Автореферат и диссертация по медицине (14.00.41) на тему:Биологические аспекты трансплантации надпочечников

v 3, з::

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РСФСР

члучно-исслщозлгаьскиа институт трансплантологии

и иокусстайюх органов

На правах рукописи удк 616.45-089.ом

никитина вира васильевна__-

гдаог^таш аспэпч трансплантации

НАДПОчкЧИйКии 11.00.41 - трансплантология и искусственные органн

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ЖЮКВА 19 32

Работа выполнена на кафецра оперативной хирургии и топографической анатомии с клиническим центром андролопЛ и пересадки эндокринных органов ордена Дружбы Пародов Университете, дружбы народов имени Татриса Лумумбы

Научннй консультант член-корреспондент АМН РСКР, прсЛоссор И.Д. КирпатопскиЛ

0|)Ш(иалыше оппоненты доктор мецицинских наук, профессор С.Н.Пгпатьнко доктор медицинских наук, профессор А.С.Аметов доктор медицинских наук, профессор В.С.Сускова

Яедуцев учреждение - Медицинская Академия Наук

?ащита диссертации состоится '{('_■'с1УУ2 г. в

часоп на оасегднии Специализированного Ученого Сопата /Д 071.3i.OT/ по задите докторских диссертаций в Научно -нсслецопательском институте трансплантологии и искусственных органов по адресу! 1*33136, Москва, ул.'"укииская, дЛ

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке 1П1ИТ и ЯО Автореферат разослан " "__

УчечнЧ секретарь Специализированного '/чоцоро Попета доктор медицинских ту><, профессор

Л.А.Пясаревский

ütWu ,1АРЛлТКРШт. PABOTJ

a \'ua.ijbliOOTb Тл.У. За последние года интерес к иро<Злв;ло трансплантацин различных органов в напей стране закатно возрос. Это касаотся но только почек, сердиа, печени, по та:<;::э iiopecauKii эндокринных органов, к том числе поджелудочной лази, гичо-иза, половых желез, щитовидной 'хэлози, нпдпочечнн-ков и т.д. (II.Д. Кирпатовскиа, Ü.il. ьумаков, Розентпль и др.).

Б клинической практике транспланташш ондокришшх келез занимает особое место, поскольку недостаточность эндокринных органов !.'.ог.шт купироваться заместительной гормональной торалиеЛ, Однако известны резистентные (¿ормы различ-ш1х эндопршюиати.!, при которых современные .вида ковсериа-тиеной терапии остаются малоэффективными. При гормональной вадостаточности нередко возникаот необхо,дикость применения гормонов в течение есэй жизни больного, возмочшость ( привыкания к ним больного, а также развитие на лекарственные препарат аллергических реакции. Все это диктует необходимость дэльиеГшего изучения возможности осуществления заместительной гормональной терапии с помощью переездки эндокринных органов и , в частности, надпочечников, li клши^еской практике-мотет найти сеоэ применение как а.уто?, так и ачлотрамснланташш надоочочииков.

Известно, например, что при болезни Иценко-Ку.шнги наряду с двусторонней тотальной адрвиалзктомиеН некоторые хирурги выполняют аутотрансилонтаил» лоры удаленных надпочечников' с полью

щ.оыиактпки разлития гипокортицизма, а также стремясь избавить больного от постоянной заместительной гормонально!! терапии (и. 11. Кирдаин о соавт., 1У/5; Г.Ь. Баранов, к.и. Нечая, Хизи; н.,,1. Кебудзке о оош-т., Г^О и.др.)

11о^;/и/лпсть аллотрансплантации нцидочичникоЕ изучается при "¿ро^цишюй надиоч&чшшоьой ароактпшюоти',', при болезни Аддиоони, посла тотальной адреиалэктомии по поводу болезни .¡ценко-Кушинга, если последуивдя заместительная-гормональная то1)а1шл оказывается почицу либо неэ^ектишюН (<иЛ.ио;»шссаренко <! со^ьт., ТЛО; к.О, ч'урчин с соаит., КиВ;

?»¿¡<4, у ц/дз). Однако, болов широкому клиническому шюдре-ншо |.!итод£1 препятствует недостаточно ещё изученные биологические иоиокты трансплантации этого орггиа, морфологические изменения е аллотрапсшшнтатах надпочечники без ирш.инешш иа./уно-иулре>:с1т довольно хорошо изучены, Однако к доступ ю.; литера-туро !.!и не нашли работ, иосынценпих ш.^унологичеокил н им..:уно-■ ■ор^ологичьским изменениям 1: период отторжения алдотранош.ан-тироьанних надночочиикОЕ, На разработаны методы ишуносуп-реосии при .'|Д)1от])анспоантащ1и этого органа.

»и*— ••> изучить в экопориавнтэ состояние парооа:.»шшх

аутогешшх и аллогеннпх надпочечиикоЕ с учетом обцебиологичаских п ¡шмуно;.:ор£,ологичесл:;х иактороь.

ЗЛМЧМ

1. Изучить м.ор<т,о-функциональноа состояние пересаасенннх аутогенных и оллогенных надпочечников.

2. Изучить особенности ответной иммунологической реакции

и общей реактивности организма после пересадки аутогенных и аллогенных надпочечников.

3. Разработать ыатеиатическую модель шшуносупрессирной активности препаратов, применяемых пги пересадке эндокринных органов (азатиоцрив, лрэднизолон, хориогошпшс-кий гонадотрошш).

4. Изучить пролонгирующие свойства иммуносулресмшшх препаратов (хориогоническиЯ гонадотрошш, преднизолон) и состояние пересаженных аллогенных надпочечников при использовании комплексной иммуносупрессивной терапии.

научная исыизнл

Изучена • осноенно общебиологическмз и иммунобиологические факторн, влиявщие на продолжительность жизни адронллэкт™щ>г>-ванных животних и состояние лересяжшншх ауто- и аллотроно-планйчтов надпочечника.

ВперЕие комплексно изученн иммунологические, им.муноипр о-лэгические и биохимические измен-1.лгс в оргоиизмо рэшишзнтн после ауто- и аллотранспланташш надпочечников. Это лязганию рекомендовать ряд тостов длл ш.'Г'унологпчеекого монитор.'.от при пересадке аллогенного нндппчечнпк;. с но71 и контрол,: ,п состоянием рег;,;ш:сито и тронспдлнгат; .

Получены данные, СЕидетвльствуощие о закономерном увеличении (р тучных клеток £ регионарном лимфоузла через 14 дней после аллотрансплантации надпочечников и сохраняющиеся через 21 и 28 дней после операции. Тучные клетки в ре-гионарнцх лимфоузлах при отторжении аллотрансплантатон кожи били описаны ЭД, Бадриевой (1У78). Ними впервые для подсчета тучных клеток были использованы методы статистической обработки материала, применяемые для случайных величин (закон Пуассона). Появление тучвшс клеток в регионарном лимфоузле при отторжении аллотранспдантатов вадпочечников совпадает о обнаружением антител в периферической крови реципионтав

Проведено сравнительное изучешш иыыуносупреосикншс осоиств азатиопрцна, предаиэодона и хориогоничаокого гона-дотропина. На основании экспериментальных данных Ейервые разработана математическая модель иммуиосупрессивврй активности препаратов, применяемых в трансплантационной эндокринологии. Структурная математическая модель дейстсия указанных иммуносупрессоров свидетельствует о целесообразности совместного их использования. Активность шмуносуирессоров зависит от дозы И количества дней Еведения препаратов.

ПРАлТИЧЕСОЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

В клинической практике имеет значение как ауто,-так и аллотрансплантация надпочечников. Нами изучены биологические аспекты эффективность аутотрансплантащш и аллотрансплантации надпочечников о применением иммуно-оупреосии, Пересаженные надпочечники обладали достаточной глкшокортикоидной функцией, хотя минйрал:шортикоидноя была несколько сннжена. Вырабатываемых гормонов было достаточно для длительного поддержания жизни экспериментальных животных.

Сравнительное изучение иммуносупрессиншх сеойств пред-визолона и лорногонического гонадотропина показало синергизм их действия, что послужило основанием для включения их в комбинированную иммунооупреосиЕнув терапию при алло--траноплантации надпочечников.

Раэработапный метод комплесной иммуносупрессивноН терапии (хориогонический ганадотропин и преднизолон) огш-зался элективным при пересадке аллогенного па,ппочечнш:а,. что позволяет рекомендовать данную схему при паресодкз эндокринных органон в ктанике. *

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ» Основные положения диссертации доло-;се-

вн на П и Ш Всесоюзных симпозиумах 'Ранние проявления тканевой несовместимости" (г. Москга, 1976, 1979), Юбилейной научной сессии, посвященной 1300 гоцошцино Болгарского государства (г. София, 1981), Зсэсочзпом си;.'по-

о

зиуме "Обмен веществ при зимней спячке и естественном сне" (г. Махачкала, 1985), Всесоюзной конференций "Процессы дифференциации и регенерации у изолированных тканей и органов" (г. Махачкала, 1985), 1У конференция патофизиологов Северного Кавказа (г. Махачкала, 1974), У научной конференции по актуальным проблемам иммувололии и аллергологии (г. Махачкала, 1979). ЮбллеНной конференции, посвященной 50-летию основания Дагестанского медицинского института (г. Махачкала, 1982), Юбилейном заседании Дагестанского физиологического общества' (г. Махачкала, 1987), I респ}бликанской научно-практической' конференции эвдок^инологов Дагестана (г. Махачкала, 1987),

научно-практических конференциях молодых ученых Дагестана

!

