титров специфических антихламидийных ^ А, М, в, определяемых методом ИФА можно судить о сроках и активности инфекционного процесса

Отрицательные результаты всех трех анализов могут рассматриваться, как абсолютное доказательство отсутствия хламидий и стимулируют к проведению более детальной дифференциальной диагностики с другими клинически сходными заболеваниями (артропатический псориаз, болезнь Бехтерева, синдром Рейтера невенерического генеза). В случае положительных результатов анализов можно подобрать индивидуальную антибиотикотерапию, а так же судить (косвенно) о состоянии иммунной системы пациента (по титрам

2. Топическая диагностика. Пальцевое ректальное исследование простаты необходимо дополнять ультразвуковым сканированием (ТРУЗИ), результаты которого, в последствии, используются для мониторинга. Оцениваются как динамические признаки острой фазы воспаления предстательной железы -консистенция, болезненность, размеры, четкость структурных элементов, так и органические пролиферативные изменения и признаки обструкции (кисты, кистоподобные расширения ацинусов, рубцы, кальцификаты). Такое комбинированное исследование высоко объективно, что позволяет рекомендовать его к использованию на всех этапах работы (в процессе первичной диагностики, по завершении лечения и при динамическом наблюдении). Кроме того, оно помогает индивидуализировать схему местной терапии.

3 Патогенетическая диагностика. Включает в себя исследование ИФН-статуса, основных параметров клеточного иммунитета (общее и относительное число лимфоцитов и их субпопуляций CD3-, CD4-, CD8- ИРИ) и гуморального иммунитета (общее и относительное число лимфоцитов субпопуляции CD22-, уровень общих сывороточных IgA, IgM, IgG, ЦИК).

По реакции системы ИФН составляется представление о характере взаимодействия между инфекционным агентом и иммунной системой. Патологические изменения ИФН-статуса указывают направления иммунокоррекции.

Скрининговые методы оценки Т- и В-клеточной системы иммунитета, выявляющие дисбаланс основных субпопуляций Т-лимфоцитов, дисиммуног-лобулинемию, признаки нарушения системы элиминации ЦИК позволяют точно определить стадию заболевания избежать необоснованного применения иммуностимуляторов, цитостатиков и прогнозировать эффекты лечения.

Сопоставление клинической картины заболевания с результатами вышеперечисленных исследований дает возможность в каждом конкретном случае не только установить диагноз БР, стадию болезни, фазу ее течения, но и определить индивидуальные направления терапии.

II. Принципы этиопатогенетической терапии.

Различия иммунного статуса в I и II стадиях заболевания, различные по характеру и глубине поражения предстательной железы, обнаружение, по нашим наблюдениям, более чем у 1/3 больных персистенции хламидий препятствуют одновременному выполнению всего комплекса лечения. Целесообразно разделение его на три этапа: подготовительной, базовой и реабилитационной терапии. Первый этап позволяет создать условия для эффективной антибактериальной терапии путем преодоления резистентаости хламидий к антибиотикам и мобилизации защитных сил организма. Второй этап позволяет устранить инфекционный фактор заболевания. Третий этап заключается в коррекции иммунного дисбаланса, устранении последствий приема антибиотиков, восстановлении функции предстательной железы.

1. Оптимальной для подготовительного этапа терапии является схема, сочетающая применение экзогенных ИФН с местной и системной энзимотера-пией на фоне местного физиотерапевтического воздействия. Использование

индукторов эндогенного ИФН на этом этапе лечения нецелесообразно, так как может привести к усилению дисбаланса клеточного иммунитета и формированию персистенции, особенно у пациентов с II ст. БР. Применение пирогеналовых "провокаций" должно быть ограничено, , несмотря на выраженный эффект стимуляции механизмов перехода персистирующих хламидий в активную стадию роста, так как это вызывает гипериммунизацию, у больных во II ст. болезни проявляющуюся "атакой".

