Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Глисульфазид: разработка оптимальных технологийи методик стандартизации субстанции и лекарственных форм

м1гостерств0 охорони здоров'я украши

украГнська фармацевтична академш

л п на правах рукопису

и« УДК 547.461.2:615.453

МАР & *

о

КОВАЛЕНКО Св1тлана Микола!вна

глсульфазид: розробка оптом альних технолопй та методик стандартизащг субстанщг та лкарських форм

15.00.01 — технолога лшв

АВТОРЕФЕРАТ

дисертацп на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтнчних наук

Хармв —1995

ДисертаЩею е рукопис.

Робота виконана на кафедрах органШаХ х jмД та завод-ськоЗС технологи л1к!в УкраГнсъко! фармацевтично! акадомП (м. Харкхв).

Науковий кор!вник: Заслужений винахЩшк Украхни, доктор фармацевтичних наук, доктор х!м1чних наук, професор ЧЕРНИХ Валентин Петрович

Науковий консультант: доктор фармацевтичних наук,

: професор 6Г0Р0В 1ван Артемович

0ф1цхйн1 опоненти: доктор фармацевтичних наук,

професор ГАИДУКЕВИЧ Олександр Ыиколайович доктор фармацевтичних наук, , професор КУЛШ Костянтин Хомич

Провхдна орган!зац1я: ВапорХэькиЯ медвчний ун1верситет.

Захист вхдбудеться .199 ¿>р. о

на засхданн1 спец1ал1зовано1. Вченох ради ^Л- РА* при Украхнськ1й фармацевтично академИ за адресов: 310002, м. Харк1в, вул, Пушк1нська, 53.

3 дисертаЩею моама ознайомитись в С1бл1отец1 Украхнсь-коГ фармацевтично! академИ (31016а, м. ХаркХв, вул. Блюхера. 4).-.. V ^ . ■'• "..Л ' . ■ _ ; . ' .. . Автореферат розХсланиЙ " 199/-"р>

ЛмитрХевський Д.1.

Вчений секретар спецхалхзовано! Вченох ради, доктор фармацевтичних наук, <— професор ^

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОВОТИ

Актуальн1сть роботи. Однхею з актуальних проблем сучас-но! фармацевтично! науки е створення високоефективних та ма-лотоксичних антщЦабетичних препаратов, як! поеднуютъ у со-бх р1зн! фэрмаколог!чн1 ефекти, дозволяючи на фонх нормал!-3au.il вуглэводаого обману 'впливати на 1нсул1нпродукуший апарат пШлунково! залози. Це обумовлено там, що цукровий дхабет в одним з найб!льш поширених захворюванъ у св!т1. Кр1м того, в останнШ час, як про цв св!дчать дан1 науково! групи по вивченню проблема цукрового д!абету (зв!т 1993 р.). простенувться тенлвюНя до "омолодкення" цього захворювання, т. б. до зростання к!лькост1 хворих у датячому в!ц1. Незвич-ним е той факт, що в дитячому та шацькому вхц! поряд з хн-сул1нзалежним цукровим д!абетом (13ЦЦ) зароестрован! також 1нсул£ннезалежн1 (ИЗЦД) його форми, якх найбХлыл часто ви-являютъся при 1ншх ауто!мунних захворюваннях ендокринно! та лнших систем орган1зму. Тому, великий хнтерес представляв пошук перораяьних цукрознижувальних препаратов для лхкування ШЗЦЦ у д1тей. РанШе на кафедр! органично! х!мН Укра£нсь-К02 фармацевтично! академИ-була синтезована нова бхологхчво активна субстанШя - бензолсульфоПдразид оксам!новох кис-слоти (БСГОК), на баз! яко! створено пероральний гхпоглхке-м1чний засхб Гл!сульфазид.

Запропонований препарат мае вираиену цукрознижувальну активнХсть, низьку токсичн!сть, не виявляв тератогенно£, ем-брЮтоксично! та мутзгеннох д!1, не викликае алергхчних реакция, добре переноситься хворими та не викликае поб!чних явизд у процесх тривалого використання.

Пошредн!ми експеримэнтальними досл!да9ннями встановле-нх -шонукоригушх властивост! препарату.

Дана робота е черговим этапом наукових досл1даень по шроваджешю препарату в медичну практику 1 виконана зг!дно з планом наукових роб!т УкрФА (номер ДоржавноГ реестрацИ 01.910002385, . шифр темя ВН 10.06.0029.9).

