Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Изучение кинетики деструкции некоторых местноанестезирующих и антисептических средств

Пермская фармацевтическая академия

- « Ч

1 0

1 1 НОП Ш»

. Ьа правах рукописи

СЕ.£ЕРИКПВА ВАЛЕ11ТШ1А ИГОРЕВНА

ЙЗУЧЕНИЕ КИНЕТИКИ ДЕСТРУКЦИИ ИЕКРТПРЖ МЕСТСО АНЕСТЕЗИРУЮ ЛИХ И АНТИСЕШМЕСШ СРЕДСТВ

15.00.02 - фармацевтическая химия и фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата Фармацевтических наук

Пермь - 1996

Работа выполнена на кафедре фармацевтической химии Тпменской государственной медицинской академии

Научные руководители: доктор фармацевтических наук, профеос!

Официальные оппоненты:

- доктор фармацевтических наук, профеоос

кшвсш н.с.

- кандидат химических наук, доцент

Ведущая организация - Боакирокий государственный меднцикокия

Запита состоится " 26 " ноября 1996 г. в 15 чао. на заседании диссертационного совета Д ОйАЛО.С при Пермской государственной фармацевтической академии / 61ЧХХ), г. Пермь, ул. Денина, д. 48 /

С диссертацией можно ознакомиться в Библиотеке Пермской государственной фармацевтической академии

Автореферат разослан "_" _октября 1996 г.

СИЧКО А.И.

доктор фармацевтических наук, доцент НОХРШ! Д.Ф.

КОЖЕВНИКОВА И.А.

университет

Ученый секретарь диссертационного совета Л 0о*>.7и.01 кандидат фармацевтических наук, доцент

У

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАЕОТи

Актуальность теш. Современное здравоохранение предъявляет се более высокие требования к качеству лекарстаеншяс средств.

Обеспечение необходимого качества во глогом зависят от урз-ня требований к лекарственным средствам, вклэченннх в норм?-ивине документы, в соотвитствии с которыми осуществляется онтролк качества.

Однако как з международной, так и в ведущих зарубежных и гечествепннх шармакопеях недостаточно внимания уделяется роцоссу разложения лекарственных веществ во время их техаоло-ической обработки и при хранении, способам обнаружения и ко-кчесТБОнной оценки специфических примесей, являющихся полупро-актами синтеза или продуктами разложения действующего вещеот-э. Сведении о кинетике л механизме деструкции лекарственных зчшств, о ггродутчх их разложения и их влиянии на э£Лектив-ють и качество лекарственных средств также не достаточно, зло изученным остается вопрос о влиянии фазы /твердо!!, газо-Зрззпой, жидкой/, в которой находится действующее вещество в оставе лекарственной формы, на его стабильность.

Поэтому актуальной задачей Фармацевтического анализа явля-рся исследование стабильности лекарственных средств, кинетики механизма их деструкции, а такчв изучение зависимости устой-явости лекарственных веществ от их химической структуры, Разного состояния, присутствия других лекарственных или вспомо-зтельннх вечеств и прочих факторов.

Изучение процесса разложения лекарственного вещества явля-гся трудоемким процессом, так как требует разделения основ-зго действующего вещества и примесей, образовавшихся при хра-эяии. К существенному уменьшению трудоемкости приводит разра» этка селективных методов количественной оценки лекарственных редств, позволяете« определить концентрацию действующего Бегства, сохранившего первоначальную химическую структуру и фмзкологическое действие, в присутствии возможных продуктов <яслония, гидролиза, изомеризации без их предварительного от-зления.

Перспективным в этом отношении является экстракционно-фото-»трическиЛ метод, реагентом в котором наш выбран салицилат-'3 комплекс цеди /II/, окчзавдился селективным в отношении гкзретвенпых ?е.веотв - произ^однух органических аз ото одержали! ^ноцани;: В ллюутепши ирг.зуьто'ь их разложения.

-г-

В качестве объектов наследования взята лекарственное воще-огве « производные эмиров и аздз.о» кислот, tçikiie как пврсие-каии, 1'ркмвтшя, дскаин, отюшол, ячпдш, эиоргоксидинв бв-глтончт, метода анализа которых а присутствии продуктов их раг(.-огон1!я rpo<jyv? ооэорвенстловамия в кнветнка деструкции которое nsyiCHi недостаточно,

}[г,1Ъ рдчотк. Изучить Ю! яатаку деструкции вубранних лекарственных вйместл - производных азотсодсрчааях органических ооно-ivijii»!« ару. vu нахстаяина в суистяяциа в чье щит. к 'ядких локар-отЕчлккх формах зоррдского изготовления и разработать селекти» BHUÛ могола ИХ определения В ПРИСУТСТВИЯ продуктов Р35-10»6НИЯ.

Рс:-107;|Ц?е пчяячи исолоазвзюм.

