Автореферат и диссертация по ветеринарии (16.00.04) на тему:Новая лекарственная форма ивермектина, ее фармакологические свойства и эффективность при лечении паразитарных болезней животных

ДИССЕРТАЦИЯ
Новая лекарственная форма ивермектина, ее фармакологические свойства и эффективность при лечении паразитарных болезней животных - диссертация, тема по ветеринарии
АВТОРЕФЕРАТ
Новая лекарственная форма ивермектина, ее фармакологические свойства и эффективность при лечении паразитарных болезней животных - тема автореферата по ветеринарии
Семенов, Сергей Вячеславович Москва 2009 г.
Ученая степень
кандидата биологических наук
ВАК РФ
16.00.04
 
 

Автореферат диссертации по ветеринарии на тему Новая лекарственная форма ивермектина, ее фармакологические свойства и эффективность при лечении паразитарных болезней животных

На правах рукописи

Семенов Сергей Вячеславович

Новая лекарственная форма ивермектнна, ее фармакологические свойства и эффективность при лечении паразитарных болезней животных

16.00.04 - ветеринарная фармакология с токсикологией

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

00346Э154

Москва - 2009

003469154

Работа выполнена в отделе качества и стандартизации лекарственных средств для животных п биологически-актнвных препаратов Федерального государственного учреждения «Всероссийский государственный Центр качества и стандартизации лекарственных средств для животных и кормов» (ФГУ «ВГНКИ»), Федеральной службы по ветеринарному и фитосанитарному надзору (Россельхознадзор) Министерства сельского хозяйства Российской Федерации и ЗАО «НИТА-ФАРМ» г.Саратов.

Научный руководитель:

доктор билогических наук, профессор Советкнн Станислав Васильевич

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор Новик Тамара Самуиловна (ВИГИС)

доктор биологических наук, профессор Преображенский Сергей Николаевич (МГА ВМ и Б)

Ведущая организация: Всероссийский научно-исследовательский институт ветеринарной санитарии, гигиены и экологии (РАСХН)

Защита диссертации состоится (С/ 2009 года в часов

на заседании диссертационного совета Д 226^011.01 в Федеральном государственном учреждении «Всероссийский государственный Центр качества и стандартизации лекарственных средств для животных и кормов» (ФГУ «ВГНКИ»). Адрес: Россия, 123022, г. Москва, Звенигородское шоссе, 5.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «ВГНКИ».

Автореферат разослан « » 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат ветеринарных наук, доцент >

заслуженный ветеринарный врач РФ ^^^/л^^^'^^АЙЙрфев Ю.А.

1.0ПЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Практически важной проблемой в ветеринарии по прежнему остается профилактика и лечение паразитарных болезней сельскохозяйственных животных, которые наносят значительный экономический ущерб. Он складывается не только из падежа животных и птиц, но и снижения мясной, молочной и яичной продуктивности, ухудшения качества шкур (Сафиуллин Р.Т., 1992; Волков Ф.А., Апалькин В.А., 1995; Абрамов В.Е., 2000; Сидоркин В.А., 2002).

Наукой и практикой накоплен значительный опыт применения в животноводстве различных антигельмннтиков и противопаразитарных средств. Они относятся к различным классам соединений и, как правило, обладают эффективностью против узкого круга паразитов. Большинство из них далеко не безвредны для организма животных и небезупречны в экологическом отношении.

В последние годы разработаны и предложены к применению новые противопара-зитарные препараты, которые обладают широким спектром действия против многих эн-до- и эктопаразитов животных и птиц. К числу таких препаратов относится ивермектин, который является высокоэффективным лечебным средством против нематод и эктопаразитов (Miller T.W. et.all., 1979; Campbell W.C., et.all.,1984; Campbell W.C. 1989). Однако, инъекционные препараты на основе ивермектина, в которых в качестве растворителя используются такие вещества как глицероформаль, пропиленгликоль и поливинилпирро-лидон имеют ряд недостатков. Эти лекарственные формы обладают высокой вязкостью, что затрудняет инъекцию, вызывает раздражение и другие реакции в месте введения, а в результате преципитации ивермектина в тканях могут оказывать токсическое действие на организм животных.

С развитием нового научного направления в фармации - нанотехнологии появилась уникальная возможность конструирования новых лекарственных форм, основой которых являются микроколлоиды, мицеллы, липосомы и микроэмульсии (Kwon G.S., 2003; Goodsell D.S., 2004). Основываясь на этих исследованиях, стало возможным создание новой лекарственной формы ивермектина, удобной в применении, не токсичной в терапевтических дозах и эффективной против эндо- и эктопаразитов даже после однократного применения препарата.

Цель и задачи исследования.

Целью данной работы является разработка новой эффективной и экологически безопасной лекарственной формы противопаразитарного средства на основе ивермектина для борьбы с эндо- и эктопаразитами животных. Для достижения поставленной цели нами решались следующие задачи:

- разработать и стандартизировать новую лекарственную форму противопаразитарного препарата на основе ивермектина с целью повышения его эффективности, увеличения биодоступности и снижения токсичности;

- разработать требования к оценке качества новой лекарственной формы противопаразитарного препарата на основе ивермектина;

- изучить фармакотоксикологические свойства новой лекарственной формы противопаразитарного препарата на основе ивермектина в опытах на лабораторных животных;

- определить фармакокинетические параметры и сроки выведения ивермектина из организма животных после применения новой лекарственной формы противопаразитарного препарата на основе ивермектина;

- изучить влияние новой лекарственной формы противопаразитарного препарата на физиологическое состояние сельскохозяйственных животных;

- установить терапевтическую эффективность новой лекарственной формы противопаразитарного препарата в производственных условиях при гельминтозах и арахно-энтомозах сельскохозяйственных животных.

Научная новизна. Впервые разработана новая микроколлоидная (мицеллярная) лекарственная форма противопаразитарного препарата для парентерального введения, содержащая в качестве действующих веществ ивермектин и токоферола ацетат (витамин Е) - препарат Ивермек. Научная новизна подтверждена патентами Российской Федерации № 2162699 от 10 февраля 2001года и ЕАП № 00268 от 29 августа 2002 года.

Изучены физико-химические, фармакотоксикологические свойства препарата Ивермек и определена его терапевтическая эффективность при лечении паразитарных болезней крупного рогатого скота, овец и свиней.

Экспериментально доказано, что микроколлоидная форма комбинации ивермек-тина и токоферола ацетата повышает биодоступность препарата и одновременно снижает его отрицательное влияние на организм животных.

Практическая значимость и внедрение. В результате проведенных исследований разработана и предложена для ветеринарии новая эффективная лекарственная форма ивермектина - препарат Ивермек для лечения гельминтозов и арахноэнтомозов сельскохозяйственных животных. Разработаны методы контроля качества препарата Ивермек и установлен срок его годности при хранении. Определены оптимальные дозы для лечения и профилактики нематодозов, саркоптоидозов и энтомозов крупного рогатого скота, овец и свиней; установлены сроки возможного использования в пищу мяса и субпродуктов после применения сельскохозяйственным животным препарата Ивермек.

По результатам исследований разработаны:

- технические условия на препарат Ивермек 9333-017-34214729-04 (утверждено Департаментом ветеринарии Минсельхоза РФ 15 апреля 2004 г);

- наставление №13-3-04/0919 по применению препарата Ивермек при паразитарных болезнях сельскохозяйственных животных (утверждено Департаментом ветеринарии Минсельхоза РФ 15 апреля 2004 г).

Основные положения, выносимые на защиту:

- дано теоретическое обоснование создания новой лекарственной формы противопаразитарного средства на основе ивермектина для борьбы с эндо- и эктопаразитами животных;

- фармакотоксикологические свойства препарата Ивермек;

- фармакокинетические параметры и сроки выведения ивермектина из организма животных после применения препарата;

- влияние препарата на физиологическое состояние животных;

- противопаразитарная эффективность препарата Ивермек при гельминтозах, ака-розах и энтомозах крупного и мелкого рогатого скота, свиней и лошадей.

Апропация ракоты. Материалы диссертационной работы доложены на следующих научно-практических конференциях:

1. Международной научной конференции, посвященной 70-летию образования зооинженерного факультета (Казань, 2000 г.);

2. Международной конференции, посвященной 30-летию Всероссийского научно-исследовательского ветеринарного института патологии, фармакологии и терапии "Теоретические и практические аспекты возникновения и развития болезней животных и защита их здоровья в современных условиях" (Воронеж, 2000 г.);

3. Научно-практической конференции, посвященной 55-летию Краснодарской НИВС "Новые фармакологические средства для животноводства и ветеринарии" (Краснодар, 2001 г.);

4. 1-го Международного конгресса "Биотехнология - состояние и перспективы развития" (Москва, 2002 г.);

5. Международной научно-практической конференции: "Актуальные проблемы ветеринарной медицины мелких домашних животных" (Саратов, 2002г);

6. Научной конференции "Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями" (Москва, ВИГИС, 2003; 2004 гг.);

7. Препарат демонстрировался на ВВЦ России, а также на международных выставках во многих городах России (Москве, Санкт-Петербурге, Нижнем Новгороде, Воронеже, Липецке, Орле, Казани, Уфе, Екатеринбурге, Омске, Новосибирске, Краснодаре и Ставрополе) и ближнего зарубежья (Киеве, Донецке, Алма-Ате).

Пукликации. По материалам диссертационной работы опубликовано 8 научных работ, из них 7 в журнале «Ветеринария», в которых изложены основные положения и выводы по изучаемым вопросам, получен 1 патент РФ, 1 патент ЕАП и подана заявка на получение международного патента.

Ог.ъем и структура дпссертацип. Диссертационная работа изложена на 155 страницах машинописного текста, иллюстрирована 49 таблицами и 6 графиками, состоит из обзора литературы, материалов и методов работы, собственных исследований, включающих 6 разделов, заключения, выводов, практических предложений, списка литературы из 313 источников, в том числе 163 отечественных и 150 иностранных авторов.

2.СОБСТВЕННЫ Е ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1 .Материалы и методы исследований

Работа выполнена в период с 1998 по 2004 гг. в лабораториях ФГУ ВГНКИ, ЗАО «Нита-Фарм» (г. Саратов), Саратовском ГМУ и на базе участковых ветеринарных лечебниц и животноводческих хозяйств Российской Федерации, Казахстана и Кыргызстана.

При изучении нового антипаразитарного лекарственного средства использовали продуктивных (крупный и мелкий рогатый скот, свиней) и лабораторных животных (мышей, крыс, морских свинок и кроликов).

Для разработки новой лекарственной формы необходимо было изучить возможность изменения фармакологических свойств ивермектина при использовании различных вспомогательных веществ, разрешенных к применению в инъекционных растворах, и подобрать их оптимальное соотношение. Этапы разработки представлены в схеме ).

_Схема 1. Этапы разработки лекарственной формы препарата_

[ Определение оптимального состава компонентов препарата |

Ж.

ТГ

Изучение физико-химических свойства опытных образцов препарата

Изучение токсичности опытных образцов препарата на лабораторных животных

п^епар;

Фармакотоксикологические исследования оптимального варианта ЛФ

Исследования на лабораторных животных

ТГ

ТГ

Исследования на продуктивных животных

ТГ

Ж

Токсичность (острая, хроническая)

кумулятивные своп-ства и действие на печень и иммунную систему животных

а

Фармакоюшетика и остаточные количества в органах и тканях животных

Эмбриотоксичность, тератогенность, им-мунотоксичность

Готовая лекарственная форма

Научно-производственные опыты по изучению эффективности препарата для лечения инвазионных болезней животных

,_й_,

| Разработка и утверждение нормативной документации ча препарат Ивермек 1

Методологические подходы к разработке технологии и оптимизации состава препарата Ивермек

Разработка ЛФ на микроколлоидной (мицеллярной) основе включает в себя следующие этапы:

1. Подбор ПАВ по критериям: токсичности, солюбилизирующей способности и стоимости;

2. Подбор сорастворителя (со-ПАВ) по критерию растворимости ДВ;

3. Исследования концентрационных пределов устойчивости системы ПАВ/ДВ/Н20/[со-ПАВ];

4. Составление соотношений компонентов мицеллярной системы, обеспечивающих оптимум ее устойчивости при различных температурах и рН;

5. Исследование стаб1мьности ДВ в перспективных вариантах лекарственной формы методом ускоренного старения;

6. Определение оптимального состава лекарственной формы и исследование ее токсикологических свойств на лабораторных животных.

7.Изучение эффективности применения новой лекарственной формы ивермектина для профилактики и лечения паразитарных болезней продуктивных животных.

Для решения задачи по оптимизации состава ЛФ (этапы 3 и 4) был применен метод планирования многофакторного эксперимента (Адлер Ю.П., Маркова Е.В., Грановский Ю.В., 1971).