Мб та та завдання досл1дження. Мета робота - наукове о<5-грунтувагшя, розробка оптимальшх тохнолог!Я та методик ста-ндартизацП субстанцП та лЫарсыаа. фор» (таблеток I гранул) г1погл1кем1чного засобу Гл1сульфазид.

Для досягнення поставлено! «эти необххдно було вирХшитг наступи! задач!:

. - дослХдати кШетичнг особливостг роакц!й, ЯК1 лежать 1 основ 1 синтезу БСГОК, створити оптимальну технолог!» синтез; субстанцП, а також розробити методики стандзртизацП суб станцП та л!карсько! форми - таблаток по о,25 г кишковороз чиших; .

. - розробити методику к!льк!сного визначення субстати в плазм! кров! теарин та вотановити основн! Фармакок1н&тачн параметри для субстанц!! та таблаток;

- для !нтэрпретац!1 мэхан!зму фармаколог !чно! дМ пра парату оц!нити лШоф1Льн!сть субстанцП та II здатн 1сть прс ходити чарез мвмбрани юитин (на приклад! бактерхй, що св^ тятьса);

- вивчити технолог!чн! властивост! субстанцП, запропс нувати склад та розробити оптимальну технологию отримання ' методики контролю якост! датячо! лхкарсько! форм - гран;

ГлЮулъфазиду кияковорозчинних.

Наумова новизна робота. ДослЮТен* кИнетичн! особливос-т! процесхв синтезу та вибран! оптимально парам©три отриман-ня БСГОК. Розроблен! методики контролю якост1 субстанцИ.

Розроблена методика контролю вм!сту амхду бензолсульфо-Пдразиду щавлевоХ кислота в плазм! кров! тварин та визначе-н! оснонн1 фармакок!нетича1 параметр» для субстанцП та таблеток.

Встановлено в!дсутн!сть впливу субстанцП на лш1яес-ценцАЮ бактерШ, во св!тяться, та !нг!б!рування б!олхм!нэс-центно£ реакцН, а такох методом електронно! м!кроскоп!£ показано в!дсутн1стъ ушкоджуючо! дП субстанцП на ультраструктуру бактерЗй, що сватяться.

ДослхдкеШ технолоПчн! властивост1 субстанцП, розроблен! склад та технолоПя отримання л!керсько£ форми - двоша-рових гранул ГдЮульфазиду та вивчено 1х ф1зико-х!м1чн1 вла-стивост1.

Практична значения та впроваджэння результатхв дослхд-ження. Разом з фермою "Здоров'я" розроблена технология синтезу БСГОК, яка включена в досл!дно-промисловий регламент на, субстанцию. Створен! проекта ТФС на субстанцию 1 таблетки ГлЮульфазиду, як! пройшли рецензування ь Росйському Державному науковому центр! експертизи л!к!в МОЗ РосП,препарат проходить третю фазу клШчких дослхдкень.

За результатами фгзико-х^мхчних та технолог!чних дослх-даень створений проект ТФС дитячо! лхкарськох форми двошаро-вих гранул Гл1сульфазиду.

Апробац!я робота. Основих положения дисертэцгйно! робота викладен! на науково-практичних конференциях "Л1карськ1

засоби УкраГки! синтез, пауков! досл1дження, виробництво, реал!зац1я" (Харк!в, 1992 р.). "Сучасн! проблема фармяцп» (XapKiB, 1993 p.), I контре с i cbItobo! федерацК УкраГнсышх фармацэвтичнах товариств (Льв1в, 1994 р.).

Публ1кац1Г. За матер!алами дисертацИ опубл{ковано а роб!т, у тому числ1 4 статт!.

Обсяг i структура дисертацИ. ДисертацШга робота сгсла-давться з вступу, пор1внялъно1 характеристики досл!джуваного препарату та !снуючих цукрознижувальних засоб1в, чотирьох роздШв експериментальних досл!джень, загальша висновк!в, списку л!твратуря та додатку. Робота !люстрована 15 таблиця-ш, 15 маликами та 6 схемами. Список л!тэратури м1стить 144 найменування.