(г. Махачкала, 1978, 1985), ученых советах Дагестанского ор-

'7 Ь . -

дена Дружбы народов государствейвого медицинского института,

на научных конференциях кафедры оперативной хирургии и топографической анатомии УДЦ им. П. Луыумбы (г. Москва, 1982, 1986, 1989, 1991).

0)5ЬШ 11 СТРУКТУРА РАБОТЫ. Исследование носит экспериментальный характер. Диссертация изложена на 370 страницах, иллюстрирована 52 рисунками, ' . 55 таблицами, 12 графиками и 3 схемами, состоит из .'ведения^ 5 гляе, заключения, выводов и списка литературы. Список литературы содержит саылки на 518 советских и иностранных источников. В работа проанализированы результаты ауто-трансплантации и аллотрансплантации надпочечников без применения и в применением им«увосупрвссии, изучена схемы имуносупрессиввоИ терапии й разработана математичес-

кая модель иммуиосупрессиЕНой активности некоторых препаратов, применяемых в трансплантационной эндокринологии.

характеристика экошрй.шталыюп) „¡атериалл и кегодов имвдования.

В качестве экспериментальных животных в осноеных сериях использовались линейные крысы (

а при решении частных вопросов - мыши линии СВА, С^ ВI /бд, } (СБА х Сдр -¿и /6 д).

Нами выполнена адреналэктомия, аутотранспл.нтация надпочечников без применения иммуносупрессии и о использованием иммунос.упрессоров (хориогонического гонадотропина и преднизо-лона),

Основные серии и общее количество экспериментальных животных представлено в тайлицо й I.

В работе использованы следующие методы исследования.

1. Операция адреналэктомии

2. Модель операции сврбодной пересадки надпочечника под фиброзную капсулу почки.

3. Методы световой микроскопии и гистохимии

4. Иммунологические методы

а) реакция гемаШготинации с эритроцитами донора,

б) реакция лимодалютинацпи,

в) определение гетерофильных гемагглютининов. по методике г/ , %■<}</ ^ _/г/ . Нот ¿игу П, (1-о7)

г) реакция микропреципитащш по Уаньё

Серпе опитое к количество экспериментов

Пересадка ваиючвчников

Ауто- Аллстрано- Аляотранс-травс- плантация плантация планта- без шпуво- с цр^иене-гия супрессии наем шшз-

носуцрес-сш

Разработка ыатеяати-чес.чогй аодели лю.уно-с .иоесскЕВо:-; активности

Ьазанаемость ■тавотных после адрэналэ;--

Т0.7Ш1

Контрольные исследо-. ганзя на ьвтактик* а&нотвых

азатио- Хорио Предай- Роль црин гонив золов пола

Роль Роль се-•ЕОЗ- зонных раста ¿акто-. ров

крысы ыыши

221

582

120

65

65

65

80 Н8

160

112

45

д) реашшл локального гемолиза по Ерне ( Уеин' , л'* с с/;,1 , 1963)

е) мёт од определения Т- и В -лимфоцитов, участвующих в развитии гуморального иммунного ответа к эритроцитам барана

ж) тест спонтанного розеткообразования по методике, опи-банной Р.В. Петровым, Л.В, Кональчуком, Е.В. Соколовой (1977),

з) реакция бласттрансформация на ФГА и РРД /и и

. /I /.У г с .

и) реашгая эндогенного колониеобразования по Т>№ и а/с Си и'сс 'Ь (1964)

я) модель Р.В. Петрова (1972) по одновременному определению митостатического я лимфотоксического действия хориогонп-неского гонадсирапина.преднизолона и азатиоприна.

5, Метод изучения иммунологической реакции в лимфатических узлах и селезенке.

6» Метод клинического исследования периферической крови я кострого мозга»

7. Биохимические методы исследования

а) Определение белка а белковых фракций в сыворотке крояи (В.В< Меньшиков, 1987)

б) определение свободных сульфгидряльных групп методом амперметрического мерйурометрического титрования ( К*

с/«/' , Ь'54)

в) Определение глутакикопировияоградвой и глутамико-щавелевоуксусной аминотрасфераз по методике, описанной

В.В. Меньшиковым (1987)

. ¡(¡¿тематические метода,

о

а).статистические иетода (Лакив, 1980)

б) математическое моделирование

У, гушш.ианальние тосты:.

а) определение кортикостерона в дериферической крови по методике В.Г, Шаляпиной, Б.Н, Нарбаева (ШХ)

б) определение кортикостерона в ткани надпочечника по цитодокй . Мо>>с&п, ■ , • , /с ,

¿) определение 18-ОИ-ДОК в плазма по методике Ау/]тп, (1963) '

р) определение 17-кетоотероидоа- в мочо по методике Е.К. Кукушкиной-и И.Г, Гурьевой (1ии7)

д) определение хлоридов крови' по Нору

о) определение натрия и калия и плазме - .кроЕЛ с помощью юстировки аппарата пликенного фотометра (В.Г.Баринов

;.;) п'робц с АКТГ и декоаыете$оиок дня оценки резервов кори надпочечников (П.П, Голиков, 1988), " < •

Данные представлены в' международной системе единиц (Липиерт, 1900) '.

Д Феналэктомия производилась по общепринятой методике..

Модели операции заключалась в свободной пересадке падл чзчшшов под фиброзную консулу почки , Почечная локализация приближает трансплантат"« естественной топографии, обеспзчи оаот хорошие условия дад питания в первые дни путем дпздузи и осмоса до врсстааия кррвеаоснЕХ сосудов, Под капсулой поч

п

пересаженный надпочечник можно легко обнаружить. Сама опера-щи технически не сложна и минимально травматична.

Piil/ILTATLI ИССЛЕДОВАНИЯ, Аутотронсплантация надпочечников

Одним из ванных тестов функциональной активности трансплантатов надпочечников является выживаемость отвотных с удаленными собственными падпочечникаыи (А.И. Афонов, 1976: A.A. Артишавский, 1977; ßtcck-S , (1966). Известно,что надпочечн-.ковая.железа разЕИЕается из двух различных зачатков. Корковое вецестго (пнтерреналовая ткань, эпителиальный надпочечник) происходит из мезодермы, точнее является производным цэлошпшского элите-лия. Мозговое вещество надпочечника (адреналовая,, хромэдаинная гцань) имеет общео с нервной системой происхождение и развивает-зя пз эмбриональных клеток симпатического ствола (М.Р.Сашш,

э

[974), Удаление только мозгового вещества (демедуляпЛя над-ючочников) но приводит к смерти пкотвых, так как а организме всегда имеется дополнительное хрома&Ханная ткань. Удаление ;оркового вещества надпочечников неизбежно приводит к смерти ',Я.Д. Киршепблат, 1У69).

В большшстве работ по пересадке надпочечников доказатель-' :твоы прижнЕления пересаженной ткани считается выживание реца-мента с удагазяашга собственники надпочечшмами, получающего " !ессо::овуя днету (A.A. Артишевский, IS77; В? со/с$ , Д'об; Lf'i , Jb'ajee , г„73; ßi'/c/rft- // а/", ,Ь76). то ко время с литературе имеются данные о зависимости выздвав-остл Ж1ЕОТН1Я после двусторонней адрьналэятомил от разных ус-■оеий (Я.Д. Киршенблат, 1967).

Результаты опытов, проведенных на 353 крысах, позволяет '

считать, что средняя продолжительность жизни идренолэктомиро-еэнных крыо зависит от сезона, пола и Еодраста, Наиболее резко эти отличия Еиступают между осенью и веснйй (ра 0,001), Наименьшая продолжительность жизни («рис отмечается осенью (11,71^0 дня). Весной наблюдается максимальная мобилизация защитных сил организма, что, по-видимому, способствует увеличению средней продолаштедыюсти жизни животных/до 16,28+0,74 дней). Средняя продолжительность дизви адреналэктоыированных самцов ыепьые чем самок (10,0+0,51 дней У самцов но сравнению о 13,23±0,98 дней у самок).

Продолжительность жизни адреналэктомиросанныХ одномесяч-них крыс намного ииныив ¿зрослых (6,41+0,27 дней у одноыесячнш

по сраЕнуию с и,71^0,95 дней у взрослых). Было отмечено,что средняя продолжительность кязни оперированных одномесячных животных так же, как и взрослых подюржена сеаонниы колебаниям

Однако количество Погибших после адреналэктошш крцо не зависит от указанных ранее услоеий. Часть животных Еижила, : по-видимому, за счет дополнительной интерреналовой ткани, : которая, по мнении ряда авторов (Я.Б. Киршенблат, 1969; В.Б. Розен, 1984), встречается у крыс. При вскрытии выживших крыс через несколько месяцев после операции находили дополнительную ткань надпочечника едоль позвоночника у норот или у никнего полюса почки, чаще слева.

Полученные данные были учтены при трактовке результатов трансплантации надпочечников,

' В соответствии о первой задачей исследования было изучено морфологическое состояние надпочечников после их путотрано-¡июнташи. Опыты поотавлены на 40 взрослых крысах линии

Вистар, из которых 10 составили контрольную группу (ин тактике ннвотнио) и '.?0-опитную. В опытной группе одновременно с адреналэктомией производилась ауготрансплднтация надпочечников под капсулу почки. Крысы опытной группы забивались через 3,7,10,14,21 II 28 дней после операции. Одновременно забивались и интактные животные. Для сраЕнения полученного материала была составлены гистотопогрэммы (Таблица гёЗ).

