Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Бульбо-спинальная амиотрофия Кеннеди

На правах рукописи УДК 616.834.2-007.23-07-08.

Дубчак Любовь Владимировна

Бульбо-спинальная амиотрофия Кеннеди. 14.00.13. - нервные болезни.

АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

МОСКВА 1997

Р Г 5 ОД

1 3 1ЯЯ7

Работа выполнена а Московской медицинской академии им.И.М. Сеченова.

Научный руководитель - профессор Д-Р. Штульман.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Ф.Е. ГорОачова доктор медицинских наук, профессор

И.М.Иванова-Смоленская. Ведущее учреждение - Российская Медицинская Академия Постдипломного Образования.

Защита диссертации состоится "_" _1997

г. В _ часов на заседании Диссертационного Совета

Д, 07 4. 05. 04. при Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (119881, Москва, ул. Б. Пироговская,

д.2/6) .

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Академии (Зубовская пл., д.1).

Автореферат разослан "_" _ 1997 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор

А.Д. Соловьева.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы. Последнее десятилетие арактеризуется повышенным интересом к нервно-мытечным огезням. Это связано со значительными достижениями олекулярной генетики по обнаружению генов наследственных аболеваний. Но, по-прежнему, в диагностике и лечении ольных приоритетным остается клинический анализ.

Особое место среди наследственных нервно-мышечных зСолеваний занимают спинальные амиотрофии (СА) . Входя в руппу болезней моторного нейрона, СА часто имитируют, эугие неврологические заболевания и, прежде всего, эсгрессирушше мышечные дистрофии и боковой «мотрофический склероз ( БАС ) . Одним из, относительно здавно, описанных видов спинальных амиотрофий является -сцепленная рецессивная бульбо-спинальная амиотрофия зрослых (БСА). Актуальность более углубленного изучения :А определяют следующие обстоятельства: появление первых зизнаков заболевания в зрелом возрасте, когда у врачей 5кчно не возникает подозрения о наличии наследственной иологии, что во многом связано и с типом наследования 1болевания, при котором родители пациентов клинически 1сровы; возможность начала заболевания с соматических фушений, по поводу которых пациент может обратится к щокринологу, отоларингологу, андрологу, хирургу и потельно лечиться у них, что приводит к несвоевременной гагностике; облигатное наличие эндокринных нарушений , ! встречающихся в столь выраженной степени ни при одной | форм неврологической патологии, что делает в высшей 'епени актуальным выяснение механизмов сочетанного >ражения нервной и эндокринной систем; наличие инических признаков периферической вегетативной достаточности, также требующих патогенетической сшифрсвки; раскрытие генетического кода болезни, что ззж ропрос о соотношении степени экспансии

тринуклеотидных повторов и клинических проявлений заболевания.

В целом, сочетание уникальной семиотики, выяснение генетического кода болезни и несомненное участие в ее патогенезе патологии андрогеновых рецепторов, передвигают болезнь Кеннеди из разряда казуистики в одну из наиболее перспективных, в смысле раскрытия тонких механизмов патогенеза, форм нервно-мышечной патологии .

Цель исследования - комплексная клиническая и параклиническая -оценка БСА Кеннеди в различных возрастных группах, установление дифференциально-диагностических критериев БСА и других заболеваний моторного нейрона , внедрение в отечественную практику наиболее достоверного диагностического критерия БСА - генетического тестирования.

Задачи исследования.

1.Проанализировать особенности клиники БСА е начальной и развернутой стадиях болезни.

2. Изучить электронейромиографические характеристика заболевания.

3. Изучить состояние периферической вегетативно{ нервной системы .при БСА с использованием клинических i инструментальных методов исследования.

4. Провести сравнительный анализ гормональноп прсфиля при БСА, спинальной амиотрофии Кугельберга-Веландер (CA К-В), БАС и его взаимосвязь с эндокринным: нарушениями.

5. На основе данных клинических и параклинически исследований разработать критерии дифференциально диагностики БСА с другими формами спинальных аыиотрофий.

6. Обсудить проблемы медико-генетическог консультирования больных и их родственников с учете возможной доклинической диагностики болезни с помощь метода полимеразной цепной реакции.

1. Изучить возможные подходы к реабилитации больных

Научная новизна.

