Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Исследование и выбор рациональной фасовки и упаковки лекарственных препаратов, используемых для изготовления инъекционных растворов в аптеке

ВСЕСОЮЗНОЕ ОБЪЕДИНЕНИЕ «СОЮЗ ФАРМАЦИЯ» ПРИ МИНИСТЕРСТВЕ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СССР

ВСЕСОЮЗНЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ФАРМАЦИИ

На правах рукописи

ФИЛИППОВА Ирина Викторовна

ИССЛЕДОВАНИЕ И ВЫБОР РАЦИОНАЛЬНОЙ ФАСОВКИ И УПАКОВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ИНЪЕКЦИОННЫХ РАСТВОРОВ В АПТЕКЕ

Специальность 15.00.01 — технология лекарств и организация

фармацевтического дела

Авто реферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Москва — 1991

Работа выполнена во Всесоюзном научно-исследовательском институте фармации В/О «Союзфармация» при Министерстве здравоохранения СССР

Научные руководители: доктор фармацевтических наук, ст. н. сотр. А. И. Артемьев кандидат биологических наук В. Ю. Василевская

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, профессор Т. С. Кондратьева кандидат биологических наук 3. Н. Еникеева

Ведущее учреждение: Пятигорский фармацевтический институт

Защита состоится « /Ь »ассЦ} 1991 г. в ' ' часов на заседании специализированного совета № Д.074.28.01 при Всесоюзном научно-исследовательском институте фармации (Москва, 117418, ул. Красикова, 34).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Всесоюзного научно-исследовательского института фармации по адресу: Москва, ул. Красикова, 34.

Автореферат разослан « 9 »'000^1991 г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат фармацевтических наук,

старший научный сотрудник Л. М. Боброва

: г

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Инфузионные растворы — самая распространенная лекарственная форма, применяемая в условийх стационара. Процент иньекционных растворов в рецептуре аптек колеблется от 56,5% для хозрасчетных аптек общего профиля до 85% для специализированных аптек. 20 тысяч аптек страны занимаются приготовлением инфузиоиных растворов. Несмотря на то, что номенклатура инфузионных растворов довольно ограничена, промышленное серийное их производство не удовлетворяет потребности практического здравоохранения. Аптеки по-прежнему являются основным поставщиком иньекционных и инфузионных растворов в больницы.

Предприятия фармацевтической и химической промышлен-ностей не поставляют на аптечные склады лекарственные средства, в том числе инъекционные лекарственные порошки, в расфасовке наиболее удовлетворяющей потребности аптечной сети. Около 85% лекарственных средств подвергается на аптечном складе перефасовке. Ежегодно на аптечных складах перефасо-вываются десятки тонн глюкозы, натрия хлорида, натрия '-идро-карбоната, калия хлорида и других иньекционных порошков. Из-за отсутствия готовых упаковок, удовлетворяющих требованиям микробной и механической чистоты, обеспечивающих химическую стабильность препарата, для первичного упаковывания используются изготовленные на аптечном складе, реже закупаемые у кооперативов, пакеты из полиэтиленовой пленки или бумаги.

Исходя из того, что лекарственные порошки используются для изготовления иньекционных растворов, они должны быть максимально чистыми с точки зрения микробной обсемененности. Все используемые упаковочные материалы ранее не оценены по показателям микробной чистоты и микробной проницаемости.

Упаковочный материал должен обеспечивать химическую стабильность препарата, не изменять своих физико-химических свойств при контакте с упакованным лекарственным порошком. Практически не изученными являются вопросы проницаемости паров воды и газов через бумажный упаковочный слой и химической стабильности лекарственных порошков в бумажных пакетах. Не исследована проницаемость паров воды и газов через полиэтилен и комбинированные упаковочные материалы на основе

полиэтилена для ряда инъекционных лекарственных порошков.

Таким образом, при решении вопроса о возможности использования того или иного упаковочного материала для упаковки лекарственных порошков необходимы всесторонние исследования, связанные с изучением физико-химических, технологических и микробиологических показателей упаковочного материала и лекарственного порошка до и после их контакта.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось исследование возможности применения упаковочных материалов и разработка научно-обоснованных рекомендаций по выбору и рациональному их применению для различных объемов фасовки лекарственных порошков иньекционного назначения на аптечных складах.