2. В рамках базовой терапии возникает необходимость проведения двух-и трехкратного курса приема антибиотиков. Это диктуется быстрым формированием резистентности хламидий к применяемым препаратам, что отчетливо прослеживается по результатам контрольных культуральных исследований. Следует учитывать, что необходимость повторных курсов приема антибиотиков чаще возникает у больных с II ст. БР, что связано с изначально более низкой антибиотикочувствительностью хламидий на поздних этапах болезни. Наиболее эффективна комбинация антибиотиков макролидного и фторхинолонового ряда, позволяющая добиться устранения инфекции не менее чем в 80,0% случаев после первого курса лечения. Наименее эффективна монотерапия фторхинолонами, способствующая, по нашим наблюдениям, достижению того же эффекта лишь в 14,3 - 56,3% случаев. Приоритетность комбинированной антибиотикотерапии обуславливается отмеченным нами снижением эффективности каждого последующего курса лечения. Проведение более чем трех курсов антибиотикотерапи нецелесообразно, в связи с формированием устойчивой антибиотикорезистентности.

Ш. Критерии этиологической излеченности. Программа динамического наблюдения.

Предварительная оценка эффективности этиологического лечения должна осуществляться через 10 и 30 дней после каждого курса приема антибиотиков посредством культуралыюго метода. Положительный результат (обнаружение хламидий) первого контроля позволяет сократить сроки подготовки к следующему курсу антибиотикотерапии. Отрицательный результат, полученный через 30 дней должен быть подтвержден отрицательными результатами ИФА (снижением титров не менее чем в 2 раза), ПЦР и УЗИ простаты (отсутствием признаков обструкции).

Продолжительность динамического наблюдения определяется результатами лечения и должно составлять не менее 1 года в случае отсутствия признаков хламидиоза и изменений в УЗИ-картине простаты. Для больных, у которых какой либо из этих признаков сохраняется сроки динамического наблюдения не должны быть лимитированы. В течение первого года независимо от результатов терапии все больные должны обследоваться через 3, 6 и 12 месяцев с использованием культуралыюго метода или ПЦР, ИФА и УЗИ предстательной железы, в дальнейшем - через каждые 1/2 года с помощью ИФА, УЗИ и скриннинговых иммунологических методов.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Применение неовира в лечении болезни Рейтера. // «Актуальные вопросы профилактики и лечения наиболее распространенны заболеваний». Тез. докл. науч. конф. - СПб., СПбГМА., 1997. - С.94. (соавт. Старченко М.Е., Пи-рятинская В. А.)

2. Хронический простатит у лиц с болезнью Рейтера.// «Актуальные вопросы профилактики и лечения наиболее распространенны заболеваний». Тез. докл. науч. конф. - СПб., СПбГМА, 1997. - С.95. (соавт. Данилов С.И., Смирнова О.Н.).

"3. Патогенетическая терапия в лечении болезни Рейтера. // Сб: Материалы ХХХП научно-практической конференции дерматовенерологов акушер-гинекологов и урологов С.Петербурга - СПб., 1997. - С. 33. (соавт. Пирятин-ская В.А., Лалаева А.М.).

4. Патогенетически обоснованный комплекс лечебно-диагностических мероприятий при рецидиве болезни Рейтера. // «Новое в диагностике и лечении заболеваний, передаваемых половым путем и болезни кожи». Тез. докл. науч. конф. - М., 1997. - С.51. (соавт. Панин А.Г., Пирятинская В.А.).

5. Значите определения интерферонового статуса для лечения и диспансеризации больных с хламидиозом. // Сб: Материалы XXXII научно-практической конференции дерматовенерологов акушер-гинекологов и урологов СЛетербурга - СПб., 1998. - С. 34. (соавт. Панин А.Г., Старченко М.Е., Ключарева C.B., Данилов С.И.).

6. Критерии этиологической излеченности болезни Рейтера. // Сб.: Материалы XXXV научно-практической конференции дерматовенерологов "Проблемы сифилитической инфекции на современном этапе и роль ИППП в сексуальном и репродуктивном здоровье населения". - СПб., 2000, С. 28. (соавт. Ключарева C.B., Смирнова О.Н., Шевелева Е.М.).

7. Сравнительная оценка эффективности применения препаратов неовир и интрон А в комплексе патогенетической терапии болезни Рейтера. // "Актуальные проблемы дерматологии и венерологии". Тез. докл. науч. конф. -М., 2000, С. 59-60. (соавт. Ключарева C.B., Данилов С.И., Смирнова О.Н.).

