Диагностика и дифференциальная диагностика идиопатических воспалительных демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы

Тотолян, Наталья Агафоновна

Диссертации по медицине → Нервные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Диагностика и дифференциальная диагностика идиопатических воспалительных демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы

ДИССЕРТАЦИЯ

Диагностика и дифференциальная диагностика идиопатических воспалительных демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Тотолян, Наталья Агафоновна Санкт-Петербург 2004 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.13

Автореферат диссертации по медицине на тему Диагностика и дифференциальная диагностика идиопатических воспалительных демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы

На правахрукописи

ТОТОЛЯН Наталья Агафоновна

ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ИДИОПАТИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

14.00.13. - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена на кафедре неврологии и нейрохирургии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова

Научный консультант:

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Александр Анисимович Скоромец

Официальные оппоненты:

доктор медицинскихнаук, профессор Елена Георгиевна Клочева,

доктор медицинских наук, профессор Виктор Григорьевич Помников,

доктор медицинских наук, профессор Наталья Исаевна Ананьева

Ведущее учреждение: Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова

Защита диссертации состоится » 2004 года в час.

на заседании диссертационного совета (Д208.090.06) при Санкт-Петербургском государственном медицинском университете имени академика И.П.Павлова (адрес: 197089, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова (Санкт-Петербург, 197089, ул. Льва Толстого, 6/8).

Автореферат разослан

2004 года

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор

М.Д.Дидур

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Идиопатические воспалительные демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы (ИВДЗ ЦНС) представляют собой чрезвычайно гетерогенную по клиническим проявлениям и прогнозу группу заболеваний и состояний, объединяемую по одному из основных патоморфологи-ческих признаков - первичной демиелинизации, которая развивается на фоне (или вследствие) воспаления. Наиболее вероятно, что эти заболевания являются мультифакториальными и запускаются при участии ряда эндогенных, в первую очередь генетических, факторов, а также экзогенных этиологических факторов или триггеров, включая инфекции. Не исключено, что для некоторых ИВДЗ может быть выявлен один этиологический агент - инфекционный, как это произошло с другими демиелинизирующими заболеваниями: спастическим тропическим парапарезом (вирус HTLV1) и прогрессирующей мультифокальной лей-коэнцефалопатией (папова-вирусы, JCV). Перечисленные вероятные патогенетические варианты соотношения демиелинизации, воспаления и инфекции подчеркивают гетерогенность и недостаточную изученность ИВДЗ ЦНС. Это во многом определяет актуальность их изучения, а с клинической точки зрения - значимость и трудности дифференциальной диагностики.

В группе ИВДЗ наиболее актуальной проблемой является рассеянный склероз (PC), на долю которого приходится более 90% всех случаев ИВДЗ ЦНС у взрослых. Изучением различных аспектов PC занимаются коллективы ведущих научных учреждений России (Гусев Е.И., Демина Т.Д., Бойко А.Н. 1997; Зава-лишин И.А. 1999; Столяров И.Д. 2002; Головкин В.И. с соавт. 2003; Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н., 2003, Барбас И.М., Скоромец АА., 2003). Распространенность PC в регионах со средним и высоким риском заболевания, в том числе и в изученных регионах России составляет более 30 - 50 человек на 100.000 населения (Гусев Е.И. 1997, Заславский Л.Г., 2000). У 85-90% пациентов заболевание прогрессирует, приводя к тяжелой необратимой инвалидизации часто в молодом возрасте, в среднем через 8-15 лет от начала болезни (Boiko A. et al. 1999, Ebers G.C. 2003). Вместе с тем, PC чрезвычайно разнообразен и включает как доброкачественные, так и злокачественные формы, прогнозировать которые на ранних стадиях болезни затруднительно (McDonald W.I., Thompson A.J. 1997, Weinshenker B.G., Miller D. 1999). В течение многих лет обсуждается вопрос нозологической гетерогенности PC (Зинченко А.П. 1973, Weinshenker B.G., Miller D. 1999). Особенно выделяют клинико-лучевые и даже генетические отличия первично-лро-грессирующего PC (Olerup О. et al. 1989, Hillert J. et al. 1992, Thompson AJ.1999). Эти подкрепляемые фактами научные дискуссии отражают существенный недостаток наших знаний о природе и патогенезе PC, его гетерогенности и закономерностях прогрессирования. Несмотря на это, установление ряда иммунопатологических механизмов при PC позволило разработать препараты, модифицирующие течение болезни. С 1993 г., когда впервые в контролируемых испытаниях были представлены результаты лечения PC интерфероном бета-lb, появилась возможность контролировать активность болезни: существенно снизить частоту и тяжесть обострений, а также предотвратить раннее наступление инва-лидизации. К 2004 году во многих странах, включая Россию, зарегистрировано уже четыре иммуномодулирующих препарата для лечения PC с доказанной эффективностью и более двух десятков проверяются в клинических испытаниях. В этих условиях ранняя и точная диагностика PC становится чрезвычайно акту-

1-ОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ

библиотека

¿rsöM

альной. В связи с этим в 2001 г. пересмотрены и приняты новые международные диагностические критерии PC (McDonald W.I. et al. 2001), которые должны обеспечить более высокую специфичность диагностики по сравнению с прежними критериями (Poser CM. et al. 1983). Вместе с тем, их эффективность в клинической практике требует проверки.

В соответствии с современными представлениями о демиелинизации и последующей нейродегенерации при PC, только раннее лечение может предотвратить необратимую инвалидизацию. Поэтому особое внимание в разработке диагностических тестов должно уделяться обеспечению ранней диагностики. Наряду с этим, требуется высокая специфичность диагностических методов для исключения других заболеваний. В основе современной диагностики PC лежит принцип приоритета клинических проявлений с подтверждением (при необходимости) дополнительными методами, а именно: магнитно-резонансной томографией (МРТ) головного мозга, исследованием цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) на наличие гиперпродукции олигоклональных иммуноглобулинов (IgG) и, реже, исследованием вызванных потенциалов (McDonald W.I. et al. 2001). Тем не менее, экспертами в области PC подчеркивается, что ряд заболеваний может проявлять сходство с PC, включая клинические, МРТ- и ЦСЖ-критерии. К таким заболеваниям относятся некоторые ИВДЗ, нейроинфекции (вирусные инфекции, боррелиоз, сифилис), заболевания с церебральными васкулопатиями и васкулитами (системная красная волчанка, другие коллагенозы, болезнь Бехче-та, изолированный ангиит ЦНС, CADASIL, первичный антифосфолипидный синдром), воспалительные (саркоидоз) и гередитарные заболевания (адренолей-кодистрофия, зрительная атрофия Лебера) (Miller D.H., Fieschi С. et al. 1997). Если же ограничиваться только клиническими или нейровизуализационными проявлениями, то перечень дифференцируемых состояний оказывается значительно больше. Это отражает недостатки современной диагностики PC и необходимость разработки новых диагностических тестов.

Наибольшие трудности диагностики PC возникают в детском возрасте и у лиц старше 45-50 лет. Они обусловлены редкостью заболевания в этих возрастных категориях, связанной с этим недостаточной осведомленностью врачей, возможными различиями клинических проявлений PC и иным спектром дифференциально-диагностических состояний. Проблема диагностики педиатрического PC становится чрезвычайно актуальной в связи с ростом заболеваемости и планируемыми клиническими испытаниями бета-интерферонов у детей.

Выше уже указывалось на гетерогенность в рамках самого PC. Выделяют несколько основных типов течения (прогрессирования) заболевания, предпринимаются усилия для выявления клинико-лучевых, клинико-иммунопатологичес-ких и клинико-патоморфологических коррелятов (Revesz Т. et al. 1994, Miller D.H. et al.1997, Lassraann H., Bruck W., Lucchinetti С 2001-2004). Это приобретает все большую актуальность в связи с выявлением различий в эффективности лечения, включая относительную резистентность части больных к стандартной иммуномодулирующей терапии. Не менее важно для клинициста иметь представление о степени выраженности (стадии) патологического процесса у конкретного больного PC. От нее также зависит эффективность терапии: иногда лечение, начатое своевременно по клиническим показаниям, в действительности оказывается запоздалым. При этом МРТ подтверждает стабилизацию воспалительного процесса в виде отсутствия активных очагов, а инвалидизация продолжает нарастать в связи с отсроченной нейродегенерацией. МРТ лишь отчасти

объясняет эту диссоциацию. Требуются методы, позволяющие объективно оценивать патофизиологическую стадию заболевания.

Другие ИВДЗ изучены гораздо меньше рассеянного склероза. Отсутствует их единая классификация. Те нозологические единицы, которые представлены раздельно в Международной Классификации Болезней (МКБ 10), в научной литературе трактуются как варианты PC: оптиконевромиелит, концентрический склероз Бало, диффузный склероз Шильдера (Barkhof F. 1997, McDonald W.I., Thompson A.J.1997, Poser СМ., Brinar V. 2004). Наиболее патогенетически близкое к PC заболевание - острый диссеминированный энцефаломиелит (ОДЭМ), особенно его рецидивирующие и мультифазные формы, в МКБ 10 рассматривается в другой рубрике: PC - в группе демиелинизирующих заболеваний (G.35), а ОДЭМ - в группе воспалительных (G.04). Такие состояния, как неврит зрительного нерва или поперечный миелит, могут встречаться как изолированные синдромы или в рамках других ИВДЗ. Дифференциально-диагностические различия между этими состояниями и заболеваниями недостаточно разработаны (Kantarchi О.Н. 2001, Wingerchuk D.M. 2004), а вместе с тем их систематизация представляет чрезвычайно важную клиническую задачу, поскольку речь идет о прогнозировании (монофазный, саморазрешающийся характер процесса или мультифазный, прогрессирующий) и о разработке показаний для противорецидивной терапии.

Несмотря на то, что в диагностике идиопатических воспалительных демие-линизирующих заболеваний имеются существенные достижения, особенно благодаря использованию методов нейровизуализации, целый ряд вопросов остается спорным и неясным, что и определяет целесообразность проведения данного исследования.

Цель исследования: повышение эффективности ранней и дифференциальной диагностики идиопатических воспалительных демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы (ИВДЗ ЦНС).

Задачи исследования:

1. Систематизировать клинические проявления идиопатических воспалительных демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы (ИВДЗ ЦНС) с учетом семиотики и вариантов течения. Изучить возрастные особенности структуры и проявлений ИВДЗ.

2. Оценить возможности метода магнитно-резонансной томографии (МРТ) в дифференциальной диагностике ИВДЗ: а) проанализировать информативность современных МРТ-критериев диагностики рассеянного склероза (PC); б) систематизировать МРТ-проявления PC; в) уточнить возможности МРТ с контрастированием в диагностике активности PC; г) разработать алгоритм дифференциальной диагностики МРТ-проявлений PC и других многоочаговых заболеваний ЦНС; д) оценить роль МРТ спинного мозга при PC и в дифференциальной диагностике ИВДЗ.

3. Проанализировать данные позитронно-эмиссионнюй томографии (ПЭТ) головного мозга при PC, сопоставить выявленные изменения с очаговыми изменениями на МРТ, определить возможности метода ПЭТ в выделении стадий патофизиологического процесса при PC.

4. Оценить информативность иммунологических показателей цереброспинальной жидкости и других биологических жидкостей в диагностике и дифференциальной диагностике ИВДЗ.

5. Определить возможности других дополнительных методов исследования в диагностике демиелинизирующих заболеваний ЦНС и их вариантов.

6. Выделить и охарактеризовать редкие варианты демиелинизирующих поражений ЦНС.

7. Систематизировать ИВДЗ ЦНС на основе комплекса клинико-морфологи-ческих и иммунологических параметров; разработать оптимальные алгоритмы инструментальных и лабораторных исследований для ранней диагностики и дифференциальной диагностики ИВДЗ в разных возрастных группах.

Научная новизна:

- Впервые охарактеризованы лучевые синдромы с выделением МРТ-вариан-тов РС в сопоставлении с клинико-патогенетическими особенностями заболевания; охарактеризованы МРТ-особенности РС в разных возрастных группах. Впервые систематизированы фокальные МРТ-изменения при РС и других многоочаговых заболеваниях ЦНС с анализом их значимости для дифференциальной диагностики; выделены дифференциально-диагностические особенности лучевой картины в группе ИВДЗ. Охарактеризованы особенности поражения шейного отдела спинного мозга при разных вариантах демиелинизирующих заболеваний.

- Впервые у больных с рецидивирующе-ремиттирующим и прогрессирующими типами течения рассеянного склероза проведен анализ регионарных изменений скорости метаболизма глюкозы в сером веществе головного мозга в сопоставлении с неврологической дисфункцией и параметрами МРТ. Выявлены корреляции регионарных изменений метаболизма с длительностью заболевания и тяжестью неврологических симптомов, а также отсутствие корреляций с локализацией и выраженностью очагового поражения по данным МРТ. Особенности изменений метаболизма глюкозы позволяют судить о степени патофизиологических нарушений в сером веществе головного мозга и выделять стадии патологического процесса.

- Впервые изучена сравнительная информативность определения свободных легких цепей иммуноглобулинов (СЛЦ в различных биологических жидкостях при РС и установлена высокая диагностическая чувствительность этих показателей в ЦСЖ для ранней диагностики РС.

- Впервые проведено сопоставление информативности иммунологических тестов, используемых в международных диагностических критериях, с информативностью определения индексов СЛЦ ^ для диагностики демиелинизирую-щих заболеваний и подтверждена высокая чувствительность и специфичность индекса СЛЦ-к в диагностике рассеянного склероза.

- Впервые изучены особенности системного и интратекального гуморального иммунного ответа в группах больных с различными инфекционными поражениями нервной системы, васкулитами, васкулопатиями и воспалительными де-миелинизирующими заболеваниями, на основе чего выделены признаки, значимые для дифференциальной диагностики. Определена репрезентативная дифференциально-диагностическая группа для оценки специфичности лабораторных тестов диагностики рассеянного склероза. Впервые проанализированы особенности системного и интратекального гуморального иммунного ответа при РС в разных возрастных группах.

- На основе комплекса базисных (клинических, нейровизуализационных, иммунологических) и дополнительных диагностических параметров с учетом данных литературы систематизированы идиопатические воспалительные деми-елинизирующие заболевания, проанализирована их структура в разных возрастных группах, охарактеризованы редкие варианты и обосновано выделение переходных форм. Анализ клинико-лучевых особенностей первично-прогрессиру-

ющего рассеянного склероза позволил выделить два его варианта: истинный и симптоматический. Истинный первично-прогрессирующий рассеянный склероз характеризуется синдромом прогрессирующей миелопатии и лучевым синдромом мультифокально-дегенеративной лейкоэнцефалопатии. Симптоматический вариант проявляется прогрессирующей цереброспинальной симптоматикой и лучевым синдромом хронической воспалительной демиелинизации, представляя, по всей вероятности, случаи вторично-прогрессирующего рассеянного склероза с амнезированными или стертыми первоначальными обострениями.

Теоретическая и практическая значимость:

- Выделение МРТ-вариантов PC позволяет осуществить систематизированный подход в изучении патогенетических особенностей PC и в оценке эффективности лечения. Выделение дифференциально-диагностических признаков повышает информативность МРТ-диагностики.

- Результаты исследования метаболизма глюкозы в головном мозге методом ПЭТ вносят вклад в изучение патофизиологических механизмов прогрессиро-вания рассеянного склероза. Они демонстрируют изменения энергетического метаболизма в сером веществе мозга, подтверждая его раннее вовлечение в патологический процесс, усугубляющееся по мере нарастания длительности болезни и тяжести симптомов. Корреляция изменений метаболизма глюкозы с нарастанием неврологического дефицита и отсутствие подобных корреляций с локализацией и выраженностью очаговых МРТ-изменений позволяют отчасти объяснить «клинико-МРТ диссоциацию». Последняя заключается в несоответствии выраженности клинических и очаговых МРТ-изменений, что ограничивает возможности использования МРТ для оценки эффективности лечения. Выделение стадий патофизиологического процесса при PC в соответствии с данными ПЭТ, а именно локализацией, распространенностью и направленностью изменений метаболизма глюкозы в головном мозге, позволяет более обоснованно оценивать прогноз и эффективность лечения.

- На основе анализа показателей системного и интратекального гуморального иммунного ответа при инфекционных поражениях нервной системы выявлены различия иммунопатологических реакций в зависимости от этиологии, локализации, характера течения и стадий процесса; при васкулитах и васкулопа-тиях показаны патогенетические различия поражения ЦНС, проявляющиеся интратекальным синтезом IgG и СЛЦ-А. у больных с васкулитами; при рассеянном склерозе и других идиопатических воспалительных демиелинизирующих заболеваниях выявлены различия иммунопатологического процесса, позволяющие обоснованно систематизировать эти заболевания и повысить точность их диагностики. Определение показателей продукции СЛЦ-к позволяет установить достоверный диагноз PC на стадии начальных клинических проявлений у 84% пациентов.

- Подробная систематизация ИВДЗ с учетом клинико-инструментальных и иммунологических параметров позволяет обоснованно формулировать клинический диагноз, а также дифференцированно оценивать прогноз и эффективность различных вариантов терапии. Предлагаемые формулировки клинического диагноза основываются на совокупности а) клинических данных с учетом локализации поражения и типа течения; б) лучевого синдрома по данным М РТ; в) иммунологического исследования ЦСЖ с определением интратекальной продукции иммуноглобулинов и их компонентов; г) данных дополнительного обследования, определяющих вариант основного заболевания или синдрома. Важное

практическое значение имеет обоснование наличия переходных форм и возможности изменения формулировки диагноза по мере трансформации заболевания.

- Дополнены диагностические критерии рассеянного склероза: а) в категории заболевания с двумя и более очагами, а также двумя и более обострениями - обязательным МРТ-исследованием; б) в категории заболевания с одним обострением и одним очагом при наличии спинальных МРТ-очагов и характерных изменений ЦСЖ - обоснованием высокой вероятности рассеянного склероза; в) в категории первично-прогрессирующего рассеянного склероза - истинным и симптоматическим вариантами. Эти дополнения вносят существенный вклад в улучшение диагностики и более обоснованное назначение специализированной терапии.

- Анализ случаев рассеянного склероза с частыми и (или) тяжелыми обострениями, атипичными проявлениями в составе клинической картины, лучевым синдромом острой воспалительной демиелинизации выявляет ассоциацию с активной нейроинфекцией, системным или органоспецифическим аутоиммунным заболеванием. Это обосновывает дополнительное обследование больных с необычными проявлениями рассеянного склероза, тем самым способствуя повышению эффективности лечения в индивидуальных случаях.

Положения, выносимые на защиту:

- В период начальных клинических проявлений PC МРТ-критерии диагностики недостаточно информативны. Исследование ЦСЖ повышает информативность ранней диагностики.

- На основе анализа лучевой семиотики могут быть выделены дифференциально-диагностические признаки (включающие особенности очагового поражения, периваскулярных изменений и лейкоарайоза), а также МРТ-варианты PC, отражающие клинико-патогенетические и возрастные особенности заболевания.

- У больных рассеянным склерозом имеет место регионарное снижение скорости метаболизма глюкозы преимущественно в коре левого полушария головного мозга, более выраженное при большей длительности и тяжести заболевания. При прогрессирующем течении PC по сравнению с рецидивирующе-ремит-тирующим снижение метаболизма глюкозы носит более распространенный и билатеральный характер, а также определяются зоны относительного повышения скорости метаболизма глюкозы.

- Изменения скорости метаболизма глюкозы в головном мозге у больных PC не соответствуют зонам преимущественной локализации МРТ-очагов и отражают не только нарушения энергетического метаболизма, но и функциональную реорганизацию корково-подкорково-стволовых взаимосвязей.

- При PC у большинства больных имеет место интратекальная продукция СЛЦ Этот феномен отражает активный иммунопатологический процесс за гемато-энцефалическим барьером, с высокой частотой регистрируется во всех возрастных группах, в дебюте заболевания и персистирует по мере его прогрес-сирования. Определение концентрации СЛЦ-к в ЦСЖ является тестом с высокой чувствительностью в период первых клинических проявлений рассеянного склероза, обеспечивая раннюю диагностику.

- Определение индекса СЛЦ-к в сравнении со стандартными лабораторными тестами по диагностической чувствительности и специфичности превосходит оценку индекса IgG и равноценно определению олигоклональных полос IgG. Преимуществами определения индекса СЛЦ-к по сравнению с олигоклональ-ными полосами IgG являются объективность, обеспечиваемая фотометрическим способом регистрации, и возможность количественно оценить интратекальный

иммунный ответ параллельно с оценкой дисфункции гематоэнцефалитического барьера.

- Особенности системной и локальной продукции Ig и СЛЦ Ig могут служить дополнительными параметрами дифференциальной диагностики воспалительных демиелинизирующих и инфекционных поражений центральной нервной системы.

- ИВДЗ представляют собой гетерогенную группу заболеваний, различающихся по клиническим, нейровизуализационным и иммунологическим характеристикам. В соответствии с этими характеристиками могут быть выделены синдромы, отдельные нозологические формы и их варианты, а также переходные формы демиелинизирующих заболеваний, различающиеся по прогнозу и требующие дифференцированного подхода к лечению.

Личное участие автора в исследовании

За период 1993 - 2004 г.г. выполнено ретроспективно-проспективное клиническое наблюдение 440 больных PC и 110 больных дифференциально-диагностических групп. Другие пациенты (часть больных PC и групп сравнения) обследованы однократно или периодически. Обследование включало повторные неврологические осмотры и оценку по шкалам FS и EDSS. Автором лично анализировались все первичные данные МРТ, которые также оценивались нейрорадиологом, при необходимости с последующей консультацией нейрорадиолога-эксперта. Проведено сопоставление данных ПЭТ с данными МРТ, обобщение данных ПЭТ. В период 1994 -199 9 г.г. лабораторное обследование с определением концентраций СЛ Ц-к и СЛ Ц-X проводилось непосредственно диссертантом (238 больных PC и 203 больных ДНЗ). Также выполнено определение олигоклональных полос IgG методом изоэлектри-ческого фокусирования у 32 больных (в лаборатории нейроиммунологии Института Неврологии Лондонского университета). Проведен анализ результатов электрофизиологического исследования, магнитно-резонансной спектроскопии, иммунологических и молекулярно-генетических исследований.

Апробация материалов диссертации

«Современные методы диагностики и лечения заболеваний», Душанбе, 2000; VI Российско-Итальянской научной конференции «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика», С.-Петербург, 2000; VIII Всероссийском съезде неврологов, Казань, 2001; X конференции «Нейроиммунология», С.-Петербург, 2001; 14th IFCC-FESCC European Congress of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, Prague, Czech Republic, 2001; IV Конгрессе «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении», Алания, Турция, 2002; VI Всероссийской научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге: молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии», С.-Петербург, 2002; XII Всероссийской конференции «Нейроиммунология», С.-Петербург, 2003; 19th Congress ECTRIMS, Milan, Italy, 2003; Конгрессе неврологов Санкт-Петербурга и Северо-Западного федерального округа с международным участием, С.-Петербург, 2003; Российской конференции «Неврологические аспекты системных ревматических заболеваний», Ярославль, 2004; VI Конгрессе с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении», Белек, Турция, 2004; XIII Всероссийской конференции «Нейроиммунология», С.-Петербург, 2004.

По теме диссертации опубликовано 57 работ.

Внедрение результатов исследования

Полученные научные и практические данные используются в работе стационаров Санкт-Петербурга (ГМПБ №2, клиники неврологии НИИ ИЭМ, областной клинической больницы, Александровской больницы), включены в практические занятия и лекции для студентов, а также составляют раздел программы подготовки интернов, клинических ординаторов и врачей-неврологов на кафедре неврологии и нейрохирургии и курсе неврологии факультета постдипломного образования Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова; разработанные лабораторные тесты для диагностики рассеянного склероза внедрены в работу лаборатории клинической иммунологии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова и лаборатории иммунологии СПбМАПО.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 285 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 7 глав с обсуждением, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 46 рисунками и 41 таблицами. Библиографический указатель включает 85 источников на русском и 340 источников на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Общая характеристика больных и методов объективного клинического исследования. За период 1993-2004 г.г. собственные наблюдения включали 466 больных PC, 360 больных групп сравнения, 47 человек контрольной группы для исследования показателей ЦСЖ (из них 7 детей) и 15 человек - для исследования лабораторных показателей других биологических жидкостей.

Больных PC наблюдали и обследовали в стационарах Санкт-Петербурга (клиника неврологии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова, неврологические отделения ГМПБ №2, клиника неврологии НИИЭМ РАМН) с последующим амбулаторным диспансерным наблюдением в консультативно-диагностическом центре СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова. 10

Пациенты групп сравнения обследовались и наблюдались в перечисленных выше учреждениях и в других специализированных стационарах Санкт-Петербурга: отделении менингитов городской инфекционной больницы № 30 им. СП. Боткина (10 больных серозными менингитами), отделении менингитов туберкулезной больницы №2 (10 больных с туберкулезным поражением ЦНС), отделении нейроинфекций НИИДИ МЗ РФ (16 больных с ИВДЗ и инфекционными поражениями ЦНС - клинико-инструментальное обследование, 45 больных энцефалитами - только лабораторное обследование), городском КВД (32 больных с сифилисом). Кроме того, лабораторное обследование выполнено в группе пациентов, наблюдавшихся на кафедре неврологии Ярославской ГМА (13 больных с системными и церебральными васкулитами).

Основные демографические характеристики больных PC были следующими. Группа больных PC с возрастом начала заболевания старше 18 лет составила 424 человека (из них -14 человек с «поздним» дебютом болезни, в возрасте старше 49 лет). В этой группе было 320 женщин и 104 мужчин, средний возраст обследованных составил 32,7 лет (от 18 до 58). В группу педиатрического PC (с началом в возрасте младше 18 лет) вошли 42 человека: 24 девочки и 18 мальчиков с возрастом начала заболевания от 7 до 17 лет.

Основные демографические характеристики больных в группах сравнения были следующими. Группа больных старше 18 лет (всего 299 человек) включала 187 женщин и 112 мужчин, средний возраст был 36,7 лет (от 18 до 59). Группа детей (61 человек) включала 36 девочек и 25 мальчиков в возрасте от 1 до 17 лет.

Контрольная группа взрослых для определения нормальных значений лабораторных показателей ЦСЖ и других биологических жидкостей составила 40 человек, из них - 18 женщин и 22 мужчин. Средний возраст обследованных составлял 35,6 лет (от 24 до 50). Пациенты с эпизодами неврологической дисфункции (головные боли, синкопальные состояния, парестезии, конверсионное расстройство) обследованы для исключения активного неврологического заболевания, пациенты с отдаленными последствиями тракционного повреждения плечевого сплетения - перед проведением миелографии. У 7 детей в возрасте от 1 до 14 лет выполнена люмбальная пункция по показаниям в связи с подозрением на менингит, а также при врожденных пороках развития (пациенты обследовались в ДГБ №1 и НИИДИ МЗ РФ), ЦСЖ использована в качестве дополнительных контрольных образцов для педиатрических групп больных. У всех лиц контрольных групп подтверждено отсутствие активного неврологического заболевания, общий анализ ЦСЖ был в пределах нормы.

Для подтверждения диагноза PC использовали стандартные диагностические критерии Poser CM. с соавт. (1983) в совокупности с недавно разработанными на их основе международными критериями McDonald W.I. с соавт. (2001). Для анализа основных клинических проявлений PC, отражающих степень неврологического дефицита, инвалидизацию и на их основе - прогрессирование болезни, использовали шкалы функциональных систем FS и инвалидизации EDSS Kurtzke J.F. (1983) в современной редакции Kappos Ь.(версия 01/2000). Активность PC оценивали в соответствии с современными представлениями об обострениях и МРТ-активности заболевания (McDonald W.I., 2001). С точки зрения гетерогенности PC и дифференциальной диагностики его вариантов имеет значение выделение типов течения заболевания. Определяли общепринятые и недавно выделенные типы течения: рецидивирующе-ремиттирующий (РРРС), вторично-прогрессирующий (ВПРС), первично-прогрессирующий (ППРС),

транзиторный прогрессирующий (ТПРС) и прогрессирующе- рецидивирующий (ПРРС). В наших наблюдениях распределение больных по типам течения выглядит следующим образом (табл. 1).

Характеристика инструментальных и лабораторных методов исследования.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга выполнена у 340 больных PC и 100 больных с многоочаговым поражением головного мозга при других неврологических заболеваниях. Дополнительно проводилась МРТ с контрастированием (Magnevist, 0,1 и 0,3 ммоль/кг массы тела) ИЗ больным PC, из них 28 больным исследование выполнено в динамике от 2 до б раз с интервалом 12 месяца. Также проанализированы данные М РТ позвоночника и спинного мозга у больных PC: шейного отдела (п=80, в динамике -16), грудного (п=32, в динамике - 5), и пояснично-крестцового (п=14). МРТ больным PC и дифференциально-диагностических групп выполняли на аппаратах Magnetom Vision, Siemens, 1.5 Тесла (ЦНИРРИ МЗ РФ, Санкт-Петербург) и Vectra, GE, 0.5 Тесла (МЦ «Адмиралтейские верфи», Санкт-Петербург). МРТ головного мозга выполняли в соответствии с общепринятыми программами для обследования больных PC, с получением стандартных Т1- и Т2-ВИ, а также изображений в режимах PD и FLAIR.