Для достижения этой цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Исследовать факторы, влияющие на микробную обсеменен-ность лекарственных порошков «ангро» (относительная влажность воздуха, микробная чистота и микробная проницаемость упаковочного материала);

2. Исследовать факторы, влияющие на химическую стабильность лекарственных порошков в упаковках и стабильность их технологических и физико-химических параметров, а также изучить защитные свойства упаковочных материалов;

3. Установить факторы, влияющие на сроки хранения лекарственных порошков и определить предельные сроки их годности в упаковках из пластмассовых, комбинированных и бумажных материалов;

4. Разработать рекомендации по выбору рациональной упаковки и фасовки порошков иньекционного назначения на аптечных складах.

Научная новизна исследований.

1. Исследование микробной чистоты внутренней поверхности упаковочных материалов для лекарственных порошков, используемых для изготовления иньекционных растворов, показало, что все материалы в различной степени обсеменены микроорганизмами, при этом установлена необходимость определения микрофлоры в смыве с единицы площади пакета, включающей клееный или термосваренный шов.

2. При изучении проницаемости упаковочных материалов для микроорганизмов предложено комплексное исследование упаковок как по отношению к естественной микрофлоре воздуха, так и в условиях водной среды, инфицированной Е. coli. Полимерные пленки, комбинированные материалы на основе алюминиевой фольги с полимерным покрытием и бумага с полиэтиленовым по-

крыгием толщиной не менее 0,05 мм оказались микробонепро-ницаемыми.

3. Для исследования газо- и паропроницаемости бумажных упаковочных материалов разработана новая лабораторная модель, позволяющая проводить эксперимент в условиях высокой влажности воздуха. Паропроницаемость бумажных материалов оказалась на два порядка выше по сравнению с полимерными и комбинированными упаковочными материалами. Проницаемость бумаг уменьшается с увеличением их плотности.

4. При оценке возможности применения материалов для упаковывания лекарственных порошков предложено всестороннее изучение взаимного влияния материалов и лекарственных порошков с помощью комплекса физических и физико-химических методов исследования (рН стандартного раствора, сыпучесть и насыпная масса, растворимость и скорость растворения, ИК-и УФ-спектры упаковочных материалов). Установлено, что при непосредственном контакте полимерных и комбинированных упаковочных материалов с лекарственными порошками физико-технологические и физико-химические свойства материалов и порошков не ухудшаются.

Практическая значимость работы. .

1. На основании проведенных микробиологических и физико-химических экспериментальных исследований отобраны пленочные материалы, пригодные для упаковывания лекарственных порошков иньекционного назначения и оптимальные условия их хранения («Методические рекомендации по расфасовке и рациональной упаковке на аптечных складах лекарственных порошков, используемых в аптеках для приготовления иньекционных растворов», утвержденные В/О «Союзфармация» 14.12.90.)

2. Определены предельные допустимые сроки хранения изученных порошков в пленочных стандартных упаковках из полиэтилена, «полиэтилен-целлофана», «полиэтилен-бумаги» при различной относительной влажности воздуха для различных объемов фасовки порошков («Методические рекомендации по расфасовке и рациональной упаковке на аптечных складах лекарственных порошков, используемых в аптеках для приготовления иньекционных растворов», утвержденные В/О «Союзфармация» 14.12.90; Акт о внедрении № 684 от 19.07.90 ОПП «Фармация» г. Ярославль; Акт о внедрении № 1—2/4542 от 25.07.90 ОПО «Фармация» г. Владимир; Акт о внедрении № 1—2/3482 от 25.07.90 ОПО «Фармация» г. Иваново).

3. Экспериментально найденные коэффициенты проницаемости могут быть использованы для определения сроков годности изученных препаратов в упаковках других размеров и условий

хранения при упаковывании их как на аптечных складах, так и на промышленных предприятиях.

Положения, выдвигаемые на защиту.

— Результаты исследований микробной обсемененности лекарственных порошков, используемых для изготовления инъекционных растворов, микробной чистоты и микробной проницаемости материалов для их упаковки.

— Результаты физико-химических исследований защитных свойств упаковочных материалов.

— Теоретические и экспериментальные данные прогнозирования стабильности и сроков годности инъекционных лекарственных порошков в упаковках из различных материалов.

— «Методические рекомендации по расфасовке и рациональной упаковке на аптечных складах лекарственных порошков, используемых в аптеках для приготовления инъекционных растворов».