8. Критерии диагностики и принципы антибактериальной терапии болезни Рейтера. // "Вестник дерматологии и венерологии". - М., 2000. - № 5. -С. 54-57. (соавт. Ключарева C.B., 2.Старченко М.Е.,З.Смирнова О.Н.

9. Болезнь Рейтера - современный подход к диагностике. // «Aqua vitae». - M., - 2000. - № 3. - С. 19-22. (соавт. Панин А.Г., Старченко М.Е., Ключарева C.B.).

10. Место молекулярно-биологического метода идентификации хлами-дий в диагностике осложненных форм урогенитального хламидиоза у мужчин. // Сб.: Материалы VIII Всеросийского Съезда дерматовенерологов. Тез. науч. работ. - М., 2001. - С. 87-88. (соавт. Ключарева C.B.).

Актуальность проблемы. Рост числа заболеваний, обусловленых хлами-дийным поражением мочеполовой системы наблюдается повсеместно [90, 156, 272]. Примером, подтверждающим это положение является тот факт, что в 1995 году количество новых случаев заболевания урогенитальным хламидио-зом (УГХ) в мире составило 89 млн., по сравнению с 50 млн. в 1989 году [38, 294]. Последствия невыявленной или недолеченной хламидийной инфекции наносят экономический и демографический ущерб обществу, оцениваемый астрономическими суммами. Так, в США экономические потери от хламидиоза оценены в 1 млрд. долларов в год. Стоимость нелеченной хламидийной инфекции достигает 4 млрд. долларов ежегодно, при том, что заболеваемость УГХ в США составляет всего 4-5% [88, 116]. В России же она гораздо выше -15%, в Санкт-Петербурге -12% [ 153, 154]

Даже опираясь на сведения традиционной статистики, согласно которым болезнь Рейтера (БР) осложняет течение УГХ в 1-4-7% случаев [53, 87] становятся очевидными масштабы распостранения этого заболевания. Более того в литературе последних лет отмечается рост заболеваемости экстрагенитальны-ми формами хламидиоза вообще и БР в частности [116]. Экономический ущерб, наносимый обществу этим наиболее грозным осложнением УГХ никем не подсчитан [3,4]. Однако, размеры его несложно представить учитывая, что БР поражает мужчин самого социально активного возраста, имеет склонность к рецидивированию в 50 - 75% случаев, вызывая длительную, подчас необратимую потерю трудоспособности, а иногда и летальный исход [73,252, 254]

Диагностика и лечение хламидийного простатита - ведущего звена этио-патогенеза БР остается одной из наиболее насущных и трудноразрешимых задач современной урологии и дерматовенерологии [117, 168, 169]. Это объясняется отсутствием безупречного алгоритма обследования больных хламидий-ным простатитом, противоречием взглядов на практическую ценность тех или иных методов диагностики, различной интерпретацией получаемых результатов [34, 56, 57, 230]. Кроме того, в настоящее время не существует единых критериев излеченности хламидиоза у мужчин [289]. Имеются лишь некоторые правила обследования, базирующиеся на личном клинико-диагностическом опыте и представленные в отдельных публикациях [134, 154, 266, 267, 295]. Все это препятствует выработке патогенетически обоснованного подхода к вопросам мониторинга и диспансеризации, являющихся ключевыми в предупреждении рецидивов БР. Данные об успехах в лечении хламидиоза, основанные на практике использования новых совершенных противо-хламидийных антибиотиков и иммунотропных средств, широко представлены в литературе [22, 149, 152, 162, 181]. Однако, они не вполне согласуются со статистикой роста УГХ. Кроме того, лишь единичные работы представляют опыт применения этих препаратов при БР [17,55,206].

Противоречивые мнения о целесообразности использования средств антибактериальной терапии на поздних этапах заболевания предопределяют фатальность взглядов на проблему рецидивирования БР в целом [204, 298]. Таким образом, поиск новых подходов к вопросам диагностики, этиотропного лечения и диспансеризации больных с БР открывает дополнительные перспективы в борьбе с этим заболеванием.