Г.лесретичоскк к экспериментально обосновать количественное олэедсйоиие икроаеканка, тркмеладаг», дикакна, »Tiuataoua, дегот-ня, îMOjTeKCHaKH'i биглюконэта с яомазм> сгишцшттного ко'лялокоа медк /lX/J9KCîpciaiivoK;)'>'^oioMt?Tpa4(!CKiiM методом в присутствии

Цродукто}? РЗЭПС*в!1МЯ.

Й.Изучлть опт.'.ящьнха уодокня »сшздешш н вкстракцид продукте» роькгдое ойлицидчтвого комплекса мадя /II,/ с лекарственными аолвеувами, & Taicto йнзкко-хкмлчеекме свойства, состав я строена« аро.цуатов

З.Ряврлоогчть мотогихя бкотракаиенно«»£отомвгричвскогв аааял-• sa язучаемкх сойдинвкай в субстанциях, рястпорах для инъегадай и таблетках.

чиаь механизм к кинетику доотруйаш кссл«дувьшх лскар-оттюишзс геаеагв, рзссчятеть гсинет/.чеекие константа /порядок реакция, иоцстздту скорссм, »йергжо актквтокиЛ

5«Изуч*ть злпинас- хамическсгп нъяняяя Фувкциональ-

нмк групп нз отнооктельяув устойчя^ость исследуемых соединений. Уставом г ь гллякгъ ле.-протнрянен Форш к я стабильность леяарст-

РОПОСТРЯ.

S. ils ос ноге ана.'шл кячетячес.кшг kohctsst регнюи» деструкции ■йб.чзт^тосиннх г.еьаст» -рчасчитагь \tr. срока гогмэсти.

1,Ьпорвне изучелн ус-атони гсслскусшх лвкаасгвейнкх препаратов с иона?.« ,1/еди /II/ м салкцклат-и£>на.\«, определена арнроаа Хй?«ч<?ем»1 сгяза, состав я огочетва /расгрорииость » органических растворителях, константа иони-зэа.иа и $кстракиин, оптические характеристики/ продуктов реакций физико-хиг.шчеоятл метозалл.

2,Изучена кинетика деатрукшга лекарственных ве;ьоогв, шнш~ тяфидировшш продукты разложения и'расочит сшы кинег-вческае константа /порядок реакция, константа скорости, энергия активации/.

3,Исследована ооязь химического строения изучаемых соединений к их фазового состояния в яекарстленншс фермах со стабильностью,

4,Выбрани оптимальные условия количественного определения лекаротвенпнх яеиоств окотракционно-фотометрическиу методом на основе регшитк с саяицклатнкм комплексом «одя /II/ к предложен!! у н/г ;ш.нр о в>3нняэ методики анмиза, селектишше в отношении дейатвутадего взпесгва в присутствии продуктов разложения,

5.11а основе полученных кинетических констант расочигянн теоретически обоснованные сроки годности субстанций к лека^ствент/х форм.

Новизна исследований занижена патентом 1? 2СС6835 Комитета Российской Федерации ас, патентам и товарном онакам "Способ количественного определения пиромв'мина" от 30.01,1994.

Практическая цонпость работы

Разработянкне методики оястракциойно-тюгсметрячвского определения лекаратвеяннх веществ - производных органшеских азот-зодер^агеих оснований. прзвоехолл? по селективности и в некоторнх случаях по чувствительности метещ/, включенные л нормативную цокумантация, и поэтому гфвдпочтителькея для исчерпывающей оценки качеств.

Нз основе энеяил кинетичеомгх констант реакций разложения уточнены сроки годности изученных лвкарстгеннк'х средств.

Полученши даннне о составе и свойствах продуктов реакций хозволяют расширить теоретические представления о комллексооб-эаэовании в системе лекяротвенннД препарзт - производное орга-шческого азотистого сснозания - иоя мадя /II/ - салицилат-• ион.

Внедрение результатов работы

1.11род.чо»ешше способы анализа кзучаег.шх соединений в суб-¡танпиях и лекарственных формах ялточены в учеопке иосоОия для ¡туюнтог нопг.цянских институтов "Применение сэлицилзтяого и •иияпнптяего комплексов мед;! /II/ р анализе лекарствен,>к :редств" /Твмчнь, ЮЭЗ г./ ¡1 "А.чз.пп лекарственных средств"

/Новосибирск, 1993 г./.

2.Методики количественного определения дегмина и хлоргекси-дина биглгжоклта ниплрвни в работу контрольно-аналитической лаборатории Тюменского ОПО "Фармация".

3.Получены удостоверения на рационализаторские предложения V" Iö5 "Способ количественного определения детина я 1% водном рястяоре" /'Лг.:пць, I9X г./ и И 172 "Способ количественного гпредепрния хлоргексидина бяглхжоната" /Тшонь, I9SI г,/.