Апробация работы. Результаты диссертации доложены на научной конференции ВНИИФ «Актуальные проблемы фармации» (1989) и в коллективах трех аптечных складов в городах Ярославль, Иваново и Владимир.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 работы.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в лаборатории технологии лекарственных средств фармацевтических производственных предприятий Всесоюзного научно-исследовательского института фармации (ВНИИФ) в соответствии с текущим планом НИР «ВНИИФ», номер гос. регистрации 01.86.0010545, «Перспективным планом мероприятий ГАПУ МЗ СССР на 1988— 1990 гг.», утвержденным МЗ СССР 21.11.87 (п. п. 2.4, 2.5, 2.13), в соответствии со всесоюзной проблемой «Фармация» научного совета № 48 «Фармация» АМН СССР, частной проблемой 48.02 «Технология и биофармация».

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 196 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав экспериментальных исследований, выводов, списка литературы и приложения. Содержит 30 таблиц и 22 рисунка. Список литературы включает 179 источников, из них 69 на иностранных языках.

Во введении сформулированы актуальность, цель и задачи исследований, показаны научная новизна и практическая значимость результатов исследований, объем и структура диссертации, положения, выдвигаемые на защиту.

В обзоре литературы (глава I) показаны проблемы, связанные с применением инъекционных растворов, проведен анализ научной литературы по проблеме микробной обсемененности лекарст-

венных форм, рассмотрены современные требования, предъявляемые к лекарственным формам для иньекций, изучены отраженные в литературе вопросы обеспечения физико-химической стабильности лекарственных препаратов с помощью упаковки.

Глава II посвящена характеристике объектов (лекарственных порошков, упаковочных материалов и упаковок) и методам их исследования. Показаны пути использования современных теоретических положений в области фармацевтической тары для решения научных и прикладных задач диссертации.

Глава III содержит результаты микробиологических исследований: влияние атмосферных условий на микробную обсеме-ненность лекарственных порошков, роль упаковочных материалов (их собственная микробная загрязненность и проницаемость для микроорганизмов). Определены перспективные упаковочные материалы.

Глава IV содержит результаты экспериментальных и теоретических исследований по проблеме выбора оптимальной фасовки лекарственных порошков и упаковки для них. Изучены защитные свойства упаковочных материалов (исследована паро- и газопроницаемость материалов, ее влияние на химическую стабильность лекарственных порошков), а также влияние упакованных препаратов на стабильность упаковочных материалов. Методом прогнозирования под контролем хранения в комнатных условиях выбраны оптимальные упаковочные материалы и упаковки, что оказалось связанным с размером (объемом) фасовки препарата.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объекты и методы исследования. Для исследования были взяты упаковочные пленочные и бумажные материалы из числа разрешенных к применению в медицинской практике, перспективных под данным исследований ВНИИФ, а также применяемых в практике аптечных складов: полиэтиленовая пленка (ГОСТ 10354— 82), пленка комбинированная полиэтиленцеллофановая (ОСТ б— 06—И4—79), бумага с полиэтиленовым покрытием (ТУ 13— 7308001—477—85), поливинилхлоридная пленка (ГОСТ 25250— 82), пленка из полистирола (ГОСТ 20282—86), дакрил 4Б — сополимер метилметакрилата (96%) с бутилакрилатом (4%) (ТУ 6—01—742—85), пленка полиэтилентерефталатная (ТУ 6—05— 1454—83), комбинированные материалы на основе фольги алюминиевой (ТУ 48—21—270—78) с внутренним полиэтиленовым слоем, бумага мешочная (ГОСТ 2228—81), бумага пергаментная (ГОСТ 1341—84).

Все упаковочные материалы, используемые в экспериментальной работе, соответствовали нормативно-технической документации.

Возможность применения упаковочных материалов исследовалась на примере 10 лекарственных порошков иньекционного назначения: глюкозы, натрия хлорида, натрия гидрокарбоната, кальция хлорида, магния хлорида, калия хлорида, новокаина гидрохлорида, натрия ацетата, натрия цитрата, натрия гидроцитрата.

Все препараты соответствовали требованиям нормативной документации (магния хлорид 6-водный — ГОСТ 4209—77, натрия ацетат 3-водный — ГОСТ 2080—76, другие препараты — ГФХ). На растворы, приготовляемые с применением изучаемых порошков, имеются «Инструкции» и «Методические указания по приготовлению и контролю качества растворов», разработанные лабораторией технологии лекарственных средств аптечного изготовления ВНИИФ (зав. — канд. фарм. наук, с. н. с. С. А. Ва-левко).

Сохранность лекарственного порошка, хранившегося в упаковках из различных материалов устанавливали, определяя количественное содержание действующего вещества.

Количественный анализ натрия гидроцитрата, натрия хлорида, калия хлорида, кальция хлорида проводили по методикам, приведенным в частных статьях ГФХ на указанные препараты.