В связи с этим, целью работы явилось совершенствование принципов диагностики и лечения хронического хламидийного простатита для предупреждения рецидивов БР.

При этом решались следующие задачи: 1. Провести общеклиническое и урологическое обследование мужчин с БР с применением лабораторных, инструментальных, аппаратных методов и установить частоту обнаружения простатита при этой патологии. С помощью ультрасонографии выявить особенности поражения предстательной железы на ранней и поздней стадиях заболевания.

2. Установить роль хламидийной инфекции в возникновении простатита у больных с БР. Провести сравнительный анализ эффективности использования традиционных методов обнаружения С. trachomatis (иммунофлюоресцент-ный, культуральный, 1 II IF- серологический) при диагностике урогенитального хламидиоза у больных с БР.

3. Выявить взаимосвязь между остротой экстрагенитальных проявлений БР (фазой болезни), клиническим течением простатита и активностью инфекционного агента (С. trachomatis).

4. Изучить влияние инфекционного агента на формирование иммунного статуса больных с БР. Определить типы иммунопатологических реакций, развивающихся в различных стадиях заболевания. На основании сравнительной оценки основных показателей клеточного, гуморального иммунитета и естественной резистентности организма (ИФН-статус) установить степень влияния хламидийного простатита на иммунопатогенез БР в целом.

5. Разработать схемы этиопатогенетической терапии хламидийного простатита, позволяющие снизить частоту рецидивирования БР. Создать программу динамического наблюдения за больными с БР.

Научная новизна.

Показано, что в основе всего комплекса клинических и иммунопатологических реакций, именуемых БР лежит хламидийная инфекция мочеполовых органов. Доказано наличие хламидийного простатита у всех мужчин, страдающих этой патологией. Прослежена взаимосвязь между фазой заболевания, активностью инфекционного агента и состоянием предстательной железы. Определены типы патологических реакций клеточного и гуморального звеньев иммунитета, а так же, факторов естественной резистентности в зависимости от стадии заболевания и уровня поражения урогенитального тракта хламидийной инфекцией. Разработан алгоритм комплексного обследования больного с подозрением на БР, позволяющий точнее определить стадию заболевания, индивидуализировать программу лечения, прогнозировать его исходы. Предложены и обоснованы схемы этиопатогенетической терапии, учитывающие состояние иммуного статуса больного, характеристики инфекционного агента и особенности очага поражения. Создана программа динамического наблюдения, основанная на собственных критериях этиологической излеченности, обеспечивающих безрецидивное течение БР.

Практическая значимость.

На основании проведенных исследований разработаны новые подходы к диагностике, терапии и профилактике БР.

Предложена комплексная программа обследования лиц с клиническими проявлениями БР, позволяющая точно идентифицировать этиологический фактор заболевания, состояние иммунной системы больного, характер патологического процесса в урогениталиях. Совокупность полученных результатов исследований дает возможность точнее определить стадию заболевания, обеспечивает дифференцированный подход к этиопатогенетической терапии.

Разработаны варианты схем этиотропного лечения, учитывающие стадию и фазу БР иммунный статус больных, локализацию поражения урогенита-лий.

Результаты применения предложенных программ диагностики и лечения позволили добиться высокого процента этиологического излечения, выявить факторы риска и снизить число рецидивов БР, установить критерии излеченности хламидийного простатита, обосновать сроки и объем диспансерного обследования.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. При БР простатит ассоциирован с хламидийной инфекцией.

2. Частота выявления С. trachomatis у больных с БР зависит от качества обследования. Полноценная диагностика и терапия ХХП определяют эффективность лечения БР в целом.

3. Острота клинических проявлений БР, независимо от стадии заболевания определяется состоянием инфекционного агента.

4. Эффективность лечения хламидийного простатита при БР зависит от следующих факторов: активности инфекции, состояния иммунореактивности организма пациента и индивидуальных особенностей поражения предстательной железы.

5. Частота рецидивов БР зависит от степени излеченности ХХП.

6. Одним из критериев излеченности ХХП, наряду с методами прямого или косвенного обнаружения хламидий, является нормализация структурно-анатомической картины предстательной железы.