После разработки оптимального состава ЛФ проведены исследования по определению ее фармакотоксикологических свойств в соответствии с требованиями Государственной фармакопеи.

Стандартизация и контроль качества препарата Ивермек проводили согласно положениям Государственной Фармакопеи XI: температура кипения и замерзания; кинематическая вязкость; дисперсность; плотность; рН; внешний вид и окраска раствора; стерильность и пирогенность.

Стабильность препарата определяли согласно «Временной инструкции Министерства здравоохранения СССР и Министерства медицинской промышленности по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «ускоренного старения» при повышенной температуре, И-42-2—82», (Москва, 1983).

Острую токсичность препарата изучали на основании «Методических рекомендаций по изучению общетоксического действия фармакологических веществ», утвержденных Минздравом РФ 29 декабря 1997 года методом пробитанализа, предложенного Литчфилдом и Уилкоксоном в модификации З.Рота с определением ЛДо, ЛДк„ ЛД50, ЛД84 и ЛДюо.

Под опытом находилось 80 нелинейных белых мышей (самцы, масса 21-23 г) и 48 белых крыс массой 190-230 г. Ивермек вводили в желудок (перорально) и внутрибрю-шинно (интраперитонеально) в дозах от 1,5 до 4 мл (15-40 мг /кг массы тела). Каждую из 4-х доз препарата вводили однократно и испытывали на группе из 10 животных.

Крысам (по 6 голов в группе) препарат вводили однократно теми же способами в дозах от 20 до 80 мг/кг массы тела (по д.в.).

Наблюдение за физиологическим состоянием животных, состоянием шерстного покрова, подвижностью и чувствительностью к внешним раздражителям проводили до и в течение 7 суток после введения Ивермека.

Токсическое действие препарата оценивали по следующим клиническим признакам: снижению двигательной активности, атаксии, тремору, угнетению дыхания. Гибель животных наступала в течение первых трех суток после введения препарата.

Субхроническую токсичность изучали на молодняке продуктивных животных (поросята). Препарат Ивермек вводили внутримышечно в дозе 0,7 мг д.в./кг массы тела (двукратное превышение терапевтической дозы), пятикратно с интервалом трое суток. Животным контрольной группы вводили используемый в Ивермеке растворитель. После последнего введения препарата наблюдение проводили в течение 15-ти суток. В период опыта учитывали у животных потребление корма и воды, состояние кожного покрова и слизистых оболочек, поведение, весовые показатели; исследовали функциональное со-

стояние сердечно-сосудистой и дыхательной систем; определяли гематологические показатели крови.

Влияние препарата на антитоксическую функцию печени определяли по методике, основанной на длительности гексаналового сна, на белых крысах (Е.В.Арзамасцев, Т.А.Гуськова и др., 1997).

Изучение эмбриотоксичности и тератогенности Ивермека проводили в соответствии с «Методическими указаниями по изучению эмбриотоксического действия фармакологических веществ и влияния их на репродуктивную функцию», одобренных Минздравом СССР 10 января 1986 г.

Иммунотоксические свойства препарата определяли по его влиянию на Т- и В-клеточное звено иммунитета. Оценку Т-клеточного звена иммунитета проводили по выраженности реакции гиперчувствитслыюсти замедленного типа (ГЗТ) по методике, описанной В.М.Манько (1989), и динамике аутологичных розеткообразующих клеток (ауто-РОК) по Jondal et al. (1972). Оценку В-клеточного звена иммунной системы определяли путем выявления антителообразующих клеток (АОК) по методу Canning-ham (1965), кинетики В-лимфоцитов и титров гемагглютннинов в сыворотке крови мышей по Ю.Н.Федорову (1981).

Изучение аллергизирующих свойств препарата Ивермек выявляли в реакциях непрямой дегрануляции тучных клеток, специфической агломерации лейкоцитов, специфического лизиса лейкоцитов. Постановку реакции специфического лизиса лейкоцитов (РСЛЛ) проводили в модификации И.Я. Гетманец (1976), а реакцию специфической агломерации лейкоцитов (PCAJI) исследовали по модифицированной методике О.Г.Алексеевоп с соавторами (1975). В конечном итоге имуннотоксичность препарата оценивали по результатам трех иммуннологических тестов.

Определение фармакокннетических параметров и остаточных количеств ивермек-тина в органах и тканях проводили методом ВЭЖХ. Данная методика описана в работах D.W. Fink et. al. (1996) и L. Antonian et.al. (1998), которая модифицирована нами и адаптирована к комплекту оборудования «Стайер».

Метод основан на определении количественного содержания флуоресцентного производного нвермектина с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии на колонке с обращенной фазой с применением флуоресцентного детектора. Пробопод-готовка заключалась в экстракции ивермектина органическим растворителем из исследуемого образца животного происхождения, очистке путем твердофазной экстракции на патронах с силнкагелем С8 и получении флуоресцентного производного ивермектина обработкой трнфторуксусным ангидридом в присутствии 1-метил-имидазола. Детектирование проводили по интенсивности флуоресценции при длинах волн возбуждения и эмиссии 365 и 470 нм соответственно.

Антипаразитарную активность препарата Ивермек определяли при различных инвазионных заболеваниях животных: нематодозах, саркоптозах и оводовых инвазиях. Исследование антипаразитарной эффективности препарата Ивермек проведено на 9305 головах крупного рогатого скота симментальской, черно-пестрой и калмыцкой пород; 46650 овцах цыгайской и ставропольской пород; 8729 головах свиней пород русская белая и ландрас.

Зараженность животных гельминтами до и через 15-45 суток после дегельминтизации (в зависимости от вида гельминтов) устанавливали по результатам овоскопиче-ских и лавроскопических исследований проб фекалий: флотационными методиками (Фюллеборна, Котельникова) и методике Бермана-Орлова (последовательного промывания исследуемых проб).

Зараженность животных саркоптоидозами определяли по результатам микроскопического исследования соскобов кожи с пораженных участков и учета клинических признаков заболевания («Инструкция по борьбе с саркоптоидозами овец и коз», 1981). Эффективность препарата оценивали по исчезновению клинических признаков заболевания и отсутствию клещей в соскобах кожи.

Оценку эффективности Ивермека при эстрозе овец проводили с помощью клинических и специальных исследований (убой и гельминтологическое вскрытие носовой полости, раковин и лобных пазух). Эффективность препарата определяли путем сравнения количества личинок овода у обработанных и необработанных животных в январе - феврале следующего года.

При гиподерматозе крупного рогатого скота эффективность препарата определяли по показателям экстенсэффективности (ЭЭ) и интенсэффективности (ИЭ) после обработки животных по общепринятой методике, разработанной А.А. Непоклоновым и Г.А. Талановым (1973). Зараженность животных опытных и контрольных групп личинками подкожного овода определяли методом осмотра и пальпации кожи в области спины и крупа. Учет результатов проводили в 2-3 этапа с интервалом 2-3 недели (с конца апреля по июнь).

Статистическую обработку полученных данных проводили общепринятым методом вариационной статистики. Статистическую значимость различий устанавливали по величине t-критерия Стьюдента.

2.2. Результаты исследовании

2.2.1. Разработка оптимального состава препарата Ивермек

Оптимизацию состава препарата Ивермек проводили, исходя из требований Британской (ВР2000) и американской (USP26) фармакопеи. Для испытаний на солюбилизи-рующую способность были апробированы следующие ПАВ: полоксамер Ф127 (ПФ127), полоксамср Ф68 (ПФ68), полиоксиэтилированное-35-касторовое масло (ПКМ), полиэти-ленгликоль-ббО-стеарат (ПЭС), полисорбат 80.

Солюбилизирующую способность ПАВ испытывали согласно рекомендациям фирм-производителей (BASF, DuPont. Technical Information) и оригинальным работам (F. Ruchatz. 2000; F. Ruchatz and H. Schuch, 2001).

Анализ полученных данных показал удовлетворительную солюбилизирующую способность при использовании пары ПЭС/пропиленгликоль и ПФ127/н-пирролидон. Из двух приемлемых вариантов была выбрана пара ПЭС/пропиленгликоль как более перспективная и выгодная с экономической точки зрения.

Далее исследовали зависимость устойчивости микроэмульсионной системы от концентрации токоферола ацетата. Результаты по устойчивости препарата при изменении концентрации токоферола ацетата приведены в таблице 1.

Таблица 1 - Устойчивость мнкроэмульсионлой системы при изменении концентрации токоферола ацетата_

Наименование компонентов ЛФ Варианты состава ЛФ

1 | 2 | 3 | 4 | 5

Концентрации компонентов ЛФ, %

ивермектин 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0

витамин Е 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0

ПЭС 25,0 25,0 25,0 25,0 25,0

пропиленликоль 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0

консервант 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0

вода До 100 До 100 До 100 До 100 До 100

ОП при Х=400нм/ визуальный показатель 0,01/прозр'лч-ная жидкость 0,034/п розрач-ная жидкость 0,21/опалсс- цирующая жидкость 0,57/мутная жидкость 1,1/мутная жидкость

Из данных представленных в таблице следует, что оптимальное содержание витамина Е в препарате должно находится на уровне 4 %.

Нахождение соотношений компонентов микроэмульсионной системы, обеспечивающих оптимум устойчивости проводили на основе рецептуры следующего состава: ивермектин, витамин Е, ПЭС, пропиленгликоль, консервант, фосфатно-цитратный буфер, вода. Были выбраны параметры оптимизации, позволяющие оценить коагуляцию и

расслоение лекарственной формы, от которых напрямую зависит качество и эффективность препарата. К таковым относятся время и оптическая плотность или рассеяние света определенной длины волны. Эти параметры заметно изменяются даже при незначительной агрегации микроэмульсии.

Математическая обработка результатов по модели (Адлер Ю.П., Маркова Е.В., Грановский Ю.В. 1971) показала, что дисперсии однородны и модель адекватна. Полученные экспериментальные данные позволяют сделать следующие выводы:

1. Изменение соотношения со-ПАВ/вода не влияет на устойчивость ЛФ во времени, но влияет на вязкость препарата;

2. Увеличение соотношения ПАВ/со-ПАВ приводит к получению стабильной ЛФ, но увеличивает стоимость препарата;

3. Уменьшение соотношения ПАВ/со-ПАВ также повышает стабильность ЛФ при увеличении токсичности.

На основании проведенных исследований приготовлены два варианта лекарственной формы, из которых выбрали оптимальную лекарственную форму следующего состава:

ивсрмектин - 1%; витамин Е - 4%; ПЭС - 22%; пропиленгликоль - 17%; бензило-вьш спирт - 1 %; ФЦ-буфер - 0,5%; вода для инъекций - до 100%

Итого в 100 мл препарата содержалось действующего вещества 1000 мг, вспомогательных веществ 44500 мг.

2.2.2. Стандартизация и контроль качества препарата Ивермек

Физико-химические свойства прспарата.исследовали согласно положений Государственной Фармакопеи XI.

Таблица 2 - Фпзнко-химпческне свойства препарата Ивермек (взяты средние

Наименование показателя Количественная оценка

Температура кипения, °С 110+2

Температура замерзания, °С -21 ±2

Кинематическая вязкость, м2/сек 12,19x10"6

Динамическая вязкость, нхеек/ м2 12,56x10"3

Классификация ЛФ (дисперсные системы по A.C. Прозоровскому (1991)) коллоидный раствор (размер частиц дисперсной фазы I - 1-100 нм (0,1 мкм))

Плотность, г/см3 1,02+0,013

pH (кислотность) при 20°С 6,4±0,4

Прозрачность Менее эталона №1

Окраска Не превышает эталон Б 7

Стерильность Стерилен

Пирогенность Непирогенен (биотест)

Стабильность лекарственной формы определяли методом "ускоренного старения" в соответствии с «Временной инструкцией И-42-2-82» и в условиях естественного хранения. Препарат Ивермек 5 и б серий был также исследован в соответствии с требованиями ТУ при естественном хранении в течение 18 месяцев.

В процессе эксперимента определяли количество ивермектина и витамина Е, рН, прозрачность, окраску и стерильность в соответствии с методами контроля, изложенными в ТУ. Показатели качества испытанных серий Ивермека практически не изменялись как при температуре 35°С в течении 241 суток, так и в естественных условиях хранения. Концентрация ивермектина и витамина Е оставалась практически на исходном уровне.

Таким образом, в результате исследований установлено, что максимальная допустимая температура хранения, обеспечивающая стабильность качества препарата, составляет от +5°С до +20°С, а срок годности при данных условиях - 18 месяцев.

2.3. Фармакотоксикологическне исследования препарата Ивер.чек

2.3.1. Исследование острой токсичности Ивермека.

Исследования острой токсичности препарата проводили на белых мышах и крысах путем перорального и внутрибрюшинного введения в различных дозах. В таблице 3 представлены данные по токсичности препарата только для перорального введения, так как нами не получено существенных различий в определении 1ЛЭ50 при разных способах введения препарата.