Количественное определение глюкозы проводили йодометри-ческим титрованием, определение возможных продуктов разложения глюкозы£пектрофотометрией на регистрирующем спектрофотометре «Hitachi» в УФ-области при длинах волн от 220 до 310 нм.

Для количественного определения магния хлорида использовали методику комплексонометрического титрования согласно ГОСТ 4209—77.

Для анализа натрия ацетата была выбрана модифицированная методика ацидиметрического титрования.

Куприметрическое титрование было применено для анализа натрия цитрата (Гусева Л. Н., 1987).

Для количественного анализа натрия гидрокарбоната была использована методика ацидиметрического титрования карбонат-и гидрокарбонат-ионов при их совместном присутствии (Книпо-вич Ю. Н., Морачевский Ю. В., 1959).

Количественный анализ новокаина гидрохлорида был проведен методом газовой хроматографии на хроматографе «Цвет-100» — М162 с пламенно-ионизационным детектором. Внутренним стандартом был выбран 0,5% спиртовой раствор дикаина.

При проведении микробиологических испытаний лекарственных порошков и упаковочных материалов на стерильность и микробиологическую чистоту использовали методики соответствующих статей ГФХ1, вып. 2, стр. 187—210.

Герметичность изготавливаемых экспериментальных упаковок определяли вакуум-погружным методом, предложенным А. И. Артемьевым (1990). Пакеты, содержащие жидкие среды, выдерживали разрежение 350 мм рт. ст. («полиэтилен-целлофан») и 430 мм рт. ст. (полиэтилен); пакеты, содержащие лекарственные порошки, выдерживали разрежение от 35 мм рт. ст. («полиэтилен-бумага») до450 мм рт. ст. («полиэтилен-целлофан» и полиэтилен).

Для определения таких технологических показателей лекарственных порошков, как сыпучесть и насыпная (объемная) масса, использовали методику Езерского М. J1. (1970). Растворимость и pH стандартного раствора порошка определяли согласно ГФХ1, вып. 1, стр. 113, 175. Другие методы исследования показаны в других разделах.

Микробную обсемененность (микробную чистоту) внутренней поверхности упаковочных материалов исследовали на примере полиэтиленовых и бумажных (моно- и двуслойных) пакетов, отобранных методом случайной выборки по 3 пакета каждого вида материала и размера на аптечном складе. В работе использовали пакеты готовые и изготовленные на складе из обрезков полиэтиленовой пленки.

Микрофлору исследовали в смыве с центра внутренней поверхности пакета на площади 100 см2, с обязательным включением швов. Размер поверхности устанавливали стерильным шаблоном. Стерильным ватно-марлевым тампоном, смоченным в 0,9% растворе натрия хлорида, протирали внутреннюю поверхность пакета; тампон помещали в пробирку с 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида, встряхивали, высевали по 1 мл смыва в чашки Петри с мясо-пептонным агаром (МПА) и агаризированной средой Сабуро для определения общего числа бактерий и грибов. Результаты исследований представлены в таблице 1.

Из таблицы 1 видно, что все виды материалов загрязнены микрофлорой; бактериальная флора преобладает над грибами; бумага с пергаментым слоем имеет меньшую степень бактериальной обсемененности, чем бумага без пергаментного слоя; полиэтилен меньше обсеменен микроорганизмами, чем все виды бумаги; исключение составляет упаковка, изготовленная из обрезков полиэтиленовой пленки.

Микробную проницаемость упаковочных материалов устанавливали по отношению к естественной микрофлоре воздуха, а для полимерных и комбинированных материалов — также в условиях водной среды, инфицированной Е. coli.

Из исследуемых материалов выразали образцы упаковок размером 5 на 6 см. Полимерные и комбинированные упаковки термосваривали на аппарате «Молния», бумажные — клеили по трем сторонам. В термосариваемые-упаковки помещали 15—20 мл

Таблица I

Микробная чистота внутренней поверхности бумажных и полимерных пакетов

Материал и его характеристика Микробных тел на 100 см2

(размер, толщина)