Полученные данные позволили выделить 4 последовательные стадии морфологических изменений 2 "свободно" пересаженном аутотрансплантатс надпочечника:

I) Стадия диффузного питания, сопровождающаяся некрозом, охватывающим мозговое и большую часть корконсГо вещества (первые 3 дня):

2) Стадия реваскуляризации, дедифференпировки периферической части аутотрарсплантага и начала пролиферации (7-14 день) после операции );

3) Стадия диФчеренцировки регенерирующего коркового вещает- ' ва надпочечника на зоны и выраженных пролифератиишх изменений (14-21 день);

4) втадия'окончания дифглренцироЕкн коркового вещества на зоны п развитие соединительной ткани на место мозгового вещества лересажзнных надпочечников (21-28 день).

В недифференцированном на зонц регенерате митотическая активность была распределена рашонерно, При дифференциации на зоны митотическая активность обнаружена преш.г'частьенно а наружном отдела кл.убочковой зоны и нару;шом отдолз пучковой зоны.

НаяаевоЕавив размеров аутотранспоавтатов наодпочечзлкоз 2 различные сроки после операнде

-ха^л^а ...

Срок Обдая Отношение

после площадь к плоаада

опеоацш аутотоаис- вадпочечви-

(г днях) адангатов ко? з конт-.

{е ыы2) ряле (е %)

Площадь отдельных зов аутстрансплантата

—.убочкозая зова (з ми)

Отношение клу- Пучково-6очкоео2 зовк к аетчатая аовтролиСв %)

Отношение дучко-Ео-сетчатой зоны к контролю (В %)

3 7

;о

14 ¿1 ¿8

.1нтз::тные крисв

0,16+0,02

0,27+0,02

0,34+0,01

0,ь7+0,04

2,4+0,06

4.94+0,26

5,27+0,22

3,04 5,12 6,45 12,71 45,54 93,'Ч

100

0,22+0,02 0,28+0,01

32,35 41.18

2,18+0.08 4,66+0,26

47,49 101,53

0,68+0,02

100

4,59+0,21

100

Iii

Б "Чьшинство исследователей сообщают об успешной аутотронс-плантации надпочечников. Имеющиеся в литературе даяние о сохранности структуры и функции трансплантатов через несколько месяцев после операции противоречивы ( Cillss , 1972; i.e , ■j/qqe£ (1973). Б связи с этим изучена структура аутотранс-

yj

плантатов надпочечника в более отдаленные сроки после операции, У 40 крыс-самок одновременно о адреналэктомией производилась оутотрансплантация надпочечников под капсулу почки, Зшвотные этой группы забивались по 10 штук через 3,5,4,5 и 5,5 мэся-цев после операции. Все крысы были живы в течение всего срока наблюдения. При гистологическом исследовании существенной разницы в отроении пересаженных надполелников в зависимости от сроков забой животных (3,5-5,5 месяцев) не обнаружено. В регенерировавших надпочечниках в большинстве случаев находили три характерные для коры зоны: петли Zotui ^'^/»^/¿г^радиалыше' тяжи ZCnct jciti, tb /с<. и сетку r'cr,ct i гг?

которая однако в аутотрансплантатах выражена менее отчетливо, чем у интнктных крыо т^sHtt *

Иногда находили несколько долей инкапсулированной ткани в одной пересадке. В этих случаях, кап видно, регенерация исходила из нескольких мест. В тех случаях, когда в аутотрансплан-татах не было четкого разделения на зоны, цитологическое изучение обнаруяшвало все-таки клетки, характерные для клубочковой зоны, и типичные спонгпоцятм, в которых цитоплазма.как обычно, наполнена липидинми каплями. Мозговое вещество ни в одном случае не сохранилось. Оно замещено соединительной тканью.

16

Площадь, занимаемая регенерировавшим корковым вещестаом

о

а у то трансплантатов, составляла 4,52+0,19 мм" , что соответствует 91,87% от общей площади Коркового вещества надпочечников

о

I" ■а'гч , Клубочковая зона заняла 0,44+0,02 ш", что

составляет 67,697» от клубочковой зони надпочечников (» -///■/ ,

о

Пучковосетчатая зона заняла 4,06+0,18 мм , что составляет 95,5554 от площади соответствующей зоны надпочечников /ч ¡¡/ч .

У всех животных в аутотрансплантатах надпочечника реакция на кетостероиды по Ашбель-Зелигману била положительной. В клетках паренхимы выявлен холестерин и лилиды, что свидетельствует об их функциональной активности, В клетках трансплантата четко определяется ДНК и РНК.

Для оценки минералокортккокдной функции аутотрансплаа-татов било использовано определенно уторидов, натрия и калия в плазме крови. Исо-одовааия проводились у интактных крыо и у крыо с аутотрансплаптатами надпочечников через 3,5-4 и Б-о,5 меояцеЕ посла операции.

Через 3,5-4 месяца после иутотрансплантации надпочечников отмечается значительное уменьшение натрия (95,17+4,75 ммоль/л) и хлоридов (77,93+10,1 ыаоль/л) в плазме крови. Через 5-5,5 месяцев после операции выраженная гиперкалиамия (10,24+1,029 ммоль/л), никкий уровень натрия (105,4+5,7 ммоль/л) и хлоридов (80,27+8,15 ммоль/л) крови указываю г'<1 на недостаточную нинорачокортикоидную функцию приливших трансплантатов.

Извес тно.что нейтральные 17-кетостерокди являются у самок продуктами превращения стероидов надпочечникового прочохегдения (В.Б, Розен, х984). К стероидам, составляющим"

фракции I/-кетостероидов, относятся дегидроэпиандростерон, андроотерон, этиохолонолон. 17-окси и П-кетостероиды и их производные,

У интактных крыс-самок содержание нейтральных 17-котосте-роидов в моче было 0,4309+0,0378 мкмоль/с.утки. Через 3;5-4 месяца после аутотронсплантацни надпочечников у крыс-самск 17-кото-стероидов в суточной моче снижается до 0,2773+0,0541 мкмоль/сутки.

Однако ужо через 5-5,5 месяцев после операции уровень 17-кетоотероидов е суточной моче мало чем отличается от интактных крыс (р ? 0,05).

Двадцать адреналэктомированных крыс с аутотрансплантатами надпочечника находилось у нас под наблюдением в течение 8 месяцев после операции. Содержание кертикостеропа в плазме крови у этих крыс было несколько ните,чем у инештных крыс (0,02 -¿р-«-0,05). Максимальная концентрация кортикостерона так же, как и у интактных крыо отмечалась в 16 насов, а снило-ние гормона в 8 часов. В 12 часов содержание кортикостерона . в плазме крови интактных крыо и у крыс о аутотрансплантатами надпочечников было одинаковым (Р7 0.05) (560,56+17,11 нчоль/л и 531,58+16,01 н.чоль/л соответственно). Определение кортикостерона в ткани надпочечника показало, что количество кортикостерона в г ткани аутотранспяантатов не отличается от его содержания в надпочечниках '" 4,'/и интактных крыо (20,62+0,65 и 21,98+0,48 мкг/г соответственно) таблица Л 3).

■. Извество.что показатель 18-0Н-Д0К достоверно характеризует минералокортикоиднув функцию, особенно у крыс. Через 8 месяцев пос Л9 аутотрансплантагли количество 18-ОН-дОК в

плазме крови било turne,чем у интактныхкриа(144,35+5,52 ныоль/л и 98,53*6,07 нмоль/л соответственно),' V'-'. . ' ' Наши данные подтвердили результаты исследования других авторов (Ю. П. Шорин с соавт,, Iu76 j ifit.pt г О < Я'/ёсЬ 1973) о том, что в аутотраасплантатах надпочечника несколько изменяется спектр синтезируемых гормонов, В регенерируюцш надпочечнике сохраняется способность 3fo -21 г и II-ß гид-роксилирования, то есть основных ^ерыентативних, риакцши . общих дня стероидогенеза во всех гонах коры (А.Ю.Труупильд, 1969; Plcp-it ,МчС/ег. , IÜ66;

11)67), Образующиеся в этих условиях кортикостерон 'И 18- • ( окси-дозоксикортикостерон обеспечивают глшокортикоидную и минералокортикоидную Функции надпочечников, Как показалит jpa-' зультаты наших исследований, уровень этихгорионоа достаточен для поддержания жизни животных,

Аллотрансплантация надпочечников без применения • иымуносунрас

Аллотрансплантация надпочечников посвящено большое количестве экспериментальных работ. Ими убедительно доказано,что без применения иыыунооупрессии при наличии-антигенных различий между донором и реципиентом,'оллотрансплантат надпйчечнй-ка отторгается (A.A. Немилое, 1940} 4 , I'J6G,

Lf'f - , JJj^ei , Ь.'З). Целью эксперименте было определить сроки отторжения аллотранешшнтатов надпочечникаt Pa6i та выполнена на крысах двух инбредных линий, Пятидесяти шост крысам линии Вистар под капсулу почак были пересьжины надпочечники от крыс линии Август, Чербз 1,3,7, 14, Sil-и 28 дней tauOTawe забивались, Аутотрансшшнтатц надпочечников подвергались гистохимической и гистологической обработке; ■ ' -

Содержание нортакостерона. г.. ткани на иереса-еааого и параса ленного (аутологкчного надпочечника/. •■■■'■.'.

. Вер аадяочэчника.Чз иг) V ■„. ' -.'.* Содер-гавие! кораакостерона е-,ткани заддочачнаяа.

