Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка состава, технологии и биофармацевтическое исследование таблетированных лекарственных форм триметазидина

На правах рукописи

Дитковская Александра Григорьевна

□03171485

РАЗРАБОТКА СОСТАВА, ТЕХНОЛОГИИ И БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ТАБЛЕТИРОВАННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ТРИМЕТАЗИДИНА

15 0001 —технология лекарств и организация фармацевтического дела

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

О 5 И ЮН 2008

Москва - 2008

003171485

Диссертационная работа выполнена в ГОУ ВПО Московской медицинской академии им ИМ Сеченова

Научные руководители

Ведущая организация.

ГОУ ВПО Самарский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится « 27 » июня 2008 года в 14 00 на заседании диссертационного совета Д 212 203 19 при Российском университете дружбы народов по адресу 117198, г Москва, ул Миклухо-Маклая, д 8 к 1

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Российского университета дружбы народов по адресу 117198, г Москва, ул Миклухо-Маклая, д 8

Автореферат разослан « 26 » мая 2008 г

доктор фармацевтических наук, профессор кандидат биологических наук, доцент

Алексеев Константин Викторович Калмыкова Татьяна Петровна

Официальные оппоненты.

доктор фармацевтических наук кандидат фармацевтических наук, доцент

Гузев Константин Сергеевич Суслина Светлана Николаевна

Ученый секретарь диссертационного совета Д 212 203 19 доктор фармацевтических наук, доцент

В В Дорофеева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. В последние десятилетия во всем мире все меньше становится оригинальных препаратов По данным ВОЗ в 2006 году на фармацевтическом рынке мира было представлено лишь 28 оригинальных препаратов Причина не только в высокой финансовой стоимости и длительности разработки, но важным аспектом является тот факт, что в мировой медицинской практике накоплен большой опыт применения препаратов дженериков, которые по эффективности действия и безопасности применения аналогичны оригинальным препаратам Кроме того, использование широкого ассортимента современных вспомогательных веществ, в том числе высокомолекулярных соединений, с заданными технологическими свойствами позволяет улучшить биофармацевтические характеристики имеющихся в номенклатуре лекарственных препаратов Применение современных вспомогательных веществ (модифицированных природных и синтетических ВМС) в производстве лекарственных препаратов открывает большие перспективы не только в разработке нового поколения традиционных лекарственных форм, но и в создании препаратов с регулируемым, контролируемым высвобождением лекарственного вещества Разработка таблетированных лекарственных форм триметазидина с ускоренным и модифицированным высвобождением, с улучшением их технологических и биофармацевтических свойств на основе новых вспомогательных веществ является на сегодняшний день актуальной и перспективной задачей

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования является проведение комплекса исследований по разработке состава, технологии, стандартизации и биофармацевтическое исследование таблеток триметазидина с ускоренным и пролонгированным высвобождением действующего вещества

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи

1 Исследовать физико-химические и технологические свойства субстанции триметазидина,

2 Обосновать выбор вспомогательных веществ с учетом их технологических характеристик и разработать оптимальные составы таблетированных лекарственных форм ускоренного и пролонгированного высвобождения,

3 Разработать рациональную технологию получения таблеток триметазидина, изучить физико-химические и технологические характеристики полученных гранулятов и таблеток триметазидина ускоренного и пролонгированного действия,

4 Изучить профили теста «растворения» разработанных таблеток и препаратов сравнения,

5 Изучить биоэквивалентность разработанных таблеток с препаратом сравнения,

6 Изучить стабильность таблеток триметазидина ускоренного и пролонгированного действия для обоснования срока годности,

7 Разработать на основании проведенных исследований нормативную документацию (проекты ФСП и регламенты) Поставленные задачи решались путем обобщения и критического

рассмотрения данных литературы и результатов собственных экспериментальных исследований

Научная новизна работы. В результате проведенных исследований с использованием физико-химических методов разработан и научно обоснован состав таблеток триметазидина ускоренного и пролонгированного действия, подобраны вспомогательные вещества, обеспечивающие весь комплекс необходимых структурно-механических, медико-биологических и пролонгирующих свойств лекарственной формы

С помощью методов оценки технологических показателей изучено влияние вспомогательных веществ, условий таблетирования (в частности, давления прессования) и способа получения таблетируемой массы на

качество таблеток Установлено, что таблетки, полученные разными способами, имеют сходные профили растворения

Впервые для систем на основе композиционного полимерного носителя (КПН) изучено влияние фармацевтических факторов на профиль высвобождения триметазидина из матричных таблеток На основании проведенных исследований обоснован выбор пленочного покрытия и технология его нанесения, с целью получения таблеток триметазидина, обладающих заданными параметрами высвобождения

Биофармацевтические исследования разработанных таблеток триметазидина пролонгированного действия показали, что они не уступают по своим параметрам препарату сравнения Предуктал МВ, хорошо зарекомендовавшему себя на российском фармацевтическом рынке Основные положения, выдвигаемые на защиту:

- результаты исследований по разработке и теоретическому обоснованию состава, технологии получения и стандартизации таблеток триметазидина с ускоренным и пролонгированным высвобождением,

- исследования технологических параметров субстанций, гранулятов и полученных таблеток,

- результаты исследования стабильности и установления сроков годности разработанных таблеток,

- изучение профилей «растворения» триметазидина разработанных таблеток в сравнении с импортными аналогами,

- результаты изучения сравнительной биоэквивалентности разработанных таблеток с импортными аналогами

Апробация работы. Основные результаты исследований доложены на XII В XVI Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (г Москва 2006 г и 2007 г) и четвертой и пятой Всероссийской научной конференции «Биомедицинские технологии» (г Москва 2006 г и 2007 г)

Апробация работы проведена на межкафедральной конференции специальных кафедр фармацевтического факультета Московской Медицинской Академии им И М Сеченова (г Москва 08 11 2007)