бактерии грибы

Бумага «А», толщина 0,15 мм — с пергаментным слоем

21 на 9 см 20 на 7 см

— без пергаментного слоя

49 на 23 см 28 на 14 см Бумага «В», толщина 0,105 мм

— с пергаментным слоем

49 на 23 см 28 на 14 см

— без пергаментного слоя

49 на 23 см 30 на 24 см 24 на 10 см Бумага «С», толщина 0,095 мм

— без пергаментного слоя

0; 40; 90 0; 0; 10

10; 35; 20 20; 820; 60

5; 10; 30 10; 5; 10

0; 5; 0 0; 0; 10

0; 0; 0 15; 10; 10

5; 5; 0 880; 1000; 1200

220; 4180; 60 20; 20; 1920

0; 5; 5 0; 0; 5

500; 175; 270 25; 0; 15

28 на 21 см 440; 70; 20 0; 0; 5

17,5 на 13 см 770; 1000; 350 10; 5; 10

10 на 6 см 5; 0; 4500 10; 10; 0

13 на 8 см 5; 15; 10 0; 5; 10

Полиэтилен, толщина 0,095 мм

33 на 24 см 0; 10; 10 0; 5; 100

*29 на 19 см 10; 10; 50 5; 10; 0

24 на 19,5 см 5; 0; 5 0; 0; 0

*23 на 16 см 8000; 10; 25 0; 0; 0

И на 10 см 5; 5; 5 5; 0; 10

* — пакеты изготовлены из обрезков полиэтиленовой пленки

тиогликолевой среды (ТГС), в бумажные — по 5,0 г натрия гидрокарбоната и глюкозы. Герметично термосваривали или клеили 4-ую сторону упаковки. Контролировали герметичность шва и целостность поверхности. Экспериментальные упаковки с ТГС и лекарственными порошками стерилизовали гамма-лучами на установке «Кобальт-60». Поглощенная доза была равна 25 КГр (2,5 МРад), мощность дозы 2 Гр/сек (200 Рад/сек), время облучения 3 часа 40 минут.

Простерилизованные полимерные и комбинированные упаковки разделили на 3 части. Одну часть поместили в термостат с температурой (35,0±0,2)° С, другую — хранили в комнатных условиях. Третью часть поместили в емкость с 0,9% раствором натрия хлорида, содержащим 104 микробных тел Е. coli в 1 мл, на один месяц. Наблюдение за двумя первыми группами упаковок вели

в течение четырех месяцев. Во всех случаях упаковки хранили при естественной обсемененности воздуха, без создания условий асептики. Затем упаковки, хранившиеся при комнатной температуре, поместили в термостат с температурой (35,0±0,2)°С на 2-е недели для обеспечения роста бактерий. Проверку роста бактерий проводили визуально после вскрытия по помутнению ТГС. Во всех упаковках помутнение ТГС отсутствовало. Параллельное определение показало сохранение ТГС своих ростовых свойств. Установлено, что все изучаемые полимерные-и'комбинированные упаковки микробонепроницаемы в воздушной и инфицированной водной среде и по показателю микробной проницаемости могут быть рекомендованы для фасовки лекарственных порошков инъекционного назначения.

Простерилизованные бумажные упаковки в течение 4-х месяцев хранили в комнатных условиях без создания условий асептики. Затем упаковки разделили на четыре части и в течение двух недель хранили в условиях — относительная влаж.ность воздуха):

1 — в термостате, температура (35,0±0,2)0 С, ^=(36—41)%

2 —в термостате, температура (35,0±0„2)0 С, Ц>=65%

3 — в термостате, температура (35,0±0,2)0 С, г|;=95%

4 — контрольные образцы оставляли в комнатных условиях.

Все упаковки после двухнедельного хранения в различных условиях вскрывали в боксе и проводили испытание микробной обсемененности содержащихся в них порошков. Результаты исследований представлены в таблице 2.

Таблица 2

Количество микробных тел в 1 г лекарственного порошка

Упаковочный Условия хранения

материал ] 1 2 3 4

Б Гр Б Гр Б Гр Б Гр

Натрия гидрокарбонат

Бумага «А» 5 0 0 0 5 0 5 0

Бумага «В» 0 5 5 0 10 0 0 0

Бумага «К» 0 0 10 0 10 0 0 0

Полиэтилен 0 0 0 0 0 0 0 0

Глюкоза

Бумага «А» 5 5 10 0 --10 10

Бумага «В» 5 0 0 0 --20 0

Бумага «К» 5 0 0 0 --0 0

Полиэтилен 0 0 0 0 0 0 0 0

Б — бактерии Гр — грибы

«—» — определение не проводили; пакет и порошок намокали.

Из данных таблицы 2 следует, что бумага является микробо-проницаемым материалом. Микробную проницаемость бумаги, ламинированной полиэтиленом, можно объяснить неравномерным нанесением полиэтиленового слоя и его малой толщиной (менее 0,03 мм) при столь же малой толщине бумажного слоя (около 0,04 мм).