Основн! положения, що виносяться на захист;

- результата к1нетичних досл1д*ень. оптиыальн! параметра реахц!й та технология синтезу БСГОК;

- методики стандартизац!! субстанцИ та л!карських форм Гл!сульфазиду (таблеток та гранул);

- ВЕЖХ-методика визначення ш!сту препарату в плазм! кров! ! основн! фармакок1нетичн! параметры;

- результата досл!джень впливу субстанцП на б!олюм!-несцетЦю ! ультраструктуру бактер1й, що св!тяться, а тако! на реакц!ю б!олш!несцетШ in vitro;

- результата досл1даень по розробц! складу, технолог!! одерхання, ф!зико-оЦм!чних та технолог!чних властивостей ди-тячо! л!карсько! Форш! - деоаарових гранул Глхсулъфазиду.

3MICT РОБОТИ

1. Розробка оптимальних параметров технологi4Horo процесу отримання <Зензолсульфэг1дразиду оксамхновоГ кислота

У вхдповхдностх з поставленими задачами i з метою ство-рення доступного для промислового виробництва способу одер-кання бензолсульфог!дразиду оксам1новох кислота (I, БСГОК) нами вивчено кретину pearaUfl амонолхзу диаталоксалату у водно-спиртовому середовищ! (Г стадхя технологхчного процесу) та ацилювання гхдразиду оксам1ново! кислота бензолсульфохло-ридом у водному розчин! лугу (III стадХя, схема 1):

Схема 1

COOC,H2 NH3 CONH, NH,NHa CONH, CeH»SOaCl (V)

COOC,Hs COOCjH» CONHNHa

II III IV

-г» CeHjSOjNHfJHCOCONHj

I

Наявн1сть в структур! даетилового ефхру щавлевох кислота двох електроф!льних центр створюе можливЮть nepeCiry на nepmifl стадП синтезу кълъкох х!м1чних реакций, представления на схем! 2. Найб1льш вшившими з них е амонолхз та ri-дролхз ефхру (II): ■

Схема 2

NHa CONHa -^ • гц --- ' '

II

. CONH,

"... + I COifNHfc

СШНЯ 71

он" (нн3) coo"MHk I_, Iой VII

coo'NH»4" VIII

Для вибору умов пхдаищэння селективности амонолхэу ефх-ру (II) вхдносно продукту (ill) наш вивчено вплив темпера-

тури та швидкосИ додавання розчину ам!аку на вих!д ycix продукт1в вивчаемоЕ роакцП та встановлэно, що зале*н1оть виходу ефхру (XII) в!д температуря мае парабол1чний характер з максимумом при t=i5°e (рис. 1, крива 1). Вплив температур-них параметров на виходи иоб!чш1Х продуктов дослХджэно! ре акцП мае бллъш екдадний характер (рис. 1, крив1 2 та 3), що пов'язано з nepoöiroM кхлькох посл!довно-паралольних пото-

KiB.

ВихОд, %

Рис.1. KiiioTiiHHi KpuBi "вих1д-тьшература" роакцП амонолхзу диетилоксолату при швидкост! додавання ам!аку 2,5 мл/х

Ексшримонтально Також встановлено, щр на бих!д продуктов роакцП icTOTratfl вплив мае швидкХсть додавання до спиртового розчину даетилоксалату 25:6 водного розчину aMiaxy. Пов1льне. введения до реаыЦйнох маси останнього призводать до змошошя KUibKocTi оксадатану, алв стимулюе процеси г!д-рол!зу (рис. 2, крив1 1 та 3).

Шдвищения шывдкост! додавання ам!аку супроводхуеться зшикеннлы ш.Цсту в роакиЦйнИ) Maci продукт iE г!дрол1зу та

деяким Шдвищенням к!лькост! оксамХду (рис. г, крива 2).

В умовах проввденого к!нетичного эксперименту оптимальна ивидкЮТь додавання розчину ам!ака скпала 2,5 мл/хв (рис. 2, крива 1). Вшс1д, %

Рис.2. КхнетичШ кривх "вих1д-швидк1сть додавання емХаку"

реакцИ амонолхзу диетилоксалату при температур! 15°с

Експериментально встановлеш, ко завершения рвакц11, яка в1дпов!дае повному витраченню амХаку проходить-за 2,5 год.

Вибранх умови дозволили Шдввдити вих1д оксаметану в середньому на 15Я.