Связь темы диссертационной работы планом научных работ учреждения. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР кафедры Общей фармацевтической и биомедицинской технологии ММА им ИМ Сеченова по теме «Исследование кинетики физико-химических и биотехнологичесих процессов получения биологически активных соединений, готовых лекарственных средств и разработки технологии их получения» (государственный регистрационный номер темы 01 200 110544)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ

Положения, выдвигаемые на защиту:

- результаты изучения физико-химических и технологических свойств субстанций триметазидина,

- результаты исследования по обоснованию состава и технологии таблеток триметазидина 20 мг,

- результаты исследования по обоснованию состава и технологии таблеток триметазидина 35 мг, пролонгированного действия

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав экспериментальных исследований, общих выводов, списка литературы и приложения Содержит 178 страниц, 58 таблиц и 24 рисунка Библиографический указатель включает 116 источников литературы, из которых 34 на иностранных языках

Во введении обоснована актуальность темы, определены цель и задачи исследования, сформулированы научная новизна и практическая значимость работы

В главе 1, посвященной обзору литературы, проведен анализ исследований по проблеме применения лекарственных средств противоишемического действия в современной медицинской практике

Глава 2 содержит характеристики используемых материалов и описание методик проведения исследований

Глава 3 посвящена исследованиям по созданию таблеток триметазидина, покрытых оболочкой, 20 мг, ускоренного высвобождения

В главе 4 представлены результаты разработки состава и технологии получения таблеток триметазидина, покрытых оболочкой, 35 мг, пролонгированного действия

В приложении приведены проекты ФСП и регламенты на таблетки триметазидина 20 мг и 35 мг, покрытые оболочкой

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объекты и методы исследования

При разработке состава и технологии таблеток триметазидина (Триметазидина дигидрохлорид- N-(2, 3, 4 триметоксибензил) пиперазина дигидрохлорид) исследованы субстанции НД 42-13080-04 (Индия), ФСП 42-0047239302 (ФГУП ГНЦ «НИОПИК») и субстанция фирмы «Трихем»

Структурно-механические и технологические характеристики порошков субстанций и вспомогательных веществ, таблеточной массы и таблеток определяли с помощью общепринятых в фармацевтической практике методик

Оценку качества таблеток проводили методами, описанными в ГФ XI Статистическую обработку полученных в ходе исследования данных проводили с использованием ^критерия Стьюдента в соответствии с требованиями ГФ XI

Основные результаты исследования и их обсуждение

С целью выбора оптимальной технологии и состава таблеток триметазидина ускоренного и пролонгированного высвобождения изучены технологические свойства субстанций, результаты исследований представлены в таблице 1

Таблица 1

Основные технологические характеристики субстанции триметазидина

Показатель Значение показателя

Субстанция, производтель Триметазидина дигидрохлорид НД 42-13080-04 (Индия) Триметазидна дигидрохлорид ФСП 420047239302 (ФГУП ГНЦ «НИОПИК») Триметазидина дигидрохлорид (Трихем, находится на регистрации)

Форма и размер частиц Белые со слегка кремоватым оттенком цвета кристаллический порошок в виде слоистых пластин Белые кристаллы в виде многогранных пластинок и их фрагментов Белые продолговатые кристаллы в виде удлиненных пластинок и их фрагментов

Сыпучесть, г/с 0,9 ± 0,02 0,82 ± 0,02 0,80 ± 0,032

Угол естественного откоса,0 59,0±1,53 58,0+1,53 53,7±1,43

Насыпная масса, г/см3 0,439+0,033 0,425±0,03 0,37110,023

Прессуемость, Кпр, г/см 0,75±0,018 0,71±0,015 0,64+0,016

Плотность, г/см3 1,058 ±0,05 1,062±0,06 1,070 ±0,05

Влагосодержание, % Не > 0,5 Не > 0,5 Не >0,5

Удельная поверхность, см2/г 6300±10 4880 ± 40 5300 ±75

Эквивалентный диаметр, мкм 7 9 5

Как видно из табл 1 , субстанция триметазидина представляет собой кристаллический, практически не сыпучий порошок, который плохо прессуется Субстанция триметазидина всех трех производителей представляет собой анизотропные частицы, что говорит о низких реологических свойствах и невысокой насыпной массе, затрудняющей прямое прессование субстанции По классификации ГФ XI триметазидин является наимельчайшим порошком Наиболее оптимальными технологическими характеристиками обладает субстанция триметазидина дигидрохлорида НД 42-13080-04 (Индия) Исходя из того, что исследуемые субстанции имеют неудовлетворительную прессуемость и низкую сыпучесть,

для получения таблетированных лекарственных форм потребуется подбор состава вспомогательных веществ и технологических приемов

При разработке таблеток с использованием влажного гранулирования таблетируемую массу увлажняли раствором ПВП разной концентрации Оценку качества таблеток проводили по основным показателям качества таблеток согласно требованиям ГФ XI Исследуемые составы представлены в таблице 2

Таблица 2

Исследуемые рецептуры ядер таблеток триметазидина 20 мг

Ингредиенты на 1 таблетку, г № состава

1 2 3 4 5

Триметазидин 0,020 0,020 0,02 0 0,02 0 0,02 0

Лактоза 0,087 - - - -

Крахмал - 0,087 - - -

МИД - - 0,087 - -

ПВП - - - 0,087 -

МЦ-100 - - - - 0,087

Магния стеарат 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001

Увлажняющий 5% 5% 10% 10% 10%

агент раствор ПВП раствор ПВП раствор ПВП раствор ПВП раствор ПВП

Из представленных составов приготовлен гранулят и проведена его оценка Технологические показатели гранулятов разных составов и полученных из них таблеток представлены в таблице 3

