Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка составов и технологии вагинальных лекарственных форм противовоспалительного и ранозаживляющего действия

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ имени И.М.СЕЧЕНОВА

Гб -ы--

На правах рукописи

0 ЛОГ (933

КОЛЬБАЕВА Халбуби Бабановна

РАЗРАБОТКА СОСТАВОВ И ТЕХНОЛОГИИ ВАГИНАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ПРОТИВОВОСПАЛИГЕЛЬШГО И РАНОЗАШВЛЯЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ

15.00.01 - Технология лекарств и'организация фармацевтического дела

АВТОРЕФЕРАТ, диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Москва - 1993

Работа выполнена в Московской медицинской академии ш.И.М.Сеченова

Научный руководитель:

доктор фармацевтических наук,профессор! ИВАНОВА Л.А.1

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук,профессор АЛЮШИН М.Т. доктор фармацевтических наук,профессор КАЗШИНА Э.М.

Ведущее учреждение - Центр химии лекарственных средств

заседании специализированного совета Д 074 05 06 при Московской медицинской академии ш.И.М.Сеченова по адресу: Москва,Суворовский бульвар,д.13

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова /Москва, Зубовская пл.,д.I/.

. Автореферат разослан " "_1993 г.

Ученый секретарь Специализированного совета

Д 074 05 06 кандидат фарма- _

Защита состоится

цевтических наук,доцент

Н.П.Садчжова

Актуальность темы. В последние десятилетия особое внимание привлекает интерес к проблеме воспалительных заболеваний половых органов.Это связано с частотой и возможностью передачи инфекции плоду.Несмотря на внедрение новых медикаментозных препаратов частота воспалительных заболеваний половых органов не имеет тенденции к снижению.Настоятельным требованием времени является создание лекарственных средств.обладающих широким спектром противовоспалительной активности.

Поиск и создание новых высокоэффективных лекарственных средств для лечения гинекологических воспалительных заболеваний является актуальной проблемой.

До настоящего времени в гинекологии,наряду с другими методами,.¡спользуется местное лечение,првлекающее своей простотой, доступностью и экономичностью.Вагинальные лекарственные формы в виде суппозиторпев и мазей вызывает возрастающий интерес в медицинской практике.Этому способствует возможность создания высоких концентрации лекарственных веществ в очаге пораже-ния.которые по тем или иным причинам невозможно и нежелательно вводить иным путем.

Такие препараты должны оказывать на воспалительный процесс одновременное и комплексное действие: антибактериальное,стимулирующее рост грануляции и положительно влияющие на иммунологическую реактивность организма.Этого можно добиться при создании лекарственных форм,содержащих лекарственные вещества с определенными свойствами в сочетании с рационально выбранным составом вспомогательных веществ.

Существующие лекарственные средства удовлетворяют этим требованиям далеко не в полной мере,часто,действуя па одну из патогенетических сторон воспалительного процесса.

Одним из основных и перспективных направлений в медицине является применение антиоксидантов-веществ,способных ингибировать возникающие в организме свободно-радикальные процессы. В связи с этим научный и практический инререс представляет разработка состава,технологии,биофармацевтическое и доклиническое изучение вагинальных лекарственных форм с антиоксидан-тами.что позволит расширить возможности использования нового эффективного лекарственного средства. Цель и задачи исследования.Целью настоящего исследования является разработка вагинальных лекарственных форм для гинекологической практики с веществами противовоспалительного и рано-зажявляющего действия.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

- разработать составы и технологию вагинальных суппозиториев и мазей для лечения кольпитов различной этиологии;

- апробировать или модифицировать имеющееся методики качественного и количественного определения лекарственных веществ в лекарственных формах;

- провести биофармацевтическое исследование суппозиториев и мазей;

- исследовать стабильность суппозиториев и мазей при хранении

в различных температурных условиях и установить сроки годности;

- изучить специфическую активность лекарственных форм;

- отработать и составить лабораторный технологический регламент вагинальных мазей и апробировать его в условиях заводского производства.

Научная новизна работы заключается в том,что впервые разработаны составы и технология вагинальных суппозиториев и мазей и проведены исследования вагинальных лекарственных форм оте-

явственного синтетического антиоксиданта /бензафлавина/. Изучены оптимальные условия спектрофотометрического определения бензафлавина и сангвиритрина в мягких лекарственных формах. Изучено влияние поверхностно-активных веществ на высвобождение лекарственных веществ из суппозиториев.