Из данных представленных в таблице следует, что 1ЛЭ5о для Ивермека при перо-ральном введении мышам составила 2680±260 мг/кг (2б,8±2,6 мг по д.в./кг массы тела).

Таблица 3 - Определение острой токсичности препарата Ивермек при оральном введении белым мышам_

Доза препарата Число жи- Результаты исследования % пав-

мг/кг массы тела вотных в выжило пало ших/живых

(ДВ мг/кг м.т.) группе

1500 (15,0) 10 10 0 100/0

2330 (23,3) 10 7 3 70/30

3060 (30,6) 10 4 6 40/60

3500 (35,0) 10 2 8 20/80

4000 (40,0) 10 0 10 0/100

Показатель токсичности, мг препарата/кг массы тела

1Л),6 ьо?„ ЬБи ЬОюо

<1500 2230 2680 3620 3970

При пероральном и внутрибрюшшшом введении препарата крысам существенных различий в степени токсичности не установлено (данные не показаны): ЬОго Ивермека составила 5420+450 мг/кг массы тела (54,2±4,5 мг по д.в./кг массы тела).

Таким образом, на основании требований ГОСТ 121.007-76 препарат Ивермек по степени токсичности относится к 3 классу опасности.

2.3.2. Субхроническая токсичность препарата Ивермек на поросятах

Безвредность препарата определяли на 8 поросятах породы ландрас 5 месячного

возраста живой массой в среднем 25+3 кг (по 4 головы в группе), подобранных по принципу аналогов.

Препарат Ивермек вводили внутримышечно в дозе 0,7 мг/кг массы тела (по ДВ) (двукратное превышение терапевтической дозы), пятикратно с интервалом трое суток. Животным контрольной группы вводили используемый в Ивермеке растворитель. После последнего введения препарата наблюдения проводили в течение 15 суток. В период опыта учитывали у животных потребление корма и воды, состояние кожного покрова и слизистых оболочек, поведение, весовые показатели; исследовали функциональное состояние сердечно-сосудистой и дыхательной систем, гематологические показатели крови.

Анализ результатов исследований показывает, что Ивермек, является практически безвредным в исследованных дозах при внутримышечном введении поросятам. В испытанных дозах он не оказывал отрицательного влияния на физиологическое состояние животных; температура тела, пульс, частота дыхания находились в пределах физиологических норм.

Гематологические показатели изменялись незначительно и находились в пределах физиологической нормы (эритроциты: 6,7х1012 - 7,2х10|2/л; лейкоциты: 8,6х109-9,2x10%; тромбоциты: 230х109 - 248x10%.

2.3.3. Влияние препарата на антитоксическую функцию печени.

Исследование влияния препарата на антитоксическую функцию печени проводили на белых крысах массой 90-110 г. Животных разделили на 6 групп - четыре подопыт-

ные и две контрольные. Животным 1 и 4 группы препарат вводили подкожно в терапевтической дозе (0,2 мг/кг по ДВ), а животным 2 и 5 групп в увеличенной в пять раз дозе (1,0 мг/кг). Животным двух контрольных групп вводили растворитель препарата в той же дозе.

Через б и 12 часов крысам всех групп, включая контрольных, внутрибрюшинно вводили гексенал в дозе 60 мг/кг из расчета 1 мл свежеприготовленного раствора на 100г массы животного. Время гекссналового сна выражали в минутах от момента принятия бокового положения до положения «спнной вверх».

Установлено, что препарат в терапевтической и в 5-кратной дозах не снижает де-токспкацпю барбитурата - гсксенала (Р > 0,05).

Проведенное исследование показало, что препарат не оказывает токсического действия на функцию печени, даже при пятикратном увеличении дозы по отношению к терапевтической.

2.3.4.Иммуннотокспчность Ивсрмека

Иммуннотоксичность Ивермека определяли по характеру влияния препарата на Т - и В- клеточные звенья иммунной системы организма животных.

Оценку Т-клеточного звена иммунитета определяли по степени реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) и аутологичным розеткообразующим клеткам (ауто-РОК). В экспериментах использовали белых мышей линии СВА. Реакция ГЗТ с использованием эритроцитов барана показала изменения индекса стимуляции в пределах 3,3 - 4,0%, что подтверждает отсутствие влияния препарата на Т-клеточное звено иммунитета.

Изменения в динамике аутологичных розеткообразующих клеток у мышей дают представление о влиянии препарата на клеточный иммунитет, что выражается в снижении пли повышении функциональной активности Т- лимфоцитов. При применении препарата пнтактным мышам кинетика ауто-РОК характеризовалась снижением в крови в течение 10 суток как абсолютного, так и относительного количества РОК на 16,3% к первоначальному значению и на 45% по отношению к контролю. К 20 суткам уровень ауто-РОК у опытной и контрольной группы животных практически совпадал (2,9 против 3,3). Это свидетельствует о том, что Ивермск не оказывает выраженного отрицательного действия на Т-клеточное звено иммунитета.

Оценку В-клеточного звена иммунной системы проводили путем определения ан-тителообразующих клеток (АОК), кинетики В-лимфоцитов и титров гемагглютининов в сыворотке крови мышей.

Результаты определения АОК в опытной группе составили в среднем 10,2, в контроле - 12,4; индекс стимуляции - 0,8, что свидетельствует лишь о незначительном угнетении трансформации В - лимфоцитов АОК в селезенке.

Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что препарат Ивермек, введенный внутримышечно однократно, незначительно снижает иммунный ответ в течение 5 суток.

Изучение гуморального иммунного ответа на введение Ивермека исследовали на двух группах животных (по 10 мышей в каждой). Животных обеих групп внутрибрюшинно иммунизировали 10%-ной суспензией ЭБ. На 7-е сутки мыши были убиты и у них определены титры общих антител и антитела классов М и в (таблица 4).

Таблица 4 - Результаты исследования титров антител

№ гр. Титры антител Индекс имму-

Препарат Доза 15М общие АТ носупрессии

1 Ивермек 0,02мл/кг м.т. 0,92+0,36 2,44±0,45 3,36±0,3 0,9

2 Контроль препарат не вводили 1,22+0,1 2,90±0,52 4,12±0,3 —

Примечание: различие показателей относительно контроля статистически недостоверно (Р>0,05).

Из данных, представленных в таблице следует, что титры антител у подопытных и контрольных животных находятся на одном уровне, а разница в их содержании статистически недостоверна.

Установлено, что Ивермек обладает сравнительно мягким иммуносупрессивным действием. Важно отметить, что иммунотоксические свойства Ивермека менее выражены по сравнению с аналогичными препаратами (Даугалиева Э.Х., Курочкнна К.Г., Арин-кин A.B., 1996; Сивков Г.С. и др., 1998).

2.3.5. Определение сенсибилизирующих (аллергизирующих) свойств Ивермека

Для объективной оценки сенсибилизирующих свойств препарата нами использованы три общепринятых методики основанных, как на реакции кожных покровов и слизистой глаза, так и с использованием иммунологического теста определения реакции клеток крови на аллерген in vitro.

При постановке внутрикожной пробы на б морских свинках в дозе 0,02 мл/кг массы тела, мы наблюдали лишь незначительную гиперемию на месте введения у 3 животных.

Исследования сенсибилизирующих свойств по реакции коньюктивы глаза (методика НИИ медицины труда АМН РФ) проводили на 3 морских свинках, которым закапали по 0,02 мл испытуемого раствора готовой лекарственной формы препарата.

Реакцию учитывали через 15 минут после закапывания (реакция немедленного типа) и через 24 часа (реакция замедленного типа). Покраснения конъюнктивы и слезного протока глаза не наблюдали.

При внутрикожном введении Ивермека в ушную раковину в дозе 0,02 мл 3 морским свинкам видимых изменений ушных раковин (3 контрольным вводили физиологический раствор в той же дозе) видимых изменений кожного покрова ушпых раковин также не отмечали.

Метод аппликаций. Через 12 суток у 3 животных был выстрижен шерстный покров с участков кожи на одном из боков, на которые наносили Ивермек методом аппликаций в разрешающей дозе (0,2 мл) ежедневно в течение 7 суток. Раздражающее действие в виде покраснения отмечали на 4-е сутки после начала втирания препарата в кожу у двух из трех подопытных животных

Иммунологическими тестами определения реакции клеток крови на аллерген «in vitro» были реакция специфической агломерации лейкоцитов (PCAJI) и реакция специфического лизиса лейкоцитов (РСЛЛ). Эти реакции были поставлены через 24 часа после учета эпикутанных аппликаций.

Среднее значение РСАЛ у обработанных морских свинок - 2,36%, в контроле -

1,16%.

Среднее значение РСЛЛ у обработанных морских свинок - 10,0%, в контроле -

1,12%.

Поскольку при оценке этих реакций положительным считается значение агломерации и лизиса выше 10%, то можно сделать заключение, что Ивермек обладает лишь слабовыраженным сенсибилизирующим действием.

2.3.6. Эмбриотропные свойства и влияние Ивермека на репродуктивную функцию самцов.

Эмбриотропные свойства препарата изучали на белых беспородных крысах-самках массой 200-230 г, изменения в репродуктивной функции исследовали на белых мышах-самцах согласно "Методическим рекомендациям по доклиническому изучению репродуктивной токсичности фармакологических средств" Минздрав России 1997г. Данные приведены в таблицах 6, 7.

Таблица 6 - Результаты исследовании э.мбриотропимх свойств Ивермека но-

сле виутрижелудочного введения самкам крыс в дозе 400 мкг/кг (Р > 0,05)

Показатели группа

подопытная контрольная

Количество самок 18 6

Масса эмбрионов, г 2,22±0,21 2,21±0,20

Размер эмбрионов, см 2,90±0,32 2,92±0,27

Масса плаценты, г 0,50±0,04 0,51 ±0,04

Диаметр плаценты, см 1,44±0,11 1,45±0,12

Количество эмбрионов 11,30±0,60 10,82±0,54

Общая эмбриональная смертность, % 15,63±3,27 16,12±3,10

Предимплантационная смертность, % 12,42±2,68 13,04±3,08

Постимплантацнонная смертность, % 2,45±0,92 2,62±0,45

Плодоплацентарныи коэффициент 22,7 23,0

Число самцов/самок в помете 48,25/51,75 49,26/50,74

Число плодов с аномалиями — —

Из данных таблицы б следует, что препарат не обладает эмбрнотропнымп свойствами. Количество эмбрионов, их масса и размеры у самок опытной группы практически не отличались от контрольной. Не выявлено существенных различий в опытной и контрольной группах по числу самцов и самок в помете, плоды с аномалиями развития отсутствовали.

Таблица 7 - Влияние Ивермека на половую функцию самцов

Группа животных Число самок на одного самца Введение Ивермека Число оплодотворенных самок Среднее число приплода па одну самку

от ЛД50 однократная доза, м 1 /кг сум мариая доза, мг/кг сутки

Подопытная 5 1/10 2,7 38,5 15 5 6,4

Подопытная 5 1/5 5,4 77,0 15 5 6,3

Контроль- 5 - - 5 6,5

ная

Результаты исследования влияния Ивермека на половую функцию самцов не выявили отрицательного влияния на сперматогенез у подопытных животных. Число оплодотворенных самок и количество приплода на одну самку у опытной и контрольной групп было одинаковым.

Полученные данные указывают, что Ивермек не обладает эмбриотропной активностью и не влияет на репродуктивную функцию самцов и самок животных.

2.3.7. Изучение мутагенного действия Ивермека проводили двумя методами: ме-тафазным анализом клеток костного мозга (соматические клетки) и микроядерным методом (соматические клетки). Эксперименты ставили на молодых крысах-самцах массой 80-100 г и взрослых крысах-самцах и самках массой 180-220 г.

При пероральном однократном введении препарата в дозе 27,1 мг д.в./кг массы тела и экспозиции от б до 48 часов (метафазньш тест) процент клеток с нарушениями составлял 2,42 - 2,56 % в опыте и 2,43 - 2,48 % в контроле; при экспозиции от 5 до 15 суток значения понизились до 1,41 - 1,46 % соответственно.

Цитогенетическая активность препарата в тесте на клетках костного мозга (дозы как в мстафазном тесте) при экспозиции 6-48 часов составила 1,78 - 1,54% ретикулоци-тов с микроядрами; при экспозиции до 15 суток эти показатели также снижались до 1,30%.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что Ивермек не вызывает достоверного повышения частоты аберрации в клетках костного мозга по сравнению с контролем, а также мутагенного эффекта в клетках костного мозга.

2.3.8. Определение фармакокинетических параметров пвермектина проводили на базе КФХ "Большой Север" Лысогорского района и ЗАО ПЗ "Алгайский" Новоузенского района Саратовской области в период с декабря 2001 по март 2002 г на крупном рогатом скоте. В исследованиях использовали препарат Ивермек серий 006, 007, 012, 026.