Таблица 3

Технологические показатели гранулятов и ядер таблеток триметазидина 20 мг

Показатели № состава

1 2 3 4 5

Влажность 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0

гранулята,%

Сыпучесть гранулята, г/с 9,23+0,19 7,90±0,46 7,10+0,59 6,40±0,51 4,06±0,64

Прочность ядер, Н 89,0±2,51 76+1,71 74,0±1,03 60,54±2,23 69,81+3,23

Распадаемость ядер таблеток, мин 3,87+0,19 1,38±0,24 1,46+0,53 1,22+0,69 1,81±0,55

Как видно из полученных результатов, наилучшей сыпучестью 9,23+0,19 г/с обладает гранулят № 1, а ядра таблеток этого же состава обладают оптимальной прочностью 89,0±2,51 Н и распадаемостью 1,38+0,19 мин Таким образом, для дальнейших исследований выбран состав 1

С целью выявления оптимального режима таблетирования проведено изучение зависимости параметров распадаемости и прочности таблеток от величины давления прессования Так, при увеличении давления прессования увеличивалась механическая прочность на сжатие и время распадаемости Установлено, что при любом давлении прессования время распадаемости не превышало 15 мин, но прочные таблетки получены при давлении прессовании выше 120 мПА

дапвцрцшшнцМЬ

у

0 50 100 150 200 250 300 давлетегфесххгат^ ОТа

Рис1 Зависимость распадаемости ядер Рис 2 Зависимость механической

триметазидина от давления прессования прочности ядер таблеток триметази-

прессования дина от давления прессования

Несмотря на то, что ядра таблеток триметазидина, полученные методом влажной грануляции, отвечали всем требованиям, предъявляемым к таблеткам ГФ XI издания было решено отработать технологию получения ядер таблеток триметазидина дозировкой 20 мг методом прямого прессования, так как этот метод имеет ряд преимуществ, а именно уменьшает количества технологических операций, т е ускоряет и сам процесс получения таблеток Кроме того, отсутствие контакта субстанции с гранулирующей жидкостью и воздействием температуры при сушке исключает гидролиз субстанции

При разработке рационального состава и технологии таблеток триметазидина методом прямого прессования использованы следующие вспомогательные вещества целлюлоза микрокристаллическая различных производителей Merck (Германия), Avicel 102 ("FMC", США), Лудипресс ("BASF"), Tabulóse® Tablo® (Blanver Farmoquimica Ltda), а так же Compn Sugar® (SUEDZUCKER AG) Parteck® M (DC) (Merck KGaA), Formaxx® CaCOj 70 (Merck KGaA), магния стеарат

Для оценки возможности получения таблеток с использованием перечисленных вспомогательных веществ приготовлены смеси для таблетирования с различным соотношением лекарственного и вспомогательных веществ

Полученные смеси исследовались по следующим физико-технологическим характеристикам сыпучесть, насыпная масса при свободной засыпке и насыпная масса при уплотнении Результаты представлены в таблице 4

Таблица 4

Составы модельных смесей и их технологические показатели

Номер модельной смеси Наименование показателя

Сыпучест ь, г/с Насыпная масса, г/см3 (при свободной засыпке) Насыпная масса, г/см3 (при уплотнении)

ТЗ Parteck® М=1 4,5 0 0,39±0,07 0,45±0,05

ТЗ Parteck® М=1 5,5 0 0,44±0,05 0,51±0,06

ТЗ Parteck® М=1 7 5,6±0,2 0,5±0,05 0,54±0,06

ТЗ Formaxx® 70=1 4,5 0 0,52±0,03 0,57±0,04

ТЗ Formaxx® 70=1 5,5 0 0,6±0,05 0,64±0,04

ТЗ Formaxx® 70=1 7 4,6±0,4 0,66±0,04 0,71±0,05

ТЗ Compn Suear=l 4,5 0 0,03 6±0,06 0,041 ±0,04

ТЗ Compn Sugar=l 5,5 0 0,037±0,08 0,043±0,07

ТЗ Compn Sugar=l 7 0 0,04±0,08 0,046±0,06

ТЗ Ludipress=l 4,5 5,6±0,03 0,56±0,07 0,63±0,07

ТЗ Ludipress=l 5,5 5,9±0,4 0,62±0,03 0,69±0,04

ТЗ Ludipress=l 7 6,2±0,2 0,64±0,02 0,71±0,03

ТЗ Microcel® 102=1 4,5 0 0,54±0,02 0,61±0,04

ТЗ Microcel® 102=1 5,5 4,9±0,4 0,59±0,04 0,64±0,2

ТЗ Microcel® 102=1 7 5,9±0,2 0,6±0,04 0,66±0,03

Из представленных данных наиболее оптимальными технологическими свойствами обладали смеси с ЬисЬргезБ, тку них при меньшем соотношении лекарственного и вспомогательного вещества наблюдались удовлетворительные технологические показатели, т е большая сыпучесть и насыпная масса

Для выяснения оптимального соотношение лекарственного и вспомогательного вещества ЬисИргезв изучались составы с различным соотношением лекарственного и вспомогательного вещества по следующим технологическим показателям сыпучесть, насыпная масса, а так же ядра таблеток по показателям истираемость и распадаемость (таблица 5)

Таблица 5

Составы таблеток триметазидина с лудипрессом

Ингредиент, г № состава

1 2 3 4 5

ТЗ, г 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02

Лудипресс, г 0,08 0,088 0,1087 0,12 0,15

Кальция стеарат,г 0,001 0,00108 0,0013 0,0014 0,0017

Масса ядра, г 0,101 0,108 0,130 0,141 0,172

Сыпучесть, г/с 3,4±0,3 6,6±0,4 6,23±0,6 8,9±0,7 10,89±0,8

Насыпная масса, г/смЗ 0,46±0,015 0,55±0,03 0,58±0,045 0,58±0,005 0,6±0,058

Истираемость, % 1,3±0,15 1,1 ±0,09 1,0±0,10 0,85±0,10 0,8±0,09

Распадаемость, мин 11-12 7-8 6-7 5-6 5-6

Установлено, что оптимальным оказался состав № 2, т е при меньшем соотношение лекарственного и вспомогательного веществ наблюдалась удовлетворительная сыпучесть и насыпная масса Ядра таблеток, полученные из указанного состава по показателям средняя масса, прочность на излом, распадаемость, истираемость, однородность