Паро- и газопроницаемость упаковочных материалов устанавливали гравиметрическим методом. Количество вещества, проникшего через полимерные и бумажные материалы и упаковки, определяли по уменьшению или увеличению массы (Др) исследуемого объекта.

В случае изучения паро- и газопроницаемости полимерных и комбинированных материалов объектом исследования был пакет с упакованным лекарственным порошком; бумажных материалов — стеклянные банки с лекарственным порошком и приклеенным к торцу банки бумажным диском.

Исследование и рассчеты выполнены на основе теоретических положений, разработанных А. И. Артемьевым (1990).

Коэффициенты проницаемости (КПр) материалов для паров

„ Др • /

воды и газов рассчитывали по уравнению КПп-^-, где

Э -т

/ и Б — толщина и рабочая площадь исследуемого материала, т — время наблюдения.

Были рассчитаны 640 коэффициентов проницаемости 8 упаковочных материалов для 10 лекарственных порошков при двух значениях относительной влажности воздуха (2% и 90%) и четырех значениях температур (20, 30, 40, 50)0 С.

В таблице 3 представлены коэффициенты проницаемости некоторых упаковочных материалов при температуре 20° С. Все полученные коэффициенты проницаемости были сведены в диссертации в аналогичные таблицы.

Как видно из табл. 3, паропроницаемость бумажных упаковок в 100 раз выше таковой полимерных и комбинированных материалов. Экспериментально было установлено, что паропроницаемость бумажных материалов увеличивается с уменьшением плотности бумаги.

Для каждой совокупности «материал-препарат-условия хранения» были получены изотермы проницаемости. В подавляющем числе опытов изотермы характеризовали прямопропорциональ-ный, реже, убывающий во времени процесс проницаемости. Изотермы проницаемости полиэтилена представлены на рис. 1 и 2.

Аналогичные изотермы проницаемости были получены для всех совокупностей «материал-препарат-условия хранения».

Коэффициенты проницаемости материалов для температуры

Таблица 3

Коэффициенты проницаемости упаковочных материалов при температуре 20° С

Препарат полиэтилен «пэ-целлофан» «пэ-бумага» бумага-крафт бумага пергам. _Ч>=2% ф=90% Ц>=90% ф=2% ц>=90% Ч»=2% ф=90% ф=2% т|.=90%

Новокаина гидрохлорид _ 1,28 +0,42-16,85 +1,73-21,23 +1,57 -0,76 +0,15 -1,08 +1,28

Натрия 1 ' 1 '

цитрат —4,49+2,15 —9,93 +6,24 — 14,95 +9,31 —6,60 +5,28 —3,16 +1,24 Натрия '

гидроцитрат -0,14+0,50 -7,73 +1,50 -1,80 +1,60 —0,60 +8,28 -0,52 +1,72 Калия ' ' ' 1 '

хлорид -0,02 +1,70 -4,98 +5,90 -2,82 +9,00 -0,15 +2,16 -1,88 +1,80 Кальция

Натрия ~1,72+4'61 -5,79 + 18,20 -7,99 + 24,90 —5,92 +20,76 -0,30 +5,80

хлорид -0,02 +0,85-29,30 +2,78 -3,56 — 27,98 —0,84 +2,08 -1,04 +1,44

иткоза —1,63 +1,67 -6,67 + 6,50 — 9,00—12,98 — 0,12 + 0,10 — 0,06 +0,07 Натрия

Магния —1'75+1'59 ~4.24 +5,71 — 10,42 + 35,00 —3,98 +4,60 —0,92 +1,92

Натрия ~2'75 +4'33 _6'24 +16>77-11.86 + 20'26 —8,24 +23,68 —1,28 +5,44 гидро-

карбонат_0>84 +4,42—12,86 +30,82 - 5,26 + 21,50 — 0,88 +2,20 -0,40 +0,17

■ф — относительная влажность воздуха Порядок коэффициентов проницаемости для:

полиэтилена, «полиэтилен-целлофана», «полиэтилен-бумаги»—10_6, бумаги-крафт, бумаги пергаментной — Ю-4.

хранения (Кх) могут быть определены методом экстраполяции по уравнению линейной зависимости ^ Кпр от температуры хранения:

^^

Графики зависимости коэффициента проницаемости от температуры хранения, построенные на полулогарифмической бумаге, имеют вид прямой линии, что подтверждает возможность применения вышеприведенного математического уравнения (рис.'З). Для оценки защитных свойств упаковочных материалов рассчитывали защитный коэффициент: Р—Ка/Куп. Для этого дополнительно к коэффициентам проницаемости материалов экспериментально определяли Ка — коэффициент влаго- и газообмена лекарственного порошка непосредственно с атмосферой. Наибольшие защитные свойства (больший коэффициент) были получены

Проницаемость паров воды, теряемых натрием ацетатом через полиэтилен при относительной влажности воздуха 2%

Рис. 1

Проницаемость паров воды, поглощаемых натрием ацетатом через полиэтилен при относительной влажности воздуха

Рис. 2.