Результаты экспериментов по фармакокинетике Ивермека, полученные нами, отличаются от фармакокпнстики известной лекарственной формы ивермектина. Ивермек представляет собой микроэмульсию ивермектина и токоферола в водно-органическом растворителе, и именно эта особенность обуславливает его поведение в организме.

Мы предполагаем, что токоферол является "вектором" ивермектина при распределении в организме, т.е. при парентеральном введении компоненты крови, имеющие аффинность к токоферолу, захватывают также и ивермектин. Гипотетически, этот процесс происходит следующим образом - частицы микроэмульсии (мицеллы) Ивермека, нагруженные токоферолом и ивермектином, взаимодействуют с компонентами крови (хиломикронами, липидпереносящими белками), ответственными за перенос липидов и других жирорастворимых веществ.

Были проведены исследования плазмы крови и молока крупного рогатого скота на наличие ивермектина после применения ивермектинсодержащих препаратов. Данные по фармакокинетике ивермектина в плазме крови приведены на графике 1 и в таблице 8.

Анализируя полученные данные, важно отметить, что ивермектин на мицелляр-ной основе (Ивермек) обладал более коротким периодом всасывания и полувыведения. Максимальная концентрация ивермектина в плазме наблюдается через 8 часов после инъекции препарата Ивермек и составляет 239,64 нг. Ивомек обладает более длительными периодами полувсасывания и полувыведения из организма животных. Максимальная концентрация ивермектина в плазме крови при использовании препарата Ивомек наблюдается через 72 часа и составляет 63,97 нг, что в 9 раз ниже по сравнению с препаратом Ивермек.

Ивермектин в препарате Ивермек заключен в мицеллярную основу, что по видимому, улучшает его биодоступность по сравнению с аналогичными препаратами на органической основе. Через 48 часов концентрация ивермектина в крови при использовании препаратов Ивомек и Ивермек практически выравнивалась и в дальнейшем сохранялась практически на одном уровне.

Таблица 8 - Фармакокииетические параметры распределения и выведения

Параметры Ивермек Ивомек

О (доза введенного препарата), мкг 250000 250000

С (максимальная концентрация), мкг/мл 0,23964 0,06397

Т 14 (период полувыведения), час 18 108

(объем распределения), мл 1043232 3908081

А15С (площадь под кривой), мкг/млхчас 6,225 9,972

Время достижения максимальной концентрации, час 8 72

С1 (клиренс), млхчас 40164 25076

Нами установлено, что фармакокинетика ивермектина в организме животных находится в прямой зависимости от лекарственной формы препарата.

График 1. Динамика концентрации ивермектина в плазме крови телят при внутримышечном введении препаратов Ивермек и Ивомек

* 1

-п

—и вермек

И ЕЮЛЛЗ К

100 150

Время, час

На графике 2 и в таблице 9 приведены данные по изменению концентрации ивермектина в молоке при использовании препаратов Ивермека и Ивомека.

При определении остатков ивермектина в молоке пик концентрации достигал максимального значения через 24 часа и составлял при использовании препарата Ивермек 112,49 нг, а при использовании препарата Ивомек 128,04 нг. В дальнейшем через 120 часов концентрация ивермектина в молоке выравнивается и составляет 4,18-4,32 нг через 240 часов ивермектин в молоке хроматографическим методом не обнаруживается.

Таблица 9 - Фармакокиметическпе параметры ивермектина в молоке при внутримышечном применении препаратов Ивермек и Ивомек_

Параметры Ивермек Ивомек

Э (доза введенного препарата), мкг 250000 250000

С (максимальная концентрация), мкг/мл 0,11249 0,12804

Т Уг (период полувыведения), час 72 60

Ус1 (объем распределения), мл 2001601 1952515

АиС (площадь под кривой), мкг/млхчас 12,977 11,085

Время достижения максимальной концентрации, час 24 24

С1 (клиренс), млхчас 19265 22552

График 2. Динамика концентрации ивермектина в молоке при внутримышечном введении препаратов Ивермек и Ивомек

Время, час

2.3.9. Остаточные количества ивермектина в органах и тканях определяли на 3-х видах животных: свиньях, телятах, овцах. Исследования проводили методом ВЭЖХ с флуоресцентной детекцией. Эксперименты проведены на базе ГПЗ "Алтайский" Ново-узенского района Саратовской области. В экспериментах использовали препарат Ивермек серий 006, 007,012 и 026.

Остаточные количества ивермектина в тканях и органах свиней

Эксперименты проводили на поросятах 4 месячного возраста, подобранных по принципу аналогов, находившихся в одинаковых условиях кормления и содержания. Средняя масса животных - 42+8 кг, количество - 18 голов. Определение остаточных количеств ивермектина в органах и тканях проводили для каждого животного в отдельности, в таблице показаны усредненные данные.

Таблица 10 - Концентрация ивермектина в тканях и органах поросят. Доза (однократно, в/м) 0,4 мг д.в. на 1,0 кг массы ч ела_

Время после Концентрация ивермектина в мкг на I г ткани (М±т)

введения,су- (разброс значений по животным в группе)

тки Мышцы Печень Жировая ткань

0 0 0 0

24+10 67+35 74±32

(11-29) (37-125) (38-122)

5 20+3 53±10 91+9

(17-24) (44-68) (77-98)

10 9+2 23+7 47+11

(5-10) (11-30) (30-59)

21 0 0 0

Как следует из данных, представленных в таблице 10, наибольшее количество ивермектина накапливается в жировой ткани, наименьшее в мышцах. К 21 м суткам ивермектин полностью элиминируется из тканей поросят.

Остаточные количества пвермектина в тканях п органах телят Эксперименты проводили на телятах породы черно-пестрая 8 месячного возраста, находившихся в одинаковых условиях кормления и содержания. Средняя масса животных - 126±12 кг, количество - 12 голов. Исследование каждого образца органов и тканей проводили не менее чем в 3-х кратной повторностп от каждого животного в отдельности.

Полученные данные сведены в таблице 11. Показаны средние значения концентрации пвермектина, разброс значений и стандартное отклонение.

Таблица 11 - Концентрации ивсрмсктииа и тканях и органах телят. Доза (однократно, в/м) 0,3 мг д.и. па 1,0 кг массы тела_

Время после введения, сутки Концентрация пвермектина в мкг на 1 г ткани (М±т) (разброс значений по животным в группе)

Мышцы Печень Жировая ткань

0 0 0 0

2 72+28(44-100) 633±213(420-846) 489±147(342-636)

8 58+19(39-77) 281+93(188-347) 276±99(177-375)

14 8+3(5-11) 107±64943-171) 97±32(65-129)

28 0 4±2(2-6) следы< 2

Установлено, что к 28-м суткам ивермектин полностью элиминируется из мышечной ткани телят, в жировой ткани обнаруживаются следы (ниже предела чувствительности метода) и в печени у двух телят обнаруживаются незначительные остаточные количества от 2 до б мкг/г ткани.

Остаточные количества пвермектина в тканях и органах ягнят Эксперименты проводили на валушках 12 месячного возраста, находившихся в одинаковых условиях кормления и содержания. Средняя масса животных - 35+3 кг, количество - 23 головы. Исследование каждого образца органов и тканей проводили не менее чем в 3-х кратной повторности от каждого животного в отдельности.

Полученные данные сведены в таблице 12. Показаны средние значения концентрации пвермектина, разброс значений и стандартное отклонение.

Таблица 12 - Концентрация пвермектина в тканях и органах валушкон. Доза (однократно, в/м) 0,3 мг д.в. па 1,0 кг массы тела_

Время после Концентрация ивермектина в мкг на 1 г ткани (М±т) (разброс значений по животным в группе)

Мышцы Печень Жировая ткань

0 0 0 0

1 20±8 83+38 153+5I

(12-28) (45-121) (102-204)

7±3 14+5 18+7

(4-10) (44-68) (11-25)

10 Следы 4±2 6±4

<2 (2-6) (2-Ю)

14 0 0 0

Результаты исследований, представленные в таблице 12 указывают на то, что ивермектин избирательно накапливается в жировой ткани. Однако, содержание пвермектина в жировой ткани и печени у овец достоверно ниже (Р = 0,01), чем у телят, что объясняется более интенсивным метаболизмом препарата у овец и соответственно высокой скоростью выведения пвермектина из организма. Значительный разброс по содержанию ивермектина в органах и тканях можно объяснить индивидуальными особенностями метаболизма животных. По результатам исследования остаточных количеств установлены следующие сроки ожидания для препарата Ивермек:

- крупный рогатый скот - 28 суток;

- свиньи 21 сутки;

- овцы 14 суток.

Ввиду того, что нвермектин способен длительное время выделяться с молоком, запрещается его применение дойным коровам и самкам за 28 суток до начала лактации.

2.4. Эффективность Ивермека при инвазионных болезнях крупного рогатого скота, овец и свиней

Оценку эффективности препарата Ивермек при инвазионных болезнях крупного рогатого скота провели при наиболее распространенных гельминтозах (диктиокаулезе, стронгилятозах желудочно-кишечного тракта, стронгилоидозе и телязиозе) и некоторых эктопаразитозах (гиподерматозе, псороптозе и саркоптозе). Препарат применяли в виде внутримышечных инъекций в дозе 0,2 мг д.в./ кг или 1 мл препарата на 50 кг массы тела животного: при гельминтозах и гиподерматозе - однократно, при саркоптоидозах - одно- или двукратно.

Широкие производственные испытания препарата Ивермек были проведены в с/х предприятиях ряда районов Саратовской (Лысогорский, Петровский, Саратовский, Та-тищевский, Балаковский, Пугачевский, Ивантеевский, Ершовский, Краснокутский и Но-воузенский), Волгоградской (Фроловский), Нижегородской (Арзамасский) и Новосибирской (Ордынский) областей, Краснодарского (Ленинградский, Лабинский и Мостовской) и Ставропольского (Ипатовский, Советский) краев, республиканской научно-производственной ветеринарной лаборатории Республики Башкортостан и участковых ветеринарных лечебниц городов Саратова и Зеленокумска.

Под широким производственным испытанием препарата Ивермек находилось 1542 головы крупного рогатого скота различных возрастных групп и пород спонтанно инвазированых различными видами эндопаразитов (желудочно-кишечные и легочные нематоды). Средняя экстенсэффективность дегельминтизации при этом составила 98,8%; при таких заболеваниях как стронгилятозы желудочно-кишечного тракта и телязиоз -95%). Кроме того, по данным копроскопии интенсивность инвазии неоаскаридами у телят снизилась после применения Ивермека с 245-289 до 3-4 яиц в 1 г фекалий, а стронгилои-дусами о 92-98 до 5-8 яиц в 1 г фекалий.

Производственные испытания эффективности Ивермека при псороптозе проведены на 603 головах крупного рогатого скота в различных регионах страны. Средняя эффективность однократной обработки препаратом составила 95,3%, двукратной - 100%.

Испытание Ивермека при гематопинозе крупного рогатого скота провели в АСП "Зеленовское" Фроловского района Волгоградской области. В опыте находилось 48 телок и нетелей, зараженных вшами Haematopmus eurysternus. Ивермек в дозе 0,2 мг/кг двукратно с интервалом 10 суток проявил 100%-ный эффект против H.eurysternus. Действие препарата сохранялась в течение 30 суток.

Изучение эффективности Ивермека против личинок Hypoderma bovis 1-й стадии (ранняя химнопрофилактика) проводили на базе колхоза "Красный Боец" Ершовского района Саратовской области. В опыт отобрали 54 телки и 36 нетелей черно-пестрой породы массой тела от 240 до 380 кт.

Получена 100%-ная эффективность Ивермека в дозах 0,2 и 0,1 мг/кг, в дозе 0,05 мг/кг препарат оказал также высокий эффект (98,1%) против личинок 1-й стадии гиподерм. В результате широких производственных испытаний установлена высокая проти-вопаразитарная активность препарата Ивермек: в дозе 0,2 мг по д.в. на 1 кг массы тела препарат проявляет 100%-пую экстенс- и интенсэффективность как против личинок I, так и личинок II и III стадий развития. Обработку следует проводить осенью и ранней весной. В терапевтических дозах препарат безвреден для животных

Эффективность Ивермека при инвазионных болезнях овец

Оценку эффективности препарата Ивермек провели при основных гельминтозах (диктиокаулезе, стронгилятозах желудочно-кишечного тракта и стронгилоидозе) и некоторых эктопаразитозах (псороптозе и эстрозе) овец. При этом препарат применяли в виде внутримышечных инъекций в дозе 0,2 мг д.в./ кг или 1 мл препарата на 50 кг массы

тела животного: при гсльминтозах и эстрозе - однократно, при саркоптондозах - одно-шш двукратно.