00S3M и структур! диссертации

Работа состоит аз введения, обзора литературы /глава I/, рксперикоктпльиол части /главк 2-5/, выводов, списка литератур« и приложения. Материал;! диссертации кзлогенн на IÜ6 страницах машинописного тогстл, вклччаа'гего 25 таблиц и 25 рисунков; библипгрп'ичеокиа указатель содержит 210 источников, на них ¿ö на иностранной язико.

Апообшия габптн и публикации

Основное •.'.не)./, дли работы докладн^алксь на областной ко коренник "Химические проблемы отраслей народного хозяйства Тюменского региона и пути их резенад* /Тмеиь, 1ЭЭ1 г./, нэ науч-НР-лри:гическоЛ конференции» nocpjraein;oit üO-летУп фэрцацевтиче< кого Ллкулътет.я "Состояние в перспектив»! развития формации в С; бири и на Дальнем Востоке" /Томск, 1991 г./, на конференции, п< священной ЭО-летио Тименекого государственного кддяцияского института "Комплексное научение медико-лиологическях проблем здоровья нчселаи'л Twsohckp.1 области" /'Ламель, Ii-93 г./.

По теме диссертации опубликовано 8 печати!«.рпбот. Падучен патент PJ на изобретение.

На эч-т'ту выносятся:

1.7г."рргичг>сков и экспериментгльнсо обссиоялккв i/етодлк эк-стрчк1г/."т|с>-тстомотг;'чоокого определения лекарстьЛлшх rpenspn« тов в присутствии продуктов их разложения с г.оаохьч салицилат-, ного комллекса меси /II/.

2.Результаты изучения опткмальнъх уел орг.« образования и ок-стракции, .Ьизикп-химическях свойств, состам я строки ил сали-цилптного комплекса ыеди /ц/ с 1'.эр«е!п;ин лекарстгепниш веществ') ми,

¿.Исследования по кинетике инструкции и идентификация продуктов распада веаеств в зависимости от хишчес.ч-огс строения я

фазового состояния иле в лекарстгеншгх Аормчх.

4.Способы количественного анализа иэучае;/лх г.ечостк в субстанциях, лекарственных формах и в присутствии продуктов гидролиза.

С0ДЕР"А11ИЕ РАГЯТК

Изучение оостава и свойств продуктов реакций салицнлатного комплекса меди /II/ с исоледуемкмк лекарственными ггрепара-тами

При разработке способа количественного определения плоомека-ина, тримокаина, дикэина, этимизола, дегмина, хлоргиксидина би-гликоната в качестве реактивов использовали сулЫат меди /II/ и сэлицилат натрия. В результате реакций образуются окрчще'мше комплексные соединения, экстрагируемые органическими растворителями . Методом отношения наклонов установлено, что пиромекаии, тримекаин, диячин, хлоргекоидина биглгаконат взаимодействуют с ионом меди /II/ и салицилатом натрия в молярном соотношении 1:1:2, а этишзол и дегмин в соотношении 2:1:2.

После препаративного получения комплексных соединений экстракцией определяли их молярные массы эбулиоскопическим методом, а так»е изучили йлзлко-химическиэ свойства /раствор! ость в органических растворителях, константы ионизации в хлороформе, знаю заряда комплексного иона, спектры поглощения/. Физико-химические свойства тройных комплексных соединений приведены в таблице I.

Сравнение спектров поглощения в видимой' области салицилатного комплекса меди /II/ и образующихся тройннх соединений реагента с лекарственными веществами показало, что хлороформное , раствори тройних комплексных соединений поглощают свет в области 685 - 737 им, близкой к области поглощения салицилатного комплекса меди /II/ /750 ям/. Максимумы поглощения изучаемых комплексных соединений гкпеохромно сменены на 13 - 65 гол по сравнению с двойным комплексным соединением. Близкие максимумы поглощения в видимо« области спектра салицилатиых комплексов лекарственных препаратов и реагента свидетельствует о том, что в них имеется одна и та те хромофорная группа.

Изучение ИК-спектров тройных комплексных соединений в дихлорэтане показало отсутствие существенных различий в зависимости эт химического строения лекарственных веществ /четвертичные аг.>» ионирвне основания, третичные и вторичные амины/. Аммонийная -голосе органических осно^ний при 2400 - 2500 см-1 сохраняется

Таблица I

Сизико-ооилические свойства комплексппх соединений /хлороформ

Комплексные соединения М ■Я/мах. ^иоя.