дозирования, количественное содержание лекарственного вещества, удовлетворяли требованиям ГФХ1

Результаты изучения прочности таблеток на излом и истираемость свидетельствовали о возможности нанесения пленочной оболочки на таблетки, полученных как с помощью влажного гранулировании, так и методом прямого прессования

Нанесение оболочки явилось заключительным этапом разработки состава и технологии таблеток триметазидина дозировкой 20 мг Для нанесения оболочки использовано водное покрытие Опадрай (Каларкон ЛТД, Великобритания), которое имеет ряд преимуществ, а именно отпадает необходимость улавливания и регенерации растворителя, водные растворы проще готовить, а также они лучше распределяется по поверхности таблеток

Таблица 6

Спецификация на таблетки «Оксинорм таблетки, покрытые оболочкой, 20 мг»

Показатели Методы Нормы

Описание Визуальный Таблетки, покрытые оболочкой, от красного до темно-бордового цвета двояковыпуклой формы На поперечном разрезе видны два слоя

Подлинность ВЭЖХ Время удерживания основного пика на хроматограммс препарата должно соответствовать времени удерживания основного пика на хроматограмме PCO триметазидина дигидрохлорида

Средняя масса Таблеток ГФ XI В соответствии с требованиями

Тальк (титана диоксид) ГФ XI Не более 3 %

Растворение ГФ XI За 45 мин практически 100%

Посторонние Примеси ВЭЖХ Каждой индивидуальной примеси - не более 0,5 %, суммарное содержание примесей - не более 2,0 %

Однородность дозирования ГФ XI В соответствии с требованиями

Микробиологическая чистота ГФ XI Изменение № 3, категория 3 А

Количественное определение ВЭЖХ От 0,0185 г до 0,0215 г CiJIzA^HCl (триметазидина дигидрохлорида) в таблетке

Упаковка По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку, по 50 таблеток в банку из стекломассы или полимерную или во флаконы из полистирола 2,3,4,5,6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачку из картона Каждую банку или флакон вместе с инструкцией по применению в пачку из картона

Маркировка В соответствии с ФСП

Хранение Список Б В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше до 25 °С

Срок годности 2 года

ВР 1 1 Санитарная обработка помещений

ВР 1 2

ВР 1 3

ВР 1 4

Подготовка персонала к работе

Подготовка аппаратуры и оборудования

Получение воды очищенной

ВР 2 1

Прием и распределение сырья

ВР 2 2

Просеивание сырья

ТП 3 1

Смешивание сырья

ТП 3 2

Опудривание массы

ТП 4 1 Таблетирование и обеспыливание

ТП4 2 Переработка некондиционных таблеток

ТП 5 1 Подготовка покрытая

ТП 5 2 Нанесение покрытя

УМО б 1 Фасовка в банки полимерные с винтовой горловиной

ВР 1 Санитарная обработка

производства

Сточные воды г

ВР 2 Кт, Кх Подготовка сырья

ТП 3 Кт, Кх

Потери

Получение массы для таблетарования

Потери

ТП 4 Таблетирование

Кт, Кх

Потери

ТП 5 Покрытие ядер

оболочкой

УМО 6 Кт, Кх

Фасовка и упаковка

Таблетки используемые для регенерации

На склад готовой продукции

Рис 3 Технологическая схема производства таблеток триметазидина, покрытых оболочкой 20 мг методом прямого прессования

Указанное покрытие наносили на ядра таблеток в лабораторной установке псевдоожиженного слоя Шщкй, Германия Режимы нанесения покрытий (температурные параметры, параметры нагнетаемого давления, величины загрузки бака и скорости подачи пленкообразователя) подбирались экспериментально В процессе нанесения покрытий контролировался прирост средней массы таблеток, а также визуально оценивалась равномерность покрытия

Разработанные таблетки апробированы в условиях производства ООО «АЛСИ-Фарм» и получили название «Оксинорм таблетки, покрытые оболочкой, 20 мг» Полученные таблетки соответствовали всем требованиям ГФХ1

Исследование по высвобождению триметазидина из полученных таблеток, покрытых пленочной оболочкой проводили согласно ОФС 420003-04 Результаты исследования показали, что уже через 10 мин в среде растворения обнаруживается 79,8%, а за 45 минут происходит практически полное высвобождение триметазидина из таблеток Результаты высвобождения представлены на рисунке 4

- таблетеи полученные »лажно* грануляцией

— табпегки лольвиные прямым прессованием

Рис.4. Профили высвобождения триметазидина, из таблеток полученных методом влажной грануляции и прямого прессования

Сравнительное изучение фармакокинетики на собаках разработанных нами таблеток триметазидина и препарата сравнения Предуктал фирмы (Сервье, Франция) позволило сделать вывод о соответствии фармакокинетических параметров изучаемых таблеток

При разработке таблеток триметазидина пролонгированного действия с модифицированным высвобождением дозировкой 35 мг использовали матрицеобразователь кишечнорастворимой форме Eudragit LI00-55 и Eudragit RS PO фирмы Degussa, представляющие собой производные эфира акриловой и метакриловой кислот, а также КПН - интерполимерный комплекс полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля, а также Kollidon SR

Нами исследованы составы таблеточной массы триметазидина и эудрагитов в соотношениях, представленных в таблице 7

Таблица 7

Состав смесей для получения модельных ядер таблеток триметазидина пролонгированного действия с Еи<1га§11 Ы00-55 и RS РО

