Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Аутоиммунные заболевания щитовидной железы в послеродовом периоде: эпидемиология, диагностика, лечение

На правах рукописи

1ООЗА8

1АЛЯН СОФИЯ ПЕТРОВНА

АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ПОСЛЕРОДОВОМ ПЕРИОДЕ: ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

14.00.03 - Эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Москва - 2009

Работа выполнена на кафедре эндокринологии ГОУ ВПО Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Фадеев Валентин Викторович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Кандрор Виллен Иосифович доктор медицинских наук, профессор Петунина Нина Александровна

Ведущее учреждение:

Московский Областной Научно-Исследовательский Клинический Институт им. М.Ф. Владимирского

Защита диссертации состоится « »_2009 г. в 14.00 на

заседании Диссертационного Совета Д 208.126.01 в ФГУ Эндокринологическом научном центре Минздравсоцразвития по адресу: 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д.11

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке

ФГУ Эндокринологическом научном центре Минздравсоцразвития

Автореферат разослан « »_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Е. А. Трошина

Актуальность работы

Заболевания щитовидной железы (ЩЖ) практически в 10 раз чаще встречаются среди женщин, зачастую поражая лиц молодого, репродуктивного возраста. Нарушения функции ЩЖ могут явиться фактором риска развития акушерских осложнений, а также оказать неблагоприятное воздействие на развитие нервной системы плода. Распространённость гипотиреоза во время беременности, составляет 2-2,4 %, а носительства АТ-ТПО -10 % и более. В соответствии с последними рекомендациями Эндокринологического Общества (США) по диагностике и лечению заболеваний ЩЖ во время беременности, в качестве критерия диагностики гипотиреоза у беременных предложен уровень ТТГ, превышающий 2,5 мЕд/л. Возникает вопрос о том, как столь значительное сужение референсного диапазона для ТТГ отразится на распространенности заболеваний ЩЖ среди беременных. Кроме того, учитывая увеличение потребления йода в Московском регионе за последние 10 лет, возник вопрос, отразилось ли изменение уровня потребления йода на распространенности нарушений функции ЩЖ во время беременности и носительстве АТ-ТПО. Нарушения функции ЩЖ в послеродовом периоде встречается у 5 - 9% всех женщин и примерно у 50% носительниц АТ-ТПО. Приблизительно у 30% женщин носительниц АТ-ТПО, у которых развился ПТ, гипотиреоидная фаза переходит в стойкий гипотиреоз, и требует постоянной терапии левотирокси-ном (1.-Т4).

Помимо ПТ в послеродовом периоде с повышенной частотой манифестирует также болезнь Грейвса (БГ). Д° 45 % случаев которого приходится именно на послеродовую манифестацию. Учитывая принципиальные отличия в лечении и отдалённом прогнозе этих двух заболеваний, дифференциальная диагностика синдрома тиреотоксикоза в послеродовом периоде является одной из важных задач.

Цель и задачи

Целью работы явилась оценка факторов риска развития послеродового тиреоидита у женщин-носительниц АТ-ТПО, изучение особенностей его течения и прогноза, а также особенностей течения болезни Грейвса, манифестировавшей а послеродовом периоде. Исходя из поставленной цели, были сформулированы следующие задачи:

1. Оценить динамику распространённости носительства АТ-ТПО и нарушений функции ЩЖ среди беременных Московской популяции в период 1999-2008 гг.

2. Изучить факторы риска развития послеродового тиреоидита у женщин-носительниц АТ-ТПО

3. Изучить клиническую структуру послеродового тиреоидита, особенности его манифестации, закономерности течения и прогноза.

4. Изучить информативность различных методов дифференциальной диагностики синдрома тиреотоксикоза в послеродовом периоде.

5. Изучить клиническую структуру, особенности течения и прогноза болезни Грейвса, манифестировавшей в послеродовом периоде.

Научная новизна

1. Впервые продемонстрирована клиническая и патогенетическая гетерогенность ПТ, который в случае наличия у пациентки предшествовавшего хронического АИТ, как правило, представлен монофазным гипоти-реоидным вариантом и имеет худший прогноз по сравнению с ситуацией, когда ПТ характеризуется классическим двухфазным течением

2. Показано, что риск развития ПТ возрастает по мере увеличения уровня АТ-ТПО во время беременности.

3. Продемонстрировано, что монофазное гипотиреоидное течение ПТ встречается чаще (примерно в 2 раза), чем двухфазное течение ПТ.

4. Впервые показано, что стойкий гипотиреоз в отдалённом периоде чаще развивается у женщин с монофазным гипотиреоидным вариантом ПТ по сравнению с женщинами, у которых ПТ манифестировал тирео-токсической фазой (двухфазное течение)

5. Впервые показано, что болезнь Грейвса, манифестировавшая после родов, по течению и прогнозу не отличается от заболевания, манифестация которого не связана с предшествовавшими родами

Практическая значимость

1. Полученные результаты показали, что умеренное повышение потребление йода не влияет на распространённость носительства АТ-ТПО и гипотиреоза среди беременных.

2. Снижение верхнего референсного предела для уровня ТТГ с 4,0 до 2,5 мЕд/л приводит к увеличению распространённости гипотиреоза среди беременных в 2 - 6 раз.

3. В дифференциальной диагностике тиреотоксической фазы ПТ и БГ, дополнительными признаками, которые нужно принимать во внимание являются характерные для БГ поздняя манифестация (как правило, более 6 месяцев после родов), высокие уровни тиреоидных гормонов (как правило, в 2 раза выше чем при ПТ), значимо большее увеличение объёма ЩЖ.

4. Развитие стойкого гипотиреоза в исходе ПТ можно прогнозировать у женщин с исходными признаками хронического АИТ, тогда как при двухфазном течении ПТ без исходных признаков хронического АИТ можно прогнозировать восстановление эутиреоза.

5. Выбор метода лечения при болезни Грейвса, манифестировавшей в послеродовом периоде должен осуществляться на общих основаниях.