; На пересаженный:.'. • аутэтранс-.. -Расчат на. одиа надсЬчечнид • г •; Расчет на г,ткани. (Ж£Г/г/ .. иадаочачаик . плаатат :. • . . .- • ■ ■•• - - \ ___

; • не пересажен- . азтотравеплав- . - 'нв дересазеввыЗ'''- '•-'• аутотравсдзавтат-нш" |^5*10чеч- тат ; аадючечаия

27,5+0,6 ; .20.2+1,04 0,6+0,007 0.42+0,02 ... 21,£8+0,48 . 20.82+0,65

? ^ о.оох . р ^ о,оо1 р>-0,05

Таблица 4

изменение размеров надпочечных аЛлотраисгишнта- . тов е различные сроки поело операции

Срок поело операции

(ü д1ых)

Б мм

отношение к контролю в %

I 3 7 14 ZI

0,U9+0,03 0,34+0,02 0,38±0,02 0,41±0,02 ' 0,27+0,015

?'4

6,45 7,21 ? .70 5,12

i.HTaKTHuü крисы

5,27+0,22

100

Изучение гистоыор^олошчаских изменений ; е аллотрансплан-татах надпочечников баз применения шмуносупресоии позволило выявить четыре различных стадии состояния трансплантата и его постепенного отторжения: -

1)отадия ременного приживания с явлением некробиоза в центральных его отделах и сохранением- структуры по периферии благодаря диффузному пи«.нив (первые 3 дня); ,'

2) стадия реваскуляризации и сяабо выраженной пролисе-р.--.даи, идущей со стороны наружного отдела клубочковой зоны . (3-7 день);

3) стадия вторичных циркуляторных расстройств, лиы.хжд-ч но» инфильтрации, наруаывия да^-еренцировки коркового вещаст-Еа надпочечников (14-21 день);

4) стадия разрастания соединительной ткани и гибели трансплантант (21-25 день пооле операции);

Для оцонки состояния Т- и Ii- chctcm били применены тести, характеризующие иммунологический статус рощшиента.

Как показали результаты опытов, чорез 3 дн-i после алло-трапспланташш нп.точочшшов количество l'-POK в селезенке значительно увеличивается (р^.0,05), достигал максимума через 14 дней (v-u,^Jb>,ö2. Ю3 по Ю6 ядросодер::ащих клеток). Максимальное количество Т-РОл в селезенке соответствовало Енракенной лго.н опдно'Д инфильтрации пероси-хенних надпочечников. Через 21 и 28 дно'Л чпс'.'о Т роК уменьшается, однако не достигает количества Т-POü у тавотных контрольной группы. Количество стимулированных ¿ГА клоток достоверно (р^0,05) повысилось через 3 дня после аллотрансплантацип и составило 64,24+2,II'-. В последующие сроки наблюдения процент стимулированных ^ГА клеток мило чем отличается от контроля.

Количество стимулированных клеток у интт'.тнмх крыс под влиянием РРД почти в 2 раза меньше, чем под влиянием фГА (23,6+2,I2/i и 51,4+2,705) соответстве но). При добавлении к культуре лим оцнтов РРД количество стимулированных клеток достоверно повещалось чороз 14 дней после алло-траненлаитации падномечников (32,26+1,67 % по сравнению с интгжтннми ирисами 23,6+2,12',»). Через 21 и 28 дней процент стимулированных РРД клеток остается высоким (Р^ 0,05), что совпадает с Енрагенными признаками отторжения аллотранс-плантатов надпочечника. Однако количество иптозос в культуре лимфоцитов при добавлении РРД достоверно увеличивается унта через 7 дней после операции (2,7=5+0,29;^ • по сравнению с интлктн' ми кркоами 1,09+0,31;';).

Изогемпгглотапглш и лш.гагглотшшпы по.чиЛчютоя 1; крови роииппонтов чирсз Т дней поело аллотранспл^птаипн надпочечников. Количество агглютинирующих ;штптол достигает максимума и-.) 21 день поело операции. Титр л им- агглютининов в этот период соответствовал ризводелим сыворотки К^?

* о

1,2-2,1, пзогемигглптинлн.ш <С' 0,6-1,2.

При исслодоииипн сшорогкн крош с применением реакции шшропрешшптаыш по Уанье определится у части животных на 7 и 14 доив при разделениях антигена 1*1о0-1:ь0 . Через 21 день роа;:щ!я мцкроирошпитаиди положительна при разведениях антигена 1:320-1:160. На 28 день преципитаты выявляются у части животных при разведениях антигена 1:320-1:80,

Проверка сыворотки интактн:,;х кнвотных контрольной групш показала, что естественные антитела против эритроцитов человека одной из групп крови содержатся почти у всох крыс, против эритроцитов барана - у 6 из 8. животных. Титры антител

' ' л

к гетерологичныы эритроцитам составляла <Су 0,3-0,9

Результаты исследований динамики появления гуморальных антител показали,что в сыворотке крови реципиентов уже на 5 день посла аллотраисплянтацш надпочечников отмечается повышение титра гетерофильных гомагглкшшшюв до 1,5, чаще к эритро.итам человека А (II) группы крови. Титр всех исследуемых неторо!:ильних генагглютининов достигал максимума (>'<•" 1,2-1,5) на 7 день после операции, что соответстЕО-вало появлению в алтогрансплангатах лшХ-оиднол инуилмращи, Затем у большинства животных происходило постепенное снижение уровня антител, титр кот орих достигал.ци£р к 23 дню после оперяцгл:.

После иллотрансшантмиди надпочечников отмечались также изменения и пори ерпческоц кров:.. Через 3 дня поело эллотрлнеллантации надпочечников у всех животных отмечался лоЯкоцитоз. Огшако чо^.оз 7 дней и в последующие сроки количество лейкоцитов било в продолах нормы.

Поело перосадки аллогонного на^дочечника наблюдается повышение содержания И., -глобулинов на 3 гень, некоторое повышенна ^-глобулинов на 14 день и значительное повышение содержания /-глобулинов, начиная с 7 дня поело операции. К ,;8 дни поело ихют;.и ■еллангацин надпочечников показатели белкового обмина норма.лиувтел.

Через 3 дня после операции содержание сульчгидрильных групп сын >ротки кропи значительно снижается как при ауто-трансплантацпи (0,75+0,04 мкмоль/л), так и при аллотранешшн-тации надпочочнпкои (0,68+0,04 мкмоль/л) по сравнению с ин-талтншш.кивотнпмя (1,02+0,025 ихмоль/л), но уже через 7 дней содертанно оуль-гндрплышх групп сыворотки крови при аутотрансатантации ващючочников не отличается от контрольных иитактнпх крпо (р>0,05). При аляотрцноплантации надпочечников чер^ 7 дней п в последующие сроки (14,21 и 28 дней) содержание сульчгидрильных групп остается низким (Р*0,05). Одно!! из причин зн:г::сшя содертаняя суль^гидрвдшх групп сыворотки кроы; ч'-ллется, по-видимому, поступление в кровяное русло.иммунных белков ( ( -глобуллно^, бедных 5 Н-группами.

Мотно такие предположить, что часть сульфгидрпльных групп сыворотки крови блокируется за счет присоединения гиста.'лша и и окноляетип лротеолг.тнч^елими .-.•зрлентзнп, которые игра ¡л? оаред'.елониу:. роль в огтор-цлг/л {».гю'.-раасплаатлов.

У пнт;п тних крис уро сэнь глутампкопнровиногриднои (ШТ)-и глутамикощаволевоукс.усноЛ (Г^'Г) аминотранс^ераа бил соот-готсг,. но: 1ИТ 4,6+0,24 .у /л, П,'Г 35,46+1,92 у/л. Через Я дня после операции активность аминотрансКераз значительно (р^0,05) возрастает как при а.утотрансплантации, так и при аллограисп .антацпи надлочоунпков. Однако у;::е через 5 дней после аутотрапеилантацни активность ГИТ значительно снижается (р^-0.05) б то время, как при аллотрансплантации активность аминотранс|ераз остается высокой (р^-0,05). Через 7 дней и п последующие сроки активность аминотрансфераз сыео-ротки крови у крыс с аутотрансплантатаыи надпочечников не отличается от уровня аминотрансфарез интактных крыо (р?0,05). При аллотрансплантации через 7 дней активность ам..нотрансферад очень высокая: ГИТ 10,06+0,75 у/л, ПУТ 85,53+4,31 у/л. Через 14 дней после операции активность ашшотрансОлрез остается высокой: ШТ 8,64+ ,62 у/л, ШТ 43,19+2,4 у/л (Р* 0,05).. Однако уже через 21 день после аллотранс1шантации надпочечников отмечается диссоциация мопду уровнем глутамикопировиноградной и глутамикощаве-левоуксусноп а мино трансфера: уровень ШТ 6,97+0,42 у/л (Р^. 0,05), уровень ШТ 37,91+2,45 у/л (р^ 0,05).

Изучение отпечатков парааортальных, латероаортальных, подмышечных, подколенных лимфоузлов и селезенки позволило установить,что при аллотрансплантации надпочечников под капсулу почки-наиболее Еыра'кенние изменения наблюдаются .в латероаортальных (по классификации ДдА. ДцаноЕа) лимфоузлах.

Ухе через день в нкх происходят изменения соотношения

можду средними и малыми лимфоцитами. Через 3 дня отмечается выраженная бластная реакция. Властная реакция в латероаорталь-ных лимфатических узлах через 7 дней сменяется плазмоцитарной. Отмеченные изменения в цитограмме сохраняются даже через 28 дней после операции.

В парааортальных лимфатических узлах, коториэ, по-видимому, являются другим коллектором лиыфооттока от м оста пересадки, также обнаруживаются глубокие цитологические изменения, начиная с 3 дня после аллотрансплантации надпочечников. Однако уже н 28 дню цитологическая картина нормализуется.

Цитологическзе изменения в подмышечных и подколенных лимфатических узлах, а также в селезенке выявляются только через 7 дней после пересадки.

Иммуннаа перестройка организма реципиента на аллотранс-плантат надпочечника с 7 дня носит генерализованный хараКгер.