Впервые был проведен комплексный анализ неврологических, электронейромиографических,

сексологических и гормональных нарушений у больных БСА и использована методика полимеразной цепной реакции для ДНК-диагностики этого заболевания. Выявлены клинические и нейрофизиологические особенности данной патологии, как самостоятельной формы слинальной амиотрофии, опираясь на один из самых крупных в мире собственный материал.

Определены возможные дебютные варианты болезни Кеннеди. Показана взаимосвязь между степенью двигательного дефекта и стадией электромиографических нарушений. В рамках сравнения проведен анализ выявленных электронейромиографических изменений при болезни Кеннеди, CA К-В и БАС. Прослежены взаимоотношения клинических и эндокринных нарушений при БСА ' Кеннеди. Изучен по аналогичным параметрам гормональный фон при CA К-В и БАС. Исследование вызванных кожных симпатических потенциалов, прсведенное на репрезентативной группе больных БСА, подтвердило их сопоставимость с изменениями обнаруженными у Сольных CA К-В.

Практическая значимость.

На основании полученных результатов разработана методика комплексного клинического, нейрофизиологического и гормонального обследования больных БСА. Выделены критерии дифференциальной диагностики БСА, CA К-В и БАС. Полученные данные позволили уточнить клинический и социальный прогноз БСА, оптимизировать тактику лечения и реабилитации больных. Заложены подходы к ДНК-диагностике БСА, позволяющей верифицировать диагноз и радикально улучшить медико-генетическое консультирование семей больных.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Начальные проявления БСА имеют определенны« возрастные особенности и могут определять дальнейшие прсгноз заболевыания.

2. Комплексная оценка клинических i параклинических данных позволяет провести достоверную диагностику БСА.

3. Клинические признаки эндокринной патология npi БСА не могут быть объяснены исключительно измененияmj гормонального профиля, аналогичные гормональные нарушени; встречаются и при CA К-В, и при БАС, что делает и; неспецифическими.

4. Синдром периферической вегетативно! недостаточности при БСА и CA К-В подтверждается наличие: клинических признаков и изменениями полученными npi прсведении ВКСП.

Апробация работы.

Результаты исследования докладывались и обсуждалис! на VII Всероссийском съезде неврологов (1995) Диссертация апробирована на заседании кафедры нерйны: болезней 1 лечебного факультета ММА им. U.M. Сеченов. 04.04.97.

Публикации. '

По материалам диссертации опубликовано 7 печатны: работ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, 8 глав, заключения выводов и изложена на 161 машинописной странице, содержи1 35 таблиц и 25 рисунков. Список литературы включает 4 отечественных и 117 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материал и методы исследования.

Выло обследовано 3 5 пациентов с БСА Кеннеди (средний возраст 50 +/- 12,7 лет), в группу сравнения были включены 12 пациентов с CA К-В (средний возраст 25,4 ■+/-8,4 лет), 10 пациентов с БЛС (средний возраст 50,4 +/-10,3 лет). В контрольную группу были включены 15 здоровых испытуемых, средний возраст в ней составил 48,1 +/- 10,4 лет. Обследовались только мужчины, так как болезнь Кеннеди, составляющая предмет изучения данной работы наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу и , следовательно, болеют этим заболеванием исключительно мужчины.

Всем пациентам проводилось комплексное

обгсеклиническое, неврологическое и лабораторно-инструментальное обследование. Для стандартизации данных неврологического статуса использавалась оценочная шкала двигательных возможностей больных прогрессирующими мышечными дистрофиями с применением балльной системы оценки, предложенная Л.О. Бадаляном с соавт. (1987г.). Легкая степень поражения соответствовала 79-99 баллам, средняя - 50-74 баллам и тяжелая - 0-49 баллам. Электронейромиографическое исследование- включало

определение скорости проведения импульса по n.ulnaris и п. tibialis и игольчатую электромиографию при которой исследовались m.mentalis, m.deltoideus, га.interossei 1 , m.quadriceps, m. tibialis anterior.

Состояние периферической вегетативной нервной системы у больных с БСА и CA К-В оценивалось с использованием шкалы субъективных и объективных признаков периферической вегетативной недостаточности, 20 больным с БСА и 12 больным CA К-В проводисось исследование вызванных кожных симпатических потенциалов.

Сексологические методы обследования, провеленные больным БСА Кеннеди и CA К-В, включали выявление признаков феминизации и демаскулинизации, ультразвуковое

исследование тестикул, сперматограмму и тестирование с использованием шкалы нарушений половых функций у мужчин, рагработанную Г.С. Васильченко и сотрудниками института эндокринологии РАМН.