Магнитно-резонансная спектроскопия (МРС) выполнена 20 больным PC, 8 больным другими многоочаговыми неврологическими заболеваниями и 10 здоровым лицам. У 10 больных PC также анализировали результаты проведенного предварительно МРТ-исследования. Для выполнения протонной МРС проводили МРТ головного мозга (Magnetom Vision, 1.5 Тесла, ЦНИРРИ МЗ РФ, Санкт-Петербург), в ходе того же исследования проводили МРС с использованием программы SVS STEAM с параметрами TR - 5000 мсек, ТЕ - 10 и 20 мсек. С помощью МРС изучали участки белого вещества головного мозга размерами 2x2x2 см, в которых очаги составляли 50 - 70% исследуемого объема; также изучали участки макроскопически нормального белого вещества в перивентрику-лярной зоне, лобных долях и теменно-височных областях. Расчет концентрации метаболитов производили относительно Н2О. Интенсивность сигналов от N-аце-тиласпартата (NAA), креатина/фосфокреатина (Сг), холина (Cho) и инозито-ла/миоииозитола (Ins) оценивали в относительных и абсолютных цифрах. Определяли соотношение метаболитов, в частности NAA/Cr, NAA/Cho и Cho/Cr.

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с фтордезоксиглюкозой (3,3 mCi / м2) выполнена 87 больным PC и 20 лицам контрольной группы на томографе РС2048-15В (лаборатория ПЭТ, ИМЧ РАН, Санкт-Петербург) с получением 15 акси-

Таблица 1

Распределение больныхрассеянный склерозом по шипам течения вразных возрастных подгруппах, %

Тип течения (форма) болезни PC, возраст начала 18-49 лет (п=410) PC, возраст начала <18лет(п=42) PC, возраст начала >50лет(п = 14)

РРРС 63,4 69,0 35,7

ВПРС 19,5 19,1 14,3

ППРС 15,1 11,9 50,0

ТПРС 1,5 0 0

ПРРС 0,5 0 0

альных срезов и пространственным разрешением 5-6 мм. Использовали относительную оценку скорости метаболизма глюкозы (СМГ), выраженную в процентах от среднего значения активности, накопленной во всем мозге. Значения СМГ рассчитывались в 64 областях интереса в соответствии с анатомо-функциональ-ным строением мозга согласно атласу Talairach и Toumoux (1988). Обработку и анализ данных ПЭТ проводили с использованием стандартных программ, адаптированных для исследования относительных величин накопления радиофармпрепарата, а также с учетом последующего корреляционного анализа с клиническими параметрами (Г.В.Катаева, Л.Н.Прахова).

Исследование мулътимодалъных вызванных потенциалов (ВП). Комплексное нейрофизиологическое исследование, включавшее зрительные, соматосенсорные и коротколатентные акустические ВП, выполнено 64 больным PC, стимуляци-онная и игольчатая электромиография - 20 больным. Исследование проводилось на аппарате Nicolet Viking IV (ГМПБ №2, Санкт-Петербург) с использованием стандартных программ. Зрительные ВП регистрировали на обращенный шахматный паттерн; соматосенсорные ВП - при стимуляции n.tibialis с 2 сторон с регистрацией в подколенной ямке, на уровне LI, C5 и корковых проекций; акустические ВП - по стандартной программе. Стимуляционную электромиографию проводили с оценкой скорости проведения по моторным и сенсорным нервам верхних и нижних конечностей.

Метаболиты оксида азота. Концентрацию продуктов окисления оксида азота (нитритов - NO2, нитратов - NO3 и их совокупной фракции - NOx) определяли методом капиллярного электрофореза в парных образцах плазмы и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) у 22 больных PC в сравнении с контрольными образцами (исследование выполнено в Центре молекулярной медицины Каролинского Университета, Стокгольм).

Иммунологические показатели. Обследовано 448 больных PC (из них с дебютом PC в детском возрасте - 24), 360 больных дифференциально-диагностических групп (из них детей с поражениями ЦНС - 61), 47 лиц контрольной группы (из них детей - 7). Основной комплекс показателей включал определение концентраций свободных легких цепей иммуноглобулинов каппа и лямбда-типов (СЛЦ-к, СЛЦ- Я),IgG и альбумина в параллельных образцах сыворотки крови и ЦСЖ. Эти же показатели определяли в других биологических жидкостях (слюна, слезная жидкость, моча) у 15 больных PC, 12 больных другими неврологическими заболеваниями и 15 лиц контрольной группы. Во всех пробах ЦСЖ определяли содержание клеток и белка. Для выявления активации гуморального иммунного ответа в ЦНС оценивали интратекальный (в пределах ЦНС) синтез молекул IgG, СЛЦ-к и СЛЦ-Х, рассчитывая их индексы (И) по формулам:

HIgG - (IgGUC)K / IgGcblB): (альбуминцсж / альбуминсыв)

ИСЛЦ - (СЛЦцсж / СЛЦ^): (альбуминцсж / альбуминсыв)

Соотношение концентраций альбумина в ЦСЖ и сыворотке алъбуминцак/аль-буминсыв является общепринятым параметром проницаемости гематоэнцефали-ческого барьера (ГЭБ) для белков. Его также оценивали в виде коэффициента альбумина. Q альбумина = (альбумин / альбуминсыв ) х 103. Повышенные зна-

чения соответствуют повышенной проницаемости ГЭБ. Повышенные индексы IgG, СЛЦ-к и СЛЦ-,Х, оценивая соотношение клиренсов этих молекул с клиренсом альбумина, количественно отражают именно продукцию соответствующих молекул в ЦНС, поскольку учитывают изменения проницаемости ГЭБ. Содержание альбумина определяли бром-крезоловым методом (Lachema, Чехия), концентрации IgG, СЛЦ-к и СЛЦ-А, - иммуноферментным методом с использованием пар моноклональных антител ТОО «Полигност», Санкт-Петербург. Определение концентраций подклассов IgG (G1, G2, G3 и G4) в сыворотке и ЦСЖ выполнено в группе больных PC (n=32), группе сравнения (сифилис, п=26) и контрольной группе (п=17) иммуноферментным методом с использованием пар моноклональных антител ТОО «Полигност» (лаборатория клинической иммунологии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова). Иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови проанализировано у 48 больных PC в сравнении со стандартными референтными значениями. Исследование выполнено методом проточной цитометрии (проточный цитометр DAKO, Galaxy, Дания) в лаборатории клинической иммунологии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова. Определение олигоклональных полос IgG в параллельных образцах сыворотки крови и ЦСЖ выполнено в группе больных PC (п=35) и дифференциально-диагностической группе (п=45) методом изоэ-лектрического фокусирования в полиакриламидном геле (лаборатория нейроим-мунологии Института Неврологии Лондонского университета).

Диагностика протромботическихсостояний. Частоту наследственных факторов риска тромбообразования оценивали в группе 37 больных PC и сравнивали ее с частотой в общей популяции (генотипирование выполнено в лаборатории биохимии РНИИ гематологии и трансфузиологии, Санкт-Петербург). Исследование проводилось по основным локусам, полиморфизм которых связан с риском тромбообразования: ген I фактора (G445A, гиперфибрииогене-мия), ген II фактора (G20210A, гиперпротромбинемия), ген V фактора (G1691 А, резистентность к активированному протеину С), ген MTHFR (C677T, гипергомоцистеинемия), ген GpIIIa (T1565C, гиперагрегация тромбоцитов), ген PAI-1 (4G/5G, гипофибринолиз). Оценка приобретенных факторов риска тромбообразования включала определение в сыворотке крови антикардиоли-пиновых антител классов IgG и IgM у 60 больных PC, циркуляции волчаноч-ного антикоагулянта у 18 больных PC, а также в дифференциально-диагностических группах по показаниям. Определение антител к кардиолипинам проводилось иммуноферментным методом с использованием стандартных наборов ("Orgentec", Германия) для выявления Р2-СР1-зависимых антикардиолипи-новых антител (лаборатория клинической иммунологии СПбГМУ им. И.П.Павлова). Определение волчаночного антикоагулянта проводилось в комплексном тесте, включающем скрининговые (каолиновое время свертывания, активированное парциальное тромбопластиновое время, протромбиновое время), коррекционные, а также подтверждающие фосфолипид-зависимые коагуляци-онные тесты (лаборатория свертывания крови РНИИ гематологии и трансфузиологии, Санкт-Петербург).

Лабораторная диагностика инфекций. Обследовано 106 больных PC и 48 больных дифференциально-диагностических групп с постановкой ПЦР в ЦСЖ на наличие различных возбудителей (HSV1.2, CMV, EBV, VZV, ННуб, HHV7, HCV, парвовируса В19, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Borrelia burgdorferi). Обследование выполнялось в нескольких лабораториях молекулярной диагностики (Городской вирусологический центр, ГИБ №30 им. С.П.Бот-

кина; ГБ №31; Центр молекулярной медицины МЗ РФ, СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова, Санкт-Петербург). Всем больным в стационаре проводилось скринин-говое серологическое обследование на сифилис и ВИЧ, а по показаниям - расширенное серологическое обследование на эти возбудители, коревую инфекцию, боррелиоз, вирусы герпетической группы, гепатита В и С в соответствии со стандартными требованиями.

Пациентам дифференциально-диагностической группы, у которых выявлена положительная ПЦР на HSV^ в ЦСЖ, проведено расширенное обследование для подтверждения активности инфекции (п=8). Дополнительные методы включали последовательное определение: 1) олигоклональных полос IgG в ЦСЖ методом изоэлектрофокусирования (ИЭФ), 2) наличие парапротеинав ЦСЖ, 3) наличие антител к в сыворотке и ЦСЖ скрининговым методом дот-блот

и 4) наличие олигоклональных антител к вирусу простого герпеса в сыворотке и ЦСЖ методом ИЭФ с антиген-специфичным блотом к HSV,^ (исследование выполнено в лаборатории нейроиммунологии Института Неврологии Лондонского университета).

Статистический анализ. Анализ результатов проводился с использованием пакетов программ WinSTAT 3.1 и SPSS 11.0. Рассчитывали параметры описательной статистики, достоверность различий показателей в группах сравнения оценивали в тесте Манн-Уитни, данные ПЭТ анализировали с помощью корреляционного и многомерного дисперсионного анализа с коррекцией на множественность сравнений Тьюки.

Результаты исследования и их обсуждение

Исследование выполнено на основе ретроспективно-проспективного клинического наблюдения 440 из обследованных больных PC и 110 больных дифференциально-диагностических групп, у которых в дальнейшем установлен диагноз ИВДЗ ЦНС. Другие пациенты (часть больных PC и групп сравнения) обследованы однократно или периодически. В ходе этого наблюдения и обследования анализировались ограничения использования существующих критериев диагностики ИВДЗ; оценивались возможности отдельных методов исследования. Результаты исследования явились основой систематизации ИВДЗ.

Возможности магнитно-резонансной томографии в диагностике и дифференциальной диагностике ИВДЗ ЦНС. Первоначально разработанные диагностические МРТ-критерии рассеянного склероза Paty с соавт. и Fazekas с со-авт. (1988) получили широкое распространение и продолжают использоваться, но в связи с их недостаточной специфичностью в новых диагностических рекомендациях McDonald с соавт. предложены на критерии Barkhofb соавт. (1997) и Tintore с соавт. (2000).

Информативность разрабатываемых критериев проверяется при достоверном PC, однако в большой степени их практическая значимость зависит от возможностей ранней диагностики и дифференциальной диагностики. В настоящем исследовании проанализирована чувствительность МРТ-критериев в разных подгруппах больных PC, в том числе с разными проявлениями дебюта PC в период до 5 месяцев от начала первых симптомов (табл.2).

Чувствительность критериев Paty и Fazekas в дебюте PC составляет 80%, критериев Barkhof и Tintore - 66%. Особенно сложным является подтверждение диагноза при одноочаговых. малоспецифичных для PC симптомах: чувствительность критериев Barkhof и Tintore в этих случаях составила 50%, а при синдроме

миелопатии - всего 37,5%. Вместе с тем одноочаговые проявления составляют значительную долю дебютов PC.

Специфичность МРТ-критериев PC (без анализа МРТ с введением контраста) оценивали при неврологических заболеваниях с МРТ-синдромом многоочагового поражения белого вещества (табл. 3). Это преимущественно заболевания с сосудистым характером поражения ЦНС, а также нередко дифференцируемый с PC острый диссеминированный энцефаломиелит (ОДЭМ).

Критерии Barkhof и Tintore (специфичность 65%) по информативности существенно превосходят критерии Paty и Fazekas (специфичность 51%), однако эти цифры показывают, что в МРТ-диагностике PC недостаточно основываться

Таблица 2

Диагностическая чувствительностьМРТ-критериев в подгруппах больных рассеянным склерозом, %

Группа больных РС Критерии Paty D.W. и Fazekas F. Критерии Barkhof F., Tintore M.

Клинически достоверный РС (п=250) 94 92

Первый неврологический эпизод РРРС*, (п=50): ■ Неврит зрительного нерва (п=8) ■ Синдром миелопатии (п=8) ■ Другие одноочаговые синдромы (п=14) ■ Многоочаговые синдромы (п=20) 80 100 50 71 90 66 75 37,5 50 85

Первично-прогрессирующий РС (п = 40) 75 40

Примечание:* впоследствии подтвержден достоверный диагноз РРРС

Таблица 3

Частота соответствия МРТ-проявлениймногоочаговыхневрологических заболеванийкритериямрассеянногосклероза, %

Группа больных Критерии Paty D.W. и Fazekas F. Критерии Barkhof F. и Tintore М.

ОДЭМ (п = 10) 100 100

Гипертоническая ангиоэнцефалопатия (п = 45) 33 20

Неврологические проявления системных заболеваний соединительной ткани (п = 14) 71 50

Первичный антифосфолипидный синдром (п = 5) 80 40

Неврологические расстройства на фоне аутоиммунного тиреоидита (п = 8) 50 38

Другие и неуточненные васкулиты и васкулопатии (п = 18) 33 22

Всего (п = 100) 49* 35**

Примечание: * специфичность критериев составляет 100-49- 51%; * * специфичность критериев составляет 100 -35 = 65%.

только на параметрах этих критериев. Изучение лучевых синдромов в дифференциально-диагностических группах, приведенных в табл.3, позволило выделить ряд дополнительных признаков для повышения информативности стандартного МРТ-исследования (табл. 4,5).

Несмотря на описательные характеристики представленной лучевой семиотики, анализ очаговых, периваскулярных и диффузных изменений с учетом их локализации, формы, размеров и вовлечения близлежащих структур позволяет во многих случаях сделать верное диагностическое заключение. ОДЭМ иногда демонстрирует значительное сходство с PC (Barkhof F., 1997, Miller D. 1997), а в большинстве случаев формально удовлетворяет его критериям. Вместе с тем, различия выявлены нами в 78,6% наблюдений. Заболевания с церебральными васкулопатиями и васкулитами также имеют характерные отличия, однако следует учитывать, что PC в старших возрастных группах нередко проявляется на МРТ картиной, включающей наряду с типичными чертами PC признаки сосудистого поражения (в 71,4% наших наблюдений).

Анализ МРТ-картины осложняется гетерогенностью МРТ-проявлений PC. Лучевая семиотика в сопоставлении с клинической картиной позволила обосновать выделение МРТ-вариантов (лучевых синдромов) PC (рис.1).

Основные из них следующие: 1) синдром хронической воспалительной де-миелинизации (79% наблюдений), выявляется у большинства больных РРРС и ВПРС, а также у 40% больных ППРС; характеризуется типичной для PC диссе-минацией очагов в пространстве и времени; 2) синдром острой воспалительной демиелинизации с псевдотуморозным и ОДЭМ-подобным вариантами (9%), встречается при РРРС, особенно в первые годы заболевания. Частота в детском возрасте в 3,5 раза выше, чем у взрослых. Проявляется обилием крупных очагов

Таблица 4

MVT-особенности ОДЭМ (острое, рецидивирующее имультифазное течение)

Сходство сPC Отличия от РС

- перивентрикулярные очаги - очаги в мозолистом теле - инфратенториальные очаги - наличие очагов > 6 мм - часть очагов с перифокальным отеком - изменение сигнала в перивентрикулярных зонах (боковые желудочки) - очаги в спинном мозге, на сагиттальных срезах имеющие вытянутую форму Очаги: - крупные, чаще округлой, а не овальной формы; - очаги в мозолистом теле могут быть крупные, круглые, нередко деформирующие его контуры; - субэпендимальные очаги могут за счет выраженного отека «выбухать» в полость бокового желудочка - очаги в сером веществе (базальные ганглии, кора) Зоны диффузныхизменений: - пери- и паравентрикулярной локализации, с дискретными границами, не обусловлены слиянием очагов, «ползучие», с тенденцией распространения на прилежащее серое вещество (базальные ганглии, кора); Выраженный воспалительныйхарактер изменений с более массивным поражением Очаговые изменения вспинноммозге могут быть распространенными, мультисегментными, часто с отеком спинного мозга

Таблица 5

Характеристика МРТ-изменетй при церебральных васкулопатиях и рассеянном склерозе

МРТ-семиотика Характеристика изменений при васкулопатиях Характеристика изменений при РС

Очаговые изменения в белом веществе Мелкие очаги округлые или неправильной формы («звездное небо», «клочья ваты»); перивентрикулярные очаги единичные; в паравентрикулярных зонах смежного кровообращения -очаги в виде «нитки бус», вытянутой в переднее-заднем направлении; более крупные ишемические очаги могут быть типичной клиновидной формы Округлые и овоидные очаги, преобладание перивентрикулярных (субэпендимальных), ориентированных длинной осью от стенки желудочка к коре; инфратенториальные перивентрикулярные очаги; часто очаги в средних ножках мозжечка, мозолистом теле; при крупных очагах асимметричное поражение

Расширение периваскуля рных пространств Часто очень выражено, обильное как субконвекситально, так и на уровне базальных ганглиев. Часто симметричное, иногда - резко асимметричное. Режим FLAIR нередко выявляет в периваскулярных зонах кистозно-глиозные изменения Выраженность слабая; умеренная - при длительном РС; субконвекситальная локализация преобладает, реже на уровне базальных ганглиев. Изменения несколько асимметричны

Лейкоарайоз Зональные изменения сигнала преимущественно у задних и в меньшей степени у передних рогов боковых желудочков, могут быть в сочетании с очаговыми изменениями. Очаги чаще неправильной или треугольной формы, могут быть симметричными Зональные или более диффузные изменения сигнала у задних и передних рогов боковых желудочков; 1 этих же зонах могут быть типичные для РС овоидные, округлые или сливные очаги

Признаки дисциркулят орной перивеноз- ной лейкоэнцефа лопатии Множественные вытянутые, щелевидной формы участки измененного сигнала, чаще у задних рогов, расположенные радиально, вытянутые от желудочков к коре, «щеточки»; реже подобные изменения видны на сагиттальных срезах в семиовальных центрах Щелевидной формы участки измененного сигнала, чаще у задних рогов, расположенные радиально, вытянутые от желудочков к коре, «щеточки», выраженность изменений умеренная. Практически всегда сочетаются с типичными очагами в этих же зонах

с перифокальным отеком, накоплением контраста и иногда масс-эффектом; 3) синдром мультифокально-дегенеративной лейкоэнцефалопатии (8%), характерен для ППРС; единичные мелкие очаги типичной для РС локализации на фоне непропорционально выраженной атрофии; 4) синдром мультифокально-диффуз-ной лейкоэнцефалопатии (4%), наблюдается при РРРС и ВПРС с неблагоприятным течением и быстрым прогрессированием. Наряду с типичными многочисленными очагами имеются зоны диффузного изменения сигнала, преимущественно паравентрикулярно, в глубоком белом веществе полушарий мозга.

Рис. 1. МРТ-варианты (лучевые синдромы)рассеянного склероза: а) синдром хронической воспалительной демиелинизацииб) синдром острой воспалительной демиелинизации; в) синдром мультифокально-дегенеративнойлейкоэнцефалопа-тии;г)синдроммультифокально-диффузнойлейкоэнцефалопатии. Т2ВИ, аксиальные срезы на уровне тел боковых желудочков.

Клиническая картина и спектр дифференциальной диагностики PC существенно различаются в группах больных с типичным возрастом начала (18-49 лет), поздним началом болезни (старше 50 лет) и у детей. Анализ МРТ-кар-тины в этих возрастных группах также выявляет различия и способствует своевременной диагностике. Особенности МРТ-картины PC у детей (п=25) включают более редкую регистрацию гипоинтенсивных Т1-очагов и атрофии наряду с более частым выявлением перифокального отека и крупных псевдотумороз-ных очагов (в 28% случаев по сравнению с 9% у взрослых). В старших возрастных группах более часто встречается ППРС с лучевым синдромом мультифо-кально-дегенеративной лейкоэнцефалопатии, а при РРРС у 75% выявляются сопутствующие «сосудистые» изменения. При этом в 31,5% наблюдений выявлены явные постишемические изменения в виде типичных лакунарных очагов или более крупных, соответствующих определенному артериальному бассейну. В остальных случаях имели место множественные периваскулярные изменения, в том числе в зоне глубоких перфорирующих артерий на уровне базальных ганглиев, а также мелкие очаги в зонах смежного кровообращения.

Роль МРТ спинного мозга состоит в исключении компрессии как причины неврологической дисфункции, а также в регистрации МРТ-очагов. Согласно диагностическим рекомендациям McDonald (2001) один спинальный очаг приравнивается к одному церебральному очагу. При клинически достоверном PC изменения в шейном, грудном и пояснично-крестцовом отделах спинного мозга выявлены нами у 74,3 %, 34,4 % и 14,3 % больных соответственно. Наиболее информативным является исследование шейного отдела. В 40% случаев уже первые клинические проявления PC сопровождались очаговыми изменениями на шейном уровне. В целом 17% очагов в шейном отделе спинного мозга были бессимптомными. У 56% больных выявлено > 3 очагов, наиболее частой локализацией был уровень шейных позвонков CIV-CV, 81% очагов занимали менее 2 позвоночных сегментов на сагиттальных срезах, в 92 % случаев на аксиальных срезах поражение спинного мозга было парциальным. Реже по сравнению с очагами выявлялась неоднородность структуры спинного мозга (10% случаев). Учитывая перечисленные особенности МРТ-изменений у больных PC, а также малую вероятность бессимптомных очагов в шейном отделе при других заболеваниях, диагностическое значение этого исследования при PC не ограничивается только регистрацией очагов. Основные дифференциально-диагностические признаки церебральной и спинальной МРТ-семиотики при ИВДЗ приводятся в табл.13.

Позитронно-эмиссионная томография в диагностике стадий патофизиологического процесса прирассеянном склерозе. Анализ данных ПЭТ с оценкой относительной скорости метаболизма глюкозы в головном мозге у больных PC включал сопоставление их с клиническими проявлениями заболевания (длительностью, типом течения, выраженностью неврологического дефицита), а также с МРТ-изменениями. При PC по сравнению с контрольной группой СМГ достоверно снижена в левой лобной доле (поля Бродмана (ПБ) 9,44,45) и левой теменной доле (ПБ 40). При сопоставлении с длительностью PC получены данные, указывающие на последовательное вовлечение фронтальной коры доминантного, а позднее и недоминантного полушария мозга. Эти изменения отличались у больных ремиттирующей (РРРС) и прогрессирующими формами заболевания (ВПРС и ППРС). При РРРС отрицательные корреляции с длительностью болезни выявлены в ПБ 6,8,9 и островке левого полушария. При прогрессирую-

щих формах PC зоны регионарного снижения СМГ более обширны и вовлекают оба полушария: отрицательные корреляции выявлены в ПБ 6-9,40,44-47 слева и ПБ 6,8-10,46 справа. Кроме того, при прогрессирующем PC регистрируются зоны повышения СМГ: положительные корреляции с длительностью болезни выявлены в ПБ 35,36 слева и в правом лентикулярном ядре (рис. 2).

Основные корреляции СМГ с неврологическим дефицитом выявлены для двигательных расстройств (пирамидная и мозжечковая функциональные системы). Выраженность пирамидных расстройств коррелировала при прогрессирующих формах PC со снижением СМГ в ПБ 20,37 справа и с относительным повышением СМГ в гиппокампе, таламусе и хвостатых ядрах билатерально, а также в левом лентикулярном ядре, но не в основных соматомоторных зонах. Проявления мозжечковой атаксии коррелировали со снижением СМГ в мозжечке билатерально (рис.3), а при прогрессирующих формах PC также с повышением СМГ в ПБ 4,21,35,36,39 и 40 слева.

Выявленные клинические корреляции не соответствовали данным сравнения с МРТ-картиной. При сопоставлении данных ПЭТ и очаговых изменений на М РТ выявлен ряд диссоциаций. Так, при PC с небольшой длительностью заболева-

Рис2. Зоны регионарного изменения СЫТпри прогрессирующихформахPC, для которых выявлены корреляции с длительностью заболевания.

Примечание: черным цветом обозначены области относительного снижения СМГ; заштрихованы области относительногоповышения СМГ.

FS4 (баллы)

Рис.3. График корреляционнойзависимости СМГв обмети правого полушариямоз-жечка и выраженностимозжечковыхрасстройств (Г84)прирассеянном склерозе.

Примечание^—- 0,45;р<0,005. ния обращает на себя внимание несоответствие преимущественного гипомета-болизма глюкозы в соматомоторных зонах левого полушария и билатеральное распределение очагов на МРТ. Нарушение пирамидных функций у этих больных также не соответствовало локализации ПЭТ-изменений. При прогрессирующих формах PC билатеральное снижение СМГ в мозжечке коррелировало с тяжестью мозжечковой дисфункции, однако лишь у половины больных регистрировались единичные или множественные МРТ-очаги в мозжечке и его проекционных зонах. При прогрессирующем PC также выявлено несоответствие между повышением СМГ в подкорковых ядрах и редкостью очаговых МРТ-изменений в этих структурах.

Анализ данных ПЭТ в сопоставлении с клиническими и МРТ-проявления-ми PC позволил выделить стадии патологического процесса в соответствии с патофизиологическими закономерностями прогрессирования болезни и структурно-функциональной реорганизации мозга. I стадия отражает компенсацию с функциональной реорганизацией моторных зон коры («перераспределение доминантности»), соответствует РРРС с обратимым неврологическим дефицитом и характеризуется относительным гипометаболизмом глюкозы преимущественно в лобной и теменной долях левого полушария. II стадия отражает истощение компенсации с диффузным снижением СМГ в коре головного мозга, соответствует РРРС с остаточным неврологическим дефицитом в период ремиссий и характеризуется распространенным билатеральным гипометабо-лизмом глюкозы в лобных долях и мозжечке. III стадия отражает декомпенсацию с диффузным снижением метаболизма в коре головного мозга и реорганизацией кортико-субкортикальных взаимосвязей. Она соответствует прогрессирующим формам PC с необратимой тяжелой дисфункцией пирамидной, мозжечковой, кинестетической и других систем. Распространенное билатеральное

снижение метаболизма глюкозы в коре сочетается с относительным регионарным повышением метаболизма в подкорковых структурах и интегративных зонах коры.

Информативность иммунологических показателей в диагностике и дифференциальной диагностике идиопатических воспалительных демиелини-зирующих заболеваний. Выявленная нами ранее значимость определения в ЦСЖ концентрации СЛЦ-к и СЛЦ-А, при РС требовала подтверждения, а именно, поиска неинвазивного варианта исследования, расширенной оценки чувствительности и специфичности тестов, включая их информативность в дебюте РС, а также сравнения со стандартными диагностическими тестами.

Оценка чувствительности выявила достоверно более высокую информативность определения в ЦСЖ индекса СЛЦ-к (94,3%) и олигоклональных полос (ОП) ^О (94,3%) по сравнению с индексом ^О (65,7%) при всех формах РС (табл. 6).

Определение СЛЦ-к и СЛЦ-А, в разных биологических жидкостях (крови, ЦСЖ, моче, слюне и слезной жидкости) с целью возможности неинвазивного

Таблица 6

Частота изменений иммунологическихпоказателейЦСЖ у больныхрассеянным склерозом, п (%)

Таблица 7

Иммунологические показатели больных с дебютомрассеянногосклероза и достовернымрассеяннымсклерозом, М+я! (частота повышенных значений, %)

Исследуемые группы Альбумин ЦСЖ/сыцХЮ3 Концентрация в ЦСЖ СЛЦ-К, мг/л Концентрация в ЦСЖСЛЦ-Я, мг/л

Дебют РС,п=61 9,98±4,44* (32,8%) 0,6510,71* (83,6%) 0,00810,010* (42,6%)

Достоверный РС, п=363 11,82+4,29* (71,9%) 1,4111,42* (89,0%) 0,01410,025* (68,9%)

Контрольная группа, п=40 7,7912,27 0,044±0,015 0,002310,0016

Примечание: * - достоверность различий по сравнению с контрольной группой в тесте МаннУитни прир<0,01.

исследования показало, что при РС диагностическое значение имеет только исследование ЦСЖ (с параллельной оценкой соответствующих показателей в сыворотке крови).

Чрезвычайно важным качеством лабораторного теста является его чувствительность приранней диагностике. Оценка интратекального гуморального иммунного ответа и функции ГЭБ по коэффициенту альбумина проведена у 61 пациента не позднее 6 месяцев от начала РС. Эти данные в сравнении с данными 363 больных достоверным РС представлены в табл. 7.