Вивчення процесу взаемодН г!дразвду оксамШово! кислота (IV) з бензолсульфохлоридом (V) в лулному середоввд! при рХзних спхввЩюшеннях зазначених реагент1в дозволило вста-новити, до максдаальний вих1д ам!ду (I) стостерхгавться при невеликому надлишку нуклеоф!льного компоненту реакцх! (17:У»1,2:1, рио. 3, крива 2).

Вих1д, *

Рас. 3. К1нетичн1 крив! Ивих1д-час" реакцП адилпвання р!д-разиду оксамхново! кислота (IV) бензолсульфохлоридом (V) при р1эних сШввЩюшеннях реагент1в (1=20° с)

Якщо реакц!я проходить з надлишом бензолсульфохлориду, то п!сля в!даосно твидкого накопичення БСГОК спостер!гаеться р1зке зниаюння його вм!сту в реакцХйнХй сум1ш! (рис. 3» крива 3). Це. найб1льш 1мов1рио,пов'язано з взаемод!ею БСГОК з одним хз роагентХв. Методами 1Ч-спектроскоп1х, елементного аналХзу, а також взаемсд1е» БСГОК з бонзолсульфохлоридом в лужному розчинх встановлено, що доел1дувана роакцХя усклад-нсеться вшшкнонням побхчного продукту - и,н-ди(бензолсуль-фон!л>г.1дразиду оксамхново! кислота.

При оптимальному сп1вв!даошенн1 реагент!в нами був доел Хдааний температурний профХль сказано I реакцП та встановлено, що максимальний виххд субстанцП спостерхгачться в хн-тервал! температур 20-30°с (рис. 4).

За результатами виконаного к!нетичного експерименту на-

Вих!д, X 10080 60 -

40 J-,-,-,-.

20 40 60 t,°0

Рис. 4. КШетичяа крива "ъш1д БСГОК - температура" при сп1Бв1дношеши poai'eHTiB IV:Y «= 1,2:1)

ма запрспонованх оптимально технолог!чн! параметра, як! до зволили Шдвищити вих1д ц!льового продукту на 20Х та буди включен! в дослХдно-промисловий регламент на виробництво су-

г

бстанцо!.

2. Розробка методик стандартизацИ субстанцП та л!кар-сько! форми препарату Гл1сульфазид - таблеток кишко-ворозчшших ПО 0,25 г *

Будова субстанц!! була подтверджена. даними 14-, УФ-спектроскопП та мас-спектрометрП. В 1Ч-спектр! ßCTOK (рис. 5) спостер^гаютъся характера! смуги валентних коливаяь: СО-групи в облает! 1676 i 1680 см"'; NH-групи в облает! 3332 ! 3434 см"1 у вигляд! к!лькох онтенсивних смуг, а смуги си-метричних та асиметричних валентних коливань сульфогрупи знаходяться в облает! 1344 см"1 (г>®® > i 1160 см" Деформац!йн! коливання ин-групи мають б!льшу олтенсивнхсть !

т

Рис. 5. ГЬ-люктр Оиязолсуль^охЧдразиду оксамхново! кислота

энэходяться в облает! 1583 см"1.

УФ-споктр субстанцхх продсх авлешй широкою смугов, пов'язаном з поглшаннам бензольного ядра та мае максимум при х=гэг+г им.

В мао-споктр! БСГОК (рис. 6), отрнманому п!д електрон-'гем ударом, процесом фрэгмэнтацП е розрив зв'язку Е-ы з утворениям двох ФрагыентарШ1х хонхб з т/г 143 (93%) та 102 (50л). Гони з т/я 20^172, 157, 125 в!дпоб!дзыть послхдоено-му рогриау ьь'яз1ав у фрагмент! шшнсосоша молоку ли досл!д-зкувапр! субстгнцП.

За доло;>:огою подпр^зацШюго микроскопу "Мхн-8" встанов-лоно, що субстанция тонкокристалхчна, складаетьса з криста-л!в рхзнох форма та розм!р1в, довжина основно! маси частинок складае 165-167 мкм, ширина юз-105 ш. Кристалл матоть силь-нэ двопролсмлення, ноказшш светопреломления N=1,607± 0,002. Температура топлзши знаходиться в !нтервал! пэ-гг^С.

ас домхака в зразках субстаицхх виэначеи! хлорида, як!

100.0

50.0-

51.

59

102.

325

jllk

94

к.