Гормональные методы исследования включали определение эстрадиола, тестостерона, лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и прслактина.

ДНК-диагностика с использованием метода полимеразной цепной реакции проводилась на базе генетической лаборатории Всероссийского центра психического здоровья.

Результаты работы и их обсуждение.

Большинство больных БСА Кеннеди и БАС на момент обследования в клинике были старше 40 лет, а пациенты с CA К-В молохе 30 лет. Таким образом, последняя группа достоверно отличалась от двух предыдущих по этому показателю (р<0,05). Возраст начала заболевания при БСА ( 32,9+/-10,8 лет), CA К-В- (13,9+/-3,9 лет) и БАС (48,7+/-10,2 лет) достоверно отличался (р<0,05), что может служить относительным диагностическим критерием. По продолжительности болезни были сопоставимы БСА и CA К-В, длительность заболевания на момент обследования была состветственно 17+/-11,5 лет и 12+/-9 лет, при БАС - 2+/~ О, £ лет. Все три заболевания чаще начинались с мышечной слабости, но при БСА Кеннеди в дебюте болезни с такой же частотой отмечались гинекомастия (26%) и фасцикуляции (23%).По частоте клинических проявлений анализируемая нами группа БСА даже в деталях повторяла канонизированные признаки этой болезни (табл.1).

Таблица X. Частота клинических проявлений болезни Кеннеди в изученной нами группе и по данными литературы.

Признаки заболевания Число больных С- Данные литературы (?)

Фасцикуляции и атрофия в языке 34 97 83'

Проксимальная мышечная слабость, преобладающая над дистальной 33 94 96

Периоральные фасцикуляции 32 91 91

Фасцикуляции в скелетной мускулатуре 32 91 97

Дизартрия 27 77 78

Тремор 27 77 -

Гинекомастия 26 74 50

Крампи 25 71 70

Снижение потенции 25 71 72

Атрофия яичек 16 46 —

Учитывая шкалу оценки двигательных возможностей больных при ВСА преобладала II степень двигательных нарушений - 51%, I степень отмечалась у 37% и II степень у 12% пациентов. Фасцикуляции у 85% больных были генерализованными, у 9% отмечались только в языке и в периоральной мускулатуре, у 6% исключительно в языке. У 68% больных БСА мышечная слабость носила генерализованный характер, хотя выраженной была лишь в проксимальных отделах ног. Частота клинических симптомов при трех сравниваемых заболеваниях представлена в таблице 2.

Таблица 2. Частота клинических симптомов при БСА, CA К-В и БАС.

Признаки заболевания БСА CA К-В БАС

Бульварные симптомы 77% - 80?,

Псевдобульбарные симптомы - - 50%

Атрофия и фасцикуляции в языке 97% 25% 80%

Периоральные фасцикуляции 91% - -

Фасцикуляции в скелетных мышцах 91% 83% 100%

Мышечная слабость 82% 100% 90%

Преобладание проксимального пареза 968 100% 301

Преобладание дистального пареза 3% - 60%

Слабость лицевой мускулатуры 85% - -

Тремор 77% 67% -

Крампи 71% 58% 50%

Гинекомастия 74% 33% -

Как свидетельствуют приведенные данные и подтверждает оценка достоверности различий (р<0,05), почти все симптомы за исключением мышечной слабости и фасцикуляций в скелетной мускулатуре, отличают одну группу больных от 2-х других.

На основании проведенного обследования мы выделили следующие диагностические критерии болезни Кеннеди: начало заболевания на 3-4 десятилетии жизни, медленное прсгрессирование процесса на протяжении многих лет, бульбарный синдром с особой формой поражения языка и периоральной мускулатуры, симметричная слабость лицевой мускулатуры, периферический тетрапарез, больше выраженный в проксимальных отделах конечностей, генерализованные фасцикуляции в скелетной мускулатуре, постуральный тремор пальцев рук, крампи.