Частота повышенной концентрации СЛЦ-к в ЦСЖ на ранних стадиях болезни лишь незначительно уступает частоте изменений при достоверном РС (83,6% и 89,0% соответственно), подтверждая высокую чувствительность теста для ранней диагностики. При этом в дебюте РС более чем у половины больных эти изменения наблюдались в отсутствие повышенной проницаемости ГЭБ, что свидетельствует о раннем интратекальном синтезе СЛЦ-к. Чувствительность показателей СЛЦ- была существенно ниже. У всех больных, обследованных в начальный период болезни (61 человек), в дальнейшем развился достоверный РС (катамиез от 1 до 10 лет). Информативность определения в ЦСЖ уровня СЛЦ-к подтверждена при исследовании в разных возрастных группах, включая педиатрический РС (п=24, чувствительность 87,5%).

Оценка лабораторного теста при разных неврологических заболеваниях (воспалительных, дегенеративных, сосудистых и других) позволяет уточнить патогенетическую значимость изменений. Однако для определения диагностической специфичности теста решающее значение имеет его проверка в репрезентативной дифференциально-диагностической группе. Последнее зачастую недооценивается и приводит к неверным трактовкам результатов анализов.

Показатели интратекального гуморального иммунного ответа изучены в репрезентативных дифференциально-диагностических группах, включавших нейро-инфекции (нейроборрелиоз), параинфекционные и другие воспалительные де-миелинизирующие заболевания, церебральные васкулиты и васкулопатии.

Учитывая инфекционные триггеры ИВДЗ, а также возможность активации латентной инфекции при РС, соответствующие параметры оценены при широком спектре острых и хронических нейроинфекций. Показана высокая специфичность ИСЛЦ-к ( 88,5%) в диагностике РС, что иллюстрирует рис. 4.

Собственно феномен интратекалыюй продукции иммуноглобулинов и их легких цепей не является специфичным для РС. ИСЛЦ-к повышен у 25% больных с менингитами, 28,9% больных с энцефалитами, 25% больных с разными формами сифилиса. Однако комплексная оценка показателей гуморального иммунного ответа при нейроинфекциях выявляет характерные отличительные особенности. При менингитах кроме массивного «прорыва» ГЭБ с высоким альбуминовым коэффициентом у 95,0% больных и плеоцитозом, основное отличие от РС состоит в существенном преобладании по частоте изолированного интратекального Х-Ответа (ИСЛЦ-ё повышен в 65,0% случаев). Сифилис характеризуется стадийностью изменений гуморального иммунного ответа и преобладанием системных сдвигов: выраженным повышением в сыворотке крови уровня СЛЦ-к у 43,8% и СЛЦ-Ху 78,1% больных. Дисфункция ГЭБ наблюдалась в 37,5% случаев и сопровождалась повышением концентраций в ЦСЖ СЛЦ-к у 46,9% больных и СЛЦ-Ху 62,5%. В большой степени эти изменения отражали изменения в сыворотке, однако интратекальиый иммунный ответ также наблюдался нередко: ИСЛЦ-к был повышен у 25,0% больных, ИСЛЦ-Х - у 53,1%. Как и при

Рис.4. Частотаинтратпекалъногосинтезасвободныхлегкихцепейиммуноглобулинов каппа прирассеянном склерозе и вдифференциально-диагностическихгруппах.

Примечание:ИСЛЦ-к- индекс свободныхлегких цепей иммуноглобулинов каппа. Группы обследованных: 1 - контрольная (п=40); 2 - рассеянный склероз (п=424); 3 - параинфекционные заболевания и ИВДЗ (п=63); 4 - васкулиты (п=17); 5 - васкулопатии (п=14); 6 - нейроборрелиоз (п=10). Горизонтальной линией показана верхняя граница нормы ИСЛЦ-к. В процентах обозначена частота повышенныхзначений показателя в соответствующих группах.

менингитах, важной отличительной особенностью сифилиса является выраженная изолированная интратекальная продукция СЛЦ-ё, не характерная для PC и других ИВДЗ.

Высокие концентрации СЛЦ Ig в ЦСЖ в ряде случаев отражают не интрате-кальную продукцию, а повышенную диффузию из плазмы при дисфункции ГЭБ, что иногда имеет дифференциальнодиагностическое значение (в наших наблюдениях - при воспалительной полирадикулополинейропатии Гийена-Барре, подостром склерозирующем панэнцефалите, церебральных проявлениях системной красной волчанки).

Выявлены патогенетические различия между PC и другими формами ИВДЗ. При ОДЭМ (п= 12) интратекальный синтез СЛЦ Ig не характерен для монофазных форм заболевания, а его наличие связано с риском рецидивов и требует исключения активной инфекции. При оптикомиелите Девика (п= 2), несмотря на тяжелую клинико-лучевую картину воспаления и наличие выраженного плео-цитоза в ЦСЖ, имело место лишь небольшое повышение концентраций СЛЦ-к и СЛЦ-k. в ЦСЖ без интратекального синтеза.У больных диффузным склерозом Шильдера (п- 2) также не выявлено активации гуморального иммунного ответа, у одного пациента, напротив, отмечены низкие концентрации в ликворе СЛЦ-к, СЛЦ-А., а также Ig A, M и G.

Оценка специфичности была бы неполной без сравнения со стандартным методом, учитываемым в диагностических критериях McDonald, а именно - оцен-

Таблица 8

Сравнительная оценка иммунологическихпоказателейЦСЖ в дифференциально-диагностических группах

Показатель Дифференциально-диагностическая группа, п Результат Специфичность для диагностики РС

Параинфекционные заболевания, ИВДЗ, Повышен в 31,7%

И^О васкулиты, васкулопатии, нейроборрелиоз, п=104 случаев 68,3%

Параинфекционные заболевания, ИВДЗ, Повышен в 11,5%

ИСЛЦ-к васкулиты, васкулопатии, нейроборрелиоз, п=104 случаев 88,5%

Параинфекционные Присутствуют в ЦСЖ* в 13,3 %

заболевания, ИВДЗ, случаев

0nig0 васкулиты, васкулопатии, п=45 (несовпадение с ИСЛЦ-кв 2,2% случаев) 86,7%

Примечание: * результат не учитывается как положительный, если OTllgG в ЦСЖи сыворотке идентичны, поскольку это в большей степени соответствует диффузии IgGиз плазмы, а не интратекальному синтезу.

кой олигоклональных полос ^О в ЦСЖ. Сравнительный анализ информативности ИСЛЦ-к и 01ЩО при РС (п=35) и в дифференциально-диагностической группе (п=45) показал, что оба метода обладают одинаковой чувствительностью и специфичностью. Диагностическая чувствительность сравниваемых тестов приведена в табл.6, результаты оценки специфичности - в табл. 8.

Высокая специфичность ИСЛЦ-к как диагностического теста подтверждена в репрезентативной дифференциально-диагностической группе, включающей главным образом заболевания, проявляющие сходство с РС по клинико-нейро-визуализационным параметрам и общность патогенетических звеньев (воспаление, инфекционный триггер, нарушения микроциркуляции). Поскольку большинство нозологических форм, включенных в дифференциально-диагностическую группу, имеет существенно более низкую распространенность по сравнению с РС, на практике диагностическая значимость исследуемых показателей может превосходить рассчитанную. Показатель интратекальной продукции СЛЦ-к (индекс СЛЦ-к) по диагностической информативности превосходит оценку индекса ^О и равноценен определению олигоклональных полос ^О. Преимуществами определения ИСЛЦ-к по сравнению с 0nig0 являются объективность (результаты оцениваются фотометрически в отличие от визуальной оценки результатов изоэлектрофокусирования) и возможность количественно оценить интратекальный иммунный ответ (по соотношению концентраций СЛЦ и альбумина) параллельно с оценкой дисфункции ГЭБ.

Общая характеристика вспомогательных методов диагностики и дифференциальной диагностики демиелинизирующих заболеваний. Широкий спектр инструментальных и лабораторных исследований апробируется для диагностики и мониторинга демиелинизирующих заболеваний, а часть из них тра-

диционно используется без достаточного обоснования с позиций стоимости и эффективности. Проведенный нами анализ возможностей некоторых параклинических методов исследования позволяет уточнить их диагностическую и практическую значимость в современных условиях.

Исследование мультимодальных вызванных потенциалов. Этот метод исследования традиционно включен в критерии McDonald для подтверждения очагового поражения при недостаточном количестве очагов, выявляемых с помощью МРТ. Анализ комплексного нейрофизиологического исследования у 64 больных PC (табл. 9) показал высокую чувствительность зрительных ВП в диагностике очагового поражения при достоверном PC (92,0%), однако в дебюте заболевания чувствительность существенно ниже (50,0%) и уступает методу МРТ. Вместе с тем в отсутствие МРТ-изменений исследование зрительных ВП малозначимо в связи с невысокой специфичностью. Информативность соматосенсор-ных и акустических ВП еще ниже и в целом имеет ограниченное значение для диагностики и дифференциальной диагностики PC.

Исследование зрительных ВП может иметь потенциал в оценке распространенности и динамики патологического процесса в головном мозге при PC: пре-хиазмальные изменения ВП регистрируются в отсутствие анамнестического НЗ Н при нормальных зрительных функциях, опережая офтальмоскопические признаки атрофии диска зрительного нерва, а изменения корковых ответов могут отражать вовлечение задних перивентрикулярных отделов головного мозга, иногда в отсутствие очаговых изменений в этих зонах на МРТ. Стимуляционная и игольчатая электромиография у больных с достоверным PC при легкой и умеренной инвалидизации не обнаруживает значимых изменений, за исключением сопутствующей патологии.

Магнитно-резонансная спектроскопия. Методом протонной МРС проведено сравнение содержания различных метаболитов в «свежих» и «старых» очагах в белом веществе мозга при длительно существующем PC (n-15), в очагах при дебюте PC (n=5), а также в очагах при других многоочаговых заболеваниях (п=10). Кроме того, оценивали характеристики макроскопически нормального белого вещества при PC. He выявлено различий между очагами ишемического происхождения и очагами воспалительной демиелинизации, что ограничивает дифференциально-диагностические возможности метода. Вместе с тем МРС регистрирует снижение N-ацетиласпартата преимущественно в старых очагах при PC, а также в макроскопически нормальном белом веществе при ППРС, позволяя судить о степени дегенерации аксонов. Иногда в свежих очагах выявляются пики липидов, свидетельствующие об активной демиелинизации, однако диагностическая чувствительность этих изменений невелика.

Таблица 9

Частота изменений по данным нейрофизиологического исследования у больныхРС, п (%)

Исследование Достоверный PC, п=50 Вероятный PC (1 обострение), п=14

Зрительные ВП Соматосенсорные ВП Коротколатентные акустические ВП 46 (92,0%) 37 (74,0%) 11(22,0%) 7 (50,0%) 6 (42,8%) 0(0%)

Метаболиты оксида азота. Метаболиты оксида азота мало изучены как маркеры воспалительных заболеваний, и немногочисленные сведения об их значимости при церебральных проявлениях аутоиммунных процессов свидетельствуют о перспективности дальнейших исследований. Определение продуктов окисления оксида азота (нитритов - К02, нитратов - N0, и их общей фракции -КОх) у 22 больных РС в сравнении с контрольными образцами выявило достоверное их повышение в ЦСЖ при РРРС в фазе обострения и ремиссии, а также при прогрессирующих формах РС. Различия внутри подгрупп выявлены только для концентрации N0, - она была достоверно выше при обострении РС по сравнению с ремиссией: 2,52±0,25цМ и 1,27±0,32цМ соответственно (0,38±0,09ЦМ в контрольной группе). В период клинической ремиссии воспалительный процесс не прекращается, о чем свидетельствуют достоверные различия по сравнению с контрольной группой. В плазме больных РС содержание метаболитов оксида азота достоверно не отличалось от показателей контрольной группы Возможно, колебания концентрации N 0 2 В индивидуальных случаях могут отражать колебания уровня активности болезни, что требует изучения в динамике с небольшими интервалами времени. Однако необходимость повторных исследований ЦСЖ ограничивает возможности использования этих тестов. Они могут оказаться более перспективными для оценки отдаленных эффектов лечения.

Иммунологические тесты. Показатели, отражающие нарушения иммунорегу-ляции и их последствия при РС, многочисленны, а трактовка многих сдвигов как патологических или компенсаторных сложна из-за плейотропности клеточных взаимодействий и эффекторных молекул, а также из-за динамического перераспределения клеток и биологически активных молекул между системным кровотоком, лимфоидными органами и ЦНС. Наиболее значимые для диагностики параметры проанализированы выше.

Определение подклассов ^О представляет интерес в связи с тем, что девиация продукции ^ и их компонентов при РС является наиболее специфичным диагностическим маркером и, кроме того, изменение соотношения подклассов ^О может быть значимо при инфекционном компоненте заболевания. Исследование концентрации подклассов ^О в сыворотке при РС, хронической нейро-инфекции (латентный, ранний и поздний нейросифилис) и у здоровых лиц не выявило различий в исследуемых группах. Основные показатели ЦСЖ представлены в табл.10.

При РС В ЦСЖ наблюдается диспропорциональное повышение концентра-

Таблица 10

Концентрация подклассов IgG в ЦСЖ при рассеянном склерозе и в группах сравнения, М±5{1 (частота повышенных значений, %)

Исследуемые группы 1в01. мг/л ^2, мг/л 1803, мг/л 1804, мг/л

РС, п=32 33,78±4,24* (100,0%) 12,41±2Д4* (68,8%) 2,91±0,68* (313%) 1,43±0,30* (50,0%)

Нейросифилис, п=26 27,52±5,83* (61,5%) 10,16+1,54* (53,9%) 2,74±0,76* (46,2%) 1,13±0,19* (46,2%)

Контрольная, п=17 16,32±2,04 5,10±0,59 1,03±0,09 0,49+0,04

Примечание: * - достоверность различий по сравнению с контрольной группой (р<0,05).

ций всех подклассов IgG. Однонаправленные изменения выявлены при нейро-сифилисе. Отличия между этими двумя группами состоят в более частом повышении концентраций IgGl и IgG2 при PC, в то время как при нейросифилисе одинаково часто повышаются уровни всех подклассов IgG. Эти особенности требуют изучения в комплексе с диагностикой активности нейроинфекций при PC.

Иммунофенотипирование (ИФТ) лимфоцитов периферической крови иногда рекомендуется как диагностическое исследование при PC, что не соответствует области информативности указанных тестов. У 48 больных с активным РРРС (1-3 обострения за последний год) средние абсолютные значения всех показателей ИФТ были в пределах нормы. Активация лимфоцитов выявлена у 35,4% больных (у 25,0% - повышено количество лимфоцитов с «ранним» маркером активации CD25+ и у 14,6% - активированных Т- лимфоцитов CD3+HLA+, из них у 2 больных повышены оба показателя). У небольшой части пациентов наблюдалась повышенная экспрессия маркеров основных субпопуляций Т-лим-фоцитов: CD3+(CD19-) у 12,5%, CD4+(CD8-) у 14,6%, CD8+(CD4-) у 12,5%. Существенно чаще регистрировался дисбаланс соотношения этих субпопуляций: иммунорегуляторный индекс CD4 / CD8 был снижен у 37,5% и повышен у 16,7% больных. Количество В-лимфоцитов, CD19+(CD3-), и естественных киллеров, CD16+56+(CD3-), было в пределах нормы у всех больных. Перечисленные показатели имеют относительное диагностическое значение: в редких случаях они служат маркерами сопутствующих или альтернативных иммунопатологических состояний (СПИД, первичные и вторичные иммунодефицита). Фенотипирова-ние лимфоцитов периферической крови при PC приобретает важную область применения для мониторинга антиген-специфичной иммунотропной терапии. Поэтому данный метод с расширением панели фенотипирования является перспективным исследованием при PC.

Диагностика протромботических состояний. Дисциркуляция и тромбообра-зование в микроциркуляторном русле описываются при васкулопатиях, а также воспалительных и демиелинизирующих заболеваниях ЦНС. Васкулит с микротромбозами и дисталыюй олигодендропатией недавно описан как один из четырех основных патоморфологических вариантов PC (Lassmann H. et al., 2001). В этой связи идентификация наследственных и приобретенных факторов риска тромбообразования важна как для выявления гетерогенности PC, так и для его дифференциальной диагностики.

Нами проанализированы данные генотипирования 37 больных PC по основным локусам, полиморфизм которых связан с риском тромбообразования. У 60 больных PC определяли в сыворотке крови наличие антикардиолипиновых антител классов IgG и IgM, у 18 - циркуляцию волчаночного антикоагулянта. Данные генотипирования при PC в сопоставлении с референтными популяционны-ми показателями представлены в табл.11.

Частота выявления протромботических аллелей генов, участвующих в регуляции гемостаза, у пациентов с PC достоверно не отличается от показателей в общей популяции. Кроме того, при доброкачественном ( п=5) и злокачественном PC ( n-5) не выявлено корреляции с наличием тех или иных аллелей или их комбинаций. Это свидетельствует о малой вероятности влияния генов регуляции гемостаза на развитие, прогрессирование и тяжесть проявлений PC. Также не выявлено существенных МРТ-различий у больных при наличии или в отсутствие генетических факторов риска тромбообразования. Тем не менее, учитывая общие закономерности развития внутрисосудистых патологических реакций,

Таблица 11

Частота выявления протромботическихаллелей генов регуляции гемостаза у больныхPCи в общей популяции: гетерозиготны, % (гомозиготы, %)

Генетический маркер Тромбогенный биологический эффект Частота у больных РС Частота в общей популяции*

Ген I фактора, 6455А гиперфибриногенемия 51% (5%) 45% (5%)

Ген II фактора, 020210А гиперпротромбинемия 5% (0%) 2% (0%)

Ген V фактора, 01691А резистентность к активированному протеину С 0% (0%) 3% (0%)

Ген МТНШ, С677Т гипергомоцистеинемия, дисфункция эндотелия 38% (5%) 37% (12%)

Ген ОрШа, Т1565С гиперагрегация тромбоцитов 24% (5%) 25% (2%)

Ген РАМ,-675 «4С/5С» гипофибринолиз 60% (24%) 45% (39%)

Примечание: * жители Санкт-Петербурга, по данным лаборатории биохимии Российского НИИ гематологии и трансфузиологии (руководитель - проф. М.Н.Блинов); курсивом выделены генотипы, ассоциированные с повышенным риском тромбообразования.

можно предположить, что у пациентов с PC при наличии наследственных про-тромботических факторов локальные нарушения микроциркуляции в очагах демиелинизации выражены сильнее. Комплексное исследование показателей гемостаза выявило признаки внутрисосудистой активации тромбоцитов у 20% наших больных. Лабораторная диагностика наследственного риска тромбообра-зования, а также нарушений гемостаза целесообразна в связи с высокой частотой в общей популяции и частым сочетанием PC с сосудистой патологией в старших возрастных группах. Это позволит осуществлять индивидуальный подход к коррекции протромботических состяний у больных PC. Несколько повышенные уровни антикардиолипиновых антител классов IgG и IgM наблюдались у 13% больных PC и были персистирующими, однако они не достигали значений, характерных для первичного АФЛС. Циркуляции волчаночного антикоагулянта при PC в наших наблюдениях не обнаружено.

Лабораторная диагностика инфекций. Среди обследованных нами больных ИВДЗ и дифференциально-диагностических групп подтверждено участие инфекционного фактора в развитии многоочагового поражения ЦНС в 21 случае. Из них большинство составляет нейроборрелиоз (12 наблюдений), другие инфекции представлены единичными наблюдениями: вирусные инфекции герпетической группы (Н5У12, СМУ, ЧТУ!), СПИД, ПСПЭ (коревая инфекция), парвовирусная инфекция В19. Описаны МРТ-проявления этих наблюдений.

Вероятным участие инфекционного фактора в прогрессировании ИВДЗ следует признать в 13 наблюдениях. При РС выявлена ассоциация с боррелиозом, а также с вирусами герпетической группы При мультифазном и

рецидивирующем ОДЭМ - с герпетическими вирусами HSV12 и CMV. При не-уточненном рецидивирующем демиелинизирующем заболевании - с вирусом HSV12

Лабораторные признаки активности интратекальной инфекции выявлены при оптикомиелите (HSV12), диффузном склерозе Шильдера (CMV), а также в ряде наблюдений при PC. В большинстве этих случаев патогенетическая роль активации инфекций неизвестна, что отчасти связано с ограничениями современных методов лабораторной диагностики. Серологическая диагностика с определением антител (AT) классов IgG, IgM и ПЦР-диагностика с исследованием ЦСЖ не всегда позволяют уточнить патогенетическую роль инфекционного агента. Примером комплексного обследования служат данные 8 больных ИВДЗ и дифференциально-диагностических групп, у которых ПЦР в ЦСЖ указывала на активацию герпетической инфекции (HSV12). Последовательность тестов и результаты суммированы в табл.12.: у больных с исходной положительной ПЦР на HSV12 в ЦСЖ (I) определяли наличие оли-гоклональных полос IgG (II), наличие парапротеина (III), скрининговым

Таблица 12

Результаты диагностики инфекцииHSV1,2у больныхИВДЗ и дифференциально-диагностическихгрупп

Пациенты (№, инициалы, пол, возраст) Диагноз I II III IV V

ПЦР HSV,,j (ЦСЖ) оп IgG ДОЮ Пара проте ин (ЦСЖ) Скрин ИНГ HSVU едою оп HSVU (оЦЭК)

1.0.,м, 16 РС (дебют), лимфоаденопатия + - -

2. П., ж, 45 Неуточненное ИВДЗ + + + +/+ +/-

3. JL, ж, 42 Неуточненное ИВДЗ + - +

4. П., м, 35 Энцефалит НБУ^, вторичная демиелинизация + - + -/+ +/+++

5. Б., ж, 18 Спинальный инсульт, ассоциированный с инфекцией + - - -/+ п/п

б. З.,ж, 16 ОДЭМ, ассоциированный с инфекцией + + - -/+ -/+

7. К., м, 35 Постинфекционный синдром хронической усталости + - - +/+ -/+

8. Т., м, 48 Неуточненное ИВДЗ + - +

Примечание: с - сыворотка; п/п - поликлональные антитела kHSVI^s сыворотке и ЦСЖ

методом дот-блот наличие антител к HSV12(IV) и методом ИЭФ с антиген-специфичным блотом (к HSV, 2) - наличие олигоклональных антител к вирусу простого герпеса (V).

Олигоклональные полосы IgG наиболее характерны для PC, но они также могут присутствовать при выраженном АТ-ответе на инфекцию. Наличие па-рапротеина в ЦСЖ указывает на инфекционный компонент патологического процесса в ЦНС. Скрининговый тест методом дот-блот демонстрирует наличие AT к определенному возбудителю. Если AT присутствуют только в ЦСЖ,

Рис. 5. Результаты изоэлектрического фокусирования с антиген-специфичным блотом (HSV1,2)сыворотки иЦСЖбольныхИВДЗ идифференциально-диагнос-тическихгрупп.

Примечанием - сыворотка; с - ЦСЖ; больные (см. также табл. 12): 2. - П., ж, 45; 4. - П., м, 35; 5. - Б., ж. 18; 6. -З.,ж, 16; 7. - К., м, 35; стрелками указаны олигоклональные полосы антител кЯ5У,г

это с большей вероятностью указывает на инфекцию в ЦНС. Наличие АТ в параллельных образцах сыворотки и ЦСЖ свидетельствует о системном характере процесса (при этом не исключено поражение ЦНС). В случаях позитивного скринингового теста проводят ИЭФ с целью выявления олигоклональ-ных АТ. Наличие олигоклональных специфичных АТ в ЦСЖ демонстрирует текущий активный гуморальный иммунный ответ на инфекцию и подтверждает ее наличие в ЦНС. Поликлональность указывает на недостаточно дифференцированный АТ-ответ, который может наблюдаться на ранних стадиях инфекции или отражать нарушения иммунорегуляции (с неэффективностью гуморального звена ответа), или быть следствием действия суперантигена.. Оли-го клональные АТ в ЦСЖ свидетельствуют о «созревании» иммунного ответа в ходе текущей инфекции. Результаты ИЭФ, приведенные в табл.12., также представлены на рис.5.

Из табл.12 и рис.5 видно, что при активации герпетической инфекции возможны разные варианты АТ-ответа. Поликлональный ответ (Б., ж, 18) выявлен на ранних стадиях инфекции, сопровождающейся васкулопатией с развитием спинального инсульта. Олигоклональный ответ (3., ж, 16) присутствует при рецидивирующем ОДЭМ, ассоциированном с герпетической инфекцией, а также при других проявлениях инфекции (К., м, 35). Наиболее «зрелый» олигоклональный ответ с высокими уровнями АТ (П,. м, 35) выявлен при герпетическом энцефалите с последующим благоприятным течением после курса противовирусной терапии.

Таким образом, лабораторная диагностика инфекций в оптимальном варианте должна включать методы, регистрирующие активность инфекционного процесса в пределах ЦНС, а также методы, позволяющие оценить системный и интратекальный иммунный ответ на инфекцию. В совокупности это позволяет в индивидуальных случаях оценивать участие инфекционных факторов в развитии воспалительного демиелинизирующего заболевания. В свою очередь, это может обеспечить более обоснованный индивидуальный подход к лечению.

Систематизация ИВДЗ ЦНС и алгоритмы дифференциальной диагностики в разных возрастных группах. Ретроспективно-проспективное клиническое наблюдение и обследование 440 больных с типичными проявлениями РС и 110 больных дифференциально-диагностических групп, у которых в дальнейшем установлен диагноз ИВДЗ ЦНС, включало постановку следующих задач: а) установить возможности и ограничения использования существующих критериев диагностики ИВДЗ, в том числе при атипичных проявлениях заболеваний; б) охарактеризовать спектр редких вариантов ИВДЗ; в) систематизировать ИВДЗ с обоснованием формулировки клинического диагноза, учитывающего инструментальные и лабораторные данные. Систематизация построена с допущением изменения клинического диагноза по мере эволюции заболевания (трансформации клинических проявлений и результатов дополнительного обследования).

Предлагаемая систематизация ИВДЗ ЦНС использует основные диагностические параметры и дополнительные. К основным относятся: а) клинические; б) нейровизуализационные и в) иммунопатологические. Дополнительные параметры включают вызванные потенциалы, ПЭТ, диагностику инфекций и используются по показаниям. В табл.13 представлены категории ИВДЗ с учетом основных диагностических параметров.