На основании этих цитологических изменений мы приходим к внво.ду, чтобиопсия после аллотрансплантации надпочечников может стать одним из диагностических тестов реакции отторжения, .

Через I день после аллотрансплантации надпочечников изменений в соотношении площадей, занимаемых различными структурами латерозортального лимфатического узла, не было обнаружено (рт* 0,05).

Изучение одноименных лимфатических узлов у интактных крыс показало,что наибольшую площадь (44,37^0,36%) занимают мякотные тяяи, где преобладают (49,58+2,72^) малые лимфоциты, Корковые плато занимает 20,7±0,62% от площади лимфатического узла. Иаракортикальная зона составляет 8,73*0,53%

Через 3 дня коркоЕое вещество оттесняет мозговое, Значительно расширены границу паракортикальной зоны (р^ 0,061), Количество бластов в корковом плато (3,93+0,16%) и в пара-кортикальной зоне (4,5+0,18^достигает максимума.

Через 7 дней после операции корковое вещество, по-иреяше-цу, занимает большую площадь регионарного лимфатического узла, Одновременно увеличивается площадь, занимаемая фолликулами (II,64+0,51$). Количество бластов в корковом плато и паракор-тикальной зоне по сравнению с предыдущим сроком уменьшено. Однако митотическая активность их усилена.

Через 14 дней пЛощадь, занимаемая корковым веществом, по сравнению с таковой в предыдущей сроке опыта уменьшена. Площадь микотник .тятей увеличена до 35,16+1,24%. Б.фолликулах герминативные цонтры занижают почти всю площадь их среза.

Через 21 день паракортикальная зона и ¡оллнкулы закидают большие площади (14,21+0,77% и I2.3fU.667j соответственно). Б регионарном лимфатическом узле уморенная плазмоцитарная реакция.

Через 28 дней несколько расширены границу паракортикаль-ной зоны,

В настоящее время т. чниэ клетки рассматриваются как компонент трансплантационного иммунитета (II.Ы. Березшая с соавт., 1^86). Они единичны, Вследствие этого при статистической обработке опускались ил:: подсчитивг-лся-. процонт дегрануляции тучных клеток, что явно недостаточно.

В связи с этим в работе были использованы и с г ода математической статистики, обычно применяемое для ель чайных величин (Г. I/, лачии, 1980). Для выявления тучных клеток в ре.'ионарном

27

(латероартальнои) лимфоузле было примонено окрашивание альци-анов!й сниим-оапраншюм по ¿р^г'с. и метод 1илК.

3 качестве реципиентов использовались 35 крыс линии Востер, донорами были крысы линии Август. Животные забивались через 3, 7,14, 21 и 23 дне!! после аллотрансплантации надпочечников.

Подсчет тучных клеток и регионарном лимфоузла производился с нойона»«) сетки Г.Г. Агтандилова (и?2).

Как показали результаты наших экспериментов, статистически закономерное (р*0,05) увеличение тучных клеток е регионарном лимфюузло наблюдается на 14 день послг аллотрансплантацли надпочечников и сохраняется на 21 и 28 дни после операции.

Аллотрансплантадая надпочечников на фоне иммуносупрессии

о) иммуносупрессивные свойства хориогонина, азатнопрпна и преднизолона. Сравнительная их оценка.

При пересадке эндокринных желез нашли свое применение для подавления реакции отторжения как различные иммуносуп-россивные препараты,так и ионизирующее облучение. Большое ;;н-т ерос е этом отношении представляет изучение иммуносупресоип-ной активности хориогонического гонадотропина, проводимое в клиническом центре андрологии и пересадки эндокринных органов и в лаборатории трансплантации па кафедре топографической анатомии и оперативной хирургии университета Дружбы народов имени Патриса Л.умумби (И.Д. Кирпатовский, А.А. Суздальцом, Г.А. Рах^аноЕа, Рамеш Чандра, 19з2-19Э0), а та .от в Ши!

транрслантологии и искустнешшх органов Су скова,

»

иу/р й.:еи, Б.П. Шалышй), Л.В. Сутюшэва, 2.Н. Мацуленко,

VI; I-

На влияние хориогонина на игл:уполитическую реактивность организма указывали еще ii.ü. Сперанский, 1-72; I-v!5;

^Jouh^ei tiл/Ii/óU.

Имеются некоторое расхождения в оценка супрессивного дсч.ог 1.1Ш раальчних препаратов хориогонина, отличающихся мекцу coóoii по степени очистки.

Б своей работе ыы сравнили действие хориогонина отечественного производства, хориогонииа " {¡onae/íoh " (германия) и хориогонина аирмн "Рихтер" (Венгрия) на реакцию бласттранс-Лормации лимфоцитов, стимулированных ¿ГЛ. К культурной среде лимфоцитов добавляли ФГА и хорогоиин различных марок в дозах 50, 100, 150 и 200 ¡дЕ/мл. Контролем служили пробы лимДопитое, стимулированных только \jiPA» Било отмечено,что хорпого-нин всех марок в дозе 50 МЕ/мл является ингибитором пролифера-тивной реакции лимфоцитов на «ГА, Наиболее выраженный имыуво супрессивный эффект отмочается при применении хориогонина 1енгерского производства (Р^ 0,001). При добавлении хориогонина и культуральвой среде в дозе 100 1,Е/мл наблюдался более выраженный ишуносупрессИЕВый эффект по сравнению о дозой 50 М№/мл. Степень Енраженности торможения про/гифера-' тивной реакции лимфоцитов на ФГА не зависела (р^0,иэ) от марки испытуемого хориогонина. При добавлении хориогонина к культуральной среде в дозе 150 Ж/мл более выраженное' снижение . реакции бласттранс.ормаиу.п лимфоцитов из wln было получено при применении хориогонина венгерского и отечественного производства (13,'к3±1,46* и Псоот-

нетст 1;НН0 но ораиюнлэ с коп .ролом ¿¿,4+1,11^). Доза ;со-риогошша 200 „Ш/мл независимо от марки испытуемого хориого-:шна почти полностью подавляли блгюттрано„ораацпн на ч>ГА.

Походи из клиничосиих наблюдении о целесообразности комп-юконого применения различных ии^уноаупроосп^инх препаратов нами 1ило изучено да^стаио азатиоирииа, иреднлзолона и хориогоннна. .затиоприн я.-ился ■ сильным ингибитором пролп^еративноИ реакции гим'ноцитов на фГА (4,^'7+ г,'3'3)'!> по ера.нению с контролем >4,47+1,77!'')

фитильное введение (ь тичонпо 12 дне!!) азатиоприиа выз-ало оущоотвеннне изменения на 7,14, 21 п 30 дни от начала кспорим.ента. Она сопровождались н.) 7 день кратковременным по-ижонием количистса лпМ'.ондтон (3,9(-0,ий тис, в I ми3 по сравнено с контролем 5,07+0,17 тис. в I мма). Одновременно отмэчи-ось иштинно количества эритроцитов на 7 день (Р-< 0,05). цже после отмены изошоп.пша на 14 день от ничала окспери-ента количество эрнтроицтон оило н.и.ччш (6,975+0,23 ил в мм3 по ера. пои..г о пнп.лчими 7,82+0,14 :>л в I мм3).

Азитноирин значито.шюо умоиъ.^нп'.е о > .его коли-

¿ства клоток селозьчиш на 7 а 14 дни от начала эксперимента [04,5+4,46 и ,5+4,02) по срапюшш о «аь ролом 5+6,8 млн), )лнчсстЕ0 розеткообразующнх клеток ¿ селезенке не изменялось течение нсого опита.

При длит.'льном введении а:зат::опршт отмечены большие измена-К1 со стороны костного ..'озга. Ь1!Ло впялено снимение колнчест-яцерннх клоток в костном мозге бедроипо.Ч кости но 7, 14, .день от нуч:!1а э.<-;1орт<г.:г;п 1-.« 7 донь от начала -..¿едонвд

значительно сил :Ьно количество лш-обл.4стов',г 1фолщ.(Т)ош1Тоа>' '. лип.оцптов (4,4+0,54? по сргшюйпи кедтрате)! • "'-у-

и эрптропормоблчстов (¡¿4,2+1,362» но сравнении о шдок№иии улаогн!:;.!!! .3,47+2,4?). Тагов реакое;-пмгнОийшов',де^^ азлтпопри на на клетки костного ноэла рб^чс(шьтся: тмчоскии до/.отвнем ¡шалотов пуриир.рд .оо№?ини&>;■'•:., ' При ЕдодеиШ! о. оритроццтайи барана В*-л№ .опытов "от ншга'й,'; обработ анних азатпоиршюи в'Дозе БО. мг/кг, и Т-лиы1>оиит0в от л пнтактннх животных в солозенке летально облученных рецшшен-тов нормируется '¡г 1,2 раза меньше анти$ало9бразущ|1Х 'клеток,';'' чем при трансплантации Т- и. Вглим1лад»тйя оГ'мнтактных ^ьшй.';': Вели с интактнь'ми В~лш;;оцитами вводили Т-л1Ш1„х)1Д1ты от.мйшеЛ, 1 обработанных азатмоприном в той яе дозе Г; ТО а ейлезенкё ¿¿шген-1шх облученных рештиентов образуется в 8,7 раз меньше, антите- -лообразуюишх клеток, чем при переносе <5 эритроцитами барана В- и Т-клоток от иитактных мишеп, Йолучаннив Данные свиде- • • тельствуьт, что и.гм.уносупрессивное действиесзатиоприна проявляется преимущественно на уровне. Т-лиМ'.,оцц^ов. / ' Трехкратное введение аэатиопрнна в дою 50 мг/нг вызвало резкое си;,:.:екие числа колонпеобразующих (стволовых) .кветок в " *. селезенке и костном мозге (0,1+0,04 'Тыс, и 0,235±0,02 тыо,. по сравнении с кон.рольноц: группой 1,19±0,2 тыо> и 3,25±0,4 тыс. чх-лотствепро), , -.■'■■■. .':''■]': ':

Изучение ¡'итостаглческого действия азатиопрша показало, Л что введение его в дозе 50 мг/кг субдетально облученншыышам с: ,п;п?ет заметное ¿ладние на образование эндргонных колоний (;::■: .:•• хг.гИрогзлооь: 72,3 % 'КоловШ;)..Л1рёдаарИхельйая фр^бОтеа' ;: .:;•••. нтол- оззтполрано:* ь тз! пг дозе не влияла на инактива- ■:.-

, I1.U.J'ОН .ОГОННОЕО ПОЛОМЛЮ,).iaoßujliw ЛИ^ОН^Ос.