В широких производственных испытаниях на 8895 овцах и 150 козах различных возрастных групп и пород средняя экстенсэффективность дегельминтизации составила 97,9% (100% при строигнлятозах ЖКТ и буностомозс), что свидетельствует о высокой нематодоцидной активности препарата Ивсрмска при гсльминтозах овец.

Изучение эффективности Ивсрмска при псороптозе овец проводилось в овцеводческих хозяйствах Саратовской области (ИХ АО "Агрохпм" Саратовского района и колхоз им "Жидкова" Новоузенского района), стационарно неблагополучных по данной инвазии. В целом в исследованиях было задействовано 226 овцематок, спонтанно ннвазн-рованных клещами Psoroptcs ovis. В результате исследовании установлено, что Ивсрмек проявляет высокую акарицндную активность при однократном введении, начиная с дозе.т 0,2 мг/кг живой массы (94,5%), а при двукратном уже с дозы 0,16 мг/кг (94,%). Двукратное введение препарата в дозе 0,2 мг/кг живой массы и однократное в дозах 0,25-0,3 мг/кг позволяет добиться 100%-ной эффективности при данном заболевании.

Исследования эффективности Ивермека при эстрозе овец проводили в ЗАО ИЗ «Алтайский» Новоузенского района Саратовской области на ярках 8-9 месячного возраста (п=1547).

Установлено, что после применения препарата Ивермек подопытные ярки полностью освободились от личинок, интенсэффсктивность (ИЭ) обработки составила 100%.

Эффективность Ивермека ппи инвазионных болезнях свиней

В широких производственных испытаниях на 6434 свиньях (поросятах 2-4 мес., 46 мес., свиноматках и хряках-производителях, свиньях на откорме) установлена 98,4%-ная экстенсэффективность дегельминтизации, что свидетельствует о высокой нематодо-цидной активности препарата. По данным копроскоппн после применения Ивермека интенсивность инвазии снизилась: при аскаридозе - с 308-368 до 2-5, при стронгилоидозе с 123-157 до 6-9 яиц в 1 г фекалии.

Изучение акарнцидной эффективности Ивермека при саркоптозе свиней провели на базе АСП "Зеленовское" Фроловского района Волгоградской области. В опыте было задействовано 48 поросят 5-6 месячного возраста, спонтанно пораженных клещами рода Sarcoptes. В результате исследований установлено, что для полного оздоровления поросят от саркоптоза достаточно двукратного введения препарата в дозе 0,15-0,2 мг д.в. на кг живой массы тела с интервалом в 10 суток. Кроме того, 100%-ную эффективность проявило однократное введение препарата Ивермек в дозе 0,4 мг ДВ/кг живой массы (1,2 мл/33 кг).

выводы

1. Разработана технология получения микроколлоидной (мицеллярной) лекарственной формы нового препарата Ивермек, включающая оптимизацию состава компонентов и их количественное содержание. Лекарственная форма препарата, обладает высокой стабильностью, противопаразитарной эффективностью и биодоступностью.

2. LDjo Ивермека при внутрижелудочном и внутрибрюшинном введении мышам составляет соответственно 2680±260 мг/кг (26,8±2,6 мг по д.в./кг массы тела) и 3020±310 мг/кг (30,2+3,1 мг по д.в./кг массы тела), что соответствует 3 классу опасности по ГОСТ 12.1.007-76.

При пероральном и внутрибрюшинном введении препарата крысам существенных различий в степени токсичности не установлено. LD50 Ивермека составила 5420±450 мг/кг массы тела (54,2±4,5 мг по д.в./кг массы тела).

3. Ивермек в терапевтической дозе 0,2 мг/кг (по д.в.) массы тела животного, не обладает гепатотоксическим, сенсибилизирующим, иммунотоксическим и мутагенным свойствами и не влияет на гематологические и биохимические показатели крови животных.

4. Ивермек обладает более высокой биодоступностью у животных по сравнению с Ивомеком. Максимальная концентрация ивермектина в плазме крови наблюдается через 8 часов после инъекции препарата Ивермек и составляет 239,64 нг. Максимальная концентрация ивермектина в плазме крови при использовании препарата Ивомек наблюдается через 72 часа и составляет 63,97 нг.

5. Терапевтическая концентрация ивермектина в крови крупного рогатого скота, свиней и овец после однократного введения Ивермека сохраняется в сыворотке крови соответственно 15, 14 и 12 суток.

6. Установлены видовые отличия в распределении ивермектина в органах и тканях крупного рогатого скота, свиней и овец. После введения препарата динамика выделения ивермектина у овец носит более интенсивный характер (14 суток) по сравнению с крупным рогатым скотом и свиньями (соответственно 28, 21 сутки).

7. Ивермек при однократном внутримышечном введении крупному рогатому скоту, овцам (0,2 мг/кг массы тела) и свиньям (0,3 мг/кг массы тела) проявляет высокую эффективность при легочных и желудочно-кишечных нематодозах. (интенсэффективность (ИЭ) = 97,6-100% у крупного рогатого скота; ИЭ = 96,9-100% у овец; ИЭ =100% у свиней).

8. Ивермек в дозах 0,2 мг по д.в. / кг массы тела для жвачных животных и 0,3 мг/кг массы тела для свиней внутримышечно однократно является высокоэффективным препаратом для лечения инвазий вызванных эктопаразитами (экстенсэффективноеть (ЭЭ) =97,1-100% против личинок I, II и Ш-й стадий Hypoderma bovis; ЭЭ = 100% против вшей Haematopinus; ЭЭ = 100% против личинок всех стадий Oestrus ovis).

9. Ивермек в дозе 0,2 мг по д.в. / кг массы тела у крупного и мелкого рогатого скота и 0,3 мг по д.в. /кг массы тела у свиней внутримышечно двукратно с интервалом 710 суток оказывает 100% экстенсэффективноеть соответственно при псороптозе и сар-коптозе; эффект проявляется через 10 суток после первой обработки препаратом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

Предложена для практической ветеринарной медицины новая лекарственная форма препарата Ивермек на основе ивермектина, которая обеспечивает при инвазионных болезнях крупного рогатого скота, свиней и овец эффективность от 95 до 100%.

Разработаны и утверждены Департаментом ветеринарии МСХ РФ ТУ 9333-01734214729-04 и наставления по применению препарата Ивермек (№ регистрации ПВР - 21.2/00926, утверждено Департаментом ветеринарии МСХ РФ (02.02.04).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Семенов С.В.Жемернчкин Д.А. Новая мицеллярная форма нвсрмектнна Ивермек //Материалы Междун. Науч. конференции, посвящ. 70-лстию зооннжпнерного фак-та,-Казань 30-31 мая 2000. - С. 122-123.

2. Семенов С.В.,Жемеричкнн Д.А.,Тыщеш<о С.А. Инъекционная форма метронидазола при дизентерии свиней // Ветеринария №8 2000 г. С. 10-12

3. Семенов C.B.,Новикова C.B. Эффективность Ивермека при псороптозе овец // Ветеринария № 10,2000 г. С. 28-30

4. Дауглиева Э.Х.Семенов С.В.Жемернчкнн Д.А.Староверов С.А., Сндоркпн В.А. Сенсибилизирующие свойства препарата Ивермек // Ветеринария №11, 2000 г. С. 26-28

5. Даугалиева Э.Х..Семенов С.В.,Жсмсричкин Д.А.,Староверов С.А. Влияние Ивермека на показатели иммунного ответа у животных // Ветеринария №12, 2000, С. 29-31

6. Архипов И.А, Кидяев В.Н.,Семенов C.B. Эффективность Ивермека при паразитозах крупного рогатого скота // Труды ВИГИС 2001.-t.37.-C. 15-22. Ветеринария. - №12. -2001.-С. 24

7. Семенов C.B., Жсмсрнчкпн Д.А., Сидоркин В.А. Воднодпсперсная лекарственная форма ивермсктина для лечения экто и эндопаразитозов // Патент ЕАП № 00268 от 29.08.02.

8.Семснов C.B., Жсмсричкин Д.А., Сидоркин В.А. Воднодпсперсная лекарственная форма ивермектина для лечения экто и эндопаразитозов // Патент РФ №2162699.

9.Староверов С.А.,Семенов C.B., Сидоркин В.А. Адъювантные свойства воднодисперс-ных растворов непоногенных поверхностно активных веществ // Ветеринария. - № 10 .2003 - С. 30-31

10. Староверов С.А., Семенов C.B. Влияние поверхностно активных веществ и витаминов на формирование иммунного ответа // Ветеринария. - №4.-2003. - С. 38-40

Заказ № 134/01/09 Подписано в печать 30.01.2009 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,25

ООО "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76; (495) 649-83-30 www.cfr.ru; е-таП:info@cfr.ru

 
 

Оглавление диссертации Семенов, Сергей Вячеславович :: 2009 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные аспекты конструирования лекарственных форм.

1.2. Общая характеристика, механизм биологического действия и спектр противопаразитарной активности ивермектина.

1.3. Токсикологические свойства ивермектина.

1.3.1. Острая и хроническая токсичность ивермектина.

1.3.2. Репродуктивная токсичность ивермектина.

1.4. Фармакокинетика, фармакодинамика и метаболизм ивермектина.

1.4.1. Фармакокинетика ивермектина.

1.4.2. Метаболизм, распределение в организме животных и пути выведения ивермектина.

1.5. Эффективность ивермектинов при паразитарных болезнях крупного, мелкого рогатого скота и свиней.

1.6. Влияние лекарственной формы на противопаразитарную эффективность лекарственных средств.

2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.2. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.2.1. Разработка и оценка микроколлоидной формы лекарственного средства на основе ивермектина.

2.2.2. Физико-химические свойства препарата Ивермек.

2.2.3. Изучение токсикологических свойств препарата Ивермек.

2.2.3.1. Параметры острой токсичности препарата Ивермек.

2.2.3.2. Изучение субхронической токсичности ивермека.

2.2.3.3. Влияние ивермека на антитоксическую функцию печени.

2.2.3.4. Влияние Ивермека на иммунный статус животных.

2.2.3.5. Аллергизирующие свойства Ивермека.

2.2.3.6. Репродуктивная токсичность Ивермека.

2:2.3.7. Мутагенная активность препарата Ивермек.

2.2.4. Фармакодинамика, фармакокинетика и метаболизм препаратов ивермектина в организме животных.

2.2.4.1. Фармакокинетические параметры ивермека.

2.2.4.2. Определение динамики остаточных количеств ивермектина в органах и тканях продуктивных животных.

2.2.5. Влияние препарата Ивермек на физиологическое состояние сельскохозяйственных животных.

2.2.5.1. Влияние Ивермека на физиологические показатели организма крупного рогатого скота.

2.2.5.2. Влияние Ивермека на физиологические показатели организма овец.

2.2.6. Противопаразитарная эффективность препарата Ивермек.

2.2.6.1. Эффективность Ивермека при нематодозах и арахноэнтомозах крупного рогатого скота.

2.2.6.2. Эффективность Ивермека при нематодозах и арахноэнтомозах овец.

2.2.6.3. Эффективность Ивермека при нематодозах и арахноэнтомозах свиней.

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ.

ВЫВОДЫ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ.

 
 

Введение диссертации по теме "Ветеринарная фармакология с токсикологией", Семенов, Сергей Вячеславович, автореферат

Актуальность темы. Практически важной проблемой в ветеринарии по-прежнему остается профилактика и лечение паразитарных болезней сельскохозяйственных животных, которые наносят значительный экономический ущерб. Он складывается не только из падежа животных и птиц, но и снижения мясной, молочной и яичной продуктивности, ухудшения качества шкур (Сафиуллин Р.Т., 1992; Волков Ф.А., Апалькин В.А., 1995; Абрамов В.Е., 2000; Сидоркин В.А., 2002).

Наукой и практикой накоплен значительный опыт применения в животноводстве различных антигельминтиков и противопаразитарных средств. Они относятся к различным классам соединений и, как правило, обладают эффективностью против узкого круга паразитов. Большинство из них далеко не безвредны для организма животных и небезупречны в экологическом отношении.

В последние годы разработаны и предложены к применению новые противопаразитарные препараты, которые обладают широким спектром действия против многих эндо- и эктопаразитов животных и птиц. К числу таких препаратов относится ивермектин, который является высокоэффективным лечебным средством против нематод и эктопаразитов (Miller T.W. et.all., 1979; Campbell W.C., et.all.,1984; Campbell W.C. 1989). Однако, инъекционные препараты на основе ивермектина, в которых в качестве растворителя используются такие вещества как глицероформаль, пропиленгликоль и поливинилпирроли-дон имеют ряд недостатков. Эти лекарственные формы обладают высокой вязкостью, что затрудняет инъекцию, вызывает раздражение и другие реакции в месте введения, а в результате преципитации ивермектина в тканях могут оказывать токсическое действие на организм животных.