№ Смеси Компоненты смеси, г

Триметазидин Eudragit LI 00-55 Eudragit RS PO Кальция стеарат

1 0,035 0,0175 - 0,0005

2 0,035 0,028 - 0,0006

3 0,035 0,035 - 0,0007

4 0,035 - 0,0175 0,0005

5 0,035 - 0,035 0,0007

б 0,035 - 0,07 0,0011

7 0,035 - - 0,0005

8 0,035 - - 0,0007

9 0,035 - - 0,0011

Сыпучесть составов таблеточной массы с Еи&^Ц Л5 РО и ЕиЛ^й Ъ100-55 равна нулю (Х=0), в связи с этим получение таблеток методом прямого прессования невозможно Так же исследованы насыпная масса и прессуемость модельных составов Содержание влаги в исследуемых образцах не превышало 1 %

В результате проведенных исследований предложен метод сухого гранулирования путем брикетирования Полученные брикеты размалывали и

получали гранулят одинакового гранулометрического состава, с которым в дальнейшем и проводились исследования В ходе исследований гранулята, полученного путем брикетирования установлено, что его сыпучесть составила 10 г/с, что дало возможность получить таблетки из данного гранулята

При разработке составов ядер таблеток триметазидина с КПН и Коллидон ИБ также исследованы разные соотношения триметазидина и матрицеобразователя, представленные в таблице 8

Таблица 8

Состав смесей для получения модельных ядер таблеток триметазидина пролонгированного действия

№ смеси Компоненты смеси, г

Триметазидин Kollidon SR КПН Кальция стеарзт

1 0,035 0,0175 - 0,0005

2 0,035 0,028 - 0,0006

3 0,035 0,035 - 0,0007

4 0,035 - 0,0175 0,0005

5 0,035 - 0,035 0,0007

6 0,035 - 0,07 0,0011

7 0,035 - - 0,0005

8 0,035 - - 0,0007

9 0,035 - - 0,0011

В дальнейшем в качестве оценки пролонгирования, процентного высвобождения триметазидина в кислой и щелочной средах использовали тест «Растворения», который показал, что наиболее оптимальный режим высвобождения наблюдался у таблеток с матрицеобразователем КПН составов 4,5,6, с которыми мы проводили наши дальнейшие исследования Результаты высвобождения представлены на рисунке 5

Рис 5 Высвобождение триметазидииа из модельных ядер на основе КПН (Смеси №4, 5, 6)

В течение первых двух часов растворения в кислой среде высвобождалось 45, 40 и 37 % из модельных ядер составов № 4, 5, 6 соответственно, а за 8 часов растворения в щелочной среде фосфатного буферного раствора (рН=6,8) -100% лекарственного вещества Для составов № 5, 6 80 % триметазидина высвобождалось в течение 7 часов, а для состава № 4 через 5 часов

Однако данные составы не обеспечивали возможность получения таблеток необходимой массы, поэтому потребовалось введение наполнителей, в качестве которых использовали лактозу, АУ1се1 РН-200 и кальций фосфорнокислый двузамещенный

Критерием выбора наполнителя явился тест «Растворения», который показал, что оптимальным явился состав с кальцием фосфорнокислым двузамещенным.

Исследования таблеточной массы с разным содержанием кальция фосфорнокислым двузамещенным позволило выбрать по технологическим показателям гранулят, полученный путем брикетирования, из которого в дальнейшем получали ядра таблеток

Таблица 9

Состав граиулята с различными наполнителями для изготовления модельных ядер таблеток триметазидина пролонгированного действия

Компоненты смеси, г № смеси

1 2 3

Триметазидин 0,035 0,035 0,035

КПН 0,0175 0,035 0,07

Кальций фосфорнокислый 0,0437 0,07 0,122

Кальция стеарат 0,0009 0,0014 0,0023

Полученные ядра таблеток составов оценивались по следующим технологическим показателям, представленным в таблице 10 Наилучшие показатели оказались у составов 2 и 3

Таблица 10

Показатели качества ядер таблеток триметазидина пролонгированного

действия

№ Показатель Ядра состава № 2 Ядра состава № 3

1 Прочность на давление, Н 93,85±0,98 95,55±0,64

2 Прочность на истирание, % 98,67±0,50 98,86±0,43

3 Коэффициент уплотнения- 10,6±0,4 8,3±0,6

4 Уделькая поверхност, г/см3 0,96±0,05 1,04±0,06

С целью увеличения времени высвобождения триметазидина ядра таблеток покрывали пленкообразователями в виде водной дисперсии Acryl-EZE® (фирмы Каларкон Лтд, Великобритания) и КОЛЛИКОУТ фирмы BASF (Германия)

Для успешного нанесения пленочной оболочки путем псевдоожижения показатель прочности таблеток должен быть не менее 80 Н Таким образом, полученные результаты по данному показателю позволили сделать вывод о возможности нанесения пленочного покрытия в условиях псевдоожижения на ядра состава №3

Кроме того, нами изучено высвобождение триметазидина в зависимости от времени нанесения пленкообразователя и прироста массы модельных таблеток Результаты теста растворения представлены на рис 6

100 т

-10

-20

30

0

23456789 10

время, ч

Рис 6 Высвобождение триметазидина из модельных таблеток, покрытие -АКРИЛ-ИЗ Время нанесения покрытия - 10, 20, 30 минут Состав № 3

Изучение профиля высвобождения триметазидина из модельных таблеток состава № 3 позволило установить прямую зависимость между увеличением времени нанесения покрытия и снижением скорости высвобождения и сделать заключение, что таблетки с оболочкой, наносимой в течение 30 минут, обеспечивают значительное замедление высвобождение триметазидина в среду растворения Так в течение 2 часов растворения в кислой среде в среднем высвобождалось 8,65% триметазидина, а за 8 часов - более 80%

Сравнительный анализ профилей растворения триметазидина показал, что из модельных таблеток происходит меньшее высвобождение триметазидина в кислую среду растворения, чем из таблеток Предуктал МВ В частности, таблетки покрытые АКРИЛ-ИЗ высвобождали порядка 8,15% ЛВ, а таблетки покрытые КОЛЛИКОУТ около 9%, в то время как таблетки ГГредуктал МВ - 35%