Апробация работы. Материалы исследования доложены на научно-ьрактической конференции дерматовенерологов «Новое в диагностике и лечении заболеваний, передаваемых половым путем и болезни кожи» (Москва) в 1997 г., на научно-практических конференциях молодых ученых СПбГМА им. И.И.Мечникова в 1997 г., «Актуальные проблемы дерматовенерологии и венерологии» (Москва) в 2000 г., на научно-практическиой конференции дерматовенерологов, акушер-гинекологов и урологов Санкт-Петербурга в 1997, 1998, 2000 гг., на 8 Всеросийском Съезде дерматовенерологов (Москва) в 2001 г.

Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедрах урологии и дерматовенерологии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова в циклах лекций и семинарских занятий для слушателей факультета повышения квалификации преподавателей и студентов. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Объем и структура диссертации.

выводы

1. Простатит является неотъемлемым элементом симптомокомплекса, именуемого болезнью Рейтера и присутствует у каждого пациента этой нозологической группы. Данные ультрасонографии показывают, что в инфекцион-но - токсической стадии заболевания он имеет подострое течение в форме катарального (у 63,6%), реже фолликулярного (у 36,4% больных) воспаления с единичными элементами пролиферации. В иммуннопатологической стадии простатит приобретает латентный характер и проявляется в виде фолликулярного (у 54,3%) либо диффузно-паренхиматозного (у 45,7% больных) процесса с множественными обструктивными структурными изменениями в предстательной железе, приводящими к нарушению ее дренажной функции.

2. Хламидийная этиология простатита при БР подтверждается обнаружением этого микроорганизма у 96,4% больных с данной патологией. Однако, частота обнаружения С. trachomatis при БР зависит от метода исследования и от материала, в котором ведется поиск возбудителя.

3. Метод ПИФ малоэффективен для диагностики осложненных форм урогенитального хламидиоза и позволяет обнаружить хламидии только у 43,5% - 77,3% (в зависимости от стадии) больных с БР. Использование для этих целей ПЦР повышает выявляемость хламидий до 87,0% - 98,5%, особенно при исследовании мочи, содержащей эпителий задней уретры и выводных протоков простаты. Наиболее эффективен и универсален для диагностики хламидиоза при БР культуральный метод, достоверно (р = 0,05) повышающий выявляемость хламидий, особенно в тех случаях, когда материалом для исследования является секрет предстательной железы. Метод культурального исследования позволяет получить информацию о состоянии и свойствах патогенного организма, предопределяющую программу лечебных мероприятий. Серологический метод при первичной диагностике урогенитального хламидиоза у больных с БР имеет вспомогательное значение и не может конкурировать с прямыми методами обнаружения хламидий. Его результаты позволяют оценить реакцию организма на инфекционный агент, значительно изменяющуюся, в зависимости от фазы заболевания. Установлено, что в острой фазе БР концентрация антихламидийных IgM и IgG в периферической крови всегда достоверно выше, нежли в латентной фазе, а в латентной фазе выше, нежли в фазе ремиссии (р<0,05).

4. Результаты клинико-лабораторных исследований показывают, что БР является заболеванием, представляющим собой одну из форм осложненного урогенитального хламидиоза, при котором степень остроты клинических проявлений (фаза болезни) находится в прямой зависимости от активности инфекционного агента (С. trachomatis). В острой фазе персистенции хламидий не наблюдается, тогда как в латентной фазе выявляемость персистентных форм С. trachomatis составляет 25,9% - 46,2%, в фазе ремиссии увеличиваясь до 72,7 - 100,0%. В инфекционно-токсической стадии болезни активная фаза процесса всегда сопровождается манифестными клиническими проявлениями простатита. В иммунопатологической стадии клинические признаки обострения простатита в активной фазе наблюдаются лишь у 55,5% больных.