С развитием нового научного направления в фармации - нанотех-нологии появилась уникальная возможность конструирования новых лекарственных форм, основой которых являются микроколлоиды, мицеллы, липосомы и микроэмульсии (Kwon G.S., 2003; Goodsell D.S., 2004). Основываясь на этих исследованиях, стало возможным создание новой лекарственной формы ивермектина, удобной в применении, не токсичной в терапевтических дозах и эффективной против эндо- и эктопаразитов даже после однократного применения препарата.

Цель и задачи исследований. Целью данной работы является разработка новой эффективной и экологически безопасной лекарственной формы противопаразитарного средства на основе ивермектина для борьбы с эндо- и эктопаразитами животных. Для достижения поставленной цели нами решались следующие задачи:

- разработать и стандартизировать новую лекарственную форму противопаразитарного препарата на основе ивермектина с целью повышения его эффективности, увеличения биодоступности и снижения токсичности;

- разработать требования к оценке качества новой лекарственной формы противопаразитарного препарата на основе ивермектина;

- изучить фармакотоксикологические свойства новой лекарственной формы противопаразитарного препарата на основе ивермектина в опытах на лабораторных животных;

- определить фармакокинетические параметры и сроки выведения ивермектина из организма животных после применения новой лекарственной формы противопаразитарного препарата на основе ивермектина;

- изучить влияние новой лекарственной формы противопаразитарного препарата на физиологическое состояние сельскохозяйственных животных;

- установить терапевтическую эффективность новой лекарственной формы противопаразитарного препарата в производственных условиях при гельминтозах и арахноэнтомозах сельскохозяйственных животных.

Научная новизна. Впервые разработана новая микроколлоидная (мицеллярная) лекарственная форма противопаразитарного препарата для парентерального введения, содержащая в качестве действующих веществ ивермектин и токоферола ацетат (витамин Е) — препарат Ивермек. Научная новизна подтверждена патентами Российской Федерации № 2162699 от 10 февраля 2001 года и ЕАП № 00268 от 29 августа 2002 года.

Изучены физико-химические, фармакотоксикологические свойства препарата Ивермек и определена его терапевтическая эффективность при лечении паразитарных болезней крупного рогатого скота, овец и свиней.

Экспериментально доказано, что микроколлоидная форма комбинации ивермектина и токоферола ацетата повышает биодоступность препарата и одновременно снижает его отрицательное влияние на организм животных.

Практическая значимость и внедрение. В результате проведенных исследований разработана и предложена для ветеринарии новая эффективная лекарственная форма ивермектина - препарат Ивермек для лечения гельминтозов и арахноэнтомозов сельскохозяйственных животных. Разработаны методы контроля качества препарата Ивермек и установлен срок его годности при хранении. Определены оптимальные дозы для лечения и профилактики нематодозов, саркоптоидозов и энтомозов крупного рогатого скота, овец и свиней; установлены сроки возможного использования в пищу мяса и субпродуктов после применения сельскохозяйственным животным препарата Ивермек.

По результатам исследований разработаны:

- технические условия на препарат Ивермек 9333-017-3421472904 (утверждено Департаментом ветеринарии Минсельхоза РФ 15 апреля 2004 г);

- наставление №13-3-04/0919 по применению препарата Ивермек при паразитарных болезнях сельскохозяйственных животных (утверждено Департаментом ветеринарии Минсельхоза РФ 15 апреля 2004 г).

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены на следующих научно-практических конференциях:

1. Международной научной конференции, посвященной 70-летию образования зооинженерного факультета (Казань, 2000 г.);

2. Международной конференции, посвященной 30-летию Всероссийского научно-исследовательского ветеринарного института патологии, фармакологии и терапии "Теоретические и практические аспекты возникновения и развития болезней животных и защита их здоровья в современных условиях" (Воронеж, 2000 г.);

3. Научно-практической конференции, посвященной 55-летию Краснодарской НИВС "Новые фармакологические средства для животноводства и ветеринарии" (Краснодар, 2001 г.);

4. 1-го Международного конгресса "Биотехнология - состояние и перспективы развития" (Москва, 2002 г.);

5. Международной научно-практической конференции: "Актуальные проблемы ветеринарной медицины мелких домашних животных" (Саратов, 2002г);

6. Научной конференции "Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями" (Москва, ВИГИС, 2003; 2004 гг.);

7. Препарат демонстрировался на ВВЦ России, а также на международных выставках во многих городах России (Москве, Санкт-Петербурге, Нижнем Новгороде, Воронеже, Липецке, Орле, Казани,

Уфе, Екатеринбурге, Омске, Новосибирске, Краснодаре и Ставрополе) и ближнего зарубежья (Киеве, Донецке, Алма-Ате).

Основные положения, выносимые на защиту:

- дано теоретическое обоснование создания новой лекарственной формы противопаразитарного средства на основе ивермектина для борьбы с эндо- и эктопаразитами животных;

- фармакотоксикологические свойства препарата Ивермек;

- фармакокинетические параметры и сроки выведения ивермектина из организма животных после применения препарата;

- влияние препарата на физиологическое состояние животных;

- противопаразитарная эффективность препарата Ивермек при гельминтозах, акарозах и энтомозах крупного и мелкого рогатого скота, свиней и лошадей. публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 8 научных работ, из них 7 в журнале «Ветеринария», в которых изложены основные положения и выводы по изучаемым вопросам, получен 1 патент РФ, 1 патент ЕАП и подана заявка на получение международного патента.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 155 страницах машинописного текста, иллюстрирована 49 таблицами и 6 графиками, состоит из обзора литературы, материалов и методов работы, собственных исследований, включающих 6 разделов, заключения, выводов, практических предложений, списка литературы из 313 источников, в том числе 163 отечественных и 150 иностранных авторов.

1. обзор литературы

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Новая лекарственная форма ивермектина, ее фармакологические свойства и эффективность при лечении паразитарных болезней животных"

выводы

1. Разработана технология получения микроколлоидной (мицел-лярной) лекарственной формы нового препарата Ивермек, включающая оптимизацию состава компонентов и их количественное содержание. Лекарственная форма препарата, обладает высокой стабильностью, противопаразитарной эффективностью и биодоступностью.

2. LD50 Ивермека при внутрижелудочном и внутрибрюшинном введении мышам составляет соответственно 2680±260 мг/кг (26,8±2,6 мг по д.в./кг массы тела) и 3020±310 мг/кг (30,2±3,1 мг по д.в./кг массы тела), что соответствует 3 классу опасности по ГОСТ 12.1.007-76.

При пероральном и внутрибрюшинном введении препарата крысам существенных различий в степени токсичности не установлено. LD50 Ивермека составила 5420±450 мг/кг массы тела (54,2±4,5 мг по д.в./кг массы тела).

3. Ивермек в терапевтической дозе 0,2 мг/кг (по д.в.) массы тела животного, не обладает гепатотоксическим, сенсибилизирующим, им-мунотоксическим и мутагенным свойствами и не влияет на гематологические и биохимические показатели крови животных.

4. Ивермек обладает более высокой биодоступностью у животных по сравнению с Ивомеком. Максимальная концентрация ивермектина в плазме крови наблюдается через 8 часов после инъекции препарата Ивермек и составляет 239,64 нг. Максимальная концентрация ивермектина в плазме крови при использовании препарата Ивомек наблюдается через 72 часа и составляет 63,97 нг.

5. Терапевтическая концентрация ивермектина в крови крупного рогатого скота, свиней и овец после однократного введения Ивермека сохраняется в сыворотке крови соответственно 15, 14 и 12 суток.

6. Установлены видовые отличия в распределении ивермектина в органах и тканях крупного рогатого скота, свиней и овец. После введения препарата динамика выделения ивермектина у овец носит более интенсивный характер (14 суток) по сравнению с крупным рогатым скотом и свиньями (соответственно 28, 21 сутки).

7. Ивермек при однократном внутримышечном введении крупному рогатому скоту, овцам (0,2 мг/кг массы тела) и свиньям (0,3 мг/кг массы тела) проявляет высокую эффективность при легочных и желудочно-кишечных нематодозах. (интенсэффективность (ИЭ) = 97,6-100% у крупного рогатого скота; ИЭ = 96,9-100% у овец; ИЭ =100% у свиней).

8. Ивермек в дозах 0,2 мг по д.в. / кг массы тела для жвачных животных и 0,3 мг/кг массы тела для свиней внутримышечно однократно является высокоэффективным препаратом для лечения инвазий вызванных эктопаразитами (экстенсэффективность (ЭЭ) =97,1-100%) против личинок I, II и Ш-й стадий Hypoderma bovis; ЭЭ = 100% против вшей Haematopinus; ЭЭ = 100% против личинок всех стадий Oestrus ovis).

9. Ивермек в дозе 0,2 мг по д.в. / кг массы тела у крупного и мелкого рогатого скота и 0,3 мг по д.в. /кг массы тела у свиней внутримышечно двукратно с интервалом 7-10 суток оказывает 100% экстенсэффективность соответственно при псороптозе и саркоптозе; эффект проявляется через 10 суток после первой обработки препаратом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

Предложена для практической ветеринарной медицины новая лекарственная форма препарата Ивермек на основе ивермектина, которая обеспечивает при инвазионных болезнях крупного рогатого скота, свиней и овец эффективность от 95 до 100%.

Разработаны и утверждены Департаментом ветеринарии МСХ РФ ТУ 9333-017-34214729-04 и наставления по применению препарата Ивермек (№ регистрации ПВР - 2-1.2/00926, утверждено Департаментом ветеринарии МСХ РФ (02.02.04).

 
 

Список использованной литературы по ветеринарии, диссертация 2009 года, Семенов, Сергей Вячеславович

1. Абдель X. Г., Будовский А.Н. Влияние поверхностно-активных веществ гидрофильного и липофильного характера на коэффициент распределения аминазина и пропазина из жидкой лекарственной формы // Тр. ВНИИфармации.-1979.-В. 17.-С.87-95.

2. Абдель X. Г., Будовский А.Н. Влияние поверхностно-активных веществ на физико-химические и резорбционные свойства ланоля // Тр. ВНИИфармации.-1979.-В. 17.-С.95-107.

3. Адлер Ю.П., Маркова Е.В., Грановский Ю.В. «Планирование эксперимента при поиске оптимальных условий», «Наука», Москва, 1971г. 284с.

4. Алексеев Е.А. Борьба с псороптозом крупного рогатого скота // Ветеринария.-1988.-№5.-С.36-3 8.

5. Апалькин В.А. Макроциклические лактоны при паразитозах крупного рогатого скота // Проблемы адаптации сельскохозяйственных животных в Сибири. / Под редакцией П.Н. Смирнова.- Новосибирск.-1995.-С.241-243.

6. Апалькин В.А., Корешков Н.М. Эффективность ивомека при гиподерматозе // Профилактика паразитарных болезней животных ивермектином.- Новосибирск.-1991 .-С. 15-16.

7. Апалькин В.А., Пономарев Н.М. Лечебная и экономическая эффективность ивомека в животноводстве Горного Алтая // Профилактика гельминтозов животных.- Новосибирск.-1991.-Вып.2.-С.26-31.

8. Арестов И.Г., Карасев Н.Ф., Золотов В.Н. Эквалан высокоэффективное средство при стронгилятозах лошадей // Ветеринарная наука - производству.- Минск.-1991 .-№29.-С. 118-119.

9. Арзамасцев Е.В., Гуськова Т.А., Либерман С.С., Любимов Б.И., Рудаков А.Г., Верстакова О.Л. // Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств.-1997г.

10. Архипов И.А. Изучение эффективных средств против онхоцер-коза крупного рогатого скота // Бюллетень ВИГИС.- М.- 1988.-Вып.51.-С.15-19.

11. Архипов И.А. Препараты для терапии смешанных паразитарных заболеваний жвачных животных // Матер, докл. научн. конф. "Ассоциативные паразитарные болезни, проблемы экологии и терапии". М.-1995.-С.12-13.

12. Архипов И.А. Пролонгированное действие ивомека против микроонхоцерк крупного рогатого скота // Бюллетень ВИГИС.- М.-1987.-Вып.47.-С.5-8.

13. Архипов И.А. Эффективность ивомека при нематодозах крупного рогатого скота // Тр. ВИГИС.-М. 1992 T.31.-C.3-9.

14. Архипов И.А., Архипова Д.Р. Эффективность ивомека-ф при гельминтозах крупного рогатого скота // Бюллетень ВИГИС.- М.-1990.-Вып.54.-С.3-8.

15. Архипов И.А., Ларионов С.В., Аксенова И.Н. Эффективность ивомека плюс при паразитарных заболеваниях овец. // Тр. ВИГИС. — 1996. -С. 18-24.

16. Абрамов В.Е. Теоретические обоснования создания новых препаративных форм альбендазола и клозалбена для борьбы с эндо- и эктопаразитами с/х животных.-Автор, дис. док. вет. наук.-М. 2000.-С.55.