Рис 7 Высвобождение триметазидина из таблеток Предуктала MB, фирмы Сервье, Франция

Таблица 11

Спецификация на таблетки «Оксинорм таблетки, пролонгированного действия, 35 мг»_

Показатели Методы Нормы

Описание Визуальный Таблетки, покрытые оболочкой, белого цвета двояковыпуклой формы

Подлинность ВЭЖХ Время удерживания основного пика на хроматограмме препарата должно соответствовать времени удерживания основного пика на хроматограмме PCO триметазидина дигидрохлорида

Средняя масса таблеток ГФ XI В соответствии с требованиями

Титана диоксид ГФ XI Не более 3 %

Посторонние примеси ВЭЖХ Каждой индивидуальной примеси не более 0,5 %, суммарное содержание примесей не более 1,0%

Однородность дозирования ГФ XI В соответствии с требованиями

Растворение ГФ За 2 часа в кислой стадии не более 10%

Микробиологическая чистота ГФ XI Изменение № 3, категория 3 А

Количественное определение ВЭЖХ От 0,0335 г до 0,0365 г C^IzAN^HCl (триметазидина дигидрохлорида) в таблетке

Упаковка По 10 или 50 таблеток в контурную ячейковую упаковку, по 50 таблеток в банки из стекломассы или полимерные или во флаконы из полистирола Каждую банку или флакон или 2, 3, 4, 5, 6 контурных упаковок по 10 таблеток или 1, 2 контурные упаковки по 50 таблеток вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона

Маркировка В соответствии с ФСП

Хранение Список Б В сухом, защищенном от света месте при температуре от 5 до 25 С

Срок годности 2 года

На основании проведенных исследований разработана

технологическая схема производства таблеток триметазидина пролонгированного действии, подготовлен лабораторный регламент и составлен проект ФСП на таблетки пролонгированного действия

Фармакокинетические исследования проводились на базе ХИМРАРА МЗ РФ г Москва, под руководством канд биол наук Кравцовой О Ю

Установлено, что процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения триметазидина разработанных таблеток и таблеток Предуктал МВ («Сервье», Франция) сопоставимы и сделан вывод об их биофармацевтической эквивалентности

Выводы

1 Изучены физико-химические и технологические характеристики субстанций триметазидин разных производителей Установлено, что все субстанции обладают крайне низкими реологическими свойствами, имеют низкую прессуемость, плохую сыпучесть, малую степень влажности

2 На основании исследований технологических характеристик субстанций подобраны вспомогательные вещества, изучено их влияния на процесс получения таблеток триметазидина ускоренного и пролонгированного действия

3 Разработаны оптимальные составы таблеток триметазидина ускоренного и пролонгированного высовобождения, отвечающих требованиям ГФ XI Показано, что получение таблеток триметазидина ускоренного высвобождения методом прямого прессования возможно с использованием лудипресса. Таблетки пролонгированного действия разработаны с применением матрицеобразующих компонентов, наилучшие результаты установлены при использовании интерполимерного комплекса

4 Изучение профилей «Растворения» разработанных таблеток триметазидина ускоренного и пролонгированного высвобождения позволило доказать их фармацевтическую эквивалентность с препаратами

сравнения «Предуктал 20 мг» и «Предуктал - MB 35 мг» фирмы Сервье, Франция

5 Методом «естественного старения» установлено, что все контролируемые показатели качества препаратов (внешний вид, подлинность, средняя масса таблетки, растворение, посторонние примеси и количественное определение) остаются в пределах допустимых отклонений в течение срока

6 Исследования сравнительной фармакокинетики и относительной биодоступности лекарственных форм триметазидина показало, что процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения триметазидина из разработанных таблеток и таблеток «Предуктал» фирмы «Сервье», Франция, сопоставимы и биоэквивалентны

7 Разработаны, утверждены и апробированы в условиях производства заказчика ООО «Анкитафарм» проекты ФСП и регламенты таблеток триметазидина ускоренного и пролонгированного действия

Список работ, опубликованных по теме диссертации

I Дитковская А Г, Калмыкова Т П, Алексеев К В , Зимина И А Исследование отечественной лекарственной формы противоишемического препарата - триметазидина // Журнал Российской ассоциации по спортивной медицине и реабилитации больных и инвалидов №3 (16) 2005 Пироговская студенческая научная конференция - 2005, Москва, РГМУ - С36

2 Дитковская А Г, Калмыкова Т.П, Алексеев К В , Зимина И А Подбор вспомогательных веществ для получения таблетированной лекарственной формы триметазидина методом прямого прессования // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции Сборник научных трудов Выпуск 61 Пятигорск, 2006 - С 88

3 Дитковская А Г, Калмыкова Т П, Алексеев КВ., Зимина И А Получение таблеток препарата антиишемического действия // XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Сборник материалов конгресса Москва-2006 - С 14

4 Дитковская А Г , Калмыкова Т П , Алексеев К В , Зимина И А Разработка состава и контроль качества таблетированной лекарственной формы противоишемического препарата// XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Сборник материалов конгресса Москва-2006 -С 14

5 Дитковская А Г , Калмыкова Т П, Алексеев К В , Зимина И А Сравнительное исследование фармацевтической доступности дженериковых

лекарственных форм триметазиднна // XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Сборник материалов конгресса Москва-2006 -С 14

6 Дитковская А Г, Калмыкова Т П , Алексеев К В , Зимина И А Подбор пленочной оболочки и разработка технологии ее нанесения на ядра таблеток триметазидина // Тезисы научно практической конференции «Новая платформа биомедицинских исследований (биология, здравоохранение, фармация)» Ростов-на-Дону 2006- С 68