^¿бивленпе предннзолона а дозе 5 цг/..;л. сопро^оядиатся ■ тормб'-шнаем роакщш бласттрино-.ормииди лна.оцнтов на jl'A ■у(14,9+2,32^ по сралюн с контрио.' 5-1,47+1,77;J).

,., : ХЛИГОЛЬНОе ВЕОДОНИО 1у';ОД111130ЛО!!Ц (j ТйЧОНИО 12 дне.;) по 15Q',.vr/ííc. ¡В.ЭДДИО ШЮЛ'НЗЦМО C,VUiJCTi:OI¡ili:0. ПЗ.Ь'ИйНЛЯ со оторопи -, jièptt". p^i40¿HO^i«pWBV^eílHpi.un}w О'ывчаиль на, 7,14 а 21 дан •:.:-от 0ачада oi(cncp:i;s онта» Она оопро;.и:.:дались uotuueimoM коли' :4ovïha- ^iijt уцли'о*: иа,7(*.4 и 2I;,uh:i.- количество орлтрЬидтои £ ^-oywoQÇfieu.iio,«о •¿шйялось. (pv 0,05) ,.. точдще i/coro срока наб-V. лийевил» О&деа количество кдиток' селезенки кшв не изиенялооь ■ • . (Р> Q,üG). t точинпо всего ûiw.ô, .»о тпчие'хчо ро^еткообразушщх :1Ш»рц 'содцзеикё Гзиачитичько уиуньиплооь на, 7 доиь ведения ч' - (0 j'J6+0,t>3илн; no, upa.yéuiuj 'e'Utreú'íWWKa \»иотнп:.щ 1,0**0,2 млн) ; п оота^цлось ii¡u¡¡uu .чосло, otüuiiu преднизолони на 14 n 21 дан "Ч Ьг' начали 'опита. Не о1!Л0'от^ачо11о изменении оУ..его количества i î ;"ííлаток í бвДршшо;!' uoçTù}-liu; 7 -.дань от качала введения праднп-'.-.' - зрлрнЦфзиачитольно^¡liu^uji^f количество ;.';.еблаотов (4,5ч+0.79^ ао opabheíiu!')' о jioii-puiu.': 'Ï,.j£i-0,iv.'J) í» iujïok !Шзаовдтарнрго p:íct4;(2iü3í-0,2¿ no epiúiiuiiíii с кЬвд:'0.;0..1 . À,77+0.15). Оризу : - после'окшш преаарлтл (на, М деяь от начала о^чшерпмента) ''-■'/•доличйртср мцело^лйстов; плазмоблоотоа, npoiijna:ií!Oijjivoa, - . плазмоцитов остаотря высоким (Р с 0,Со), j зтэт срок зн-мстель-Нр.повимчется УОЛПЧССТВО opUTpÓHÓ..ЦОблиСТОв (4.27+1 ,'í'/j до чсрпапэн.ию.-с кон'.-рольноЛ vi'ynrto:* lio, •;?+/*, 4.Отчетливо ени-ч -мется количество наЧтро i-JibHr.x пром^эло^тов и ниелодатое Ч (5,13+0,13.$ no cíaJHüiíiM с пнта.ктными кЛготньу.и 7,G-r_,Ofá), . : палочхо.чдернах. я; с erste нтоядэрн«х neíirp<tea,íOü (26,77+0,75" по

сравнению с контрольно:! rp.ynnoli 37,3+í, ли:.!| оо'листов, иролш.! .ОбЛЗСТОВ И MOHOiUlíOE ( 4.17+vJ ,¿ 110 (!)IUi.p3HIl¡0 с

контролен 7,ü7+0,5$). llogao отмены введения преднизалона на 21 л 30 дни клеточный состав костного позга не отличается от инта.;тиих крыс.

При введении с эритроцитами барана В-лим^оцитов от мыш;-., обработанных. нродиизолоном в дозе 50 мг/кг, и Т-лим.;оцитов от интактнпх животных в селезенке летально облученных реципиентов формируется в 2 раза мопы.ю антитолообразующпх клеток, чем при трансплантации Т- а и- лимфоцитов от иыгактных ми шел. Если с интактнпми В-лимфоцмтаии ввести Т-Лшн.оцитн от мышеС, обработанных преднизолоном в той же дозо, то в селезенке с;ш-генных облученных реципиентов образуется в 5,4 раза меньше ан тителообризуквдх клеток, чем при иероносе В- и Т-клеток от ни тактных хивотны:. Эти данные свпдетельствуит, что иммуносул-рессивное действие предннзолонп проявляется как на уровне В- , таг и Т-лимфоцитов.

Трехкратное введение нреднизолона а дозо 30 мг/кг вызвал незначительное снижение числа колож'.еобразуищих (стволовых) клеток в костном мозге н повышение количества стволоеых клеток в селезенке (3.17+0,4 тыс. по сравнению с иНтактными животными 1.15+0,2 тис.).

Преънизолон в дозе 50 мг/кг обладает незначительным ийги 6apyix3¡M действием (ингибировалось 27,67 % эндогенных колонн В то же гре.'я преднизолон в указанной дозе оказывает лимфо-токсич<?с;:ий эффект на трансплантируемте лимфоциты,

Лрп дэб.чЕленш! хориогонина к культурной среде в дозе ICO Ж Дм било получено отчетливое си;; :еш;е роакции блаезч

133

uic..opf.'aiçm ли^оидтое, статулкрошн^х Л'А (17,0*0,094$

сраипоншо с контролем 54,47*1,77'.*). При длительной ееодсшш хориогоилпа (с течошю 12 дао") дозе 500 ..¡¡¡/кг o'iojyiouno б:;ла обнаружена ло"колония на НПО II 0,05) сопровогдащаяся уцснь^онизм лг.:.'.„о:1.::то:: па 7 14 дня от начала эксперимента (3,37+0, ¡¿7 tjç. л 3,23*0,25 з. по cpaEiiemm о шгга.п'пчми у:иотними 5,o7*ù.-7 г..с.)

В послод7'-ад:о сроки наблюдения (na 21 и 30 дань от ,шч:ша :гги) количество лп.'. .одатон и лзгдоцптой било 2 про улик их цер:.шния у контрольных иптантних кр;гс. Хориогон-.н * укизан-к дозе не оказывал токсического илилппл па эритроцит» а тепле вбего срока пиблюдиния.

В отлично от азатиоиринл, д «тишюо кодеине хораого-иа сопроно далось еира'юнны» супроссягпш действием (р* 0,^5) роиоткообрануогдо клетки силозонкн и по влияло на о лое ли юстЕО клоток сулззоика у. костного уозги. .лтл:,з .мазков стного ;'озга показал отсутствие нырсыепнлх кзг.'ензнпй « г.ом д до.".отн2еа хорлог'.лил а.

Лрн жодепгп с притро^итагн: 0:.р-:на ч- e-'^oiçitoe от ;>:л.и.., рзйотчшшх лприоген'.ию:.'. t дои о оСО {JS/ks, к ï-.nsa .oijitoj от та.ши« ч .j:otiii;x l; с и лозин:; и логальио оЗлупокшэе ршзишон-в грркируотся 1,8 раза иит::толоооразуи£;х клоток,

м при трату» îUTîium с лптпгено,.'. 7- jj-л:,..: о::;лто:.' от ннтахт-х иыод. Золп с иыи'лтн.са J—л i : : .*. ф о i и : т а ; ■ i ï ввести Т-.т.ш5оцати ллпэм, обрл^отуш.ьгх хорлогдошом s voit жз дозе, то s села-"ке сингонных облучернь'х рицшшовтой образ} етол s 4,3 раза мысе антигело.-ч0ролуклеток, чес при пврс-;юс> л л от необ'оаб'отлнгдочорес. .¡олученл^а сзилогел^ст-

что ['ч'уноеу.'ресс.'гиоэ .■.■¿-.■.стзаэ у.ориоглиию

сп им уровне i:оi: j-, tjk i; ï-кчиток, при iea хориогошш оказы-uiöt йолео i-^-.'iiüiioo до:,otj ï;o иа Т-дш.С.одатн (хелиери)

Трохкрс.тноо введение xupiwi'oii nia no 500 ¡,Ш/кг ежедневно привело к увеличению количества колониеобризуэдпх (стволовых^ клеток ь солозоико (¿,¿+0,5 тис. но сравнен..и с конгрольной I'M то.i 1,15+0,2 т ::с. ) ц в имьаоН «тополя ^ костном мозге (3,ь+и,1 тыс. по сравнению с ковт,;олы!о1\ группой 3,25+0,4 тн< Изучение мптостатичиоссого действия хориогонина показало,' введение ого в дозе 500 ur/кг не оказывает суцоственного вли; идя ни образование эндогенных колонн]; (13,2+1,4 по сравнению облученными -гп^отними IJ,0+1,3) .В то ко время препарат оказывал "сенное лхш'лотоксическое доПстиие на часть трансплантированных Л'.п/.,ответов. Доля вьт.ившпх 1Î0U увеличилась с 33,6% б контрольно.: группе до 5G,У £ .V облученных к«ыв2, которым в. дилл л::;.: _ош;ты хорпопяшн.