При электронейромиографическом обследовании у 9 (37%) пациентов с БСА было выявлено понижение скорости прсведения импульса по периферическим нервам, чего не было обнаружено при CA К-В и БАС. У б из них можно было говорить об аксональной и у 3-х о демиелинизирующей полинейропатии. Электромиография у всех пациентов подтверждала нейрональный характер поражения, эти находки совпадали с результатами обследования больных с CA К-В и БАС. Вместе с тем, при БАС достоверно внраженнее (р<0,01) характеристики спонтанной активности. У больных БСА преобладала III (53$) и IV (38%) стадии денервационного процесса. Наиболее значительными были изменения потенциала действия двигательных единиц в m. deltoideus и т. mentalis. Количественные и качественные изменения в т. mentalis коррелировали с наличием периоральных фасцикуляций и не встречались при- CA К-В и БАС, что позволяет использовать электромиографическое исследование этсй мышцы в качестве определенного маркера БСА Кеннеди. Выявлена прямая корреляционная зависимость стадии денервационного процесса от длительности заболевания (г=0,45,р<0,01) и степени двигательных нарушений (г=0,57,р<0,01).

У большинства больных CA (при БСА 86% и при CA К-В 664) обнаружены признаки периферической вегетативной недостаточности. Для пациентов' с БСА более характерны ломкость ногтей (86%), сухость кожи (71%), зябкость, похолодание и понижение температуры на ногах (42%) . У пациентов с CA К-В чаще встречаются зябкость, похолодание, понижение температуры (50%), гипергидроз (42%) на руках и ногах. Наличие вегетативной патологии подтверждено исследованием вызванных кожных симпатических потенциалов (ВКСП), представленных в табл.3.

Таблица 3. Показатели ВКСП у больных БСА, CA К-В и группы здоровых испытуемых.

Показатели ВКСП БСА 20 человек СА К-В 12 человек Группа здоровых 15 человек

Латентный период на руках, м/с i486 ± 211 1476 + 193 1357 ± 61

Латентный период на ногах, м/с • 2057 ± 223 2015 ± 299 1960 + 107

Амплитуда на руках, мв 214 ± 162 283 ± 176 363.9 ± 89

Амплитуда на ногах, мв 60.4 ± 91* 108.6 + 94 251.4 + 107

Индекс проводимости руки 0.54 + 0.13 0.57 ± 0.09 0.663 ± 0.05

Индекс проводимости ноги 0.75 ± 0.09 0.79 + 0.15 0.82 ± 0.03

* - достоверно отличается от CA К-В (р<0.05)

Все показатели ВКСП при СА достоверно отличались о-нормы (р<0,05). При сравнении результатов обследовани больных БСА и СА К-В достоверные отличия получены п амплитуде ВКСП на ногах (р< 0,05), что свидетельствует более грубом поражении потоотделительных волокон при БСА в частности симпатических постганглионарных. Таки образом, при СА имеют место как клинические, так электрофизиологические признаки патологии периферическо вегетативной нервной системы.

Учитывая частоту встречаемости при болезни Кеннед эндокринных расстройств, мы провели сексологическо тестирование с использованием стандартных опросников Изменения в сексуальной сфере обнаружены у 71% больнь БСА, у 95% больных отмечены нарушения сперматогенеза,

62% из 18 йрошедших сперматографическое исследование подтверждено клиническое бесплодие. Эти данные коррелировали с обнаруженной у 46% больных атрофией тестикул. Гинекомастия, верифицированная маммографией, отмечалась у 7 4 % пациентов с болезнью Кеннеди. Исследование гормонального профиля, включавшего определение в крови уровня эстрадиола, тестостерона, прслактина, ЛГ и ФСГ показало, что достоверно отличаются от нормы лишь уровень эстрадиола и тестостерона (табл.4).

Таблица 4. Результаты исследования гормонального профиля у 25 больных БСА в трех возрастных группах.

Возраст 18-25 лет п=2 26-45 лет п=8 старше 45 лет п=15

1Эстрадиол нг/мл 1 (нсрма 20-41.8) 66.2 ± 41.2* 63.2 ± 19.1* 59.4 ± 23.0*

Тестостерон нг/мл 4.47 ± 2.23 2.32 ± 1.05* 2.47 ± 1.4

(нсрма 2.0-10.8}

ЛГ нг/мл 2.98 + 1.68 4.94 ± 1.25 3.78 ± 1.69

(нсрма 0.7-7.8)

ФСГ нг/мл 6.б + 1.53 5.48 ± 3.44 5.44 ± 2.87

(нсрма 1.1-9.4)

Прслактин мкед/мл 295 ± 253.2 306 ± 141.1 268 ± 142.4

(нсрма 0-390)

* - достоверно отличаются от нормы (р<0.05).