Пиромекайля 622,9 685 ' 3,Ы5±0,05 /8,51*0,20/» КГ6

Три;« каина 5Ь9,4 721 3,42810,03 /1.60+Р.Ю/.10"6

Дикчина 000,6 71И 3,333^0,05 /4,16+0,Ю/'10"7-

Эгхмизоля 762,3 724 10,069*0.05 /1,43*0,09/-Ю"6

Дегмика 1197,5 тсо 20,425+0,03 /4,0440,09/» Ю"6

Хлоргекскиина

628,1 737 2,00010,11 /э.оо^о.го/.ю-6

в тройинх комплексах. Карбонильная полоса органических оснований /Г/г-0 - ГАЮ «Г1/ изменяется мало /2-5 см"^/. Следовательно, органические основами: в научаемых хемплехенкх соединениях не координированы центральный атомом и находятся »о гневней с^ере комллексного иона. Отсутствие г. спектрах тройных • комплексов в'хлвнть-цх кслейяьий карбонильной грутсш салициловой кислоты при К60 свидетельствует о той, что ода связана о ионом медн /II/ через карбоксил. Некоторое смещение д(?.£орцаци-оннкх колеПапкй гияроксидьнок группы салициловой кисло» /1310— - 1350 см""*/ в коротковолновую часть еяектрч, по-вадимоуу, объясняется от'цоплекиеи от нее атомов водорода прл образовании. комплексного аннона.

П'д гсипгалии этого ыо-*яо сделать зувод, что связь ые*ду молекул",:'л лекарственных в»шеств и салпцилчтннн комплексом ноли /II/ осуществляется блектроствтическла »закиоссйствнем между' К01ШЛСКСНЦМ анконоы и фрагментом молекулы лелгреггенного сс^ яннеинл, несупим полсуательккЯ аар^д, Не векмчена зэвмояность стабилизации троЛиого комплекса зе счет меччсмекуляршсс ъ огородных слчэрЯ, а такхе гидрофобного хз&шояейеппя углваодорр-днкх фрагментов молекул лекарственних згщесть.

Хронатографаческое и элецтрофвретичсское изучено пэоауктоэ взаи'.ю^.сЛствил салицилатлого гоШс^сг. моли /II/ с лскарзтвон-нн:.и гешеств$ми в сочетали» с юннык» по соСтаьу, модярнт массам и споктральнни характеристикам траанух ломалекснух с^гди-

нений позволили предлотлть химизм взаимодействия реагента с изучаемыми лекарствзннн?ли препаратами:

Си50/1 * — Г^о^^/^Г' * 4

[С«($аг)2]"л + я с«(вае)г](*3нн)г * гнее

СпектроФотоглетрическим методом Е.Стирнса определено число лигандов в тройных комплексных соединениях и установлено, что независимо от концентрации лекарственного вещества образуются комплексные соединения одного и того же состава. Следовательно, приведенные вше химические реакции могут быть использованы в количественном анализе лекарственных веместв.

Расчет молярного коэффициента оветопоглощения и констант ионизации тройных комплексных соединений, лечагщх, соответственно, в пределах 2000 - 20425 и 1,43-КГ5 - 4,16-ГО"7, свидетельствует о достаточной чувствительности предлагаемых реакций и прочности получаемых продуктов, что также слу_дт основанием для юс использования в количественном анализе исследуемых лекарственных ведеств.

Экстракционно-фотометрический анализ . исследуемых аминосоединений на основе их реакций с салицилатннм комплексом меди /II/

Количественное определение пиромекаина, тримекаина, дикаина, этимизола, дегшяа, хлоргексидина биглюконата проводили в оптимальных условиях протекания химических реакций, найденных экспериментально. Исследования проводила экстракционно-фотометрн-ческим методом.

На выход продуктов реакций оказывает влияние величина рН, концентрация лекарственного вещества н реактивов в водной фазе, а тактсе время и кратность экстракция.

Максимальный выход продуктов реакции наблюдался при значениях рН от 3,2 до 4,4. В этих пределах значений концентрации ионов водорода оптическая плотность экстрактов максимальна и имеет постоянное значение. Для максимального выхода продуктов реакции такте необходим в среднем ЮО-кратяый избыток сульфата меди /П/

и 2э"|-кроткий избыток паляцилата натрия. В данном случае наблюдается практически полное сачзн^ание иссдедуамого лекарок репного рйшвс1Р9 з окрещенное экстрагируемое соединение.

Враадя э кс т ралли и тро.'ш« комплексных соединений при соотношении водной и органической фа» 1:1 составило I кош. Оптическая плотность хлоро{,орите извлечений оставалась неизменной в течение оО - 60 «¡к. Степень однократной экстракции находилась в пределах 92,95 - 99,5®».

Лзучломыэ л ото о,) э в пднк е обнаруживают достаточную чувствительность к реагенту. Предел обнаружения /чувствительность/ ле-карствентгх проплрГ'Тов определяли через откри?аемчй минимум в опти'долъннх условиях протекания реакций. Для расчетов кеполь-зорали огсхтннй дэннке по молярным ко!>;йщнеятаы светопоглоща-нкя и основной закон сЕетопоглокения, приняв ва А^д «0,05. С ,„„ для исследуемых лекаоствалша соединений находится в пределах /0,4£ - п.'^О/• Ю д мадь/л. ^

С поцошыо егштов на искусственных суосях показало, что ка/-чаеынэ лекарствоанке воуботва мотно количественно определять о ' относительной погреаностьв, не превкязщей 2$» 'а присутствия водорастворимых икдиМерентиюс воиеств, количество которых в 20 раз прев1гзаот созерцание определлоугго лекарственного соединения.