La основании экспериментальных данных построена математ ческая содель л.м./уноо^лресспвно!; активности препаратов (азатиолрино, нреднизолона, и хориогонического гонадотропина ирвдотовлпиьзэя собо,; системы уравнении, описывающие сложные юи;::!ОДе,1ст«ия в им..'.уиной системе организма. Она показывает, что препараты обладает спешлическим к неоиеци^ичоскш ' воздействием на многие звенья организма.

J проведенных экспериментах введение адреналэктомирован крысам с аслох. ¿жедоантатами надпочечника хориогонина и дозе ¿.'■О .Л;Дг ь-.'.едыевио, начиная со дня операции вплоть до гибе

ело к продлении г.лзнн адреналэктомирошшах глг.отннх. ( J . ,. J r,re.l г.с сронен.:» с 1^,125+1,13 дни Л лдоеналэктс

цюванных о аллотравсплаптатали, которна но вводили прояо-зт,

Ъсодвнио првдниэолона по 10 иг/кг о-мдиигно, наминая со эя операции вплоть до гиЗоли квотного, оолровоплалось ана-ительным удлинение.1 жизни адронилэктонированных ирис о ¿лло-рансплантатами иадночечников. Продолжительность хшни коло-алась от 3 до 6о дно"; („ средне:! 26,45^3,7-4 дал).

Сочетаннов применение ироднлзотоиа .. ;ози хО ..т/кг л хо-иогонина а доз о 500 ..№/;<г и точопио со дао«*, начиная со дил перащш, привело к зиичиодапод- .•.иагоняы сроков «из ни ад-еналектомпроваиних к рис о аллотранепд.аитагаи1 надгюче-чиикой.

У 19 -ж.вотних из 30 отмечалось отоииоо прибавление алло-

рансплантптов па.-лючомшков. Содержание кортакостерона и плаз-

:е крови у адреналэктомиробанных крыс с ацдотрэлопкинтатлг'ц бы-

ю, приторно, такое «а, ка* и о аутотранеллан гатами

4.5,Ь7 +21,6 ниоль/л и 507;50+37,54 нмоль/л соответственно),

(ведение АКГГ стимулировало глякокортикоиднун? (руикцию ауто- и

1.'шотрш1сплантатог. Содержание коргмкоетсроиа а плазме; црови

шачитвяьпо повысилось (692,93+ .в ,3 нмоль. с ¿¡л/ютраееплдн-

гатаии и 725,11+27,05 нмоль/л с аутотранса/интатами^. Введа-

¡ие дексаметазсна оказало иргиблруодег влицшю как на сс.кре-

У'к? кортикостерона луто^дасялангага-'н, так и •зллогрвнепланга-

г;;:ч1. Полученные данные егид^телвстБу;г'1 о значнте^ьгос'. гллчо-

<ортпкоп:;но:: активности аллотравеплантатог надпочечников.

Линералокортииоидння $унк 1ШЯ Прк"-'и ¿1 ЛХО'У^!^ ПСГЛаН Т-ЬТОГ:

!он:;т.эна, о че.* свидетельствует умг^ьизьие ссде;*-и!чм па^р.'з

;К0,39+4,97 МЮЛ1-/Л по сравнений с 139,2+3,77 игсль/г у

/

гнгакгнмч лрнс; к хлоридов (78,09+^,57 ты*/ я па со*ме-рида с 5,12*0,27 ипблы^.ьтакг'иаа *-_рыс..

Од-^кр поручение данные гсльс.тьуч>т утр образуй)-

'XtlHIOälK XMIIIIDTOd

ioi»cifBH0dVc пиеия виисксГэЮГоп iíbW оньолвлооп' tioncrcloj кохкк

I. Крысы, подвергнутые адрсиалэктохт, погибают ^»яду I и

27 днем после опоращш (средний срок яизни ра^ои Л ,7+1,5 дня). Продолжитольнооть жизни удроналоктомированних ¡;ркс зависит от возраста яшнотних, пола и времени года.

Созоннпо различия нанболоо резко наблюдаются осенью и "лесной (средний срок жизни сссиол - 16,3+0,7 дня, оссныи-11,7+0,9)

Самцу после адрензлэктомии гик-ут меньше, чом самки (соответственно 10,0+0,5 и 13,2+0,9 дней)

Продолжительность яшзни адреналин гхсиросанних ¿голодах крис значитольно меньше (соотвототьенно 5,4+0,3 и 11,7+0,9 дня).

2, Аутотрансплантмция малпочллникоа удлиняет срок глзнп ,

адронолэктомпро.-'тньХкркс (жндотшю находились под наблюдением е точение о.щого года). 11 свободно перо саженных онтологических нидночочнишх н .пор-ые 3 дня' отмечался , 'очаговыл некроз, охватлгаации мозговое и больну» часть \ коркового вспества. 0 7 дня начинает наблюдаться проли,;е-ративш.'е процессы н щце значительного яос:,1кшш митоти-чесКой активности кортикальных плеток (13,5+0,2 ^ по сравнению с 0,25+0,03 в кадпочечниках интактных крас). а о 14 дня - ди>.ерендироша регенерирующего коркового вещества на зоны. ■

Регенерация аутотрансплантзта надпочечника заканчивается к концу первого мести после операции и характеризуется восстановлением коркового вещества и эамедеш!-зм

мозгового вещества соединительной тканью. Пересаженные ауто-трансплантаты надпочечника способны синтезировать кортИко-* стерон и 18-окси- II- дезокспкортш<остерон.

3. Аллотрансглантаняя надпочечников без ишунодепрессивного воздействия приводит лшиь к незначительному увеличению срока низ ни адреналэктомировынннх крыс. Максимальны ¡1 срок , жизни равняется 37 дням (средний срок кизни был равен 14,1+1,9 дня). В аллотрансчлантированных надпочечниках в первые 3 дня наблюдался очаговый некроз, охватывающий зону как мозгового, так и коркового вещества. Проли^еративные процессы, отмечающиеся на 5-7 день в коркоеой зоне, к ксаму недели сменяются выраженной лшдиоидной инфильтрацией о постепенным разрастанием соединительной ткани. К концу пер- . еого месяца аллотрансплантат полностью замещается соединительной тканью. Но протл;внии первой и второй' неделе после пересадки трансплантату синтезируют кортикостерон и 18-окси- П-дезоксикортикостерон. К 21 дню глюкокортикоид-ная зктиеность аллотрансплантатов заметно снижается (р 0.05).

4. Аллотрансплантацня надпочечников с использованием имму-носупрессивной терапии (хоркогонин, праднизолон) способствует замэтиому увеличению срока кизни адрекалэлтомироЕанных крыс, максимальный срок наш ни составил, соответственно 39 а 58 дня, а средний 24,7+2,4 и 26°,5 дней. В аллотрансплан-тированных надпочечниках но ¡говэ цмлуносупрессивной терапии в первые дни поме операции отмечался очаговый некроз, охваты-вз'-хпй большую часть пересаженного органа, Начавшиеся с 7 дня

:3;1

пролилеративниа процессы заканчиваются на <¡-3' надели ди.чо-реицироЕкоП коркового во^естЕа на зоны, Однако в трансплантате в эти сроки мЬгаю наблюдать лимфоидную инфильтрацию, •• которая усиливаясь, вшивает в последующие дни некробиоти-ческиэ изменения.

5.'Сравнение морфологических изменений в аутотринсплантатах

и аллотранепдантатах без иммуносуиресоии л' с пмлуносупрес-сией доказало, что в первые дни после пересадки изменения в них одинаковы и определяются ивспецнццческим.и ¿акторами ■ трансплантации, СЕязаншш о мо целью операции (травмой, место пересадки, нарушением кровообращения в органе). Различия проявляются с начала второй недели и определяются разной степенью развития нроли,зративннх процессов. Лпмфоид-нан ин.иитьтрап.иЛ при аллотрансилантзции без им.мунос.упрес-cu.moro t-oaw'"-jTV-u i ■.•.:•(• х,,тон со ¡.торой неволи, при прп-. ценйнил лм.'уиил.,¡кд.'л.лП; - у '.е пол-о, а при аутотраиспяавти-цли она практически отсутствует.

6. Ллнотрансплантация н-иточочннкод боз применения :п:.:у НОСУ lipecoopoa СОПрОВОЧД:ЮТСЯ OHO;.!¡-pHШ.Ш ПМ.'.'.УНОЛОГПЧС-СлИ-

ми и биохимическими сдвигами в оргавязд'о рещш шита. Для оценки состсышщ трипси антацпонного и.иултота наиболее unдормативныни' оказялпоь i.oa.uimi &• астгаии.ормация, c.ioi»-т.ншопр p030TK00óp:i30j;ifi:n и ..'пкропрецппптзццл. Определенное значение,для оценки реакции организ-ja на трансплантацию надпочечников ibv.olt гзкк.с. Оиохимичоскча реа.;.;ш - определение ссойодш« суль г:^ц\чльн:1Х групп, а.<г:-впостн глут.-шплопиро-вглнп'.^дтх'! и глутамикоо^йелевоукоусной аминотрансадраз.