17. Авермектины: естественная изменчивость штамма-продуцента Streptomyces avermitilis ВКМ Ас 1301., В.А. Дриняев и др., Биотехнология, 1993.-№11-12.- С.21.

18. Беотрам Г. Катцум Базисная и клиническая фармакология // Т.1.-1998.-М.-355с.

19. Березкина С.В. Микрокапсулированный нафтамон при трихост-рангилидозах овец // Матер, научн. конф. Профилактика гельминтозов с/х животных в зонах отгонного животноводства и мелиорации земель. М.-1986.-С.23-24.

20. Березкина С.В., Ашетов И.К., Мустафин А.И. и др. Новая лекарственная форма нафтамона, нафтамон микрокапсулированный при стронгилятозах овец // Информ. листок №69-86, Павлодарский ЦНТИ.-1996.-С.4.

21. Березкина С.В., Головкина Л.П. Противопаразитарные препараты на основе аверсектина С. // Ветинформ, 1998.- №1.-С. 4.

22. Березкина С.В., Головкина Л.П., Дриняева В.А., Юркив В.А., Волокова Г.Н. Природные авермектины для лечения экто- и эндопаразитов животных. / Матер, конф. « Систематика, таксономия и фауна паразитов», м. медицина, 1984.-Т. 1.-С. 138-139.

23. Бычкова Л.В., Нечаева О.Н., Шустова Ю. Комплексный метод борьбы с демодекозом собак // Материалы научно-производственнойконференции повещенной 55-летию ГУ краснодарской НИВС Краснодар -2001.-Т №1.-С. 199-200.

24. Василевич Ф.И. Сравнительная оценка метода лечения собак при демодекозе // Ветеринария.-1993.-№9.-С.55-56.

25. Василевич Ф.И., Кринская Т.Б. Как боротся с накожными паразитами кошек // Ветеринария.-1989.-№9.-С.67-68.

26. Василевич Ф.И., Розовенко М.В. Эпизоотологические особенности и лечение при демодекозе собак // Ветеринария.-1994.-№6.-С.З 6-3 8.

27. Ветеринарные препараты. Справочник / Под ред. А.Д. Третьякова.- М.: Агропромиздат,1988г.,319с.

28. ВОЗ/ФАО. Серия технических докладов (45), №864, Женева.-1997)

29. Волков Ф.А., Апалькин В.А. Ивермектин в ветеринарии.-1995.-Новосибирск.-С.5-6.

30. Волков Ф.А. Экологическая безопасность и эффективность ивомека при смешанных инвазиях свиней // Актуальные вопросы ветеринарии / материалы междунар. Конфер.- Барнаул.-1995.-С.128.

31. Волков Ф.А., Апалькин В.А. Ивермектины в ветеринарии // Брошюра. Новосибирск.-1995.- 48с.

32. Волков Ф.А., Апалькин В.А., Козяков B.C. Эффективность ивомека при паразитозах телят // Профилактика паразитарных болезней животных ивермектином.- Новосибирск.-1991.-С.8-14.

33. Волков Ф.А., Димов С.К., Апалькин В.А. Эффективность применения ивомека при паразитарных болезнях крупного рогатого скота // Ветеринария.-1994.-№4.-С.32-34.

34. Волков Ф.А., Козяков B.C. Эффективность ивомека при диктио-каулезе телят // Эпизоотология, диагностика, профилактика и мерыборьбы с инфекционными болезнями животных,- Новосибирск, 1992.-С.90-94.

35. Волков Ф.А., Шкиль С.П. Испытание новых антгельминтиков при олупанозе свиней // Особенности эпизоотического процесса и профилактика болезней на промышленных комплексах.- Новосибирск.-1988.-С.47-52.

36. Голубцова А.В., Золототрубов А.П. Демодекоз кошек, клинический случий // Материалы научно-производственной конференции по актуальным проблемам ветеринарии и зоотехнии. Казань.-2001.-Ч.1.-С.198.

37. Гончаров В.П., Карпов В.А., Якимчук И.П. Профилактика и лечение маститов животных -М.: Россельхозиздат.- 1987.- 174с.

38. Даугалиева Э.Х., Филлипов В.В. Иммунный статус и пути его коррекции при гельминтозах сельскохозяйственных животных. -М.: Агропромиздат.-1991.

39. Даугалиева Э.Х., Курочкина К.Г., Аринкин А.В. Особенности иммунитета животных при гельминтозах.// Ветеринария.-1996.-№7.-С.37-38.

40. Дашанимаев Б.Ц. Изыскания средств лечения телязиоза крупного рогатого скота // Материалы докладов научной конференции «Легочные и желудочно-кишечные нематодозы человека и животных и меры борьбы с ними».- М.-1993.-С.28.

41. Диденко П.П. Современные аспекты изыскания новых антгельминтиков, лекарственных форм, их применения и химиотерапия наиболее распространенных гельминтозов овец. // Автореф. дис. док. вет. наук. М. - 1993. - С.12-19.

42. Дурдусов С.Д. Гельминты, эпизоотология и профилактика основных гельминтозов крупного рогатого скота в Калмыкии // Автореф. канд. дисс.-М.-1994.-26с.

43. Демидов Н. В. Антгельминтики в ветеринарии. / М., Колос.- 1982-С.349-350.

44. Диденко П.П. Лекарственные формы антгельминтиков // Тр.ВИГИС.-1996.-т.32.-С.37-48.

45. Дранов А.Л., Дудниченко А.С., Мезин И.А. и др. Эффективность липосомальных форм цитостатиков // Бюллетень экспериментальной биолгии.-1996.-№8.-С.85-89.

46. Дремова В.П., Путинцева Л.С., Заева Г.Н. и др. Результаты изучения синтетического пиретройда циперметрин // Актуальные вопросы дезинфекции и стерилизации.-М.-1984.-С.54-56.

47. Енгашев С.В., Ларионов С.В. Новые лекарственные формы дель-таметрина и их акарицидная активность.-2001.-Саратов.-С.30-31.

48. Европейский патент №0284176.-1988.-С12 Р19/62.

49. Еналиева Н.Х. Зональные особенности экологии носоглоточных оводов в Узбекистане // Возбудители и переносчики паразитов и меры борьбы с ними.- Алма-Ата.-1988.-С.70.

50. Енгашев С.В. Усовершенствование мер борьбы с телязиозами крупного рогатого скота в нечерноземной зоне России // Автореф. канд. дисс.-М,-1992.-18с.

51. Ерболатов К.М. Профилактика диктиокаулеза крупного рогатого скота на западе и юго-востоке Казахстана // Возбудители и переносчики паразитов и меры борьбы с ними.- Алма-Ата.-1988.-С.71.

52. Ергалиев К.Е. Распространение желудочно-кишечных стронгиля-тозов овец и меры борьбы с ними на юго-востоке Казахстана // Возбудители и переносчики паразитов и меры борьбы с ними.- Алма-Ата.-1988.-С.73.

53. Ерхан Д.К. Эпизоотология стронгилоидоза крупного рогатого скота в Молдавии и меры борьбы с ним // Возбудители и переносчики паразитов и меры борьбы с ними. Алма-Ата.-1988.-С.73.

54. Игнатьева В.Б. Лечение демодекоза собак // Материалы первой международной конференции «Здоровье, разведение и защита мелких домашних животных. Уфа.-2000.-С.50-52.

55. Ильяшенко В.И Отодектоз плотоядных // Ветеринария.-1992.-№5.-С.41-44.

56. Ильяшенко В.И Эффективность Ивомека при нотоэдрозе и ото-дектозе кошек // Ветеринария.-1991.-№1.-С.58-59.

57. Ицуру Ямомото, Эллиот М., Дж. Касида Метаболизм пиретрина 1, пиретрина IV и аллетрина // Бюллетень ВОЭ.-1972.-Т.4.-№1-3.-С.363-365.

58. Кан П.Т., Хайдаров К.М. Эффективность пиретройдов против ик-содовых клещей // Вет. токсикология и энтомология. М.,-1986.-С.65-70.

59. Каплун А.П., Ле Банг Шон, Краснопольский Ю.М., Швец В.И. Липосомы и другие наночастицы как средства доставки лекарственных веществ //Вопросы медицинской химии.-1999.-№1.-С. 1-11.

60. Карбабаев Э.Б., Метелица А.К., Стринадкин П.С., Аксеонова И.Н. Акарицид системного действия // Тезисы доклада пятой всесоюзного акарологического совещания.-Фрунзе.-1985.-С. 140-150.

61. Кадыров Н.Т. Оздоровление лошадей от паразитарных болезней // Вестник с.-х. Науки Казахстана.-1990.-№1.-С.73-77.

62. Каржаухов А.Г. Сравнительная эффективность отечественных и зарубежных антгельминтиков при гельминтозах овец // Материалы докл. науч. конф. «Легочные и желудочно-кишечные нематодозы человека и животных и меры борьбы с ними»,- М.-1993.-С.36.

63. Клементьева Е.В. // в книге "Ивомек: опыт применения в России" // Брошюра.- М.-1999.-42с.

64. Колесников В.И., Башкатов Г.А., Оробец В.А. Эпизоотологиче-ский процесс при стронгилятозах овец в условиях Ставропольского края, меры борьбы и профилактики. Ставрополь.-1990.-С. 12.

65. Колесников В.И., Башкатов Г.А., Ремез В.И., Терехова Е.А. Эффективность ивомека при некоторых гельминтозах и арахно-энтомозах // болезни овец в Ставропольском крае. Ставрополь. - 1991.- С.133-141.

66. Коновалова В.Н., Гринявичус И.Е., Дуденас Р.З. Пути усовершенствования принципов подбора эмульгирующих систем для фармпрепаратов. // Пробл. изыскания исслед. и произ-ва новых лек-ных средств. Каунас. -1979.-С.101-103.

67. Краснопольский Ю.М., Гольбец И.И., Сенников Г.А. Моллеку-лярно-биологические проблемы создания лекарственных средств и изучение механизмов их действия // Хим. Фарм. Журн.-1981.-№7.-С.13-23.

68. Корякова А.Г., Кулакова Н.В.,Кобелев С.С., Невзорова В.А., Гельцер Б.И., Лукьянова П.А. Биохимическая оценка эффективности липосомальных форм фенотерола при бронхопневмонии у крыс // Химико-фармацевтический журнал.-Т.34.-№6.-2000.-С.3-5.

69. Краснопольский Ю.М., Гольбец И.И., Сенников Г.А. Моллеку-лярно-биологические проблемы создания лекарственных средств и изучение механизмов их действия // Хим. Фарм. Журн.-1981.-№7.-С.13-23.

70. Кудрин А.В., Скальный А.В., Жаворонков А.А., Скальная М.Г., Громова О.А. Иммунофармокология микроэлементов. Москва.- 2000.-234с.

71. Ларионов С.В., Фролов Б.А. Лечение собак при демодекозе // Ветеринария.-1991.-№12.-С.66-67.

72. Левина Э.Н., Гадаскина И.Д. Синтетические перитройды // Вред, вещ-ва в промышленности. Органические вещества. / Новые данные 1974-1984 гг. Л.; «Химия».-1985.-С.149-153.

73. Лоуренс Д.Р.,Бенитт П.Н. Клиническая фармокология // Т.1.-1993-М.Медицина.

74. Майоров А.И., Верета Л.Е. Ивермектин против часотки // Кроли- , ководство и звероводство.-1988.-№4.-С.44-45.

75. Матчанов Н.М. и др./ С. Дадаев, А.С. Назаров, Н.В. Демидов, А.Н. Назаров, И.А. Махмудов. Об эффективности препаратов ивомека и морантел тартрата против некоторых гельминтозов каракульских овец // Докл. АН УзССР.-1985.-№6.-С.53-55.

76. Метелица В.К., Карелин С.Т. Эффективность ивомека в борьбе с гиподерматозом крупного рогатого скота // Проблемы вет. санитарии и экологии.- М.-1993. С.23-27.

77. Мясцова Т.Я., Якубовский М.В. Иммунитет животных при гель-минтозах и пути его коррекции.- Витебск.-1993. -66с.

78. Миролюбов М.Г., Преображенский О.Н. Профилактика и лечение маститов коров. // Ветеринария.-1999.-10.-с.33-34.

79. Наставление по применению Мастисана-А для лечения коров, больных маститом. Утв. ГУВ МСХ СССР 25.10.82.(прототип)

80. Наставление по применению Мастисана-Б для лечения коров, больных маститом. Утв. ГУВ МСХ СССР 22.10.82.

81. Наставление по применению Мастисана-е для лечения коров, больных маститом. Утв. ГУВ МСХ СССР 22.10.81.

82. Наставление по применению Мастисана-е для лечения коров, больных маститом. Утв. ГУВ МСХ СССР 14.10.81.