Систематизация идиопатическихвоспалительныхдемиелинизирующих заболеваний ЦНСсучетомклинических, нейровизуализационных и иммунопатологическихпроявлений

Категория Основные клинические проявления Данные МРТ (лучевой синдром) Интратекальный гуморальный иммунный ответ Комментарии

1 2 3 4 5

< Одноочаговые синдромы

Неврит зрительного нерва, односторонний Типичные: локальная боль за глазным яблоком, снижение остроты зрения, скотома Головной мозг: без изменений или единичные мелкие очаги*. Специальные МРТ-режимы иногда выявляют поражение зрительного нерва Отсутствует Если выявлены типичные изменения на МРТ и в ЦСЖ, устанавливают диагноз РС**

Неврит зрительного нерва, двусторонний*** Типичные: локальная боль, снижение остроты зрения, скотома. Интервал между поражением одного и другого нервов 1-2 месяца Головной мозг: без изменений или единичные мелкие очаги. Стандартные МРТ-режимы могут выявлять поражение зрительных нервов Отсутствует Как изолированный синдром чаще встречается в детском возрасте. У взрослых в большинстве случаев -как начальное проявление оптикомиелита. Если выявлены типичные изменения на МРТ и в ЦСЖ, устанавливают диагноз рс**

1 2 3 4 5

Острый поперечный миелит - монофазный - рецидивирующий Симптомы указывают на симметричное субтотальное поперечное поражение спинного мозга, чаще на шейно-грудном уровне. При рецидивирующем течении рецидивы чаще единичные, иногда с интервалом несколько лет Головной мозг: без изменений или единичные мелкие очаги. Спинной мозг: очаги по протяженности более 2 позвоночных сегментов, на аксиальных срезах — субтотальное поперечное поражение, в остром периоде отек с веретенообразным утолщением спинного мозга Чаще отсутствует Может быть начальным проявлением оптикомиелита. Клинические признаки асимметричного парциального поражения спинного мозга, МРТ-очаги по протяженности менее 2 позвоночных сегментов, типичные изменения на МРТ головного мозга и в ЦСЖ указывают на PC**

Острый стволовой энцефалит Симптомы указывают на поражение ствола головного мозга: чаще вестибулярно-мозжечковый синдром, глазодвигательные нарушения Головной мозг: без изменений или единичные очаги в стволе (локализация соответствует симптомам) Огсутствует Редкая форма монофокального синдрома. Если выявлены типичные изменения на МРТ и в ЦСЖ, устанавливают диагноз PC**

Рассеянный склероз (PC)

Латентный PC Клинические симптомы отсутствуют или соответствуют сопутствующему заболеванию Головной мозг: синдром хронической воспалительной демиелинизации Присутствует Типичные изменения на МРТ и в ЦСЖ удовлетворяют диагностическим критериям PC**

1 2 3 4 5

Рецидивирующе - ремиттирую-щий РС - доброкачественный вариант - классический вариант (Шарко) Симптомокомплексы типичные, указывают на многоочаговое поражение белого вещества головного и спинного мозга****. Обострения сменяются ремиссиями, интервал между обострениями более 1 месяца Головной мозг: синдром хронической воспалительной демиелинизации, редко -острой воспалительной демиелинизации, мультифокально-диффузной лейкоэнцефалопатии; МРТ в пределах нормы у 5% больных. Спинноймозг, шейный отдел: типичные изменения у 60-70% больных Присутствует у 9095% больных. Выраженный, преобладание синтеза каппа-цепей по частоте и выраженности При доброкачественном PC менее выражены МРТ-активность и иммунопатологические проявления

Вторично-прогрессирующ ии PC Симптомокомплексы типичные****. Неуклонно нарастает неврологический дефицит, возможны флюктуации симптомов и периоды стабилизации Головной мозг: синдром хронической воспалительной демиелинизации, редко -мультифокально-диффузной лейкоэнцефалопатии. Спинной мозг, шейный отдел', типичные изменения у 85% больных Присутствует у 9095% больных. Выраженный, преобладание синтеза каппа-цепей по частоте и выраженности

1 2 3 4 5

Первично-прогрессирующий РС - истинный Синдром хронической прогрессирующей миелопатии у 80% больных. Прогрессировать неврологического дефицита с первых проявлений Головной мозг: синдром мультифокально-дегенеративной лейкоэнцефалопатии. Спинной мозг, шейный отдел: типичные изменения у 85% больных Присутствует у 9095% больных. Выраженный, преобладание синтеза каппа-цепей по частоте и выраженности

Первично-прогрессирующий РС - симптоматический Симптомокомплексы типичные****. Прогрессировать неврологического дефицита с первых проявлений. Головной мозг: синдром хронической воспалительной демиелинизации. Спинной мозг, шейный отдел: типичные изменения у 85% больных Присутствует у 9095% больных. Выраженный, преобладание синтеза каппа-цепей по частоте и выражен ности

Транзиторный прогрессирующий рС Симптомокомплексы типичные****. После одного обострения и ремиссии - неуклонное прогрессировать неврологического дефицита Головной мозг: синдром хронической воспалительной демиелинизации. Спинной мозг, шейный отдел: типичные изменения Выраженный, преобладает синтез каппа-цепей Редкий вариант течения РС (< 1-2 % случаев)

Прогрессирующе- -рецидивирующий рС Симптомокомплексы типичные****. Прогрессирование неврологического дефицита с первых проявлений, наслаивающиеся обострения. Головной мозг: синдром хронической воспалительной демиелинизации Спинной мозг, шейный отдел: типичные изменения Выраженный, преобладает синтез каппа-цепей Редкий вариант течения РС (< 1-2 % случаев)

1 2 3 4 5

Фульминантный РС (Марбурга) Симптомокомплексы типичные****, сочетание быстро прогрессирующих полушарных, стволовых и спинальных симптомов, обычно со смертельным исходом в первые несколько месяцев Головной мозг: синдром острой воспалительной демиелинизации с немногочисленными, крупными, сливающимися, иногда опухолеподобными очагами в полушариях большого мозга. Большинст-во очагов накапливают контраст (нет диссеминации во времени, в том числе в связи с быстротечностью и постоянной активностью процесса) Отсутствует редкая форма демиелинизирующего заболевания

РС, ассоциированный с нейроинфекцией Симптомокомплексы типичные для рррс****, более частые и тяжелые обострения, возможны проявления со стороны других систем и органов, характерные для соответствующего инфекционного процесса Головной мозг: синдром острой воспалительной демиелинизации (часто) или синдром хронической воспалительной демие-линизации, иногда в сочетании с нехарактерными для РС изменениями (гипоксически-ишемическими, геморрагическими, вовлечением серого вещества). Спинной мозг, шейный отдел'. типичные изменения Выраженный, нередко «параллельный» интратекальный синтез как каппа, так и лямбда-цепей Подтверждение наличия инфекции при комплексном исследовании ЦСЖ и сыворотки. Целесообразно этиотропное лечение, которое может благоприятно повлиять на последующее течение болезни

1 2 з 4 5

Острый диссеминированный энцефаломиелит (ОДЭМ)

одэм, монофазный Острое или подострое Головной мозг: синдром Отсутствует у Идиопатический

развитие общемозговой острой воспалительной большинства вариант ОДЭМ по

и демиелинизации с больных клиническим и другим

очаговой/многоочаговой многочисленными проявлениям часто не

симптоматики, очагами в белом и отличается от

указывающей на нередко - сером веществе постиммунизационного

вовлечение белого и (кора, базальные ганглии), и постинфекционного

серого вещества массивность поражения,

головного мозга. У нет диссеминации во

взрослых нередко времени.

подострое Спинной мозг вовлекается

прогрессирование реже, чем при РС

симптомов. Возможны

системные проявления.

Последующая

стабилизация процесса и

разная степень

восстановления функций

ОДЭМ, Симптомы не Головной мозг: синдром Чаще отсутствует Прогностические

рецидиви- отличаются от острой воспалительной факторы

рующий монофазного ОДЭМ. демиелинизации с рецидивирующего

Рецидивы чаще очагами в белом и течения не

единичные, развиваются нередко — в сером идентифицированы

либо в первый год веществе (кора, базальные

болезни, либо спустя ганглии), массивность

много лет поражения. Рецидив часто сопровождается появлением новых очагов

й. О

12 3 4 5

Острый диссеминированный эниеЛаломиелит (ОДЭМ)

ОДЭМ, мультифазный Острое развитие общемозговой и очаговой/многоочаговой симптоматики, указывающей на вовлечение белого и серого вещества головного мозга. Короткие периоды стабилизации (2-3 недели) сменяются усилением прежних и (или) появлением новых симптомов. В течение года возможна стабилизация процесса и разная степень восстановления функций Головной мозг: синдром острой воспалительной демиелинизации с очагами в белом и нередко - в сером веществе (кора, базальные ганглии), массивность поражения. Характерна диссеминация во времени. Спинноймозг, шейный отдел: изменения, типичные для РС Чаще отсутствует Вероятна ассоциация с нейроинфекцией (вирусы герпетической группы)

ОДЭМ, ассоциированный с нейро-инфекцией Проявления, характерные для ОДЭМ, чаще рецидивирующее или мультифазное течение. Длительность активности болезни может быть связана с активностью сопутствующей инфекции Головной мозг: синдром острой воспалительной демиелинизации с очагами в белом и нередко - в сером веществе (кора, базальные ганглии), часто массивность поражения. Возможна диссеминация во времени. В одних случаях отсутствует, в других -присутствует на фоне системного ответа, нередко с «параллельной» гиперпродукцией как каппа, так и лямбда-цепей

1 2 3 4 5

Переходная форма демиелинизи- рующего заболевания Начальный период болезни (до 1-2 лет) соответствует рецидивирующему или мультифазному ОДЭМ, в дальнейшем клинические проявления не противоречат РРРС В начальный период болезни МРТ-проявления соответствуют мультифазному ОДЭМ, в дальнейшем могут быть неотличимы от РС В одних случаях отсутствует, в других - выраженный. Тип ответа не меняется в ходе заболевания Редкая форма демиелинизирующего заболевания

Другие демиелинизирующие заболевания

Оптикомиелит Девика - монофазный - рецидивирующий Развитие 2-стороннего неврита зрительных нервов с последующим поперечным миелитом (или в обратной последовательности). При рецидивирующем варианте интервал между поражением разных отделов — от нескольких месяцев до нескольких лет. Восстановление функций незначительное, тяжелый остаточный неврологический дефицит. Редко -хороший регресс Головной мозг: без изменений или единичные мелкие очаги. Может в изуализиров аться поражение зрительных нервов с выраженными признаками отека. Спинной мозг: очаги по протяженности более 2 позвоночных сегментов, на аксиальных срезах -субтотальное поперечное поражение, в остром периоде отек с веретенообразным утолщением спинного мозга Чаще отсутствует Заболевание редкое у лиц европеоидной расы, чаще встречается в этнических группах юго-восточной Азии. В случаях рецидивирующего оптикомиелита с МРТ-и ЦСЖ-признаками, типичными для РС, устанавливают диагноз РС**

1 2 3 4 5

Концентрич Острое, быстро Головной мозг: единичные, Описан в части Редкая форма

еский прогрессирующее развитие увеличивающиеся в диаметре случаев демиелинизирую-

склероз общемозговой и опухолеподобные очаги в щего заболевания,

(Бало) очаговой/многоочаговой полушариях большого мозга с встречается

симптоматики, указывающей характерной концентрической преимущественно в

на вовлечение белого и полосатой исчерченностью (на этнических группах

серого вещества головного Т2- и Т1-постконтрастных юго-восточной Азии

мозга, обычно со изображениях). Зрительные

смертельным исходом в нервы, ствол и мозжечок

первые недели - месяцы интактны.

болезни Спинной мозг интактен

Диффузный Первые проявления острые Головной мозг: 2 Отсутствует. Редкая форма

склероз (эпил ептиформ ные увеличивающихся в размерах Может демиелинизирую-

(Шильдера) припадки) или подостро очага в полушариях большого наблюдаться щего заболевания.

прогрессирующие мозга (по одному в каждом) с крайне низкое Вероятна

(когнитивные, распространенным содержание ^ и ассоциация с

поведенческие перифокальным отеком; или легких цепей ^ в активациией

расстройства), увеличивающиеся пери- и ЦСЖ нейроинфекции

свидетельствующие о паравентрикулярные поля (вирусы

вовлечении серого вещества; измененного сигнала, герпетической

впоследствии впоследствии с субтотальным группы)

присоединяются вовлечением

симптомокомплексы, супратенториального белого

характерные для поражения вещества, «пятнистым»

белого вещества головного контрастированием.

мозга. Течение Спинной мозг интактен

прогрессирующее, возможны

периоды стабилизации.

Смертельный исход через 1-

2 года

1 2 3 4 5

Неуточненное демиелинизиру ющее заболевание ЦНС Клинические проявления (симптомы, топика поражения, особенности течения) не позволяют отнести заболевание к другим категориям Головной мозг: очаги, как правило, немногочисленные, не позволяющие судить об их специфичности Присутствует синтез каппа-цепей, чаще выражен слабо Целесообразно динамическое наблюдение и повторное обследование для уточнения диагноза

Примечание:

* МРТ-очаги, гиперинтенсивные на Т2-изображениях и изо- или гипоинтенсивные на Т1-изображениях; ** в соответствии с критериями \\М.МсВопаМ;

*** 2-сторонний неврит зрительного нерва условно относится к одноочаговым синдромам при развитии двустороннего поражения с интервалом менее 1 мес;

**** Типичные симптомы РС, а также редкие, но патогномоничные, приводятся в диагностических критериях, специализированных руководствах и в тексте диссертации.

Для каждой из перечисленных категорий разработаны алгоритмы дифференциальной диагностики, которые в ряде случаев включают использование вспомогательных диагностических исследований, обсуждавшихся выше. Целесообразно привести краткие данные анализа по двум наиболее актуальным категориям в рамках PC. В результате исследования выделены две подгруппы пациентов с ППРС:

1) Истинный ППРС характеризуется МРТ-синдромом мультифокалыю-де-генеративной лейкоэнцефалопатии. В большинстве случаев клинические проявления соответствуют прогрессирующей миелопатии. Другие отличия этой формы заболевания включают особенности возраста начала, распределения по полу и прогрессирования (табл.14).

2) Симптоматический ППРС мало отличается от ВПРС. МРТ выявляет типичный для PC синдром хронической воспалительной демиелинизации. Клиническая картина представлена прогрессирующими церебро-спинальными симптомами, включая мозжечковую атаксию, дисфункцию черепных нервов, когнитивные нарушения.

Последняя подгруппа, вероятно, представляет собой случаи ВПРС с амнези-рованными или стертыми первоначальными обострениями. В обеих подгруппах ЦСЖ выявляет типичные для PC изменения. При истинном ППРС по сравнению с ВПРС отмечается достоверно более быстрое прогрессирование инвали-дизации. Выделение этих вариантов важно для прогнозирования и оценки эффектов терапии.

Проведен анализ особенностей PC с дебютом в детском возрасте. Структура начальных симптомов отличается большей пропорцией НЗН (в том числе двусторонних) и острого стволового синдрома. Разные типы течения PC имеют возрастные особенности распределения, а высокая частота обострений в первые 2 года болезни ассоциируется с неблагоприятным прогнозом в отношении инва-лидизации. Выше приведены нейровизуализационные и иммунологические характеристики этой группы. Диагностические рекомендации McDonald в целом имеют те же особенности применения в этой возрастной категории, что и у взрос-

Таблица 14

Клиническиехарактеристики первично-прогрессирующего и вторично-прогрессирующегорассеянного склероза

Характеристики Истинный ППРС, п=24 Симптоматический ППРС, п=16 ВПРС, п=30

Средний возраст начала, лет 38 (от 20 до 58) 33 (от 17 до 52) 31 (от 17 до 49)

Соотношение м:ж 1:1 1,8:1 2:1

Синдром миелопатии 79,2% 6,3% 6,7%

Средняя длительность до ББ88=4.0,лет 3,0 5,5 11,5

Средняя длительность до ББ88=6.0,лет 6,6 11,0 14,0

лых, однако нуждаются в дальнейшей разработке, учитывая частоту рецидивирующих форм ОДЭМ у детей.

Представленная систематизация ИВДЗ предполагает использование описываемых категорий демиелинизирующих заболеваний для формулировки клинического диагноза. Исключением является латентный рассеянный склероз. Несмотря на обоснованность выделения самой категории, ее нецелесообразно использовать в качестве клинического диагноза. В ходе развития патологического состояния соответствие критериям той или иной категории ИВДЗ может меняться. Дополнительная информация влечет за собой пересмотр диагноза. Следует подчеркнуть, что выделение той или иной категории ИВДЗ проводится в соответствии с уровнем современных представлений об их этиологии и патогенезе. По мере накопления новых данных будет уточняться их нозологическая общность или самостоятельность.

ВЫВОДЫ

1. Диагностика идиопатических воспалительных демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы базируется на комплексном подходе и состоит в использовании основных и вспомогательных методов исследования. Основные методы включают обязательную оценку клинических характеристик заболевания, данных магнитно-резонансной томографии, показателей интрате-кального иммунного ответа и предназначены для ранней дифференциальной диагностики. Вспомогательные методы включают позитронно-эмиссионную томографию, магнитно-резонансную спектроскопию, определение факторов риска тромбообразования, исследование мультимодальных вызванных потенциалов, определение концентрации нитритов в цереброспинальной жидкости, субпопуляций и маркеров активации лимфоцитов периферической крови, определение наличия активного инфекционного процесса и предназначены для уточнения стадии, патогенетических особенностей, распространенности и активности патологического процесса.

2. На основе анализа данных МРТ при рассеянном склерозе выявлена гетерогенность лучевой семиотики заболевания. Особенности локализации и объема очаговых и диффузных изменений в сопоставлении с клиническими проявлениями позволяют выделить МРТ-варианты (лучевые синдромы) рассеянного склероза: синдром хронической воспалительной демиелинизации; синдром острой воспалительной демиелинизации; синдром мультифокально-дегенератив-ной лейкоэнцефалопатии и синдром мультифокально-диффузной лейкоэнцефа-лопатии. МРТ-семиотика рассеянного склероза в детском возрасте характеризуется выраженностью признаков воспаления, включая высокую частоту синдрома острой воспалительной демиелинизации. У большинства пациентов с началом болезни в возрасте 50 лет и старше МРТ-проявления рассеянного склероза сопровождаются наличием периваскулярных и очаговых изменений, характерных для сосудистых заболеваний.

3. На основе лучевой семиотики многоочагового поражения головного мозга выделены группы дифференциально-диагностических признаков, включающие оценку дискретных очагов, периваскулярных изменений, лейкоарайоза, и повышающие информативность МРТ в дифференциальной диагностике рассеянного склероза с церебральными заскулопатиями и васкулитами. Выделены следующие дифференциально-диагностические отличия васкулопатий и васкулитов:

а) дискретные очаги часто мелкие, иногда большинство очагов неправильной формы, более крупные - клиновидной формы; характерна линейная передне-задняя ориентация паравентрикулярных очагов; б) периваскулярные изменения массивные как в субконвекситальных отделах, так и в области базальных ганглиев, могут быть кластерными и часто имеют признаки глиозно-кистозных изменений; в) в зонах лейкоарайоза обычно отсутствуют дискретные очаговые изменения; г) при наличии признаков дисциркуляторной венозной лейкоэнцефалопатии перивеноз-ные изменения имеют распространенную локализацию, включая перивентрику-лярные зоны, семиовальные центры и субконвекситальные отделы.

4. Выявляемые методом ПЭТ регионарные изменения метаболизма глюкозы в головном мозге у больных рассеянным склерозом не связаны с локализацией и объемом очагового поражения, определяемого методом МРТ, а отражают патофизиологические закономерности прогрессирования болезни и особенности структурно-функциональной реорганизации мозга. На основании этих изменений могут быть выделены стадии патологического процесса:

- I стадия отражает компенсацию неврологического дефицита с функциональной реорганизацией моторных зон коры, соответствует рецидивирующе-ремиттирующему рассеянному склерозу с обратимым нарушением неврологических функций и характеризуется относительным снижением метаболизма глюкозы преимущественно в лобной и теменной долях доминантного полушария;

- II стадия отражает истощение компенсации неврологических функций с диффузным снижением метаболизма в коре головного мозга, соответствует тяжелым проявлениям рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза с неврологическим дефицитом в период ремиссий и характеризуется распространенным билатеральным снижением метаболизма глюкозы в лобных долях и мозжечке;

- III стадия отражает декомпенсацию неврологических функций с диффузным снижением метаболизма в коре головного мозга и реорганизацией кортико-субкортикальных взаимосвязей. Она соответствует прогрессирующим формам рассеянного склероза с необратимой тяжелой дисфункцией систем, участвующих в организации движений: пирамидной, мозжечковой, кинестетической. Распространенное билатеральное снижение метаболизма глюкозы в коре сочетается с относительным регионарным повышением метаболизма в подкорковых структурах и интегративных зонах коры.

5. На основе расширения группы обследованных больных рассеянным склерозом, включая разные возрастные категории и период начальных проявлений болезни, установлено, что при рассеянном склерозе имеет место активация инт-ратекального гуморального иммунного ответа с гиперпродукцией в пределах нервной системы свободных легких цепей иммуноглобулинов. Эти иммунопатологические сдвиги регистрируются уже в первые месяцы болезни и персисти-руют по мере ее прогрессирования. Интратекальный синтез легких цепей иммуноглобулинов не характерен для ряда других идиопатических воспалительных демиелинизирующих заболеваний, включая монофазный острый диссеминиро-ванный энцефаломиелит, оптикомиелит и диффузный склероз, что отражает иммунопатогенетические особенности этих состояний и является дифференциально-диагностическим признаком.

6. Показатель интратекальной продукции свободных легких цепей каппа (индекс СЛЦ-к) является высокоинформативным тестом лабораторной диагностики рассеянного склероза с чувствительностью 93% и специфичностью 88% при

оценке в репрезентативной дифференциально-диагностической группе. По сравнению со стандартными лабораторными тестами индекс СЛЦ-к по информативности превосходит оценку индекса ^О, равноценен определению олигоклональ-ных полос ^О и имеет дополнительные преимущества, которые заключаются в объективности фотометрического метода регистрации и возможности количественно оценить интратекальный иммунный ответ параллельно с оценкой дисфункции гематоэнцефалического барьера.

7. Клинический спектр идиопатических воспалительных демиелинизирую-щих заболеваний включает состояния с монофокальным, олигофокальным, муль-тифокальным и диффузным поражением центральной нервной системы. Клинические характеристики течения и прогрессирования представлены монофазным, мультифазным, рецидивирующе-ремиттирующим, рецидивирующе-про-грессирующим, вторично-прогрессирующим и первично-прогрессирующим вариантами. Клинические проявления в совокупности с МРТ-паттерном поражения головного и спинного мозга, а также показателями гуморального иммунного ответа позволяют выделять синдромы и обосновывать нозологическую самостоятельность вариантов демиелинизирующих заболеваний, которые различаются по прогнозу и требуют дифференцированного терапевтического подхода. С учетом существующих диагностических критериев, целесообразно выделение переходных форм демиелинизирующих заболеваний, которые по мере прогрес-сирования выявляют соответствие критериям разных нозологических категорий и (или) могут иметь сочетанные признаки.

8. В рамках рассеянного склероза кроме общепринятых форм заболевания, выделяемых по особенностям течения, следует различать два варианта первично-прогрессирующей формы: истинный и симптоматический, имеющие существенные клинико-лучевые отличия. Истинный первично-прогрессирующий рассеянный склероз характеризуется синдромом прогрессирующей миелопатии, быстрыми темпами инвалидизации и лучевым синдромом мультифокалыю-де-генеративной лейкоэнцефалопатии. Симптоматический первично-прогрессирующий рассеянный склероз проявляется преимущественно цереброспинальными симптомами с более медленным прогрессированием и лучевым синдромом хронической воспалительной демиелинизации, неотличимым от проявлений вторично-прогрессирующего рассеянного склероза.

9. При проведении дифференциальной диагностики идиопатических воспалительных демиелинизирующих процессов с инфекционными поражениями центральной нервной системы необходимо выделять вторичные и ассоциированные с инфекцией воспалительные демиелинизирующие заболевания. Вторичные демиелинизирующие процессы протекают на фоне типичных клинико-ла-бораторных проявлений системного инфекционного заболевания. Для ассоциированных с инфекцией идиопатических воспалительных демиелинизирующих заболеваний характерно наличие преимущественно лабораторных признаков активности инфекции. Ассоциация одного возбудителя с разными формами де-миелинизирующих заболеваний, а также одной формы заболевания с разными возбудителями, различия в частоте выявления инфекционных агентов при рассеянном склерозе по сравнению с другими неврологическими заболеваниями, широкая распространенность выявляемых патогенов в общей популяции в виде латентной инфекции свидетельствуют о малой вероятности их этиологической роли. Вместе с тем клинические данные, включая более тяжелое течение и эффект этиотропной терапии, а также данные МРТ в ряде случаев указывают на

патогенетическую значимость инфекционных факторов при идиопатических воспалительных демиелинизирующих заболеваниях.

Рекомендации для внедрения в практику:

1. МРТ головного мозга с использованием стандартных программ является методом исследования, включенным в международные диагностические критерии рассеянного склероза. В дополнение к этим рекомендациям необходимо проводить МРТ в следующих случаях: а) при клинически достоверном PC (>2 обострений и >2 очагов) для исключения альтернативных заболеваний (ангио-патий, кавернозных ангиом и др.); б) при одноочаговых синдромах, клинически не противоречащих поражению белого вещества головного и спинного мозга, для ранней диагностики рассеянного склероза; в) при первично-прогрессирующем рассеянном склерозе для разграничения истинного и симптоматического его вариантов, различающихся по прогнозу и терапевтическим рекомендациям. Также при оценке МРТ следует выделять лучевые синдромы для дальнейшего анализа патогенетических вариантов рассеянного склероза.

2. В случаях одного клинического обострения демиелинизирующего заболевания с лучевым синдромом острой воспалительной демиелинизации необходимо исследование цереброспинальной жидкости а) с целью исключения активного инфекционного процесса и б) оценки интратекального гуморального иммунного ответа. Высокий индекс свободных легких цепей иммуноглобулинов каппа подтверждает диагноз рассеянного склероза или в редких случаях острого диссеминированного энцефаломиелита указывает на риск рецидивов.

3. Определение индекса свободных легких цепей иммуноглобулинов каппа является оптимальным лабораторным тестом для диагностики рассеянного склероза и, учитывая объективность и доступность, обеспечиваемую методом имму-ноферментного анализа, целесообразно его использование для раннего подтверждения диагноза.

4. Позитронно-эмиссионная томография головного мозга с определением уровня метаболизма глюкозы может использоваться для установления стадии патологического процесса при рассеянном склерозе с целью дифференцированного подхода к терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1.ТотолянН.А.. Грязева И.В., Климович В.Б., Скоромец АА Содержание свободных легких цепей иммуноглобулинов в ликворе и значение его определения для дифференциальной диагностики рассеянного склероза // Журн. невропатологии и психиатрии. - 1994. - Т.94, №2. - С.49-53.

2. Тотолян НА. Грязева И.В., Климович В.Б., Тотолян АА Интратекальный синтез свободных легких цепей иммуноглобулинов и его связь с другими иммунными нарушениями у больных рассеянным склерозом // Иммунология. -1994,№1.-С.54-57.

3. TotolianN.A.. Klimovich V.B.,Gryazeva I.V., Bisaga G.N. Monoclonal antibody-based assays for free light chains of "human immunoglobulins and its diagnostic applications / International conference «Biotechnology St.Petersburg'94», 1994. -P.52-53.

4. Тотолян НА. Жаркова ТА, Крайнов В.В., Скоромец АА., Белоцерковс-кий М.В., Барбас И.М.. Плазмообмен экстракорпорально модифицированной аутоплазмы при рассеянном склерозе / Материалы 4-ой научной конференции «Нейроиммунология, нейроинфекции, нейроимидж». - СПб, 1995. - С.24-26.

5. Тотолян НА, Грязеза И.В., Тотолян АА., Елизарова А.В. Содержание свободных легких цепей иммуноглобулинов в биологических жидкостях больных

рассеянным склерозом / Тезисы докл. VII Всеросс. Съезда неврологов. - Ниж.-Новгород,-10-12.10.1995.- №146.

6. Скоромец АА, Барбас И.М., Морозова АА, Жаркова ТА, Белоцерковс-кий М.В., Тотолян НА Лечение больных рассеянным склерозом методами сор-бционной детоксикации / Тезисы докл. VII Всеросс. Съезда неврологов. - Ниж-.Новгород. -10-12.10.1995. -№ 139.

7. Тотолян НА. Барбас И.М., Скоромец АА. Ретробульбарный неврит и рассеянный склероз: иммунологическая общность / Тезисы докл.конфер. «Диагностика и лечение демиелинизирующих заболеваний». - Ярославль. - 7-8.12.1995 / / «Новости медицины и фармации». -1995, №12. - С.10.

8. Крайнов В.В., Скоромец АА, Барбас И.М., Жаркова ТА, Белоцерковский М.В., Тотолян НА Применение эфферентных методов в лечении больных рассеянным склерозом / Тезисы докл.конфер. «Диагностика и лечение демиелинизирующих заболеваний». - Ярославль. - 7-8.12.1995 // «Новости медицины и фар-мации».-1995, №12. - С. 12.

9. Тотолян НА. Лучакова О.В. Антитела к галактоцереброзидам мозга в сыворотке и цереброспинальной жидкости больных рассеянным склерозом // Журн. неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова. -1996, №4. - С.75-77.

10. Тотолян АА, Марфичева НА.. Тотолян НА Иммуноглобулины в клинической лабораторной диагностике / Экспресс-информация, серия «Клиническая иммунология», вып.З. -1996. - 28 с.

11. Тотолян НА.. Грязева И.В., Климович В.Б., Тотолян АА Свободные легкие цепи иммуноглобулинов в биологических жидкостях больных рассеянным склерозом // Журн. неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова. -1997, №5. -С.34-38.

12. Горбатенкова О.В., Осетров БА, Трофимова Т.Н., Жабина P.M., Камало-ва Г.М.Коптелов Ю.М., Тотолян НА Применение метода трехмерной локализации источников дельта-активности при одноочаговых поражениях головного мозга (тезисы) / В сб.трудов юбилейной научной конференции «Актуальные вопросы клинической и военной неврологии». -19-21.11.1997. - СПб, 1997. - с.66.

13. Трофимова Т.Н., Тотолян НА Клинико-нейрооадиологические особенности рассеянного склероза (тезисы) / В сб.трудов юбилейной научной конференции «Актуальные вопросы клинической и военной неврологии». - 19-21.11. 1997. - СПб, 1997. - 259.

14. Барбас И.М., Скоромец АА., Тотолян НА Лечение рассеянного склероза / В сб.статей: «Рассеянный склероз: реабилитация, информация и лечение». -СПб, 1997. - С.27-32.

15. Totolian NA. Totolian AA, Skoromets AA, Barbas I.M., Aleshina LA Interleukin-8 in cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis. XXXIII International Congress of Physiological Sciences IUPS1997. - St.Petersburg, Russia. - June30-July5,1997. - Abstracts, P095.01

16. Трофимова Т.Н., Тотолян НА. Горбатенкова О.В. Рассеянный склероз: клинические, иммунологические, нейрорадиологические и электрофизиологические сопоставления / В сб.: «Современная клиническая больница: актуальные проблемы управления, профилактики, диагностики и лечения». - СПб, 1997.-С.175-178.

17. Totolian NA. Skoromets AA, Barbas I.M., Griazeva I.V., Klimovich V.B., Galkina O.V. Intrathecal free light chains of immunoglobulins in early and advanced multiple sclerosis // Multiple Sclerosis. -1998. - Vol.4. - №4. - P.363 (14th Congress ECTRIMS.9-12 Sep.l998,Stockholm,Sweden, Poster 2112).

18. Totolian NA. Griazeya I.V., Totolian AA., Klimovich V.B. Intrathecal free light chains of immunoglobulins in parainfectious conditions:comparison with multiple sclerosis // Multiple Sclerosis. - 1998. - Vol.4. - №4. - P.363 (14th Congress ECTRIMS,9-12 Sep.l998,Stockholm,Sweden, Poster 2113).

19. Трофимова Т.Н., Горбатенкова О.В., Тотолян НА Алгоритм обследования больных с подозрением на очаговое поражение головного мозга / Материалы конференции "Актуальные вопросы неврологии, нейрохирургии и мед.гене-тикия.-Уфа.-1998.-С215-217.

20. Животовская М.Л., Барбас И.М., Тотолян НА Лечение больных рассеянным склерозом препаратом иммуномодулятором "Неовир" (предварительные данные) / Сборник "Вопросы диагностики и лечения демиелинизирующих заболеваний нервной системы". - СПб. -1999. - С. 15-17.

21. Скоромец АА, Барбас И.М., Жаркова ТА, Тотолян НА. Лечение больных рассеянным склерозом методом плазмообмена экстракорпорально модифицированной аутоплазмы. Сборник "Вопросы диагностики и лечения демиели-низирующих заболеваний нервной системы". - СПб. -1999. - С.33-35.