5. Ключевую роль в формировании патологического характера иммунных реакций при БР играет персистенция хламидий, что наглядно отражается изменениями ИФН-статуса, различного в разных стадиях и фазах заболевания. При первичной атаке в отсутствии персистенции система ИФН остро реагирует на инфекционный агент резким увеличением содержания с-ИФН, при значительно сниженной способности лейкоцитов к синтезу ИФН a/ß и ИФН-у (гиперреакция). В латентной фазе отмечается снижение индуцированной продукции ИФН-a/ß и ИФН-у и падение уровня с-ИФН - депрессия системы ИФН, за счет истощения, способствующая формированию персистентных форм хламидий. В фазе ремиссии, при высоком числе случаев персистенции наблюдается повышение содержания с-ИФН до фоновых значений, увеличение содержания ИФН-a/ß и ИФН-у до 10% и более от нормы - гипореакция системы ИФН, которая уже не способна адекватно ответить на инфекционный раздражитель, по причине его нераспознания. При повторной атаке наблюдается парадоксальный тип реакции системы ИФН: высокий уровень ИФН-у при минимальных резервах продукции ИФН-a/ß в острой фазе, снижение ИФН-у и увеличение продукции ИФН-a/ß по мере стихания процесса.

6. При БР иммунопатологические реакции, охватывают все звенья иммунной системы и значительно различаются на ранней и поздней стадиях заболевания. В инфекционно - токсической стадии реакции иммунной системы отражают, в основном процесс взаимодействия между макро- и микроорганизмом (С. trachomatis) и полностью укладываются в картину инфекционного воспаления предстательной железы. Они характеризуются формированием иммунодефицитного состояния хелперного типа по относительному гиперци-тотоксическому/супрессивному варианту, при умеренной активации гуморального иммунитета. Эти нарушения достоверно более отчетливы в острой фазе болезни и обусловлены обострением хламидийного простатита.

В иммунопатологической стадии развивается вторичный Т-клеточный иммунодефицит цитотоксического/супрессорного типа по относительному ги-перхелперному варианту, при выраженной активации гуморального звена иммунитета, что свидетельствуют об аутоиммунном компоненте в патогенезе этой стадии болезни. Эти изменения уже не нивелируются при стихании простатита, будучи обусловленными реакцией не непосредственно на инфекционный антиген, а на аутоантигены.

7. Комплексное лечение хронического хламидийного простатита по разработанной трехэтапной схеме, включающей в себя этапы предварительной, базовой и реабилитационной терапии позволяет не только объективно улучшить картину состояния предстательной железы и добиться элиминации хла-мидий у 93,5% больных но и приводит к клиническому выздоровлению всех пациентов с БР.

8. Частота рецидивирования БР зависит от излечениости хламидийного простатита и составляет: при достоверном этиологическом излечении - 3,7%, при сомнительных результатах терапии - в 30,4%, при сохраняющемся инфицировании простаты - 100,0%. Рецидивы заболевания после лечения чаще наблюдаются у пациентов с БР II стадии (23,9%). Реже - у пациентов с БР I стадии (9,1%), что объясняется худшими результатами как этиотропной, так и патогенетической терапии простатита в иммунопатологической стадии заболевания.

9. Программа динамического наблюдения, основывающаяся на оценке трех основных показателей (данных культурального исследования, динамике титров антихламидийных антител и динамике УЗИ-картины предстательной железы) дает возможность не только прогнозировать течение заболевания, но и установить различия природы рецидива, в зависимости от источника инфицирования. Показано, что в 17,6% случаев причиной рецидива является реин-фекция («ложный» рецидив), а в 82,4% случаев - аутоинфицирование, за счет собственной, неликвидированной хламидийной инфекции в предстательной железе («истинный» рецидив), либо повторное заражение от неизлеченного полового партнера. Возникновение «истинного» рецидива в случае, когда помимо органических изменений в простате отсутствуют какие либо признаки хламидиоза и тот факт, что наступлению рецидива всегда предшествует «положительная» динамика ультрасонографической картины предстательной железы позволяют считать органические признаки простатита при БР одним из дополнительных симптомов продолжающегося инфекционного процесса, а их устранение - одним из критериев излечениости.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Подход к диагностике и терапии БР с позиции, рассматривающей данное заболевание, как частный случай осложненного УГХ дает возможность сформулировать ряд практических рекомендаций, которые позволяют сократить сроки и повысить качество обследования, избежать ошибок при лечении, снизить количество рецидивов у больных этой нозологической группы.