Зависимость проницаемости паров воды натрия ацетата от температуры при относительной влажности воздуха 2% и 90%.

Рис. 3.

в опытах с полиэтиленом. В подавляющем ряде случаев бумага не является защитным средством лекарственного порошка от воздействия неблагоприятных климатических факторов. Защит-

ный коэффициент в этих случаях был равен или был чуть больше единицы.

В результате эксперимента была доказана химическая стабильность лекарственных порошков, подвергшихся длительному (1,5 года) хранению в упаковках из различных материалов в комнатных условиях. Исключение составляют новокаина гидрохлорид, разлагающийся в бумажных упаковках, и натрия гидрокарбонат, разлагающийся с образованием диоксида углерода. Химическое разложение натрия гидрокарбоната можно предотвратить при условии хранения порошка в газонепроницаемой упаковке из «полиэтилен-целлофана».

Совместимость упаковочных материалов с порошками устанавливали, изучая их влияние друг на друга. В результате длительного (1,5 года) хранения лекарственных порошков в упаковках из различных материалов было установлено, что:

— сыпучесть и насыпная (объемная) масса порошков не изменилась или изменилась незначительно;

— рН стандартного раствора порошка до и после хранения в упаковке существенно не изменилось;

' — растворимость и скорость растворения порошков в воде практически не изменились.

Для изучения влияния лекарственного порошка на химическую структуру полимера были сняты УФ- и ИК-спектры на спектрофотометрах фирмы «Hitachi» (Япония). Дополнительные экстремумы на спектрограммах отсутствовали, форма спектров и их размеры сохранились, что свидетельствует об отсутствии нежелательного разрушающего воздействия лекарственного порошка на упаковочный материал.

Предельный допустимый срок хранения порошков в упаковках из различных материалов устанавливали методом прогнозирова-

Др

ния по уравнению: т=-, где Др — допустимое изменение

S • Кпр

массы упаковки, I — толщина стенок упаковки, Кпр — коэффициент проницаемости паров воды для данного препарата, материала и условий хранения, S — площадь поверхности упаковки.

Конструкционные параметры упаковки соответствовали ОСТ 64—4—147—82 «Пакеты полиэтиленовые для лекарственных средств. Технические условия». Для каждого объема фасовки рассчитывали допустимое изменение массы (Др) упаковки по известным допустимым пределам изменения концентрации (Дс) по формуле:

Др= Р] (-—-±1), где Pi — фасовка порошка, г; С| — на-

1±Ас/С,

и

чальная концентрация действующего вещества, %.

Для того, чтобы теоретические рассчеты максимально приблизить к реальным условиям хранения на аптечных складах, их проводили для двух значений относительной влажности воздуха (65% и 90%). Значение коэффициента проницаемости и его знак при относительной влажности воздуха 65% получено графически. В табл. 4 приведены теоретические сроки хранения лекарственных порошков при температуре 20° С для 500,0 г фасовки. Другие рассчитанные предельные сроки хранения лекарственных порошков для всех объемов фасовки представлены в диссертации в аналогичных таблицах.

Таблица 4

Теоретический срок хранения 500,0 г лекарственных порошков при температуре

20° С (сут.)

Препарат полиэтилен «пэ-целлофан» «пэ-бумага» бумага-крафт бумага пергам.

t = 90% Ч>=90% Ч> = 2% + =90% Ч)=2% *= = 90% =90%

Новокаина

гидрохлорид 3130 522 71 173 119 355 36 28 1 1

Натрия цитрат 1286 240 390 112 569 141 3 2 1 1

Натрия гидро-

цитрат 2193 1316 815 598 2788 1046 2 1 4 3

Калия хлорид 215 152 126 60 118 73 3 2 3 1

Кальция хло-

рид 183 110 64 39 109 60 1 1 1 1

Натрия хлорид 487 343 64 143 37 27 4 2 3 2

Глюкоза 570 273 222 96 173 89 188 80 104 49

Натрия ацетат 429 162 117 62 30 19 2 1 2 1

Магния хлорид 183 110 64 39 109 60 1 1 1 1

Натрия гидро- 19

карбонат 147 100 33 20 81 33 6 4 26

1]) — относительная влажность воздуха

Возможность длительного хранения лекарственных порошков доказана хранением в естественных условиях.