Апробация работы и публикации

Апробация работы состоялась на научно-практической конференции кафедры и клиники эндокринологии лечебного факультета Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова 25 июня 2009 года. Материалы диссертации были представлены на IV Всероссийском Тиреодологиче-ском Конгрессе (ноябрь 2008). По теме диссертации опубликовано 6 научных работ.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 100 страницах, содержит 14 таблиц, 16 рисунков. Список литературы содержит 99 источников.

Материалы и методы

В структуре исследования можно выделить 3 основные части, согласно которым в него были включены следующие группы пациенток (табл. 1) Из лабораторных методов использовались определение уровня ти-реотропного гормона (ТТГ) (норма - 0,4 - 4 мкЕд/мл), свободного тирокси-

на (св.Т4) (норма -11,5 - 23,2 пмоль/л), антител к тиреоидной пероксида-зе (АТ-ТПО) (норма - <35 мЕд/л) иммунохемилюминесцентным методом наборами «Immulite» («Diagnostic Products Corporation», Лос-Анджелес, США). Антитела к рецепторам ТТГ (АТ-рТТГ) ll-го поколения - определялись радиоиммунным методом при помощи набора TPAK-Human DYNO-Test (B.R.A.M.S. AG, Германия) с использованием человеческого рецептора ТТГ. Рекомендованная точка разделения для уровня АТ-рТТГ составила 9 Ед/л («серая» зона 4-9 Ед/л)

Табл. 1 Общий объём и структура проведённых исследований

Фрагменты исследования Объём обследованных выборок, п

Динамика распространенности нарушений функции ЩЖ среди беременных в Москве 1999 год 215

2008 год 326

Послеродовый тиреоидит: факторы риска, дифференциальная диагностика, особенности течения Основная группа 57

Контрольная группа (женщины-носительницы АТ-ТПО, у которых ПТ не развился) 19

Болезнь Грейвса послеродовая манифестация 26

контрольная группа (манифестация БГ не связана с родами) 17

Инструментальные методы

Ультразвуковое исследование ЩЖ (УЗИ) проводилось при помощи аппарата «Hitachi EUB-405 plus» с линейным датчиком 7,5 МГц. Увеличенным считался объём ЩЖ превышающий 18 мл. Сцинтиграфия ЩЖ проводилась с Те 99м пертехнатом с использованием гамма-камеры Philips по стандартной методике. Статистический анализ данных проводился при помощи пакета STATISTICA 6.0 (Stat-Soft, 2001) и программы «Primer of Biostatistics 4.03» (S.A. Glantz, McGraw Hill, перевод на русский язык -«Практика», 1998). Для сравнения независимых выборок использовался критерий Манна-Уитни (показатель Z), для связанных выборок - критерий Фридмана, а для сравнения относительных показателей - критерий х2 (хи-квадрат). Данные в тексте и в таблицах представлены в виде Me [25; 75] (Me - медиана; 1-ый и 3-ий квартили) или M ± SD (где M - средняя арифметическая, SD - среднеквадратическое отклонение). Критический уро-

вень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

Резул ьтаты исследован ия

I. Динамика распространенности нарушений функции ЩЖ среди беременных в Москве с 1999 по 2008 годы

В данную часть исследования были включены 326 женщин (возраст 27 [25; 311 лет), которые в 2005 - 2007 гг. обратились в женскую консультацию №Х г. Москвы для постановки на учет по беременности, при этом речь шла о спонтанной несмещённой выборке беременных. Все женщины к моменту обследования получали индивидуальную йодную профилактику (150 - 200 мкг йодида калия). Распространенность нарушений функции ЩЖ в этой группе сравнивалась с данными, полученными в 1999 - 2003 гг. [Фадеев В.В., 2003], при обследовании 215 беременных (возраст 26 [23; 30] лет), в той же женской консультации г. Москвы, при этом выборка формировалась по аналогичным принципам.

В обследованной нами выборке беременных уровень АТ-ТПО превысил 100 мЕд/л у 10,1 % (33/326), в 1999 году этот показатель составлял 13,5 % (29/215). При оценке динамики распространённости носительства АТ-ТПО в Московском регионе за истекшие 10 лет с 1999 отличий выявлено не было ни в целом по группам, ни отдельно по триместрам беременности (табл. 2).

Табл. 2. Распространенность носительства АТ-ТПО (>100 мЕд/л) среди беременных

Триместр 1999 год (п = 215) 2008 год (п = 326) Значимость отличий

I 7/63(11,1%) 12/124 (9,7%) Xz= 0,003; р = 0,96

II 17/101 (16,8%) 15/150(10,0%) X * = 1,96; р = 0,16

III 5/51 (9,8%) 6/52(11,5%) Х^= 0,001; р = 0,97

Всего 29/215 (13,5%) 33/326 (10,1%) Х^ 1,13; р = 0,3

Это свидетельствует о том, что некоторое повышение уровня потребления йода в популяции не приводит к значимому увеличению числа пациентов с аутоиммунными тиреопатиями, хотя в ряде исследований были получены противоположные данные. Как это следует из табл. 3, распро-траненность гипотиреоза в обследованных группах не отличалась. Это позволяет предположить, что за последние 10 лет распространенность

гипотиреоза (при использовании одних и тех же критериев) не изменилась.

