Акромегалия:особенности клинической картины, осложнений, эффективность различных методов лечения

Молитвословова, Наталья Николаевна

Диссертации по медицине → Эндокринология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Акромегалия:особенности клинической картины, осложнений, эффективность различных методов лечения

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Молитвословова, Наталья Николаевна Москва 2011 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.02

Автореферат диссертации по медицине на тему Акромегалия:особенности клинической картины, осложнений, эффективность различных методов лечения

Молитвословова Наталья Николаевна

Акромегалия: особенности клинической картины, осложнений, эффективность различных методов лечения.

14.01.02 .-эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

- 1 ДЕК 2011

Москва - 2011

005004481

Работа выполнена в ФГБУ Эндокринологический Научный Центр Минздравсоцразвития РФ (директор - академик РАН и РАМН, профессор, доктор медицинских наук, Иван Иванович Дедов)

Научный консультант:

Академик РАН и РАМН Дедов Иван Иванович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Романцова Татьяна Ивановна

Доктор медицинских наук, профессор Древаль Александр Васильевич

Доктор медицинских наук, профессор Волеводз Наталья Никитична

Ведущая организация:

ГБОУ ДПО Российская Медицинская Академия Последипломного Образования (РМАПО)

Защита состоится 21 декабря 2011 года в 14 часов на заседании специализированного диссертационного совета Д.208.126.01 ФГБУ Эндокринологический Научный Центр Минздравсоцразвития РФ (117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д.11).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ЭНЦ Минсоцздравразвития РФ

Автореферат разослан « л ноябрь 2011 года

Ученый секретарь

Диссертационного совета,

Доктор медицинских наук, профессор

Е.А. Трошина

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы.

Акромегалия является тяжелым нейроэндокринным заболеванием, обусловленным хронической гиперпродукцией соматотропного гормона (СТГ) у лиц с завершенным физиологическим ростом, и проявляется патологическим диспропорциональным периостальным поражением костно-суставного аппарата, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением функционального состояния сердечно-сосудистой, легочной системы, различных видов метаболизма, периферических эндокринных желез. Причиной заболевания в подавляющем большинстве случаев является гормонально-активная опухоль гипофиза (соматотропинома) (\Vass I, 2005). При отсутствии своевременного и адекватного лечения прогрессирование заболевания приводит к стойкой инвалидизации и значительному сокращению продолжительности жизни. Смертность среди больных с акромегалией в 10 раз выше, чем в общей популяции, и около половины пациентов, которым не оказана своевременная медицинская помощь, умирают, не дожив до 50 лет. Основными причинами, приводящими к такому исходу, являются поражения сердечно-сосудистой системы и различных видов метаболизма (Со1ао А., 2004, НоИа\уау I, 2004, Эекксге О., 2008). В связи с этим, всем пациентам с верифицированным диагнозом, даже в случаях «мягкого» проявления данного заболевания, необходимо назначение максимально раннего и активного (по международной терминологии - «агрессивного») лечения. Это предполагает устранение клинических симптомов заболевания, нормализацию секреции СТГ и инсулиноподобного ростового фактора 1 типа (ИРФ-1), ликвидацию источника избыточной продукции СТГ. Главные цели лечения - достижение стойкой ремиссии заболевания и контроль над размерами опухоли гипофиза. Важными условиями адекватного лечения являются максимальная безопасность и комфортность для пациента. Конечным итогом проводимого лечения становится оптимизация качества жизни больного.

пациентов, независимо от их материального состояния и удаленности места проживания (Petersenn S., 2007, Baldvinsdottir T., 2008, Fernandez A., 2008, Mota F., 2008,). В России в 2003 году было положено начало созданию Московского регистра больных акромегалией. С января 2005 года - начало работы единого Российского регистра. Однако до настоящего времени отсутствует комплексный анализ созданного регистра, в частности, данные о распространенности акромегалии на территории Российской федерации, демографических и клинико-гормональных характеристиках выявленных пациентов, сведения о доступности современных методов обследования и лечения.

Введение в 2000 году в практику строгих международных критериев ремиссии заболевания (Giustina А. С соавт.) показало, что задача радикального лечения акромегалии до сих пор полностью не решена. В большинстве работ, посвященных изучению факторов неблагоприятного прогноза после транссфеноидальной аденомэктомии, в качестве них отмечаются размер, характер роста и инвазия опухоли, оцениваемые с помощью МРТ, либо непосредственно во время удаления аденомы (Kazunori А.,2010). Однако только дополнительное иммуногистохимическое исследование удаленной опухолевой ткани в комплексе с гормональными показателями может дать полную информацию о прогнозе биологического поведения опухоли, что в свою очередь позволит определить оптимальную тактику ведения больных акромегалией после транссфеноидальной аденомэктомии.

Несмотря на большое количество работ, посвященных оценке результатов различных видов лучевой терапии (Pollock В., 2008, Solda F., 2008, Losa M., 2008, 2010 и др.), отсутствуют данные об эффективности такого вида узкофокусированного метода как протонотерапия при длительных сроках наблюдения за больными (до 20 лет) при использовании его в качестве метода первичной терапии.

В связи с необходимостью проведения дополнительного лечения с целью достижения полной ремиссии заболевания после хирургического и/или лучевого лечения, а также наличием немалого количества больных, которым осуществление данных видов лечения невозможно ввиду наличия абсолютных, либо относительных противопоказаний, все большее значение приобретает

медикаментозная терапия акромегалии. Исследования последних лет направлены на разработку патогенетической медикаментозной терапии, определение показаний к применению последней в качестве средства первичной терапии.

Последние годы в лечении акромегалии активно используются длительно действующие аналоги соматостатина (Carón Р., 2007, Colao А., 2006, Cozzi R., 2006, Berg С. 2010). Несмотря на достаточно длительный период применения этих препаратов за рубежом, в России отсутствует анализ эффективности и безопасности длительно действующих аналогов соматостатина при продолжительном назначении, не разработаны оптимальные дозы и сроки терапии. Не определены возможности применения данных препаратов в качестве средств первичной терапии, когда имеются противопоказания к хирургическому и лучевому лечению. Остаются не известными механизмы антипролиферативного эффекта данной группы препаратов в отношении опухоли гипофиза.

Таким образом, комплексное изучение распространенности данного заболевания, особенностей клинических проявлений, факторов риска развития различных осложнений акромегалии, а также оценка эффективности различных методов лечения и выявление прогностических факторов позволит разработать оптимальный алгоритм ведения больных с данной тяжелой патологией.

Цель исследования.

Разработка оптимального лечебного алгоритма акромегалии на основе изучения распространенности данного заболевания, комплексного клинико-гормонального и инструментального обследования, включая имммуногистохимический и морфологический анализ опухоли гипофиза, изучение факторов, определяющих послеоперационный прогноз, оценку эффективности и безопасности различных методов лечения.

Задачи исследования.

1. Провести анализ Российского регистра больных акромегалией:

а. Определить распространенность акромегалии на территории Российской Федерации

в. Оценить демографические и клинико-гормональные характеристики выявленных больных

с. Выявить потребность и доступность для больных современных методов диагностики, а также адекватности применяющихся способов лечения.

2. Осуществить комплексную оценку клинических, гормональных признаков активности заболевания, характера и степени осложнений, включая изменения со стороны щитовидной железы, сердечно-сосудистой системы, углеводного и липидного обменов.

3. Оценить эффективность и безопасность протонотерапии в отдаленные сроки (до 20 лет) от момента проведения сеанса облучения.

4. Оценить эффективность транссфеноидальной аденомэктомии с учетом исходной степени активности заболевания, возраста пациента, размеров аденомы гипофиза в ближайшие и отдаленные сроки от момента оперативного вмешательства.

5. Провести морфологическое исследование удаленных аденом с иммуногистохимическим анализом гормональной активности, маркеров опухолевой прогрессии (ангиогенеза, клеточной пролиферации, злокачественного потенциала), и их взаимосвязь с факторами неблагоприятного послеоперационного прогноза.

6. Оценить эффективность медикаментозного лечения акромегалии длительно действующими аналогами соматостатина (соматулином, сандостатином ЛАР, октреотидом-депо) в качестве предоперационной подготовки, дополнительной и первичной терапии на основании динамики клинических, гормональных признаков активности заболевания, размеров опухоли гипофиза, степени экспрессии маркеров опухолевой прогрессии.

7. Оценить безопасность длительной терапии препаратами данной группы с акцентом на состояние гепато-билиарной системы.

Научная новизна.

Впервые осуществлен комплексный анализ регистра больных акромегалией и получены данные о распространенности акромегалии на территории Российской Федерации, тендерных и возрастных особенностях, доступности и адекватности современных методов диагностики и лечения.

Получены новые данные об особенностях осложнений акромегалии с акцентом на сердечно-сосудистую систему, углеводный и липидный обмен, о

влиянии метаболических и гормональных нарушений, длительности и активности акромегалии на показатели сердечно-сосудистой системы.

Произведен анализ эффективности транссфеноидальной аденомэктомии в ближайшие и отдаленные сроки от операции. Выявлены факторы, определяющие послеоперационный прогноз.

Впервые в России произведен анализ эффективности и безопасности медикаментозной терапии аналогами соматостатина с длительным катамнезом, разработаны четкие показания к их назначению, определены возможности их использования в качестве средств первичной терапии.

Впервые изучены отдаленные результаты протонотерапии в качестве первичного метода лечения с длительностью наблюдения до 20 лет.

Практическая значимость.

Выявлена взаимосвязь прогностически значимых нарушений функции сердечно-сосудистой системы с метаболическими изменениями, что указывает на важность мероприятий по коррекции метаболических расстройств как мер первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений.

Обоснована целесообразность проведения суточного мониторирования ЭКГ и СМАД в комплексном обследовании больных акромегалией.

Показано, что пациенты молодого возраста с макроаденомой гипофиза с высокой гормональной активностью, сопутствующей гиперпродукцией пролактина и высокой экспрессией Кь67 являются группой риска для неблагоприятного хирургического прогноза.

Доказана возможность применения длительно действующих аналогов соматостатина в качестве средств первичной терапии акромегалии.

Показана нецелесообразность применения протонотерапии в качестве первичного метода лечения акромегалии.

На основании исследования разработан оптимальный алгоритм лечения акромегалии.

Апробация работы и публикации.

Материалы диссертации были представлены и обсуждены на зарубежных и отечественных конгрессах и конференциях. На Европейских конгрессах по эндокринологии (Амстердам, 1994; Севилья, 1998; Лион, 2003; Гетеборг, 2005;

Глазго, 2006; Будапешт, 2007; Берлин, 2008). На съездах Европейской ассоциации по нейроэндокринологии (Афины, 2006; Анталия, 2008; Льеж, 2010), на 8-м съезде нейроэндокринологов Германии (2004), а также на Панамериканских конгрессах по эндокринологии (Вашингтон, 2009; Сан-Диего, 2010, Бостон, 2011). Материалы диссертации были представлены на Всероссийских конгрессах и съездах по эндокринологии (Уфа, 1984; Челябинск, 1991, Москва, 1996, Санкт-Петербург, 2001; Москва, 2006; Москва, 2009), ежегодных Московских городских съездах и конференциях эндокринологов (2006 - 2010 г. г.), а также на региональных и областных конференциях.

Апробация диссертации состоялась на межотделенческой научной конференции ФГУ Эндокринологического научного центра 16 июня 2011 года. По теме диссертации опубликовано 93 научных работы в отечественных и зарубежных научных изданиях, включая монографии (5), методические рекомендации и руководства для врачей (6). 24 статьи опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования основных результатов докторских диссертаций.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 254 страницах, состоит из введения, 4 глав, включающих обзор литературы, характеристику материалов и методов исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, а также выводы, практические рекомендации и список литературы. Содержит 88 таблиц, 46 рисунков. Библиографический указатель включает 252 источника (18 отечественных и 234 зарубежных).

Материалы и методы исследования.

Объект исследования составил: 670 больных акромегалией женщин и мужчин, а также 56 пациентов с пролактиномами. Кроме того, было проанализировано 2480 регистрационных карт больных акромегалией из различных регионов РФ.

Физикальное обследование включало: анализ жалоб, анамнеза заболевания и жизни, клинический осмотр, антропометрия, осмотр специалистов (офтальмолог с осмотром глазного дна и периметрией, кардиолог, гинеколог/андролог, невролог).

Лабораторное обследование: Исследование в крови уровней гипофизарных гормонов (СТГ на фоне ОГТТ, ЛГ, ФСГ, ТТГ, ПРЛ), ИРФ-1, эстрадиола, общего тестостерона, св. Т4 с помощью метода усиленной люминесценции (автоматический анализатор «Vitros», Jonson and Jonson), с использованием систем «Delfía». Концентрации ИРИ и С-пептида в сыворотке определялись радиоиммунологическим методом. Уровень лептина сыворотки определялся высокочувствительным иммуноферментным набором DSL-10-23100. Исследования проводились в гормональной лаборатории ФГУ ЭНЦ (зав. лабораторией - д.м.н., проф. Н.П. Гончаров).

Исследование ткани удаленных аденом с помощью рутинного гистологического и иммуногистохимического метода на парафиновых срезах с применением авидин-стрептавидин-пероксидазной системы визуализации, не содержащей биотин с использованием поликлональных антител к СТГ, ПРЛ, а также моноклональных антител к ЛГ, ФСГ, маркеру пролиферации Ki-67, факторам ангиогенеза CD31 и VEGF. Данные исследования проводились в отделении патоморфологии ФГУ ЭНЦ (зав. отд. - д.м.н. А.Ю. Абросимов).

Клинический анализ крови; биохимический анализ крови, включая липидный спектр крови; определение сахара крови натощак и в ходе ОГТТ; гликированного гемоглобина проводились в лаборатории клинической биохимии (зав. A.B. Ильин).

Инструментальное обследование: ЭКГ, суточное мониторирование ЭКГ (по Холтеру) и АД (СМАД), ЭХО-кардиография.

ЭКГ покоя регистрировалось в 12 стандартных отведениях и трех корригированных ортогональных отведениях по Франку с построением ВКГ и дипольной электрокардиотопограммы. Суточное мониторирование ЭКГ проводилось прибором ИКАР-21.

СМАД проводилось аппаратами системы Spase Labs Medical (модель 90207). Артериальная гипертензия (АГ) по данным СМАД диагностировалась в случае, если хотя бы одно из средних значений АД у больного превышало следующие цифры: АДд > 140/90 мм рт. ст., АДн > 125/75 мм рт. ст., АД24 > 135/85 мм рт. ст., где АДд, АДн и АД24 - уровни АД за дневной, ночной и суточный периоды соответственно.

Суточный ритм АД оценивался по показателю степени ночного снижения АД (СНС АД, %) для САД и ДАД, который рассчитывался по формуле: СНС АД = (АДд - АД н)/АДд х 100%, где АДд и АДн - уровни САД и ДАД за дневной и ночной периоды соответственно.

Эхокардиографическое исследование выполнялось на аппарате «Acusón 128 ХР/10М» (США). Протокол обследования включал в себя сканирование сердца в двумерном, М-модальном, допплеровском импульсном, постоянно-волновом и цветном режимах. Измерение толщины стенок и размеров полостей сердца в фазы систолы и диастолы проводилось согласно рекомендациям Американского комитета экспертов по эхокардиографии.

Масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ, г) рассчитывалась по формуле Devereux R.B.: ММЛЖ = 1,04 х [(КДР+ТЗСЛЖ+ТМЖП)3-(КДР)3]-13,6, где КДР -конечно-диастолический размер ЛЖ, ТЗСЛЖ - толщина задней стенки ЛЖ, ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки. Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ, г/м2) определялся по формуле: ИММЛЖ = ММЛЖ/S, где S (м2) - площадь поверхности тела, рассчитанная по формуле S = рост(м)0'725 х вес (кг)0'425 х 0,0071841. Критериями гипертрофии ЛЖ считали значения ИММЛЖ > 134 г/м2 для мужчин и >110 г/м2 для женщин (по данным Фрамингемского исследования). Для характеристики особенностей геометрии ЛЖ при акромегалии мы рассчитывали индекс относительной толщины стенок ЛЖ и показатель симметричности ЛЖ. Индекс относительной толщины стенок ЛЖ (ИОТ) рассчитывался по формуле Devereux R.B. [39]: ИОТ = (ТМЖП+ТЗСЛЖ)/КДР ЛЖ. ИОТ характеризует соответствие толщины стенок ЛЖ размеру его полости. Показатель симметричности (ПС) ЛЖ представляет собой отношение толщины межжелудочковой перегородки (см) к толщине задней стенки ЛЖ (см): ПС ЛЖ = ТМЖП/ТЗСЛЖ. Показатель симметричности ЛЖ при значении его >1,5 считается критерием асимметричной ГЛЖ.

Диастолическая функция ЛЖ оценивалась по показателям трансмитрального кровотока в допплеровском цветном, импульсном и постоянно-волновом режимах.

Обследование включало также проведение боковой рентгенограммы черепа, рентгенографии придаточных пазух носа, магнитно-резонасной томографии головного мозга (МРТ) с/без контрастного усиления (отделение

лучевой диагностики ФГУ ЭНЦ, зав. отд. - д.м.н. A.B. Воронцов). МРТ проводилась с помощью магнитно-резонансного томографа Siemens Magnetom Impact напряженностью магнитного поля 1 Тл с использованием поверхностной катушки для головы. Контрастное усиление проводилось с помощью внутривенного введения ОД мл/кг магневиста (фирма «Шеринг», Германия). Объем аденомы гипофиза рассчитывался по формуле G. Di-Chiro и K.B.Nelson V=0,5xLxWxT, где L-высота аденомы, W-ширина, Т - переднезадний размер, выраженные в мм.

УЗИ щитовидной железы, печени, желчного пузыря проводились в отделении функциональной диагностики ФГУ ЭНЦ. Объем щитовидной железы вычислялся по формуле J. Brunn: V ЩЖ= [(LU пр. х Д пр. х Т пр.) + (Ш л. х Д л. х Т л.)] х 0,479, где Ш, Д, Т - соответственно длина, ширина и толщина каждой доли; 0,479 - коэффициент поправки на эллипсоидность.