В оптималмлос условиях протекания химических реакция прод-ло-?о)ш методики окстракционио-^отоцетрическсго определения пиромэкакна, трпмекянна, дикалья, о'л:мз:зала, дегкика, хлор- ' гокеллина биглякоиэтз в субстяншьтг и леклретвонтгх формах, гтличшгшеся достаточной точности), хораде!: воспроизводимостью, лоррсогоЛ откопитель.чгЯ оллбко;! огля дел гния /метрологнчоехкэ характеристики результатов количестсенного гпгеделеняя изучао-ккх пмнп^орпиневаи продстзаленк в теодице 2/, превосходящие по чут-сгг.ьтельности и селективности <?йр?'лкопгКиие метода.

Таблица 2.

Метрологические характеристики результатов кодкчс-ствеа-кого опрецелеиия сплей орт.'К-чоегет: оснозаннЦ в субстанциях :: декарствоиккх фороег. /л *'/, 95 »2,447/

Л п/а Лекарственный препарат л = ±кЛ

I 2 3 4

1. Шрсяекаин 1М, С 5+1,20 1ДЭ

2. Раствор гшрсыекоика 1,46 Г,5»

Иродол*еаив таблицы 2

I 2 3 4

3.Раствор гшромекшша I£ 93,57+1,21 1,21

1. Раствор гсиромйкаяна 2% 99,ЗЬ±:Г,22 1,22

э.Трнмекнмя 89,44+1,04 1,04

>.Раствор тримекаина 0,25^ 100,96±1,66 1,66

?.Раствор тримокаина 0,55? 100,75+1,37 1,36

3.Раствор тримекакна 1% 100,76+1,20 1,19

Э.Ррствор тркнек'шна 2% КО, 58+1,07 1,06

[0.Раствор тримекзяна 5% 100,73+1,57 1,55

С1.Лякаян 101,03+1,09 1,07

Г2,Этишзол 39,01+1,30 1.31

□.Таблетки этяиизола 0,1 г 99,75+1,28 1,28

[4.Раствор зтязола $ 100,45+1,26 1.2 о

ГЗ.Растгор втимизола 1,5% 100,43+1,37 1,36

[б.Догггян 1П0,73±1,23 1,22

[7.Хаоргексидина йигллкопэта

раствор 99,26+1,27 1,27

йэучекио кинетика разложения лекарственных веществ

Изучена кинетика застругами пиромеканяа, трнмекяинз, дикаи-» ш, этниазола, дегмина, хлоргексидина с^иглюконата ь субстанцн-пс, твердых и гллкнх лекарственных формах с помощью изотерми« 190К0Г0 метода. Для этого исследуеше образцы термостатлроваля ;ра 60, 70 н ¡¿П°С, Через промежутки времени, егсривчлентяне б асяцам хранения при естественных условиях, находили массовую ^ую и процентах кччзого лэклгствопного препарата раэработая-«ол яз«я экетрэкпиопчо-Лютометоичееким методом, на основе реакдаЗ] з саяяцйлаттяд комплексом меда /II/ по унифицированной методика.

По палученнкм данным отроили грггакя вависимости деоятич-¡с-го лога?и$ка токуздХ концентрации исследуемых гепеств от вре-59ки термостатирон'зиия, Оормз грл-иков свидетельствует о той, гто розлотение активного компонента п анализируемых лекарствен-шх препаратах происходит по реакция первого порядка и по зази-:ят от присутстямя вспомогательных рояаств в таблеткчх и раст-5орпх для инъекций.

Нл основакир урлвняпия Аррониуса для реакций первого порядка •■•зссчя'гаяичконотяьтн скорости реакции раэлозавля лекарственных

веществ для трех температур /таблица 3/ и построены графики зависимости отрицательного логарифма констант скоростей реакций деструкции от обратной величины абсолютной температуры. Прямолинейная форма графиков позволила с помощью экстраполяции найти вначения констант скоростей реакций разложения исследуемых веществ при температуре хранения в естественных условиях, равной 20°С. Они"совпали /таблица 4/ о величинами, полученными расчетным способом, с использованием усредненных величин энергий активации.

Энергии активации, характеризующие относительную устойчивоот] лекарственных веществ в процессе хранения, также находили расчетным и графическим методами, по тангенсу угла наклона к оси ординат графика зависимости отрицательного логарифма констант скоростей реакций деструкции от обратной величины абсолютной температуры, и по формуле, исходя из величин констант скороотей реакций разложения при трех повышенных температурах. Независимо от способа нахождения получаются /таблица 5/ близкие значения энергий активации.