Табл. 3. Распространенность гипотиреоза среди беременных

Триместр 1999 год (п = 215) 2008 год (п = 326)

Всего (п = 215) АТ-ТПО > 100 (п = 29) Всего (п = 326) АТ-ТПО > 100 (п=33)

ТТГ> 4,0 мЕд/л ТТГ > 2,5 мЕд/л ТТГ> 4,0 мЕд/л ТТГ >2,5 мЕд/л ТТГ> 4,0 мЕд/л ТТГ> 2,5 мЕд/л ТТГ> 4,0 мЕд/л ТТГ> 2,5 мЕд/л

I 2/63 (3,2%) 4 (6,4%) 1/7 (14,2%) 2 (28,6%) 2/124 (1,6%) 15/124 (12%) 0/12 6/12 (50%)

II 2/101 (2,0%)* 12 (11,9%)" 2/17 (11,8%) 7(41,2%) 9/150 (6,0%)* 24/150 (16%)а 3/15 (20%) 5/15 (33,3%)

III 0/51 2 (3,9%)° 0/5 2 (40%) 1/52 (1,9%) 7/52 (13,5%)ь 0/6 0/6

Всего 4/215 (1,9%)" 18 (8,4%)= 3/29 (10,3%) 11 (37,9%) 12/326 (3,7%)** 46/326 (14,1%)° 3/33 (9%) 11/33 (33,3%)

*Х2= 1,47; р = 0,23 V = 0,5; р = 0,5 "х2 = 3,6; р = 0,06

"X2 = 0,92; р = 0,34 V = 1,9; р = 0,2

Носительство АТ-ТПО является известным фактором риска развития гипотиреоза и так называемой относительной гестационной гипотирокси-немии. Как известно, для адекватного развития плода необходимо увеличение продукции Т4 в первом триместре беременности на 30-50%. При этом даже у здоровых женщин с хорошими компенсаторными возможностями ЩЖ и проживающих в регионах с достаточным потреблением йода может формироваться относительная гестационная гипотироксине-мия. В результате недостаточного поступления йода компенсаторные возможности ЩЖ уменьшаются, что приводит к снижению уровня Т4, и как следствие, недостаточному поступлению его в кровь плода. При оценке полученных данных оказалось, что уровень ТТГ в I и II триместре беременности статистически значимо выше у носительниц АТ-ТПО (рис. 1). Более высокий уровень ТТГ может отражать выраженную гиперстимуляцию ЩЖ и недостаточный уровень Т4 в крови, необходимого во время беременности. Ещё одним очень важным вопросом, являются новые критерии диагностики гипотиреоза для беременных и возможные следствия их практического внедрения.

Рис. 1 Уровень ТТГ {Ме [25; 75] у беременных женщин в зависимости от носительства АТ-ТПО

5 4

-5 з

1

АТ-ТПО > 100 мЕд/л I I АТ-ТПО <100 мЕд/л

В соответствии с последними рекомендациями Эндокринологического Общества (США), референсный диапазон для уровня ТТГ для беременных предлагается трактовать более узко (0,4 - 2,5 мЕд/л) по сравнению с использовавшимся ранее (0,4 - 4,0 мЕд/л). С одной стороны, для таких рекомендаций есть хорошее теоретическое обоснование. В ряде исследований было показано, что у существенной части носительниц АТ-ТПО с так называемым высоконормальным уровнем ТТГ, уровень Т4 был существенно ниже, чем в контрольной группе, а у части таких женщин на протяжении беременности манифестировал явный гипотиреоз. С другой стороны, прямые проспективные исследования, которые бы выявили связь высоконормального уровня ТТГ во время беременности с неблагоприятными последствиями (акушерские осложнения, нарушение развития плода) отсутствуют. При анализе обеих обследованных нами групп беременных (табл. 3, рис. 2), оказалось, что при использовании в качестве «точки разделения» нормы и гипофункции ЩЖ уровень ТТГ в 2,5 мЕд/л вместо 4,0 мЕд/л, распространенность гипотиреоза среди беременных в целом возрастет в 3,8 - 4,4 раза. При анализе этой динамики по отдель-

ным триместрам, распространенность гипотиреоза возрастает в 2 - 7,5 раз, достигая в некоторых группах 8 -14%. Таким образом, по последним рекомендациям, заместительная терапии может понадобится практически каждой 10 женщине.

Рис. 2. «Изменение» распространенности (в число раз) гипотиреоза среди беременных женщин в случае смены критерия его диагностики (ТТТ 4.0 мЕд/л ■-> ТТГ 2,5 мЕд/л) (по данным обследования в 1999 и 2008 году)

ь

о о

X

0)

Е — я тс. х ь

о ге о п а о

с £ о а. га з

я с

г £

4> Т.

а:»

I триместр II триместр III триместр Всего

1999 год

2008 год

II. Послеродовый тиреоидит: факторы риска, дифференциальная диагностика, особенности течения

В эту часть исследования суммарно вошли 57 пациенток с ПТ. Диагноз ПТ устанавливался на основании обнаружения тиреотоксикоза или гипотиреоза у женщины в пределах одного года после родов, при этом критериями диагностики тиреотоксической фазы ПТ явились (набор исследований определялся индивидуальными показаниями): снижение накопление Тс99т по данным сцинтиграфии ЩЖ (не проводилась кормящим), отсутствие повышенного уровня антител к рецептору ТТГ (АТ-рТТГ), а также самопроизвольное купирование тиреотоксикоза без назначения ти-реостатической терапии. Гипотиреоидная фаза ПТ расценивалась как стойкий гипотиреоз, если как минимум спустя 1 год после её манифестации, по данным гормонального иссследования гипотиреоз у пациентки сохранялся. Пациенты с ПТ набирались для участия в данном исследова-

нии из нескольких источников. Большая часть случаев ПТ была выявлена при обследовании когорты пациенток, вошедших в первую часть исследования. Среди них при скрининге были отобраны 73 пациентки (14%), у которых определялся повышенный уровень АТ-ТПО. Из них, вплоть до послеродового периода удалось пронаблюдать 39 пациенток, у 31 из которых развился ПТ. Ещё у 26 пациенток ПТ был выявлен при целенаправленном обследовании в клинике эндокринологии ММА, куда они обращались в связи с обнаружением нарушения функции ЩЖ и/или, во время беременности, по поводу носительства АТ-ТПО. Контрольные группы в разных частях этого исследования составили женщины-носительницы АТ-ТПО, у которых в послеродовом периоде не развился ПТ (п = 19), а также 26 женщин, у которых в послеродовом периоде манифестировала БГ.