I. Алгоритм обследования больного с подозрением на БР.

Представляет собой комплекс диагностических мероприятий, позволяющих надежно установить инфекционный фактор заболевания (этиологическая диагностика), тип реакций иммунной системы (патогенетическая диагностика), характер изменений в предстательной железе - основном органе-мишени патологического процесса (топическая диагностика).

1. Этиологическая диагностика включает в себя культуральное исследование с антибиотикограммой, ПЦР-обследование и определение титров специфических антихламидийных ^ классов А, М, в. Все эти исследования целесообразно выполнять одновременно.

Культуральное исследование с антибиотикограммой позволяет получить не только абсолютно достоверное подтверждение наличия хламидиоза, но и предоставляет информацию об инфекционном агенте, в последующем ложащуюся в основу этиотропного и патогенетического (в случае обнаружения персистенции) лечения. Предполагаемая локализация очага поражения обуславливает приоритетность использования для этих целей секрета предстательной железы, в качестве исследуемого материала.

ПЦР на данном этапе используется и как скрининг-метод идентификации хламидийного поражения простаты, для чего оптимально исследовать первую порцию мочи после массажа предстательной железы, и как метод обнаружения микстинфекции.

Методом ИФА определяются титры специфических антихламидийных Ig А, М, G, по величине которых можно судить о стадии развития и степени активности инфекционного процесса

Отрицательные результаты всех трех анализов могут рассматриваться, как абсолютное доказательство отсутствия хламидий и стимулируют к проведению более детальной дифференциальной диагностики с другими клинически сходными заболеваниями (артропатический псориаз, болезнь Бехтерева, синдром Рейтера невенерического генеза). В случае положительных результатов анализов можно подобрать индивидуальную антибиотикотерапию, а так же судить (косвенно) о состоянии иммунной системы пациента (по титрам Jg).

2. Топическая диагностика. Результаты пальцевого ректального исследования простаты необходимо документально фиксировать данными ультразвукового сканирования (ТРУЗИ), которые, в последствии, используются для мониторинга. Оцениваются как динамические признаки острой фазы воспаления предстательной железы - консистенция, болезненность, размеры, четкость структурных элементов, так и органические пролиферативные изменения и признаки обструкции (кисты, кистоподобные расширения ацинусов, рубцы, кальцификаты). Помимо простоты и доступности, такое комбинированное исследование высоко объективно, что позволяет рекомендовать его к использованию на всех этапах работы (в процессе первичной диагностики, по завершении лечения и при динамическом наблюдении). Кроме того, оно обосновывает и индивидуализирует схему местной терапии.

3 Патогенетическая диагностика. Включает в себя исследование ИФН-статуса, основных параметров клеточного иммунитета (общее и относительное число лимфоцитов и их субпопуляций CD3-, CD4-, CD8- ИРИ) и гуморального иммунитета (общее и относительное число лимфоцитов субпопуляции CD22-, уровень общих сывороточных IgA, IgM, IgG, ЦИК).

По реакции системы ИФН составляется представление о характере взаимодействия между инфекционным агентом и иммунной системой. Патологические изменения ИФН-статуса указывают направления иммунокоррекции.

Скрининговые методы оценки Т- и В-клеточной системы иммунитета, выявляющие дисбаланс основных субпопуляций Т-лимфоцитов, дисиммуног-лобулинемию, признаки нарушения системы элиминации ЦИК позволяют точно определить стадию заболевания избежать необоснованного применения иммуностимуляторов, цитостатиков и прогнозировать эффекты лечения.

Сопоставление клинической картины заболевания с результатами вышеперечисленных исследований дает возможность в каждом конкретном случае не только установить диагноз БР, стадию болезни, фазу ее течения, но и определить индивидуальные направления терапии.