Показано, что на константы скоростей реакций деструкции существенное влияние оказывают электроноакцепторные и электроно-донорные группы в структуре исследуемых соединений, ионы водорода и гидроксила в водных растворах, а также наполнители, вело могательные 'вещества таблеток.

На основании полученных кинзтических характеристик рассчитан сроки годности изучаемых лекарственных препаратов при их хранении в естественных условиях при 20°С. Результаты расчетов приве дены в таблице 6.

Таблица 3.

Константы скоростей реакций разложения лекарственных препаратов при различных температурах

й п/п Лекарственный Константы скоростей реакций, ч™"1'

препарат_333°К_343°К_353°К_

12.3 4 5

1. Пиромекаин . 1,51-ЯГ5 3,40-Ю"5 7,32«Ю-5

2. Раствор пироме-

каииа 1% 1,10.Ю-4 2,44-Ю"4 5,16-Ю-4

3. Тримекаин 0,88<10~5 1,97-10~5 4,23'ГО"3

Продсшсение таблицы 3

I. Раствор тркчеканна 2% >. Дикаин

Этимкзол 7, Таблетки этиго»зола

по 0,1 г 5. Раствор этишзола 1,55» ). Догиин

[С.Хлоргексаяииа бигллко-;чта 20,» раствор

4,64-10"° 7,еа «ю"®* 12,94-10"^

1,90'Ю"5 3,59'Ю"5 6,42.10"*®

1,27-Ю-5 3,06«1С"5 7,00.10"®

2,15-Ю'5 з.эа«кг3 7,15.10"®

3,08 «КГ® 6,15«10"® 11,70.10"®

2,7о-Ю~° 7.30-10-5 10,33-10"®

1,05 -ГО"3 1,56-Ю"3 2,46.10"®

Таблица 4

Коистантн скоростей реакций разложения лвкарстисанкх препаратов при 20°0

г. п/п Лепарстгимишл Константы скоростей реакций, ч"*, препарат найденные

графическим Расчетным способом_способом _

^ХЭООС К^Од 20-60°С 20-70°С 20-Б0°С

[. Пиро.-таия 6,48 3,31-Ю"73,Зв»10"73,35-10"73,36-10"7

-.Р.^етвоо чгосюкаапа « ' _д _л

1% ' ■ 5.37 2,69*10 2,64 *10 2,67-65*10

иТ[>ит:№-л 6.60 2,09-10"72,02-10"71,96'10~72,00 ИГ7'

I.Раствор трямекаина ' г л л-

2? 5,41 3,69'10*ц,3,а9'г0"ъ3,96'10"453,92-10"®

>.Дикзкя 5.&3 1,17.10"С1,10-10"^1,13-10"61,14'10"6

;,Эт;;\язод 6,63 2,04'10"72,07'10"72,08'10~72,0ъ'10"7

'Л'п&лсткя эт/иязола с V ^

ЯО 0,1 г 6,00 Х.ОС/.т^Х.П.т^ХДб'ГО"6!,!?.]*)"0

3,Рпстй0р яткмизсла' 5,90 1,23-Ю"С1,21-10_61,27.10~61,24'Ю"8

).Л«гмин 6,о5 2,Ь2'1С"72,Я4-10"72,84'10"72,85-10~7 :0.Х.-.о|Х'е:;сид'Лпа бя-

'.тожп.гата 2Г>% раствор 3,42 1,62-10~41,35-10~41,52'Ю~41.3о-Ю"4

Таблица 5

Энергии активации реакций разложения лекарственных препаратов, найденные расчетным и графическим способами

Способ определения Интервалы температур, Энергия активации,

■°С ккал/ыоль

Графический ' Пиромекеин 18,46

Расчетный 70 - 60 16,42

80 - 70 16,45

'60 - 60 18,44 Раствор пиромекаина

Графический ' 18,14

Расчетный 70 - 60 18,08

60-70 18,02

80 - 60 18,06 Тримекаин

Графический 18,07

Расчетный 70 - 60 18,29

80 - 70 18,39

80 - 60 18,34 Раствор гринекаина 2$

Графически^ 11,99

Расчетный ТО - 60 ' 12,02

80 - 70 11,93

80 - 60 11,98

. Дикаия

Графический 13,56

Расчетный 70 - 60 14,45

80-70 13,95

80 - 60 14,22 Этимизод

Графический ' 19,35

Расчетный 70 - 60 19,96

80 - 70 19,91

80 - 60 19,94

Таблетки этишзола по 0,1 г

Графический 13,97

Расчетный 70 - 60 14,08

60 - 70 14,10

80 - 60 14,09

-13-

Продолжекие таблицы 5

I 2 3

Раствор этимнзола

Графический 15,09

Расчетный 70 - 60 15,69

ео - 70 15,48

80 - 60 15,59

Дегмия

Графический 22,.62

Расчетный 70 - 60 22,16

80 -70 22„15

ВО - 60 22,16

Хлоргексидина биглюконата

20% растзор

Графический 9,15

Ряочвгянй 70 - 60 8,99

ее - 70 10,96

ьо - 60 9,95

Таблица 6

Сроки годности лекарственных препаратов при 20°С, рассчитанные на основе кинетических характеристик с учетом рп.злокения их на