Эпидемиология ПТ

На основании полученных данных, сделать вывод о распространенности ПТ среди женщин в послеродовом периоде, включая носительниц АТ-ТПО, не представляется возможным, поскольку после родов были обследованы не все женщины, вошедшие в исходный скрининг (п = 521). Среди носительниц АТ-ТПО вошедших в скрининг, которых удалось вызвать и обследовать после родов (п = 39), доля женщин с развившимся ПТ (п = 31) оказалась очень высока (80%) по сравнению с общепринятыми данными (около 50%). Единственное предположение, которое в этой связи можно высказать состоит в том, что, женщины с нарушениями функции ЩЖ и соответствующими симптомами, с большей вероятностью откликались на предложение пройти повторное обследование в послеродовом периоде.

Факторы риска развития ПТ у женщин - носительниц АТ-ТПО

Для изучения факторов риска развития послеродовой дисфункции ЩЖ у женщин-носительниц АТ-ТПО, мы сравнили две группы женщин, у которых определялся повышенный уровень АТ-ТПО и которые были обследованы в динамике во время беременности и после родов. При этом у

части из них был выявлен ПТ (п = 50), а у части ПТ не развился (п = 19), в чем мы убедились, пронаблюдав пациенток на протяжении всего послеродового периода. Женщины обеих групп прошли два обследования - в 12-15 и в 26-29 недель беременности. При сравнении этих двух групп женщин выяснилось, что женщины, носительницы АТ-ТПО, у которых в дальнейшем развился и не развился ПТ, не отличались по возрасту, исходному уровню ТТГ, св. Т4 и объему ЩЖ. Этих отличий не удалось выявить ни в I-II, ни в III триместре беременности. Единственное отличие, которое удалось обнаружить, оказался уровень АТ-ТПО при обследовании в I-II триместре. Он оказался статистически значимо выше у женщин, у которых в дальнейшем развился ПТ (Z = 2,0; р = 0,044). Таким образом, риск развития ПТ увеличивается по мере увеличения уровня АТ-ТПО. Других факторов, которые бы позволили прогнозировать развитие ПТ у женщин - носительниц АТ-ТПО, нам выявить не удалось.

Общепринято, что АТ-ТПО являются основным фактором риска развития ПТ. Полученные нами данные поддерживают эту точку зрения. Тем не менее, следует отметить, что среди обследованных нами 57 пациенток с ПТ уровень АТ-ТПО у существенной части женщин был не сильно повышен. Как это следует из гистограммы на рис. 3, у 28 женщин он не превышал 200 мЕд/л. У одной женщины он был меньше 30 мЕд/л, а у 19 -меньше 100 мЕд/л. Таким образом, ПТ потенциально может развиться и при отсутствии циркулирующих АТ-ТПО, тем не менее, повышение уровня АТ-ТПО сопровождается увеличением риска его развития.

Дифференциальная диагностика тиреотоксикоза в послеродовом периоде

Для того чтобы охарактеризовать клинические особенности развития тиреотоксической фазы ПТ в сравнении с послеродовой манифестацией БГ, мы сравнили две подгруппы женщин. В первую вошли женщины, у которых была диагностирована тиреотоксическая фаза ПТ (п = 23). В контрольную группу вошли женщины (п = 26), которым на протяжении первого года после родов был установлен диагноз БГ.

Рис.3 Гистограмма уровня АТ-ТПО в группе женщин с послеродовым тиреоидитом

301

АТ-ТПО, мЕд/л

Для БГ (табл. 4), по сравнению с ПТ, характерна значимо более поздняя манифестация тиреотоксикоза (медиана манифестации БГ 11 месяцев после родов). При сравнении уровней св.Т4 и ТТГ в группах женщин с БГ и ПТ выяснилось, что, у женщин с БГ уровень св. Т4 статистически значимо выше по сравнению с этим показателем в группе с ПТ [1 - 4,0; р < 0,001), а уровень ТТГ у женщин с ПТ статистически значимо ниже, чем в группе женщин с послеродовой манифестацией БГ (1 = 2,6; р = 0,01). Выявленное отличие уровня ТТГ можно объяснить только случайностью.

Табл. 4. Отличия тиреотоксической фазы ПТ и послеродовой манифестации БГ (Ме [25; 75]

Тиреотоксическая фаза ПТ (п = 20) Послеродовая манифестация БГ (п=26) Отличия

Возраст, лет 32,0 [25,0; 35,5] 30,0 [27,0; 32,0] Z = 0,6; р = 0,6

Время до установки диагноза после родов, мес 4 [4; 5] 11 [9; 13] Z = 5,5; р< 0,001

ТТГ, мЕд/л 0,01 [0,01; 0,03] 0,05 [0,01; 0,10] Z = 2,6; р = 0,01

св. Т4, пмоль/л 24,3 [19,5; 42,81 55,9 [40,6; 69,71 Z = 4,0; р< 0,001

АТ-ТПО, мЕд/л 142,5 [25,8; 868,0] 491,6 [72,5; 1006,5] Z = 1,3; р = 0,3

Объем ЩЖ, мл 17,4 [12,0; 21,0] 28,8(19,7; 38,2] Z = 3,3; р = 0,001

Доля женщин с зобом (>18 мл) мл), % 42 77 х2= 4,3; р = 0,039

Клиническая структура и естественное течение ПТ

Среди 57 пациенток у 20 женщин ПТ манифестировал тиреотоксиче-ской фазой, а у 37 - гипотиреойдной. Большинство пациенток наблюдались после родов динамически с оценкой функции ЩЖ через 3, 6 и 9 месяцев после родов. Таким образом, соотношение двухфазного и однофазного варианта ПТ по нашим данным составляет примерно 1 : 2. Здесь следует отметить, что если оценить клиническую структуру ПТ по данным обращаемости к эндокринологам, то создается впечатление, что будет доминировать двухфазный вариант и большинство пациенток обратится именно в тиреотоксическую фазу. Тем не менее, по данным скринингового обследования носительниц АТ-ТПО в послеродовом периоде, оказывается, что почти в два раза чаще встречается монофазный гипотиреоид-ный вариант. Вероятно последний, имеет значительно менее выраженную и неспецифическую клиническую картину. У 2 из 20 пациенток, у которых ПТ манифестировал тиреотоксической фазой, при дальнейшем наблюдении мы не выявили гипотиреоидную фазу, т.е., речь, по сути, шла о монофазном тиреотоксическом варианте ПТ. Тем не менее, малочисленность этой группы позволила объединить этих пациенток в группу с двухфазным течением ПТ. Данные о пациентках с различными вариантами течения ПТ представлены в табл. 5. При сравнении уровня ТТГ в первой половине беременности у женщин, у которых в дальнейшем развился двухфазный и монофазный гипотиреоидный вариант ПТ, оказалось, что он статистически значимо выше у женщин с изолированным гипотиреоид-ным течением ПТ (г = 4,6; р < 0,0001) (табл. 5). При этом в последней фуппе медиана ТТГ превысила рекомендованный критерий для постановки диагноза гипотиреоза во время беременности (2,5 мЕд/л). Таким образом, можно предположить, что к монофазному гипотиреоидному варианту течения ПТ более склонны женщины, у которых функциональная активность ЩЖ относительно снижена уже во время беременности. Уровень АТ-ТПО во время беременности у женщин с различными вариантами течения ПТ не отличался. Тем не менее, на момент диагностики ПТ он

был существенно, выше у пациенток с монофазным гипотиреоидным течением ПТ (г = 2,35; р = 0,023) (табл. 5).

Табл. 5. Общая характеристика пациенток с изолированной гипотиреоидной фазой и двухфазным течением ПТ (Ме [25; 75]

Двухфазное течение ПТ (п = 20) Изолированная гипо-тиреоидная фаза ПТ (п = 37) Отличия

Возраст, лет 32,0 [25,0; 35,5] 29 [26; 34] Z = 1,0; р = 0,3

Время до установки диагноза после родов, мес 4 [4; 5] 6 [5; 6]

ТТГ в первой половине беременности, мЕд/л 0,97 [0,6; 1,2] 2,6 [2,0; 4,0] Z = 4,6; р < 0,0001

АТ-ТПО в первой половине беременности, мЕд/л 137,9 [76,0; 307,2] 136,0 [72,0; 461,0] Z = 0,5; р = 0,6

АТ-ТПО на момент диагностики ПТ, мЕд/л 142,5 [25,8; 868,0] 724,5 [238,3; 1000,0] Z=2,35; р = 0,023

Объем ЩЖ в первой половине беременности, мл 12,0(10,45; 15,45] 12,0 [9,45; 14,25] Z = 1,0; р = 0,3

Объем ЩЖ на момент диагностики ПТ, мл 17,4 [12,0; 21,0] 17,8 [14,0; 20,5] 2= 0; р= 1,0

Важно отметить, что у 9 женщин с монофазным гипотиреоидным течением ПТ в первой половине беременности выявлялось повышение уровня ТТГ более 4,0 мЕд/л (максимум 6,6 мЕд/л), т.е., уже в это время имел место гипотиреоз в исходе АИТ, и назначалась заместительная терапия. Тем не менее, факт наличия классического варианта АИТ с исходом в субклинический гипотиреоз, который может проявляться только во время беременности, не исключает возможность развития на этом фоне ПТ, которое характеризуется транзиторным утяжелением гипотиреоза со значительным повышением уровня ТТГ в типичные сроки (примерно через 6 месяцев после родов). Динамика функции ЩЖ у 9 пациенток, у которых развился ПТ (монофазное гипотиреодное течение) на фоне предсущест-вующего АИТ в фазе гипотиреоза представлена в табл. 6. Из представленных данных можно заключить, что отличия типичного хронического АИТ и монофазного гипотиреодного варианта ПТ порой достаточно условны. Так случаи №1, №2, №4, №7 и №9 (табл. 6) представляют собой ситуации, когда исходное легкое снижение функции ЩЖ утяжеляется после родов, после чего функция ЩЖ либо полностью нормализуется, либо

значительно улучшается. Судя по всему, здесь идет речь о развитии ПТ на фоне хронического АИТ. Если рассмотреть случаи №3, №5, №6, №8 (табл.6) - повышенный в первфй половине беременности уровень ТТГ остается примерно на том же уровне после родов, хотя, в части случаев, функция ЩЖ спустя какое-то время полностью нормализуется - так, как это происходит при ПТ.

Табл. 6. Динамика функции ЩЖ у женщин с ПТ, развившемся на фоне хронического АИТ в фазе гипотиреоза

Пациентка, № ТТГ в первой половине беременности, мЕд/л ТТГ на момент диагностики ПТ, мЕд/л Исход по данным динамического наблюдения после родов

1 6,27 135,0 Эутиреоз

2 4,29 63,70 Субклинический гипотиреоз

3 4,30 4,30 Эутиреоз

4 4,40 13,0 Эутиреоз

5 4,20 7,50 Субклинический гипотиреоз

6 5,00 4,96 Эутиреоз

7 6,50 8,20 Эутиреоз

8 5,90 6,20 Субклинический гипотиреоз

9 6,56 30,9 Субклинический гипотиреоз

В целом же в обсуждаемых случаях провести грань между ПТ и типичным хроническим АИТ достаточно сложно. Следует заметить, что во всех обсуждаемых случаях до наступления беременности функция ЩЖ потенциально могла быть в норме и ТТГ повысился уже после наступления беременности, с увеличением потребности в продукции тироксина измененной тиреоидитом ЩЖ. В общей группе пациенток с монофазным гипотиреодным течением ПТ, последний был диагностирован спустя 6 месяцев после родов (п = 37; Ме = 6 [5; 6]). Исходы этого варианта ПТ по данным наблюдения на протяжении 8-16 месяцев (медиана 11 месяцев) представлены на рис. 4. Как указывалось, у 20 пациенток ПТ манифестировал тиреотоксической фазой. Несмотря на то, что в двух случаях при динамическом наблюдении нам не удалось выявить гипотиреодную фазу, мы объединили всех этих пациенток в вариант ПТ с двухфазным течением. Исходя из полученных данных, существенной динамики уровня АТ-ТПО и объема ЩЖ начиная с беременности, и на протяжении двух фаз ПТ не происходит. Только у одной пациентки, у которой в дальнейшем разви-

лась тиреотоксическая фаза ПТ, уровень ТТГ во время беременности составил 4,1 мЕд/л, у всех остальных он был нормальным и даже низконормальным (у всех меньше 1,7 мЕд/л). Таким образом, ПТ манифестирует тиреотоксической фазой у женщин с неизмененной функцией ЩЖ, тогда как монофазный гипотиреоидный вариант зачастую может развиваться на фоне предшествующего хронического варианта АИТ.

Рис. 4 Исходы различных вариантов послеродового тиреоидита, % {п = 57}

/о

100 - Л АО' р = 0,036 90%

I ~

80 70% 1 ■ Эутиреоз

ш 59, £ % Ш Гипотиреоз

■и

50 40 30 20 1 30% Л 40,5% 10%

■ т т

Монофазный Все пациентки с гипотиреоидный ПТ пт Двухфазный ПТ

Следует отметить, что среди всех 57 пациенток с ПТ только у одной отсутствовали АТ-ТПО (<30 мЕд/л), при этом у неё не было характерных ультразвуковых признаков АИТ; в дальнейшем у пациентки развился двухфазный вариант ПТ. Относительно невысокий уровень АТ-ТПО (менее 100 мЕд/л) определялся у 18 пациенток (32%), при этом у 13 из них ПТ манифестировал тиреотоксической фазой. Поскольку вероятность наличия ПТ прямо пропорциональна уровню АТ-ТПО, опять же можно сделать вывод о том, что манифестация ПТ с тиреотоксической фазы более характерно для женщин без предшествующих признаков АИТ, тогда как предшествующий АИТ предрасполагает к развитию монофазного гипотиреоидного варианта ПТ. При сравнении исходов ПТ при различных вариантах заболевания выяснилось, что двухфазный вариант ПТ, который манифестировал с тиреотоксической фазы, статистически значимо чаще

заканчивался эутиреозом (90% случаев), тогда как монофазный гипоти-реоидный вариант значимо чаще заканчивался стойким гипотиреозом (40%) (х2 = 4,42; р = 0,036). Это, в какой-то мере, соответствует высказанной гипотезе о том, что монофазный гипотиреоидный вариант ПТ, как правило, развивается на фоне предсуществующего хронического АИТ и имеет худший отдаленный прогноз (рис.4).

(I. Особенности течения болезни Грейвса, манифестировавшей в послеродовом периоде

В основную группу были включены 26 женщины, у которых в послеродовом периоде была диагностирована БГ, после чего на протяжении 12 -18 месяцев они получали тиреостатическую терапию тиамазолом по схеме «блокируй и замещай». В контрольную группу вошли 17 женщин аналогичного возраста, случайным образом отобранных из базы данных клиники эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова, у которых БГ развилась вне связи с родами и аналогичным образом получивших курс тиреостати-ческой терапии. Группы не отличались между собой по всем основным показателям, характеризующим заболевание. Результаты тиреостатической терапии в обеих группах подводились через 8-12 месяцев после отмены тиреостатиков. Основные результаты обследования и лечения пациенток двух групп представлены в табл. 7

Табл. 7 Результаты обследования и лечения пациенток с БГ

Показатель Послеродовая манифестация БГ Контрольная группа

п 26 17

Возраст 30,0 [27,0; 32,0] 30,0 [24,0; 34,0]

Месяцев после родов 11 [9; 13]

ЭОП, п 7 (29%) 7(41%)

св. Т4, пмоль/л 55,9 [40,7; 69,4] 53,6 [38,9; 62,8]

Объем ЩЖ, мл 28,8 [20,5; 37,4] 28,0 [25,2; 37,9]

Ремиссия БГ после отмены тиамазола, п 10(41%)* 11 (64%)*

X" = 1,3; р = 0,26

Как это следует из полученных данных, группы пациенток не отличались между собой по основным показателям, которые характеризуют тяжесть заболевания и/или являются факторами риска рецидива тиреоток-

сикоза после отмены тиреостатической терапии. Все женщины были отобраны таким образом, что исходно они были кандидатами на проведение курса тиреостатической терапии. В результате оказалось, что вероятность развития ремиссии на момент окончания исследования между группами не отличалась (х2 = 1,3; р = 0,26) (рис.5). Достаточно высокие показатели развития ремиссии заболевания наиболее вероятно обусловлены тем, что в части случаев рецидива можно ожидать в более отдаленном периоде. Таким образом, исходная гипотеза о возможных отличиях течения БГ, манифестировавшей после родов, оказалась несостоятельной.

Рис.5 Вероятность развития ремиссии болезни Грейвса

П

16 14 12 10 8 6 4 2 0

х2= 1,3; р = о,2б

■ Ремиссия В Рецидив

Послеродовая болезнь Грейвса

Болезнь Грейвса

вне связи с родами

Выводы

1. Распространенность гипотиреоза и носительства АТ-ТПО среди беременных за последние 10 лет существенно не изменилась, несмотря на увеличение уровня потребления йода в общей популяции в регионе, их проживания (г. Москва).

2. Изменение критериев диагностики гипотиреоза во время беременности (снижение верхнего референсного предела для ТТГ с 4,0 мЕд/л до 2,5 мЕд/л) приведёт к многократному (в 2 - 7 раз) увеличению распространенности гипотиреоза среди беременных.

3. Послеродовый тиреоидит является клинически и патогенетически гетерогенным аутоиммунным заболеванием, которое может развиваться на фоне предсуществующего хронического АИТ, характеризуется моно-или двухфазным течением и имеет различный прошоз в плане развития стойкого гипотиреоза в отдалённом периоде.

4. Наиболее часто ПТ протекает в виде монофазного гипотиреоидного варианта (примерно в 2 раза чаще двухфазного), при этом монофазный гипотиреоидный вариант ПТ имеет значительно худший прогноз в плане развития стойкого гипотиреоза в отдаленном периоде, по сравнению с ПТ, который манифестировал тиреотоксикозом (двухфазный вариант ПТ).

5. Двухфазный вариант ПТ более характерен для женщин - носительниц АТ-ТПО при отсутствии других признаков АИТ, тогда как предсущест-вуюиций АИТ с тенденцией к гипофункции ЩЖ во время беременности предрасполагает к развитию монофазного гипотиреоидного варианта ПТ.

6. Болезнь Грейвса, манифестировавшая после родов, не имеет каких-либо отличий в плане течения заболевания и вероятности развития ремиссии после курса тиреостатической терапии

Практические рекомендации

1. Для своевременной диагностики нарушений функции ЩЖ и выделения групп риска развития дисфункции ЩЖ в послеродовом периоде целесообразна скрининговая оценка уровня ТТГ и АТ-ТПО среди беременных.

2. У женщин с повышенным уровнем АТ-ТПО целесообразно оценивать функцию ЩЖ во время беременности и в течение 1 года после родов с периодичностью 1 раз в 3 месяца.

3. При проведении дифференциальной диагностики тиреотоксической фазы послеродового тиреоидита и БГ, необходимо учитывать, что дополнительными факторами, характерными для БГ являются: существенно повышенный уровень св. Т4 (40 - 69 пмоль/л) и, большее увеличение объёма ЩЖ (20 - 38 мл), а также развитие тиреотоксикоза в относительно более позднем периоде (10-12 месяцев после родов)

4. Выбор метода лечения при болезни Грейвса, манифестировавшей в послеродовом периоде должен осуществляться на общих принципах.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Топалян С.П., Лесникова C.B., Фадеев В.В. Послеродовые аутоиммунные тиреопатии // Клиническая экспериментальная тиреоидология - №4, 2006 -С.31-37

2. С. П. Топалян, В. В. Фадеев. Послеродовой тиреоидит//Справочник поликлинического врача - 2006, № 2, Т.4, С. 87-89

3. С.П. Топалян, В.В. Фадеев Послеродовые аутоиммунные тиреопатии// IV Всероссийский Тиреоидологический конгресс. - Тезисы - М., 2007. - С. 173

4. С. П. Топалян, С. В. Лесникова, В. В. Фадеев и др., Аутоиммунные заболевания щитовидной железы в послеродовом периоде (обзор литературы) // Проблемы репродукции: научно-практический журнал. —2008. —Том 14,N 5.—С. 70-76

5. В. В. Фадеев, С. Г. Перминова, Т. А. Назаренко, М. Ибрагимова, С. П., Топалян. Патология щитовидной железы и беременность // Врач, №5, 2008. -

. С. 11-16 -

6. В. В. Фадеев, С.П. Топалян, C.B. Лесникова, Г.А.Мельниченко. Динамика распространённости нарушений функции щитовидной железы среди беременных женщин в Москве с 1999 по 2008 годы. // Проблемы эндокринологии, №5, 2009. - С. 14-19

Список принятых сокращений

СВ.Т4 1.-Т4

М

Ме

БО

г

х2

АИТ

АТ-рТТГ

АТ-ТПО

АТ-ЩЖ

БГ

пт

Т4

ТТГ УЗИ

щж эоп

Свободный тироксин Левотироксин

[в контексте - таблетированные препараты тироксина]

Средняя арифметическая

Медиана

Среднеквадратическое отклонение

Критерий Манна-Уитни (показатель 2)

Критерий «хи-квадрат»

Аутоиммунный тиреоидит

Антитела к рецепторам ТТГ

Антитела ктиреоидной пероксидазе

Антитела к щитовидной железе

Болезнь Грейвса (диффузный токсический зоб)

Послеродовый тиреоидит

Тироксин

[в контексте - гормон щитовидной железы] Тиреотропный гормон

Ультразвуковое исследование щитовидной железы Щитовидная железа Эндокринная офтапьмопатия

Подписано в печать: 09.10.2009

Заказ № 2719 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Глава 1. Введение 1.1. Актуальность работы

Заболевания щитовидной железы (ЩЖ) практически в 10 раз чаще встречаются среди женщин, зачастую поражая лиц молодого, репродуктивного возраста. Нарушения функции щитовидной железы (ЩЖ), особенно дефицит тиреоидных гормонов во время беременности может явиться фактором риска развития акушерских осложнений, таких как анемия, отслойка плаценты, мертворождение, а также оказать неблагоприятное воздействие на развитие нервной системы плода [28, 32]. Распространенность носительства антител к ЩЖ, которые являются фактором риска развития аутоиммунного тиреоидита (АИТ) и гипотиреоза, достигает среди беременных женщин 10% и более [91, 67, 60]. Распространённость гипотиреоза во время беременности, составляет 2-2,4 % [41, 60]. В 2003 году было опубликовано исследование, в котором изучалась распространенность заболеваний ЩЖ в случайной выборке из 215 беременных женщин, обратившихся на учет в одну из Московских женских консультаций в 1999 - 2000 гг [36]. В соответствии с полученными тогда данными, распространенность носительства антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО) с уровнем более 150 мЕд/л составила 9,8%, а гипотиреоза (ТТГ > 4,0 мЕд/л) - 1,86%.

Много дискуссий вызвали последние рекомендации Эндокринологического Общества (США) по диагностике и лечению заболеваний ЩЖ во время беременности [21] в соответствии с которыми, в качестве критерия диагностики гипотиреоза у беременных женщин предложен уровень ТТГ, превышающий 2,5 мЕд/л. Возникает вопрос о том, как столь значительное сужение референсного диапазона для ТТГ отразится на распространенности заболеваний ЩЖ среди беременных женщин.

Следует отметить, что за прошедшие 10 лет уровень потребления йода в Москве существенно увеличился. Так по данным работ 1993 - 1994 гг. медиана йодурии в Москве составляла 44-87 мкг/л, а распространенность зоба у детей школьного возраста — 9,6 — 11,8% [9]. По данным недавнего обследования в 2006 году медиана йодурии по Москве составила 118,3 мкг/л (86 - 147 мкг/л), а распространенность зоба среди детей уменьшилась до 5,9% [5]. Кроме того, повышение информированности гинекологов о проблеме йодного дефицита привело к тому, что большинству беременных женщин в Московских женских консультациях стал назначаться тот или иной вариант индивидуальной йодной профилактики. В связи с этим, возник вопрос, отразилось ли изменение уровня потребления йода на распространенности нарушений функции ЩЖ во время беременности и носительстве АТ-ТПО.

Нарушения функции ЩЖ в послеродовом периоде встречается у 5 - 9% всех женщин и примерно у 50% носительниц антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО) [24, 67]. В классическом варианте ПТ манифестирует транзиторной тиреотоксической фазой в среднем через 3 месяца после родов, с последующим переходом в гипотиреодную фазу, которая развивается примерно через 6 месяцев после родов и продолжается около года. Тем не менее, нередко течение ПТ отличается от классического двухфазного варианта. Чаще всего течение ПТ носит монофазный характер: одна только тиреотоксическая фаза (19-20% случаев) или одна только гипотиреоидная фаза (45-50% случаев). В отдельных случаях гипотиреоз предшествует тиреотоксикозу. Приблизительно у 30% женщин носительниц АТ-ТПО, у которых развился ПТ, гипотиреоидная фаза переходит в стойкий гипотиреоз, и требует постоянной терапии левотироксином (Ь-Т4) [81]. Помимо ПТ в послеродовом периоде с повышенной частотой манифестирует также болезнь Грейвса (БГ). Так, по данным ряда исследований на послеродовую манифестацию БГ приходится до 45% случаев этого заболевания [27]. Учитывая принципиальные отличия в лечении и отдалённом прогнозе этих двух заболеваний, дифференциальная диагностика синдрома тиреотоксикоза в послеродовом периоде является одной из важных задач.

Таким образом, актуальность представленной работы определяет достаточно высокая распространённость носительства АТ-ТПО и послеродовой дисфункции щитовидной железы в популяции. На сегодняшний день факторы риска развития этих нарушений, особенности течения и дифференциальной диагностики представляют серьезную клиническую и научную проблему. Кроме того, актуальность проведённого исследования определяет необходимость переоценки показателей распространённости заболеваний ЩЖ в условиях меняющихся представлений о референсном диапазоне для показателей, оценивающих функцию ЩЖ во время беременности. Основываясь на вышесказанное были сформулированы цель и задачи данного исследования.

Выводы

1. Распространенность гипотиреоза и носительства АТ-ТПО среди беременных женщин за последние 10 лет существенно не изменилась, несмотря на увеличение уровня потребления йода в общей популяции в регионе их проживания (г. Москва).

2. Изменение критериев диагностики гипотиреоза во время беременности (снижение верхнего референсного предела для ТТГ с 4,0 мЕд/л до 2,5 мЕд/л) приведёт к многократному (в 2 - 7 раз) увеличению распространенности гипотиреоза среди беременных.

3. Послеродовый тиреоидит является клинически и патогенетически гетерогенным аутоиммунным заболеванием, которое может развиваться на фоне предсуществующего хронического АИТ, характеризуется моно- или двухфазным течением и имеет различный прогноз в плане развития стойкого гипотиреоза в отдалённом периоде

4. Наиболее часто ПТ протекает в виде монофазного гипотиреоидного варианта (примерно в 2 раза чаще двухфазного), при этом монофазный гипотиреоидный вариант ПТ имеет значительно худший прогноз в плане развития стойкого гипотиреоза в отдаленном периоде, по сравнению с ПТ, который манифестировал тиреотоксикозом (двухфазный вариант ПТ).

5. Двухфазный вариант ПТ более характерен для женщин — носительниц АТ-ТПО при отсутствии других признаков АИТ, тогда как предсуществующий АИТ с тенденцией к гипофункции ЩЖ во время беременности предрасполагает к развитию монофазного гипотиреоидного варианта ПТ.

6. Болезнь Грейвса, манифестировавшая после родов, не имеет каких-либо отличий в плане течения заболевания и вероятности развития ремиссии после курса тиреостатической терапии

Практические рекомендации

1. Для своевременной диагностики нарушений функции ЩЖ и выделения групп риска развития дисфункции ЩЖ в послеродовом периоде целесообразна скрининговая оценка уровня ТТГ и АТ-ТПО среди беременных.

2. У женщин с повышенным уровнем АТ-ТПО целесообразно оценивать функцию ЩЖ во время беременности и в течение 1 года после родов с периодичностью 1 раз в 3 месяца

3. При проведении дифференциальной диагностики тиреотоксической фазы послеродового тиреоидита и БГ, необходимо учитывать, что дополнительными факторами, характерными для БГ являются: существенно повышенный уровень св. Т4 (40 - 69 пмоль/л) и, большее увеличение объёма ЩЖ (20 - 38 мл), а также развитие тиреотоксикоза в относительно более позднем периоде (10 - 12 месяцев после родов)

4. Выбор метода лечения при болезни Грейвса, манифестировавшей в послеродовом периоде должен осуществляться на общих принципах