На основании полученных микробиологических и физико-химических экспериментальных и теоретических данных магния хлорид, кальция хлорид, натрия цитрат, натрия ацетат рекомендуется упаковывать в полиэтиленовые пакеты; глюкозу, натрия гидроцитрат, калия хлорид, натрия хлорид, натрия гидрокарбонат— в пакеты из полиэтилена, «полиэтилен-целлофана», «полиэтилен-бумаги». Новокаина гидрохлорид можно фасовать в полимерные упаковки при условии обеспечения вторичной упаковкой светозащиты препарата.

ВЫВОДЫ

1. Проведенные микробиологические исследования показали, что все упаковочные материалы в различной степени обсеменены микроорганизмами. При этом микробонепроницаемыми являются полимерные пленки, комбинированные материалы на основе алюминиевой фольги с полимерным покрытием и бумага с полимерным покрытием толщиной не менее 0,05 мм.

2. Экспериментально исследована проницаемость паров воды и газов для ранее не изученных сочетаний «препарат-материал-условия хранения», определены коэффициенты проницаемости для 10 препаратов и 8 упаковочных материалов в различных условиях относительной влажности воздуха и температуры. Для бумажных упаковочных материалов паропроницаемость оказалась в 100 раз выше по сравнению с полимерными и комбинированными упаковочными материалами. Проницаемость бумаг уменьшается с увеличением их плотности.

3. В результате экспериментального хранения установлено, что паропроницаемость зависит от температуры хранения, относительной влажности воздуха и вида материала и препарата. Повышение температуры увеличивает паропроницаемость полимерных и комбинированных материалов по экспоненциальному закону. Однако, для бумажных материалов экспоненциальная закономерность проявляется с погрешностью. Влияние относительной влажности воздуха на паропроницаемость упаковочных материалов специфично для различных препаратов. Паропроницаемость увеличивается в ряду «полиэтилен» — «полиэтилен-целлофан» — «полиэтилен-бумага» — бумажные упаковочные материалы.

4|. При проведении спектрофотометрических, потенциометри-ческрх и других исследований было установлено, что полимерные и комбинированные материалы при хранении лекарственных порошков не оказывают влияния на их химическую стабильность, технологические и физико-химические характеристики, а лекарственные порошки не ухудшают свойства полимерных материалов.

5. Экспериментальное хранение лекарственных химически стабильных препаратов в различных упаковках и различных условиях подтвердило корреляцию между изменением их массы и количественным содержанием действующего вещества. В результате проведения эксперимента доказана целесообразность проведения количественного анализа натрия гидрокарбоната по карбонат* и гидрокарбонат-иону.

6. Рассчитаны допустимые предельные сроки хранения лекарственных порошков в полимерных, комбинированных и бумажных упаковках при различных условиях хранения. Возмож-

ность длительного хранения лекарственных порошков в полимерных и комбинированных упаковках подтверждена хранением в естественных условиях.

7. Разработаны рекомендации по выбору рациональной упаковки и фасовки, а также условий хранения лекарственных порошков инъекционного назначения на аптечных складах. Наибо-.' лее рациональным является применение полимерных и комбинированных упаковочных материалов. Бумажная упаковка может быть использована только для вторичного упаковывания.

8. Разработаны «Методические рекомендации по расфасовке и рациональной упаковке на аптечных складах лекарственных порошков, используемых для приготовления инъекционных растворов», утвержденные В/О «Союзфармация» 14.12.90.

1. Исследование микробной проницаемости термосвариваемых полимерных упаковочных материалов//МРЖ.— 1989. — разд. 22.— № 11. — публ. 2291 (в соавт.)

2. Исследование микробной проницаемости и микробной чистоты бумажных и полимерных упаковочных материалов//МРЖ.— 1990. — разд. 22. — №4.— публ. 667 (в соавт.)

3. Применение полимерных и комбинированных пленочных материалов для упаковки лекарственных средств//МРЖ. — разд. 22.— 1990. — № 9. — публ. 1661 (в соавт.)

4. Прогнозирование срока хранения лекарственных порошков «ангро» в упаковках из полимерных, комбинированных и бумажных материалов по коэффициентам ироницаемости//МРЖ. — разд. 22. — 1991. — № 1. — публ. 72. (в соавт.)

Список работ, опубликованных по теме диссертации

РПП 5, з. 48—199! г.