7. " Аллотрансшгантигм падпочо-шикон без иммуносунресоии иодет к i;ui-.;r:ceutiui4 пммуномор^ологпческиы изменениям в регионарных н отдшеншк лимфатических узла«, а также селезенке. Иммунная перестройка регионарных лимфоузлов аокет бить отнесена к смешанному тину. Заметное увеличение (р* 0,05) «одпчеотЕа Т* шпх клеток в регионарном лимфоузле иозле ^uoTpuiictUauTOiuui надпочечников отмечается, чароз 14 дней поело операции и сохраняется 21-28 дня.

,8. аО..'.1о онлческпГ; гонадотропин, но зашо1шо от отепени очистки, оказывает тормозящий эффект на реакции транс-плантаицонного ш;.'.уннтета, \ . " .

. Наиболее ЕиратанниЯ йшуносупресаиШ!:! а^.окт ^наблюдается при применении хориогонпна ¡¿ирмн "Рихтер" (ЗПР). Он оказывает ингибцруйдее действие на реакцию бласт-транс}бр^ацЬ1.лхц$>офто£, ;а такке заметное снижение Т и В-лим;Хоцитон в перп:,ернчес:;оД крови (p<s.0ju5). Кроме того', он оказывает HiiisynocynpeociitHoe действие на интителообра-зу;;цпе клетки, но не Елояет на общее количество ацре-содер,х1И1Х клеток'в селезенке. Хориогонический гонадот-ропан увеличивает количество колониеоЗразу^ощих (стеоле-вцх) к ,еток в се¿езенке и в костном мозге, йо не оказывает слияния на образование эндогенных колоний»■

При длительном ЕЕоденип {в течение 12 дне!;) в дозе . 5С0 :.E/rt ежедневно он приводит к уменьшения ,(р< 0,05) . ле;'жо!5:тов к лш^оидтоэ в. периферической крови» После отмены препарата уке на 21 день от начала эксперимента

1Т

количество ло.-.коши'он ;•. лп .1 о. ;ггов по отличается от их содержания к периферической крови инта ,тних чрмс. Токсического влияния на клетки костного нозга не, н:ч. лоно.

9. Разработанная структурная математическая ;;оииль де '.ет-пия иммуносупрэосоро!: (чзатиоирин, иродиизолон, хориого-¡шн) свидетельствует о целесообразности еоолаетпого использования этих препаратов. ДеГсткие азатиопрпиа направлено, главнш образом, на центральное з^опо ш-лупного от_ита-стволовпо геноиоатпчеопи) клетки, .■ то г-роил янк хориого-ническии гомп'ютрошш блокирует о > ертпюо звено пмлунологи-ческого ответа, а проднизотои так;:;е-оказпваот преимущественное действие на а, оронтияноо звено. Активность иллунос;, прес-соров (азатиопрмн, предмизолои, хориогоннн) зависит от дозы и количества днеИ.введения препаратов.

10. Пересадка ал югеиннх Иаиюче ¡пиков о использованием (шмуносу прес.'ИвпоЛ терашш (хориогоничеекий гонадотропин, преднизолон) нрш-одит к удлинении сроков ...лиишониронания аллотранонлаптитон. Прилегши по ком л 1екснол носу арессивной тераши: при иерисл.ше на до'ючнлков позволило добиться приг'С'.влРНШ! трансплантатов в 55,7 Г; случаев. ..¡аксилальны:! срок наблюдения 312 дне';-. Пересаженное-аллогеинне надпочечники обладали в ¡¿сок о Я глшокортикои. (ной активностью; шшэрз-локортиколг.ная (Уушишя били несколько сшгкенно!;, однако соответствовала ¿ушишональной, актиг-ностц аутотрансплан-тэтов. , , ..

¡10 ..tii'nl'ili.jU Ji,¡J¿Л'ТАi^iLi Uij «.^.jiOu/ui.J

j.uVj . t:,iilj i i к i.'ij i'J

1. Никитина B.il. Трпнеи'кштацпя надпочечников в клинике и эксперименте // Л, облочи пидокрпнологш! и гормонотерапии -11.7-I - .7 3 - стр. Ш-Ш.

2. Никитина ii.ii. Кмпичшпюв ..1...1. Подавление трансплантацион иого иммунитета при аллотринсилантации надпочечника в эксиершйоите //.4итернали 1У конференции патофизиологов Северного Кавказа - Махачкала, Ii>?4. с. 142-144

3. Никитина и.В. Некоторые результаты трансплантации надпочечников в эксперименте // УП Всесоюзная конференция по пересадке органов и тканей: Тез.докл.-Ростов -на Дону, 1о76, с.КЗ

4. Никитина В.В. Капичлшов „1.М. Сравнительная оценка состояли с.уто- и аллотрансплаптатои надпочечников в динаш ке // IL1 Бсесоыз. симпозиум "Ранние проявления тканевой несовместимости": Тзз.докл - .,1., It-76, с. 74-75

5. Никитина В.В. Некоторое гистохимические изменения в регенерирующих аутотрэнсплантатах надпочечников // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. - 1977 - ]■■ 2 -

с. 40-53

6. Никитина Б,В. Аутотрансплантэшш надпочечников в эксперименте.',.!., li'77 - II с. Деп. во ВШ1ЫИ СССР 1359.

7. Н;:п;тпна В.В. Выживаемость адрзналэктомироЕанных крыс в зм^'.ен.'ости от сезона, пола и возраста //Материалы Ы peonyбйяяпввкой нау.чно-прпктнчэскоН конференция «оло-д:;х учгмх Дггэ^гпм. - .»:»хачг:сла, '1.76, ч.Л. е. -100','-

8« Никитина и.ч. Л.-'.'.'.унологпчоск.вд ио1»естро.'1ш орг;ш..з:.!о реципиента при аллотраиси.иштчп'ци иащючичничол //Уи оо лз. коич. по пересадке органов и тдамо.:: Усл. докл.-Тбилпои, Х'л'/У, о.Хс-'о

9. Никитина 13.Б. Нзионаше содортанил с;,лг/Ч'л,1у;;и1ыглх групп в снвороткв крови ронуиионтл при траислчаитаици н^ючоч-ников ¡1 Ш Всвзоиз. о;!:яюзг.ул' "Ранние нролвлешш глановоц нвсвв.'оотпаоот«": Тоз.^ кл. -..и, Ь7£, с.

10. Никитина 13.13. Гптеро.илыко антитола а крови ре;ци; опта при атютранстанташт надпочечников // ы 3с1 собз. симпозиум "Ранние проявления ткиювоП ноеовмоста ости": Тол. ДОКЛ. - 1У7У, с. 129

П. Никитина i3.il. Гл.'.луиологичесние измонония при ал.ютр-ансплан-тапш и.тд'о'ю '.никои в и.лст'рп./^пте //..Ьториалп У-:1 научной конференции по а :ту»лыш« проблеют г,.тунсчогни и аллергологии. -.Махачкала, 1979, с, 65-66

[2. Никитига й.а. динамика и.шонотгН некоторых биохимических покг.ззте.тоЛ крови решишеитоц при огтор-.енпи ял«трансплантатов иидпочечнкров //¿опросы меднцлпгкол химии,- ьъо -

, . 1Г5 - с.863-864

\3. Никитина и.и. Динамика изменений некоторых биохимических показателей кроеи ренглпюнтои при отторжении аллотрапсллак-. 'татсв ('¡гзюче-т.тоЕ. ..!., Г.«30- Во. - Деп. в ЗЖ1ТЛ АН СССР 20.8.150. 37^-.. С

4. Никитина 13.и. Капичпкков М.м. Я.у.мунологичаоклз и биохимические избиения при отторуенпи «ллотпанси.аптатов нод-поЧ2ЧИ«коа а ¿«сиерйнечте- //Патология органов лочополозо.'! систем/, _//с«/уч(Ы, 1331, с. 109-112

4*

15. Никитина 13.1). лз.ченошш в регионарпих лимфатических узлах при ал ютр'ЛЮи гштац!!!1 лл.-чпоче-тшии.: в »ксиориченте Ц ЕС Вочсо;-:;. кои,., но пересадке органов и тк:.неШ Тоз.цокл.- Тбилпялии, 1;У2, с. г^з.

10. Нккпткка 13.1). К.лплчников ..1...1, Пилунобиологичаские' -. аспек ти трален аят.люш падиочочнлков в экепериленто /А'бплоЛиа ноИ'.о., иосв.чпвшад ¿0-летию дагостлпекого л/одилднекого института: 'Гол.докл.-..Ьхачклла, 1У82, с. 43 '

17. Пг.хаткна ii.il. пзмсиоиия. в регионарных лимфатических узл: при аллотрансплантацил надпочечников 7 Архив анатомии, гистологии к эмбриологии - Лиг - :: II -, с,80-Ь5

10. Ешшгкна 11.1!. Ездвосупресоивнае овойстна хориогонина // У1 научно-практичоская ковм. молодых учених и специалистов Дагестана: Тез. докл. - Махачкала, 19о5, о. 55 '

13. Никитина '¿.3.,' Газпев 3..... Активность кортикостерйна

у крьс в дневное и ночное вреад //Овесош. симпозиум ' "^блон вещэств при з:л.'вел спячке и естэственлоы сне": .

- Тез. ,.;ахзчк;:ла. 1Сь5,о. £5-1Н5 ,.

20. 1!;1к,:гл;;а ¿.Т>, Регенерация надпочечников у нлекопитаздих, е'з ^ехаплэмы и регуляция // Процессы -дифференциации и регенерации У изолированных. тканеМ я орган ое - Махачкала

■ Г.Ьо. с. -"'>'3-146 г-• ■■ ■"

о^ Кгчнх-,йи ..в: КОР110ГОНШШ аза^оприва вв нрог

V - о^й^»"- эиегюр^-ввте ^//гвиатология.

•к •;.у;!С у.чиологйЯ-..;- - : ; . ■.;