22. Тотолян НА. Грязева И.В., Скоромец АА, Барбас И.М., Климович В.Б., Тотолян А.А. Актуальность и информативность иммунодиагностики рассеянного склероза // Медицинская иммунология. -1999, № 3-4. - С.90.

23. Климова СВ., Пинегин Б.В., Тотолян НА. Антитела к компоненту клеточной стенки бактерий глюкозаминилмурамилдипептиду (ГМДП) у неврологических больных // Медицинская иммунология. -1999,№ 3-4. - С.65.

24. Totolian NA. Skoromets AA, Griazeya I.V., Totolian A.A. The diagnostic value of free light chains (FLC) assessment in biological fluids of neuro logical patients // Clinical Chemistry and laboratory medicine. -1999. - Vol.37. - Specialsupplement, p.33* 17th International and 13th European Congress of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine; Florence, Italy. - 6-HJune,1999 (poster presentation).

25. Трофимова Т.Н., Тотолян НА Особенности магнитно-резонансной диагностики поражения головного мозга при дебюте рассеянного склероза // Медицинская визуализация. -1999, №3. - С.26-28.

26. Тотолян НА. Поздняков А.В., Тютин ЛА, Скоромец АА Гетерогенность изменений в белом веществе головного мозга при рассеянном склерозе, выявляемая методом протонной магнитно-резонансной спектроскопии / В сб. «Лучевая диагностика на рубеже столетий». - СПб. -1999. - С.30-33.

27. Тютин Л.А., Трофимова Т.Н., Тотолян НА. Лучевые симптомы и синдромы поражения головного мозга в различные фазы течения рассеянного склероза. Медицинская радиология и радиац. безопасность. - 2000. - Т.45, №3. - С.55-59

28. Тотолян НА. Скоромец АА, Барбас И.М., Трофимова Т.Н., Тотолян АА Актуальные практические вопросы диагностики рассеянного склероза // Ученые записки. - 2000. - Т.7, №3. - С.37-48

29. Камаева О.В., Машкара Н.В., Солодовникова Е.В., Тотолян НА. Готовчи-ков АА, Евтюхин РА, Монро П., Тищенко М.Е. Проблемно-ориентированная физическая реабилитация неврологических больных // Ученые записки. - 2000. -Т.7,№3.-С.69-73.

30. Барбас И.М., Скоромец АА. Тотолян НА. Животовская МЛ., Ендальце-ва СМ., Мятлева М.И., Туманова Г.Н., Смолякова И.В., Тычкова И.К. Опыт лечения больных рассеянным склерозом // Ученые записки. - 2000. - Т.7, №3. -С.81-87.

31. Тотолян НА. Трофимова Т.Н., Сорокина М.Н., Скоромец АА Особенности рассеянного склероза с дебютом в детском возрасте: анализ 17 случаев / Материалы науч. конфер. Современные подходы кдиагностике и лечению нервных и психических заболеваний». - СПб. - 2000. - С.383-384.

32. Сорокина М.Н., Горелик Е.Ю., Кулаков А.С., Трофимова Т.Н., Тотолян НА Лучевая диагностика демиелинизирующих поражений головного мозга при ней-роинфекциях удетей / В сб. статей VI науч.практ. конфер. ТНППМК «Современные методы диагностики и лечения заболеваний»-. - Душанбе. - 2000. - СЗЗЗ-338.

33. Тотолян НА Соотношения демиелинизирующих и инфекционных процессов при неврологических заболеваниях / В со. «Проблемы клещевых и пара-

зитарных заболеваний» (Материалы круглого стола в рамках VI Российско-Итальянской научной конференции «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика», 14-16 декабря 2000г.). - СПб. - 2000. - С.76-81.

34. Барбас И.М., Скоромец АА, Тотолян НА Эпидемиология рассеянного склероза в Петербурге и опыт лечения бетафероном. Материалы конгресса неврологов России и Великобритании и научно-практической конференции неврологов Северо-Запада России. - СПб. -14-17.06.1999. - С.23.

35. Тотолян Н.А.. Трофимова Т.Н. Гетерогенность рассеянного склероза по данным магнитно-резонансной томографии. Материалы VIII Всероссийского съезда неврологов. - Казань. - 21-24 мая 2001 г.. - С.97.

36. Сорокина М.Н., Трофимова Т.Н., Иванова М.В., Горелик Е.Ю., Иванова Г.П., Тотолян НА. Алексеева ЛА, Калинина Н.М., Старшинов Я.Ю., Аксенов ОА, Росин ЮА Острые демиелинизирующие заболевания ЦНС у детей / Материалы VIII Всероссийского съезда неврологов. - Казань. - 21-24 мая 2001 г. -С.94.

37. Тотолян Н А, Готовчиков АА, Теличко И.Н. Особенности гуморального иммунного ответа на разных стадиях сифилиса / В сб. статей «Неврология -иммунология» (матер.Х конференции «Нейроиммунология» и науч.практ. кон-фер. неврологов). - Санкт-Петербург. - 28-31 мая 2001 г. - С.261-263.

38. Тотолян НА. Скоромец АА., Трофимова Т.Н., Сорокина М.Н. Особенности диагностики рассеянного склероза в детском возрасте/ В сб. статей «Неврология - иммунология» (матер.Х конференции «Нейроиммунология» и науч.практ. конфер. неврологов). - Санкт-Петербург. - 28-31 мая 2001. - С.263-266.

39. Totolian NA. Gotovchikov A.A., Telitcnko I.N., Skoromets AA, Totolian AA Elevated concentration offiee light chains (FLC) ofimmunoglobulins in cerebrospinal fluid (CSF) in secondary and latent syphilis // Clinical Chemistry and laboratory medicine. - 2001. - Vol.39. Special supplement, p.Ill (poster presentation on 14th IFCC-FESCC European Congress of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, Prague, Czech Republic, May 26-31,2001).

40. Тотолян НА.. Трофимова Т.Н., Скоромец АА., Тютин Л.А., Поздняков А.В., Тычкова И.К. Возможности методов магнитно-резонансной визуализации в диагностике рассеянного склероза // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова 2002, специальный выпуск (Рассеянный склероз). - С.32-41.

41. Тотолян НА. Готовчиков АА, Теличко И.Н., Иванов А.М., Галкина О.В., Смирнова Т.С. Показатели интратекального гуморального иммунного ответа при сифилисе // Журнал дерматовенерологии и косметологии. - 2002. - №1. - С. 3739.

42. Тотолян НА.. Скоромец АА, Трофимова Т.Н., Сорокина М.Н. Рассеянный склероз с дебютом в детском возрасте // Жури, неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2002. - №7. - С.3-8.

43. Скоромец АА, Столяров И.Д., Тотолян НА с соавт. Результаты годового применения препарата копаксон у больных рассеянным склерозом / В сб. статей «Нейроиммунология: исследования, клиника, лечение». - СПб. - 2002. - С.255-257.

44. Прахова Л.Н., Ильвес А.Г., Катаева Г.В., Рудас М.С., Тотолян НА. Столяров И.Д. Нарушения метаболизма глюкозы в сером веществе головного мозга у больных рассеянным склерозом и их роль в формировании клинической картины заболевания / В сб. статей «Нейроиммунология: исследования, клиника, лечение». - СПб. - 2002. - С.235-236.

45. Прахова Л.Н., Ильвес А.Г., Катаева Г.В., Рудас М.С.. Тотолян Н.А.. Столяров И.Д. Метаболические нарушения в сером веществе головного мозга при аутоиммунном демиелинизирующем заболевании нервной системы человека и их роль в формировании клинической картины заболевания / Доклады Академии Наук. - 2002. - т.386. - №5. - С.709-711.

46. Звартау М.Э., Скоромец АА.ТотолянН.А. «Атрофия головного мозга при рассеянном склерозе» // Нейроиммунология. - 2003. - №2. - С. 165-166.

47. Макаров А.Ю., Тотолян НА.. Мусихина А.О., Евтюхина А.Н., Сахарова Н.Ю., Гуревич Д.В. Первично-прогредиентная форма рассеянного склероза: особенности клинической картины и диагностики // Нейроиммунология. - 2003. -№2. - С.92.

48. Тотолян НА.. Скоромец АА Бетаферон: реальное лечение рассеянного склероза// Нейроиммунология. - 2003. - №3. - С.45-51.

49. Соколова Е.С., Тотолян НА. Клименко В.М. «Изменения психоэмоционального состояния пациентов с рассеянным склерозом при лечении Бетаферо-ном» /У Нейроиммунология. - 2003. - №2. - С. 135.

50. Тотолян НА Бетаферон: 10 лет в клинической практике // Нейроиммунология. - 2003. - №3. - С.56-58.

51. Завалишин ИА, Гусев Е.И., Яхно Н.Н., Скоромец АА, Бойко А.Н., Демина ТЛ., Бурлуцкий А.П., Бейн Б.Н., Шоломов И.И., Переседова А.В., Стойда Н.И., Захарова М.Н., Адарчева Л.С., Ниязбекова А.С, Аскарова Л.Ш., Олейников В.Г., Реброва О.Ю., Шмидт Т.Е., Давыдовская М.В., Тотолян НА. Бесхмель-ницина ИА, Брагина О.В., Пономарева ГЛ., Дурсенева О.М., Ворончихина СА, Волкова Л.И., Турова Е.Л., Стрекнев А.Г. Результаты мультицентрового исследования эффективности препарата Ребиф-22 мкг в России // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2003. - №2,специальный выпуск (Рассеянный склероз). - С.73-78.

52. Ильвес А.Г., Прахова Л.Н., Катаева Г.В., Рудас М.С., Тотолян НА. Ско-ромец А.А., Столяров И.Д. Изменения метаболизма глюкозы головного мозга у больных рассеянным склерозом и их роль в формировании клинической кар -тины и в прогрессировании заболевания // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2003. - №2, специальный выпуск (Рассеянный склероз). -С.53-60.

53. lives A., Prakhova L, Kataeva G., Roudas M., Totolian N.. Stoliarov I. The brain glucose metabolic altérations in multiple sclerosis patients - the role in clinical disability and progression of disease // Multiple sclerosis. - 2003. - Vol.9, September, suppl.2.,12 (19th Congress ECTRIMS, Milan, Italy, 17-20.09.2003, oral presentation 12).

54. Макаров А.Ю., Тотолян НА. Мусихина АО., Евтюхина АН. Первично-прогредиентная форма рассеянного склероза// Неврологический журнал. - 2003. - №5. - С.36-41.

55. Тотолян НА.. Скоромец АА Рассеянный склероз в детском возрасте и лечение препаратами бета-интерферона // Нейроиммуиология. - 2004. - Т.2. -№1. - С.57-60.

56. Тотолян НА. Скоромец А.А. Лечение рассеянного склероза у детей и подростков препаратами бета-интерферона //Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2004. - №9. - С.23-31.

57. Быкова О.В., Маслова О.И., Гусева М.Р., Бойко С.Ю., Тотолян НА.. Матвеева ТА., Бойко А.Н. Рассеянный склероз у детей и подростков: история изучения проблемы и современный опыт иммуномодулирующего лечения - обзор литературных данных и результаты собственных исследований // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2004. - №4. - С.4-10.

ТОТОЛЯН Н.А. Диагностика и дифференциальная диагностика идио-патических воспалительных демиелинизируюших заболеваний центральной нервной системы // Автореф.... д-ра мед.наук: 14.00.13. - СПб: Нор-дмедиздат, 2004. - 52 с.

Подписано в печать с оригинал-макета 11.11.2004 г. Объем 3,25 пл. Гарнитура Р^егеЬищС. Бумага офсетная. Печать ризогр. Тираж 100 экз. Отпечатано в типографии «Интан» 191040, Санкт-Петербург, Литовский пр. 56/Г.

024 05 4

Оглавление диссертации Тотолян, Наталья Агафоновна :: 2004 :: Санкт-Петербург

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.„„.

Глава 1, ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ И СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ

ДЕМИЕЛИНЩИРУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЦНС.

L1 Критерии диагноза и дифференциальная диагностика рассеянного склероза.■.,.и.

1.2 Днапностичеекос к дифференциально-диагностическое значение магнитнснрезонансной томографии При рассеянном склерозе.

1.3 Диагностическое значение иммунологических тестов при рассеянном склерозе,,.

1.4 Гетерогенность рассеянного склером и диагностика вариантов заболевания.„„„«,,„.

1.5 Диагностические возможности других инструментальных и лабораторных мегодов при рассеянном склерозе.,.

1.6 Вопросы классификации и диагностики идиоматических воспалительных демиелиннчнруклцнх заболеваний центральной нервной системы.,.

Глава 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛ ЕДОВАНИЯ.

2Л Общая характеристика больных и методов объективного клинического исследования,.,.,.

2,2 Характеристика инструментальных и лабораторных методов исследования. „„.„.„.,.

Глава 3. ВОЗМОЖНОСТИ МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНОЙ ТОМОГРАФИИ (МРТ) В ДИАГНОСШКЕ И ДИФФЕРЕН!ДОЛЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЦНС.

3.1 Информативность современных МРТ-фетерне® диагностики рассеянного склероза.т. SO

3.2 МРТ в диагностике активности рассеянного склероза.

3.3 МРТ-варианты н возрастные различия МРТ-лроявяеннй рассеянного склероза.

3.3.1 МРТ-варнанты рассеянного склероза.

3.3.2 МРТ при рассеянном склерозе в детском возрасте.

3.3.3 МРТ при рассеянном склерозе в старших возрастных группах.

3.4 МРТ спинного мозга в диагностике н дифференциальной диагностике идиоматических воспалительных демнелннн зирующнх заболеваний.

3.5 Дифференциалы 1ая диагностика МРТ-проявленнй идиоматических воспалительных лсмиелннизируюшмх заболевании и других многоочаговых заболеваний головною мозга (с учетом данных литературы}.♦.„.

3.5.1. Илиопатическне воспалительные демнелиннзирукшшс заболевания.

3.5.2. Инфекционные поражения нервной системы.

3.5.3. Системные аутоиммунные и сосудистые заболевайия,.

Глава 4. ГЮЗИТРО! НЮ-ЭМИССИОННАЯ ТОМОГРАФИЯ В

ДИАГНОСТИКЕ СТАДИЙ ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКОГО

ПРОЦЕССА ПРИ РАССЕЯННОМ СКЛЕРОЗЕ.

4.1. Клиническая характеристика групп пациентов, которым проводилось ПЭТ-исслелованне.,.

4.2. Изменения СМГ в головном мозге при PC н нх сеть с длительностью заболевания.„.,.».,,.„.—

4.3. Изменения СМГ а головном мозге них связь с длительностью заболевалия в подгруппах с разными типами течения PC.

4.4. Изменения СМГ в головном мозге при разных типах течения

PC и нх связь с неврологической симптоматикой.

4.5. Изменения СМГ в головном мозге при PC и их сопоставление с очаговыми изменениями на MP Г. I

4.6. Выделение стадий патологического процесса при PC с учетом изменений СМГ в головном мозге.

Глава 5 ИНФОРМАТИВНОСТЬ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ В ДИАГНОСТИКЕ И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ ИДИОГ1АТИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ.

5.1 Сравнение чувствительности лабораторных критериев диагностики рассеянного склероза: индекса IgG. олигоклональных полос IgG. концентрации и индекса свободных легких цепей lg.

5.2 Концентрация свободных легких цепей lg в различных биологических жндкосш—»».».

5.3 Информативность определения в ЦСЖ концентрации свободных легких цепей lg для ранней диагностики рассеянного склероза.

5.4 Особенности изменений ннтратекального гуморального иммунного ответа при рассеянном кслерозе в разных возрастных группах и в динамике.

5,5 Значимость определения свободных легких цепей lg в дифференциальной диагностике: особенности паттернов в дифференциал ьно-днагностических фуплах и вопросы оценки специфичности.„

Глава 6 ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ

ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ.„.

6,] Исследование мультнмодалышх вызванных потенциалов,. 2(

6.2 Магнншо-речонансния спектроскопия.

6.3 Метаболиты оксида азота.

6.4 Иммунологические тесты

6.5 Диагностика протромбогнчсских состояний.

6.6 Лабораторная диагностика инфекций.

Глава 7 СИСТЕМАТИЗАЦИЯ ИДИОПА ТИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

ЦНС и АЛГОРИТМЫ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГ НОСТИКИ В РАЗНЫХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУППАХ.♦.♦.

7.1. С нстс иатнцшня нднопатичсских воспалительных демнели-низирующих заболеваний ЦНС.™««,.«.

7.2, Алгоритмы дифференциальной диагностики иднопатнческих воспалительных демнелиннзцруюшнх заболеваний 1ДНС.

Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Тотолян, Наталья Агафоновна, автореферат

Идиопатические воспалительные демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы (ИВДЗ ЦНС) представляют собой чрезвычайно гетерогенную по клиническим проявлениям и прогнозу группу заболеваний и состояний, традиционно объединяемую по одному из основных патоморфологических признаков - первичной демиелинизации. Этот признак, в свою очередь, обусловливает другие общие признаки, а именно - 1) преимущественное поражение ЦНС в рассматриваемой группе, поскольку по происхождению и молекулярно-антигенному составу миелин ЦНС отличается от миелина периферической нервной системы, и 2) преимущественное поражение белого вещества головного и спинного мозга, где количественно миелин преобладает над другими компонентами нервной ткани. Другим общим патоморфологическим признаком ИВДЗ является воспаление, на фоне которого (или вследствие которого) развивается демиелинизация. Еще одной общей чертой заболеваний этой группы на сегодняшний день является их идиопатический характер. Последнее обстоятельство с большой вероятностью означает, что эти заболевания являются мультифакториапьными и развиваются с участием ряда эндогенных, в первую очередь генетических, факторов, а также экзогенных этиологических факторов или триггеров, включая инфекции. Вместе с тем не исключено, что для некоторых ИВДЗ может быть выявлен один этиологический фактор -инфекционный. Примерами недавно подтвержденных инфекционных демиелинизирующих заболеваний ЦНС являются спастический тропический парапарез (вирус HTLV1) и прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (папова-вирусы, JCV). Перечисленные вероятные патогенетические варианты соотношения демиелинизации, воспаления и инфекции подчеркивают недостаточную изученность и гетерогенность ИВДЗ

ЦНС. Это во многом определяет актуальность их изучения, а с клинической точки зрения - значимость и трудности дифференциальной диагностики.

В группе ИВДЗ наиболее актуальной проблемой является рассеянный склероз (PC), на долю которого приходится более 90% всех случаев ИВДЗ ЦНС у взрослых. Изучением различных аспектов PC занимаются коллективы ведущих научных учреждений России [3, 11, 12, 23, 47, 55, 58]. Распространенность PC в регионах со средним и высоким риском заболевания, в том числе и в изученных регионах России составляет более 30 - 50 человек на 100.000 населения [12, 344, 362]. У 85-90% пациентов заболевание прогрессирует [196, 419], приводя к тяжелой необратимой инвалидизации часто в молодом возрасте, в среднем через 8-15 лет болезни [96, 419]. Вместе с тем, PC чрезвычайно разнообразен по клиническим проявлениям и включает как злокачественные, так и доброкачественные формы, прогнозировать которые на ранних стадиях болезни затруднительно [12, 275, 417]. В течение многих лет обсуждается вопрос нозологической гетерогенности внутри PC [20, 260, 275, 417], особенно выделяют клинико-лучевые и даже генетические отличия первично-прогрессирующего PC [197, 311, 392]. Эти подкрепляемые фактами научные дискуссии отражают существенный недостаток наших знаний о природе и патогенезе PC, его неоднородности и законах прогрессирования. Несмотря на это, установление ряда иммунопатологических механизмов при PC позволило разработать препараты, модифицирующие течение болезни. С 1993 г., когда впервые в контролируемых испытаниях были представлены результаты лечения PC интерфероном бета lb [389], появилась возможность контролировать активность болезни: существенно снизить частоту и тяжесть обострений, а также предотвратить раннее наступление инвалидизации. К 2004 году во многих странах, включая Россию, зарегистрировано уже четыре иммуномодулирующих препарата для лечения PC с доказанной эффективностью и более двух десятков проверяются в клинических испытаниях. В этих условиях ранняя и точная диагностика PC становится чрезвычайно актуальной. В связи с этим в 2001 г. пересмотрены и приняты новые международные диагностические критерии PC [276], которые должны компенсировать недостатки критериев, применявшихся ранее [329], а именно, обеспечить более высокую специфичность диагностики. Вместе с тем, их использование в клинической практике требует проверки. Особого внимания заслуживает чувствительность методов диагностики для возможности подтверждения диагноза PC уже при первом обострении, в период начальных симптомов. В соответствии с современными представлениями о демиелинизации и последующей нейродегенерации при PC, лечение должно быть начато, как только установлен диагноз активного заболевания. Лишь в этом случае возможно предотвращение наступления необратимых изменений и инвалидизации. Поэтому особое внимание в разработке диагностических тестов должно уделяться обеспечению ранней диагностики. Наряду с этим, требуется высокая надежность этих методов в обеспечении точного диагноза, исключающего другие заболевания. В основе современной диагностики PC лежит принцип приоритета клинических проявлений с подтверждением (при необходимости) дополнительными методами, а именно: магнитно-резонансной томографией (МРТ) головного мозга, исследованием цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) на наличие гиперпродукции олигоклональных иммуноглобулинов (IgG) и, реже, исследованием вызванных потенциалов [276]. Вместе с тем подчеркивается, что целый ряд заболеваний и патологических состояний может проявлять сходство с PC, включая клинические, МРТ- и ЦСЖ-критерии. К таким заболеваниям относятся некоторые ИВДЗ (в первую очередь острый диссеминированный энцефаломиелит), хронические нейроинфекции (боррелиоз, сифилис, вирусные инфекции), заболевания с церебральными васкулопатиями и васкулитами (системная красная волчанка, другие коллагенозы, болезнь Бехчета, изолированный ангиит ЦНС, CADASIL, первичный антифосфолипидный синдром), воспалительные (саркоидоз) и гередитарные заболевания (адренолейкодистрофия, зрительная атрофия Лебера) [160, 287]. Если же ограничиваться только клиническими или нейровизуализационными проявлениями, то перечень дифференцируемых состояний значительно больше. Это отражает недостатки диагностических критериев PC.

Наибольшие трудности диагностики PC возникают в детском возрасте и в старших возрастных группах. Они обусловлены редкостью заболевания в этих возрастных категориях, связанной с этим недостаточной осведомленностью врачей, возможными различиями клинических проявлений PC и иным спектром дифференциально-диагностических состояний. Выше уже указывалось на гетерогенность в рамках самого PC. Выделяют несколько основных типов течения (прогрессирования) заболевания, предпринимаются усилия для выявления клинико-лучевых, клинико-иммунопатологических и клинико-патоморфологических коррелятов [239, 260, 287, 343]. Это приобретает все большую актуальность в связи с выявлением различий в эффективности лечения, включая относительную резистентность ряда больных к стандартной иммуномодулирующей терапии. Не менее важно для клинициста иметь представление о степени выраженности (стадии) патологического процесса у конкретного больного PC. От нее также зависит эффективность лечения: иногда лечение, начатое, по клиническим показаниям, вовремя, в действительности оказывается запоздалым. МРТ демонстрирует стабилизацию воспалительного процесса в виде отсутствия активных очагов, но инвалидизация продолжает нарастать в связи с отсроченной нейродегенерацией и гибелью аксонов. Метод МРТ с измерением атрофии мозга лишь отчасти объясняет эту диссоциацию.

Другие ИВДЗ изучены гораздо меньше рассеянного склероза. Нет их единой классификации. Те нозологические единицы, которые представлены раздельно в Международной Классификации Болезней (МКБ 10), в научной литературе рассматриваются или обсуждаются многими авторами как варианты PC (оптиконевромиелит, концентрический склероз Бало, диффузный склероз Шильдера) [81, 275, 417]. Наиболее близкое к PC заболевание - острый диссеминированный энцефаломиелит (ОДЭМ), особенно его рецидивирующие и мультифазные формы, в МКБ 10 рассматривается в другой рубрике: PC - в группе демиелинизирующих заболеваний (G.35), а ОДЭМ - в группе воспалительных (G.04). Такие состояния как неврит зрительного нерва или поперечный миелит, могут встречаться как изолированные синдромы или в рамках других ИВДЗ. Дифференциально-диагностические различия между этими состояниями и заболеваниями недостаточно разработаны [216, 417, 421], а вместе с тем их систематизация представляет чрезвычайно важную клиническую задачу, поскольку речь идет о прогнозировании (монофазный, саморазрешающийся характер процесса или мультифазный, прогрессирующий) и о разработке показаний для противорецидивной терапии.

В целом очевидно, что несмотря на существенные достижения в диагностике идиопатических воспалительных демиелинизирующих заболеваний, включая использование методов нейровизуализации, целый ряд клинических вопросов остается спорным и неясным. Более того, некоторые диагностические вопросы обострились или впервые возникли именно после внедрения в практику метода МРТ, отражая необходимость дальнейших диагностических исследований. Все вышеизложенное определяет целесообразность проведения данного исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: повышение эффективности ранней диагностики и дифференциальной диагностики идиопатических воспалительных демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы (ИВДЗ ЦНС).

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

3. Проанализировать данные позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) головного мозга при PC, сопоставить выявленные изменения с очаговыми изменениями на МРТ, определить возможности метода ПЭТ в выделении стадий патофизиологического процесса при PC.

4. Оценить информативность иммунологических показателей цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и других биологических жидкостей в диагностике и дифференциальной диагностике ИВДЗ.

6. Выделить и охарактеризовать редкие варианты демиелинизирующих поражений ЦНС.

7. Систематизировать ИВДЗ ЦНС на основе комплекса клинико-морфологических и иммунологических параметров; разработать оптимальные алгоритмы инструментальных и лабораторных исследований для ранней диагностики и дифференциальной диагностики ИВДЗ в разных возрастных группах.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые охарактеризованы лучевые синдромы с выделением МРТ-вариантов PC в сопоставлении с клинико-патогенетическими особенностями заболевания; охарактеризованы МРТ-особенности PC в разных возрастных группах. Впервые систематизированы фокальные МРТ-изменения при PC и других многоочаговых заболеваниях ЦНС с анализом их значимости для дифференциальной диагностики; выделены дифференциально-диагностические особенности лучевой картины в группе ИВДЗ. Охарактеризованы особенности поражения шейного отдела спинного мозга при разных вариантах демиелинизирующих заболеваний.

Впервые у больных с рецидивирующе-ремиттирующим и прогрессирующими типами течения рассеянного склероза проведен анализ регионарных изменений скорости метаболизма глюкозы в сером веществе головного мозга в сопоставлении с неврологической дисфункцией и параметрами МРТ. Выявлены корреляции регионарных изменений метаболизма с длительностью заболевания и тяжестью неврологических симптомов, а также отсутствие корреляций с локализацией и выраженностью очагового поражения по данным МРТ. Особенности изменений метаболизма глюкозы позволяют судить о степени патофизиологических нарушений в сером веществе головного мозга и выделять стадии патологического процесса.

Впервые изучена сравнительная информативность определения свободных легких цепей иммуноглобулинов (СЛЦ Ig) в различных биологических жидкостях при PC и установлена высокая диагностическая чувствительность этих показателей в ЦСЖ для ранней диагностики PC.

Впервые проведено сопоставление информативности иммунологических тестов, используемых в международных диагностических критериях, с информативностью определения индексов СЛЦ Ig для диагностики демиелинизирующих заболеваний и подтверждена высокая чувствительность и специфичность индекса СЛЦ-к в диагностике рассеянного склероза.

Впервые изучены особенности системного и интратекального гуморального иммунного ответа в группах больных с различными инфекционными поражениями нервной системы, васкулитами, васкулопатиями и воспалительными демиелинизирующими заболеваниями, на основе чего выделены признаки, значимые для дифференциальной диагностики. Определена репрезентативная дифференциально-диагностическая группа для оценки специфичности лабораторных тестов диагностики рассеянного склероза. Впервые проанализированы особенности системного и интратекального гуморального иммунного ответа при PC в разных возрастных группах.

На основе комплекса базисных (клинических, нейровизуализационных, иммунологических) и дополнительных диагностических параметров с учетом данных литературы систематизированы идиопатические воспалительные демиелинизирующие заболевания, проанализирована их структура в разных возрастных группах, охарактеризованы редкие варианты и обосновано выделение переходных форм. Анализ клинико-лучевых особенностей первично-прогрессирующего рассеянного склероза позволил выделить два его варианта: истинный и симптоматический. Истинный первично-прогрессирующий рассеянный склероз характеризуется синдромом прогрессирующей миелопатии и лучевым синдромом мультифокально-дегенеративной лейкоэнцефалопатии. Симптоматический вариант проявляется прогрессирующей цереброспинальной симптоматикой и лучевым синдромом хронической воспалительной демиелинизации, представляя, по всей вероятная и, случаи вторично-прогрессирующего рассеянного склероза с амнезнрованнымн или стертыми первоначальными обострениями.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Выделение МРТ-вариантов PC позволит осуществить систематизированный подход в изучении патогенетических особенностей PC и в оценке эффективности лечения. Выделение дифференцнально-диагностических признаков повышает информативность МРТ-диагностнкн.