MÍ 243

172 157 | 201

4-

4-

50 100 150 200 250 300 в/Z

Рис. б. Мао-спектр бензолсульфоглдразиду оксам1ново! кислота

становлять 0,32¡S, а таксис газохроматографхчним методом як заяшковнй розчинник в субстанци зиайдено 0.03Í дамэтид-формам1ду.

Для «становления totojkhoctí субстанцП запропонован1 слхдуючх ¡¡иükuíI: лужшШ Г1дрол1з аыЩю! групп, що nepedi-гае з видйлунням амхаку; утворенна жовто-зеленого осаду при додаваши [.азчину сульфату м!д! до луашого розчину субстан-цП (сульфлЧдразвдна група). Якхсною характеристикою таков е ХЧ-спекти, якиЯ повинен мати максимуми поглинання при тих же хвильових значениях, що i на запроионоваШй спектрограм! (рис. 5).

Для кхлысЛсного визначенна субстанцИ викорпстаний метод кислотно-основного титруванна, яке проводили у сл!душих умовах: розчюшик - ШШ, попэрэдньо нейтралхзовашгй по та-

малфталехяу, титрант - 0,1 N водний розчин КаОй.

Оптимальивй склад та технологin виготовлення л3.карсько1 форми - таблеток Глхсульфазиду по 0,25 г методом вологого гравудювання розроблена на кафедр! заводсько! технологи л!-к1в УкрФА.

Таблетки Глхсульфазиду по 0,25 г кишковорозчинн! мають слхдуючий склад (на одну таблетку, г):

БСГОК 0,250

Пол!вШлидрол!дон 0,014

Кальцйз стеарат о,004

Крахмал картопляний 0,022

Титану диоксид 0,015

Адетилфталхдцедшоза о. 085

о,з

Для Л1карсько1 форми проведений комплекс ф1зико-х!м1чних дослхджень та встаяовлено, що за вс!ма основними показниками 5жостх таблетки ЕидповЩаютъ вимогам ДФ XI. Для анал!зу таблеток були використан1 тх ж якаснх реакцИ, що 1 для субстанцП. Кхлькхсне визначення БСГОК в таблетках проводили методом !ндикаторного титрування, та спектрофотомет-ричним методом в УФ-област! спектру.

Кхнетика вив1лызення субстанцП' з таблеток в розчин! ЫаОН вивчена потенцхометричним методом та встановлено, до за перш! 5 хвилин в лужний розчин переходить 3356 д!ючо£ речови-ни, через ю хвилин - 732, через 15 хвилиа - 87£, За 20 хвилин уся дюта речовина переходить в лужний розчин.

3. Фарыакок1нетичн1 властивост! та вплив на бактер!альну б!олюм.!не сцетию

3 метою HKiCHoro та к1льк1сного ■визначення BMiCTy БСГОК

у плазм! кров! п!ддосл!даих тварин (кролик!в> Суда записана хроматограма в ацэтон!трил! при А,=2Э0 нм та экспериментально встаноэлэно, що л!я!йнз залежн^ть м!я концентрацЮТ БСГОК з плазм! кров! та площею хроматограф!чного п!ку спостар!гаеть-ся в д!апазон1 в!д ю до 100 мкг/мл.

Неведом! концентрацП БСГОК у зразках б!оматер!алу ви-эначали методом прямо! кал!бровки. В!дкриваемий м!н!мум до-сл!дхувано1 речовини складзз 500 нг/мл.

Одержана л1н!йна залеш!сть м!ж площею хроматограф!чно-го п!ку та концентрац!е» БСГОК (рис. 7) та встановлено, що в^дсоток Гл!сульфазиду в плазм! кров! кролик!в склав 92,8*.

Знайден! основн! фармакокхнетичн! параметра для субста-нц!1 та таблеток (таблица 1), як! свхдчать про те, що за

Рис. 7. Залеян!сть плоц! хроматограф!чного п!ку а!д концентрацП бензолсулъфоПдразиду оксам!ново! кислота 1 - зовн!шня каШбровка; 2 - внутр!шня кал!Оровка

своею бёодоступнёстю таблетки не поступаться субстанцП, а це в свою чергу сводчить про оптимальний вибдр лёкарсько! форми фармакологхчного засобу, що розробляеться.