Гиперэстрогенемия была обнаружена у 7 6% больных БСА и гипотестостеронемия у 284.

Сравнительный анализ гормонального профиля при БСА, CA К-В , и БАС показал, что аналогичные изменения встречаются и у пациентов из групп сравнения. Гиперэстрогенемия обнаружена у 42? больных CA К-В и у 60% больных БАС. Понижение уровня тестостерона выявлено у 42%

больных CA К-В и 804 больных БАС. Результаты исследования гормонального профиля представлены в таблице 5.

Таблица 5. Результаты иссследования гормонального

профиля у больных БСА, CA К-В, БАС и здоровых (М±т) .

БСА (п=25) CA К-В <п=12) БАС (п=10) Здоровые <п=15)

Эстрадиол нг/мл 60.8 ± 22.8* 39.6 ± 24.3 58.7 ± 36.4* 27.9 ± 8.1

Тестостерон нг/мл 2.56 ± 1.38* 2.43 + 1.58* 1.59 ± 0.72* 3.15 ± 2.26

ЛГ нг/мл 4.04 ± 1.56 3.58 ± 2.43 3.46 ± 2.42 3.92 ± 1.69

ФСГ нг/мл 5.44 + 2.89 4.11 ± 2.37 3.88 ± 4.5 4.27 ± 2.56

Пролактин мк ед/мл 267.7 ± 143 221 ± 150 178 ± 103 203 + 94

* - достоверно отличается от нормы (р<0.05) .

Это исследование позволило подтердить, что гормональные нарушения не являются прерогативой БСА и не могут быть объяснены спецификой патологии гена. Данные изменения встречаются при ряде заболеваний, сопровождающихся мышечными атрофиями. И причиной гиперэстрогенемии является усиление процесса

периферической ароматизации, что приводит к переходу тестостерона в. эстрадиол, в этом процессе активно участвует скелетная мускулатура. Имеют значение и компенсоторные механизмы, вследствии которых теряющая объем мышца связывает андрогены, что создает относительный их дефицит.

В отсутствии в настоящее время радикальных методов лечения болезни Кеннеди первостепенное значение для семьи больного приобретает медико-генетическое

консультирование, включающее ДНК-диагностику. Это исследование с помощью полимеразной цепной реакции лрсведено 11 больным с БСА из 10 семей и 12 их родственникам. Патология гена андрогекового рецептора подтверждена у всех больных, гетерозиготное ноеительство выявлено у 8 женщин, у одного из обследованных ген обнаружен на доклинической стадии болезни. В одной семье определено число тринуклеотидных повторов, которое состветствовало 42-4 6, что является характерным для болезни Кеннеди, при которой оно колеблется от 4 0 до 52 ( нормальное количество тринуклеотидных повторов 15-21 ) . Полученные нами результаты подтверждают исключительную значимость генного картирования при диагностике БСА Кеннеди как при развернутой стадии процесса, так и при выявлении носительства гена, при пренатальной диагностике и обследовании потенциально больных родственников до появления клинических признаков заболевания.

Причиной болезни Кеннеди является экспансия тринуклеотидных повторов (цлтозин-аденин-гуанин) в кодирующей части гена андрогекового рецептора. Многие исследователи отмечают корреляцию числа тринуклеотидных повторов с возрастом начала и темпами прогрессирования заболевания ( ХдагавЫ Б. 1992, Поуи М-, Ьа Зрайа А. 14. 1954, ЭМтаскз N.1995) Учитывая эти данные ДКК-диагностика открывает новые перспективы, заключающиеся не только в выявлении или подтверждении болезни Кеннеди, но и в возможности прогнозирования течения и тяжести заболевания.

выводы.

1. Вульбо-спинальная амиотрофия Кеннеди относительно редкий вариант спинальной амиотрофии. Однако, раритетность этой формы, в немалой степени, определяется отсутствием адекватной диагностики. Как правило, заболевание трактуется как боковой амиотрофический склероз.

2. Частота и своеобразие поражения языка и периоральные фасцикуляции, в определенном смысле, могут считаться клиническими маркерами болезни Кеннеди.

3. Электромиографическое обследование позволило обнаружить характерный признак поражения пи mentalis, что не встречается при боковом амиотрофическом склерозе и при спинальной амиотрофие Кугельберга-Веландер. Вторым электрофизиологическим коррелятом является полинейропатический комплекс (37%), не наблюдаемый при БАС и CA К-В.