Результаты исследования метаболизма глюкозы а головном мозге методом ПЭТ вносят вклад в изучение патофизиологических механизмов прогрессировання рассеянного склероза. Они демонстрируют изменения энергетического метаболизма в сером веществе мозга, подтверждая его раннее вовлечение в патологическим процесс, усугубляющееся по мерс нарастания длительности болезни и тяжести симптомов. Корреляция изменений метаболизма глюкозы с нарастанием неврологического дефицита и отсутствие подобных корреляций с локализацией и выраженностью очаговых МРТ-нзменений позволяют отчасти объяснить «клинико-МРТ диссоциацию». Последняя заключается в несоответствии выраженности клинических и очаговых МРТ-нзмекений, что ограничивает возможности использования МРТ для оценки эффективности лечения. Выделение стадий патофизиологического процесса при PC в соответствии с данными ПЭТ. а именно локализацией, распространенностью и направленностью изменений метаболизма глюкозы в головном мозге, позволяет более обоснованно оценивать прогноз и -эффективность лечения,

На основе анализа показателей системного и интратекального гуморального иммунного ответа при инфекционных поражениях нервной системы выявлены различия иммунопатологических реакций в зависимости от этнологии, локализации, характера течения н стадий процесса; при васкулитах и васкулонатнях показаны патогенетические различия поражения

ЦНС, проявляющиеся ннтратекальным синтезом IgG и СЛЦ-А у больных с вас кулигам и; при рассеянном склерозе н других идиопатических воспалительных демиелинизирующих заболевайнях выявлены различия иммунопатологического процесса» позволяющие обоснованно систематизировать эти заболевания к повысить точность нх диагностики. Определение показателей продукции СЯЦ-к позволяет установить достоверный диагноз PC на стадии начальных клинических проявлений у 84% пациентов.

Подробная систематизация ИВДЗ с учетом кл и к ико-и нструм ентал ькых н иммунологических параметров позволяет обоснованно формулировать клинический диагноз,, а также дифференцированно оценивать прогноз и эффективность различных вариантов терапии. Предлагаемые формулировки клинического диагноза основываются на совокупности а) клинических данных с учетом локализации поражения и типа течения; 6) лучевого синдрома по данным МРТ; в) иммунологическою исследования ЦСЖ с определением ннтратекальной продукции иммуноглобулинов и нх компонентов; г) данных дополнительного обследования, определяющих вариант основного заболевания или синдрома. Важное практическое значение имеет обоснование наличия переходных форм и возможности изменения формулировки диагноза по мере трансформации заболевания.

Дополнены диагностические критерии рассеянного склероза а) в категории заболевания с двумя и более оча.|-амн, а также двумя н более обострениями обязательным - обязательным МРТ-исследованнем; б) в категории заболевания с одним обострением н одним очагом при наличии спннальных МРТ-очагов и характерных изменений ЦСЖ - обоснованием высокой вероятности рассеянного склероза; в) в категории первично-прогрессирующего рассеянного склероза истинным и симптоматическим вариантами. Эти дополнения вносит существенный вклад в улучшение диагностики и более обоснованное назначение специализированной терапии.

Анализ случаев рассеянного склероза с частыми и (или) тяжелыми обострениями, атипичными проявлениями в составе клинической картины, лучевым синдромом острой воспалительной демиелинизации выявляет ассоциацию с активной нейроинфекцией, системным или органоспецифическим аутоиммунным заболеванием. Это обосновывает дополнительное обследование больных с необычными проявлениями рассеянного склероза, тем самым способствуя повышению эффективности лечения в индивидуальных случаях.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. В период начальных клинических проявлений PC МРТ-критерии диагностики недостаточно информативны. Исследование ЦСЖ повышает информативность ранней диагностики.

2. На основе анализа лучевой семиотики могут быть выделены дифференциально-диагностические признаки (включающие особенности очагового поражения, периваскулярных изменений и лейкоарайоза), а также МРТ-варианты PC, отражающие клинико-патогенетические и возрастные особенности заболевания.

3. У больных рассеянным склерозом имеет место регионарное снижение скорости метаболизма глюкозы преимущественно в коре левого полушария головного мозга, более выраженное при большей длительности и тяжести заболевания. При прогрессирующем течении PC по сравнению с рецидивирующе-ремиттирующим снижение метаболизма глюкозы носит более распространенный и билатеральный характер, а также определяются зоны относительного повышения скорости метаболизма глюкозы.

4. Изменения скорости метаболизма глюкозы в головном мозге у больных PC не соответствуют зонам преимущественной локализации МРТ-очагов и отражают не только нарушения энергетического метаболизма, но и функциональную реорганизацию корково-подкорково-стволовых взаимосвязей.

5. При PC у большинства больных имеет место интратекальная продукция СЛЦ Ig. Этот феномен отражает активный иммунопатологический процесс за гемато-энцефалическим барьером, с высокой частотой регистрируется в дебюте заболевания и персистирует по мере его прогрессирования. Определение концентрации СЛЦ-к в ЦСЖ является тестом с высокой чувствительностью в период первых клинических проявлений рассеянного склероза, обеспечивая раннюю диагностику.

6. Определение индекса СЛЦ-к в сравнении со стандартными лабораторными тестами по диагностической чувствительности и специфичности превосходит оценку индекса IgG и равноценно определению олигоклональных полос IgG. Преимуществами определения индекса СЛЦ-к по сравнению с олигоклональными полосами IgG являются объективность, обеспечиваемая фотометрическим способом регистрации, и возможность количественно оценить интратекальный иммунный ответ параллельно с оценкой дисфункции ГЭБ.

7. Особенности системной и локальной продукции Ig и СЛЦ Ig могут служить дополнительными параметрами дифференциальной диагностики воспалительных демиелинизирующих и инфекционных поражений центральной нервной системы.

8. ИВДЗ представляют собой гетерогенную группу заболеваний, различающихся по клиническим, нейровизуализационным и иммунологическим характеристикам. В соответствии с этими характеристиками могут быть выделены синдромы, отдельные нозологические формы и их варианты, а также переходные формы демиелинизирующих заболеваний, различающиеся по прогнозу и требующие дифференцированного подхода к лечению.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ

Основные результаты работы были представлены на национальных и международных конгрессах, конференциях и симпозиумах: International Conference «Biotechnology St.Petersburg'94», 1994; 4-ой научной конференции «Нейроиммунология, нейроинфекции, нейроимидж», С.-Петербург, 1995; VII Всеросс. Съезде неврологов, Ниж.Новгород, 1995; конференции «Диагностика и лечение демиелинизирующих заболеваний», Ярославль, 1995; юбилейной научной конференции «Актуальные вопросы клинической и военной неврологии», С.-Петербург, 1997; XXXIII International Congress of Physiological Sciences IUPS, St.Petersburg, Russia, 1997; 14lh Congress ECTRIMS, Stockholm, Sweden, 1998; конференции "Актуальные вопросы неврологии, нейрохирургии и мед.генетики", Уфа, 1998; Всероссийской научной конференции с международным участием "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», 1999; 17lh International and 13th European Congress of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, Florence, Italy, 1999; Конгрессе неврологов России и Великобритании и научно-практической конференции неврологов Северо-Запада России, С.-Петербург, 1999; Конгрессе неврологов России и Великобритании и научно-практической конференции неврологов Северо-Запада России, посвященном 100-летию кафедры неврологии и нейрохирургии СПбГМУ, С.-Петербург, 2000; научной конференции «Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний», С.-Петербург, 2000; VI Российско-Итальянской научной конференции «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика», С.-Петербург, 2000; VIII Всероссийском съезде неврологов, Казань, 2001; X конференции «Нейроиммунология», С.-Петербург, 2001; 14lh IFCC-FESCC European Congress of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, Prague, Czech Republic, 2001; IV Конгрессе «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении», Алания, Турция, 2002; VI Всероссийской научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге: молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии», С.-Петербург, 2002; XII Всероссийской конференции «Нейроиммунология», С.-Петербург, 2003; 19lh Congress ECTRIMS, Milan, Italy, 2003; Конгрессе неврологов Санкт-Петербурга и Северо-Западного федерального округа с международным участием, С.-Петербург, 2003; Российской конференции «Неврологические аспекты системных ревматических заболеваний», Ярославль, 2004; VI Конгрессе с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении», Белек, Турция, 2004; XIII Всероссийской конференции «Нейроиммунология», С.-Петербург, 2004. По теме диссертации опубликовано 57 работ.

Диссертация выполнена по плану научно-исследовательских работ Санкт-Петербургского государственного медицинского Университета имени академика И.П.Павлова в рамках темы «Совершенствование и разработка методов диагностики, профилактики и лечения острых и хронических заболеваний нервной системы», Гос. регистрация № 01.200.2 12882.

Заключение диссертационного исследования на тему "Диагностика и дифференциальная диагностика идиопатических воспалительных демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы"

ВЫВОДЫ

1. Диагностика нднопатнческнх воспалительных демнелнннзирующих заболеваний центральной нервной системы базируется на комплексном подходе н состоит в использовании основных и вспомогательных методов исследования. Основные методы включают обязательную опенку клинических характеристик заболевания, данных магнитно-резонансной томографии, показателей ннтратекального иммунного ответа н предназначены для ранней дифференциальной диапюстики. Вспомогательные методы включают лознтронискзмисснонкую томографию, магнитно-резонансную спектроскопию, определение факторов риска тромбообразовання, исследование мульти модальных вызванных потенциале, определение концентрации нитритов в цереброспинальной жидкости, субпопуляинй и маркеров активации лимфоцитов периферической крови, определение наличия активного инфекционного процесса и предназначены для уточнения стадии, патогенетических особенностей, распространенностн и активности патологического процесса.

2. На основе анализа данных МРТ при рассеянном склерозе выявлена гетерогенность лучевой семиотики заболевания. Особенности локализации н объема очаговых и диффузных изменений в сопоставлении с клиническими проявлениями позволяют выделить МРТ-варианты (лучевые синдромы) рассеянного склероза: синдром хронической воспалительной демиелннизацнн, синдром острой воспалительной демиелнннзаини; синдром мультнфокально-дегенеративной лейкоэнцсфалопатни н синдром мультнфокалыю-днффузной лейкозн цсфалопати н. МРТ-семиотнка рассеянного склероза в детском возрасте характеризуется выраженностью признаков воспаления, включая высокую частоту синдрома острой воспалительной демиелннизацнн, У большинства пациентов с началом болезни в возрасте 50 лет и старше МРТ-прояадения рассеянного склероза сопровождаются наличием псриваскулярных и очаговых изменений, характерных для сосудистых заболевании.

3. Па основе лучевой семиотики многоочагового поражения головного мозга выделены группы дифференциально-диагностических признаков, включающие оценку дискретных очагов, пери вас кул ирных изменений, лейкоарайоза. и повышающие информативность МРТ в дифференциальной диагностике рассеянного склероза с церебральными васкулопатиями и васкулитами, Выделены следующие дифференциально-диагностические отличия иаскулопатнй и васкулнтов: а) дискретные очаги часто мелкие, иногда большинство очагов неправильной формы, более крупные - клиновидной формы; характерна линейная передне-задняя ориентация паравен трнкулярных очагов; б) периваекулярные изменения массивные как в субконвскснтальных отделах, так и в области базальныч ганглиев, могут быть кластерными и часто имеют признаки глнозно-кистозных изменений; в) в зонах лейкоарайоза обычно отсутствуют дискретные очаговые изменения; г) при наличии признаков дисциркуляторной венозной лейкознцсфалонатии пернвенозные изменения имеют распространенную локализацию, включая пернвентрнкулярные зоны, ссмиовальные цеггтры и субконвскснталыше отделы.

4. Выявляемые методом ПЭТ регионарные изменения метаболизма глюкозы в головном мозге у больных рассеянным склерозом не связаны с локализацией и объемом очагового поражения, определяемого методом МРТ, а отражают патофизиологические закономерности прогресснроваиня болезни и особенности структурно-функциональной реорганизации мозга. На основании этих изменений могут быть выделены стадии патологического процесса:

I стадия отражает компенсацию неврологического дефицита с функциональной реорганизацией моторных зон коры, соответствует рецндивирующе-ремнттнрующему рассеянному склерозу с обратимым нарушением неврологических функций и характеризуется относительным снижением метаболизма глюкозы преимущественно в лобной и теменной долях доминантного полушария; II стадия отражает истощение компенсации неврологических функций с диффузным снижением метаболизма в коре головного мозга, соответствует тяжелым проявлениям рециднвирующе-ремнттнрующего рассеянного склероза с неврологическим дефицитом в период ремиссий и характеризуется распространенным билатеральным снижением метаболизма глюкозы в лобных долях н мозжечке; III стадия отражает декомпенсацию неврологических функций с диффузным снижением метаболизма в коре головного мозги и реорганизацией корткко-суб кортн к ал ь к ы х взаимосвязей.Она соответствует прогрессирующим формам рассеянного склероза с необратимой тяжелой дисфункцией систем, участвующих в организации движений; пирамидной, мозжечковой, кинестетической. Распространенное билатеральное снижение метаболизма глюкозы в коре сочетается с относительным регионарным повышением метаболизма в подкорковых структурах и ннтегратнаных зонах коры.

5. На основе расширения группы обследованных больных рассеянным склерозом, включая разные возрастные категории и период начальных проявлений болезни, установлено, что при рассеянном склерозе имеет место активация ннтратекальиого гуморального иммунного ответа с гиперпродукпией в пределах нервной системы свободных легких целей иммуноглобулинов. ">тн иммунопатологические сдвиги регистрируются уже в первые месяцы болезни и перснстируют гю мере ее прогрессировал ня. Интратскальный синтез легких цепей иммуноглобулинов не характерен для ряда других идиоп этических воспалительных демиелинизирующих заболеваний. включая монофазный острый дисссмнннрованный энцефаломиелит, оптикомнелнт и диффузный склероз, что отражает нммунопатогенегнческне особенности этих состояний и является дифферен цнально-диагностическим признаком.

6. Показатель интратскальиой продукции свободных легких цепей каппа (индекс СЛЦ-к) является высоконнформативным тестом лабораторной диагностики рассеянного склероза с чувствительностью 93% и специфичностью 88% при оценке в репрезентативной дифференциально-диагностической группе. По сравнению со стандартными лабораторными тестами индекс СЛЦ-к но информативности превосходит оценку' индекса IgG, равноценен определению олнгоклональных полос IgG и нмсет дополнительные преимущества, которые заключаются в объективности фотометрического метода регистрации и возможности количественно оценить ннтратекальный иммунный ответ параллельно с оценкой дисфункции гсматоэнцсфаличесхого барьера.

7. Клинический спектр идиопатических воспалительных демнелиннзнрующнх заболеваний включает состояния с монофокальным, олигофокальным, мул ьтнфокал ьным и диффузным поражением центральной нервной системы. Клинические характеристики течения и прогрессировав и я представлены монофазным, мультифазным, рецнднвнрующе-ремнгтнрующим, рецндивнруютце-ирщресснрующим, вторично-прогрессирующим и первично-прогрессирующим вариантами. Клинические проявления в совокупности с МРТ-паттерном поражения головного и спинного мозга, а также показателями гуморального иммунного ответа позволяют выделять синдромы и обосновывать нозологическую самостоятельность вариантов демиелинизирующих заболеваний, которые различаются по прогнозу н требуют дифференцированного терапевтического подхода. С учетом существующих диагностических критериев, целесообразно выделение переходных форм демиелинизирующих заболеваний, которые по мере про1рессирования выявляют соответствие критериям разных нозологических категорий н (или) могут иметь сочетанные признаки.

8. В рамках рассеянного склероза кроме общепринятых форм заболевания, выделяемых по особенностям течения, следует различать два варианта первично-прогрессирующей формы: истинный и симптоматический, имеющие существенные клиннко-лучевые отличия. Истинный первично-прогрессируюшнй рассеянный склероз характеризуется синдромом прогрессирующей мнелопэтнн. быстрыми темпами ннвалнднэацни и лучевым синдромом мультифокалыю-дегенератнвной лейкоэнцефалопатин. Симптоматический первично-прогрессирующий рассеянный склероз проявляется преимущественно цереброспнналиными симптомами с более медленным прогрессированнсм и лучевым синдромом хронической воспалительной демнелинизацни. неотличимым от проявлений вторично-прогрессирующего рассеянного склероза.

9. При проведении дифференциальной диагностики нднапатических воспалительных демиелинизирующих процессов с инфекционным и поражениями центральной нервной системы необходимо выделять вторичные и ассоциированные с инфекцией воспалительные демиелнниэнрующие заболевания. Вторичные демнелнннзирующие процессы протекают на фоне типичных клнннко-лабораторных проявлении системного инфекционное заболевания. Для ассоциированных с инфекцией ндиогтатическнх воспалительных демнелнннзнруюшнх заболеваний характерно наличие преимущественно лабораторных признаков активности инфекции. Ассоциация одного возбудителя с разными формами демнелнинзнрующнх заболеваний, а также одной формы заболевания с разными возбудителями, различия в частоте выявления инфекционных агентов прн рассеянном склерозе но сравнению с другими неврологическими заболеваниями, широкая распространенность выявляемых патогенов в общей популяции в виде латентной инфекции свидетельствуют о малой вероятности нх этнологической роли. Вместе с тем клинические данные, включая более тяжелое течение н эффект этнотропной терапии, а также данные МРТ в ряде случаев указывают на патогенетическую значимость инфекционных факторов прн ндиопатнческих воспалительных демиелинизирующих заболеваниях.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I. МРТ головного мозга с использованием стандартных программ является методом исследования, включенным в международные диагностические критерии рассеянного склероза. В дополнение к этим рекомендациям необходимо проводить МРТ в следующих случаях: а) ирн клинически достоверном PC обострений и >2 очагов) для исключения альтернативных заболеваний (ангнолятнн, кавернозных ангиом и др.); б) при одноочаговых синдромах, клинически не противоречащих поражению белого вещества головного и спинного мозга, для ранней диагностики рассеянного склероза; в) прн псрннчно-прогресскруюшем рассеянном склерозе для разграничения истинного и симптоматического его вариантов, различающихся по прогнозу и терапевтическим рекомендациям. Также прн оценке МРТ следует- выделять лучевые синдромы для дальнейшего анализа патогенетических вариантов рассеянного склероза.

2- В случаях одного клинического обострения демнелннизирующего заболевания с лучевым синдромом острой воспалительной демиелнннзацнн необходимо исследование церебро-с л ннал ьной жидкости в) с целью исключения активного инфекционного процесса и б) оценки ннтратекального гуморального иммунного ответа. Высокий индекс свободных легких цепей иммуноглобулинов каппа подтверждает диагноз рассеянного склероза или в редких случаях острого диесеминированного энцефаломиелита указывает на риск рецидивов.

3. Определение индекса свободных легких пеней иммуноглобулинов каппа является оптимальным лабораторным тестом для диагностики рассеянного склероза и, учитывая объективность и доступность, обеспечиваемую методом иммуноферментного анализа, целесообразно его использование для раннего подтверждения диагноза.

4. Иоэитрокно-змисснонкая tomoi рафия головного мозга с определением уровня метаболизма глюкозы может использоваться для установления стадии патологического процесса при рассеянном склерозе с целью дифференцированного подхода к терапии,

I'M

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Тотолян, Наталья Агафоновна

1. Алекберова З.С., Решетник Т.М., Родене ка-Ло по вох СГ. с соавт. Васкулопатия у бальных систем кой крас ной волчанкой с антнфосфолнпндным синдромом.//Тер. Архив,-1995-5.-с41-44,

2. Балу да М.В., Тлеп туков И.К, АнтнфосфояипндныЙ синдром -эндогенный фактор риска возникновения тромбозов.// Тромбоз, гемостаз и реология.-2000,-4,-с24-29.

3. Барбас ИМ,, Скоромед А.А. Рассеянный склероз: опыт лечения и профилактика обострений СГ16.-2003.-124 с.

4. Баркаган З.С. Клкннко-патоготсгнческне варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофнлкй, // Проблемы гематод,-199б,-3,-с5-15

5. Ьисага Г.Н. Легкие цепи иммуноглобулинов цереброспинальной жидкости прн определении активности патологического процесса.// В кн.: Головкин В.И. Калинина Н.М (Ред.) Иммуноопосрелованный ремитирующий рассеянный склероз. СПб.-2003,-с, 51-64.

6. Бркнар В,В. Позер Ч.М. Лабораторные методы в диагностике рассеянного склероза. И Журнал неврологни и психиатрии им. С.С. Корсакова.-2002,-№1 (специальный выпуск).-с.7-14.

7. Ганнушкнна И.В. Коллатеральное кровообращение в мозге. М„ Медицина.-1973.-256 с.

8. Ганну1нкииа И.В., Шафранова ВН., Рясина Т.В. Функциональная ангноархнтектоника головного мозга. М., Медицина,- £977.-240 с,

9. Грннштейн ЮН Васкулиты, Красноярск, ИПК Платина.-2СХ)1 .-169 с.

10. Грязева И В,. Климович В.Б., Пашкова С.Ф. Моноклональные антитела к легким цепям иммуноглобулинов человека и их применение в иммуноанализе. // Иммунология.-1994.-№3.-с.31-37.

11. Гуеев Е.И., Бойко А.Н, Рассеянный склероз: от изучения нммунопатогенеза к новым методам лечения. М., 2001.-128 с.

12. Гусев Е.и., Демина t.j1,, Бойко А.Н. Рассеянный склероз, М,-1997.-4бЗс

13. Дууе П. Топический диагноз в неврологии. Н Москва. ■ 1997.

14. Ельчанинов А.П. Тромбофилнчеекнй фактор и пути его избирательной коррекции при ранней днецнркуляторной энцефалопатии. СПб.-2004.-64с.

15. Ельчанинов АЛ., Капустин С.И, Генетические и приобретенные дегермнналш днецнркуляторной энцефалопатии в молодом возрасте, // Тромбоз, гемостаз и рсологня.-2002.-Т.2.-№10.- С.50-54.

16. Ельчанинов А.П., Капустин С-И„ Сиротки на О.В. с соавт, Генетические полиморфизмы н волчаночный антикоагулянт как факторы риска днецнркуляторной энцефалопатии в молодом возрасте. //Жури. Нсврол. и психиатр, (спец, выпуск «Инсульт»).-2002.-№5.- С.37-42.

17. Ельчанинов А.П., Капустин С.И. Генетические и приобретенные детерминанты днецнркуляторной энцефалопатии в молодом возрасте. И Тромбоз, гемостаз и реология,-2002-Т.2,- №10.- С.50-54.

18. Завалншин И.А.Рассеянный склероз и боковой амиотрофический склероз: развитие представлений об этнологии и патогенезе. // Ж. невропатол. и психиатрии им. С.С.Корсакова, 1996.-ХгГ-С.24-28.

19. Зинченко А.П, Рассеянный склероз и энисфаломи сл нт-Л. 1973.-296 с.

20. Зыби на Н.Н., Бнсага Г.Н., Фролова М.Ю, «Окисл ительный стресс» при рассеянном склерозе. Ц В кн,: Головкин В.И., Калинина Н.М, (Ред.) Иммуноопосредованный ремитирующий рассеянный склероз, СПб, 2003,-CI01-125.

21. Иммуноопосредовшный ремитирующий рассеянный склероз. Ред.: Головкин В Н., Калинина Н.М., СП6.-2003.-200 с.

22. Калашникова АЛ. Специфические лабораторные маркеры демнелиннзирующего процесса. Н В кн.: Головкин В,И., Калинина Н.М. (Ред.) Иммуноапосредованный ремитирующий рассеянный склероз. СП6.-2003.-С. 81-87.

23. Калашникова Л.А. Нарушения мозгового кровообращения н другие неврологические проявления антнфосфолнпилного синдрома. // Жури, Неврал, н психиатр., .997.-10.-с65-73.

24. Крыжановскнй Г.Н. / Введение в патофизиологию. U Москва, изд-ао РГМУ.- 2000.-71 е.

25. Крыжановскнй ГЛ. Общая патофизиология нервной системы, М, Медицина, 1997.

26. Лещин екая Е.В., Паннлова Е.И., Маргыиенко И.Н. Хронический некротический энцефалит у детей. // Архив патологии -1983,-Хг4.-с.20-24

27. Лобзин Ю,В.Усков А.Н-. Козлов С-С. Лайм-боррелиоз (нксодовые клещевые боррелнозы), СПб, «Фолиант»-.-000 г. .-174 е.

28. Марков Д А., Леоновнч А,Л. Рассеян ный склероз. М--1976.-276с.

29. Насонов ЕЛ., Алекберова З.С., Калашников;! Л.А, с соавт. Антифоефолнпндный синдром (синдром Hughes); J0 лет изучения в России. // Клнн, Медицина.-1998.-2; 4-11.

30. Панов AJ\, Зннченко АЛ, Диагностика рассеянного склероза и энцефаломиелита. М. 1970.-270 с.

31. Паншина A.M. Тромбофнлия, обусловленная полиморфизмом интегрнновых рецепторов тромбоцитов, // Тромбоз, гемостаз н реология. ■ 2001-Т2-№8.-с 13-20.

32. Петрищев Н-Н-1 Власов Т.Д. Физиология и патология эндотелия. В кн.: Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. Под ред. Hi ( Петрищева, C I 16. изд-во СПбГМУ ,-2003,-с.4-38.

33. Поздняков A3- Протонная магнитно-резонансная спектрография головного мозга в диагностике ремиссии и зкзацербаини заболевания, // В кн.: Иммуноолосрсдованный ремитирующий рассеянный склероз, под ред Головкина В.И„ Калининой Н.М. СП6.-2003.-С-35-50.

34. Поздняков А,В„ Тютнн Л.А., Б н сага Г.Н., Олннлк М.М. Протонная магнитно-резонансная спектроскопия при ремитирующем и вторнчно-прогрессируюшем рассеянном склерозе. // Журнал неврологии и психиатрии. 200I. - №4,- с, 36-39,

35. Прахова J1.H. Изменения скорости метаболизма глюкозы в головном мозге при рассеянном склерозе и нх роль в формировании клинической картины заболевания И Автореферат лисе. . . .к м.и. СПб.-2003.-21с.

36. Протас ИЛ Герпетический энцефалит: клиника, патогенез, терапия. Мннск.-2<Ю0.-175 с.

37. Протас ИЛ, Недзьведь М,К„ Коломиеи А.Г, с соавт Особенности клиники и течения хронического герпетического энцефалита у детей, Н Педиатрия,-1997,- №2.-с.6 3-65,

38. Решетняк Т.М. Антифосфолнпидный синдром: диагноз и принципы терапии, Н Consilium medicum. 2002.-Т,4.-№8.

39. Скрипченко Н.В., Иванова Г,П., Трофимова Т.Н. Моргаикий Н.В. Особенности клещевого 'Энцефалита у детей. Н Инфекционные болезни, 2004.-T2.-.Nt3,-c,5-10,

40. Скриггчснко Н.В., Стерши нов Я.Ю„ Трофимова Т.Н. с соавт. Диссеминнрованные энцефаломнелнты у детей: диагностика, клиника, лечение, диспансеризация. Метод, рекомендации, СПб, 2004,-60с,

41. Сорокина МЛ, Скрипченко Н,В. Вирусные энцефалиты и мснннгоэнцсфалнты у детей. М. «Медицина» 2004,-416с.

42. Спнрнн П.Н., Пизова Н.В., Степанов И.О. Аигнфосфолнпидный синдром и рассеянный склерон дифференциально-диагностические аспекты, Н Журн.нсвроло! ни и психиатрии нм.С'.С Корсакоыа, 2002-специальный выпуск -.-.42-45.

43. Старшиной Я.Ю., Скрипченко Н.В. Жслезннкова Г.Ф. с соавт. Диссемннированные энцефаломиелиты у детей: клиннко-иммунологичсскис н томографические корреляции. // Детские инфекции, 2003.-№2- С.9-13.

44. Столяров И.Д., Осетров Б.А. Рассеянный склероз, СПб., 2002,-175с.

45. Тодуа Ф.И. Окуджава М,В,, Лачкепнанн А.Н. Основные различия МРТ-картины при первично и вторично хронически прогрессирующих формах рассеянного склероза. И Неврол. Журнал.-1 999.-Т4 .-№2: 26-29.

46. Тотолян А.А., Балдуева И.А,, Бубнова Л.И. с соавт. Стандартизация методов иммунофенотнлирования клеток крови н костного мозш человека. // Медицинская иммунология.-1999.-т. 1, №5.-с.21-43.

47. Тотолян Н.А. Клииико-нммунологнческне сопоставления у больных рассеянным склерозом. Днсс. ,,к.м.н„ Санкт-Петербург, 1993, 185с,

48. ТринитатскнЙ Ю-В. Магнитно-резонансная томография с контрастным усилением как показатель активности демнелинизирующего процесса при рассеянном склерозе. // Материалы 10-й научно-практической конференции «Ненронммуншогня» СПб. - 2001. - с. 268-270,

49. Трофимова Т.Н. Лучевая диагностика нейроепида. // Нейрохирургия и неврология детского возраста,-2002.-Ха1 .-с.28-33.

50. Флетчер Р,, Флетчер С , Вагнер Э. Клиническая эпидемиология: основы доказательной медицины. МЛ998.-345 с,

51. Холи и А.В. Магнитно-резонансная томография при заболеваниях центральной нервной системы . СПб, «Г иппократ», 1999,

52. Хондкарнан О.А., Завалншнн И,А„ Невская 0,М. Рассеянный склероз, М. 1987,

53. Шмелева В.М, Гмпергомоцнстеи11 емня и тромбоз, // Тромбоз, гемостаз и реологня.-2000.-4 (4).-с2б-29.

54. Шмидт Е.В., Лунев O.K., Верещагин Н.В, Сосудистые заболевания головного и елннного мозга. М. Медицина, 1976,

55. Шмндт TJL, Яхно Н.Н. Рассеянный склероз. М. «Медицина».-2003,- 160с.