Таблица 1

Фармакок1нетичн1 параметри субстанцП та лхкарсъко! форми препарату Глёсульфазвд

Параметри Субстанцёя Таблетки

Ч 1

АУС, МКГ/МЛ'ГОД 448,32 36,60 467,68 38,86

2,40 0,25 0,25 0,05

«шах- ШГ/Ш[ 77,19 91,03 91,03 11,34

С1ро, Л/ГОД'КГ 0,570 0,04 0,546 0,040

К е1 1/4 0,255 0,027 0,207 0,028

Т 1/2, ГОД 2,64 0,30 3,58 0,520

МКГ, ГОД 5,10 0,42 6,18 0,520

3 метою ёнтерпретацё! маханхзму дё! Гл1сульфазиду ми

оценили лхпофхльнхсть субстанцёх та здатнёстъ II проникати

крхзь мембрани клётин (на моделх.бактерёй, щ> свётятъся).

Коефёцёент розподхлу ВСГОК визначений в системх октанол

- вода (Р = 0,45+0,06), свёдчитъ про невисоку лхпофхльнхсть

дано! сполуки. Результата впливу ВСГОК на б!олюмхнесценц!ю

та фермент-субстратнё системи, видёленё з бактерёй, що св!-

тяться, (таблиця 2), показали, гр субстанц!я практично не

впливае на св!чення бактерёй (дослёд 1), однак ёнгёбёруе ре-

акц!ю свхчення, причому з п12ввденням концентрацхх ёнгёбхто-

© , ■

ра ефект впливу на б ёолшёнесцентну роакцхю зростае (дослхди 2 ! 3), що св!дчить про погаиу проникаючу здатн!сть БСГОК через мембрани клётин.

Методом електроннох мёкроскопё! встановлено також в!д-

Таблица 2

Вшшв БСГОК на свХчення бактерий та реакЩю бЮлшХнесценцН

* досл!ду Концентрац1я БСГОК, мг/мл 1нтенсивн1сть свочення (I), aY

Контроль, Д1Я. I,

1 МО"' 30,0 i 2,0 30,0 ± 3,0 0

2 МО"' 5.5 ± 0,2 1.9 i 0,2 10,9

3 1.10"* 30,0 ± 0,6 18,6 ± 0,6 з,а

cyraioTb поткрдиуючо! дП субстанцН на ультраструктуру кл1-тин бактерШ, що св1тяться (рис. а), що стае одною з пвреваг субстанцН препарату та floro показником для практичного за-стосування.

Доваина масштабно! л!н1йки о,,5 мкм Рис. 8. Улътратоша зрхзи 1нтактних (А) та оброблених БСГОК (Б) бактар1й, що св!тяться

4. Розробка складу, оптимально! технологiI та методик контролю якост! дитячо! лХкарсько! форми - гранул Глхсульфазиду

Як показали поглиблен! "фармаколоПчн! дослХдження на

модела 1НЗДД у мшпей з генетичним нахилом до нього Глхсуль-фазид поряд з г1погл1кем1чною д!ею також виявляе хмунокори-гуючий ефвкт, ! тому в перспективним для створення на баз! даного фармаколог!чного засобу дитячо! л!карсько1 фэрми.

Враховуючи вимоги, як! пред'явлен! до дитячих фармаколог !чних засоб!в та влаотивост! субстанцН, як оптимальний вар!ант л!карсько! форми нами вибран! сух! гранули, з яких перед прийомом готують суспенз!ю. Оск!льки БСГОК не розчиня-еться у вод1, мае неприемний смак, а л1карська форма повинна мати кишковорозчинне покриття, приемний смак, то виникла не-обх!дн!сть створення двошарових гранул, процес отримання яких складаеться з двох етаШв; 1) виготовлення ядер гранул Гл!сулъфазиду, покритих кишковорозчинною оболонкою; 2) покриття одержаних ядер шаром допом!жних та коригуючих речо-вин.

Дня одержана? як!сного покриття ядер використовували ,10% розчин АЩ, а оптимально сп!вв!дношення с!м!ш! розчинни-к!в для АФЦ (95% етанол - хлороформ) складае 1:4. Коригуючи-ми наповнхвачаами для гранул була вибрана сумЮ лактози та натр!ю хлориду, котра не мае протипоказань для хворих на цу-кровий д!абет. Експериментально вивчено вплив ряду сполук. на стаб!льн1сть суспензий та як оптимальний стаб!л1затор нами вибраний розчин натр!» КЩ в концентрацЯ 1$. Для ароматиэа-Д11 гранул використовували ванШхн, а для забезпечення сте-рЗльност! вводили натр!ю Оензоат. Оценку смаку суспензН проводили в момент II приготування та через 96 годин (перед-бачений час використання одни упаковки), числове значения !ндексу смаку в момент виготовлення було 4,3 бали. а п!сля 96 годин збер!гання - 4,1 бал, що в!даов!дае задов!льшш

смаковим якостям суспензП.