II. Принципы этиопатогенетической терапии.

Различия иммунного статуса в I и II стадиях заболевания, различные по характеру и глубине поражения предстательной железы, обнаружение, по нашим наблюдениям, более чем у 1/3 больных персистенции хламидий препятствуют одновременному выполнению всего комплекса лечения. Целесообразно разделение его на три этапа: подготовительной, базовой и реабилитационной терапии. Первый этап позволяет создать условия для эффективной антибактериальной терапии путем преодоления резистентности хламидий к антибиотикам и мобилизации защитных сил организма. Второй этап позволяет устранить инфекционный фактор заболевания. Третий этап заключается в коррекции иммунного дисбаланса, устранении последствий приема антибиотиков, восстановлении функции предстательной железы.

1. Оптимальной для подготовительного этапа терапии является схема, сочетающая применение экзогенных ИФН с местной и системной энзимотера-пией на фоне местного физиотерапевтического воздействия. Использование индукторов эндогенного ИФН на этом этапе лечения нецелесообразно, так как может привести к усилению дисбаланса клеточного иммунитета и формированию персистенции, особенно у пациентов с II стадией БР. Применение пирогеналовых "провокаций" должно быть ограничено, несмотря на выраженный эффект стимуляции механизмов перехода персистирующих хламидий в активную стадию роста, так как это вызывает гипериммунизацию, у больных во II стадии болезни проявляющуюся "атакой".

2. В рамках базовой терапии возникает необходимость проведения двух-и трехкратного курса приема антибиотиков. Это диктуется быстрым формированием резистентности хламидий к применяемым препаратам, что отчетливо прослеживается по результатам контрольных культуральных исследований. Следует учитывать, что необходимость повторных курсов приема антибиотиков чаще возникает у больных с II стадией БР, что связано с изначально более низкой антибиотикочувствительностью хламидий на поздних этапах болезни. Для усиления эффекта антибактериальной терапии и исключения формирования уИФН - индуцированной персистенции в это время целесообразно применять индукторы эндогенного ИФН. Наиболее эффективна комбинация антибиотиков макролидного и фторхинолонового ряда, позволяющая добиться устранения инфекции не менее чем в 80,0% случаев после первого курса лечения. Наименее эффективна монотерапия фторхинолонами, способствующая, по нашим наблюдениям, достижению того же эффекта лишь в14,3 - 56,3% случаев. Приоритетность комбинированной антибиотикотерапии обуславливается отмеченным нами снижением эффективности каждого последующего курса лечения. Проведение более чем трех курсов антибиотикотерапи нецелесообразно, в связи с формированием устойчивой антибиотикорезистентности.

3. Применение местной и системной энзимотерапии патогенетически оправдано на всех этапах лечении хламидийного простатита при БР. На первом этапе благодаря их некро- и фибринолитическому действию, способствующему устранению обструкции выводных протоков, ликвидируется застой секрета в ацинусах, происходит регенерация и смена эпителия - создаются условия для перехода хламидий от стадии персистенции к репродукции. На втором этапе противоотечиое действие энзимов и их способность улучшать регионарную микроциркуляцию повышает биодоступность и позволяет повысить концентрацию антибиотиков в тканях предстательной железы. На третьем этапе, прмимо перечисленного выше, средства системной энзимотерапии выступают в качестве иммуномодуляторов.

III. Критерии этиологической излеченности. Программа динамического наблюдения.

Предварительная оценка эффективности этиологического лечения должна осуществляться через 10 и 30 дней после каждого курса приема антибиотиков посредством культурального метода. Положительный результат (обнаружение хламидий) первого контроля позволяет сократить сроки подготовки к следующему курсу антибиотикотерапии. Отрицательный результат, полученный через 30 дней должен быть подтвержден отрицательными результатами ИФА (снижением титров не менее чем в 2 раза), ПЦР и УЗИ простаты (отсутствием признаков обструкции).

Продолжительность динамического наблюдения определяется результатами лечения и должно составлять не менее 1 года в случае отсутствия признаков хламидиоза и изменений в УЗИ-картине простаты. Для больных, у которых какой либо из этих признаков присутствует сроки динамического наблюдения не должны быть лимитированы и зависят от времени ликвидации последних. В течение первого года независимо от результатов терапии все больные должны обследоваться через 3, 6 и 12 месяцев с использованием культурального метода или ПЦР, ИФА и УЗИ предстательной железы, в дальнейшем - через каждые 1/2 года с помощью ИФА, УЗИ и скриннинговых иммунологических методов.