Тонкоигольная пункционная биопсия узлов щитовидной железы осуществлялась под УЗИ-контролем специалистами отделения хирургии ФГУ ЭНЦ.

Статистический анализ.

Статистическая обработка полученных результатов проведена с помощью пакета программ Statistica, версия 6,0. Описание данных представлено в виде медианы и квартилей (25-й и 75-й процентили), а также в виде средних арифметических значений и стандартных отклонений от среднего (M±SD) в случае количественных признаков и в виде долей в случае качественных признаков. Сравнение групп по количественному признаку проводилось с помощью критерия Манна-Уитни в независимых выборках и критерия Вилкоксона в зависимых выборках; по качественному признаку с использованием критерия х2 с поправкой Йетса. Различия между группами считались статистически значимыми при уровне значимости р<0,05. Зависимость между признаками определялась с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена и множественного пошагового регрессионного анализа. Корреляция считалась статистически значимой при уровне значимости р<0,05. Сравнение групп по некоторым параметрам проводилось с использованием логарифмически преобразованных переменных с целью устранения влияния на анализ крайних значений переменных.

Результаты собственных исследований и их обсуждения.

Данные Российского регистра больных акромегалией о распространенности заболевания, состоянии медицинской помощи.

Цель создания регистра и анализ полученной базы данных - выявление и динамическое наблюдение за больными, осуществление высокотехнологичной медицинской помощи в необходимом объеме.

С января 2005 года начал работать единый Российский регистр больных акромегалией. Каждый пациент зарегистрирован в специальной электронной базе данных по следующим параметрам: демографические данные, симптомы заболевания, развернутый диагноз, размеры и характер распространения опухоли гипофиза, гормональные показатели, зрительные и неврологические расстройства, применённые методы лечения (нейрохирургический, медикаментозный, лучевой, их различные сочетания), осложнения, полученных из специально разработанной карты регистрации.

Как показали полученные данные, распространенность акромегалии в каждом конкретном ФО не зависит от численности населения входящих в него субъектов федерации, а, скорее всего, обусловлена недостаточным охватом всех больных ввиду как низкой обращаемости, так и недостаточно четкой работой регистра на местах (рис.1).

Несмотря на неполную выявляемость всех имеющихся в России к настоящему времени больных акромегалией, благодаря 5-ти летней работе регистра отмечена значительная положительная динамика в количестве зарегистрированных пациентов (таб. 1).

Таблица 1. Этапы регистрации больных акромегалией.

Дата Количество больных (п)

Март 2005 года 450

Октябрь 2005 года 770

Январь 2006 года 1000

Сентябрь 2006 года 1302

Май 2009 года 2019

Май 2010 года 2264

Ноябрь 2010 года 2461

ФО Численность населения, млн. чел. Количество больных Число субъектов Федерации распространенность акромегалии (чел^млн.)

ЦФО 37991 708 1877" 18,6

ПФО 31158 638 14/7 20,5

ЮФО 22914 164 13/4 7,2

СФО 20064,3 425 12/5 21,2

СЗФО 13986 174 10/4 12,4

УФО 12384,5 258 4/2 20,8

ДФО 6686,7 94 9/2 14,1

Всего: 145181,9 2461 80/31 7,2-21,2

Рис. 1. Российский регистр больных акромегалией

*- общее число субъектов федерации

** - количество субъектов, активно представляющие данные о количестве больных акромегалией

Среди выявленных пациентов - мужчин - 693 человека, женщин - 1768 человек (соотношение 1:2,55). Преобладание женщин среди больных акромегалией вероятнее всего обусловлено следующими причинами: преобладанием женского населения во всех субъектах федерации, а также низкой обращаемостью мужчин к врачу и, в частности, к эндокринологу.

Как показали наши исследования, акромегалия может возникнуть в любом возрасте, начиная с детского и заканчивая старческим (таб.2).

Таблица 2. Возраст больных на момент установления диагноза.

Возраст (годы) 11-20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 >70

Количество больных 52 299 611 726 536 198 39

В возрастной группе больных от 11 до 20 лет преобладающее большинство составляли пациенты в возрасте от 16 до 20 лет (96%).

Медиана периода от момента первых симптомов заболевания до постановки диагноза составила 5 лет (25%-2,0; 75%-9,0).

Клиническая картина заболевания, как следует из анализа представленных анкет, характеризовалась разнообразием проявлений и косвенно указывала на вовлечение в патологический процесс различных органов и систем. Среди жалоб на состояние здоровья преобладали такие как: головная боль -87,7%, изменение внешности - 85,8%, боли в суставах - 61,5%, мышечная слабость - 56,7%, потливость - 51,5%. Среди основных объективных симптомов заболевания преобладали: артериальная гипертензия (37%), сахарный диабет (26,8%) и зрительные нарушения (22,1%). Интересно отметить, что отсутствовала связь длительности течения заболевания с наличием, как артериальной гипертензии, так и сахарного диабета. Зрительные нарушения, а именно сужение полей зрения и атрофия дисков зрительных нервов, регистрировались у больных в возрастной категории от 31 до 40 лет с длительностью заболевания до 5 лет.

Как показал анализ гормональных показателей (СТГ, СТГ/ОГТТ, ИРФ-1) большинство пациентов (60,8%) имеет активную стадию заболевания и требует специального лечения - высокотехнологичных видов медицинской помощи -транссфеноидальной аденомэктомии и/или медикаментозной терапии длительно действующими аналогами соматостатина. Неполная ремиссия заболевания зарегистрирована у 15,3% и только у 23,9% - полная ремиссия акромегалии.

По данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) у большинства больных имеется макроаденома гипофиза - 1783 чел. (88%) с преобладанием аденом диаметром 16-25 мм (1142 чел.), что говорит о поздней диагностике заболевания и уменьшает шансы радикального лечения.

За годы работы регистра произошла положительная динамика в вопросах оптимизации лечения больных акромегалией.

В частности, увеличилась доступность нейрохирургического вмешательства, проведенного в высококвалифицированных учреждениях РФ. Данный вид лечения оказан 866 больным.

Увеличилась доля больных, получающая консервативную (медикаментозную) терапию, составляющая в настоящее время 1473 человека, что произошло в основном за счет когорты, находящейся на терапии длительно действующими аналогами соматостатина - 840 человек (790 больных -сандостатин ЛАР, в комбинации с агонистами дофамина - 286 пациентов). Монотерапию агонистами дофамина получают 324 больных.

Особенности клинической картины акромегалии: поражение сердечнососудистой системы, углеводного илипидного обмена, щитовидной железы.

Поражение сердечно-сосудистой системы занимает первое место в структуре летальности при акромегалии, что послужило поводом для проведения комплексное исследования её состояния с использованием современных инструментальных методов и определением возможной взаимосвязи с сопутствующими метаболическими нарушениями.

Мы обследовали 11 мужчин и 45 женщин с акромегалией в возрасте от 26 до 68 лет (средний возраст 47,6±9,7 лет), с длительностью заболевания от 4 месяцев до 21 года [медиана 8,0 (5,0;15,0) лет]. Средний уровень ИРФ-1 составил 683,9±232,9 нг/мл, СТГ/ОГТТ от 8 до 30 нг/мл (норма < 1 нг/мл), что подтверждало наличие активной стадии заболевания.

Оценка морфологических и функциональных показателей левого желудочка (ЛЖ) методом ЭХО-КГ (эхо - кардиографии) была одной из основных задач нашей работы. В результате проведенного исследования гипертрофия левого э/селудочка (ГЛЖ) (на основании Фрамингемских критериев) была выявлена у 66% больных, причем у 32% отмечалась концентрическая ГЛЖ - наиболее прогностически неблагоприятный тип геометрии ЛЖ (рис. 2).

Установлено, что лица с ГЛЖ отличались от пациентов без ГЛЖ большей активностью заболевания (более высоким уровнем ИРФ-1), а также более высокими значениями ИМТ (индекса массы тела), ИРИ (иммунореактивного инсулина) натощак и постпрандиальной гликемии (Глю2) (таб. 3).

Нами установлено, что наличие ГЛЖ не является только следствием АГ. В частности, в нашем исследовании ГЛЖ отмечалась у 82% пациентов с АГ и у 52% лиц с нормальным уровнем АД (х2=4,28, р=0,04).

□ эглж

■ Норма Н КСГЛЖ

□ КРЛЖ И КАГЛЖ

ЭГЛЖ-эксцентрическая ГЛЖ; КСГЛЖ- концентрическая симметричная ГЛЖ КРЛЖ - концентрическое ремоделирование ЛЖ; КАГЛЖ - концентрическая ассиметричная ГЛЖ

Рисунок 2. Эхо-кардиографические параметры геометрии ЛЖ у больных акромегалией.

Таблица 3. Сравнительная характеристика больных акромегалией без и с ГЛЖ (ЬвМЕА^Е ЬЭМЕАЭД*.

Показатель Больные с ГЛЖ (п=37) Больные без ГЛЖ (п=19) Значимость различий (Р)

ИМГ, кг/м2 31,5±1,4 27,4±1,6 <0,05

ИРФ-1, нг/мл 651,4±62,2 525,2±77,6 0,12

1иГлю2** 1,9±0,1 1,6±0,1 . <0,05

ЬИРИ%** 4,3±0,2 3,7±0,2 0,02

*Ь5МЕАЫ - среднее значение показателя с поправкой на пол и возраст; БЕ ЬЭМЕАЫ - стандартная ошибка среднего, поправленного на пол и возраст; ** -логарифмически преобразованные переменные.

Результаты множественного пошагового регрессионного анализа показали, что главными предикторами основных морфологических параметров ЛЖ (ММЛЖ

и ИММЛЖ) у обследованных больных были уровень ночного САД (систолического артериального давления) и сагиттальный диаметр грудной клетки

(таб. 4).

Таблица 4. Результаты множественного пошагового регрессионного анализа для зависимых переменных: ММЛЖ и ИММЛЖ.

Зависимые Независимые переменные Коэффициент Р

переменные регрессии

ММЛЖ Сагиттальный диаметр гр. клетки 8,6 0,0001

Ночное САД 2,2 0,008

ИММЛЖ Сагиттальный диаметр гр. клетки 5,6 0,004

Ночное САД 1,1 0,0004

На морфологические параметры ЛЖ оказывала также влияние масса тела больных, возраст, показатели углеводного обмена. При простом регрессионном анализе было установлено, что величины ММЛЖ, ИММЛЖ и толщины стенок ЛЖ у обследованных больных положительно коррелировали с ИМТ (соответственно р=0,0002; р=0,01; р-0,0006 и р=0,0002), возрастом (соответственно р=0,02; р=0,008; р=0,005; р=0,02), ТМЖП - с тощаковой гликемией (р=0,02) и уровнем С-пептида (р=0,04), а ТЗСЛЖ - с постпрандиальной гликемией (р=0,05) и не зависели от длительности и активности акромегалии.

Диастолтеская дисфункция ЛЖ была выявлена у 48% обследованных, причем в большинстве случаев (44%) регистрировалось нарушение ДФЛЖ по I типу. ■

Простой регрессионный анализ показал, что нарушения ДФЛЖ у обследованных нами лиц зависели от уровней гликемии, содержания в крови атерогенных липидов и возраста больных (таб. 5).

Таблица 5. Зависимость показателей ДФЛЖ от состояния углеводного,

липидного обмена и возраста больных.

Показатель Коэффициент Значимость (р)

корреляции

Спирмена (г)

А Возраст 0,46 0,001

ГлюО 0,45 0,002

Глю 2 0,58 0,0001

С-пеп% 0,32 <0,05

Е/А Возраст -0,47 0,0009

ГлюО -0,42 0,004

Глю 2 -0,41 0,005

С-пеп% -0,33 <0,05

охс -0,32 0,03

1УКТ Глю 2 0,37 0,01

ЛПНП 0,33 0,03

По данным множественного регрессионного пошагового анализа главным предиктором нарушения ДФЛЖ по II (наиболее неблагоприятному) типу была длительность акромегалии (коэффициент регрессии =-0,35; р=0,02).

Главные показатели систолической функции ЛЖ - фракция выброса ЛЖ (ФВЛЖ) и фракция укорочения ЛЖ (ФУЛЖ) статистически значимо отрицательно коррелировали с длительностью акромегалии (т=- 0,36, р=0,006 и г=-0,34, р=0,01 соответственно). По данным множественного пошагового регрессионного анализа длительность акромегалии была главным предиктором снижения фракции выброса ЛЖ (коэффициент регрессии = -0,43; р=0,004) и фракции укорочения ЛЖ (коэффициент регрессии = -0,34; р=0,004).

Дилатации камер сердца были выявлены у 50% (28/56) обследованных больных независимо от наличия у пациентов АГ и статуса толерантности к глюкозе.

Результаты множественного пошагового регрессионного анализа выявили, что главным предиктором размера полости левого предсердия является

сагиттальный диаметр грудной клетки (коэффициент регрессии =0,1; р=0.0001), ЛЖ - сагиттальный диаметр грудной клетки и уровень ночного САД (соответственно коэффициент регрессии =0,05, р=0,01 и коэффициент регрессии=0.01, р=0.04); правого желудочка - ИМТ - (коэффициент регрессии=0,03; р=0,0005).

При углубленном анализе результатов ЭКГ покоя [12 стандартных отведений и трех корригированных ортогональных отведений по Франку с построением ВКГ (векторкардиограммы) и ДЭКТГ (дипольной электрокардиотопограммы)], которые были выполнены всем 56 больным акромегалией, абсолютно нормальная ЭКГ была зарегистрирована только у 20% больных, явно патологическая - у 54% обследованных лиц.

Суточное мониторироваиие ЭКГ по Холтеру (СМЭКГ) показало высокие средние значения ЧСС, преобладающих в дневное и ночное время (ПрЧСС), то есть регистрировалась дневная тахикардия и отсутствие компенсаторной ночной брадикардии. Результаты простого регрессионного анализа показали, что практически все показатели ЧСС у наших больных статистически значимо положительно коррелировали с активностью заболевания (уровнем ИРФ-1 в крови).

На основании результатов СМАД (было выполнено 55 из 56 обследованных нами больных) АГ была выявлена у 49% (27/55) обследованных против 66% при рутинном измерении АД в клинической обстановке.

Согласно нашим результатам больные акромегалией, имеющие нормальные показатели АД и АГ, не отличались друг от друга по длительности и активности заболевания, величине ИМТ, концентрациям С-пептида, ИРИ. Нарушения суточного ритма АД были самой частой патологией, обнаруженной при СМАД у обследованных нами больных.

У 60 % наших пациентов независимо от статуса толерантности к глюкозе и уровня амбулаторного АД был выявлен патологический характер суточной кривой АД. В результате исследования были выявлены следующие нарушения суточного профиля САД и ДАД: по типу недостаточного ночного снижения АД («нон-дипперы») для САД - 45%, для ДАД - 27% и ночной гипертонии («найт-пикеры») для САД - 11%, для ДАД - 2%. А также по типу избыточного снижения АД в

ночное время («овер-дипперы»): для САД - 4%, для ДАД - 29%). Интересно отметить, что частота различных нарушений суточного профиля САД и ДАД статистически значимо не отличалась между группами больных акромегалией с АГ и нормальными показателями АД.

При изучении функционального состояния поджелудочной железы ни у одного больного не было выявлено низких концентраций С-пептида, то есть признаков абсолютной недостаточности инсулина. Более того, отмечалось повышенное содержание С-пептида и/или ИРИ натощак как у пациентов с нарушенным (71%), так и с нормальным углеводным обменом (52%, р=0,33). Полученные данные свидетельствуют о том, что инсулинсекреторная функция островков поджелудочной железы, вероятно, не является решающей в формировании статуса толерантности к глюкозе у больных акромегалией.

Степень гиперинсулинемии положительно коррелировала с уровнем ИРФ-1 (г=0,51, р=0007) и СТГ (г=0,29, р<0,05), то есть со степенью активности заболевания.

Нами проведено сравнение больных акромегалией (п=45) со здоровыми лицами (п=10) по содержанию С-пептида, ИРИ натощак и чувствительности к инсулину (с поправкой на возраст и массу тела). Результаты показали, что больные акромегалией с нарушенным углеводным обменом характеризовались более высокими значениями ИРИ (р=0,005) и С-пептида (р=0,03) натощак, самыми высокими значениями индекса инсулинорезистентности (15,3±2,3) по сравнению с пациентками с нормальным углеводным обменом (5,2±0,6, р<0,0001) и здоровыми лицами (3,2±0,4,р<0,0001).

На базе отделения нейроэндокринологии ФГУ ЭНЦ совместно с хирургическим отделением были изучены особенности изменений щитовидной железы у 68 больных акромегалией (51 женщина и 17 мужчин) в возрасте от 17 до 65 лет с длительностью заболевания от 2 до 24-х лет (8.9±3,6). В качестве группы контроля были взяты 56 пациентов с пролактиномами, у которых была исключена сопутствующая гиперпродукция СТГ.

Средний объем щитовидной железы у больных акромегалией был значительно больший, чем в группе контроля (53± 1,9 мл против 17,3 ±2,0 мл, р<0,05). Прямая корреляция была выявлена между длительностью заболевания и

объемом щитовидной железы (г=0,49; р<0,001) и слабая корреляция между уровнем СТГ и объемом щитовидной железы (г=0,29; 0,05<р<0,01). Гистологический анализ операционного материала, а также пунктатов зобов выявил преобладание многоузлового кистозного коллоидного в разной степени пролиферирующего зоба (69%). Не было выявлено ни одного случая злокачественного новообразования щитовидной железы.

Эффективность различных методов лечения акромегалии.

Эффективность транссфеноидальной аденомэктомии

Нами проанализированы ранние и отдаленные результаты хирургического лечения СТГ и СТГ+ПРЛ - секретирующих аденом гипофиза у 206 больных, оперированных с 2004 по 2009 годы. Из них женщин было 135 (65,5%) и мужчин - 71 (34,5%). Соотношение женщин и мужчин составило 2:1. Наибольшее количество составили пациенты в возрасте от 34 до 58 лет (75%). Средний возраст составил 47±10,09 лет. Все пациенты к моменту операции имели активную стадию заболевания, подтвержденную высоким базальным уровнем СТГ, отсутствием его подавления ниже 1 нг/мл в ходе ОГТТ (проба не проводилась больным, имеющим инсулинопотребный сахарный диабет), а также наличием уровней ИРФ-1, превышающих нормальные значения для данного пола и возраста (таб. 6).

Таблица 6. Гормональные исследования и данные МРТ до операции

Признак Число Медиана 25-й 75-й

больных процентиль процентиль

Базальный СТГ, нг/мл 206 14,1 7,4 35,2

СТГ/ОГТТ, нг/мл 176 10,8 5,6 28,8

ИФР-1 205 658 520 820

ИРФ-1 - % от нормы 205 250 186,9 316,6

ПРЛ, мЕд/л 182 307,5 192,2 554

Данные МРТ до операции

Вид аденомы Число больных % больных

Микроаденома 24 11,7

Макроаденома 182 88,3

Нами установлена достоверная отрицательная корреляция между возрастом больных, гормональными показателями и исходными размерами аденомы. Так, молодой возраст ассоциирован с более высокими уровнями базального СТГ, СТГ/ОГТТ до операции; ИРФ-1( % от нормы) до операции, размерами аденомы (таб.7).

Таблица 7. Корреляция между возрастом и гормональными признаками активности заболевания.

Количество больных Коэффициент Спирмена Р

Базальный уровень СТГ до операции 206 -0,25 0,00027

Уровень СТГ/ОГТТ до операции 176 -0,2 0,0055

Уровень ИФР-1 (% от нормы) до операции 205 -0,16 0,023

Уровень ПРЛ в крови до операции 182 0,018 0,8

Объем аденомы (мл) 182 -0,19 0,0099

Кроме того, была установлена отрицательная корреляция между возрастом пациентов и уровнем СТГ в раннем послеоперационном периоде: коэффициент Спирмена -0,14; р=0,048.

Все пациенты были подвергнуты трансназальной транссфеноидальной аденомэктомии на базе отделения нейрохирургии ФГУ ЭНЦ с применением эндоскопа.

Уровень СТГ, значимо снижаясь сразу после операции, выходит на плато, сохраняясь на плато и через 12 месяцев после аденомэктомии (по критерию Фридмана: р=0,00002 (р<0,05)) (Рис. 3).

Аналогичный результат получен и в отношении показателей ИРФ-1. При этом в отличие от уровней СТГ через 6 месяцев после операции отмечено дальнейшее значимое снижение показателей ИРФ-1 (по критерию Фридмана: р=0,0000 (р<0,05)) (рис. 4).

-г

до операции 6 месяцев

сразу после операции 12 месяцев

□ Медиана

□ 25%-75% X Мт-Мах

Рис. 3 Динамика снижения уровня СТГ в раннем п/о периоде, через 6 и 12 месяцев после операции.

На основании полученных результатов гормональных исследований в различные временные точки от момента проведения операции произведена оценка ' степени нормализации гормональных маркеров активности заболевания (рис.5).

Нами оценены результаты аденомэктомии отдельно в группах больных с макро- и микроаденомами в раннем п/о периоде (5-7 сутки), а также через 6,12, 24 месяца с целью определения влияния размеров опухоли гипофиза на исход оперативного вмешательства (таб.8, рис.6).

1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0

до операции 6 месяцев

сразу после операции

□ Медиана

□ 25%-75% I Мт-Мах

Рис. 4 Динамика снижения уровня ИРФ-1 после операции.

70 60 50

1 40

я 30

2 о.

5 20 10

О.

I р

Н 1

й-у сут. (> мес. 12, мес. 2ТмесГ

СТГ<2,5 нг/мл

ИФР-1 =М

■СТГ<2,5 нг/мл + •СТГ/ОГТТ< 1 нг/мл + •ИФР-1 = N

Рис. 5 Результаты транссфеноидальной аденомэктомии в раннем и отдаленном п/о периоде.

Таб. 8 Влияние размера аденомы гипофиза на степень послеоперационной ремиссии.

Сроки п/о периода Гормональные показатели Нормализация (% больных)

Макроаденомы Микроаденомы

есть нет есть нет

5-7 сутки после операции СТГ 52 48 73 27

стг-огтт 47 53 76 24

ИРФ-1 31- 69 29 ■ 71

полная 38 62 67 33

6 мес СТГ 47 53 50 50

СТГ-ОГТТ 41 59 50 50

ИРФ-1 44 51 . :25_ 75

полная 25,5 74,5 25 75

12 мес СТГ 64 36 67 33

СТГ-ОГТТ 61 39 67 33

ИРФ-1 ■14 56 67 33

полная 35,5 65,5 67 33

24 мес СТГ 43 57 50 50

СТГ-ОГТТ 38,5 61,5 50 50

ИРФ-1 31 69 0 100

полная 27 73 0 100

Макроаденомы

Микроаденомы

11=100

п=14

(Р=0,01)

■

Нет ремиссии

| Есть ремиссия

Рис. 6 Связь размера опухоли гипофиза с исходом операции

Как видно из представленных данных оптимальный результат (полная ремиссия заболевания) получен при удалении микроаденом гипофиза, | регистрируемый в раннем послеоперационном периоде, а также через год после I аденомэктомии. При этом через 24 месяца после операции у 50% больных данной группы, отмечено повышение уровня ИРФ-1, хотя у половины больных имелись нормальные показатели базального уровня СТГ и его реакции в ответ на нагрузку глюкозой. Расхождения результатов СТГ и ИРФ-1 указываются в литературе без установления их точных причин.

Нами также проведено исследование возможных прогностических факторов, влияющих на показатели послеоперационной ремиссии в различные временные интервалы от момента аденомэктомии путем сравнения групп пациентов в зависимости от достижения нормализации основных маркеров ремиссии заболевания.

Результаты исследования указывают, что основными прогностическими показателями успешности хирургического лечения в раннем послеоперационном периоде (5-7 сутки) являются объем опухоли гипофиза (р=0,0002), возраст больных (р=0,048), показатели уровня СТГ и С-ТГ/ОГТТ до операции (соответственно р=0,014 и р=0,04). В отдаленном послеоперационном периоде таковыми маркерами являются: степень исходной гормональной активности аденомы, то есть уровни

СТГ и СТГ/ОГТТ до операции: р=0,005 и р=0,002 соответственно; а также уровни СТГ, СТГ/ОГТТ и ИРФ-1, полученные в раннем послеоперационном периоде (5-7 сутки после операции), соответственно р=0,01, р=0,02 и р=0,03.

Кроме того, нами также установлено, что степень инвазии опухоли в окружающие структуры, определяемая по данным МРТ и в ходе оперативного вмешательства (при визуализации с помощью эндоскопа) достоверно влияет на исход оперативного вмешательства (рис. 7).

Инвазивные аденомы Неинвазивные аденомы

х п=39

/ (р-0,02)

SB Нет ремиссии Ц Есть р^««™

Рис. 7 Связь инвазии опухоли гипофиза с исходом операции

Не было найдено достоверной разницы (р>0,05) между группами пациентов в ремиссии и с отсутствием таковой по следующим показателям: длительность заболевания, наличие солидного характера структуры опухоли и митозов.

Помимо оценки гормональных показателей, размеров опухоли гипофиза, ее структуры и наличия в ней митозов в качестве возможных прогностических факторов проведена также оценка ряда морфологических свойств удаленных аденом. В частности, исследована иммуноэкспрессия маркера клеточной пролиферации Ki-67, маркеров ангиогенеза CD31 и VEGF, а также маркера злокачественного потенциала галектина-3 в 39 соматотропиномах.

Установлено, что большой объем аденомы ассоциируется с повышенной экспрессией Кл-67 (г=0,58; р=0,0003); уровнем пролактина (ПРЛ) (г=0,59; р=0,0003) а также с более высоким уровнем базального СТГ, измеренного через 12 и более месяцев после операции (г=0,62; р=0,04).

Более того, было установлено, что маркер пролиферации Кь67 и маркер гормональной активности ПРЛ экспрессируются только вместе (по двухстороннему критерию Фишера р<0,0001). Экспрессия Ю-67 и ПРЛ в удаленных аденомах ассоциировалась с наличием латероселлярного роста аденомы гипофиза (по двухстороннему критерию Фишера р=0,0262).

Полученные результаты послужили поводом для более детального изучения показателя пролиферации Ю-67 как возможного прогностического фактора послеоперационной ремиссии в раннем и позднем послеоперационном периоде. В связи с чем, дополнительно в 52 соматотропиномах, была определена иммуноэкспрессия данного маркера. Медиана (025-75) показателя пролиферации составила 3 (2,0-5,9), минимальное значение - 0,4, максимальное - 20,2.

Как показали результаты однофакторного анализа, высокий показатель пролиферации Ю-67 является маркером неблагоприятного исхода хирургического лечения в раннем послеоперационном периоде: НК-3,1; 95%ДИ - 1,33-7,21; р=0,009, где НЯ - относительный риск, ДИ - доверительный интервал. Сходные результаты были получены при проведении многофакторного анализа: НИ. -2,83; 95%ДИ- 1,13-7,09; р=0,026.

Дальнейшее исследование влияния данного показателя на достижение ремиссии в отдаленном послеоперационном периоде с помощью однофакторного и многофакторного регрессионного анализа подтвердили прогностическую значимость Ю-67: НЕ - 3,62; 95%ДИ - 1,31-10,02; р=0,013. Более того, согласно результатам многофакторного анализа, показатель опухолевой пролиферации Ю-67 явился единственным фактором, определяющим отдаленный послеоперационный прогноз.

Нами также была выявлена связь между экспрессией маркера злокачественного потенциала галектина-3 и экспрессией маркера ангиогенеза СОЗ! с базальным уровнем СТГ до операции (соответственно р=0,026 и р=0,022).

Кроме того, в группе больных с экспрессией СБ31 отмечался достоверно более высокий уровень СТГ/ОГТТ (р=0,028).

Была выявлена также очень сильная связь между экспрессией С031 и экспрессией другого маркера ангиогенеза - УЕОР. Последний определялся только совместно с СОЗ1 (по двухстороннему критерию Фишера р<0,0001). При этом связи УЕОР с другими признаками найдено не было.

Эффективность медикаментозной терапии.

В ФГУ ЭНЦ получен собственный опыт по оценке эффективности и безопасности терапии длительно действующими аналогами соматостатина (соматулином, сандостатином ЛАР, октреотидом-депо) у 228 больных акромегалией. Эффективность соматулина оценена у 36 пациентов, получавших данную терапию в качестве предоперационной подготовки (10 человек), первичной и дополнительной терапии (26 человек) с длительностью лечения от 2 до 12 месяцев. Надо отметить, что положительная динамика клинических симптомов была отмечена уже через 7 дней от момента первой инъекции препарата и значительно прогрессировала по мере продолжения терапии (рис.8).

Прогрессирующая положительная динамика клинических симптомов заболевания сопровождалась достоверным снижением гормональных показателей (рис.9).

Установлено, что доля больных, у которых достигнуты «целевые» значения уровня СТГ и ИРФ-1, увеличивается в связи с продолжительностью лечения, что наглядно представлено при оценке эффективности соматулина (рис. 10).

Как следует из рисунка, прогрессирующее снижение уровней СТГ и ИРФ-1 через 6 и 12 месяцев применения препарата привело к увеличению количества больных с «безопасным» уровнем СТГ до 36,4% и 42,8%, а с нормальным уровнем ИРФ-1 - до 66,6% и 80,0% соответственно в 1-й (первичная терапия) и во 2-й (дополнительная терапия) группах.

В Потливость 13 Головная боль О Отечность

О Боли в суставах, позвоночнике □ Слабость

через 1 месяц лечения через 2 месяца печения Период

Ы1 ЬО

Степень выраженности симптомов (указана на столбике) оценивалась по шкале 0-3:

О - отсутствие симптомов 2- умеренные проявления

1- незначительные проявления 3- тяжелая форма проявлений

Рис. 8 Динамика клинических симптомов акромегалии на фоне лечения соматулином в предоперационном периоде

СТГ, нг/мл

Й Г1] л.

т 9 о --1-1-1-

ИРФ-1, нг/мл

1200

1000 800 600 400 200 0

А 1

* 4

--1-1-1-

Рис. 9 Результаты терапии соматулином в течение 12 месяцев (п=26)

• •? 70 в

111 50 |Н 40

¡11 30 20

1!1 ю о

Рис. 10 Зависимость степени ремиссии акромегалии от длительности терапии соматулином.

Более того, исследование сравнительной эффективности препаратов в группах пациентов первичной и дополнительной терапии показало сходную эффективность, что наглядно продемонстрировано в отношении сандостатина ЛАР (рис.11).

Исходно 28 мес. Исходно 28 мес.

I группа, ИРФ-1 ,нг/мл (медиана) 586,5 (436-721,5) 83,9 (59,2-140,2) р<0,001 1 группа СТГ, мЕд/л (медиана) 17,25 (10,8-30,3) 2,9 (1,41-6,1) р<0,001

К группа, ИРФ-1, нг/мл (медиана) 569,0 (356-739) 84,6 (57,1-143,5) р<0,001 II группа СТГ, мЕд/л (медиана) 13,25 (4,9-35,7) 2,42 (1,5-5,7) р<0,001

Рис. 11

Динамика уровней СТГ и ИРФ-1 в группе первичной (I) и дополнительной

(II) терапии на фоне лечения сандостачином ЛАР (п=163)

□ 1 группа ■2 группа

Змее бмес 12мес Змее бмес 12 мес

СТГ ИРФ-1

1 гр. - первичная терапия

2 гр. - дополнительная терапия

Статистически значимых различий в показателях уровней СТГ и ИРФ-1 между группами выявлено не было: соответственно р=0,518 и р=0,762 по критерию Манна-Уитни. На фоне терапии октреотидо-депо максимальный супрессивный эффект в отношении СТГ получен через 6 и 12 месяцев терапии, максимальное снижение уровней ИРФ-1 - через 3 и 12 месяцев терапии (рис.12).

Количество больных (%) с нормальным уровнем СТГ и ИРФ-1

Змее 6мес 9мес 12 Змее 6 мес 9 мес 12 мес мес

СТГ ИРФ-1

Рис. 12 Эффективность терапии акромегалии октреотидом-депо (п=29)

Побочные эффекты терапии длительно действующими аналогами соматостатина, как показали наши исследования, не были серьезными, проявлялись в виде преходящей диареи, вздутия живота, только у 4 больных возникли камни в желчном пузыре. Кратность и длительность побочных эффектов обратно пропорционально зависела от длительности терапии.

Всем пациентам, получавшим терапию длительно действующими аналогами соматостатина, была проведена МРТ головного мозга и области гипофиза до назначения данного лечения, а также через 2, 6, 12 месяцев после начала терапии с целью динамического определения объема аденомы гипофиза. Как следует из полученных результатов, одним из значимых эффектов терапии длительно действующими аналогами соматостатина является способность вызывать уменьшение размеров опухоли гипофиза, что у наших больных в целом достигнуто в 21- 48,3% случаев со степенью уменьшения объема аденомы от 13 до 85% от исходных показателей. В частности, на фоне терапии соматулином,

антипролиферативный эффект выявлен у 22% больных со степенью уменьшения объема опухоли от 18 до 85% от исходного; на фоне терапии сандостатином ЛАР -у 48,3% лиц, от 13 до 73% от исходных параметров; лечение октреотидом-депо вызвало уменьшение объема опухоли у 21% пациентов от 16,7 до 39% от исходных показателей объема аденомы. Начало наступлении данного эффекта - через 2 месяца от начала терапии.

С целью выяснения возможного механизма антипролиферативного действия длительно действующих аналогов соматостатина были изучены маркеры опухолевой прогрессии в соматотропиномах, удаленных у больных, предварительно получавших терапию данными препаратами. Результаты были сравнены с таковыми в аденомах больных, не получавших в предоперационном периоде лечения аналогами соматостатина.

Исследование показало, что предоперационная терапия длительно действующими аналогами соматостатина вызвала значительное уменьшение количества сосудов в аденомах, измеренных с помощью маркера ангиогенеза СОЗ1 (р=0,006), что указывает на подавление ангиогенеза в аденомах под влиянием этих препаратов (рис.13):

нет да

Аналоги соматостатина до операции

Медиана

25%-?5% М|п-Мах

Иммуноэкспрессия 0031

Рис.13 Влияние терапии аналогами соматостатина на ангиогенез опухоли гипофиза

При этом не было выявлено значимых различий между группами в иммуноэкспресии другого фактора ангиогенеза - сосудистого фактора роста эндотелия - УЕОИ. Не было также обнаружено статистически значимых изменений в пролиферативной активности соматотропином, измеренной с помощью маркера Кь67 на фоне терапии длительно действующими аналогами соматостатина (р=0,18).

Эффективность лучевой терапии в лечении акромегалии.

К настоящему моменту за период с 1979 по 2009 год протонотерапия проведена 112 больным акромегалией в возрасте от 27 до 64-х лет, из них 26 мужчинам и 86 женщинам. У 12 человек - повторно в связи с отсутствием ремиссии заболевания и у 7 больных - фракционным методом в связи с особенностями расположения аденомы. Всем больным лучевая терапия проводилась в качестве первичного метода лечения. До проведения лучевой терапии все больные имели активную стадию заболевания, подтвержденную результатами клинического и гормонального обследования. Исходные уровни СТГ-Ме [25%-75%], нг/мл составили 34,9 [16,1-72,1], ИРФ-1 - 762,0 [478,0-976,0] нг/мл. Доза лучевой терапии составляла от 30 до 74,6 Грей с преобладанием 55-60 Грей, что зависело от степени исходной гормональной активности аденомы гипофиза. Применялось поле коллиматора диаметром 12 и 15 мм или овальным сечением 10 х15 мм и 8 х12 мм, что зависело от размеров аденомы и формы турецкого седла.

При сроках наблюдения до 20 лет клиническое улучшение с положительной динамикой гормональных показателей отмечено у 52 больных (46%), ремиссия заболевания - у 49(44%) пациентов. У 11 человек протонотерапия не вызвала положительной динамики ни клинических, ни гормональных показателей.

Как показал катамнестический анализ, количество больных, достигших ремиссии заболевания, постепенно возрастало по мере увеличения периода времени от момента проведения сеанса протонотерапии: через 5 лет от момента лучевой терапии ремиссия акромегалия зарегистрирована у 27% больных, к 10 году катамнеза- у 32% лиц, через 15 лет - до 35% и к 20-ти летнему периоду наблюдения - у 44% пациентов.

Медленное развитие ремиссии обусловлено постепенным супрессивным воздействием пучка протонов на секрецию СТГ и ИРФ-1, что наглядно

демонстрируют показатели медианы уровней СТГ и ИРФ-1 в течение периода от момента проведения облучения до конечной точки наблюдения (рис. 17 и рис. 18).

Помимо такого существенного недостатка как отдаленность производимого эффекта во времени, протонотерапия способна вызывать у больных различные побочные эффекты, которые можно разделить на ранние и поздние. Частота данных осложнений у наших пациентов представлена ниже (таб. 8).

Учитывая отдаленность во времени достижение ремиссии заболевания, с целью минимизации осложнений акромегалии, всем больным сразу после проведения сеанса лучевой терапии назначалась дополнительная медикаментозная терапия агонистами дофамина в максимальной дозе 20 мг в сутки, а с появлением длительно действующих аналогов соматостатина - сандостатин ЛАР в дозе 20-30 мг в/м 1 раз в 28 дней до достижения ремиссии заболевания.

I 40

X медиана [25°/<г75%]

исх. 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Годы

Рис. 14 Динамика показателей СТГ на фоне протонотерапии

Рис.15 Динамика показателей ИРФ-1 на фоне протонотерапии

Таблица 8. Ранние и поздние осложнения протонотерапии.

Признак Больные п(%)

Ранние осложнения (первые сутки-первые месяцы)

1. Постлучевой отек области гипофиза 11(9,5)

2. Кровоизлияние в гипофиз 4(3,6)

3. Височная эпилепсия 1(0,9)

4. Зрительные нарушения (парез глазодвигательного нерва, преходящий птоз, частичная или полная атрофия зрительных нервов) 7(6,3)

Поздние осложнения (через 3 года и более от момента лучевой терапии)

1. Постлучевая энцефалопатия 16(14)

2. Гипопитуитаризм 55(49)

- гипогонадотропный гипогонадизм 26(23)

- вторичный гипотиреоз 28(25)

- вторичная надпочечниковая недостаточность 12(10,6)

3. Постлучевая гиперпролактинемия 26(23)

Сравнительный анализ полученных результатов эффективности различных методов лечения акромегалии позволил нам разработать следующий лечебный алгоритм данного заболевания:

Больные акромегалией _♦_

Оценка клинических симптомов и хирургического прогноза

Рис. 16 Алгоритм лечеиия акромегалии

Выводы.

1. Распространенность акромегалии на территории Российской Федерации, установленная на основании анализа регистра носит неравномерный характер, прямо не зависит от численности различных регионов и составляет от 7,2 до 21,2 человек на 1 млн. населения. Среди выявленных больных преобладают женщины (ж/м =2,57/1) в возрасте 41-50 лет, а также пациенты в активной стадии заболевания (60,8%).

2. Акромегалия характеризуется генерализованным системным характером поражений. Установлена высокая распространенность и разнообразие поражений сердечно-сосудистой системы, включая ГЛЖ (66%), дилятацию камер сердца (50%) с диастолической дисфункцией (48%), артериальную гипертензию (50%) с нарушением суточного ритма АД (60%), изменения ЭКГ (80%), коррелирующие со степенью нарушения углеводного обмена. По сравнению с пациентами с нормальной толерантностью к глюкозе у них регистрировалась более высокие

средние уровни ДАД, большая продолжительность АГ в течение суток («индекс времени»), большая вариабельность ДАД, большая распространенность гипертрофии левого и правого желудочков и более выраженные нарушения диастолической функции ЛЖ.

3. Нарушения углеводного обмена, включая сахарный диабет, НТГ и нарушение гликемии натощак, выявлены у 34% больных, не зависящие от пола, возраста, длительности и степени активности акромегалии, сочетающиеся с гиперинсулинемией и гипер-С-пептидемией соответственно в 44% и 42% случаев, а также достоверным повышением индекса инсулинорезистентности, как у больных с нарушенным, так и нормальным углеводным обменом по сравнению с группой здоровых лиц.

4. Высокая частота поражения щитовидной железы при акромегалии (97%), характеризуется развитием в большинстве случаев (69%) коллоидного пролиферирующего зоба с низкой частотой новообразований (2,9%).

5. При микроаденомах гипофиза самым эффективным методом лечения акромегалии, позволяющим достичь ремиссии заболевания соответственно в 76% случаев (ранний послеоперационный период) и 67% случаев (отдаленный послеоперационный период) является транссфеноидальная аденомэктомия.

6. Основными прогностическими гормональными маркерами успешности хирургического лечения являются: степень исходной гормональной активности аденомы, то есть уровни СТГ, ИРФ-1 и СТГ/ОГТТ до операции; а также уровни СТГ и ИРФ-1, полученные в раннем послеоперационном периоде (5-7 сутки после операции).

7. Факторами неблагоприятного послеоперационного прогноза являются молодой возраст, высокая исходная гормональная активность опухоли гипофиза, большой объем аденомы. Прогностически наименее благоприятными являются смешанные СТГ/ПРЛ-секретирующие макроаденомы гипофиза с латероселлярным ростом и высоким индексом пролиферации КЛ-67.

уровни СТГ и ИРФ-1 соответственно до 58 % и 80% случаев. Данные медикаментозные средства можно рекомендовать в качестве первичной длительной медикаментозной терапии лицам, имеющим противопоказания к хирургическому лечению (тяжелые изменения со стороны сердечно-сосудистой, легочной системы, необходимость сохранения нормального функционального состояния гипофиза в случае планирования беременности, психические нарушения, старый больной).

9. Препараты аналогов соматостатина обладают ощным антипролиферативным эффектом, характеризующимся уменьшением объема аденомы гипофиза до 85% от исходных показателей. Одним из механизмов противоопухолевого эффекта является подавление ангиогенеза (по данным маркера СЭЗ1), что является показанием к их назначению в качестве средств предоперационной подготовки с целью оптимизации исхода транссфеноидальной аденомэктомии.

10. Катамнестический анализ показал, что применение протонотерапии в качестве первичного метода лечения акромегалии не оправдано в связи с низким показателем ремиссии (44%), значительной отдаленностью эффекта во времени (до 20 лет), необходимостью назначения дополнительной медикаментозной терапии на длительный срок и высокой частотой осложнений (20,3% ранних и 63% - поздних).

Практические рекомендации.

1. Пациентам с акромегалией, особенно в случае планирования нейрохирургического вмешательства, пожилого возраста, а также имеющим нарушения углеводного обмена, рекомендовано проведение ЭХО-КГ, суточного мониторирования АД и ЭКГ.

2. Всем больным акромегалией, имеющим эндоселлярную локализацию аденомы гипофиза, показано проведение транссфеноидальной аденомэктомии в качестве первичного метода лечения. В случае макроаденомы с экстраселлярным распространением тактика лечения определяется индивидуально с учетом возраста, степени гормональной активности, сопутствующих осложнений.

3. При отсутствии ремиссии, либо рецидиве заболевания в исходе аденомэктомии, особенно у лиц молодого возраста, с высокой исходной

гормональной активностью аденомы гипофиза, показано исследование маркера пролиферации Кл-67 с целью решения вопроса о необходимости дополнительной лучевой терапии.

4. При наличии у пациента макроаденомы гипофиза с экстраселлярным распространением показано назначение предоперационной терапии аналогами соматостатина с целью возможного уменьшения размеров опухоли и увеличения вероятности ее радикального удаления.

5. В случае наличия абсолютных противопоказаний к аденомэктомии (тяжелые изменения со стороны сердечно-сосудистой, легочной системы, необходимость сохранения нормального функционального состояния гипофиза в случае планирования беременности, психические нарушения, старый больной), а также категорическом отказе возможно назначение препаратов длительно действующих аналогов соматостатина в качестве первичной длительной медикаментозной терапии.

6. При нерадикальном хирургическом вмешательстве, а также сразу после проведения лучевой терапии, все пациенты требуют назначения дополнительной терапии длительно действующими аналогами соматостатина с целью достижения ремиссии заболевания.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Содержание в крови инсулина, глюкагона и С-пептида у больных акромегалией/Молитвословова Н.Н.//Проблемы эндокринологии - 1983 -№3,- С. 21-23.

2. Применение парлодела при эндокринных заболеваниях/ Пронин B.C., Марова Е.И., Мельниченко Г.А., Молитвословова H.H. и др.//Проблемы эндокринологии - 1984 - №6. - С. 36-39.

3. Влияние парлодела на регуляцию углеводного обмена при акромегалии/Молитвословова H.H.// Советская медицина - 1984 - № 1.-С.26-29.

4. Определение величины Na/H + обмена в эритроцитах у больных артериальной гипертензией эндокринного генеза/ Пронин B.C., В.Ю. Кухаренко, Молитвословова H.H., Старкова Н.Т., Васильева И.В.//Проблемы эндокринологии - 1991 - №3. - С. 29-31.

5. Алгоритмы диагностики и лечения акромегалии,/Дедов И.И., Молитвословова Н.Н.//Проблемы эндокринологии - 1992 - №2. - С. 44-49.

6. Глава - Акромегалия и гигантизм/ Молитвословова H.H.// Нейроэндокринология. Клинические очерки (под редакцией проф. Маровой Е. И.) - Ярославль - 1999 - С. 241-276.

7. Глава - Акромегалия/Молитвословова Н.Н.//Руководство «Алгоритмы диагностики и лечения болезней эндокринной системы» под редакцией акад. Дедова И.И.//М., 1995. - 256 С., С-16-22.

8. Глава - Акромегалия и гигантизм/Молитвословова Н.Н.//Руководство по внутренним болезням. Том - Болезни органов эндокринной системы (под редакцией акад. Дедова И.И.) - М.- 2000- С. 89-100.

9. Гормональные и морфологические особенности аденом гипофиза при акромегалии/Грачева И.А., Юшков П.В., Марова Е.И., Молитвословова Н.Н.//Проблемы эндокринологии - 2002. - №5. - С.50-55.

10. Магнитно-резонансная томография в диагностике соматотропином/Дедов И.И., Воронцов A.B., Молитвословова H.H. и др.//Медицинская визуализация - 2001 - №3. - С.

11. Акромегалия: патогенез, клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения/Дедов И.И., Молитвословова H.H., Марова Е.И.//Пособие для врачей. - М., 1999. - 32 С.

12. Поражение сердца при акромегалии/Молитвословова H.H., Марова Е.И., Белова Ю.Ю., Чигарькова 0.//Врач - 2002 №7,- С. 17-20.

13. Акромегалия: патогенез, клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения/Дедов И.И., Молитвословова H.H., Марова Е.И.//Пособие для врачей. - М., 2003. - 40 С.

14. Акромегалия: патогенез, клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения/Дедов И.И., Молитвословова H.H., Марова Е.И.//Пособие для врачей. - М., 2006. - 48 С.

15. Современное лечение акромегалии/Молитвословова H.H., Марова Е.И.// Врач, 2004 - №8. - С.42-45.

16. Патология сердечно-сосудистой системы при акромегалии (обзор литературы)/Белова Ю.Ю., Молитвословова H.H., Марова Е.И. Проблемы эндокринологии, 2004 - т.50,- №2,- С.39-47.

17. Эффективность сандостатина JIAP в лечении акромегалии (результаты Российского мультицентрового исследования)/Молитвословова H.H., с соавт.//Врач - 2004 - №12. -С. 53-55.

18. Роль аналогов соматостатина в лечении акромегалии/Молитвословова H.H.// РМЖ - 2005 - том 13. - №6. - С. 34 - 38.

19. Состояние углеводного и минерального обмена у больных акромегалией/Белова Ю.Ю., Молитвословова H.H., Марова Е.И.// Ожирение и метаболизм - 2005-№4,- С. 46-48.

20. Особенности течения акромегалии в пожилом возрасте и возможности лечения соматулином/ Иловайская И.А., Молитвословова H.H., Воронцов A.B., Гончаров Н.П., Марова Е.И.//Проблемы эндокринологии - 2005 - Т. 51. - № 5. - С. 43-46.

21.Роль аналога соматостатина, соматулина, в лечении акромегалии /Молитвословова H.H.// Фарматека - 2005 -№12. - С.36-42.

22. Медикаментозное лечение акромегалии: результаты длительного применения сандостатина ЛАР/ Иловайская И.А., Молитвословова H.H., Марова Е.И. и др.//Проблемы эндокринологии - 2006 -Т.52. - №4. - С. 34-38.

23. Акромегалия: клиническое течение в зависимости от пола и возраста/Пронин B.C., Мельниченко Г.А., Молитвословова H.H. и др.//Клиницист - 2006- №3. - С. 16-24.

24. Особенности клинического течения акромегалии и лечебной тактики в зависимости от возраста пациентов при начале заболевания/Пронин B.C. , Молитвословова H.H., Агаджанян С.Э. и др.Шроблемы эндокринологии -2006 - Т.52. - №3. - С. 33-40.

25. Послеоперационный прогноз при акромегалии: роль иммуногистохимических маркёров/ Марова Е.И., Юшков П.В., Молитвословова H.H., Люльева Е.Г// Проблемы эндокринологии 2007- том 53.- №3.- С. 21-26.

26. Российский консенсус по диагностике, лечению и мониторингу акромегалии (проект)./ Молитвословова H.H., Рожинская Л.Я, Мельниченко Г.А.// Проблемы эндокринологии. - 2007 - т. 53. - №4. - С 37-42.

27. «Акромегалия: современные достижения в диагностике и лечении». Обзор литературы/ Молитвословова Н.Н.//Проблемы эндокринологии- 2011 - №1. -С 46-59.

28. Открытое несравнительное исследование эффективности и безопасности препарата ланреотид (30 мг) при подготовке к операции пациентов с акромегалией/Марова Е.И., Молитвословова H.H., Шкарубо А.Н.. Полещук К.С.//Русский медицинский журнал - 2003.- т.11- №6 - С.363-367.

29. «Роль длительно действующего аналога соматостатина - сандостатина ЛАР в лечении акромегалии» Н.Н.Молитвословова, Т.М., Алексеева, М.Б.Анциферов. Журнал «Фарматека», №11, стр. 72-76, 2010.

30. Состояние опорно-двигательного аппарата у пациентов с акромегалией. A.C. Федотова, Н. Н. Молитвословова, Л.И. Алексеева, Л.Я.Рожинская. Обзор литературы. Остеопороз и остеопатии -2010-№1-С.21-27.

31. Аденомы гипофиза: клиника, диагностика, лечение - Под ред. Проф. Б.А. Кадашева. - М. — Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2007 - 368 С. Глава 3. Клиническая картина и диагностика аденом гипофиза. 3.2. Аденомы с избыточной секрецией СТГ (соматотропного гормона) Молитвословова H.H./ - С. 116-130. Глава 5. Медикаментозное лечение аденом гипофиза различной гормональной активности. 5.2.Медикаментозное лечение СТГ-секретирующих аденом гипофиза С.282-286, - Молитвословова H.H., Астафьева Л.И.

32. Акромегалия и гигантизм/Молитвословова H.H.// Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ» - Руководство для практикующих врачей. Под общей редакцией И.И. Дедова и Г.А.Мельниченко изд. «Литгерра», том XII, 2006.-1080 С.: глава 28,- С.429-439.

33. Монография «Акромегалия: этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение» - под редакцией академика РАН и РАМН И.И.Дедова и член-корр РАМН Г.А. Мельниченко, Москва, 2009.256 с. Главы V-VIII. Глава 5.: Эпидемиология, этиология и патогенез акромегалии. Акромегалия в рамках генетических и наследственных заболеваний. Классификация аденом гипофиза. — Н.Н Молитвословова - стр. 117-140.

34. Глава 6.: Клинические проявления и осложнения гигантизма и акромегалии,-Молитвословова H.H., Ю.Ю.Белова - стр.141-183.

35. Глава 7.: Диагностика и дифференциальная диагностика акромегалии. -H.H. Молитвословова, A.B. Воронцов - стр. 184-194

36. Глава 8.: Лечение, реабилитация, прогноз. - H.H. Молитвословова, А.Ю. Григорьев - стр.195-248.

37. «Алгоритмы обследования и лечения пациентов в эндокринологии» часть 1. Нейроэндокринология. Раздел «Акромегалия», стр. 10-15, Москва, 2008 г.

38. «Клиническая нейроэндокринология» - под редакцией академика РАН и РАМН И.И.Дедова. Издательство «УП Принт», 2011- С 343. Глава 8: Акромегалия - H.H. Молитвословова, стр. 137-169.

39. Клиническая эффективность аналога соматостатина длительного действия Октреотида-депо у больных акромегалией/ Мельниченко Г.А., Марова Е.И., Молитвословова H.H. и др.//Фарматека - 2007 - №11. - С. 66-69.

40. Что такое акромегалия?/Молитвословова H.H., Иловайская И.А.// Пособие для пациентов с акромегалией, М.-2005.- 17 С.

41. Акромегалия - в помощь пациентам с заболеванием гипофиза/Марова Е.И., Рожинская Л.Я., Молитвословова H.H.// Москва, - 2006 - 14 С.

42. Эффективность длительно действующего аналога соматостатина ланреотида при длительном лечении акромегалии/Молитвословова H.H.,. Иловайская И.А, Пронин В.С.//Клиницист -2006 - №2. - С.54-60.

43. Современные технологии в лечении акромегалии/Молитвословова H.H., Марова Е.И.//Актуальные проблемы нейроэндокринологии. Материалы конференции - М. -2003 - С. 149-156.

44. Опыт применения отечественного пролонгированного аналога соматостатина-октреотида-депо при лечении акромегалии/Мельниченко Г.А., Марова Е.И., Молитвословова H.H. и др.// Клиницист - 2007 - №5. - С. 51-57.

45. Состояние половой и репродуктивной функции у мужчин с соматотропиномой / Роживанов Р. В., Молитвословова Н. Н., Рожинская Л. Я., Курбатов Д. Г // Урология. - 2010. - №3. - с. 57-61.

46. Медико-социальные проблемы курации больных с акромегалией/ Молитвословова H.H., Марова Е.И., Пронин B.C. и др.//СопсШит Medicum -2004 -т. 6,- №9,- С. 675-678.

47. Медикаментозное лечение акромегалии: результаты длительного применения Сандостатина ЛАР/Молитвословова H.H., Иловайская И.А., Марова Е.И. и др.// Concilium Medicum - 2006 - Экстравыпуск - С. 3-6.

48. Сравнительная оценка эффективности протонотерапии и аденомэктомии в лечении больных акромегалией/Молитвословова H.H., Кирпатовская Л.Е., Панкова C.C.//III Всероссийский съезд эндокринологов: Тезисы докладов -М. 1996 - С.195-196.

49. Два типа соматотропином: биохимические, морфологические и клинические характеристики/Утешева З.Ф., Молитвословова H.H., Касумова С.Ю., Дедов И.И.// Ill Всероссийский съезд эндокринологов: Тезисы докладов - М. - 1996 - С. 206.

50. Патология щитовидной железы у больных акромегалией/Молитвословова H.H., Пантелеев И.В., Кузнецов Н.С., Воскобойников В.В., Латкина Н.В.//Материалы шестого (восьмого) Российского симпозиума по хирургической эндокринологии «Современные аспекты хирургической эндокринологии»,- Саранск -1997- С.185-186.

51. Прогностические маркеры при акромегалии/Грачева И.А., Бельченко Л.В., Молитвословова H.H., Марова Е.И., Юшков П.В.// Тезисы Российской

конференции, посвященной 100-летию со дня рождения акад. Баранова В.Г., С-П. -2000, - С.221.

52. Диагностика и лечение акромегалии/Молитвословова Н.Н.//Заболевания гипоталамо-гипофизарной системы. Материалы Российской научно-практической конференции (под редакцией акад. Дедова И.И.) - М. - 2001 -С. 31-36.

53. Морфологические и гормональные особенности аденом гипофиза при акромегалии/Грачева И.А., Юшков П.В., Молитвословова H.H., Марова Е.И.// «Актуальные проблемы современной эндокринологии». - материалы IV Всероссийского конгресса эндокринологов. - С-П., 2001- С. 443.

54. Эффективность различных методов лечения акромегалии/Молитвословова H.H., Марова Е.И., Кадашев Б.А., Шкарубо А.Н.// «Актуальные проблемы современной эндокринологии». - материалы IV Всероссийского конгресса эндокринологов. - С-П., 2001- С. 458.

55. Регистр больных акромегалией и гигантизмом в Москве/Мельниченко Г.А., Марова Е.И., Молитвословова H.H. и др.// Актуальные проблемы нейроэндокринологии//Материалы конференции - М. -2003 - С. 200-201.

56. Масса миокарда и систолическая функция левого желудочка у больных активной акромегалией/Белова Ю.Ю., Марова Е.И., Шамарин В.М., Молитвословова H.H., Эктова Т.В.// Актуальные проблемы нейроэндокринологии//Материалы конференции - М. -2003 - С.240-241.

57. Электрокардиограмма в алгоритме диагностики и лечения акромегалии/ Шамарин В.М., Муромцева Г.А., Молитвословова H.H., и др.// Актуальные проблемы нейроэндокринологии//Материалы конференции - М. -2003 - С. 328.

58. Регуляция секреции гормона роста аналогом соматостатина - ланреотидом (соматулином) при акромегалии». - VII Всероссийская конференция нейроэндокринологов, посвященная 80-летию А.Л.Поленова, апрель 2005, С-Петербург. Тезисы.

59. Современные возможности медикаментозного лечения акромегалии/Молитвословова H.H., Иловайская И.А.//Современные концепции клинической эндокринологии. V Московский городской съезд эндокринологов: тезисы докладов. - М. - 2006 - С.115-117.

60. Возрастно-половые особенности течения акромегалии/ Мельниченко Г.А., Пронин B.C. Молитвословова H.H., и др.// Высокие медицинские технологии в эндокринологии - 5-ый Всероссийский конгресс по эндокринологии, Москва, 30 октября-2 ноября 2006 г. - С.409-410.

61. Хирургическое лечение акромегалии: клинико-морфологические особенности соматотропином, определяющие послеоперационный прогноз/ Молитвословова H.H., Марова Е.И., Юшков П.В. и др.//Высокие медицинские технологии в эндокринологии - 5-ый Всероссийский конгресс по эндокринологии, Москва, 30 октября-2 ноября 2006 г. - С. 411.

62. Диастолическая функция левого желудочка у больных акромегалией с нормальным и нарушенным углеводным обменом/Белова Ю.Ю., Горбунов В.М., Марова Е.И., Молитвословова H.H.// Высокие медицинские технологии в эндокринологии - 5-ый Всероссийский конгресс по эндокринологии, Москва, 30 октября-2 ноября 2006 - С. 389.

63. Частота сердечных сокращений у больных с нормальным и нарушенным углеводным обменом. Результаты суточного мониторирования ЭКГ/ Белова Ю.Ю., Горбунов В.М., Молитвословова Н.Н. и др. // Высокие медицинские технологии в эндокринологии - 5-ый Всероссийский конгресс по эндокринологии, Москва, 30 октября-2 ноября 2006 - С. 390.

64. Гормонально-активные опухоли гипофиза: современные технологии диагностики и лечения/Рожинская Л.Я, Григорьев А.Ю., Молитвословова Н.Н. и др.//Высокие медицинские технологии- Всероссийская научно-практическая конференция. Сборник материалов. - М. - 2007 - С. 254-255.

65. Результаты хирургического лечения соматотропных аденом гипофиза. -А.Ю. Григорьев, В.Н. Азизян, О.В.Иващенко, Н.Н.Молитвословова и др,-Эндокринная хирургия. -№1. 2008, стр.6-9.

66. Оценка результатов хирургического лечения пациентов с соматотропными аденомами гипофиза/Григорьев А.Ю., Азизян В.Н., Иващенко О.В., Молитвословова Н.Н.//Современные технологии в эндокринологии -Всероссийский конгресс - ноябрь, 2009. Сборник тезисов - С. 88.

67. Полная ремиссия акромегалии как результат итраоперационного кровоизлияния в соматопролактиному/ В.Н. Азизян, А.Ю. Григорьев, О.В. Иващенко, Н.Н. Молитвословова Н.Н.//Нейрохирургия, 2010, №3, С.62-65.

68. Lanreotide treatment before a transnasal adenomectomy in acromegalic patients/ Molitvoslovova N.N., Ilovayskaya I.A.//6th European Congress of Endocrinology. Abstract book. - Lyon - France - 2003 - P0151.

69. Electrocardiogramma in patients with active Acromegaly/Belova Y.Y., Mouromtseva G.A., Molitvoslovova N.N. et al//6lh European Congress of Endocrinology. Abstract book. Lyon - France - 2003 - P0150.

70. Twenty-four hour profile of blood pressure in active Acromegaly: correlation with clinical, hormonal and hereditary factors/ Belova Y.Y., Lebedev A.V., Molitvoslovova N.N. et al//6lh European Congress of Endocrinology. Abstract book. Lyon - France - 2003 - PI 137.

71. Relationship between age of onset, natural course and therapeutic approach in patients with Acromegaly/Molitvoslovova N.N., Pronin V.S., Marova E.I. et al// 8th European Congress of Endocrinology - 2006 - Glasgow, UK, Endocrine abstracts-Vol.11. - P63.

72. Age and sex features of the clinical course of Acromegaly/ Molitvoslovova N.N., Pronin V.S., Marova E.I. et а1//12ш Meeting of ENEA- Athens - Greece - 2006 -Hormones - V5. - Suppl. - P7.

73. The effect of lanreotide treatment in acromegalic patients/Molitvoslovova N.N., Ilovaiskaia I.A., Marova E.I.// /12th Meeting of ENEA- Athens - Greece - 2006. Hormones - V5. - Suppl.-P31.

74.GH/IGF-1 control and tumor growth reduction in active acromegalic patients on octreotide LAR/Molitvoslovova N.N., Ilovaiskaia I.A., Marova E.I. et al//12lh Meeting of ENEA- Athens - Greece - 2006. Hormones, V5, Suppl. - 2006 -Hormones - V5. - Suppl. - P32.

75.Immunohistochemistry of pure growth hormone-containing and mixed growth hormone prolactin-containing pituitary adenomas/ Marova E., Yushkov P., Molitvoslovova N., Luljeva E.//9th European Congress of Endocrinology - 2007 -Budapest - Hungary. Endocrine Abstracts - P-564.

76. Results of treatment of patients with pituitary somatotroph adenomas/ Grigoriev A., Molitvoslovova N., Marova E.// 9th European Congress of Endocrinology -

2007 - Budapest - Hungary. Endocrine Abstracts - P132.

77. Register in patients with Acromegaly in Russia: first results/Marova E.I., Pronin V. Molitvoslovova N. et al//8th Annual meeting of neuroendocrinology section of the German Society of Endocrinology. Experimental and clinical endocrinology& diabetes - 2004 -VI12. - P8 - p. 478-479.

78. Functional and morphological characteristics of GH-secreting human pituitary adenomas with high and low levels of the adenylate cyclase activity/ Utesheva Z.F., Molitvoslovova N.N., Kasumova S.Yu. et al/AII European congress of Endocrinology-Abstracts - Amsterdam - 1994.

79. Direct Postoperative and Long-Term Results of Transsphenoidal Surgery in Acromegalic Patients/ Natalia Molitvoslovova, Elizaveta Mamedova et al. // 14th Congress of ENEA - 2010 - Liege - Belgium. Abstract book Liege, Belgium PC-15-p. 94.

80.GH/IGF-1 control and tumor growth reduction in active acromegalic patients on Octreotide LAR/Irena Ilovayskaya, Natalia Molitvoslovova, Olga Egorova, Svetlana Arapova, Evgenia Marova// 10th European Congress of Endocrinology -

2008 - Berlin, Germany. Endocrine Abstracts - Volume 16. - P 465.

81. Prognostic parameters for acromegaly development and its resistance to the treatment/ Melnichenko G., Pronin V., Molitvoslovova N. et al//13 Meeting of the European Neuroendocrine Association. Antalya-Turkey - 2008 - PS23, p.l 11.

82. Russian registry of patients with hypothalamo-hypophiseal disorders: the first experience.- Ilovayskaya I.,Molitvoslovova N., Egorova O. et al//13th Meeting of the European Neuroendocrine Association. Antalya -Turkey - 2008 - OC2.11.

83. Efficiency of octreotide LAR in active acromegalic patients from Russian population//7th European Congress of Endocrinology, Goteborg, Sweden - 2005 -P2-59.

84. The effect of Lanreotide treatment as the first line therapy in acromegalic patients/ Molitvoslovova N. Ilovayskay I., Marova E.// 7 European Congress of Endocrinology, Goteborg, Sweden - 2005 - Abstract book - P2-48.

85. Immunoexpression of proliferation and angiogenesis markers in patients treated with long-acting somatostatin analogues/Marova E.I., Przhiyalkovskaya E. G., Abrosimov A.Y.,Molitvoslovova N.N. et al// END02010 (Abstracts) - 2010- Sun Diego- P3-274.

86. Russian register of patients with hypothalamo-hypophyseal disorders: update to May 2010/Natalia Molitvoslovova, Elena Przhiyalkovskaya, Liudmila Rozhinskaya, Galina Melnichenko// 14lh Congress of ENEA - 2010 - Liege -Belgium. Abstract book - PC-58, p.l 19.

87. Results of treatment of patients with Acromegaly/Andrey Grigoriev, Vilen Azizyan, Natalia Molitvoslovova et al// 14th Congress of ENEA - 2010 - Liege -Belgium. Abstract book PC-122, p.153.

88. Results of surgery treatment of patients with acromegaly/ A. Grigoriev, V. Azizyan, O. Ivashenko, N. Molitvoslovova// The second Russian-Japan congress, May, 2010.

89. Russian register of patients with hypothalamo-hypophyseal disorders: update to December 2010/ N. Molitvoslovova, E. Przhiyalkovskaya, E. Pigarova, L.

Dzeranova, V. Pronin, E. Marova, S. Arapova, L. Rozhinskaya, G. Melnichenko//END02011, Boston, P2 - 374. Список сокращений.

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДИ - доверительный интервал

ДФЛЖ - диастолическая функция левого желудочка

ИГХ - иммуногистохимический

ИИР - индекс инсулинорезистентности ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИОТ - индекс относительной толщины

ИМТ - индекс массы тела

ИРИ - иммунореактивный инсулин

ИРИ% - содержание иммунореактивного инсулина в процентах от верхней границы нормы

КДР - конечный диастолический размер

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

НГН - нарушение гликемии натощак

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

ОГТТ - оральный глюкозотолерантный тест

ОХС - общий холестерин

ПЖ - правый желудочек

ПРЛ - пролактин

ПрЧСС - преобладающая частота сердечных сокращений

САД - систолическое артериальное давление

СМАД — суточное мониторирование артериального давления

СМЭГ - суточное мониторирование ЭКГ

С-пеп% - содержание С-петида в процентах от верхней

границы нормы

СФЛЖ - систолическая функция левого желудочка

ТГ - триглицериды

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

УО - углеводный обмен

ФВ - фракция выброса

ФУ - фракция укорочения

CD 31 - маркер ангиогенеза

Ki-67 - маркер пролиферативной активности

Q25-75 - 25-й и 75-й процентили

VEGF - фактор роста эндотелия сосудов

HR - hazart ratio (относительный риск)

Отпечатано в ЗАО «Издательство ИКАР» Москва, ул.Академика Волгина, д. 6 Тел.: (495) 936 - 8328, тел./факс: (495) 330 - 8977

Формат 60x84/16. Гарнитура «Times» Бумага офсетная. Заказ № 107 1,4 усл. печ. л. Тираж 100 экз

Оглавление диссертации Молитвословова, Наталья Николаевна :: 2011 :: Москва

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1.Данные Российского регистра больных акромегалией о распространенности заболевания, состояния медицинской помощи.

3.2. Особенности клинической картины акромегалии: поражение сердечно-сосудистой системы, углеводного и липидного обмена, щитовидной железы.

3.2.1. Особенности изменений сердечно-сосудистой системы.

3.2.2. Особенности состояния углеводного и липидного обмена.

3.2.3. Особенности патологии щитовидной железы.

3.3. Оценка эффективности и безопасности различных методов лечения больных акромегалией.

3.3.1. Эффективность транссфеноидальной аденомэктомии.

3.3.2. Эффективность медикаментозной терапии.

• Агонисты дофамина.

• Аналоги соматостатина.

3.3.3. Эффективность лучевой терапии в лечении акромегалии.

Введение диссертации по теме "Эндокринология", Молитвословова, Наталья Николаевна, автореферат

Актуальность исследования.

Акромегалия является тяжелым нейроэндокринным заболеванием, обусловленным хронической гиперпродукцией соматотропного гормона (СТГ) у лиц с завершенным физиологическим ростом, и проявляется патологическим диспропорциональным периостальным изменением костно-суставного аппарата, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением функционального состояния сердечно-сосудистой, легочной системы, различных видов метаболизма, периферических эндокринных желез. Причиной заболевания в подавляющем большинстве случаев является гормонально-активная опухоль гипофиза (соматотропинома) (\Vass I., 2009). При отсутствии своевременного и адекватного лечения прогрессирование заболевания приводит к стойкой инвалидизации и значительному сокращению продолжительности жизни. Смертность среди больных с акромегалией в 10 раз выше, чем в общей популяции, и около половины пациентов, которым не оказана своевременная медицинская помощь, умирают, не дожив до 50 лет. Основными причинами, приводящими к такому исходу, являются патология сердечно-сосудистой системы и различных видов метаболизма (Со1ао А., 2004, НоШахуау I, 2004, Беккегс О., 2008). В связи с этим, всем пациентам с верифицированным диагнозом, даже в случаях мягкого проявления данного заболевания, необходимо назначение максимально раннего и активного (по международной терминологии -«агрессивного») лечения. Это предполагает устранение клинических симптомов заболевания, нормализацию секреции СТГ и инсулиноподобного ростового фактора 1 типа (ИРФ-1), ликвидацию источника избыточной продукции СТГ. Главные цели лечения - достижение полной и стойкой ремиссии заболевания, и контроль над размерами опухоли гипофиза. Важными условиями адекватного лечения являются максимальная безопасность и комфортность для пациента. Конечным итогом проводимого лечения становится оптимизация качества жизни больного.

За последнее десятилетие во многих странах мира были сформированы и успешно поддерживаются национальные регистры больных различными социально значимыми заболеваниями, в частности, акромегалией, позволяющие обеспечить доступность квалифицированной медицинской помощи для всех пациентов, независимо от их материального состояния и удаленности места проживания (Petersenn S., 2007, Baldvinsdottir Т., 2008, Fernandez А., 2008, Mota F., 2008,). В России в 2003 году было положено начало создания Московского регистра больных акромегалией. С января 2005 года - начало работы единого Российского регистра. Однако до настоящего времени отсутствует комплексный анализ созданного регистра, в частности, данные о распространенности акромегалии на территории Российской федерации, демографических и клинико-гормональных характеристиках выявленных пациентов, сведения о доступности современных методов обследования и лечения.

Введение в 2000 году в практику строгих международных критериев ремиссии заболевания (Giustina А. с соавт.) показало, что задача радикального лечения акромегалии до сих пор полностью не решена.

В большинстве работ, посвященных изучению факторов неблагоприятного прогноза после транссфеноидальной аденомэктомии, в качестве них отмечаются размер, характер роста и инвазия опухоли, оцениваемые с помощью МРТ, либо непосредственно во время удаления аденомы (Arita К., 2010). Однако только дополнительное иммуногистохимическое исследование удаленной опухолевой ткани в комплексе с гормональными показателями может дать полную информацию о прогнозе биологического поведения опухоли, что в свою очередь позволит определить оптимальную тактику ведения больных акромегалией после транссфеноидальной аденомэктомии.

В связи с необходимостью проведения дополнительной терапии с целью достижения полной ремиссии заболевания после неудачного хирургического вмешательства или лучевой терапии, а также наличием немалого количества больных, которым осуществление данных видов лечения невозможно ввиду наличия абсолютных, либо относительных противопоказаний, все большее значение приобретает медикаментозная терапия акромегалии. Исследования последних лет направлены на разработку патогенетической медикаментозной терапии, определение показаний к применению последней в качестве средства первичной терапии.

Последние годы в лечении акромегалии активно используются длительно действующие аналоги соматостатина (Freda Р., 2005, Colao А., 2006, Cozzi R., 2006, Berg С., 2010).

Не смотря на достаточно длительный период применения препаратов за рубежом, в России отсутствуют данные по эффективности и безопасности длительно действующих аналогов соматостатина, не разработаны оптимальные дозы, длительность терапии, показания к первичной терапии. Остаются не известными механизмы антипролиферативного эффекта данной группы препаратов в отношении опухоли гипофиза.

Цель исследования.

Разработка оптимального лечебного алгоритма акромегалии на основе изучения распространенности данного заболевания, комплексного клинико-гормонального и инструментального обследования, включая иммуногистохимический и морфологический анализ опухолей гипофиза, изучение факторов, определяющих послеоперационный прогноз, оценку эффективности и безопасности различных методов лечения.

Задачи исследования.

1. Провести анализ Российского регистра больных акромегалией: а. Определить распространенность акромегалии на территории Российской Федерации в. Оценить демографические и клинико-гормональные характеристики выявленных больных с. Выявить потребность и доступность для больных современных методов диагностики, а также адекватности применяющихся способов лечения

Научная новизна.

Получены новые данные об особенностях осложнений акромегалии с акцентом на сердечно-сосудистую систему, состояние щитовидной железы, углеводный и липидный обмен, о влиянии метаболических и гормональных нарушений, длительности и активности акромегалии на показатели сердечнососудистой системы.

Произведен анализ эффективности транссфеноидальной аденомэктомии в ближайшие и отдаленные сроки от операции. Выявлены прогностические факторы и новые подходы к терапии акромегалии в случае неудачного нейрохирургического вмешательства, а также с целью предупреждения рецидива опухоли.

Изучены отдаленные результаты протонотерапии в качестве метода первичного лечения.

Практическая значимость.

Обоснована целесообразность проведения суточного мониторирования ЭКГ и СМ АД в комплексном обследовании больных акромегалией.

Показано, что пациенты молодого возраста с макроаденомой гипофиза с высокой гормональной активностью, сопутствующей гиперпродукцией пролактина и высокой экспрессией Ю-67 являются группой риска для неблагоприятного хирургического прогноза.

Показана нецелесообразность применения протонотерапии в качестве первичного метода лечения акромегалии.

На основании исследования разработан оптимальный алгоритм лечения акромегалии.

Заключение диссертационного исследования на тему "Акромегалия:особенности клинической картины, осложнений, эффективность различных методов лечения"

Выводы.

Распространенность акромегалии на территории Российской Федерации, установленная на основании анализа регистра носит неравномерный характер, прямо не зависит от численности различных регионов и составляет от 7,2 до 21,2 человек на 1 млн. населения. Среди выявленных больных преобладают женщины (ж/м= 2,57/1) в возрасте 41-50 лет, а также пациенты в активной стадии заболевания (60,8%)

5. При микроаденомах гипофиза самым эффективным методом лечения акромегалии позволяющим достичь ремиссии заболевания соответственно в 76% случаев (ранний послеоперационный период) и 67% случаев (отдаленный послеоперационный период) является транссфеноидальная аденомэктомия.

6. Основными прогностическими гормональными маркерами успешности хирургического лечения являются: степень исходной гормональной активности аденомы, то есть уровни СТГ и СТГ/ОГТТ до операции; а также уровни СТГ и ИРФ-1, полученные в раннем послеоперационном периоде (5-7 сутки после операции).

7. Факторами неблагоприятного послеоперационного прогноза являются молодой возраст, высокая исходная гормональная активность опухоли гипофиза, объем аденомы. Прогностически наименее благоприятными являются смешанные СТГ/ПРЛ-секретирующие макроаденомы гипофиза с латероселлярным ростом и высоким индексом пролиферации Кь67.

8. Препараты длительно действующих аналогов соматостатина: соматулин, сандостатин ЛАР, октреотид-депо являются высокоэффективными и безопасными медикаментозными средствами лечения акромегалии, позволяющими купировать основные клинические симптомы заболевания у 88% больных, нормализовать уровни СТГ и ИРФ-1 соответственно до 58 % и 80% случаев. Данные медикаментозные средства можно рекомендовать в качестве первичной длительной медикаментозной терапии лицам, имеющим противопоказания к хирургическому лечению (тяжелые изменения со стороны сердечно-сосудистой, легочной системы, необходимость сохранения нормального функционального состояния гипофиза в случае планирования беременности, психические нарушения, старый больной).

9. Препараты аналогов соматостатина обладают мощным антипролиферативным эффектом, характеризующимся уменьшением объема аденомы гипофиза до 85% от исходных показателей. Одним из механизмов противоопухолевого эффекта является подавление ангиогенеза (по данным маркера СЭЗ1), что является показанием к их назначению в качестве средств предоперационной подготовки с целью оптимизации исхода транссфеноидальной аденомэктомии.

Практические рекомендации.

1. Пациентам с акромегалией, особенно в случае планирования нейрохирургического вмешательства, лицам пожилого возраста, а также имеющим нарушения углеводного обмена, рекомендовано проведение ЭХО-КГ, суточного мониторирования АД и ЭКГ.

3. При отсутствии ремиссии, либо рецидиве заболевания в исходе аденомэктомии, особенно у лиц молодого возраста, с высокой исходной гормональной активностью аденомы гипофиза, показано исследование маркера пролиферации Ю-67 с целью решения вопроса о необходимости дополнительной лучевой терапии.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Молитвословова, Наталья Николаевна

1. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Кремннская В.М. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний: Руководство,- М.: Медицина, 2002,- 752 с.

2. Баранов B.JI. Патогенез, диагностика и лечение нарушений сердечнососудистой системы у больных симптоматическими артериальными гипертензиями эндокринного генеза: Автореф. дис. .докт. мед. наук. -СПб., 1997.

3. Баум О.В., Попов Л.А., Волошин В.И., Муромцева Г.А. QT-дисперсия в ортогональных и псевдоортогональных системах отведений. // Вестник аритмологии. 2002. - №26. - С. 49-56.

4. Баум О.В., Попов Л.А., Волошин В.И., Муромцева Г.А. QT-дисперсия: модели и измерения. // Вестник аритмологии. 2000. - №20. - С. 6-17.

5. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению '// Русский медицинский журнал. -2001.- Т. 9,-№ 2-С. 56-60.

6. Дедов И.И., Молитвословова H.H., Марова Е.И. Акромегалия: патогенез, клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения. Пособие для врачей Тверь: ООО «Издательства «Триада», 2003.- С. 40.

7. Дедов И.И., Фадеев В.В. Введение в диабетологию (Руководство для врачей). М.: Издательство Берег, 1998. - С. 200.

8. Кадин Д.В. Состояние миокарда у больных некоторыми симптоматическими гипертензиями до и в различные сроки после хирургического лечения.: Дис. . канд. мед. наук. СПб., 1998.

9. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония в вопросах и ответах: Справочник практикующих врачей. Под ред. чл.-корр. РАМН B.C. Моисеева. М.: «Форте Арт.», 2002. - 100с.

10. Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н., Калинкин А.Л. Суточное мониторирование артериального давления: методические аспекты иклиническое значение. Под редакцией проф. Моисеева B.C. Москва, 1997. -С. 32.

11. Кяндарян Г.Г. Состояние сердечно-сосудистой системы при акромегалии.: Дис. . канд. мед. наук. М., 1979.

12. Марова Е.И. //Нейроэндокринология: клинические очерки / Под редакцией Е. И. Маровой. Ярославль, 1999.- С. 506.

13. Марова Е.И., Авакян М.Р., Подлящук E.J1. и др. Результаты дистанционной гамма-терапии у больных акромегалией // Проблемы эндокринологии 1991. - Т. 37. -№ 1.- С. 22-25.

14. Молитвословова Н.Н. Роль соматотропина и гормонов поджелудочной железы в генезе нарушений углеводного обмена при акромегалии.: Дис. . канд. мед. наук. М., 1983.

15. Никитин Ю.П., Кузнецов А.А. Дисперсия интервала QT. // Кардиология. -1998. -№5.-С. 58-63.

16. Рогоза А.Н. Суточное мониторирование артериального давления. // Сердце. 2002. - Т. 1. - №5. - С. 240 - 242.

17. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. М., 1993. С. 347.

18. Шустов С.Б. Кардиологические и эндокринные аспекты симптоматических артериальных гипертензий.: Дис. . докт. мед. наук. -СПб., 1993.

19. Abbasi F., Brown B.W.Jr., Lamendola С. et al. Relationship between obesity, insulin resistance, and coronary heart disease risk // J. Am. Coll. Cardiol. 2002. - Vol. 40, №5. - P. 937-943.

20. Abe Т., Ludecke D.K./ Effects of preoperative octreotide treatment on different subtypes of 90 GH-secreting pituitary adenomas and outcome in one surgical centre// Eur.J. Endocrinol. 2001, 145, pp. 137-145.

21. Abs R, Verhelst J, Matter D, et al/ Cabergoline In the treatment of acromegaly: A study in 64 patients// J Clin Endocrinol Metab 1998. -83(2):374-78.

22. ACC/AHA Guidelines for Ambulatory Electrocardiography. JACC. 1999. -Vol. 34, №3,-P. 912-948.

23. Acromegaly a handbook of history, current therapy and future prospects. Edited by J AH Wass/Bio Scientifica, Bristol, UK, 2009. P. 214.

24. Acromegaly pathology, diagnosis and treatment/ Taylor and Francis group, LLC. USA, 2005, p. 151.

25. Alexopoulou O., Bex M., Abs R./Divergence between growth hormone and insulin-like groth factor-1 concetrations in the follow up of acromegaly//!. Clin/Endocrinol Metab 2008. - V93. - №4/ P.1324-1330.

26. Amato G., Mazziotti G., Rotondi M. et al/ Long-term effects of lanreotide SR and octreotide LAR on tumour shrinkage and GH hypersecretion in patients with previously untreated acromegaly.// Clin. Endocrinol (Oxf) 2002. - N56, pp. 6571.

27. Aoyagi S., Fukunaga S., Teshima H. et al. Mitral valve repair in a patient with acromegaly: case report. // Cire. J. 2002. - Vol. 66, №5. P. 522-524.

28. Arita K., Tominaga A./Short and long term effects of transspenoidal surgery on growth hormone producing pituitary adenomas: based on experiences with 290 patients.//14th ICE 2010. Endocrinologica Japonica, V57, suppl. 2, S280, SY 104-2.

29. Arosio M., Macchelli S., Rossi C.M., et al/ Effects of treatment with octreotide in acromegalic patients a multicenter Italian study//Eur. J. Endocrinol., 1995,133, pp.430-439.

30. Arosio M., Sartore G., Rossi C. et al. LDL physical properties, lipoprotein and Lp(a) levels in acromegalic patients. Effects of octreotide therapy. Italian Multicenter Octreotide Study Group // Atherosclerosis. 2000. - Vol. 151, № 2. -P. 551-557.

31. Attanasio R., Barausse M., Cozzi R.,/GH/IGF-1 normalization and tumor shrinkage during long-term treatment of acromegaly by lanreotide/ J. Endocrinol. Invest. 2001. - N24, pp. 209-216.

32. Ayuk J, Clayton RN, Holder G, Sheppard MC, Stewart PM, Bates AS. Growth hormone and pituitary radiotherapy, but not serum insulin-like growth factor-I concentrations, predict excess mortality in patients with

33. Acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2004. - 89(4): 1613-1617.

34. Ayuk J., Stewart S., Stewart P., Sheppard M/ Long-term safety and efficacy of deport long-acting somatostatin analogs for the treatment of acromegaly/ Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2002. - V87, N 9, pp. 4142-4146.

35. Badia X, Webb SM, Prieto L, Lara N. Acromegaly Quality of Life Questionnaire (AcroQoL). Health Qual Life Outcomes 2004; 2(1): 13.

36. Baldvinsdottir T., Jonasson J.G., Thorsson A.V. et al/Epidemiology of pituitary tumorous in Iceland 1955-2007: a Nationwide study// 10th European Congress of Endocrinology, 3-7 May, Berlin, Germany. Endocrine Abstracts, May 2008, VI6, P315.

37. Baldwin A., Cundy T., Butler J. et al. Progression of cardiovascular disease in acromegalic patients treated by external pituitary irradiation. // Acta Endocrinol. (Copenh). -1985. Vol. 108, №3 1. - p. p. 26-30.

38. Baldys-Waligorska A, Krzentowska A, Golkowski F, Sokolowski G, Hubalewska-Dydejczyk A./The prevalence of benign and malignant neoplasms in acromegalic patients.// Pol J Endocrinol 2010. - 61 (1): 29-34

39. Bardelli R., Colao A., Razzore P. et al/ Two-year follow-up of acromegaly patients treated with slow release lanreotide (30 mg)// Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2000.- 85,4099-4103.

40. Barkan A. Radiotherapy in acromegaly: the argument against // Clinical Endocrinology. 2003. - V 58, pp. 132-135.

41. Barkan A., Halasz I, Dornfeld KJ, et al. Pituitary radiation is ineffective in normalizing plasma insulin-like growth factor I in patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab. 1997. - 82, pp. 3187-3191.

42. Barkan A./ Currrent management of acromegaly// 14th ICE 2010. Endocrinologica Japónica, V57, suppl. 2, S280, SY 10-4-1.

43. Barros L., Paiva I., Rodrigues D. et al. The prevalence of hypertension in acromegaly. // Acta Med. Port. 1997. - Vol. 10, № 1. - P. 15-18.

44. Bates AS, Van't Hoff W, Jones JM, Clayton RN. An audit of outcome of treatment in acromegaly. Q J Med 1993. - 86(5):293-299.

45. Bates AS, Van't Hoff W, Jones JM, et al. Does treatment of acromegaly affect life expectancy? Metabolism 1995; 44 (suppl. 1)1-5.

46. Bengtsson B, Eden. S., Ernest, I, Oden A. & Sjogren B. Epidemiology and long term survival in acromegaly. A study of 166 cases diagnosed between 1955 and 1984. Acta Medica Scandinavian 1988. - 223(4), p. 327335.

47. Bevan John /Clinical review: The antitumoral effects of somatostatin analog therapy in acromegaly//The J. of Clinical Endocr. Metab. 2005. - V90, N3, pp. 1856-1863.

48. Bezante G., Pestelli S., Gnecco G. et al. Morphologic and functional evaluation of the left ventricle in patients with acromegaly. An echocardiographic study// Minerva Cardioangiol. 1990. - Vol. 38, № 1-2. - P. 11-16.

49. Biermasz N.R., van Dulken, H. & Roelfsema, F. Long-term follow-up results of postoperative radiotherapy in 36 patients with acromegaly. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2000. - 85, pp. 2476-2482.

50. Biermasz NR, Pereira AM, Smit JW, Romijn JA, Roelfsema F./Morbidity after long-term remission for acromegaly; persisting joint-related com plaints cause reduced quality of life.//J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005 -90(5):2731-2739.

51. Biermasz NR, van Dulken H., Roelfstma F./Ten-year follow-up results of transsphenoidal microsurgery in acromegaly// J. Clin. Endocrinol. Metab. -2000,- 85 (12):4596-4602.

52. Bondanelli M., Ambrosio M., Franceschetti P. et al./Diurnal rhythm of plasma catecholamines in acromegaly. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. - Vol. 84, № 7. - P. 2458-2467.

53. Bonert V.S., Carmichael J.D., Barnett P., Melmed S./10 year treatment outcome in 100 patients with acromegaly//90th Annual Meeting, San Francisco, 2008. Abstracts book, P2-738.

54. Bourdelot A., Coste J., Hazebroucq V. et al/ Clinical, hormonal and magnetic resonance imaging (MRI) predictors of transsphenoidal surgery outcome.//European journal of endocrinology -2004.-V. 150.- №6.-P.763-771.

55. Brada M., Ashley S., Ford D. et al/Cerebrovascular mortality in patients with pituitary adenoma// Clinical Endocrinology, 2002, N 57, pp. 713-717.

56. Brazeau P, Vale W, Burgus R, Ling M, Rivier Y, Guillemin R. Hypothalamic peptide that inhibits the secretion of immunoreactive growth hormone, Science, 1973, 179, pp.77- 79.

57. Bruch C., Herrmann B., Schmermund A. et al. /Impact of disease activity on left ventricular performance in patients with acromegaly. // Am. Heart J. 2002. -Vol. 144, №3.-P. 538-543.

58. Burt M.G. and K.K.Y. Ho/Newer options in the management of acromegaly/ // Internal Medicine Journal, 2006, N36, pp. 437-444.

59. Caron P. /Lanreotide autogel in acromegaly and neuroendocrine tumors//Therapy, 2007, V4, N1, pp. 9-29.

60. Caron P., Morange-Ramos I., Cogne M. & Jaquet P/Three year follow-up of acromegalic patients treated with intramuscular slow-release lanreotide/ //J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997, V82, N1, pp. 18-22.

61. Cavalli G., De Gregorio C., Nicosia S. et al. Acromegalic cardiopathy: a morphofunctional study with color-Doppler echocardiography. // Ann. Ital. Med. Int. 1992 - Vol. 7, № 3. - pp. 141-147.

62. Chanson P., Boerlin V., Ajzenberg C. et al/ Comparison of octreotide acetate LAR and lanreotide SR in patients with acromegaly//Clinical Endocrinology, 2000, V. 53, N 5, pp. 557-586.

63. Ciulla M., Arosio M., Barelli M. et al. Blood pressure-independent cardiac hypertrophy in acromegalic patients. // J. Hypertens. 1999. - Vol. 17, № (12 Pt 2).-pp. 1965-1969.

64. Clayton R.N. Cardiovascular function in acromegaly. // Endocr. Rev. 2003. -Vol. 24, №3. pp. 272-277.

65. Colao A, Spinelli L, Marzullo P, et al/High prevalence of cardiac valve disease in acromegaly: an observational, analytical, case-control study. J Clin Endocrinol Metab. 2003. 88:3196-3201.

66. Colao A., A. Cuocolo, P. Marzullo et al/Effects of 1-year treatment with octreotide on cardiac performance in patients with acromegaly// The J. of Clinical Endocr. Metab., 1999, V84, N1, pp. 17-23

67. Colao A., Baldelli R., Marzullo P. et al. Systemic hypertension and impaired glucose tolerance are independently correlated to the severity of the acromegalic cardiomyopathy. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000a. - Vol. 85, № 1. - pp. 193-199.

68. Colao A., Ferone D., Marzullo P. et al/Long-term effects of depot long-acting somatostatin analog octreotide on hormone levels and tumor mass in acromegaly// The J. of Clinical Endocrinol. Metab. 2001, V 86, N6, pp. 27792786.

69. Colao A., Marzullo P., Di Somma C., Lombardi G. Growth hormone and the heart. // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2001a. - Vol. 54, № 2. - P. 137-154.

70. Colao A., Marzullo P., Ferone D. et al. Cardiovascular effects of depot long-acting somatostatin analog Sandostatin LAR in acromegaly. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000b. - Vol. 85, № 9. - P. 3132-3140.

71. Colao A., R. Attanasio, R. Pivonello et al/ Partial surgical removal of growth hormone-secreting pituitary tumors enhances the response to somatostatinanalogs in acromegaly// The J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006, V 91, N1, pp.85-92.

72. Colao A., Spiezia S., Cerbone G. et al. Increased arterial intima-media thickness by B-M mode echodoppler ultrasonography in acromegaly // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2001, Vol. 54, № 4. P. 515-524.

73. Cozzi R., Attanasio R., Montini M. et al/Four-year treatment with octreotide-long-acting repeatable in 110 acromegalic patients: predictive value of short-term results// The J. Clinic. Endocrinol. Metab. 2003. - V88, N7, pp. 30903098.

74. Cozzi R., Barausse M., Sberna M. et al// Lanreotide 60 mg, a longer-acting somatostatin analog: tumor shrinkage and hormonal normalization in acromegaly/ Pituitary. 2000. - N3. - pp. 231-238.

75. Cozzi R., Dallabonzana D., Attanasio R. et al /A comparison between octreotide-LAR and lanreotide-SR in the chronic treatment of acromegaly/ // European Journal of Endocrinology// 1999. N 141, pp. 267-271.

76. Cozzi R., Lasio G., Felisati G. et al/Transsphenoidal adenomectomy by endoscopic technique in acromegaly: a single center experience////90th Annual Meeting, San Francisco, 2008. Abstracts book, P2-741.

77. Cuocolo A., Nicolai E., Fazio S. et al. Impaired left ventricular diastolic filling in patients with acromegaly: assessment with radionuclide angiography. // J. Nucl. Med. 1995, Vol. 36, N 2, pp. 196-201.

78. Davies P.H., Stewart S.E., Lancranjan I. et al/Long-term therapy with long acting octreotide (Sandostatin-LAR) for the management of acromegaly//Clinical Endocrinology. 1998. - 48, pp. 311-316.

79. Dekkers O.M., Biermasz N.R., Pereira A.M. et al/ Mortality in acromegaly: a metaanalysis// J. Clinic. Endocr. Metab. 2008.- V 93. - №1- P. 61-67.

80. DeLisser HM, Newman PJ, Albelda SM/Molecular and functional aspects of PECAM-l/CD31//Immunol Today.-1994, 15:490-495.

81. Devereux R.B., Lutus E.M., Casule P.N. et al. Standartization of M-mode echocardiographic left ventricular anatomic measurements. // J. Am. Coll. Cardiol, 1984, N4, pp. 1222 1230.

82. Diamanti E., Malachtari S., Thomas F., Tolis G./Efficacy of slow release formulation of the new somatostatin analogue lanreotide in acromegaly// The Endocrine Society, Las Vegas, 1993, Abstract 72, 68.

83. Dominik Riss, Long Jin, Xiang Qian/Differential expression of galectin -3 in pituitary tumors//Cancer Research- 2003. May 1.-63. P.2251-2255.

84. Elias P.C.L, Lugao H.B., Pereira M.C. et al/Acromegaly activity after treatment evalution of patients with discordant nadir GH on OGTT and IGF-I levels//90th Annual Meeting, San Francisco, 2008. Abstracts book, P2-730.

85. Ezzat S., Forster M., Berchtold P. et al. Clinical and biochemical features in 500 patients. // Medicine (Baltimore), 1994, Vol. 73, N 5, pp. 233-240.

86. Ezzat S., Horvath E., Harris A.G. et al/ Morphological effects of octreotide on growth hormone-producing pituitary adenomas // J. Clin. Endocrinol. Metab., 1994, V79, N1, pp.113-118.

87. Ezzat S., Snyder P.J., Young W.F. et al Octreotide treatment of acromegaly./ A randomized, multicenter study // Ann. Intern. Med., 1992, VI17, pp.711-718.

88. Fahlbusch R., Buchfelder M., Kreutzer J.et al/ Surgical management of acromegaly// Handbook of acromegaly/ed.J.Wass. Published by Bioscientifica, Bristol, UK, 2001, pp. 41-47.

89. Fazio S., Cittadini A., Cuocolo A. et al. Impaired cardiac performance is a distinct feature of uncomplicated acromegaly. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1994. Vol. 79, N 2. - pp. 441-446.

90. Fazio S., Cittadini A., Sabatini D. et al. Evidence for biventricular involvement in acromegaly: a Doppler echocardiographic study. // Eur. Heart J. 1993, Vol. 14, N 1. - pp. 26-33.

91. Fazio S., Cittadini A., Sabatini D. et al. Growth hormone and heart performance. A novel mechanism of cardiac wall stress regulation in humans. // Eur. Heart J. 1997. - Vol. 18, № 2. - pp. 340-347.

92. Fazio, S., Cittadini, A., Biondi, B. et al /Cardiovascular effects of short-term growth hormone hypersecretion.// Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2000. - 85, N1, pp. 179-182.

93. Fernandez A., Karavitaki N. & Wass JAH/High prevalence of pituitary adenomas : a cross-sectional study in the city of Banbury (Oxfordshire)// 10th European Congress of Endocrinology, 3-7 May, Berlin, Germany. Endocrine Abstracts, May 2008, V16, P337.

94. Flogstad A.K., J. Halse, S. Bakke et al/Sandostatin LAR in acromegalic patients: long term treatment//The J. of Clinical Endocrinol. Metab. 1997. - V 82, N l,pp. 23-28.

95. Freda Pamela U., Katznelson Laurence, Aart Jan van der Lely et al/ Long-acting somatostatin analog therapy of acromegaly: a meta-analysis// The J. of Clin. Endocr. Metab. 2005. - V90, N8, pp. 4465-4473.

96. Freda PU and Wardlaw Sh L/ Editorial: Primary medical therapy for acromegaly// J Clin Endocrinol Metab, 1998, V 83, N 9, pp. 3031-3033.

97. Frustaci A., Chimenti C., Setoguchi M. et al. Cell death in acromegalic cardiomyopathy. // Circulation, 1999, Vol. 99, N 11, pp. 1426-1434.

98. Fukuda I., Hizuka N Murakami Y. et al/Clinical features and therapeutic outcomes of 65 patients with acromegaly at Tokyo Women's Medical University // Intern. Med. 2001. Vol. 40, №10. - P. 987-992.

99. Fukuda I., Hizuka N., Kurimoto M. et al/The influences of thethstandartization of GH assay on the remission criteria for acromegaly//90 Annual Meeting, San Francisco, 2008. Abstracts book, P2-717.

100. Fukui S., Nawashiro H. Otani m et al/Vascular endothelial growth factor expression in pituitary adenomas//Acta Neurohir.Suppl. -2003.86:519-521.

101. Fukuoka H., Takahashi Y., Kudo T. et al/Hypertriglyceridemia is associated with serum GH levels in active acromegaly with abnormal glucose tolerance// 90th Annual Meeting, San Francisco, 2008. Abstracts book, P2-722.

102. Galanti G., Cappelli B., Diricatti G. et al. Systolic and diastolic cardiac function in acromegaly. An echocardiographic study. // Ann. Ital. Med. Int., 1996, Vol. 11, N 1, pp. 27-32.

103. Gasperi M., Martino E., Manetti L. et al/Prevalence of thyroid diseases in patients with acromegaly: results of an Italian multi-center study//J. Clinical Invest. 2002. - V25, N3, pp. 240-245.

104. Giusti M., Bocca L., Ferrari E. et al/ Long-term effects of somatulin on GH and IGF-I hypersecretion in acromegaly: single-centre study/.//6-th European congress of Endocrinology, Lyon, April 2003. - P1059.

105. Giustina A., Barkan A., Casanueva F.F. et al Criteria for cure of acromensgaly: a consensus statement. // The Journal of Clinic. Endocr. Metab. 2000 V. 85, N 2. pp. 526-529.

106. Gullu BE, Celik O, Gazioglu N, Kadioglu P./Thyroid cancer is the most common cancer associated with acromegaly.// Pituitary.- 2010. Sep; 13(3):242-248.

107. Gyongyosi M., Valkusz Z., Varga A. et al. 15-year echocardiographic follow-up of acromegalic patients. // Orv. Hetil. 1995. - Vol. 136, № 29. - P. 15391544.

108. Hall J., Hildebrandt D., Kuo J. Obesity hypertension: role of leptin and sympathetic nervous system. // Am. J. Hypertens. 2001. - 14(6 Pt 2): S. 103115.

109. Hall R, Besser GM, Schally A, ct al. Actions of growth hormone release inhibitory hormone in healthy men and in acromegaly. Lancet, 1973, 2, pp. 581584.

110. Harris A. Acromegaly and its management. Philadelphia. USA: Lippincott Raven Publishers - 1996. - P. 175.

111. Hashimoto K., Yamanaka M., Uchida H. et al. A patient with acromegalic heart disease-a case report. // Masui. 1997. - Vol. 46, № 7. - P. 951-954.

112. Helen E. Turner. Clinical features, investigation and complications of acromegaly/ Handbook of acromegaly// ed. J.Wass. Bioscientifica, UK, 2001, pp. 19-28.

113. Hennessey J. V. Jackson I.M.D. Clinical feathres of pituitary tumorous // Clin. Endocr. and Metab., Pituitary tumours, ed. J.A. Fagin. 1995. - № 9. - P. 288314.

114. Heron I., Thomas F., Dero M.et al /Pharmacokinetics and efficacy of a long-acting formulation of the new somatostatin analogue BIM 23014 in the patients with acromegaly //The Journal of Clinical Endocrinol. Metab. 1993. - V. 73, pp. 721-723.

115. Herrmann B., Bruch C., Sailer B. et al. Occurrence of ventricular late potentials in patients with active acromegaly. // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2001. - Vol. 55, № 2. - P. 201-207.

116. Herrmann B.L., Bruch C., Sailer B. et al. Acromegaly: evidence for a direct relation between disease activity and cardiac dysfunction in patients without ventricular hypertrophy. // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2002. - Vol. 56, №5. - P. 595-602.

117. Holdaway I.M., Rajasoorya C./ Epidemiology of acromegaly.// Pituitary -1999. 2(1):29-41

118. Holdaway I.M., Rajasoorya R.C., Gamble G.D./ Factors influencing mortality in acromegaly.// J Clin Endocrinol Metab 2004. - 89(2):667-674.

119. Hradec J., Marek J., Krai J. et al. Long-term echocardiographic follow-up of acromegalic heart disease. // Am. J. Cardiol. 1993. - Vol. 72, № 2. - P. 205210.

120. Hradec J., Marek J., Petrasek J. The nature of cardiac hypertrophy in acromegaly: an echocardiographic study. // Cor Vasa. 1988. - Vol. 30, № 3. -P. 186-199.

121. Ip M.S.M., Tan K.C.B., Peh W.C.G., Lam K.S.L./Effect of sandostatin LAR on sleep apnoea in acromegaly: correlation with computerized tomographic cephalometry and hormonal activity//Clinical Endocrinology 2001. - 55, pp. 477-483.

122. Jackson D.E/The infolding tale of PEC AM-1 //FEB S Lett. 2003.- 540:7-14.

123. Jaffrain-Rea M., Minniti G., Moroni C. et al. Impact of successful transsphenoidal surgery on cardiovascular risk factors in acromegaly. // Eur. J. Endocrinol. 2003. - Vol. 148, №2. - P. 193-201.

124. Jaffrain-Rea M., Moroni C., Baldelli R. et al. Relationship between blood pressure and glucose tolerance in acromegaly// Clin. Endocrinol. (Oxf). -2001. Vol. 54, № 2, P. 189-195.

125. Jane JA, Vance ML, Woodburn CJ, Laws ER Jr. Stereotactic radiosurgery for hypersecreting pituitary tumors: part of a multimodality approach. Neurosurgis 2003. - N14, pp. 1-5.

126. Jenkins P.J., Plowman Nicolas P./ Radiotherapy for acromegaly//Handbook of acromegaly//ed. J. Wass. Bristol, Bioscientifica, UK 2001, pp. 67-76.

127. Jenkins P.J., Sohaib S.A., Akker S. et al/The pathology of median neuropathy in acromegaly//Ann Intern Med 2000. - VI33, N3, pp. 197-201.

128. Jensen J.G./Self-observations of total life situation in patients with Acromegalia//10th European Congress of Endocrinology, 2008, 3-7 May, Berlin, Germany. Endocrine Abstracts, May, 2008, VI6, P319.

129. John A Jane Jr and Edward R. Laws /History of acromegaly //Handbook of acromegaly ed. J. Wass// Bristol, Bioscientifica, UK, 2001, pp. 3-15.

130. Kahaly G., Olshausen K., Mohr-Kahaly S. et al. Arrhythmia profile in acromegaly. // Eur. Heart J. 1992. - Vol. 13, № 1. - P. 51-56.

131. Kasayama S., Otsuki M., Takagi M. et al. Impaired beta-cell function in the presence reduced insulin sensitivity determines glucose tolerance status in acromegalic patients // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2000. - Vol. 52, № 5. - P. 549-555.

132. Kim, M.S., Lee, S.I. & Sim, J.H./ Gamma-knife radiosurgery for functioning pituitary microadenoma.//Stereotactic and Functional Neurosurgery, 1999, 72, pp.119-124.

133. Kokot F., Adamczak M., Wiecek A. Cieplok J. Does leptin play a role in the pathogenesis of essential hypertension? // Kidney Blood Press. Res. 1999. -Vol. 22, №3.-P. 154-160.

134. Kraatz C., Benker G., Weber F. et al. Acromegaly and hypertension: prevalence and relationship to the renin-angiotensin-aldosterone system. // Klin. Wochenschr. 1990. - Vol. 68, № 12. - P. 583-587.

135. Kreutzer, J., Vance, M.L, Lopes, M.B.S., Laws, E.R./ Surgical management of GH-secreting pituitary adenomas: an outcome study using modern remission criteria.// Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2001. - 86 (9): pp. 4072-4077.

136. Kreze A., Kreze-Spirova E., Mikulecky M. Risk factors for glucose intolerance in active acromegaly // Braz. J. Med. Biol. Res. 2001. - Vol. 34, №11. - P. 1429-1433.

137. Lancranjan I., B. Atkinson A., & the Sandostatin LAR Group. Results of a European Multicentre study with sandostatin LAR in acromegaly patients// Pituitary 1999. - 1, pp. 105-114.

138. Landin-Wilhelmsen K., Tengborn L., Wilhelmsen L, Bengtsson B. Elevated fibrinogen levels decrease following treatment of acromegaly // Clin. Endocrinol. (Oxf). -1997. Vol. 46, №1. - P. 69-74.

139. Lath R., Chacko G., Chandy M.J./ Determination of Ki-67 labeling index in pituitary adenomas using MIB-1 monoclonal antibody//Neurol India. -2001.-Jun.-49(2): 144-147.

140. Legrand V., Beckers A., Pham V. et al. Dramatic improvement of severe dilated cardiomyopathy in an acromegalic patient after treatment with octreotide and trans-sphenoidal surgery. // Eur. Heart J. 1994. - Vol. 15, № 9. - P. 12861289.

141. Liuzzi A, Chiodini PG, Botalla L, Cremascoli G & Silvestrini F./ Inhibitory effect of 1-dopa on GH release in acromegalic patients// Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1972, 35, pp. 941-943.

142. Lloyd RV, Scheithauer BW, Kuroki T. et al/Vascular endothelial growth factor (VEGF) expression in human pituitary adenomas and carcinomas//Endocr. Pathol. -1999.-10:229-235.

143. Lombardi G., Colao A., Marzullo P. et al. Is growth hormone bad for your heart? Cardiovascular impact of GH deficiency and of acromegaly. // J. Endocrinol. 1997. - 155 Suppl l:S33-7; discussion S39.

144. Lombardini G., Colao A., Ferone D. et al/ CV205-502 treatment in therapy-resistant acromegalic patients // European Journal of Endocrinology, 1995, V 132, pp. 559-564.

145. Lopez-Velasco R., Escobar-Morreale H., Vega B. et al. Cardiac involvment in acromegaly: spesific myocardiopathy or consequence of systemic hypertension? // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82, № 4. - P. 10471053.

146. Losa M., Ciccarelli E., Mortini P. et al/ Effects of octreotide treatment on the proliferation and apoptotic index of GH-secreting pituitary adenomas // J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, V86, pp. 5194-5200.

147. Losa M. Picozzi P., Mortini P. /Surgery followed by gamma knife radiosurgery for treatment of acromegaly//14th ICE 2010. Endocrinologica Japonica, V57, suppl. 2, S280, SY 10-4-3.

148. Lundin P., Engstrom B.E., Karisson F./A Long-term octreotide therapy in growth hormone-secreting pituitary adenomas: evaluation with serial MR//AJNR Am.J. Neuroradiol, 1997, N18, pp. 765-772.

149. Maffei P., Corfini A., de Carlo E. et al. Gender-dependent variability of signal-averaged electrocardiogram in acromegaly. // Cardiology. 1995. - Vol. 86, №2.-P. 114-119.

150. Maison P., Démolis P., Young J. et al. Vascular reactivity in acromegalic patients: preliminary evidence for regional endothelial dysfunction and increased sympathetic vasoconstriction. // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2000. - Vol. 53, № 4.445.451.

151. Mallamaci F., Cuzzola F., Tripepi G. et al. Gender-dependent differences in plasma leptin in essential hypertension. // Am. J. Hypertens. 2000. - Vol. 13, №8.-P. 914-920.

152. Manelli F, Desenzani P, Bon E, et al/ Cardiovascular effects of a single slow release lanreotide injection in patients with acromegaly and left ventricular hypertrophy// Pituitary, 1999, V 2, N 3, pp, 205-210.

153. Marek J/Radiotherapy in pituitary tumors//14th Congress of ENEA.- 2010. 22-25 September, Liege, Belgium. Abstract book. - MTP-10, p. 26.

154. Marin F., Pico A., Martinez J. et al. Biventricular impairment of diastolic function in acromegaly. // Rev. Esp. Cardiol. 2001. - Vol. 54, № 1. - P. 37-42.

155. Marin F., Pico A., Martinez J. et al. Heart disease in acromegaly. Study of 27 patients. // Med. Clin. (Bare). 1996. - Vol. 107, № 9. - P. 326-330.

156. Mastronardi L., Guiducci A., Spera C. et al/Ki-67 labelling index and invasiveness among anterior pituitary adenomas: analysis of 103 cases using the MIB-1 monoclonal antibody//J.Clin.Pathol. -1999- Feb. -52(2): 107-111.

157. Matturri L., Varesi C., Nappo A. et al. Sudden cardiac death in acromegaly. Anatomopathological observation of a case. // Minerva Med. 1998. - Vol. 89, №7-8.-P. 287-291.

158. McCabe CJ, Khaira JS, Sheppard MC et al/Pituitary tumor transforming gene, basic fibroblast growth factor and vascular endotelial growth factor expression in sporadic pituitary adenomas.//Pituitary. 2000. - 3:22.

159. Medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of acromegaly. AACE. // Endocrine practice, 2004, V 10, N3, pp. 213-225.

160. Melmed S., Casanueva F., Cavagnini F. et al/ Consensus statement: medical management of acromegaly //European Journal of Endocrinology, 2005, 153, pp. 737-740.

161. Melmed S., Casanueva F.F, Cavagnini F. et al/Consensus. Guidelines for acromegly management // The Journal of Clinical Endocrinol.Metab, 2002, V 87, N 9, pp. 4054-4058.

162. Mercuro G., Zoncu S., Colonna P. et al. Cardiac dysfunction in acromegaly: evidence by pulsed wave tissue Doppler imaging. // Eur. J. Endocrinol. 2000. -Vol. 143, №3,-P. 363-369.

163. Meyers D.E., Cuneo R.C. Controversies regarding the effects of growth hormone on the heart. // Mayo Clin. Proc. 2003. - Vol. 78, №12. - P. 15211526.

164. Minniti G., Jaffrain-Rea M., Moroni C. et al. Echocardiographic evidence for a direct effect of GH/IGF-I hypersecretion on cardiac mass and function in young acromegalics. // Clin. Endocrinol. (Oxf). 1998. - Vol. 49, № 1. - P. 101106.

165. Minniti G., Moroni C., Jaffrain-Rea M. et al. Marked improvement in cardiovascular function after successful transsphenoidal surgery in acromegalic patients. // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2001. - Vol. 55, № 3. - P. 307-313.

166. Mohamed A., Yusoff K., Muttalif A., Khalid B. Markers of ventricular tachyarrythmias in patients with acromegaly. // Med. J. Malaysia. 1999. - Vol. 54, №3,-P. 338-345.

167. Morvan D., Komajda M., Grimaldi A. et al. Cardiac hypertrophy and function in asymptomatic acromegaly. // Eur. Heart J. 1991. - Vol. 12, № 6. - P. 666672.

168. Mota F., Matos K., Afonso M. et al / Pituitary adenomas: the reality of Braga// 10th European Congress of Endocrinology, 3-7 May, Berlin, Germany. Endocrine Abstracts, May 2008, V16, P344.

169. Mustacchi P, Shimkin MB./ Occurrence of cancer in acromegaly and in hypopituitarism.//Cancer 1997; 10: 100—104.

170. Nabarro J.D. Acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf), 1987, 26, 4, 481-512.

171. Newman C.B., Melmed S., George A. et al/ Octreotide as primary therapy for acromegaly// The J. of Clinical Endocrinol. Metab., 1998, V83, N9, pp. 30343040.

172. Newman PJ, Newman DK/Signal transduction pathways mediated by PECAM-1. New roles for an old molecule in platelet and vascular cell biology/ Arterioscler Thromb Vase Biol 2003.-23:953-964.

173. Ohtsuka G., Aomi S., Koyanagi H. et al. Heart valve operation in acromegaly. // Ann. Thorac. Surg. 1997. - Vol. 64, № 2. - P, 390-393.

174. Ohtsuka H., Komiya I., Aizawa T., Yamada T. Hypertension in acromegaly: hereditary hypertensive factor produces hypertension by enhancing IGF-I production. // Endocr. J. 1995. - Vol. 42, № 6. - P. 781-787.

175. Orme SM, McNally RJ, Cartwright RA, Belchetz PE./Mortality and cancer incidence in acromegaly: a retrospective cohort study. United Kingdom Acromegaly Study Group// J Clin Endocrinol Metab. 1998. - 83, (8):2730-2734.

176. Otsuki M., Kasayama S., Yamamoto H. et al. Characterization of premature atherosclerosis of carotid arteries in acromegalic patients // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2001. - Vol.54, №6 - P. 791 -796.

177. Ozbey N., Oncul A., Bugra Z. et al. Acromegalic cardiomyopathy: evaluation of the left ventricular diastolic function in the subclinical stage. // Endocrinol. Invest. 1997. - Vol. 20, № 6. -P. 305-311.

178. Paolisso G., Tagliamonte M., Galderisi M. et al. Plasma leptin concentration, insulin sensitivity, and 24-hour ambulatory blood pressure and left ventricular geometry. // Am. J. Hypertens. 2001. - Vol. 14, № 2. - P. 114-120.

179. Paolisso G., Tagliamonte M., Galderisi M. et al. Plasma leptin level is associated with myocardial wall thickness in hypertensive insulin-resistant men. // Hypertension. 1999. - Vol. 34, № 5. - P. 1047-1052.

180. Pawlikovski M., Pisarek H., Kunert-Radek J et al/Somatostatin receptors in GH-secreting pituitary adenomas: relationship with the response to octreotide//90lh Annual Meeting, San Francisco, June 15-18, 2008, Abstract book, P2-714.

181. Pereira A.M., Van Thiel S.W., Lindner J.R. et al. Increased prevalence of regurgitant valvular heart disease in acromegaly. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2004. Vol. 89, №1. - P. 71-75.

182. Pergola L., Maison P., Chanson Ph./Efficacy of cabergolin in the treatment of acromegaly: a meta-analysis// 14th Congress of ENEA.- 2010. 22-25 September, Liege, Belgium. Abstract book. - OC-1.1, p.59.

183. Pietrobelli D., Akopian M., Olivieri A. et al. Altered circadian blood pressure profile in patients with active acromegaly. Relationship with left ventricular mass and hormonal values. // J. Hum. Hypertens. 2001. - Vol. 15, № 9. - P. 601-605.

184. Pizarro CB, Oliveira VC, Coutinho Lb et al/Measurement of Ki-67 antigen in 159 pituitary adenomas using the MIB-1 monoclonal antibody//Braz J Med Biol Res 2004,- Feb.,37(2):235-243.

185. Plewe G, Beyer J, Krause U, Neufield M, del Pozo C./ Long-acting and selective supression of GH secretion by somatostatin analog SMS 201-995 in acromegaly// Lancet, 1984, 2, 782-787.

186. Rajasoorya C., Holdaway I., Wrightson P. et al. Determinants of clinical outcome and survival in acromegaly. // Clin. Endocrinol. (Oxf). 1994. - Vol. 41, № l.-P. 95-102.

187. Reaven G. Insulin resistance, hypertension, and coronary heart disease. // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2003. - Vol. 5, №4. - P. 269-74. 34.

188. Renehan A.G., Bhaskar P., Painter J.E. et al/The prevalence and characteristics of colorectal neoplasia in acromegaly//Journal of Clinical Endocrinology Metabolism 2000. - N85, 3417-3424.

189. Reubi J., Schaer J, laissue J, Waser B. Somatostatin receptors and their subtypes in human tumors and in peritumoral vessels. Metabolism. 1996, 45 Suppl. 11:39-41.

190. Ripa S., Caccamo L., Amati P.C. et al. Severe mitral insufficiency caused by the rupture of the chordae tendinae in acromegaly. Report of a case. // Ital. Heart J. 2001. - Vol. 2, №9. - Suppl: 1020-1022.

191. Robbins R.J. Editorial: Depot somatostatin analogs - a new first line therapy for acromegaly// Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism -1997.-82, 1, 15-17.

192. Rose D., Clemmons D. Growth hormone receptor antagonist improves insulin resistance in acromegaly // Growth Horm. IGF Res. 2002. - Vol. 12, № 6. - P. 418-424.

193. Sacca L., Cittadini A., Fazio S. Growth hormone and the heart. // Endocr. Rev. 1994. - Vol. 15, № 5. -P. 555-573.

194. Sandoval C., Gonzales B., Mier F. et al/Correlation between GH receptor Genotype and Clinical/Biocemical Phenotype in Acromegaly// ENDO 08, 90th Annual Meeting, June 15-18, San Francisco, 2008. Abstract book, OR41-1, p. 148.

195. Schaison G., Rapport d'Expertise, 1993.

196. Scholzen T., Gerdes J./The Ki-67 protein: from the known fnd the unknown//J Cell Physiol 2000. - Mar., 182 (3):311-322.

197. Schwartz E., Echemendia E., Schiffer M. and & Panariello V.A./ Mechanism of estrogen action in acromegaly// Journal of Clinical Investigation, 1969, 48, pp. 260-270.

198. Scriba P.C., Rapport d'Expertise, 1993.

199. Sheppard Michael C. / Primary medical therapy for acromegaly // Clinical Endocrinology 2003. - 58, pp. 387-399.

200. Sherlock M. , Aragon-Alonso A, Ayuk J., et al/Monitoring acromegaly disease activity with growth hormone and insulin like growth factor I in 501 patients//90th Annual Meeting, San Francisco, June 15-18, 2008, Abstracts book, P2-727.

201. Sherlock M., Fernandez-Rodriguez E., Aragon-Alonso A/ et al/ Predictors of response to medical therapy in patients with acromegaly// 90th Annual Meeting, San Francisco, June 15-18, 2008, Abstracts book, P2-733.

202. Silha J.V., Krsek M., Hana V. et al. Pertubations in adiponectin, leptin and resistin levels in acromegaly: lack of correlation with insulin resistance // Clin. Endocrinol. 2003. - Vol. 58, № 6. - P. 736-742.

203. Silverman B., Friedlander J. Is growth hormone good for the heart? // J. Pediatr. 1997. - 131(1 Pt 2): S70-74.

204. Simo R., Mesa J., Obiols G. et al. Cardiomegaly and abdominal mass in an acromegalic patient. // Int. J. Card. Imaging. 1987. - Vol. 2, № 3. -P. 161-164.

205. Soderberg S., Ahren B., Jansson J. et al. Leptin is associated with increased risk of myocardial infarction. // J. Intern. Med. 1999. - Vol. 246, № 4. - P. 409-418.

206. Spinelli L., Petretta M., Verderame G. et al. Left ventricular diastolic function and cardiac performance during exercise in patients with acromegaly. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 88, №9. - P. 4105-4109.

207. Stevenaert A., Harris A.G., Kovacs K. et al /Presurgical octreotide treatment in acromegaly // Metabolism 1992. - V41, (Suppl 2), pp.51-58.

208. Stewart P.M., Kane K.F., Stewart S.E. et al/ Depot long-acting somatostatin analog (Sandostatin LAR) is an effective treatment for acromegaly//Journal of Clinical Endocrinol Metab. 1995. - 80, pp. 3267-3272.

209. Swearingen B, Barker FG, Katznelson L, Biller BM, Grinspoon S, Klibanski A, Moayeri N, Black PM, Zervas NT. Long-term mortality after transsphenoidal surgery and adjunctive therapy for acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1998. - 83(10):3419-3426.

210. Takizawa H., Ura N., Saitoh S. et al. Gender difference in the relationships among hyperleptinemia, hyperinsulinemia, and hypertension. // Clin. Exp. Hypertens. 2001. - Vol. 23, №4. - P. 357-368.

211. Tan K., Shiu S., Janus E., Lam K. LDL subfractions in acromegaly: relation to growth hormone and insulin-like growth factor-1 //Atherosclerosis. 1997. - Vol. 129, № 1. P. 59-65.

212. Terzolo M., Avonto L., Matrella C. et al. Doppler echo-ardiographic patterns in patients with acromegaly. // J. Endocrinol. Invest. 1995. - Vol.18, № 8. - P. 613-620.

213. Terzolo M., Matrella C., Boccuzzi A. et al. Twenty-four hour profile of blood pressure in patients with acromegaly. Correlation with demographic, clinical and hormonal features. // J. Endocrinol. Invest. 1999. - Vol. 22, № 1. - P. 48-54.

214. Thapar K., K.T.,Stefaneanu L. et al /Antiproliferative effect of the somatostatin analogue octreotide on growth hormone-producing pituitary tumors: results of a multicenter randomized trial // Mayo Clin. Proc. 1997. -V72, pp. 893-900.

215. Thorner Michael O. Controversy: radiotherapy for acromegaly // Clinical Endocrinology 2003. - V. 58, pp. 136-137.

216. Tomlinson J .W., Holden N, Hills RK, Wheatley K, Clayton RN, Bates AS, Sheppard MC, Stewart PM/ Association between premature mortality and hypopituitarism. West Midlands Prospective Hypopituitary Study Group// Lancet 2001. - 357, pp. 425-431.

217. Tsuchiya H., Onishi T., Mogami H., lida M./Lipid metabolism in acromegalic patients before and after selective pituitary adenomectomy // Endocrinol. Jpn. -1990. Vol.37, №6. - P. 797-807.

218. Tugan D., Demirtas E., Ozdamar N. et al/Clinico-pathological features of pituitary adenomas. Correlation between Ki-67 proliferation index and recurrence of invasionZ/Journal of Neurological Sciences (Turkish). -1999. -V16.-Issue 2: April-June, #17.

219. Thorner MO, Chait A, Aitken M. et al/Bromocriptine treatment of acromegaly//British Medical Journal 1975. - i, pp. 299-303.

220. Turner H.E., A.Vadivale, J. Keenan and J.A.H. Wass et al/A comparison of lanreotide and octreotide LAR for treatment of acromegaly//Clinical Endocrinoly 1999. - 51, pp. 275-280.

221. Turner H.E., Harris A.L., Melmed S. and Wass J.A.H./Angiogenesis in Endocrine tumors//Endocr.Rev„- 2003. -October 1, 24(5):600-632.

222. Turner H.E., Nagy Z., Gatter K.C. et al/ Angiogenesis in pituitary adenomas relationship to endocrine function, treatment and outcome//J. Endocrinol. - 2000. -May -165(2):475-481.

223. Twardowski R., Mandecki T., Mizia-Stec K. et al. Left and right ventricular function in acromegalic patients. // Pol. Arch. Med. Wewn. 2001. - Vol. 106, №2. - P. 669-674.

224. Vale W, Brazeau P, Grant G, et al/ Premieres observations sur le mode d'action de la somatostatine un facteur hypothalamique qui inhibe la secretion de l'hormone do auissnncc// C R Acad Sci (Paris), 1972, 275, pp. 2913-2915.

225. Van Herpen G., Ritsema van Eck H.J., Kors J.A. The evidence against QT-dispersion. // Inernat. J. of Bioelectromagnetism. 2003. - Vol. 5, №1. - P. 231233.

226. Verhelst J.A., Pedroncelli A.M., Abs R, et al/ Slow-release lanreotide in the treatment of acromegaly: a study in 66 patients//European Journal of Endocrinology 2000. - 143, 577-584.

227. Vianna C.B., Vieira M.L., Mady C. et al. Treatment of acromegaly improves myocardial abnormalities. // Am. Heart J. 2002. - Vol. 143, №5. - P. 873-876.

228. Volterrani M., Giustina A., Lorusso R., Giordano A. Does growth hormone play a role in chronic heart failure? // Heart Fail Monit. 2002. - Vol. 3, № 2. - P.60-64.

229. Volterrani M., Giustina A., Manelli F. et al. Role of growth hormone in chronic heart failure: therapeutic implications. // Ital. Heart J. 2000. - Vol. 1, № 11. - P.732-738.

230. Wass J.A.H. Radiotherapy in acromegaly: a protagonists viewpoint // Clinical Endocrinology 2003. - V 58, pp. 128-131.

231. Yamamoto T., Nakamura H., Ogawa T. et al. Acromegalics with multiple cardiovascular complications cardiomyopathy, chordae rupture of mitral valve, myocardial infarction and sick sinus syndrome. // Intern. Med. - 2003. - Vol. 42, №8. - P. 700-703.

232. Yasuda T., Kawasuji M., Sakakibara N. et al. A case of left ventricular aneurysm associated with acromegaly. // Kyobu Geka. 1993. - Vol. 46, №7. -P. 605-609.

233. Zhao D., Tomono Y., Nose /Expression of P27kipl and Ki-67 in pituitary adenomas: an investigation of marker of adenoma invasiveness.//Acta Neurohir.(Wein) 1999- 141 (2):187-192.