4. Клинические и электрофизиологические исследования (ВКСП) показали частое вовлечение в процесс вегетативного сегментарного аппарата спинного мозга при БСА.

5. Для болезни Кеннеди характерно повышение уровня эстрадиола и понижение уровня тестостерона. Эти гормональные нарушения не коррелируют с какими-либо клиническими признаками и часто - встречаются как при БАС, так и-при CA К-В.

6. Одна из уникальных особенностей болезни - наличие у больных, наряду с грубым неврологическим дефицитом, блска эндокринных расстройств: гинекомастии, атрофии тестикул, снижения фертильности.

7. Сексологическое обследование , включавшее изучение сперматограмм, обнаруживает закономерные и почти постоянные нарушения лежащие в основе снижения фертильности.

8. ДНК-диагностика проведенная у 11 больных, выявила специфические для болезни Кеннеди изменения в виде патологии гена андрогеновых рецепторов и увеличения

САС—повторов. У 8 женщин, родственниц больных, подтверждено гетерозиготное носительство гена. Генетическое картирование позволило с абсолютной достоверностью диагностировать болезнь Кеннеди у мужчин, крсвных родственников больных, на доклинической стадии заболевания, что существенным образом может расширить круг пациентов с БСА. Генное картирование становится при Б CA основой медико-генетического консультирования, включая пренатальную диагностику заболевания.

9. Полученные данные открывают перспективу проникновения в тонкие механизмы регуляции генной патологии, привлекая известные данные о роли андрогеновых рецепторов в патогенезе болезни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для постановки диагноза бульбо-спинальной амиотрофии Кеннеди необходимо комплексное обследование пациентов включающее помимо неврологического осмотра электронейромиографшо, маммографию, определение уровня эстрадиола и тестостерона в крови, ультрозвуковое исследование тестикул и сперматограмму.

2. Для ранней диагностики заболевания необходим тщательный сбор анамнеза, так как задолго до появления у больных мышечной слабости возниквают гинекомастия, своеобразная атрофия в языке, фасцикуляции в яериоральной и скелетной мускулатуре, тремор пальцев рук.

3. При электронейромиографическом обследовании необходимо определение скорости проведения импульса по периферическим нервам, так как у больных БСА в 37? случаев выявляется полинейропатия. При З.М.Г в программу обследования необходимо включение m. mentalis , так как эта мышца при БСА в большей степени подвержена патологическому процессу в отличие от других болезней моторного нейрона.

4. В диагностически трудных случаях, на доклинической стадии заболевания, для праыатальной

диагностики и выявления гетерозиготного носительства, необходимо использовать ДНК-диагностику.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Редкая форма спиральной амиотрофии - болезнь ;ннеди. // II Юбилейная научно - практическая энференция невропатологов Карачаево - Черкессии. 1еординарные случаи из практики", - Черкесск, 1994. - С. 2-73.

2. Генетическое консультирование пациентов с элезнью Кеннеди с использованием ДНК-анализа // Тез. экл. науч.- практ. конференции "Актуальные проблемы рсфилактики неинфекционных заболеваний", - Москва, 9S5.- С.47-48. В соавт. с А.Е. Казаковым и Н.А. алыгиной.

3. Эндокринные расстройства при поздней Х-сцепленной ецессивной бульбо-спинальной амиотрофии Кеннеди. // Сб. рудов VII Всероссийского съезда неврологов, •Новгород, 1995.- С.343.

4. Бульбо-спинальная амиотрофия Кеннеди. // еврологический журнал. - 1996. -№3.- С.28-32.

5. Late-onset X-linked recessive spinal and bulbar UECular atrophy ( Kennedy's disease ). // 26th Danube yitposium, - Innsbruck,- 1993,- P.134. В соавт. с H.H. хно.

6. Genetic counselling of patients with Kennedy's lisease using DNA analisys. // 28th Annual Meeting of the European Society of Human Genetics, - London, - 1996,- P. Л2. В соавт. с А.Е. Казаковым и Н.А. Малыгиной.

7. DNA diagnosis of Kennedy's disease. // 2-nd ialkan Meeting on Human Genetics, - Istanbul - Turkey, -.956. - D 19. В соавт. с А.Е. Казаковым и I.А.Малыгиной.