56. Шмыреа ВН., Мартынов Л И , Гулеаская Т.С. с соавт. Поражение белого вещества головного мозга (лсЙкоареоз): частота, факгоры риска, патогенез, клиническая значимость. Неврологический журнал.-2000. е.47-54,

57. Шульга А.И. Неврологическая, висцеральная симптоматика и лечение рассеянного склероза. Дисс. . .д.м.н., Киев. 1973.

58. Энциклопедический словарь медицинских терминов, М. 1982; Т,2, с,241,

59. Abele-Horn М,, Franck W., Busch U. et al. Transverse myelitis associated with mycoplasma pneumoniae infection,//CHn. Infect. Dis. 1997.-26,-р909-912.

60. Aboul-Enein F„ Rauschka H., Kornek B. ei al. Preferential loss of myeltn-assoriated glycoprotein reflects hypoxia-1 ike white matter damage in stroke and inflammatory brain diseases. // J, of Neuropathol. And Experim. Neurol. 2003.-62.p25-33,

61. Adams C.W.M., Abdulta Y.H-, Torres E.M., Poston R.N, Periventricular lesions in multiple sclerosis; their perivenous origin and relationship to granular cpcndymilis. // Neuropathol. & Applied Ncurobiol. l987,-l3,-pI41-152,

62. Akhyani N.» Bcrti R . Вгеппал M il. et al. Tissue distribution and variant characterization of human herpesvirus (HHV)-6: increased prevalence of HHV-6A in patients with multiple sclerosis. J. H Infect. Dis. 2000.- 182.-pl321-1325.

63. Albucher J., Lauque D,, Geyer I. el al. Transverse myelitis caused by mycoplasma pneumoniae infection. Rev. // Neurol. (Paris) 1995--15l.-p350353.

64. Allen E.V., McQuaid S., Mirakhur M-. Ncvin G. Pathological abnormalities in (he normal-appearing while mailer in multiple sclerosis, // Neurol. Sci 2001.-22,-pl41-l44.

65. Amber IJ-. Hihbs Jr. J.В. Taintor R.R., Vavrin Z- The L-arginin dependent effector mechanism is induced in in murine adenocarcinoma cells by culture supernatant from cytotoxic activated macrophages. Ц J. Leucoc. Biol. 1988.-43 (2),-pl87-l92,

66. Andersen 0. Myelitis. // Current Opinion in Neurol. 2000.-13.-p3l 1-316.

67. Anderson M J. Parvoviruses as agents of human disease. It Prog, Med, Virol, 1987.-34.-p55-69.

68. Andersson M., Alvarez-Cermeno J. Bernardi J. el al. Cerebrospinal fluid in the diagnosis of multiple sclerosis: a consensus report. // J. Neurol. Netirosurg. Psychiatry 1994.-57.-p897-902.

69. Apak R.A. Kose G., Aula г B. ct a I. Acute disseminated encephalitis in childhood: report of 10cases. //J. Child. Neurol. 1999.-14-pi98-201,

70. Archelos J.J., Hartung H.P. Adhesion molecules in multiple sclerosis: a review. // In: Frontiers in Multiple Sclerosis, V.2. Eds,; Siva A., Kcssclring J., Thompson AJ. Martin Dunitz, l999.-S5.-pI 16.

71. Ashcrson R.A, Ccrvcra R, In; Kelley W.N. (Ed.) Antiphospholipid syndrome. Textbook of Rheumatology. Philadelphia, 1997.-pl057-l064.

72. Batfour НД, Schiff G.M., Bloom J.E. Encephalitis associated with erythema infectiosum. // IPediatr.- 1970.-77.-pl33-136,

73. Balo j.A. Encephalitis periaxialis conccntrica. !i Arch. Neurol. 1928,-l9.-p242-264.

74. Balo J.A, Leukocnkephalitis periaxialis conccntricarol. // Maguar Orv. Arch. l927.-28,-pl08-l24,

75. Barkhof F, Spinal cord changes in multiple sclerosis and differential diagnosis. II 20lh Congress of the ECTRIMS; teaching course.-Austria, Vienna,6-9 0cl,2004,

76. Barkhof F. The role of magnetic resonanc imaging in diagnosis of mulliplc sclerosis. // In: Multiple Sclerosis: Clinical challenges and controversies, Eds.: Thompson A.J., Polman C, Hohlfeld R. Martin Dunitz, 1997,43-64.

77. Barkhof F., Filippi M„ Miller D.H. el al. Comparison of MRI criteria at first presentation to predict conversion to clinically definite multiple sclerosis. // Brain 1997.-v.l20-p2059-2069,

78. Barkovich AJ. Pediatric Ncumimaging. Lippincott Williams & Wilkins, 2000, 850p,

79. Barnes PJ., Liew F.Y, Nitric oxide and asthmatic inflammation. I I Immunol, Today, 1995.-16,-pl 2&-130.

80. Bartlct EJ. Brodie J.P., Wolf A.P., at al Reproducibility of cerebral metabolism measurement!: in resting human subjects. Ц J Cereb Blood Row Metab 1999 Vol.9 - p. 502-512.

81. Beer S,, Brune N„ Kesselring J. Detection of anterior horn lesions by MRI in central European tick-bom encephalomyelitis. // J. Neurol. l999.-246.-pI 1691171.

82. Beer S., Kesselring J. Die Multiple SklerOSc // Kanton Bern Fortschr. Neurol.Psychiat.1998.-56.-p390-397.

83. Binder J., Frost J. Hammcke Т., Bcllgowan P., Springer J., Kaufman J., Possing E, Human temporal lobe activation by spccch and nonspeech sounds. // Cerebral Cortex-2000 -v.l0.-p5l2-528.

84. Biondi A., Dormon! D.r Mamault С. Pathologic поп iu morale de la moelle. Editions Techniques, EMC. 1994; I9p.

85. Bjartmar C„ Battistuta J., Tcrada N. el al. N-acctylaspariate is an axon-Specffic marker of malurc while matter in vivo; A biochemical and immunohistochemical study on the rat optic nerve. // Ann, Neurol. 2002.-51,-p51-58.

86. Blinkenberg M„ Jensen C.V., Holm S. Paulson O.B., Sorcnsen P.S, A longitudinal study of cerebral glucose metabolism, MRI, and disability in patients with MS. // Neurology |999.-v53.-pl49-l53.

87. Blinkenberg M., Rune K.( Jensen C,V. et al. Cortical cerebral metabolism correlates with MRI lesion load and cognitive dysfunction in MS. // Neurology- 2000 Vol 54 - p. 558-564.

88. Blinkenberg M., Rune K., Jensen C.V, et al. Cortical cerebral metabolism correlates with MRI lesion load and cognitive dysfunction in MS. И Neurology- 2000 Vol.54 - p. 558-564.

89. Blinkenberg M., Rune K., Jonsson A. ct al. Cerebral metabolism in a case of multiple sclerosis with acute mental disorder, H Acta Neurol Scand 1996 Nov- Vol.94 №5 - p. 310-13.

90. Bo I-., Dawson T.M., Wesselingh S, et al, Induction of nitric oxide synthase in dcmyclinating regions of multiple sclerosis brains. // Ann. Neurol, 1994; 36: 778-786,

91. Boiko A., Kesselrmg J,, Paly D-W. et al. Multiple sclerosis and public health / Educational and management implications. World Health Organization, Department of Mental Health, Neuroscicncc and Neurological Disorders, 1999, (2), 1-11.

92. Bollengter F, Lowenthal A„ Henroiin W. Bound and free light chains in subacute sclerosing panencephalitis and multiple sclerosis scrum and cerebrospinal (luid. // Z. Klin. Cbern, Klin. Biochcm. 1975;I3; 305-310.

93. But J., Bark hoi F-, Lydclama J. et al. Natural course of MR spinal oord abnormalities in MS: 3 year follow-up. // Multiple sclerosis, 2004; 10 (suppl.2) SI 10.

94. Hot J.C., Barkhof F., LyckJama G. et al. Differentiation of multiple sclcrosis from oiher inflammatory disorders and cerebrovascular disease: value of spinal MR imaging. // Radiology 2002; 223:46-56.

95. Brny P.F. Integrin polymorphisms as risk factors for thrombosis. // Thromb Нас most., 1999; 82 (2): 337-344.

96. Breiter S.N., Arroyo S., Mai thews V. P. el al. Proton MR spectroscopy in patients with seizure disorders, // Am. J, Neuroradiol. 1994. 15:373.

97. Brcukclman A., Pol man C, de Slegtc R„ Koet sicr J. Neuromyelitis optica (Devic's syndrome); not always multiple sclerosis. // Clin, Neurol, Ncurosurg. 1988; 90:357-360.

98. Brinar V. Diagnostic and therapeutic dilemmas, it Clin.Ncurol. Ncurosurg. 2004; 106: 180-186.

99. Brinar V, The differential diagnosis of multiple sclerosis. If Clin.Ncurol. Ncurosurg, 2002; 104: 211-220.

100. Brinar V,V. Non-MS recurrent dcmvelinaitng diseases. // Clin. Neurol. Neurosurg, .2004; 106: 197-210.

101. Brod SA. Khan M, Bright J el at. Decreased CD3-mediated interieron-y production in relapsing-remilting multiple sclerosis, // Ann Neutol 1995; 37: 546—549.

102. Brooks DJ„ Leendere K.L, Head G., Marshall J., Legg NJ,. Jones T, / Studies on regional cerebral oxygen utilisation and cognitive function in multiple sclcrosis, // J Neurol Ncurosurg Psychiatry 1984 Nov - Vol.47 - №11 - p.1182-91.

103. Brosnan C.F., Baltistini L,, Rainc CS. ct al. Reactive nitrogen intermediates in human neuropathology: an overview, // Dev. Ncurosci. 1994; 16: 152-161.

104. Bruck W. MR I correlates of structural and immunapathological features оГ MS lesions, ft Multiple sclerosis 2004;10: suppl.2: SI05.

105. Brack W., Bitsch A., Kotenda H-, et at. Inflammatory central nervous system demycli nation: correlation of magnetic resonance imaging findings with lesion pathology, // Ann Neurol. 1997; 42;. 783-793

106. Bruhn H., Mictiaelis Т. Mcrboldt K l). et al. Monitoring cerebral glucose in diabetics by proton MRS |letter. // Lancet 1991; 337: 745-746.

107. Brundin L, Svenungsson E. Morcos E, et al. CNS nitric oxide formation in cerebral SLE, И Ann Neural 1998; 44; 704-706.

108. Brundtn L„ Brismar H., Danilov АЛ. et al. Neural stem cells: a potential source for remyelination in neuroinflammatory disease. // Brain Pathol. 2003; 13; 322328.

109. Burgeon M.P., Gilden D.H., Owens G.P. B-cells in multiple sclerosis, Ц Frontiers in Bioscience 2004; 9; Jan 1: 786-796.

110. But/kueven H, Brown J, Volgrin S et al. Cerebral atrophy in multiple sclerosis is strongly associated with duration of disease rather than disease severity. // Multiple Sclerosis 2001; 7 (suppl l):S40.

111. Campi A. Filippi M., Comi G. ct al. Acute transverse myelopathy: spinal and cranial MR study with clinical follow-up. // Am. J. Neuroradiol. 1995; 16: 115123.

112. Carpenter M.B. Core Text of Neuroanatomy. Williams and Wilkins, 1995, 481 p.

113. Cavada C. and Goldman-Rakie P. Posterior parietal cortex in rhesus monkey: II. Evidenca far segregated corticuspinal networks linking sensory and limbic areas with the frontal lobe. H J. Сотр. Neurol. 1989 - Vol.287 - p. 422-445.

114. Chahriat Н. CADASIL: Cerebral Autosomal Dominant Adenopathy with Subcortical Infarcts and Lcucoencephalopathy. // In: Primer on Cerebrovascular diseases. Eds.: Welch K.M.A., Caplan L.R., Reis D.J., Siesjo B.K„ Weir B. Academic Press, 1997, p.410-413.

115. Challoncr PB. Smith KT, Parker JD et at. Platjuc-associaled expression of human herpes virus 6 in multiple sclerosis. // Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 7440—7444.

116. Chao C,C„ Hu S„ Molitor T.Wr et al, Activated microglia mediate neuronal cell injury via nitric oxide mechanism. Hi. Immunol. 1992; 149: 2731-2736.

117. Charcot J.-M. Histologic de la sclerose en plaques, // Gaz. Hosp, 1868; 141; 554-558,

118. Chen C., Ro L.S. Chang C.N, et al. Serial MR. studies in pathologically verified Balo's concentric sclerosis. // J, Compul. Assist. Tomogr, 1996; 20: 732-735.

119. Clausen J. Endogenous retroviruses and MS: using ERVs as disease markers. // Int. MS 1.2003; 10: 22-28.

120. Comi G., Filippi M., Rovaris M. et al. Clinical, neumphysio logical, and magnetic resonance imaging correlations in multiple sclerosis. // J. Neurol., Neurosurg., Psychiair. 1998; 4(suppl.): S21-S25.

121. Compston A. The pathogenesis and basis for treatment in multiple sclerosis, if Clin.Neurol. Neurosurg. 2004; 106; 246-248.

122. Cree B.A., Goodin D.S., Hauser S,L. Neuromyelitis optica, /I Scmin. Neurol,, 2002; 22; 105-122.

123. Dale R.C., de Sousa W.K., Chong T.C. et al. Acute disseminated encephalomyelitis, multiphasic disseminated encephalomyelitis and multiple sclerosis in children, if Brain, 2000; 123: 2407-2422.

124. Danilov A.I., Andersson M. Bavand N, el al. Nitric oxide metabolite determinations reveal continuous inflammation in multiple sclerosis, ft J. of NeuroimmunoL 2003,136:112-118,

125. Davie С,» Barker G., Webb S. et al. Persistent functional delicti in multiple sclerosis and autosomal dominant cerebellar ataxia is associated with axon loss. // Brain 1995 - Vol.118 -p. 1583-92.

126. Davics M.B., Williams R, Haq N. et al. MRI of optic nerve and postchiasmal visual pathways and visual evoked potentials in secondary progressive multiple sclerosis. Neuroradiology 1998; 40:765-770.

127. Davis LE,Spirochetal Disease. // In; Diseases of the Nervous System: Clinical Neurobiology- Edited By A.K-Asbury, G.M.McKhann, W.I.McDonald / W.B.Saundcrs Company 1992, 1620P; pp. 1359-1370.

128. Dawson V.L*, Brahmbatt H.P., Mong J.A-. Dawson T-M. Expression of inducible nitric oxide synthase causes delayed neurotoxicity in primary mixed neuronal glial cell cultures. // Neuropharmacology 1994; 33: 1425-1430.

129. De Bustos F., Navarro J.A., de Andres C. et al. Cerebrospinal fluid nitrate levels in patients with multiple sclerosis. // Eur. J. Neurol. 1999; 41; 44-47.

130. De Carli Ch„ Menegus M.A., Rudick R A. Free light chains in MS and infections of the CN5. // Neurology, 1987; 37: 1334-1338.

131. De Seze J., Stojkovic T-, Ferriby D. ct al. Devic's neuromyelitis optica : clinical, laboratory MRI and outcome profile. // Neurol. Sci. 2002; 197: 57-61.

132. De Seze L„ Vcrmcrsch P, Sequential MR! fo)|oiv-up of multiple sclenwys before the clinical phase. // Multiple Sclerosis, 2004. V.10 (suppl. 2); St94.

133. Devinsky О., Cbo Е., Petilo С, Price R, Herpes Zoster myelitis, tt Brain, 1991: 114:1181-1196.

134. Dictionary of Multiple Sclerosis. Eds.: Blumhardt L.D., Lin X,, Constantincsku C.S., Giovannoni G-, Kurtatke J.F., Li D.K.B., Sorensen P,S„ Ebcrs G.C., Kesselring J., Lassmann H., Ш С., Whitaker J.N. Martin Dunitz, 2004. P.254.

135. Dolci A. Scrra C„ Mamcli G. ct al. Multiple scterosis-associated retrovirus (MSRV) in Sardinian MS patients. H Neurology. 2002; 58: 471-473.

136. Doyon J., Owen A.M., Petridcs M., Swklas V.t Evans AC. Functional anatomy of vasomotor skill learning examined with positron emission tomography, // Eur. J. NeuroscL 1996 - Vol, 6 - p, 637-648.

137. Drulovic J., Dujmovic L, Mesaros S. ct al. Raised cerebrospinal fluid nitrate levels in patients with multiple sclerosis: no correlation to disease activity. // Mult. Sclcr. 2001; 7: 19-22.

138. Duquette P, Murray TI. Pleines I et al. Multiple sclerosis in childhood: clinical profile in 125 patients. //J Pediatrics 1987. Ill: 359-363.

139. Ebers GC, Sadovnick AD. Risch NJ ct at. A genetic basis for familial aggregation in multiple scteiosis. // Nature 1995; 377: 150—151.

140. Ebten F„ Poremba M., Grodd W. et al. Myeliiwclastic diffuse sclerosis (Schilder's disease): clinicoradiotogic correlations. H Neurology 1991; 41; 589591.

141. Edwards S-, Zvartau Mr, Clarke H, ct al. Clinical relapses and disease activity on magnetic resonance imaging associated with viral upper respiratory iract infections in multiple sclerosis. H J. Neurol, Neurosurg, Psychiatry 1998; 64; 736-741,

142. Ehrcn I., Hosscini A.t Lundberg J.O. Wiklund N.P. Nitric oxide: a useful gas in the detection of lower urinary tract inflammation. //J. Urol. 1999; 162 (2): 327329.

143. Ehrlich GD. Glaser JB, Вгуг-Gornia V et al. Multiple sclerosis, retroviruses, and PCR, // Nerology 1991; 41: 335—343.

144. Emerson R.G, Evoked potentials in clinical trials for multiple sclerosis. // J. Clin. Neurophysiol. 1998; 15; 109-116»

145. European Study Group on Interferon beta-lb in Secondary Progressive MS. Placebo-controlled multicentre randomised trial of interferon beta-lb in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. H Lancet 1998; 352; 1491-1497.

146. Fagnart O.C., Sindic CJ.M. Lalerre C. Free kappa and lambda light chain levels in the CSF of patients with MS and other neurological diseases. // J. Neuroimmunol. 1988; 19 (1,2); 119-132.

147. Fazekas F-, Barkhof F., Filippi M. cl al. The contribution of magnetic resonance imaging to the diagnosis of multiple sclerosis, H Neurology 1999; 53; 448-456.

148. Fazckas F„ Barkhof F., Filippi M. cl al. The contribution of magnetic resonance imaging to the diagnosis multiple sclerosis. // Neurology 1999 -Vol.53 - p, 448-456.

149. Fuck as F., Offcnbacher H., Fuchs S. et al. Criteria for an increased specificity of MRI interpretation in elderly subjects with suspected multiple sclerosis. // Neurology 1988; v.3B: p. 1822-1825.

150. Ficschi C, Gaspcrint C, Ristori G et at. Patients with clinically definite multiple sclerosis, white matter abnormalities on MRI, and normal CSF: if not multiple sclerosis, what is it? // J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1995; 58(2): 255—256.

151. Fieschi С.» Gasperini C„ Ristori G, Differential diagnosis in multiple sclerosis. ft In: "Multiple Sclerosis: Clinical Challenges and Controversies" edited by AJ.Thompson, C.Polman, R.Hohlfdd; Martin Dunitz, 1997, 350P, 65-86.

152. Filippi M-. Falini A., Arnold D, et al. Magnetic resonance techniques for the in-vivo assessment of MS pathology: consensus report of the white matter study group, I! J MRI 2004,

153. Filippi M-. Paty D.W., Kappos L., ct al. Correlations between changes in disability andT2-weighled brain MRI activity in multiple sclerosis: a follow up study. // Neurology 1995 - Vol.45 ■ p. 255-260.

154. Filippi M„ Rocca M.A., Comi G. The use of quantitative magnetic resonance techniques to monitor the evolution of multiple sclerosis. // Lancet Neurology. 2003; 2:337-346.

155. Filippi M., Rocca M-A-. Falini A. et al. Correlations between structural CNS damage and functional MRI changes in primary progressive MS. // Neuroimage 2002 - Vol Л 5 - p. 537-546.

156. Filippi M. Tortorclla G, Bozz&li M. Normal appearing white matter changes in multiple sclerosis. The contribution of magnetic resonance techniques. // Multiple Sclemsis 1999 - Vol.5 - p. 273-282.

157. Fitzgerald M., Coleman L, Recurrent myelinoclastic diffuse sclcrosts: a case report of a child with Schilder s variant of multiple sclerosis. // Podia tr. Radiol. 2000; 30: 861-865.

158. Gildcn D.H., Devlin M.E., Burgoon M.P., Owens G.P. The search for virus in multiple sclerosis brain, H Multiple Sdcrosis 1996; 2: 179-183.

159. Glide n D.H., Kkinschmtdt-DcMastcrs B.K., LaGuacdia J.J. et al. Neurologic complications of the reactivation of varicella-zoster virus, // New Engl. J. Med. 2000; 342; 635-645.

160. Giobbia M,, Carniato A„ Scot ton P. et al, Cytomegalovirus-associatcd transverse myelitis in a non-immunocompromised patient, // Infection, 1999; 27: 228-230.

161. Giovannoni G. Cerebrospinal fluid and serum nitric oxide metabolites in patients with multiple sclerosis, /I Mull. Scler. 1998; 4: 27-30.

162. Giubilei F„ Sarrantonio A., Tisei P et al. Four-year follow-up of a case of acute multiple sclerosis of a Marburg type. // Iial- J. Neumsci. 1997; 18: 163-166.

163. Gnann J. Mumps virus diseases. In: McKcndal! R-. Slroop W. (Eds.) Handbook of ncurovirology. New York, M, Dekker, 1994; 563-573,

164. Grady C.L., Berg G.t Carson R.E., et al. Quantitative comparison of cerebral glucose metabolic rate|s from two positron emission tomographs. //J Nucl Med -1989-VoL30-p. 1386-1392.

165. Grafton S.T., Haseltine E., ivry R, Functional mapping of sequence learning in normal humans. Ц J. Cogn. Ncurosei. 1995 - Vol. 7 - p. 497-510,

166. Gray F., Chimelly L., Mohr ei al. Fulminating MS-likc Icucoencephalopathy revealing human immunodeficiency virus infection. H Radiology 1996; 198: 546-551.

167. Griffin D,E. Encephalitis, myelitis, and neuritis, // In: Mandell G.L. Bennett J.E, Dolin R. (Eds.) Mandell, Douglas and Bennett's principles and practice of infectious diseases. Churchill Livingstone, 2000: 1009-1016.

168. Griffin D.E., Johnson R,T. Host Responses to Infection of the Nervous System. Ц In; Asbury A.K., McKhann G.M-, McDonald W.l.(Eds) Diseases of the Nervous System: Clinical Neurobiology, ( W.B-Saunders Company 1992; 1288-1297,

169. HainfcIlnerJ.A., Schmidbauer V,, Schmutzhard E. et al. Devie's neuromyelitis optica and Schilder's myelinoclastic diffuse sclerosis. Ц J. Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55: 1194-Ц96.

170. L Hamilton R. Tile human IgG subclasses. Calbiochem Corporation, 1989; 76p.l92,Hartung H.-P., Grossman R. ADEM: distinct disease or part of the MS spectrum? // Neurol. 2001; 56:1257-1260

171. Hawkins S.H. Primary progressive MS/Re lapsing-remitting MS: one or two diseases? It Multiple sclerosis, 2004; 10 (suppl.2) Si09.

172. Helms O. Volume correction for edema in single-volume proton MR spectroscopy of contrast-enhancing multiple sclerosis lesions. // Magn. Reson. Med, 2001; 46: 256-263.

173. Hcmmcr B. Body fluid markers in MS; arc we closer to understanding the pathogenesis of multiple sclerosis? // Multiple Sclerosis, 2004; 10 (S2); S108.

174. Henriksson F„ Jonsson B. The economic cost of multiple sclerosis in Sweden in 1994, // Pharmacoeconomics 1998,13:597-606,

175. Hillert J„ Groaning M. Nyland H. et al. An immunogenctic heterogeneity in multiple sclerosis, // J,Neurol-,Neurosurg.,Psychiatry 1992; 55: 887-890.

176. Hilton D.A., Love S-. Fletcher A., Pringle J.H. Absence of Epstein-Barr virus in multiple sclerosis as assessed by in situ hybridization, // J. Neurol., Ncurosurg., Psychiatry 1994; 57: 975-976.

177. Hinson V.K., Tyor W.R. Update on viral encephalitis. // Curr. Opinion in Neurol. 2001; 14; 369-374.

178. Hohlfeld R.r KcTschcnsteiner M-, Stadelmann C. ct al. The neuroprotective effect of inflammation: implications for the therapy of multiple sclerosis. // J. Neuroimmunnl. 2000; 107: 161-166.

179. Hohlfeld R. Kerschcnstciner M„ Stadelmann C, ct al. The neuroprotective effect of inflammation: implications for the therapy of multiple sclerosis, // J. Ncuroimmunol., 2000; 107: 161-166.

180. Holland N.R., Power C-, Mathews V.P et al. Cytomegalovirus encephalitis in acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). H Neurology, 1994; 44: 507514.

181. Holtas S„ Reiser M.F., Stabler А. Позвоночник В кн.: Pettersson H. (Ред.) Общее руководство по радиолошн. М. 1996, с.297-370.

182. Hommcl М- Small Artery Occlusive Disease, In: Primer on Cerebrovascular diseases, Eds.: Welch K.M.A., Capiat) L.R., Re is DX, Siesjo U.K., Weir B. Academic Press, 1997, p.303-310

183. Howe F.A., Maxwell RJ., Saunders D.E. et al. Proton spectroscopy in vivo. // Magn.Rcson, 0.1993; 9: 31-59.

184. Ikeda M. Sato 1-. Matsunaga T et al. Cyclic guanosine monophosphate (cGMP), nitrite and nitrate in the cerebrospinal fluid in meningitis, multiple sclerosis and Guitlain-Barrc syndrome. // Intern. Med. 1995; 34: 734-737.

185. Itoyama Y. ct al. Distribution of papovavirus, myelin-associated glicoprotcin and myelin basic protein in progressive multifocal leukocnccphalopathy lesions. И Ann, Neurol,, 1982; 11: 396-407.

186. Jackson G.D., Connelly A, Magnetic resonance imaging and spectroscopy. И Current Opinion in Neurology. 1996; 9; 82-88.

187. Johansson G, Svensson M., Walistedt L. et al. Neural stem cells in the adult human brain, U Expcrim. Cell research. 1999; 253: 733-736.

188. Johnson A.W.r Land J.M., Thompson EJ. et al. Evidence for increased nitric oxide production in multiple sclerosis, // J. Neurol., Neurosurg., Psychiatry, 1995; 58:107.

189. Johnson M.D. Lavin P., Whetsel! W.O., Jr, Fulminanl monophasic multiple sclerosis, Marburg's type. // J. Neurol., Neurosurg,, Psychiatr. 1990; 53: 918921.

190. Jones E. Patho-anatomic and histo pathologic character of lesions in the central nervous system in man following anti-rabies treatment. // J. Ncuropathol, Exp, Neurol. 1958; 17: 327-328.

191. Joy J,£„ Johnston R.B. Eds. Multiple Sclerosis: current status and strategies for the future. National Academy Press, Washington. D.C.2001,438p.

192. Jucptncr M„ Frith C.D., D.J. Brooks DJ. Frackowiak R.S.I., Passingham R E. The anatomy of motor learning. II. Subcortical structures and teaming by trialand error. // J. Neurophysiol. 1996 - Vol. 77 - p. 1325-1337.

193. Kantarci O.H., Wcinshenkcr B.G. Prognostic factors in mulliplc sclerosis. In: Cook S. (Ed,). Handbook of multiple sclerosis. New York, 2001; 449-462.

194. Kellcy R.E. CNS vasculitis. // Frontiers in Bioscience, 2004 ; 9 ; 946-955.

195. Kc pes J J. Large, focal, tumor-like demyelinating lesionsof the brain: intermediate entity between multiple sclerosis and acute disseminated encephalomyelitis? A study of 31 patients. // Ann. Neurol. 1993; 33; 18-27,

196. Kcrmode A.G., Tofts P.S., Thompson A.J. et al. Heterogeneity of blood-brain barrier changes in multiple sclerosis: An MRI study with gadolinium-DTPA enhancement.// Neurology 40: 229-235,1990.

197. Kerr D.A, Ayetey H. Immunopathogenesis of acute transverse myelitis, // Curr. Opin. In NcuroL, 2Ш2; 15; 339-347.

198. Kesselring J., Miller l>, H-. Robb S-A. et al. Acute disseminated encephalomyelitis MRI findings and tbc distinction from multiple sclerosis. // Brain, 1990;113:291-302.

199. Khan O, Zvanau-Hind M„ Caon C, Ching W, Lisak R, Tselis A. Intcrcaudate nucleus ratio (ICR) in MS patients as a linear measure of brain atrophy. // Multiple Sclerosis Suppl, P24I.

200. Kidd D-. Barkhof F.» McGmaell R. et a!. Cortical lesions in multiple sclerosis. H Brain, 1999; 122: 17-26.

201. Kidd D., Thorpe J.W., Thompson AJ. el al. Spinal cord MRI using multi-array coils and fast spin-echo. II. Findings in multiple sclerosis. // Neurology 1993; 43: 2632-2637.