В эксперимннте на животных выявлена высокая специфическая активность предложенных суппозиториев при лечении неспецифичес-К1:х кольпитов,обеспечивающих терапевтический эффект в очаге воспаления.

Практическая значимость. В результате проведенных исследований разработаны составы и технология стабильных лекарственных форм, содержащих вещества антиокслдантного,антибактериального,противовоспалительного и ранозаживляющего действия.Разработаны методики определения лекарственных веществ,изучена их стабильность. На основании проведенных исследований составлен лабораторный регламент получения мази с сангвиритрином и бензафлавином,технология мази апробирована в условиях заводского производства, имеет положительное заключение.Имеется положительное решение на выдачу авторского свидетельства "Средство для лечения ¿трофических кольпитов".

Связь задач исследования с проблемным планом Фармацевтически^ наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Московской медицинской академии им.Л.М.Сеченова /йгосрегистрации 0910039990/,соответствует проблеме Научного совета АМН РФ М8 "Фармация",частной проблеме 48.02 "Технология и биофармацня".

Апробация работы. Основный результаты доложены, к обсуждены на международном семинаре "Перспективные готовые лекарствошше формы" /Рига,1991/,на Республиканской научной конференции

"Проблемы фармацевтов Таджикистана" /Душанбе,1991/,на научно-методической конференции молодых ученых Казахстана /Москва,1992, 1993/ .научных конференциях кафедры технологич готовых лекарственных средств Г.МА им. И. И. Сече нова /1990-1993 гг/ Публикации. По теме диссертации опубликованы 6 работ. Наз эашгу выносятся результаты технологически,фармакологических, биофармацевтических исследований по разработке вагинальных лекарственных форм - суппозиториев и мазей для лечения неспецифических кольпитов.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на страницах машинописного текста,иллюстрирована рисунками, таблицами я состоит из введения,обзора литературы /1глава/, четырех глав экспериментальных исследований,общих выводов,приложения. Библиографический указатель включает 158 наименовании источников литературы,из которых 60 на иностранных языках.

Во введении отражена актуальность,научная новизна и практическая значимость исследований,определены их цель и задачи.

В обзоре литературы рассматриваются вопросы,касающиеся характеристики л классификации кольпитов,лекарственных веществ и вагинальных лекарственных форм.применяемых для лечения кольпитов, вагинитов.

Во 2-й главе диссертации характеризуются объекты псследова- ■ ния.Представлены используемые в работе, современные методы физико-химического анализа лекарственных веществ в лекарственных формах.

В 3,4 главах приведены экспериментальные материалы разработки состава и технологии суппозиториев и мазей комплексного состава.Приведены результаты определения качества суппозиториев и мазей,установлены сроки их хранения.

5 глава посвящена сзученкю специфической активности суппо-

зпториев в эксперименте на животных.

СОДЕРЖАНИЕ ДгССЕРТАДНЯ Материалы и методы исследования

В соответствии с задачами работы,объектами исследования явились субстанции бензафлавина /ВФС 42-2002-80/, сантвиритрина /К 42-1194-82/,кислота молочная /ТУ 6-09-09-135-88/. Для получения суппозиториев использовали основу твердый жир типа А /ВЕС 42-1117-86/ с добавками различных поверхностно-активных веществ.Для получения мазей использовали гидрофильные вещества: 4$ гель метилцеллюлозы /ТУ 6-01-717-72/.сплав ПЭО 400 /ФС 42-1242-79/V ПЭО 1500 /ВФС 42-811-79/.

Вспомогательные вещества,растворители и реактивы отвечали требованиям соответствующим 1ГГД.

Качество разработанных лекарственных форм оценивали струк-турно-механлческшл,физико-химическими,микробиологическими и биологически:! методам;; по общепринятым,модифицированным или разработанным методикам.

Количественное содержание лекарственных веществ в лекарственных формах определяли по модифицированным методикам с использованием методов спектрофотометр™ /бензафлавин.сангвиритрин/ и титриметрии /кислота молочная/.

Содержание лекарственных веществ в суппозиториях составило: бензафлавина - 97,6 ± 2,70$; кислоты молочной. - 98,07 ± 2,12%; сантвиритрина - 98,8 - 2,28$; бензафлавина в сочетании с кислотой молочной - 97,3 - 2,13$; бензафлавина в сочетании с сангви-ритрином - 97,1 ± 2,14$; содержание лекарственных веществ в мазях составило: бензафлавина - 99,7 - 0,79$; сангвиритрина-97,4 ± 1,33$; бензафлавина в сочетании с сангвирктрпном - 97,9 ±1,33$.Ошибки методик укладывались в нормы,допустимые для данного

метода анализа.

Совместимость компонентов в суппозиториях и мазях,стабильность действующих веществ в процессе хранения проверяли методом тонкослойной хроматографии с использованием систем растворителей. Лучшими из апробированных систем явились для суппозиториев и ма— зей ,содержащих бензафлавин и сангвиритрин — смесь хлороформ : метанол /7:1 /,для суппозиториев,содержащих бензафлавин и кислоту молочную - смесь хлороформ : ацетон /2:1/.Р бензафшавина - 0,61; сангвиритрина - 0,44; кислоты молочной - 0,13.Чувствительность методик - 0,5 мкг.

Степень высвобождения кислоты молочной оценивали методом диффузии в агаровый гель по диаметру окрашенной зоны.Высвобождение бензафлавина и сангвиритрина проводили методом диализа через полупроницаемую мембрану по Крувчинскому с последующим спектрофотометричесюш определением.

Разработка составов и технологии вагинальных суппозиториев

Выбор концентрации сангвиритрина и кислоты молочной проводили на основании данных микробиологических исследований на тест-культурах ЛлрНу&сее^ сиъ^* /шт.АТСС 6538-Р/; Ёлкеъ'сМо ыэ^и /шт.АТСС 25922/,как наиболее часто встречающихся при воспалительных заболеваниях влагалища. Фунгицидное действие кислоты молочной изучено с использованием тест-культуры СйтЛс/д /шт.АТСС 885-653/.

11а основании проведенных исследований, выбраны оптимальные концентрации сангвиритрина и кислоты молочной в суппозиториях.

Выбор количества бензафлавина в' суппозиториях осуществляли на основании анализа данных литературы.

Особое значение при разработке составов суппозиториев упулялось подбору ршшомплыюй оопопн,оказывающей влияние на

структурно-механические свойства,процессы высвобождения и всасывания лекарственных веществ.

Изучены отечественные липофильные ос новы, используемые промышленностью: твердый жир типа А и заводская жировая основа. Установлено,что высвобождение лекарственных веществ из суппозиториев на заводской жировой основе ниже,чем на основе твердый жир.

Для улучшения распределения на слизистой оболочке влагалища, максимального всасывания лекарственных веществ и с целью получения лекарственной формы с высокой однородностью дозирования, изучено влияние поверхностно-активных веществ,на высвобождение лекарственных веществ из суппозиториев.

При выборе основы для суппозиториев,содержащих бензафлавин и сангвиритрин оценивали степень и полноту высвобождения лекарственных веществ методом равновесного диализа по Крувчинскому. Для суппозиториев с кислотой молочной - методом ди[фузии

9

в агар,основанном на способности образовывать комплексные соединения кислоты молочной с натрия 2,6 - дихлор ¡«нолиндофеноля-том.

Суппозитории готовили методом выливания,масса каждого суппозитория 3,0 - 0,15 г.

На основании проведенных исследований разработаны технологические схемы приготовления суппозиториев./рис.1,2/.

Результаты эксперимента по определению кинетики высвобождения сангвиритрина и бензафлавина из совместных композиции приведены на рис. 3 и 4.Анализируя полученные данные,можно отметить,что максимально сангвиритрин высвобождается из основы, содержащей твин-80 и эмульгатор ¡Ы,достигая 70% к 6 часу от начала эксперимента.

- в -

взвешивание бензафлавина, с ангвиритрина,твина-80, основы ТЛ.1.1 взвешивание ингредиентов

<

расплавление основы ТО 1.2-1 Т11 1.2 приготовление основы

с

растворение в основе бензафлавина и саягвиритрина ТО 1.3-1 ТП 1.3 подготовка ингредиентов

г

перемешивание основы с твином-80 ТО 1.4-1 ТП 1.4 приготовление суппозиторной массы

подготовка суппозиторной формы ТО 1.5-1 ТП 1.5' Фасовка суппозиториев

формирование суппозиториев ТО 1.5-2

упаковка . ТО 1.5-3

оформление готовой продукции ТО 1.5-4

ГиоЛ.Технологическая схема производства суппозиториев с оянппфитршюм

взвеш:;ва;ше бензаг^лавина, кислоты молочной,МГД, основы ТП 1.1 взвешивание ингредиентов

расплавление основы ТО 1.2-1 Т11 1.2 приготовление

расплавлен:;о МГД _ ТО 1.2-2 основь

1 г

растворение в основе ТО 1.3-1 бензайлавина ТП 1.3 подготовка ингредиентов

эмульгирование кислоты ТО 1.3-2 полочной с МГД

перемешивание основы ТО 1.4-1 з Г1ГД ТП 1.4 приготовление суппозиторной массы

г

юдготовка суппозиторной ТО 1.5-1 Т'ормы ТП 1.5 фасовка суппозиториев

формирование сурпозиториев ТО 1.5-2 ■

раковка ТО 1.5-3

оформление готовой -ро 1.5-4 продукции

Рта.2.Технологическая схсгяа производства суппозиторчоп с кислотой нтлочной

Время высвобождения, ч

Рис.3.Влияние ПАВ на кинетику высвобождения сангвиритрина при совместном введении с бензаЛшавином из суппозиториев, изготовленных на твердом жире

1-без ПАВ;содержащих ПАВ /концентрация 2$/: . 2-2МГКЛ; 3-МГД ;4-ЭПГ; 5-МГДм; 6-твин-80; 7-эмульгаторМ.

Рис,

Время высвобождения, ч

4.Влияние ПАВ на кинетику высвобождения бензафлавина при вовместном введении с сангвиритрином из суппозиториев, изготовленных на твердом хлре 1-без IIAB; 2-3.1 ПШ;3-МГД;4-ЭПГ; 5-ЙГДм;6-твин-80; "-эмульгатор.1,'I

- II -

Введение ЭМГКЛ.ЭПГ.МГйи не приводит к существенному изменению концентрации сангвиритрина в модельной среде.

Из данных,представленных на рис.4.видно,что бензафлавин из суппозиториев,приготовленных на основе твердый лир марки А без введения ПАВ к 6 часу от начала эксперимента высвобождается в количестве 5%.Введение в основу твина-80 приводит к увеличению высвобождения в 10-12 раз и составляет около 60$.Присутствие ЭМГКП,ОТ'Д,Э1Ш,МГДм несколько увеличивает высвобождение бензафлавина по сравнению с основой,однако не обеспечивает столь значительного увеличения количества высвободившегося вещества, как твин-80.

На основании проведенных исследований сделано заключение о целесообразности введения в суппозиторную основу твина-80 или эмульгатора И.

Высвобождение кислоты молочной из .суппозиторных основ изучали методом диффузии в агар.

Результаты эксперимента приведены в табл.1.

Все поверхностно-активные вещества по влиянию на высвобождение кислоты молочной можно расположить в следующий ряд по убывающей активности МГД»эмульгатор №1 > ЭМГКЛ > ГЛГДм > ЭПГ.

Результаты опыта по изучению высвобождения бензафлавина свидетельствуют об ином характере влияния ПАВ на высвобо :дешш лекарственного вещества из суппозиториев,содержащих кислоту молочную по сравнению с ранее изученным,которое наиболее полно происходит из основы,содержащей МГД /рис.5/. В данном случае динамика высвобождения бензафлавина к 6 часу эксперимента составляет 7СЙ лекарственного вещества.

Таким образом,необходимо отметить,что поверхностно-активными веществами,обеспечивающими наиболее полное высвобождение сангвиритрина и бензафлавина является твин-80.В тоже время

Таблица I

Изучение кинетики высвобождения кислоты молочной из суппозиториев сложного состава

Ке Вид основы- ! твердый жир ! Кислота молочная в сочетании с бензафлавином

/без ПАВ и с ! Бремя.ч Ииаметр окрашенной зоны.мм

добавлением ! ПАВ/ ! I 3 8

1.Без ПАВ 12,0-0,2 17,5*0,4 22,4*0,75

2.ЭМГКЛ 13,5*0,45 19,5*0,36 24,5*0,44

З.МГД 15,1-0,37 18,4-0,74 25,5*0,76

4.ОПТ 12,2-0,16 15,9*0,41 19,2*0,41

5.ЫГДЛ 13,4*0,44 19,0*0,32 22,4*0,41

6.эмульгатор №Х 13.5^.81 18.9*0.29 24.9*0.44

С!

ез §

Д

й г> X т \0

&

М

О)

ЕТ к о к

70

50

30

20

10

I Время высвобождения, ч

Рис.5.Влияние ПАВ на кинетику высвобождения бензафлавина при совместном введении с кислотой молочной из суппозиториев, изготовленных на твердом жире

1-без ПАВ;содержащих ПАВ/концентрация 2%/:

2-ЭМГКД;3-МГД;4-ЭПГ;5-МГЛм;С-эмульгатор И

- 1д -.

бензафлавин и кислота молочная из суппозиториев наиболее полно высвобождается под влиянием МГД.

Анализируя результаты эксперимента в целом,необходимо отметить значительное влияние на высвобождение лекарственных веществ из суппозиториев оказывают поверхностно-активные вещества.

Для разработанных суппозиториев установлены обратные коэффициенты замещения лекарствешшх веществ: для сангвиритрина-0,44; для бензафлавина- 0,71;ккслоты молочной- 0,74^.

Время полной деформации и температура плавления полученных суппозиториев отвечали требованиям ГФ XI.

Стабильность суппозиториев определяли в условиях естесвен-ного /5 £ 2°С и 20 - 2°С / и метода"ускоренного старения" /30 £ 2°С/ и анализировали через 6,12,18,24 мес.после изготовления и время эквивалентное 6,12,18,24 мес.хранения соответственно.

Полученные данные свидетельствуют,что содержание лекарствен-шдашх веществ в суппозиториях через 6,12,18,24 мес.хранения в пределах ошибок методик их количественного определения. Методом ТСХ доказана стабильность лекарственных веществ в процессе хранения.

Физико-химические,структурно-механические свойства суппозиториев при хранении соответствуют требованиям № XI.

В табл.2 представлены данные,свидетельствующие о стабильности суппозиториев в процессе хранения.

Разработка составов и технологии многокомпонентной мази

Нами в предварительных исследованиях установлено,что наилучшее высвобождение сангвиритрина и бензафлавина обеспечивается .из мазевых основ гидрофильного характера.При разработке мазей изучены основы: гели ЯаКМЦ.МЦ, ИЗО -400 и ПЭО 1500,вазелин-лано-

Таблица 2

Физико-химические и структурно-механические показатели суппозиториев на основе твердого жира в процессе хранения

Показатели 1 ■ ! Срок } хранения, Суппозитории сложного состава, содержать:

} мес I 1 кислоту молочную сангвиритрин

Кислотное число, мг КОН Изходный 6 0,86 0,85 0,89 0,92

12 0,87 0,91

18 0,86 0,90

24 0,86 0,90

Перекисное число, %йода Изходный 6 0,022 0,024 0,020 0,022

12 0,024 0,022

18 0,025 0,024

24 0,025 0,024

йодное число, %йода Исходный 6 37,82 39,56 35,87 38,23

12 37,82 37,87

18 37,67 37,65

24 37,67 36,89

Температура плавления, °с Изходный 24 35-37 35-37 35-37 35-37

Время полной деформации, сек Исходный 24 ■ 366 368 368 368

линовал .

Результаты эксперимента по определении кинетики высвобождения приведены на рис.7,8.

На основании проведенных исследований разработана технологическая схема приготовления мази.

взвешивание бензафлавина, ТП 1.1 взвешивание

сангвиритрина,ПЭО 400, ПЭО 1500,твина-80 ингредиентов

расплавление ЛЗО 1ЪОО 1'0 ТП 1.2 пригготовление основы

процеживание ПЭО 1500 ТО 1.2-2

* >

растворение 8 ИЗО 400 бен-зафлавина и сангвиритрина при, нагревании ТО 1.3-1 ТП 1.3 подготовка ингредиентов

* >

перемешивание расплавленного ПЭО 1500 с раствором бенза-флавина и сангвиритрина в ПЭО 400 ГО 1.4-1- Т11 1.4 приготовление мази

перемешиванле основы с твином 80 ТО 1.4-2

\ *

подготовка тары ТО 1.5-1 ТП 1.5 фасовка мази

заполнение тары ТО 1.5-2

упаковка то 1.5-3

оформление готовой продукции то 1.5-4

Рис.6 Технологическая схема производства мази с бензафлавином

*Т0 - технологические операции; ТП - технологический процесс .

о, ^

н о,

Г!

п Р|

а

о

I-

о,

[I

ГС ю

о и

Время высвобождения, ч

Рис.7.Кинетика сангвиритрина при совместном введении с зафлавином из мазей,изготовленных на основах:

бен-

1-ПЭ0-400 и 1500 /1:5/; 2-МЦ; аШЦ

70

Й гч

се со С!

I

5 р.

я м

?г и. о к

Время высво-юждения, ч

Рис,8.Кинетика высвобождения бенза|шавина при совместном введении с сангвиритрином из мазей,изготовленных на основах:

1-ПЭО-400 и 1500 /15:/;2-МЦ;3-КаКМЦ

-17 -

Анализируя полученные данные.можно отметить,что максимально как сангвиритрин.так и бензафлавин высвобождаются из ПЭО-основы.

Для подтверждения стабильности мазей в процессе хранения установления продуктов разложения или взаимодействия лекарственных и вспомогательных веществ,входящих в юс состав,использовали метод хроматографии в тонком слое сорбента.

Результаты исследовании позволяют сделать вывод о том,что мазь,содержащая бензафлавин и сангвиритрин на ПЭО-основе стабильна при хранении.Содержание лекарственных веществ в мазях находилось в пределах ошибок методик их количественного определения.

Физико-химические и структурно-механические свойства мазей при хранении соответствуют требованиям ГФ XI издания.

Изучение специфической активности

Изучение специфической активности суппозиториев проводили на базе лаборатории НИЦ им.И.М.Сеченова под общим руководством чл.-корр.РАМН проф.С.В.Грачева.

Специфическую активность суппозиториев изучали на морских свинках массой 250-300 г с длительностью заболевания 7 сут. Кольпит воспроизводили введением во влагалище 0,2 мл 15$ водного раствора формалина.Развитие колнпита подтверждалось наличием гнойных выделений,цитологически и гистологически.

¡..квотные были разделены на 6 групп по 5-6 в каждой. Животным 1-й группы вводили суппозитории,содержащие 0,99 мг кислоты молочной и 0,21 мг бензафлавииа,рассчитывая на массу, 2-й группе-суппозитории,содержащие 0,40 мг сангвиритрина и 0,21 мг бензафлавина,3-й группе-суппозитории.содержащие 0,21 мг 'бензафлавина,4-й группе-суплозктории,содержащие 0,40 мг сангви-ритрина,5-й группе-суппозитории,содержащие 0,99 мг кислоты

- 18 -

молочной и в 6-й группе /контрольной/ лечение не проводили. У животных опытных групп /1-5/ визуально и цитологически, констатировали прекращение кольпита на 14 сутки от начала лечения соответственно.Далее животных опытной и контрольной групп забивали и исследовали гистологически половые органы, почки и сердце.Показано наличие дистрофии эпителиальных клеток влагалища,нейтрофильная инфильтрация шейки матки у контрольных животных.Печеночная ткань характеризовалась умеренно-выраженной зернистостью и жировой дистрофией гепатоцитов.что по видимому,связано с токсическим влиянием воспалительного процесса в половых органах.

У животных опытной групп в половых органах не отмечено описываемых явлений,не наблюдается нейтрофильной инфильтрации, многослойный эпителий не имеет дистрофических изменений.По данным гистологического и цитологического исследований отмечено, что применение суппозиториев,содержащих сангвиритрин и кислоту молочную в комбинации с бензафлавином в подавляющем большинстве случаев приводит к уменьшению воспалительного процесса и распространению нейтрофильной инфильтрации во влагалище. Вд внутренних органах животных не гёыло обнаружено дистрофических изменений печени и почек,что может быть связано с уменьшением воспалительного процесса во влагалище.Отсутствие дистрофических изменений свидетельствует также о том,что изученные вещества при введении их в данной дозировке в виде суппозиториев не оказывают общего токсического действия на организм.

- .19-ВЫВОДЫ

1.На основании физико-химических и биофармацевтических исследований научно обоснованы и разработаны составы и технология вагинальных суппозиториев с сангвиритрином и бензайлавином;кислотой молочной и бензафлавином, а также мази с сангвиритрином и бензафлавином.

2.Разработана спектрофотометрическая методика определения сангвиритрина в суппозиториях и мазях,относительная ш ошибка которой составляет ± 2,33$.Модифицированы методики количественного определения бензафлавина /метод спектро-фотометрии/,кислоты молочной /метод титриметрии/. Ошибки методик укладываются в нормы,допустимые для данных методов анализа.

3.Доказано,что введение ПАВ оказывает влияние на высвобождение лекарственных веществ из многокомпонентных суппозиториев. ПАВ по степени влияния 'на высвобождение лекарственных веществ из суппозиториев по сравнению с твердым жиром можно расположить в следующий ряд убывающей активности для: -сангвиритрина в комбинации с бензафлавином

твия-80 > эмульгатор М> МГДм >ЭМГКЛ > МГД> ЭПГ> твердый жир; -бензафлавина с сангвиритрином

твип-80 ? эмульгатор №1 > МГДм > ЭМГКЛ > МГД > ЭПГ > твердый жир;

кислоты молочной с бензафлавином

-МГД > эмульгатор И > ЭМГКЛ >1ЛГДм > твердый ;:;ир > ЭПГ

-бензафлавина с кислотой йолочной

МГД > ЭПГ > эмульгатор №1 > а*ЛГЮ1 >ГЛГДгл > твердый жир

4.Изучены физико-химические показатели разработанных суппозиториев и мазей и установлено,что они отвечают

• требованиям Г£ XI издания.

На основании экспериментальных данных показано,что введение

- 20 -

ПАВ существенно не изменяет структурно-механические свойства суппозиториев.

5.Методом ТСХ разработаны методики изучения стабильности лекарственных веществ в суппозиториях и мазях и подобраны системы растворителей,позволяющие наиболее полно разделять лекарственные вещества.Вычислены значения Р для изучаемых лекарственных веществ.Чувствительность методик для сангви-ритрина находится в пределах от 2 до 3 мкг; бензафлавина

от I до 2 мкг; кислоты молочной от 10 до 15 мкг.

6.Установлено,что при хранении суппозитории и мази стабильны в течении 24 месяцев.Практически не происходит изменении их качества но количественному содержанию лекарственных веществ и структурно-механическим свойствам.

7.По результатам фармакологических исследований по определению специфической активности суппозиториев доказано противомикроб-

ное,ранозатдашшцее и противовоспалительные действия препаратов.

8.Ппробирован лабораторный регламент на получение мази

с сангвиритрино.л и бензафлавином в условиях заводского производства.

Список опубликованных работ по теме диссертации:

Г.Кольбаева X.Б. .Иванова Л.А. .Павлова Л.А. .Рудакова If.П. Антиоксидантотерапия в гинекологии //"Проблемы фармацевтов Таджикистана": Тезися докл.республ.науч.конф.-Душанбе,1991, с. 233-234.

2.Анарбаова P.M..Кольбаева X.Б..Иванова Л.А..Павлова Л.А. Влияние поверхностно-активных веществ на степень и полноту вксвобо'-аения лекарственных веществ из суппозиториев //"Перспективные готовое лекарственные формы": ''е<дународ-

- 21 -

ный семинар фармацевтов.- Рига,1991,- с.142-146.

3.Кольбаева Х.Б..Павлова Л.А.,Иванова Л.А..Рудакова iT.II., Мальцева Т.В.

Количественное определение бензафлавина в суппозиториях //Конроль качества лекарств / информационно-методический бюллетень 1Ь2 БНОФ.- Москва,Д2,1992 - с.36-37.

4.Кольбаева Х.Б.

Разработка вагинальных суппозиториев противовоспалительного действия //2-я Международная конференция молодых ученых. Казахстан.Москва,1993, с. 103-134. б.Кольбаева Х.Б. .Иванова Л.А..Павлова Л.А..Селезнев A.C., Мурза Я.В.

Испытание антимикробной активности вагинальных суппозиториев с кислотой молочной //2-я Международная конференция молодых ученых.Казахстан.Москва,1993, с.104.

6.Положительное решение на выдачу авторского свидетельства с приоритетом й 4930974/14/034776 от 24.04'.91 г. "Средство для лечения атрофических кольпитов".

/Кольбаева Х.Б..Иванова Л.А.,Павлова Л.А..Рудакова И.П., Мальцева Т.В..Красников Д.Г.,3уев В.М./

7.Кольбева X.Б.,Иванова Л.А..Павлова Л.А.

Роль антиоксидантов в лечении гинекологических заболевании //Актуальные проблемы фармации и медицины /Сб.науч.трудов проф.преп.состава Шкмкентского Гос.фарминститута,1993,с.36-37