7 Дитковская А Г, Калмыкова Т П, Алексеев К В , Зимина И А Разработка теста «Растворение» для таблеток триметазидина пролонгированного, покрытых оболочкой// Тезисы научно практической конференции «Новая платформа биомедицинских исследований (биология, здравоохранение, фармация)» Ростов-на-Дону 2006 -С 88

8 Дитковская А Г, Калмыкова Т П, Алексеев К В , Зимина И А Разработка Биофармацевтическое исследование таблетированной лекарственной формы триметазидина // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции Сборник научных трудов Выпуск 62 Пятигорск, 2007 - С 161

9 Дитковская А Г , Калмыкова Т П, Алексеев К В , Зимина й А Получение пролонгированных таблеток антиишемического действия // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции Сборник научных трудов Выпуск 62 Пятигорск, 2007 - С 161

10 Дитковская АГ, Калмыкова ТП, Алексеев КВ, Зимина И А Создание таблеток триметазидина методом прямого прессования // «Фармация»-2007-№3 -с 22-24

11. Сульдин С А, Алексеев К В , Сизяков С А, Дитковская А Г , Ковшова Н В , Алексеева С К , Сравнительное изучение вспомогательных веществ, применяемых при таблетировании методом прямого прессования // Материалы УШ конгресса молодых ученых и специалистов «Наука о человеке», Томск, 2007, с 238-240

Заказ № 202/04/08 Подписано в печать 23 04 2008 Тираж 100 экз Уел п л 1,5

.fS

ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 www cfr ru , e-mail info@cfr ru

Актуальность темы.,В-последние десятилетия?во всем мире все меньше становится оригинальных препаратов. По данным ВОЗ в 2006 году на фармацевтическом рынке было представлено лишь 28 оригинальных препаратов. Причина не только в высокой финансовой стоимости и длительности разработки. Важным аспектом является тот факт, что в мировой медицинской практике накоплен большой опыт применения препаратов дженериков, которые по эффективности действия и безопасности применения аналогичны оригиншгьным препаратам. Целый ряд этих препаратов входит в золотой фонд медицины. Как известно на первом месте находятся» лекарственные препараты для лечения сердечно- сосудистых заболеваний. Среди них одно из первых мест занимает препарат Триметазидин. (Trimetazidine), который широко используется: в лечении ишемической, болезни сердца, оказывая прямое действие'на кардиомиоциты и нормализуя их энергетический-баланс [104,110,116].

В повседневной клинической практике триметазидин широко используется уже в течение более 20 лет в виде таблеток по 20 мг. В последние три года была разработана и внедрена в клиническую практику новая таблетированная форма* препарата с модифицированным высвобождением действующего вещества по 35 мг — Предуктал MB (фирмы-Сервье,. Франция). Разработанные таблетки сохраняют антиангинальную эффективность на протяжении 12 часов после приема одной таблетки, обеспечивая круглосуточную кардиопротекцию.

На отечественном фармацевтическом рынке в настоящее время'таблетки триметазидина с модифицированным высвобождением представлены недостаточно.

Использование широкого ассортимента современных вспомогательных веществ, в том числе высокомолекулярных соединений, с заданными технологическими свойствами позволяет улучшить биофармацевтические характеристики имеющихся в номенклатуре лекарственных препаратов. Применение современных вспомогательных веществ (модифицированных природных и синтетических ВМС) в производстве лекарственных препаратов открывает большие перспективы не только в разработке нового поколения традиционных лекарственных форм, но и в создании препаратов с регулируемым, контролируемым высвобождением лекарственного вещества.

Таким образом, разработка таблетированных лекарственных форм триметазидина с ускоренным и модифицированным высвобождением, с улучшением их технологических и биофармацевтических свойств на основе новых вспомогательных веществ является на сегодняшний день актуальной и перспективной задачей.

Целью работы является проведение комплекса исследований по разработке состава, технологии, стандартизации и внедрению в производство таблеток триметазидина с ускоренным и пролонгированным высвобождением действующего вещества.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Исследовать физико-химические и технологические свойства субстанции триметазидина;

2. Обосновать выбор вспомогательных веществ с учётом их технологических характеристик и разработать оптимальные составы таблетированных лекарственных форм ускоренного и пролонгированного высвобождения;

3. Разработать рациональную технологию получения таблеток триметазидина, изучить физико-химические и технологические характеристики полученных гранулятов и таблеток триметазидина ускоренного и пролонгированного действия;

4. Изучить профили теста «растворения» разработанных таблеток и препаратов сравнения;

5. Изучить биоэквивалентность разработанных таблеток с препаратом сравнения;

6. Изучить стабильность таблеток триметазидина ускоренного и пролонгированного действия для обоснования срока годности;

7. Разработать на основании проведённых исследований нормативную документацию (проекты ФСП и регламенты). Поставленные задачи решались путём обобщения и критического рассмотрения данных литературы и результатов собственных экспериментальных исследований

Новизна исследований. В результате проведенных исследований с использованием физико-химических методов разработан и научно обоснован состав таблеток триметазидина ускоренного и пролонгированного действия; подобраны вспомогательные вещества, обеспечивающие весь комплекс необходимых структурно-механических, медико-биологических и пролонгирующих свойств лекарственной формы.

С помощью методов оценки технологических показателей изучено влияние вспомогательных веществ, условий таблетирования (в частности, давления прессования) и способа получения таблетируемой массы на качество' таблеток. Установлено, что таблетки, полученные разными способами, имеют сходные профили растворения.

Впервые для систем на основе композиционного полимерного носителя (КПН) изучено влияние фармацевтических факторов на профиль высвобождения триметазидина из матричных таблеток. На основании проведенных исследований обоснован выбор пленочного покрытия и технология его нанесения, с целью получения таблеток триметазидина, обладающих заданными .параметрами высвобождения.

Биофармацевтические исследования разработанных таблеток триметазидина пролонгированного действия показали, что они не уступают по- своим параметрам препарату сравнения Предуктал MB; хорошо зарекомендовавшему себя на российском фармацевтическом рынке.

Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований разработаны:

• Оптимальные составы и технология получения отечественных лекарственных препаратов - таблеток Триметазидина, покрытых оболочкой, с дозировкой 20 мг. и таблеток Триметазидина, пролонгированного действия с дозировкой 35 мг.

Лабораторные регламенты на производство: «Триметазидина таблетки, покрытые оболочкой, 20- мг и «Триметазидин таблетки пролонгированного действия с дозировкой 35 мг».

• Проекты ФСП- на таблетки- ««Триметазидина покрытые'-1 оболочкой дозировкой' 20 мг и «Триметазидин- таблетки пролонгированного действия с дозировкой 35 мг».

• Проведено сравнительное изучение профилей по тесту «растворение» разработанных таблеток и препаратов сравнения.

• Проведены токсикологические исследования разработанных таблеток и препаратов сравнения. Доказана эквивалентность их острой и хронической токсичности в исследуемых дозах.

Апробация работы. Основные результаты исследований доложены на XIII и XIV Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва 2006 г. и 2007 г.) и четвертой и пятой Всероссийской научной' конференции «Биомедицинские технологии» (г. Москва 2006 г. и 2007 г.). Апробация работы проведена на межкафедральной конференции специальных кафедр фармацевтического факультета Московской Медицинской Академии им. ЙМ. Сеченова (г. Москва 08.11.2007).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ. Исследования выполнены в соответствии с планом научно-исследовательских работ Московской медицинской академии им. И.М.

Сеченова по проблеме 10.06 "Фармация" (номер государственной регистрации 01.91001873).

На защиту выносятся:

- результаты изучения физико-химических и технологических свойств субстанций триметазидина;

- результаты исследования по обоснованию состава и технологии таблеток триметазидина 20 мг;

- результаты исследования по обоснованию состава и технологии таблеток триметазидина 35 мг, пролонгированного действия.

Выводы

1. Изучены физико-химические и технологические характеристики субстанций триметазидин разных производителей. Установлено, что все субстанции обладают крайне низкими реологическими свойствами, имеют низкую прессуемость, плохую сыпучесть, малую степень влажности.

2. На основании исследований технологических характеристик субстанций подобраны вспомогательные вещества, изучено их влияния на процесс получения таблеток триметазидина ускоренного и пролонгированного действия.

3. Разработаны оптимальные составы таблеток триметазидина ускоренного и пролонгированного высвобождения, отвечающих требованиям ГФ XI. Показано, что получение таблеток триметазидина ускоренного высвобождения методом прямого прессования возможно с использованием лудипресса. Таблетки пррлонгированного действия разработаны с применением матрицеобразующих компонентов, наилучшие результаты установлены при использовании интерполимерного комплекса.

4. Изучение профилей «Растворения» разработанных таблеток триметазидина ускоренного и пролонгированного высвобождения позволило доказать их фармацевтическую эквивалентность с препаратами сравнения: «Предуктал 20 мг» и «Предуктал - MB 35 мг» фирмы Сервье, Франция.

5. Методом «естественного старения» установлено, что все контролируемые показатели качества препаратов (внешний вид, подлинность, средняя масса таблетки, растворение, посторонние примеси и количественное определение) остаются в пределах допустимых отклонений в течение срока.

6. Исследования сравнительной фармакокинетики и относительной биодоступности лекарственных форм триметазидина показало, что процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения триметазидина из разработанных таблеток и таблеток «Предуктал» фирмы «Сервье», Франция, сопоставимы и биоэквивалентны.

7. Разработаны, утверждены и апробированы в условиях производства заказчика ООО «Анкитафарм» проекты ФСП и регламенты таблеток триметазидина ускоренного и пролонгированного действия.

Заключение.

Анализ литературных данных в области создания таблетированных лекарственных препаратов показал, что одним из перспективных направлений в повышении качества лекарственной терапии является создание современных лекарственных форм с заданными биофармацевтическими и технологическими характеристиками. Развитие органической химии в области полимерных материалов в последние десятилетие создало исключительные возможности для направленного поиска новых вспомогательных веществ в фармацевтической технологии. Появление на фармацевтическом рынке ВМС с определенными, точно заданными свойствами, открывает большие возможности конструирования лекарственных форм с заданной скоростью и устойчивым механизмом высвобождением действующих веществ.

Учитывая фармацевтические факторы в технологии таблетированных лекарственных форм таких как применение вспомогательных веществ, процесс грануляции, прессования, покрытие таблеток оболочкой можно научно обосновать и улучшить биодоступность и технологические параметры лекарственных веществ, лечебный эффект которых давно себя зарекомендовал в медицинской практике.

Таким образом, анализ и обобщение данных научных публикаций показывает актуальность и перспективность создания воспроизведенных лекарственных препаратов (дженериков) с улучшенными биофармацевтическими и технологическими характеристиками.

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. 2.1 Материалы исследований

Для разработки состава и технологии таблетированных лекарственных форм материалами исследований явились: 2.1.1 Лекарственное вещество Триметазидин

N-(2,3, 4 триметоксибензил) пиперазина дигидрохлорид

Брутто формула: C14H22O3N22HCI; М.м. 339,30

Действующее вещество (триметазидина дигидрохлорид) в ведущих зарубежных фармакопеях не описано.

Препарат содержит не менее 99,5% и не более 101,5% C14H22N203 в пересчете на сухое вещество.

При проведении исследований использовались субстанции, соответствующие требованиям НД 42-13080-04; ФСП 42-00472393-02.

Триметазидина дигидрохлорид - представляет собой белый кристаллический, мелкодисперсный порошок, хорошо растворяющийся в воде. В спирте образует взмученный раствор, оседающий при стоянии.

Характеристика физико-химических свойств триметазидина приведена в таблице 2.1.

НзСО ОСНз