202. Kira J-L, Kanai T-, Nishimura Y. el al. Western versus Asian lypcs of multiple sclerosis immunogeneiically and clinically distinct disorders. //Ann. Neurol. 1996; 40: 569-574.

203. Knaap V. d M.S., Valk J. Magnetic Resonance of Myelin. Myclination and Myelin Disorders. Berlin. Springer, 1995, 444p,

204. Knebuseh M., Slrassbourg H-, Rciners K. Acute transverse myelitis in childhood: nine cases and review of the literature- // Dev. Med. Child. Neurol. 1998; 40: 631-639.

205. Kolson D-L-, Gonzalcz-Scarano F, Endogenous retroviruses and multiple sclerosis. // Ann. Neurol. 2001; 50: 429-430,

206. Koprowski H,, Zheng Y.M., Heber-Kalz E. et al. In vivo expression of inducible nitric oxide synthase in experimentally induced neurological diseases. Ц Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993; 90: 3024-3027.

207. Kornelissc R.F., Hoeckman K., Visser J.J. et al. The role of nitric oxide in bacterial meningitis in children, //J. Infect. Dis. 1996; 174: 120-126.

208. Kristensen В., Malm J., Ntlsson Т.К. ct al. Increased fibrinogen levels and acquired hypofibrinolysis in young adults with ischemic stroke. // Stroke, 1998; 29: 2261-2267.

209. Kurtzkc J.F. On the evaluation of disability in multiple sclerosis. // Neurology, 1961» 11:686-694.

210. Kuruke J.F. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS) t( Neurology 1983; v.33: pЛ444-1452.

211. Kuril) S., Cakmaktf J-JL, Dirik E., Kovanlikaya A- Schilder's disease: case study with serial neuroimaging. /I J. Child, Neurol.2003; 18 (1): 58-61,

212. Kwon N.S., Sluehr D.J., Naihan C,F. Inhibition of tumor cell ribonucleotide reductase by macrophage-de rived nitric oxide, // J- Exp. Med. 1991; 174: 761767,

213. Landrigan PJ-, Witte J.J, Neurologic disorders following live measles-virus vaccination.// JAMA, 1973; 223; 1459-1462,

214. Lassmann H, ClassiПса»ion of demyelinating diseases al the interface between etiology and pathogenesis. // Curr. Opin, In Neurol-, 2001; 14: 253-258.

215. Lassmann H. Hypoxia-like tissue injury as a component of multiple sclerosis lesions. //J, of Neurol. Sci. 2003; 206; 187-191,

216. Lassmann H-, Bruck W,, Lucchinctti C. Hclcrogcneity of multiple sclerosis pathogenesis: implications for diagnosis and therapy. // Trends in Molecular Medicine. 2001; 7(3); 115-121.

217. Lee M„ Reddy H., Johansen-Berg H., Pendlebury S„ Jenkinson M,, Smith S„ et al. The motor cortex shows adaptive functional changes to brain injury from multiple sclerosis. // Ann. Neurol, 2000 - Vol.47 - p. 606-613,

218. LcOCwU L„ Comi G, Ncurophysiological investigations in multiple sclerosis.// Current Opinion in Neurol, 2000; 13: 255-261.

219. Levin L-L, Munger K.L, Rubcrtonc M,V. et al. Mulliple sclerosis and Epstcin-Barr virus. // JAMA, 2003; 289; 1533-1536.

220. Levine S.R. Antiphospholipid Antibody Syndrome, H In: Primer on Cerebrovascular diseases. Eds.; Welch K.M.A., Caplan L.R., Rets DJ., Sicsjo B.K., Weir B. Academic Press, 1997, pJ81-384.

221. Lcvinson S.S., Keren D.F. Free light chains of immunoglobulins: clinical laboratory analysis, f! Clin, Chetn, 1994; 40; 1869-1878,

222. Link IL, Baig S., Jiang Y.-P. et al, B-cellsand antibodies in MS,II Research in Immunol. 1989; 140: 219-226.

223. Link H„ Tibbling G, Principles of albumin and IgG analyses in neurological disorders. II. Evaluation of IgG synthesis within the CNS in MS, H Scand J О in Lab.l nvest.1977; 37385-390.

224. Lipton S.A., Choi Y.-B., Pan Z.H. A redox based mechanism for the neuroprotective and neurodestructive effects of nitric and related nitroso-compounds. // Nature 1993; 364: 626-632.

225. Litvan l„ Grafman J. Vendrell P.r Marline/ J.M. Slowed information processing in multiple sclerosis,// Arch Neurol 1988 - Vol.45 - p. 281-185.

226. Lo R„ Feasby T, Multiple sclerosis and autoimmune diseases, ft Neurology. 1983; 33; 97-98.

227. Lockwood A.H. Editorial; Invasivness in Studies of Brain Function by Positron Emission Tumography (PET). // J. Ccrcb. Blood Flow Metab. 1985 -Vol,5-p. 487-489

228. Logigian JL10 most commonly asked questions about neurologic Lyme disease, Ц The Neurologist, 1999, У.5, No I, pp,44-50

229. Longstrcth W.T., Roscndaal F.R., Siscovick D.S. et al. Risk of stroke in young women and two prothrombolic mutations; Factor V Leiden and prothrombin gene variant (G20210A). // Stroke, 1998; 29; 577-580.

230. LoPachin RM., Lchning EJ. Mechanism of calcium entry during axon injury and degeneration. !lToxicol, Appt Pharmacol., 1997; 143; 233-244.

231. Lorente J A, Landin L,, Renes E, et al. Role of nitrkr oxide in the hemodynamic changes of sepsis, Crit, Care Med. 1993; 21: 759-767.

232. Losseff N.A., Wang L., Lai H-M, et al, Progressive cerebral atrophy in multiple sclcrosis: a serial MRI study, it Brain -19% Vol.119 - p. 2009-2019.

233. Lu W., Zhao B, Postvaccinal neurological complications. // Clin, Med. J, 1984; 97: 447-450.

234. Markus H.S., Lythgoc DJ-, Qstegaard L. el al- Rcduccd cerebral blood flow in white matter in ischemic leucoaraiosis demonstrated using quantitative exogenous contrast based perfusion MRI, H J, Neurol., Neurosurg., Psychiatry. 2000; 69: 48-53,

235. Matthews P.M. Pioro E„ Narayanan S, et al. Assessment of lesion pathology in multiple sclerosis using quantitative MRI morphometry and magnetic resonance spectroscopy. И Brain. 1996; 119 (3): 715-722.

236. McAlpine D. Acute disseminated encephalomyelitis: its sequelay and its relationship to disseminated sclerosis. // Lancet, 1931; 846-852.

237. McDonald W.I., Thompson A.J, How many kinds of multiple sclerosis are there? . // In: Multiple Sclerosis; Clinical challenges and controversies, Eds.: Thompson A.J., Polman C, Hohlfcld R. Martin Dunii*, 1997,35-42.

238. McDonald Wl, Compston A, Edan G ct al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the internalional panel on the diagnosis of multiple sclerosis. // Ann Neurol 2001;50:121-127.

239. McDonnell G.V., Cabrera-Gomez, Calnc D-B, ct al. Clinical presentation of primary progressive multiple sclerosis 10 years after incidental findings of typical magnetic resonance imaging brain lesions, it Multiple Sclerosis. 2003; 9:204-209.

240. McDonnell G.W., Hawkins S.A. Primary progressive multiple sclerosis: a distinct Syndrome? // Multiple sclerosis. 1996; 2 (3): 137-141.

241. Mendell J.R., Kolkin S., Kissel J.T. et al. Evidence for central nervous system demyelination in chronic inflammatory dumyelinating polyradiculoneuropathy. Ц Ncurotogy. 1987; 37: 1291-1294.

242. Merrill J.E., Ignairo LJ„ Sherman M.P, et al. Microglial cell cytotoxicity of oligodendrocytes is mediated through nitric oxide. И J. Immunol, 1993; 151: 2131-2141.

243. Mesulam M. From sensation to cognition. // Brain 1998 - Vol.121 - p. 10131052.

244. Mesulam M and Mufson E. The insula of reil in man and monkey: architectonics, connectivity, and function. // In: Cerebral Cones: assotiation and auditory cortices (PctTS a. and Jones E., Eds.) Plenum Press. New York; -1985 -p. 179-226,

245. Miki Y„ Grossman R.L, Udupa J.K. cl al. Differences between relapsing-remitting multiple sclcrosis and chronic progressive multiple sclerosis as determined with quantitative MR imaging. U Radiology 1999 - Vol.210 - p. 769-774.

246. Miller A., GJass-Marmor L., Abraham M. cl al. Bio-markers of disease activity and response to the therapy in multiple sclerosis. // Clin. Neurol. Ncurosurg. 2004; 106: 249-254.

247. Miller A., Shapiro S. Gcrshtcin R. et al. Treatment of multiple sclerosis with Copolymer-1 (Copaxone): implicating mechanisms о ГШ to Th2Th3 immune deviation. // J, of Neuioimmunology 1998; 92; 113-12).

248. Miller D.H. Filippi M., Fazekas F. et al. The role of MRI within diagnostic critcria for multiple sclerosis; a critique. // Ann. Neurol, 2004; 56; 273-278.

249. Miller D.H., Kesselring J., McDonald W.I., Paty D.V., Thompson A.J. Magnetic Resonance in Multiple Sclerosis. Cambridge University Press, 1997; 200p.

250. Miller H., Evans M. Prognosis in acute dissrminated encephalomyelitis with a nolc on neuromyelitis Optica. // Quart. J. Med. (NS) 1953; 22.

251. Minmdola P., Stefan A., Brambilla E. et al. Absence of human herpesvirus 6 and 7 from spinal fluid and scrum of multiple sclerosis patients. // Neurology, 1999; 53:1367-1368.

252. Mochizuki A., Hayashi A., Hisahara S., Shoji S. Steroid-responsive Devic's variant in Sjogren's syndrome. // Neurology, 2000; 54: 1391-1392,

253. Moore G.R., Neumann P.E., Suzuki K. et al. Bale's concentric sclerosis: new observations on lesion development. II Ann. Neurol. 1985; 17: 604-611.

254. Moore P. Immune Mediated Neurovascular Disease. H In: Primer on Cerebrovascular diseases. Eds.; Wclch K.M.A., Caplan L.R., Reis DJ., Sie&jo

255. B.K., Weir B. Academic Press, 1997, p.376-381.

256. Moral E„ Alonso-Magdalena L., Carmona O. ct я I. Multiple sclerosis with laic and very lale onset. // Multiple Sclerosis, 2004. V.U) (suppl 2): SI02,

257. Muchnik S,. ftugglo C., Cristiano E, ct al. MR venography may help to distinguish multiple sclerosis from hypoxic ischemic white matter lesions. // Multiple sclerosis. 2003, v.9, September, suppl.2.,p,280.

258. Multiple sclerosis: clinical challenges and controversies, Eds.: AJ.Thompson.

259. C.Pol man. R. Hohlfeld. Mart in Dunitz, 1997, P.360.

260. Murphy S., Simmons M.L, Agullo I et al. Synthesis of nitric oxide in CNS glial cells. // Trends Ncurosci. 1993; 16: 323-328.

261. Murthy S.N.R., Fadcn U.S., Cohen M.E. Acute disseminated encephalomyelitis in children. // Pediatrics, 2002; 110, N2:21-29.

262. Nagai M„ Jacobson S. Immunopathogenesis of human T celt lymphotropic virus lype l-associatcd myelopathy. // Curr, Opin- In Neurol,, 2001; 14; 381386.

263. Nandini M„ Gourie-Dcvi M. Shankar S. et al. Balo's concentric sclerosis diagnosed intravitum on brain biopsy. II Clin. Neurol., Neurosurg. 1993; 95: 303-309.

264. Narayana P.A., Wolinsky J.S., Jackson EF„ McCarthy M. Proton MR spectroscopy of gadolinium-enhanced multiple sclerosis plaques. Ц J. Magn. Rcson, Imaging 1992, 2: 263-270.

265. Nathan C.F., Hibbs J.B. Role of Nitric Oxide synthesis in macrophages antimicrobial activity. // Curr. Opin. Immunol, 1991; 3 (1): 65-70.

266. Neihlcr G., Karris Т., Davis Т., Roos K, Fulminant multiple sclerosis, U AJ.N.R. 1992; 13; 1547-1551.

267. Neighbor PA, Miller AL, Bluom BR. Interferon responses of leucocytes in multiple sclerosis. Ц Neurology 1981; 31: 561—566.

268. Nordahl Т.Е., Slein MB., Chawki B„ Scmpte W,E„ Andrcason P., Zamctkin A-, Uhdc T.W., Cohen R.M. Regional Cerebral Metabolic Asymmetries Replicated in an Independent Group of Patients with Panic Disorders // Biol Psychiatry 1Ш - Vol.44 - p. 998-1006

269. Norrby E,, Viral antibodies in multiple sclerosis. Ц Prog, Med. Virol. 1978; 24; 1-39.

270. Noseworthy J.H., Lucchinetti C„ Rodriguez M., Wcinshcnkcr B.G. Multiple sclerosis. II N.Engl J. Med. 2000; 343: 938-952,

271. Panitch H, The importance of viral infections and vaccinations in multiple sclcrosis. // In: Thompson AJ. Pol man C, Hohlfeld R (Eds.) Multiple sclcrosis: Clinical Challenges and Controversies. (Martin DunitZ, 1997) 131144,

272. Panilch US, Hirsch RL, Schindlcr J et at. Treatment of multiple sclerosis with gamma interferon: Exacerbations associated with activation of the immune system. It Neurology 1987; 37: 1097—1102,

273. Panlano P., laneni G„ Caramia F. et al. Cortical motor reorganization after a single clinical attack of multiple sclerosis. // Brain 2002 Jul - Vol.125 - №7 -p. 1607-15.

274. Pantoni L., Garcia J.H., Gutierrez J.A. Cerebral white matter is highly vulnerable to ischemia. // Stroke, 1996; 27: 1641-1647.

275. Papais-Alvarcnga RM-, Miranda-Santos C.M., Puceioni-Sohlcr M- et al. Optic neuromyelitis syndrome in Brazilian patients. // J. Neurol., Ncurosurg., Psychiair, 2002; 73; 429-435,

276. Passingham R,E, The frontal lobes and voluntary action. // Oxford Univ Press, Oxford-1993.

277. Paty D.W., Boiko A.N. Vorobeychik G.K, Multiple sclerosis with early and late disease onset. In: McDonald W.I., Noseworthy J.H.(Eds). Multiple Sclerosis, 2. Elsevier Sciences (USA), 2003; 285-302.

278. Paty D,W„ Oger JJ.F., Kastrukoff L.F, et al. MRI in the diagnosis of MS: a prospective study with comparison of clinical evaluation, evoked potentials, oligoclonal banding and CT, It Neurology 1988; v38: p. 180-185.

279. Paulesu E., Perani D„ Fazio F. et al. Functional basis of memory impairment in multiple sclerosis: a 11 SFjFDG PET study. Neuroimage, 1996; ,4; 87-%,

280. Perron H., Geny C-. Laurent A. ci al. Leptomeningeal cell line from multiple sclerosis wilh reverse transcriptase activity and viral particlcs. // Res. Virol. 1989; 140; 551-561.

281. Pczzoli A, Pascali E. Bcnce Jones proteinuria in multiple sclerosis. // Clin. Chern. 1987; 33; 1923-4.

282. Piyasirisilp S„ Hemachudha T. Neurological adverse events associated with vaccination, // Cuir. Opin. in Neurol. 2002; 15; 333-338.

283. Poser C, Diffuse-disseminated sclerosis in the adult. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1957; 16: 61-78.

284. Poser C. Multiple sclerosis: Observations and reflections a personal memoir, //J. Neurol.Sci. 1992; 107: 127-140.

285. Poser G, van Bogaert L. Natural history and evolution of the concept of Schilder's diffuse sclerosis. Acta Psychial. // Neurot, Scand. 1956; 21: 285331.

286. Poser C.M. el al. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. // Ann Neurol 1983, v.13: 227-231.

287. Poser C.M, Myclinoclastic diffuse sclerosis. U Itj: Koelsier J.C* ed. Kandbbok of Clinical Neurology. Amsterdam: Elsevier Science, 1985: 419-428.

288. Poser C.M. The epidemiology of multiple sclcrosts; a general overview. U Ann, Neurol. 1994; 36 (52): S231-243.

289. Poser C.M., Brinar V.V. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: an historical review.//Ctin Neurol. Neurosurg. 2004; 106: 147-158,

290. Poser CM., Brinar V.V. The nature of multiple sclerosis, // Clin. Neurol., Neurosurg. 2004; 106: 159-171,

291. Poser C,M„ Youtries F., Carpentier M., Aicardi J, Schilder's myelinoclastic diffuse sclerosis. // Pediatrics. 1986; 77: 107-112.

292. Poser S. Multiple sclerosis. An analysis of 812 cases by means of electronic data processing. Springer, 1978.

293. Potegics P., Corssmit N, Epstein-Barr virus and the nervous system. // Curr. Opinion in Neurol. 2000; 13:301-304.

294. Rainetcau O., Schwab M, Plasticity of motor systems after incomplete spinal cord injury. II Nat. Rev. Neurosci 2001 - Vol.2 - p. 263-273.

295. Rcddy H., Narayanan S., Amoulcilts R., Jenkinson M., Antel J., Matthews P. Evidence for adaptive functional changes in the cerebral cortex with axonal injury from multiple sclerosis. H Brain 2000a. - Vol. 123 - p. 2314-2320.

296. Reddy H., Narayanan S., Matthews P., Hoge R., Pike O., Duquette P., et al. Relating axonal injury to functional recovery in MS. // Neurology 2000b -Vol-54-р. 236-239.

297. Rcdford E.„ Kapoor R., Smith K, Nitric oxid donors reverstbly block axonal conduction: dcmyclinaled axons arc especially susceptible. Ц Brain, 1997; 120; 2149-2157.

298. Rceders J.A.W. (Ed.) Diagnostic imaging of AtDS. Stuttgart: Thieme, 1992, I36p.

299. Rcuner K.H., Ruf A. Grau A, ct al, Prothrombin gene G20210A transition is a risk factor for cerebral venous thrombosis. // St roke, 1998; 29: 1765-1769.

300. Revcsz T, Kidd D, Thompson AJ et at, A comparison of the pathology of primary and secondary progressive multiple sclerosis. // Brain. 1994; 117: 756—765.

301. Riisc T. Is the incidence of multiple sclerosis increasing? // In: Multiple Sclerosis: Clinical challenges and controversies. Eds.: Thompson A.J., Polman C., Hohlfeld R, Martin Dunitz, 1997.1-12.

302. Riisc Т., Gronning M., Fernandez O. cl al. Early prognostic factors for disability in multiple sclerosis, a European multicentcr study. // Acta Neurol. Scand, 1992;85:212-218.

303. Rocca M.A. Mastronardo G., Horsficld M.A- et al. Comparison of three MR sequences for the detection of cervical cord lesions in patients with multiple sclerosis.// Am. J. Neuroradiol,; 1999; 20; 1710-1716.

304. RodriguczM. Lucchinetti C.F. Is apoptotic death of the oligodendrocyte □ critical event in the pathogenesis of multiple sclerosis? /I Neurology, 1994; 53 (8): 1676-1682.

305. Rosenberg G,A. White Matter Disorders. // In: Primer on Cerebrovascular diseases. Eds,: Welch K.M.A., Caplan L.R , Reis D.J., Sicsjo B.K., Weir B. Academic Press, 1997, p.371-376,

306. Rosendaal F.R., Koster Т., Vandenbroucke J.P, et al. High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden. H Blood, 1995; 85: 1508-1518.

307. RosicareJIi В., Magliozzi R., Columba-Cabczas S. Et al. £)etection of inlramcningcal lymphoid-Iike follicles in multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis, (f Multiple sderosis, 2003, v.9, September, suppL2.p.228,

308. Rovirq A„ Tintore M„ Fraschcri L, cl al. Early brain MRI in clinically isolated syndromes. Ц Multiple sclerosis, 2004; 10 (suppl.2). Sep.: S105.

309. Rudick R.A., French C.A., Breton D., Williams G,W, Relative diagnostic value of CSF к chains in MS: comparison with other immunoglobulin tests, U Neurology, 1989; 39:964-968.

310. Rudick R.A., Pallant A„ BidlaCk J., Hcmdon R. Free к light chains in MS spinal nuid, // Ann. Neurol. 1986:20: 63-69.

311. Sasire-Garriga J. Ingle G,T„ Chard D-T- et al. Grey and white matter atrophy in clinically early PPMS: one year follow-up study. // Multiple sclerosis, 2004; 10 (suppl-2) SI 10.

312. Sawcer S., Robertson N. Compston A, Genetic epidemiology of multiple sclerosis, II In: Multiple Sclerosis: Clinical challenges and controversies, Eds.: Thompson A J,, Polman C., HohJfcId R. Martin Dunitz, 1997,13-34,

313. Schildcr P, Zur Kemttnis der sogenanmen diffusen sclerose (IJbcr encephalitis periaxialis diffusa).//Z.Ges Neurol. Psychiat. 1912; 10: 1-60.

314. Schumacher F.A., Beeve G.W., Kiblcr R.F. et al. Problems of experimental trials of therapy in multiple sclerosis. // Ann. N.Y, Acad. Sci, 1965; 122; 552568,

315. Sindick C.J.M., Latcrrc E,C. Oligi>clonal free к and к bands in the CSF of patients with MS and other neurological diseases, An immunoaffinity-mediated capillary blot study, ti J. Neuroimmunol, 1991; 33 (1): 63-72.

316. Siva A. Kantarci O. An introduction to the clinical spectrum of inflammatory demycl mating disorders of the central nervous system. Ц In: Cook S. (Ed.), Handbook of multiple sclerosis. New York, 2001; 449-462.

317. Smith K. Kapoor R., Hall S„ Devies M, Electrically active axons degenerate when exposed to nitric ox id. Ann. Neurol, 2001; 49: 470-476.

318. Soldan S.S,, Berti R., Salem N. et al. Association of human herpes virus 6 (HHV6) with muliiple sclerosis; increased JgM responce to HHV6 early antigen and detection of serum HHV6 DNA. // Nat. Med. 1997; 3: 1394-1397.

319. Sommer N., Martin R, The role of T-cells and cytokines in the pathogenesis of multiple sclerosis, // In; "Multiple Sclerosis: Clinical Challenges and Controversies" Eds.: A J,Thompson, C.Polman, R, Hohlfeld; Martin Dunitz, 1997,350P, 87-108,

320. Spickctt G, Oxford handbook of Clinical Immunology. Oxford University Press, 1999, 715 P.

321. Thompson A J, Differences between primary and secondary progressive multiple sclerosis. // In: Frontiers in Multiple Sclerosis, V,2, Eds.: Siva A. Kesselring J. Thompson AJ. Martin Dunilz, 1999, 29-36,

322. Thompson EJ. Do we have reliable biochemical markers for the disease dynamic of multiple sclerosis? // Clin. Chem. and Lab. Med, 2001; 39 (S). S99.

323. Thompson E.J. The use and significance of oligoclonal bands in multiple sclerosis, // In: Rose F,C„ Jones R., ed(s). Multiple sclerosis:Immunological, Diagnostic and Therapeutic Aspects. London: John Libbey &. Co., 1987: III-114.

324. Thorpe J„ Mumford C., Compslon D. et al, British Isles survey of multiple sclcrosis in twins: MRI, f! J, Neurol,. Neurosurg., Psychiatry 1994; 57. 491496.

325. Thorpe J.W., Kidd D„ Miller D H, et al. Spinal cord MRI using multi-array coils and fast spin-echo. I. Findings in normal controls. // Neurology 1993; 43: 2625-2631.

326. Thorpe J.W. Kidd D„ Moseley I.F. Spinal MRI in patients with suspcctcd multiple sclcrosis and negative brain MRI. // Brain 1996; 119; 709-714.

327. Tibbling G., Link H., Ohman S. Principles of albumin and IgG analyses in neurological disorders. I. Establishment of reference values. // Scand.J.ain.Lab-Invesl-1977; 37:380-385.

328. Tienari P., Saloncn 0„ Valanne J„ Palo J. Familial multiple sclerosis: MRI Endings in clinically affected and unaffectcd siblings. // J. Neurol., Neurosurg., Psychiatry 1992; 55:883-886.

329. Tintore M., Rovira A„ Martinez M. et al. Isolated dcmyelinating syndromes: comparison of different MR imaging criteria to predict conversion to clinically definite multiple sclerosis, // AmJ, Neuroradiol. 2000; 21: 702-706.

330. Tourbah Л., S tie v en art J.L., Abanou A., Fontaine В., Cabanis E.A-, Lyon-Caen 0. Correlating multiple MRI parameters with clinical features: an attempt to define a new strategy in multiple sclerosis. // Neuroradiology 2001 - Vol,43 -p. 712-720.

331. Tyler J.L., Strolher S.C., Zatorrc RJ., Alivisatos B„ Worsley К J. Diksic M. Yamamoto Y.L. Stability if regional cerebral glucose metabolism in the normal brain measured by positron emission tomography. // J Nud Med 1988 -Vol.29 -p.to 1-642,

332. Vcrvlici G. Claeys H. VanHaver H et at. Interferon production and natural killer cclt (NK) activity in leukocyte cullurcs from multiple sclerosis patients. // J Neurol Sci 1983; 60:137—150.

333. Visser JJ. Scholten R.J.P.M., Hocckman K. Nitric oxide synthesis in bacterial meningitis. // Ann. Intern. Med. 1994; 120:345-346.

334. Weinschenkcr В., Gilbert G., Ebers J. Some clinical and pathological observation on chronic myelopathy, a variant of multiple sclerosis. // J. Neurol., Neurosurg,, Psyehiairy, 1990; 53 (2); 146-149.

335. Wcinshenker B. Atypical demyelinating syndromes. // Multiple sclerosis; 2004: 10(suppl.2): S101.

336. Weinshenker B. Neuromyelitis optica: what it is and what it might be. // Lancet, 2003; 361: 889-890,

337. Weinshenker B.G., Milter D Multiple sclerosis: one disease or many? // In: Frontiers in Multiple Sclerosis, V.2r Eds.: Siva A., Kesselring J., Thompson A J. Martin DuniK, 1999.37-46

338. Weinshenker B.G. Wingerchuk D,M„ Lucchinctli C.F„ Lcnnon V.A A marker autoantibody discriminates neuromyelitis optica from multiple sclerosis, H Neurology 2003; 60(suppl. I): A520.

339. Whcttcn-Goldsiein K., Sloan F.A+ Goldstein L.B., Kulas E.D, A comprchencivc assessment of rive cost of mulltple sclerosis in the United Slates. И Multiple sclerosis 1998,4:419-425.

340. Whitaker J„ N. Bashir K-, Benvenisie E.N. Cerebrospinal fluid.// In: Cook S. (Ed.) Handbook of mull i pic sclcrosis. New York, 2001; 347-375.

341. Wingerchuk D.M. Neuromyelitis optica; current concepts, // Frontiers in Bioscience 2Ш\ 9: 834-840,

342. Wingerehuk D.M., Lucchinctti CF, Nose worthy J.H. Multiple sclerosis; current pathophysiological concepts. // Lab. Invest,, 2001; 81 (3): 263-281.

343. Wingerchuk D.M., Weinshenker B,G. Neuromyelitis optica. // In: McDonald W,l„ Nose worthy J.H,, Butterworth-Heinemann, Woburn М.Л. (Eds.) Multiple sclerosis. Elsevier Sciences (USA) 2003: 243-258,

344. Wingerchuk D.M., Weinshenkci B.G. Neuromyelitis optica: Clinical predictors of a relapsing course and survival. // Neurology, 2003; 60; 848-853.

345. Wink D.A-, Kaspraak K-S„ Maragos C M. el al. DNA dcaminating ability and genotox icily of nitric oxide and its progenitors. H Science.- 1991 -254,-p 10011003.

346. Wolinsky J.S. New insights in primary progressive multiple sclcrosis, H Multiple Sclerosi5.-2004.-v. 10, suppl.2, SI 10,

347. Wolinsky J.S., Narayana P.A. Magnetic resonance spectroscopy in multiple sclerosis; window into the diseased brain. Current Opinion in Neurol,-2002,-15,-p247-251.

348. Wood M. Anderson M. Neurological Infections. W.B. Saunders Company, 1988; 666p,

349. Yamashila Т. Ando I„ Obayashi K, Et al. Changes in nitrite and nitrate levels in patients with multiple sclerosis, // J. Neurol, Sci,-1997,- 153:,-p32-34.

350. Yao D., Webster H,D„ Hudson L. et al. Concentric sclerosis (Balo): morphometric and in situ hybridization study of lesions in six patients. Ц Ann. Neurol, 1994; 35: 18-30.

351. Young I., Hall A., Pullis C. el al. Nuclear magnetic resonance imaging in multiple sclerosis, ii Lancet I98L- 2.- p. 1063-1066,0 L

352. Zaffaroni M„ Gherai A., Bcrgamaschi R, ct al. Csf findings in 44 eases of Devices neuromyelitis optica. // Multiple sclerosis- 2003.- v.9- September, supp.2.,p.l33.

353. Zhao G., Li D.K.B., Cheng Y., Paly D. Possible prognostic significance of dirty appearing white matter on MR. in multiple sclerosis. И Multiple sclerosis, 2ШЗ-- v.9.- September, supp].2.,p.26l.

Оглавление диссертации Тотолян, Наталья Агафоновна :: 2004 :: Санкт-Петербург

Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Тотолян, Наталья Агафоновна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Тотолян, Наталья Агафоновна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций