Автореферат и диссертация по медицине (14.01.21) на тему:Антифосфолипидный синдром у больных с тромбозами портальной системы

На правах рукописи

005013632

Яковлева Елена Владимировна

АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ У БОЛЬНЫХ С ТРОМБОЗАМИ ПОРТАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ

14.01.21 - Гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 5 мдр 2012

МОСКВА-2012

005013632

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Гематологический Научный Центр» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Лукина Елена Алексеевна доктор медицинских наук, профессор Васильев Сергей Александрович

Официальные оппоненты:

Бирюкова Людмила Семеновна - д.м.н., ФГБУ «Гематологический Научный Центр» МЗСР РФ, отд. химиотерапии гематологических заболеваний, полиорганной патологии и гемодиализа, зав. отд.

Решетняк Татьяна Магомедалиевна - д.м.н., проф., ФГБУ «Научно-исследовательский институт ревматологии» РАМН, лаборатория системных ревматических заболеваний с группой гемореологических и гематологических нарушений, в.н.с.

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится 2012 года в часов

На заседании Диссертационного совета Д 208.135.01

при ФГБУ «Гематологический Научный Центр» Минздравсоцразвития России По адресу: 125167, Москва, Новый Зыковский проезд, д.4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Гематологический Научный Центр» Минздравсоцразвития Российской Федерации Автореферат разослан « ¥ 2012 года

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат медицинских наук

Зыбунова Е.Е.

Актуальность темы исследования

Современные методы визуализации кровотока (допплерография, компьютерная томография с контрастированием) предоставляют возможность диагностики тромбозов центральных сосудов, в том числе сосудов портальной системы. В соответствии с этим, в гематологической практике появилась новая группа больных с диагнозом «Внепеченочная портальная гипертензия (ВПГ) вследствие тромбозов сосудов портальной системы». Эти больные направляются к гематологу с целью уточнения этиологии тромбозов и решения вопроса о необходимости антикоагулянтной терапии.

По данным литературы, около 50% случаев тромбозов сосудов портальной системы ассоциируется с наличием хронических миелопролиферативных заболеваний (ХМПЗ). Этиология другой половины случаев тромбозов остается неизвестной и, предположительно, связывается с наличием генетических и/или приобретенных дефектов гемостаза, в том числе - наличием антифосфолипидного синдрома (АФС) [Amitrano L., 2011, DeLeve L., 2009, Denninger M., 2000, Esgel Т., 2002, Hoekstra J., 2009, Primignani M., 2005., Rajani R„ 2010]. Гемостаз призван поддерживать нормальное агрегатное состояние крови. Изменения в системе гемостаза могут стать причиной развития как геморрагических, так и тромботических состояний. Сохранение общей активности гемостаза в физиологических пределах можно определить как поддержание гемостатического баланса. При смещении гемостатического баланса за рамки физиологических норм возникают условия для развития патологических кровотечений или тромбозов [Долгов В.В., 2005].

В основе развития АФС лежит образование аутоантител к мембранным фосфолипидам и связанным с ними белкам-кофакторам [De Groot P.G., 2005, Galli М., 1990, Roubey R.A., 1996]. Разнообразие клинических проявлений АФС определяется большим количеством мишеней, на которые воздействуют антитела к фосфолипидам. Морфологическую основу составляет невоспалительная тромботическая васкулопатия, затрагивающая сосуды любого калибра и локализации, от капилляров до крупных сосудов, включая аорту [Насонов Е.Л., 2004, Khamashta М.А., 2006, Levine J. 2002,]. Лабораторная диагностика АФС сложна и базируется на комплексе лабораторных тестов [Момот А.П., 2008, Баркаган З.С., 2006., Сердюк Г.В. 2008., CerveraR., 2011].

Портальная гипертензия рассматривается как системное заболевание, ведущее к развитию тяжелых осложнений, среди которых выделяют: морфологические (гепато- и спленомегалия), гемодинамические (повышенный сердечный выброс, снижение периферического сопротивления) и патофизиологические, в том числе нарушения в свертывающей системе крови с геморрагическими или тромботическими проявлениями. Современное лечение портальной гипертензии предусматривает устранение причины (если это возможно), коррекцию гемодинамических нарушений и профилактику осложнений, в том числе кровотечений из варикозно расширенных вен (ВРВ) пищевода и желудка [Киценко Е.А., 2007]. Протокол диагностики и

3

коррекции коагуляционных нарушений у больных с внепеченочной портальной гипертензией вследствие тромбозов портальной системы не разработан.

Цель исследования:

Изучение роли антифосфолипидных антител в патологии гемостаза у больных с тромбозами портальной системы.

Задачи исследования:

1. Клиническая и лабораторная характеристика больных с ВПГ, развившейся вследствие тромбозов портальной системы;

2. Оценка состояния свертывающей и противосвертывающей системы крови (плазменный, тромбоцитарный, сосудистый гемостаз);

3. Определение маркеров АФС: волчаночного антикоагулянта (ВА), антител к р2-гликопротеину I (02-ГП1), антител к фосфатидилсерину, антител к фосфатидилинозитолу;

4. На основе полученных данных:

- оценить патофизиологическую роль АФС у больных с тромбозами портальной системы;

- разработать протокол лабораторной диагностики и мониторинга нарушений гемостаза у больных с тромбозами портальной системы.

Научная новизна

Впервые в России охарактеризовано состояние гемопоэза и гемостаза у больных ВПГ, обусловленной тромбозами сосудов портальной системы. По результатам гематологического обследования больные с внепеченочной портальной гипертензией разделены на две подгруппы: с гематологической картиной характерной для хронического миелопролиферативного заболевания и с цитопеническими синдромами.

Установлено, что больные с гематологической картиной характерной для ХМПЗ и больные с цитопеническими синдромами не имеют достоверных различий по основным клиническим и лабораторным параметрам, включая стандартную (за исключением АЧТВ) и расширенную коагулограмму.

Показано, что у 56% больных ВПГ, обусловленной тромбозом сосудов портальной системы, в плазме крови определяется волчаночный антикоагулянт.

Выявлено, что у больных без волчаночного антикоагулянта концентрации антител к Р2-ГП1, фосфатидилсерину (^О), фосфатидилинозитолу (^О) достоверно выше, чем у больных с циркулирующим ВА.

Практическое значение работы

Выделены основные клинические проблемы у больных с ВПГ, обусловленной тромбозами сосудов портальной системы.

Определены оптимальные параметры, необходимые для оценки системы гемостаза и разработан диагностический алгоритм исследований больных с ВПГ, обусловленной тромбозами сосудов портальной системы.

Выявление маркеров АФС (с учетом клинического состояния больного) функциональными и иммунологическими методами позволяет разработать дифференцированную терапевтическую тактику ведения больных с ВПГ, обусловленной тромбозами сосудов портальной системы: динамическое наблюдение или назначение антикоагулянтной, ангиопротекторной терапии и экстракорпоральных методов гемокоррекции.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. АФС - распространенная форма тромбофилии у больных с ВПГ, обусловленной тромбозами сосудов портальной системы.

2. Гемостаз больных ВПГ, обусловленной тромбозами сосудов портальной системы, характеризуется сочетанием признаков гипо- и гиперкоагуляции.

3. У больных ВПГ без волчаночного антикоагулянта определяются антитела к фосфатидилсерину и фосфатидилинозитолу класса G, концентрация которых достоверно выше, чем у больных с циркулирующим волчаночным антикоагулянтом в крови.

Внедрение в практику

Основные положения диссертационной работы внедрены в работу научно-клинического отделения химиотерапии лейкозов и патологии эритрона с клинической группой диагностики и лечения метаболических заболеваний: всем пациентам с внепеченочной портальной гипертензией проводится обследование по разработанному протоколу.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ: 6 в отечественной (из них 3 в журналах, одобренных ВАК) и 6 в зарубежной литературе.

Апробация работы

Работа апробирована 05.12.2011г. на заседании проблемной комиссии ГНЦ «Клинические исследования в гематологии (гемобластозы, депрессии кроветворения; ТКМ; миело- и лимфопролиферативные заболевания; опухоли лимфатической системы; патология красной крови; ИТП; порфирии)». Основные положения диссертации доложены на Всероссийских декадниках по гематологии (ГНЦ РАМН апрель 2007, апрель 2008, г. Москва), на научно - практической конференции молодых ученых «Вопросы трансфузиологии и клинической медицины» (апрель 2007, г. Киров), на Международных Фальк-симпозиумах (октябрь 2007, г. Дрезден; октябрь 2009, г. Ганновер), на 12th Congress of the European Hematology Association (июнь 2007, г. Вена), на научно - практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии», посвященной 75-летию Российского НИИ гематологии и трансфузиологии (июнь 2007, г. Санкт- Петербург), на Всероссийской научной конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечнососудистой хирургии» (февраль 2007, февраль 2011, г. Москва).

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, главы собственных результатов, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы, включающего 225 источников. Работа иллюстрирована 32 таблицами, 8 рисунками и 4 схемами.

Работа осуществлялась в период с октября 2005г. по декабрь 2011г. на базе научно - клинического отделения химиотерапии лейкозов и патологии эритрона с клинической группой диагностики и лечения метаболических заболеваний (рук. отд. -д.м.н., проф. Хорошко Н.Д.) и научно-клинической лаборатории клинической коагулологии ГНЦ (рук. лаб. - проф., д.м.н. Васильев С.А.) при сотрудничестве с другими отделениями и лабораториями ФГБУ ГНЦ МЗСР РФ (генеральный директор - академик РАМН, д.м.н., проф. Савченко В.Г.) и с ФГБУ Российским Научным Центром Хирургии им. академика Б.В. Петровского РАМН (директор - проф. Дземешкевич С.Л.)

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика больных

В настоящую работу вошли результаты исследований 77 больных с внепеченочной портальной гипертензией (ВПГ), обусловленной тромбозами сосудов портальной системы (воротной вены и/или селезеночной вены, и/или мезентериальных вен). Группу наблюдения составили 46 женщин и 31 мужчина в возрасте от 21 до 71 года; медиана возраста 44 года. В группе преобладали лица от 21 до 60 лет (93% больных). Причиной портальной гипертензии явился тромбоз сосудов портальной системы (воротной вены - у 100% больных, селезеночной вены -у 13%, мезентериальных вен - у 10%), состоявшийся ранее и подтвержденный допплерографией сосудов портальной системы. Давность тромбозов варьировала от 6 до 486 месяцев (медиана 65 месяцев). Давность тромбоза - промежуток времени с момента возникновения тромбоза до момента обращения в ГНЦ.

Основанием для диагностики тромбоза сосудов портальной системы служат очевидные и вероятные признаки. Очевидным признаком является нарушение кровотока, зарегистрированное при допплерографическом исследовании. Вероятным признаком тромбоза считали абдоминальный болевой синдром, послуживший основанием для обращения к врачу и обследования. У больных с абдоминальным болевым синдромом длительный диагностический поиск приводил к отстроченной допплерографии сосудов брюшной полости. В этом случае у пациентов уже появлялись признаки портальной гипертензии, а при допплерографии выявлялись нарушения кровотока и кавернозная трансформация сосудов портальной системы, что свидетельствует о тромбозе состоявшемся ранее. При обращении в ГНЦ у 78% больных давность тромбоза составила более 6 месяцев, но менее 120 месяцев, у 22% больных тромбоз состоялся более 10 лет (120 месяцев) назад.

6

Длительность заболевания от первой манифестации ВПГ до момента обследования в клинике составила от ] до 480 месяцев (медиана 60 месяцев). Первой манифестацией ВПГ было:

- обнаружение ВРВ пищевода и желудка;

- кровотечение из ВРВ пищевода и желудка;

- гепатоспленомегалия.

Не включены в группу исследования больные с длительным течением хронического миелопролифератнвного заболевания, осложнившегося тромбозом сосудов портальной системы и развитием ВПГ.

Обследование и сбор данных проводились при обращении в ГНЦ в момент диагностики до назначения специфической терапии.

Диагноз ВПГ, обусловленный тромбозами сосудов портальной системы, устанавливали на основании совокупности клинических, анамнестических данных и результатов комплексного инструментального обследования.

Методы исследования

Пациенты обследовались по единому плану, в который в соответствии с задачами настоящего исследования были включены:

1. Стандартное обследование: физикальное, лабораторное (общеклинический, биохимический, иммунохимический, вирусологический анализы крови), инструментальное (электрокардиография, рентгенография грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости).

2. Инструментальное обследование, направленное на диагностику и оценку тяжести портальной гипертензии:

а) Допплерография сосудов брюшной полости: воротной вены, селезеночной вены, собственных вен печени с оценкой в них кровотока, наличия кавернозной трансформации, диаметра сосудов;

б) Эзофагогастродуоденоскопия с целью выявления ВРВ пищевода и желудка, определение степени ВРВ, наличия признаков или угрозы желудочно-кишечного кровотечения;

в) Биопсия печени, которая осуществлялась сотрудниками отделения хирургической гематологии и трансфузиологии ГНЦ (рук. отд. - д.м.н. Караполян С.Р.) или отделения экстренной хирургии и портальной гипертензии РНЦХ РАМН на базе ГКБ №20 (рук. отд. - проф., д.м.н. Шерцингер А.Г.).

3. Оценка состояния гемостаза:

а) стандартные коагуляционные тесты (активированное частичное тромбопластиновое время, протромбиновый индекс, тромбиновое время, фибриноген);

б) дополнительные коагуляционные тесты (антитромбин III, Xlla- зависимый фибринолиз, фактор Виллебранда, VIII фактор, протеин С, D -димер, волчаночный антикоагулянт, агрегация тромбоцитов с АДФ, агрегация тромбоцитов с

ристоцетином). Исследование системы гемостаза проводилось в научно-клинической лаборатории клинической коагулологии ГНЦ (рук. лаб. - проф., д.м.н. Васильев С.А.). Фактор Виллебранда определяли двумя методами. Определение активности фактора Виллебранда, основанное на его способности вызывать агглютинацию тромбоцитов в присутствии антибиотика ристоцетина осуществлялось в научно-клинической лаборатории клинической коагулологии ГНЦ (рук. лаб. -проф., д.м.н. Васильев СЛ.). Количественное определение фактора Виллебранда проводилось иммунометрическим методом иммуноферментного анализа в лаборатории иммунохимии (рук. лаб. - к.б.н. Ефремов Е.Е.) Российского кардиологического научно-производственного комплекса (директор - академик РАН и РАМН Чазов Е.И.).

в) определение концентрации антител к фосфолипидам и фосфолипидсвязывающим белкам (антитела к р2-ГШ, фосфатидилинозитолу, фосфатидилсерину) методом ELISA, с использованием тест - наборов «Orgentec» (Germany). Исследование осуществлялось в лаборатории научно - клинического отделения химиотерапии лейкозов и патологии эритрона с клинической группой диагностики и лечения метаболических заболеваний ГНЦ (рук. отд. - д.м.н., проф. Хорошко Н.Д., в.н.с. лаб. - к.б.н. Левина A.A.)

3. Гематологическое обследование:

а) Стернальная пункция и трепанобиопсия костного мозга (оценка миелограммы проводилась в клинической лаборатории ГНЦ (зав. лаб. - к.м.н. Двирнык В.Н.); морфологическая оценка трепан обиоптатов костного мозга осуществлялась сотрудниками патологоанатомического отделения (рук. отд. - д.б.н. Ковригина A.M.);

б) ПЦР - диагностика полиморфизмов генов системы свертывания крови выполнялась в лаборатории молекулярной гематологии ГНЦ (рук. лаб. - к.б.н. Судариков А.Б.) или в лаборатории «Постгеномные и нанотехнологические инновации» НИИ физико-химической медицины (зав. лаб. - к.б.н. Генерозов Э.В.);

в) Тесты на выявление заболеваний соединительной ткани: антитела класса G к нативной двуцепочечной ДНК и ревматоидного фактора (IgM) методом иммуноферментного анализа. Исследование проводилось в лаборатории иммунохимии (рук. лаб. - к.б.н. Ефремов Е.Е.) Российского кардиологического научно-производственного комплекса (директор - академик РАН и РАМН Чазов Е.И.).

5. Дополнительно определяли концентрацию в сыворотке крови эндотелина 1, тромбомодулина, гомоцистеина. Исследование осуществлялось в лаборатории научно - клинического отделения химиотерапии лейкозов и патологии эритрона с клинической группой диагностики и лечения метаболических заболеваний ГНЦ (рук.отд. - д.м.н., проф. Хорошко Н.Д., в.н.с. лаб. - к.б.н. Левина A.A.).

Результаты исследования и обсуждение

I. Клиническая и лабораторная характеристика больных ВПГ, обусловленной тромбозами сосудов портальной системы

Наиболее частыми причинами, послужившими основанием для обращения к врачу и обследования явились: а) абдоминальный болевой синдром, б) спленомегалия, в) кровотечение из ВРВ пищевода и желудка.

Основные клинические симптомы у больных ВПГ, вследствие тромбозов сосудов портальной системы представлены рис. 1.

111111 ___1 I 1 I |

Спленомегалия ВРВ пищевода и желудка Кровотечения Рецидивы кровотечений Гепатомегалия Асцит Эпизоды желтухи Субфеб. темпер. ■■

О 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

|__% больных

Рис. 1. Основные клинические проявления у больных ВПГ

Гематологическое обследование включало гистологическое исследование костного мозга и анализ периферической крови. Гистологическое исследование костного мозга проведено 72 из 77 больным. Результаты позволили выделить две группы : 40 (56%) больных с гематологической картиной характерной для хронического миелопролиферативного заболевания (ВПГ МП«+») и 32 (44%) больных с цитопеническими синдромами (ВПГ МП«-»). Подгруппу ВПГ МП«+» составили больные с гистологической картиной гиперплазии 1-3 ростков миелопоэза, характерной для больных с ХМПЗ. В подгруппе больных ВПГ МП«-» при гистологическом исследовании трепанобиолтатов выявлен нормоклеточный костный мозг и неспецифические изменения. Дальнейшая характеристика больных проводилась в подгруппах ВПГ МП«+» и ВПГ МП«-». Сравниваемые подгруппы больных были сопоставимы по возрасту, длительности заболевания, соотношению мужчин и женщин. Анализ данных анамнеза показал одинаковую частоту тромботаческих случаев (вне сосудов портальной системы) у больных в подгруппах ВПГ МП«+» и ВПГ МП«-» (40% и 34%, соответственно).

Отличительные клинические признаки в подгруппах не выявлены.

Достоверных различий по параметрам красной крови в подгруппах больных ВПГ МП«+» и ВПГ МП «-» не выявлено (табл. 1). Анемия диагностирована более чем у половины больных каждой подгруппы. У большинства из них выявлена анемия легкой степени (гемоглобин не менее 90 г/л). Все больные, включая больных с глубокой анемией, были адаптированы к низким цифрам гемоглобина и не нуждались в заместительных трансфузиях эритроцитарной массы.

Табл. 1. Характеристика анемии у больных в подгруппах ВПГ МП«+» и ВПГ МП«-»

Степень тяжести Уровень гемоглобина ВПГ МП «+» ВПГ МП «-»

анемии (N=40) (N=32)

Всего с анемией 24(60%) 19(59%)

Легкая 90 г/л < НЬ < 120 г/л 19 (48%) 16(50%)

Средняя 70 г/л < НЬ < 90 г/л 2(5%) 2(6%)

Тяжелая НЬ < 70 г/л 3(7%) 1(3%)

Анализ лейкоцитарной формулы показал, что у 59% больных подгруппы ВПГ МП«+» и 35% больных подгруппы ВПГ МП«-» количество лимфоцитов составило менее 19%. Несмотря на лимфопению, у больных отсутствовала гипогаммаглобулинемия. Напротив, у ряда больных ВПГ имела место поликлональная гипергаммаглобулинемия с преимущественным повышением иммуноглобулинов классов в (у 32% больных ВПГ МП«+» ; у 8% больных ВПГ МП«-») и А (у 36% больных ВПГ МП«+» и 38% ВПГ МП«-»).

Характерными биохимическими изменениями у больных подгрупп ВПГ МП«+» и ВПГ МП«-» явились признаки холестаза: повышение щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтранспептидазы, билирубина (табл. 2.) Наличие стойкой непрямой гипербилирубинемии служило основанием для исключения гемолиза. Проведенные гемолитические тесты не подтвердили данных за наличие наследственной или приобретенной гемолитической анемии. У 2 больных со стойкой непрямой гипербилирубинемией диагностирован сопутствующий синдром Жильбера по результатам молекулярно-генетического исследования.

Повышение печеночных трансаминаз отмечено у 10-13% больных в обеих подгруппах. По результатам серологического и ПЦР исследований хронический вирусный гепатит (ХВГ) выявлен у 12 больных ВПГ, из них у 7 - гепатит В, у 3-гепатит С, у 2 - сочетание врирусного гепатита В + С. У всех больных с ХВГ активность воспалительного процесса в печени была минимальной (АЛТ < 1,5 >0 или слабо выраженной (АЛТ = 1,5-3 М). Биопсия печени произведена 34 больным (9 из 12 больным с ХВГ); по результатам гистологического исследования диагноз «цирроз печени» не подтвержден ни в одном случае.

r Xa:ой —- ~

показателям в подгруппах ВПГ МП«™

r^J^ и ВПГ мл,-»

рЩ™азонзнач№^

I ^л,>б™ГзТ-5^ШГ

Шиапазонмачений

Ш5«пазонзначений шиапазонзначений

гг Тпч^зГ^хмГ

ЩтаЗЁ22нзначений МГ

ВПГ мп«+»

78

42

19 3^84 26

24 7^85 99 J6->520

198 82 —>754

ВПГ МП«-»

77 65^99

42 31—,51

17 9^122

24 12-*86 22 101 43 J3—»246

115 _38-*291

Р

0,1200" 09ЩГ

Ö9ÖÖÖ~

(М70(Г

054ÖÖ~ ОДМЙГ ошТ

II. х«раи,р„„и10, ,e,„,mjii

y больны» , пол льиых ВПГ

" ВПГ

* —. впг г -—-—ш.....

_________I 1ШГ \тгГ.777 i—г—---

^ШНЫонзначтпй

iíiianajoji^Hawcnj^ ¿иапазонзначени^

InrÄi-

_ьыо 42 _25—>68 74

16

2,45

ВПГ МП«-»

Jt32 35

88

JIzlU9

17

11

2,60

Р

Ö3Ö7" 1Щ(Г

"однГ

и

ВПГ МП«+» (N=40) и ВШ МИ«-» (М-.^ Параметр, норма ВПГ мп«+» % больных ВПГ МП«-» % больных

АЧТВ (Ы 30-38 сек) >38 72 31

ПТИ (Ы 70-130 %) <70 32 19

Тромбиновое время (Ы 15-19 сек) >19 <15 10 33 25 14

Фибриноген (Ы 1,8-3,5 г/л) >3,5 <1.8 29 12 13 10

Параметры расширенной кодограммы позволили охарактеризовать активность естественных антикоагулянтов, систему фибринолиза, факторы свертывания, ахрегационную активность тромбоцитов. У большинства больных обеих подгрупп выявлены повышенная активность и концентрация фактора Виллебранда и сниженная агрегационная способность тромбоцитов с АДФ и ристоцетином. Менее частыми изменениями были: увеличение активности фактора VIII увеличение концентрации О-димера, угнетение Х11а-зависимого фибринолиза. Достоверных различий в подгруппах больных ВПГ МШ+» и ВПГ МП«-» по параметрам расширенной коа^лограммы не выявлено. Данные представлены в табл.

5,6.

Табл. 5.

Параметры расширенной ^яг-уппгпаммы у больных в подгруппах ВПГМП«+»и ВПГ МП«-»

—--—-—--- —- »«тт..,.. I ВПГ МП«-»

N=32

Параметр, норма

АТШ (75-125%), Ме Диапазон значений

Протеин С (70-140%), Ме

Диапазон значений__

ХНа-завис. фиб-лиз (4-12мин), Ме Диапазон значений

О-димер (50-250 мкг/л), Ме Диапазон значений

Фактор VIII (50-200 %), Ма Диапазон значений

Ф-р Виллебранда (50-150%), Ме Диапазон значений_

Ф-р Виллебранда (4,5 ±2,14 мкг/мл), Ме Диапазон значений

Агр. тр. с АДФ От 50-70%), Ме Диапазон значений

Агр др. с рист. (Ы 55-80%), Ме Диапазон значений_

ВПГ МП«+»

N=40

91 53—122

100 33—148

12 5—63

168 40—714

114

50—342

165

55-240

6,79

1,79—65,00

41

23-73

46

30-

82 34—116

0,25

98 47—140

9

5—35

205 40—839

146 68—326

165

105—240

8,07 3.27—41,00

34

6—55

40

13—66

0,94

0,35

0,17

0,19

0,81

0,21

0,09

0,01

Табл. 6. Частота выявленных отклонений показателей расширенной коагулограммы у больных в подгруппах ВПГМШ+» (N=40) и ВПГ МП«-» (N=32)

Параметр, норма ВПГ мп«+» % больных ВПГ МП«-» % больных

АТIII (75-125%) <75 13 27

Протеин С (70-140%) <70 21 9

ХНа-завис. фиб-лиз (4-12мин) >12 48 27

D-димер (50-250 мкг/л) >250 19 41

Фактор VIII (50-200 %) >200 28 47

Ф-р Виллебранда (50-150%) >150 84 68

Агр. тр. с АДФ (50-70%) <50 74 80

Агр.тр. с рист. (55-80%) <55 61 80

Дополнительно у больных в подгруппах ВПГ МП«+» и ВПГ МП«-» определяли сывороточную концентрацию маркеров активации и повреждения эндотелия - тромбомодулина, эндотелина1 и гомоцистеина (табл. 7). Эндотелии 1 синтезируется эндотелиальными клетками при воздействии различных факторов: адреналина, тромбина, цитокинов, механических воздействий. Эндотелии 1 участвует в регуляции сосудитсого тонуса, а также обладает прокоагулянтными свойствами. Тромбомодулин также синтезируется эндотелиальными клетками и выполняет функцию рецептора тромбина. Тромбин, присоединившись к тромбом оду лину, приобретает новые качества: образует вместе с противосвертывающими протеинами С и Б антиагрегантный и антитромботический комплекс.

В обеих подгруппах выявлены повышенные концентрации гомоцистеина (незначительная или умеренная гипергомоцистеинемия), эндотелина1. Сниженная концентрация тромбомодулина выявлена у больных ВПГ МП«+». Достоверных различий по указанным параметрам в подгруппах больных ВПГ МП«+» и ВПГ МП«-» не обнаружено. Табл. 7.

Маркеры активации и повреждения эндотелия у больных в подгруппах ВПГ МП«+» и ВПГ МП«-»

Параметр, норма ВПГ МП«+» N=20 ВПГ МП«-» N=21 Р

Тромбомодулин (10-20 нг/мл), Ме Диапазон значений 8,5 2,8—»40,0 13,5 2,0—>100,0 0,66

Эндотелии 1 (до 3 нг/мл), Ме Диапазон значений 3,3 1,0—>27,0 4,0 0,3-^100,0 0,44

Гомоцистеин (до 12 мкмоль/л), Ме Диапазон значений 18,8 6.5—>38,0 17,0 2.5—45.0 0,60

Таким образом, характерными изменениями параметров гемостаза у больных в подгруппах ВПГ МП«+» и ВПГ МП«-» являются: повышение активности фактора Виллебранда, снижение агрегационной активности тромбоцитов, снижение концентрации тромбомодулина, повышение концентрации эндотелина1. Эти изменения выявлены у 50% - 80% больных. Снижение ПТИ, укорочение тромбинового времени, увеличение активности VIII фактора, угнетение ХП-а

зависимого фибринолиза, повышение концентрации D - димера выявлены у 30% -48% больных. Единственным клинически значимым достоверным различием параметров гемостаза в подгруппах ВПГ МП«+» и ВПГ МП«-» является АЧТВ (р<0,05).

III. Лабораторная диагностика АФС

Разнонаправленность результатов исследования плазменного, тромбоцитарного и сосудистого гемостаза у больных ВПГ может быть обусловлена дискоординацией регуляторных взаимодействий в системе гемостаза, которая развивается под действием различных факторов (например, антифосфолипидные антитела) и приводит к тромбообразованию. Вместе с тем, полученные данные можно рассматривать и как приспособительные реакции системы свертывания крови в условиях состоявшегося тромбоза. В связи с этим, в расширенную коагулограмму входило также определение волчаночного антикоагулянта. У 59 из 77 больных ВПГ плазма крови была исследована на наличие В А. В крови 33 (56%) больных ВПГ был выявлен ВА. У 26 (44%) больных ВА не обнаружен. Частота выявления ВА в подгруппах ВПГ МП«+» и ВПГ МП«-» представлена на рис. 2.

ВПГ мп«+»

@ВА отрицательный QBA положительлный

@ВА отрицательный ОВА положительлный

ВПГ МП«-»

Рис. 2. ВА в подгруппах больных ВПГ МП«+» и ВПГ МП«-»

Наличие сосудистого тромбоза и выявление ВА в коагуляционных фосфолипидзависимых тестах являются диагностическими критериями антифосфолипидного синдрома. В соответствии с этим, у 56% больных ВПГ диагностирован АФС с циркулирующим ВА.

По данным литературы известна высокая частота развития АФС на фоне заболеваний соединительной ткани [Насонов Е.А., 2004, КЬашазМа М.А., 2006]. С целью исключения вторичного АФС, 25 пациентам были проведены тесты: определение ревматоидного фактора (^М) и определение антител к двуцепочечной ДНК (1§0). Медианы обоих показателей были в пределах нормальных значений. Заболевания соединительной ткани по лабораторным и клиническим данным у больных ВПГ были исключены.

Исследование полиморфизмов генов системы свертывания крови и данные анамнеза позволили выделить другие наследственные и предрасполагающие тромботические факторы в подгруппах больных ВПГ МП«+» и ВПГ МП«-». Их спектр представлен в табл. 8.

Табл. 8. Тромбофилические состояния и предрасполагающие тромботические факторы в подгруппах больных ВПГ МП«+» (N=40) иВПГМП«-» (N=32)

Тромботический фактор ВПГ мп«+» % больных ВПГ МП«-» % больных

АФС 55 62

Наследственная тромбофилия 14 29

Операции на брюшной полости 10 28

Травмы живота 7 3

Длительный прием гормональных оральных контрацептивов 0 5 (1 из 19 жен.)

Врожд. аномалия сосудов брюшной полости 0 3

Таким образом, у больных ВПГ выявляется сочетание приобретенных и наследственных тромботических факторов, что определяет комбинированный характер тромбофилии. Наши результаты согласуются с результатами исследований зарубежных авторов, демонстрирующих полиэтиологический характер развития тромбозов сосудов портальной системы [Атигапо Ь., 2011, Оептгщег М.Н., 2000].

IV. Характеристика гемостаза и анализ тромботических случаев у больных ВПГ с циркулирующми ВА и без ВА в крови

Поскольку в подгруппах больных ВПГ МП«+» и ВПГ МП«-» не выявлено достоверных различий по клиническим, биохимическим и гемостазиологическим (за исключением АЧТВ) параметрам, а волчаночный антикоагулянт обнаружен примерно у половины больных каждой подгруппы, дальнейший анализ проводили в подгруппах больных с наличием ВА в крови и без такового. Подгруппы условно обозначены ВПГ ВА«+» (N=33) и ВПГ ВА«-» (N=26).

Как видно из табл. 9, тромбозы являются частым клиническим проявлением у больных ВПГ с наличием и без ВА в крови. Выявлена одинаковая частота тромбозов иной локализации (вне сосудов портальной системы) у больных ВПГ ВА «+» и ВПГ ВА«-» (33% и 31%, соответственно). Табл. 9.

Тромботические случаи у больных в подгруппах ВПГ ВА«+» (N=33) и ВПГ ВА«-» (N=26)

Локализация тромбоза ВПГ ВА«+» Число больных,% ВПГ ВА«-» Число больных,%

Тромбоз портальной системы 33 (100%) 26(100%)

Тромбоз вен голени 5(15%) 5(15%)

Илеофеморальный тромбоз 2(6%) 1(4%)

Тромбоз нижней полой вены 2(6%) 1(4%)

Тромбоэмболия легочной артерии 2 (6%) 2(8%)

Тромбоз чревного ствола 1(3%) -

Тромбоз подключичной вены 1(3%) -

Острый инфаркт миокарда 2(6%) 1(4%)

Острое нарушение мозгового кровообращения - 1(4%)

Оценка гемостаза больных в подгруппах ВИГ ВА«+» и ВПГ ВА«-» также основывалась на параметрах стандартной и расширенной коагулограммы. У больных в подгруппе ВПГ ВА«+» медиана АЧТВ составила (41 сек). Остальные параметры стандартной коагулограммы в обеих подгруппах были в пределах нормальных значений; статистически достоверные различия не выявлены.

Табл. 10. Параметры стандартной коагулограммы у больных в подгруппах ВПГ ВА«+» и ВПГ ВА«-»

Параметр, норма ВПГ ВА«+» N=33 ВПГ ВА«-» N=26 Р

АЧТВ (30-38 сек), Ме Диапазон значений 41 29—>-57 38 25—>68 0,29

ПТИ (70-130 %),Ме Диапазон значений 76 27—»107 77,5 40—104 0,44

Тромбин, вр. (15-19 сек), Ме Диапазон значений 16 11—>24 17 11—+22 0,44

Фибриноген (1,8-3,5 г/л), Ме Диапазон значений 2,7 1,5—5,6 2,25 1,1-6,4 0,27

Анализ параметров расширенной коагулограммы в подгруппе ВПГ ВА«+» и ВПГ ВА«-» позволил выявить у большинства больных повышение активности фактора Виллебранда (медианы составили 165% и 170%, соответственно) и его концентрации (медианы составили 6,96 и 6,80 мкг/мл, соответственно) и снижение агрегационной способности тромбоцитов с АДФ и ристоцетином (медианы составили 34% / 42% и 41% / 46%, соответственно). Менее частыми изменениями в обеих подгруппах были увеличение концентрации О-димера, угнетение ХНа-зависимого фибринолиза, снижение активности АТ III (у 21- 42% больных). Медианы указанных параметров оставались в пределах нормальных значений, достоверных различий в подгруппах не выявлено (табл. 11).

Табл. 11. Характеристика параметров расширенной коагулограммы у больных в подгруппах ВПГ ВА«+» и ВПГ ВА«-»

Параметр, норма ВПГ ВА«+» N=33 ВПГ ВА«-» N=26 Р

AT III (75-125%), Ме Диапазон значений 86 40— 122 85 34—116 0,22

Протеин С (70-140%), Ме Диапазон значений 91,5 47—148 95 33—140 0,43

ХНа-завис. фиб-лиз (4-12мин), Ме Диапазон значений 10 5—63 11,5 5—70 0,85

D-димер (50-250 мкг/л), Ме Диапазон значений 205 40—809 174 40—839 0,56

Ф-р Виллебранда (50-150%), Ме Диапазон значений 165 55—240 170 125—240 0,42

Ф-р Виллебранда (4,5 ±2,14 мкг/мл), Ме Диапазон значений 6,96 1,79—65,00 6,80 2,90—32,00 0,83

Фактор VIII (50-200 %), Ме 126 55--26 145 68—342 0,06

Агр. тр. с АДФ (50-70%). Ме 34 6—73 41 23—59 0,20

Агр.тр. с рист. (55-80%). Ме Диапазон значений 42 19—98 46 13—87 0,33

При дополнительном исследовании мар^и* ............. ~

эндотелия выявлены достоверно более низкая концентрация тромбомодулина и более высокая концентрация эндотелина! у больных в подгруппе ВПГ ВМ->>. Дл больных обеих подгрупп характерна незначительная или умеренная гипергомоцистеинемия. Данные представлены в табл. 12.

ЙЙ, активации и повреждения эндотелияуб^^^

-----—------------------ВПГ ВА«-» "

Параметр, норма

Тромбомодулин (10-20 нг/мл) Медиана

ВПГ ВА«+»

Диапазон значении Эндотелии 1 (до 3 нг/мл) Медиана

Диапазон значений

Гомоцистеин (до 12мкмоль/л) Медиана

Диапазон значений

N=23 14,0 2,4—»100,0

N=19 2,5 0.3—100,0

N=17 7,5 2,0—17,0 N=15 4,9 1,6-70,0 N=23 20,5 4,0-45,0

0,060"

0,048

0,240

N=31 18,5

2,5—45,0 _

ÍUH значсгщ*!_______- . i --—--2Г--

* достоверность на уровне 10% обсуждается на малой выборке

Проведенный анализ показал, что характерными изменениями параметров гемостаза для подгрупп больных ВПГ ВА«+» и ВПГ ВА«-» являются: удлинение АЧТВ (преимущественно у больных ВПГ ВА«+»), повышение активности фактора Виллебранда, повышение акшвности фактора VIII, снижение афегационнои активности тромбоцитов с АДФ, ристоцетином, изменение концентрации тромбомодулина, эадотелина1. R.

Таким образом, состояние гемостаза больных в подгруппах ВПГ ВА«+» и ВПГ ВА«-» характеризуется, преимущественно, гипокоагулящюшыми

изменениями параметров стандартной коатулограммы, гиперкоагуляционньши сдвигами параметров расширенной коа^лограммы, которые ассош^уются с сниженной агрегационной активностью тромбоцшов. В подгруппе ВПГ ВА«+» наличие волчаночного анпшшулшга ассоциируется с нормальными концентрациями маркеров активации эндотелии в подгруппе больных без волчаночного антикоагулянта выявлены повышенна, концентрация эндотелина! и сниженная концентрация тромбомодулина.

17

У

У 39 ^ТГлГяГГ ВПГ 1Ф°Сф0ЛрИШ,ДаМ в группа* больных ВПГ

фосфаТВДил1зГ^^ а^еГрГш,

у больных ВПГ МП«+» и вп; М1! Ы У 16 Ю 32 б°льных. фосфолипидам и Р2-ГП, были в ^^ ««ли концешрации антитсл к

норму. Достоверных различий „о^Г" " Н™—ь„о превьш! выявлено (табл.13). УКа3аННЫМ параметрам в этих поДГруПП ™

^ЙГМП^Ь

N=23

Ь32Мщод_значений Í-Síjanaзонзначений

ыЯЁЯКГ^

рЗ^пазо^значений

| (до 10 GPL U/ml), Me ЬЗишшонзначеюй

14,0

7,5

Ji^ao

25,0

-M^Zío

9,0

0,53

0,64

0,08

0,90

, -

f б.0ЛЬНЬК ВПГ ВА«-» - у н у о™? 0ПреДеЛета У 24 больных из

фосфолипидам, но не проводилось HjJ^Z7H ^ -гите а к

гш ВбГ" У

д бЫЛИ в тх нормальных значе," ^ К ФосФ°™пидам и Ю-ДЭШЫе вставлены в табл. ,4. ^ ИЛИ MW™u,o превышали норму.

к

Табл. 14. Сравнительная характеристика показателей концентраций антител к фосфолипидам и Р2-ГП1 у больных в подгруппах ВПГ ВА«+» и ВПГ ВА«-»

Параметр, норма ВПГ ВА«+» N=24 ВПГ ВА«-» N=14 Р

Антитела к Р2-ГП1 ( N до 10 U/ml), Ме Диапазон значений 11,0 3.6—150,0 38,0 5.5—160,0 0,030

AT к фосфатидилинозитолу IgG (NÄo 10 GPL U/ml). Ме Диапазон значений 11,5 1,2—»70,0 23,0 6.5—75 0,002

AT к фосфатидилинозитолу IgM (N до 10 MPL U/ml), Ме Диапазон значений 5,3 1,5—>80.0 22.0 1,8—65,0 0,070

AT к фосфатидилсерину IgG ( N до 10 GPL U/ml), Ме Диапазон значений 10 1.6—95,0 50 7,5—95,0 0,002

AT к фосфатидилсерину IgM (N до 10 GPL U/ml), Ме Диапазон значений 8,0 2,0—75,0 16,0 3,2—52.0 0,100

Специальный статистический анализ показал, что коэффициент <р связи для таблицы сопряженности в подгруппах ВПГ ВА«+» и ВПГ ВА«-» является значимым для концентрации антител классов ^М к фосфатидилсерину и

фосфатидилинозитолу. То есть, отсутствие волчаночного антикоагулянта сопряжено с определением высокой концентрации антител, наличие волчаночного антикоагулянта сопряжено с определением нормальной концентрации антител. Данные о частоте превышения нормальных концентраций антител к фосфолипидам. Р2-ГП1 и значения коэффициента ф представлены на рис. 3.

■ ВА«-» ВА«+»

АТкР2ГП1 IgG к ФИн IgM к ФИн IgG к ФС IgM к ФС ф = 0,17 ф=0,44 ф=0,30 ф=0,44 ф=0,41

Рис. 3. Частота повышенной концентрации антител к фосфолипидам и Р2-ГП1 у больных в подгруппах ВПГ ВА«+» и ВПГ ВА«-». Коэффициент (р связи для таблицы сопряженности.

Проведенный статистический анализ выявил положительную корреляцию концентраций антител класса к фосфатидилинозитолу и эндотелина1

(коэффициент Пирсона < 0,05); концентраций антител класса к

фосфатидилсерину и эндотелина 1 (коэффициент Пирсона < 0,05).

Таким образом, в подгруппе ВПГ ВА«-» выявлены высокие концентрации антител к фосфатидилинозитолу и фосфатидилсерину класса О, которые не обладают свойствами волчаночного антикоагулянта, но ассоциируются со сниженной концентрацией в сыворотке тромбомодулина и повышенным содержанием эндотелина1 (схема 1). Полученные результаты позволили нам предположить, что антитела к фосфатидилинозитолу и фосфатидилсерину (класса в) взаимодействуют с эндотелиальными клетками и активируют их прокоагулянтные и вазоконстрикгорные эффекты.

Схема 1. Гипотетический механизм нарушения сосудистого гемостаза у больных с внепеченочной портальной гипертензией без волчаночного антикоагулянта в крови

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Больные с ВПГ, обусловленной тромбозами сосудов портальной системы, представляют собой сложную с клинической точки зрения группу, характеризующуюся, с одной стороны высоким риском кровотечений из ВРВ пищевода и желудка, с другой стороны - риском повторного тромбоза в сосудах портальной системы или новых тромботических осложнений. Сложность клинической ситуации является предпосылкой для изучения состояния системы гемостаза у больных ВПГ. Анализ результатов проведенных исследований позволил разработать оптимальный протокол лабораторной диагностики нарушений гемостаза, который в дальнейшем может служить основой разработки схем профилактической или лечебной антикоагулянтной терапии.

Обобщая результаты проведенной работы, можно заключить, что: Больные ВПГ с гематологической картиной хронического миелопролиферативного заболевания и больные ВПГ с цитопеническими синдромами имеют общие клинические и лабораторные признаки: спленомегалию, ВРВ пищевода и желудка, анемию (преимущественно легкой степени тяжести), лимфопению, признаки холестаза;

- Система гемостаза у больных ВПГ характеризуется разнонаправленными изменениями стандартной и расширенной коагулограммы, что в 56% случаев ассоциируется с наличием циркулирующего ВА и в 44-67% случаев -антифосфолипидных антител (к 02-ГШ, фосфатидилсерину и фосфатидилинозитолу);

- У больных ВПГ тромбофилическое состояние имеет мультифакторный характер, который определяется комбинацией приобретенных и наследственных факторов;

- У больных ВПГ выявлена высокая частота сочетания тромбозов сосудов портальной системы с тромбозами иной локализации;

- Функциональные и иммунологические методы выявления маркеров АФС являются взаимодополняющими. У больных без волчаночного антикоагулянта выявляются антитела к фосфатидинозитолу, фосфатидилсерину, р2-ГП1 в ЕЫБА-тестах.

выводы

1. Антифосфолипидный синдром - распространенная форма тромбофилии у больных с внепеченочной портальной гипертензией, обусловленной тромбозами сосудов портальной системы. Частота выявления волчаночного антикоагулянта составляет 56 %.

2. В соответствии с показателями крови и костного мозга больные с внепеченочной портальной гипертензией составляют две подгруппы: с гематологической картиной характерной для хронического миелопролиферативного заболевания и цитопеническими синдромами. Больные с гематологической картиной хронического миелопролиферативного заболевания и больные с цитопеническими синдромами не различаются по основным клиническим и лабораторным характеристикам.

3. Система гемостаза у больных с внепеченочной портальной гипертензией, обусловленной тромбозами портальной системы, характеризуется разнонаправленными изменениями: признаки гипокоагуляции сочетаются с признаками гиперкоагуляции.

4. У больных без волчаночного антикоагулянта концентрации антител к 02-гликопротеину1, фосфатидилинозитолу (класса в), фосфатидилсерину (класса в) достоверно выше, чем у больных с циркулирующим волчаночньм антикоагулянтом. Высокие концентрации антител к фосфатидилинозитолу и фосфатидилсерину (класса О) у больных без волчаночного антикоагулянта ассоциируются с маркерами активации эндотелия (сниженной концентрацией тромбомодулина и повышенной концентрацией эндотелина1).

5. Клиническая и лабораторная картина у больных с внепеченочной портальной гипертензией, обусловленной тромбозами портальной системы, характеризуется наличием спленомегалии, гепатомегалии, варикозного расширения вен пищевода и желудка, анемии, лимфопениии с поликлональной гипергаммаглобулинемией, а также признаков холестаза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Результаты проведенной работы дают основание рекомендовать следующий протокол обследования больных с внепеченочной портальной гипертензией, обусловленной тромбозами сосудов портальной системы:

1. Стандартное (рутинное) обследование: физикальное, лабораторное (общеклинический, биохимический, вирусологический анализы крови), инструментальное (электрокардиография, рентгенография грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости).

2. Инструментальное обследование, направленное на диагностику и оценку тяжести портальной гипертензии:

а) Допплерография сосудов брюшной полости: воротной вены, селезеночной вены, собственных вен печени с оценкой в них кровотока, наличия кавернозной трансформации, диаметра сосудов;

б) Эзофагогастродуоденоскопия с целью выявления варикозно расширенных вен (ВРВ) пищевода и желудка, определение степени ВРВ, наличия признаков и/или угрозы желудочно-кишечного кровотечения;

в) Компьютерная томография с контрастированием органов брюшной полости (по показаниям);

в) Биопсия печени для исключения внутрипеченочной портальной гипертензии (цирроза печени, по показаниям).

3. Гематологическое обследование:

а) Цитологическое и гистологическое исследование костного мозга;

б) ПЦР - диагностика полиморфизмов генов системы свертывания крови для выявления наследственной тромбофилии;

4. Исследование системы гемостаза:

а) стандартная коагулограмма (АЧТВ, ТВ, ПТИ, фибриноген);

б) определение волчаночного антикоагулянта в коагуляционных фосфолипидзависимых тестах;

в) определение концентрации антител к фосфатидилсерину (класса в).

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Воронкова Е.В., Лукина Е.А., Суханова Г.А., Левина А.А., Сысоева Е.П., Киценко Е.А., Васильев С.А., Хорошко Н.Д. Нарушения гемостаза у больных с портальными тромбозами // Материалы Третьей Всероссийской научной конференции "Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно - сосудистой хирургии", Москва, 2007. С. 53.

2. Sysoeva Е., Lukina Е., Sukhanova G., Vasiljev S., Voronkova E., Khoroshko N., Kitsenko E., Eramishantsev E. Genetic polymorphism of hemocoagulation factors in patients with portal thrombosis // Haematologica, the abstract book of the 12th Congress of the European Hematology Assosiation, 2007. Abstr. № 818. C. 306.

3. Воронкова E.B., Лукина E.A., Суханова Г.А., Левина А.А., Сысоева Е.П., Киценко Е.А., Васильев С.А., Хорошко Н.Д. Нарушения гемостаза у больных с портальными тромбозами // Научно-практический журнал Вестник гематологии, Том III, № 2,2007. С. 72.

4. Kitsenko Е., Lukina Е., Sysoeva Е., Voronkova E., Lubivy Е., Sukhanova G., Vasiljev S. Prehepatic portal hypertension in patients with portal thrombosis: clinical and laboratory characteristics // Abstract book of the Falk Symposium № 162 , Liver Cirrhosis: from Pathophysiology to Disease Management. Germany, 2007. Abstr. № 71.

5. Lukina E., Sysoeva E., Voronkova E„ Lubivy E., Sukhanova G., Vasiljev S. Genetic polymorphism of hemocoagulation factors in patients with prehepatic portal hypertension // Abstract book of the Falk Symposium № 161 , Future Perspectives in Gastroenterology. Germany, 2007. Abstr. № 29.

6. Sysoeva E, Lukina E., Semenova E., Voronkova E., Khoroshko N., Frank G. Myeloproliferative disorders in patients with prehepatic portal hypertension // Abstract book of the Falk Symposium № 162 , Liver Cirrhosis: from Pathophysiology to Disease Management. Germany, 2007. Abstr. № 90.

7. Воронкова E.B., Лукина E.A., Суханова Г.А., Левина А.А., Сысоева Е.П., Киценко Е.А., Васильев С.А., Хорошко Н.Д. Нарушения гемостаза у больных с портальными тромбозами // Материалы научно-практической конференции молодых ученых «Вопросы трансфузиологии и клинической медицины». Киров, 2007. С.101-102.

8. Воронкова Е.В., Лукина Е.А., Цветаева Н.В., Левина А.А., Сахибов Я.Д., Васильев С.А. Антифосфолипидный синдром у больного с рефрактерной тромбоцитопенической пурпурой и хроническим вирусным гепатитом С // Гематология и трансфузиология. 2008. Т.53. №4. С.49-54.

9. Воронкова Е.В., Лукина Е.А., Сысоева Е.П., Хорошко Н.Д., Суханова Г.А., Орел Е.Б., Васильев С.А., Левина А.А. Антифосфолипидный синдром у больных с внепеченочной портальной гипертензией // Тромбоз, гемостаз и реология. 2008. №3. С. 52-57.

10. Lukina E., Sysoeva E„ Yakovleva E., Sukhanova G., Vasiljev S. Hemostatic disturbances in patients with portal thrombosis // Abstract book of the Falk Workshop, Immunology and Liver Disease. Germany, 2009. Abstr. №65.

11. Lukina E., Sysoeva E., Levina A., Mamukova J., Voronkova E. False iron deficiency in patients with prehepatic portal hypertension // Abstract book of the Falk Workshop, Immunology and Liver Disease. Germany, 2009. Abstr. № 66.

12. Яковлева E.B., Лукина E.A., Суханова Г.А., Левина А.А., Сысоева Е.П., Киценко Е.А., Васильев С.А., Хорошко Н.Д. Антифосфолипидный синдром у больных с портальными тромбозами // Материалы Пятой Всероссийской научной конференции "Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно - сосудистой хирургии". Москва, 2011. С. 588-589.

AT III

АФА

АФС

АЧТВ

BA

ВПГ

ВПГ BA«-» ВПГ BA«+»

ВПГ МП«-»

ВПГ МП«+»

BPB Ме ПТИ ТВ

ХМПЗ IgG IgM р2-ГП1

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Антитромбин III

Антифосфолипидные антитела

Антифосфолипидный синдром

Активированное частичное тромбопластиновое время

Волчаночный антикоагулянт

Внепеченочная портальная гипертензия

Внепеченочная портальнай гипертензия у больных без ВА в крови Внепеченочная портальная гипертензия у больных с циркулирующим ВА в крови

Внепеченочная портальная гипертензия, ассоциированная с цитопеническим синдромом (без миелопролиферации в костном мозге)

Внепеченочная портальная гипертензия, ассоциированная с гематологической картиной хронического миелопролиферативного заболевания

Варикозное расширение вен Медиана

Протромбиновый индекс Тромбиновое время

Хроническое миелопролиферативное заболевание Иммуноглобулин G Иммуноглобулин М Р2-гликопротеин I

Принято к исполнению 06.03.2012г.

Исполнено 06.03.2012г.

Усл.п.л. - 1.5

Заказ №08003 Тираж: ЮОэкз.

Копицентр «ЧЕРТЕЖ.ру» ИНН 7701723201 107023, Москва, ул.Б.Семеновская 11, стр.12 (495) 542-7389 www.chertez.ru