Сассоб опре- Температура Сроки годности лекарственных препара-

деления териостати- тов в годах

роплния,°С субстанция таблетка раствор

I о ы 3 4 5

Диромекаин Раствор^ромв каина

Греческий 36,1 4,4

Расчетный 60 35,4 4,5

70 35,7 4,4

60 о5,6 4,5

Триме капа Раствор тшмакаина 2%

Грэ$яческиИ 57,2 3,0

Расчетной 60 5Э.2 з,о-

70 61,0 3,0

60 59,0 3,0

Продолжение таблицы 6

I 2 3 4 5

Дикаия

Графический Ю,3

Расчетный 60 11,0

70 10,6

ЕЯ 10,3

Этимизол Таблетки г>та- Раствор 8ТЕ-

мязола по 0,1 шэола 1,5$

Графический оь,о II, Э 9,5

РаочетякЙ 60 • 57, а 10,2 9,8

70 57,5 Ю,8 9.4

ВО 57,5 1(5,2 9,6

Дегмин

Графический • 42,4 *

Расчетный 60 42,1

70 42,1

ьо 42,0

Раствор хлор«

гаксидина би-

• глюконата 20?

Графический 1,88

Расчетный 60 2,53

70 2,25

80 2,53

Экспериментальное обоснование количественного определения иоследуетх соединений в присутствии продуктов юс деструкции

При длительном хранении лекарственных преперзтов происходит постепенное снижение в них содергения действующего велества и накопление продуктов разложения. Предлагаемый способ количественного определения активного компонента в присутствии продуктов его деструкции на основе реакции с 'зэлицилатным комплексом меди /II/ селективен в отношении действующего вспестла, сохрани иего первоначальную химическую структуру, поскольку продукты р^злокения не экстрагируются в вице гро;;нкх комплексов в хлоре-

орм. Для доказательства этого полочаиая проводили параллвль-оо количественное определенно лекарственных гокеств ках оаве-омо доброкачественных, так к частично подвергайся разлсгсгшт рк хранении з условиях цетода "ускоренного от-арснал" при аов?(~ енноЗ температуре или длительно хранившихся л естественных уо-овнях в течение времени, превшаздего срок годности.

Оптическая плотность экстрактов тройных комплексов заметно оничается после частичного разложения препаратов при хранения* родукты деструкции, которые йогут иметь основные свойства к саэдаться реагентом, как правяло, содержат а своей структуре илр'-филыше группы /гидрокси-, карбокся-, амин о-/, осЗразуюши® водной фазе водородные связи, к потому нз акотрагаруютоя в яде тройных комплексных соединений в сргааичесиуа фазу.

Ддя вцделоняя и идентификации продуктов разложения 2зуч<т<цх экарственкых воаестз копаизовалн качэствоннио хгмкчзокае рз-гсции». а также хроматографию в тонких сдоях сорйлнтя. Испшаао« алась как Фармакопейные, так в специально яодобрянтга зпепзри-ентально методика хроиатографпчесяого разделения;

Продукта деструкция не обнаруживалась в лекарственных про-арзтах, храливаихся в условиях, регламэнтйромнвкг вормагаэян-

документами, в течение временя, не превышавшего их срока го-мости.

Обнаруженные различными методами продукты деструкции лэнарс*-энйнх веществ указывают на то, что в основе рааложеояя изучав-«х соединений находятся в основном реакция гидролиза, относятся к реакциям первого порядка.

Идентичность продуктов разло»екая, обнаруадваехгкх в субстая-аях и различных лекарственных формах,свидетельствует о том, го па характер химических процессов, происходящих' ара распаде »катхзтвенных веществ, не оказывает зн"Чнтедьаего влияния фа-теое состояние их в лекарственных Формах. Деструкция лекарст-анного препарата идет таюге по одной схеме ггра еотаствоэяом мнягли а при "ускоренном старении".

Апробацию количественного оггеидалеяия лекарственных пропара-■>в по реакциям их с садпцалаттш комплексом йот /II/ провели \ моделышх смеоях, состоящих из ЭОЗ коелвдуемиг веществ и 10% зглуктоа разложения, В присутствии продуктов распада пелу-1-птся роспройпводй:.ие результаты с относительной онибкой 1,071,21%. свидетельстзушнс о селективности акстракциоияо-фотомвт-ч^ес-погв слэсода анализа л отнесения действущега вещества в

присутствии продуктов деотрукция, что делает правомерным его применение в изучении кинетики разложения лекарственных вецеств.