В результат! виконаних досл1дженъ запропонований сл1ду-ючий склад гранул:

Досл1Джен! технолог!чн1 параметр« виготовлених гранул Гл!сульфазиду та встановлено, що процес подр!бнення не зд1й-снюе значного впливу на кристалограф!чн! характеристики ви-користаних порошк1в, а 1х перемдлування повинно складвти нэ менае ю хвилин.

• Вивчення впливу температура (в1д зо до бо°С) та часу сушки (в!д 5 до 50 хвилин) на технолоПчн! та ф1зико-х!м1чн! властивостх грануляту показало, що оптимальна температура 40°с, оптимальний :громкой часу го-25 хвилин. За отриманими даними розроблено технолог^ виготовлення двощарових. гранул Гл1сульфаэвду (схема з).

Для одеряаних гранул нами виконаний комплекс досл!даень та встановлено, до за вс1ма основними показниками якост! ви-вчаем! гранула в!дпов!дають "вимогам дф xi. Ре акт x тотожнос-т! та к!льк!сного визначення БСГОК в гранулах викоиували за такими х методиками, що ! для таблеток.

БСГОК

Лактози

ГлШерину

Натр1ю КЫЦ

Еатр1ю хлориду

Адетилфтал1лцелюлози

Ван!л1ну

Натр1и бензоату

3.30 86,87 4,00 1,00 1,30 1,33 1,20 1.00

100.00

ВР.1. Подготовка прим1щень, персоналу, матер1ал1в

ВР.2. Подр1бнення та прос!-ювання порошкХв

ВР.З. Приготування зволожу-вача

ВР.4. ЗмИлування г зволожу-вання порошк!в

ВР.5. Вологе гранулювання

ВР.б. Сушка Бологого грану-ляту

ВР.7. ПодрШнення та просх-ювашш порошков

ВР.8. Приготування зволожу-вача

ВР.9. Змхшування ядер гранул та тороплив, зво-ложування одержано1 сумШ!

ВРИО Вологе гранулювання

ВР.11 Сушка Бологого грану-ляту

ВР.12 Фракц1»вання гранул

ВР.13 Переробка в1дходхв

ВР.14 Фасовка гранул

ТП.1. Шдготовка сировшш та матер!ал1в

1_{ ■ Г-1

ТП.2. Одержання БОЛОГОГО грануляту

втрати

ТП.З. Одержання

ядер гранул

ТП.4.

р—-втрати

Подготовка сироыиш та материал ¡в

П

втрати

ТП.5. Одержашя

-—» БОЛОГОГО

грануляту

втрати

ВР.б. Одержання гранул

ВР.7. Стандартизация

Фасовка 1 пакування грааул

На склад готово! продукцхх

Схема 3. Технологачна схема одержання двошарових гранул Глх-сульфазиду

ВИСН08КИ

1. Досл!даен! кХнвтичнё особливост! реакцП амонол!зу диети-локсалату та ацилювання г!дразиду оксам!новог кислота бэ-нзолсулъфохлоридом, як! лежать в основ! одержання БСГОК -бёологёчно активно! субстанцП г1погл!кем1чного засобу ГлХсульфазид. Визначен1 оптимальна умови та розроблена технолог!я одержання субстанцП, яка використана для створення дослёдно-промислового регламенту.

2. Запропонованх методики контролю якост! БСГОК та л1карсь-ко! форми i с творений проект Т<ХС на субстанЩю та таблетки Глхсулъфазиду

3. Розроблена ВЕЮС-методика визначення БСГОК в плазм! кров! тварин та визначэн! основн! фармакокёнетичн! параметра субстанцП та таблеток Гл!сульфазвду. Встановлено, що таблетки по свои б!одоступност! суттвво не поступаються субстанцП, tap св!дчить про оптимальний вар!ант локарсь-коГ форми.

4. Встановлено в!дсутн!сть вшиву БСГОК на лш1нэсценц!ю бактерий, що св!тяться, та !нг1б1рування реакцП б!олш!не-сценцП (in vitro), а також методом електронно! м!кроско-п!1 показано в!дсутн!сть поикоджуючо! ,дП субстанцП на ультраструктуру бактер!й.

5. Розроблено склад та технолога одержання двошарових кяш-коворозчшших гранул Гл!сульфазиду для використання в пэ-д1атричн!й практшЦ. Запропоновано метода контролю якост! гранул та створено проект ТФС.

Тема дасертацШно! робота воображена в публЗлахЦях:

■ . K-poHiHa Л.М., Ыадхевська H.W., Коваленко Св.М. та 1нш. Ъу.'-чьтя фармакокхлетики та бхотрансформацИ Гл1сульфази-ду // ВЮник фармацН. - 1994. - * 1-г. - С. 100-юз. Черних В.П., Коваленко Св.М., Буряк O.A. та 1нш. Пошук оптимаьних умов синтезу субстанцП ориПнального гХпоглх-кем1чного засобу "Гл^сульфазид" •// Вiсник фармацИ. -1994- - * 1-2. - С. 43-46.

3. Пашнев П.Д., Коваленко Св.М., Доля Г.М. Розробка технологи покриття таблеток та методик контролю якэсп препарату Гл1сульфазиду // ВЛсник фармадИ. - 1994. - * 3-4. -С. 48-49.

4. Бриндак 0.1., Черних В.П., Воронина Л.М, Коваленко Св.М. Залежн1сть 1мунокоригуючих властивостей перорального цук-рознижуючого препарату "ГлЮулъфазид" в.1д генетичного нахилу до цукрового дАабету // ВХсник фармацИ. - Харкхв, 1995. - # 3-4. - С. 71-73.

Опубликовано чотири тези догов1дей на науково-практичних конференциях.

Коваленко Св.Н. "Глисульфазид: разработка оптимальных технологий и методик стандартизации субстанции и лекарственных

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.01 - технология лекарств; Украинская фармацевтическая академия, Харьков, 1995 г.

Диссертацией является рукопись.

Изучены кинетические особенности и предложены оптимальные условия проведения реакций, лежащих в основе получения амида бензолсульфогидразида щавелевой кислоты - биологически активной субстанции гипоглюсемического препарата "Глисульфа-зид". Разработана технологическая схема синтеза БСГОК, включенная в оштно-промыаленный регламент.

Разработаны методики стандартизации и создана проекты НФС ц на субстанцию и таблетка препарата "Глисульфазид". Определены основные фармакокинетические параметры-субстанции и таблеток Глисульфазида, предложена ВЭЖХ-методика определения БСГОК в плазме крови животных.

Разработан состав и технология получения двухслойных кишечнорастворимых гранул препарата "Глисульфазид" для применения в педиатрической практике. Предложены методики контроля качества гранул и разработан проект ВФС.

Kovalenko S.N. Glysulphaeide: development of optimal technologies and srandartization methods of eubstanoe and drug forma.

Thesis for defending Master of Pharaaoy Degree in speciality 15.00.01 - Drugs technology, Ukrainian Aoademy of Pharmacy, Kharkiv, 1995.

The dissertation is a marrueoript.

Rinetio peculiarities were studied and optimal oonditi-one for carrying out reactions were suggested. These reactions are the basis for obtaining amide of oxalio aoid benze-nesulphohydrazide which is biologically active eubstanoe of hypoglycemic drug "Glysulphaeide".

The.technological sohene of benzenesulphohydrazide oxa-mide (BSHO) synthesis was developed and included into experimental industrial regulations. The methods of etandartiza-tion were worked out and the project of the Temporary Pharmacopoeia Article for Qlysulphaside subatahoe and tablets was oreated.

High-effeotive liquid chrooatography was suggested as a method for BSHO determination in blood plasma of animals. The main pharmacokinetic parameters of Glysulphaeide oubs-tanse and tabletys were determined. The composition and te-

otmology gor obtaining two-layer intenstine-soluble granules

of Glysulphaside were developed for pediatrio praotioe use. The wuality oontrol methods for granules were Buggeeted and the pro;jeot oi the Temporary Pharmacopoeia Artiole was worked out.

Ключов! слова: бензолсульфогидразвд оксаминовой кислоты, Глисульфазид, технология, анализ, таблетки, гранулы.

----------' - - - - ' —ТТ7Г-!

П tfmunaun lift mwn ТЗ.ТТ.95. foov&r 60xB4 I/16.