ВЫВОДЫ

1.Изучены оптимальные условия образования и экстракции тройных комплексных соединений пироыекаина, тримекаина, дикаина, этимизола, дегмина, хлоргексидина биглюконата с сульфатом меди /II/ и салицилатом натрия.

2.Синтезированы тройные комплексные соединения, определен их состав, строение и йизико-химические свойства.

3.Изучена кинетика деструкции лекарственных веществ, рассчитаны кинетические параметры /порядок реакции, константа скорости, анергия активации/ реакций разложения.

4.Исследован характер разложения лекарственных веществ и зависимость его от химического строения, фазового состояния и условий хранения лекарственного препарата.

5.Рассмотрена связь относительной устойчивости исследуемых соединений с особенностями юс химической структуры и о фазовым состоянием в лекарственных формах.

6.Разработаны методики экстракционно-фотометрического определения изучаемых лекарственных вецеств на основе их реакции с салицилатным комплексом меди /II/, применимые для анализа субстанций и лекарственных форм, содержащих различные вспомогательные вещества в количествах, многократно превышахидос содержание активного компонента. Относительная ошибка анализа находится в пределах ±1,04-1,66$.

7.Теоретически и экспериментально обоснована применимость предлагаемого способа для количественной оценки лекарственных веществ в присутствии продуктов их разложения.

8.Определены сроки годности лекарственных препаратов при их хранении в естественных условиях с учетом разло1вния на

Ш ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ О ПУБЛИЮ ВАНЫ ОВДУЭДИЕ РАЕОТЫ:

1.Нохрин Д.О., Семерикова В.И. Родэнидный комплекс меди /II/ как реагент на органические основания/ / Актуальные вопросы теоретической и клинической медицины: Tea. докл. молод.учен.- < -медиков и специалистов практического здравоохранения. - Тюмень, 1981. - С. 140.

2.Шаламов£ Т.В., Штриккер С.А., Сеперпкова B.W., Нохрин Д.с. Селективные методы определения лекарственных решэсти - третич-

ннх и четвертичных азотистых оснований / / Химические проблемы отраслей народного хозяйства Тюменского региона и пути ах решения: Тез. докл. обл. конф. - Тюмень, 1991. - С. 36.

3.Нохрин Д.Ф., Семерикова В.И., Шаламова Т.В., Штриккор С.А» Чурина Т.П. Применение ацидскомдлексов меди /II/ для определения лекарственных вецеств из группы органических оснований в присутствии продуктов разложения / / Проблемы стандартизации И контроля качества лекарственных средств: Тез. докл. Всес. кояф, '

- М., 1991. - Т. 2. - Ч. I. - С. 83-64.

4.Нохрин Д.;>., Семерикова В.И., Штриккер С.А., Шаламова Т.В. Чурина Т.П. Фотометрические методы определения лекарственных веществ в присутствии продуктов их разложения / / Состояние к перспективы развития фзриапии я Сибири и яа Дальнем Востоке: Тез. докл. нзуч.-практ. конЬ., яосвяш. 50-летию фармацевткчео-кого факультета - Томск, 1991. - C.I76-I77.

¡З.Нохрин Д.'},, Семерикова В.И., Шаламова Т.В., Штриккер O.A. Определение лекарственных веществ в присутствии продуктов юс разложения / / Контроль качества лекарств: Инфорызп.-метод. бшлот. ;i2. - !!., 1992. - С. 56.

6.Селяк Л,К., Еерлянд A.C., Нохриа Д.-5., Семерикова В.И.е Шалимова Т.В., ИЗтрпккер С.Л. Извлечение диазиридинов и местно-анестеэируших веществ из биологических жидкостей / / Обмен веществ в нормо и патология: Сб. науч. тр. - Тюмень, 1992. - С» II,

7.Семерикова В.'ЛКохрин Д.О., Штриккер С.А., Цокова Т.Н. Изучение механизмз и кинетики разложения ыеотнознестезирущих лекарственных среяств / / Комплексное изучение медико-биологических проблем здоровья населения Тюменской облаоти: Сб. науч. тр. - Тчмвкь, 1992. - Ч.Ш. - С. 99 - 100.

Н.ДОгриккер С.А., Иохрин Д.<?., Семерикова В.И. Использовашге чкст;пп:ионной фотометрии для изучения кинетики разложения лекаре : генных эеаеств - производных четвертичных аммониевых ооно-mun.t / / Там че. - С. 57 - 59.

Э.ГЬтент на кзггбретониз )i 2TQG835 /PS/ "Способ количественного определения «кромекаина" ' Иохрин Д. :>., Семерикова В.И,

- "публ. в Б.il., I9S4. - 2.

Подпнс-шо к печати 23.09.96 г. Печ. л. 1,0

Ззкяз 14 Тирпя 100 зкз. Ротапринт