83. Непоклонов А.А., Брюшинина Г.Г., Ивашкова Е.И., Набиуллина Д.И. Эффективные средства борьбы (с применением пиретройдов) с полевой мухой // Ветеринарная энтомология и арахнология. М., 1983.-С.152-155.

84. Никольский С.Н. Новые средства борьбы с накожными паразитами.-Ставрополь.- 1953 .-44с.

85. Никольский С.Н., Водянов А.А. Псороптоз овец и крупного рогатого скота.-М.: Колос, 1979.-С125.

86. Нисизава Иосихико (Япония). Получение новых синтетических пиретройдов //Бюллетень ВОЗ, 1972.-Т.44.-№3-3.-Ч.2.-С.341-353.88. Патент FR 96/01556.-1996.89. Патент FR 96/01642.-1996.90. Патент FR 97/01515.-1997.91. Патент JP 99/02237.-1999.

87. Патент US 4,472,376.-1984.

88. Патент US 4,604,384.-1986.94. Патент US 4407824.-1983.95. Патент US 6030634.-2000.96. Патент ЕР 96/00697.-1996.97. Патент ЕР 97/00199.-1997.98. Патент ЕР 99/01679.-1999.99. Патент ЕР 99/03677.-1999.

89. Патент РФ//№2033150.-1998.

90. Патент РФ//№2054848.-1996.

91. Патент РФ//№2124895.-1999.

92. Патент РФ // №2149007.- 2000.

93. Патент РФ 1684981; МПК А61К31/00, 31/00.-1995.

94. Патент РФ 2058781; МПК А61 КЗ5/74, 31/00.-1996.

95. Патент РФ 2058782; МПК А61К35/74, 31/00.-1996.

96. Патент РФ 2180564; МПК А61 КЗ 1 /00, 31 /00.-1902.108. Патент РФ 93001110.-1995.109. Патент РФ 94043460.-1996.110. Патент РФ 96116368.-1998.

97. Патенте ЕР 92/00491.-1992.

98. Прокопьева Н.И. Диагностика демодекоза у собак // Материалы международно-практической конференции «Актуальные проблемы биологии и ветеринарной медицины мелких домашних животных». Троицк.-2000,-С.67-68.

99. Петрунин М.А. Разработка мероприятий по борьбе с нематодо-зами свиней // Гельминтозы и меры борьбы с ними.- Новосибирск.-1990.-Вып.3.-С. 16-21.

100. Поникаров А.В. Эффективность инъекционного препарата «ивомека-ф» при лечении овец // Бюллетень ВИГИС.-1989.-Вып.52.-С.85.

101. Раабе И.Ю., Солопов Н.В. Перспектива борьбы с оводовыми инвазиями маралов // Тезисы докл. 3 Всесоюз. конф. по эпизоотологии.- Новосибирск.-1991 .-С.206-207.

102. Ремез В.И. Эффективность подкожного введения ивомека при лечении саркоптоидозов овец и свиней // Диагностика, лечение и профилактика инфекционных и паразитарных болезней с.-х. животных.-Ставрополь.-1984.-С.23-25.

103. Русанов А.И. Мицеллообразование в растворах поверхностно-активных веществ.-СПб: Химия, 1992.-280с.

104. Растегаев Ю.М., Ибишев Г.И. Эффективность ивермектина при ринэстрозе гастрофилезе лошадей // Вестник с.-х. Науки Казахстана.-1988.-№5.-С.64-66.

105. Ремез В.И. Противопсороптозная эффективность ивомека и его влияние на воспроизводительную и шерстную продуктивность овец // Диагностика, лечение и профилактика инфекционных и паразитарных болезней с.-х. животных.- Ставрополь.-1987.-С.77-80.

106. Ремез В.И. Эффективность ивомека при различной интенсивности псороптоза овец // Паразитарные болезни животных и человека на Северном Кавказе.- Новочеркасск.-1989.-С.92-94.

107. Ремез В.И. Эффективность подкожного введения ивомека при лечении саркоптоидозов овец и свиней // Диагностика, лечение и профилактика инфекционных и паразитарных болезней с.-х. животных.-Ставрополь.-1984.-С.23-25.

108. Розовенко М.В. Клинико-биохимические показатели и инсектицидная активность препаратов различных химических групп при гематопинидозе свиней // Автореф. канд. дисс.- М.-1990,- 13с.

109. Соколов Ю.Н., Шабаев В.А. Экспериментальное заражение собак демодекозом // Материалы международно-практической конференции «Актуальные проблемы биологии и ветеринарной медицины мелких домашних животных». Троицк.-2000.-С.39-41.

110. Сафиуллин Р.Т. Антгельминтная и экономическая эффективность ивомека при кишечных нематодозах свиней // Научно-технический бюллютень СО ВАСХНИЛ.-1986 а. Вып.18-19. - С.57-60.

111. Сафиуллин Р.Т. Лечебная и экономическая эффективность пре-микса с ивермектином при паразитарных болезнях свиней // Ветеринария.-1995.-№6.-С.43-37.

112. Сафиуллин Р.Т. Эзофагостомоз свиней: профилактика и меры борьбы (буклет).- М.- 1990.-6с.

113. Сафиуллин Р.Т. Экономически обоснованные схемы дегельминтизации ремонтного молодняка свиней при кишечных нематодозах в специализированных хозяйствах // Тр. ВИГИС.-М.-1992.-Т.31.-С.106-116.

114. Сафиуллин Р.Т. Эффективность и экономичность ивомека при смешанных инвазиях свиней // Бюллютень ВИГИС.-М.-1986 б. -Вып.46.-С.37-42.

115. Сафиуллин Р.Т. Эффективность цидектина, ивомека и пипера-зина при кишечных нематодозах свиней // Материалы докл. Науч. конф. «Легочные и желудочно-кишечные нематодозы человека и животных и меры борьбы с ними».- М.-1993.-С.76-77.

116. Сидельникова Л.Ю. Применение ивомека при саркоптозе и гельминтозах свиней // Ветеринария.-1990.-№5.-С.41-43.

117. Симецкий М.А. и др. Сравнительная характеристика эффективности ивомека и аверсекта / Симецкий М.А., Удавлиев Д.И., Филиппов В.В., Митасов A.M. //Ветеринария.- 1994.-№1.-С.40-42.

118. Сидоркин В.А. Научные основы разработки и применения новых отечественных противопаразитарных лекарственных средств. // Дисс.док.вет.наук.- Саратов.-2002.-467с.

119. Солопов Н.В. Новые препараты в борьбе с оводовыми инвазиями // Сибирский вестник с.-х. науки .-1987.-№3.-С.47-51.

120. Тарасов В.В. Смешанные нематодозы свиней и их профилактика // Эпизоотология, диагностика, профилактика и меры борьбы с инфекционными болезнями животных.- Новосибирск. 1992. - С. 104111.

121. Тенцова А.И., Ажгихин И.С. Влияние лекарственной формы и способов введения на действие лекарственных веществ. // Матер. Всес. науч. конф. по совершенствованию производства лекарств и галеновых препаратов. Ташкент. - 1969. -С.3-9.

122. Тенцова А.И., Ажгихин И.С. Лекарственная форма и действие лекарственного вещества. // Фармация. — 1970. №3. - С.80-86.

123. Тенцова А.И., Киселева Г.С., Будковский А.Н. Биофармацевтическая оценка лекарственных форм. // Фармация. — 1978. Т.27. - С.8-11.

124. Тетерин В.В. Система лечебно-профилактических мероприятий при смешанной инвазии маралов, вызываемой диктиокаулами, элафос-тронгилами, варестронгилами и ашвортиями в условиях Алтая // Автореф. канд. дисс.-М.-1991.-16с.

125. Тетерин В.В., Панасюк Д.И. Лечебно-профилактические мероприятия при нематодозах маралов // Бюл. ВИГИС.-М.-1990.-Вып.54.-С.107-108.

126. Тетерин В.В., Тетерин В.И., Осипов П.П., Прядко Э.И. Предварительные испытания ивомека против гельминтов маралов // Тезисы докладов научн. конф. «Гельминтология сегодня: проблемы и перспективы».- М.-1989.-Т.2.-С.131.

127. Толоконников В.П., Золотухина Л.З., Мозуляка Н.С. Эффективность новых препаратов при вольфартиозе и эстрозе овец // Диагностика, лечение и профилактика инфекционных и паразитарных заболеваний с.-х. животных. Новосибирск.-1992.-С 40-43.

128. Торчилин В.П., Клибанов A.JI. Липосомы как средства направленного транспорта лекарств // Российский химический журнал.- Т.32.-№5.-1987.-С.502-514.

129. Тотиков З.Д. Эффективность ивомека при диктиокаулезе овец // Бюл. ВИГИС.-М.-1991.-Вып.53.-С.117.

130. Тенцова А.И., Ажигихин И.С. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность // М. Медицина.-1974.-336с.

131. Тимофеева Б.А., Болотин И.М., Степанова Л.П., Богданова А.А., Георгиу X., Малышев С.Н., Петровский В.В., Торчилин В.П., Клибанов А.Л. Липосомальная форма диамидина: снижение токсичности // Антибиотики и химиотерапия.-1991.-Т.36.-№9.-С.34-36.

132. Торчилин В.П., Клибанов А.Л. Липосомы как средства направленного транспорта лекарств // Российский химический журнал.- Т.32.-№5.-1987.-С.502-514.

133. Торчилин В.П., Клибанов А.Л. Липосомы как средства направленного транспорта лекарств // Российский химический журнал.- Т.32.-№5.-1987.-С.502-514.

134. Узбеков В.А., Мальцев В.М. О специфическом механизме повреждающего действия гамма-ГХЦГ на организм крыс // Гигиена и санитария.-1983.-№3.-С.68-70.

135. Фридрихсберг Д.А. Курс коллойдной химии / Учеб. для вуз.-2-е изд.-Д.: Химия,.-1984.-368 с.

136. Фролов Б.А., Ли Р.А. Акарицидная и инсектицидная активность препаратов на основе ципреметрина // Вет. токсикология и энтомоло-гия.-М., -1986.-С.76-82.

137. Хаджай Я.И., Оболенцева Г.В., Николаева А.В. Влияние лекарственной формы и путей введения на эффективность лекарственных средств // 3-ий съезд фармации, Кишинев.-1980.-С. 18.

138. Хрестова Н.Л., Апуховская Л.И., Гурин Н.М. Изучение биологической активности витамина D3 в липосомах // Химико-фармацевтический журналю.-№1.-1990.-С.52-55.

139. Хачатурян М.М., Сазанов A.M. Эффективность ивомека, ринта-ла и фенкура при смешанных протостронгилятозах овец в Армянской ССР //Бюл. ВИГИС. М. - 1990. - Вып.54. - С.110-111.

140. Черкасский Е.С. Современные средства и методы борьбы с чесоткой овец.-М. :Колос.-1966.-200с.

141. Чумбуридзе Б.И., Арзамасцев А.П., Чичир В.Е. Стандартизация и контроль качества лекарственных средств и их место в фармацевтической химии. // Матер. 1-го съезда фармац. Грузии. Тбилиси. - 1978. - С.7-11.

142. Шахтместер И.Я., Тенцова А.И., Ажгихин И.С. Значение рациональной лекарственной формы в фармакотерапии некоторых хронических кожных заболеваний. 1979.-120с.

143. Швец В.И., Краснопольский Ю.М. Липиды в лекарственных препаратах // Химико-фармацевтический журнал.-1987.-№1.-С.17-25.

144. Шекаладзе И.А. Действие лечебной дозы препарата «ивомек» на организм овец // Материалы 3-й Республ. научн. конф. молодых ученых и специалистов в области животноводства, ветеринарии и экономики с.-х.-1985. С. 188-189.

145. Шеховцов B.C., Луценко Л.И., Мишарова Т.Е., Сумцова З.Г. Эффективность ивомека при легочных и кишечных стронгилятозах овец // Бюл. ВИГИС.-М.-1988.-Вып.49.-С.59-62.

146. Ямов В.З., Евстафьев М.Н. Эффективное средство при гипо-дерматозе крупного рогатого скота // Научн. Техн. Бюл. ВНИИВЭА.-1986.-Вып.30.

147. Ямов В.З., Окунев A.M. Испытание ивомека при гиподерматозе // Сб. тр. ВНИИВЭА.-1989.-№34.

148. Ямов В.З., Окунев A.M., Захаров Р. Средство ликвидации гипо-дерматоза // Уральские нивы.-1989.-№11.

149. Adams M.E. et al. Neural and behavioral correlates of pyrethroid and DDT-type poisoning in the house fly Musca domestics // Pestic. Bio-cehm. Physiol.-1980.-V.13.-P. 137-147.

150. Adelsberger Helmuth, Alexandra lepier, Josef Dudel Activation of rat recombinant a! p2 Jis GABAa receptor by the insecticide ivermectin // European journal of pharmacology.-2000.-V.394.-P.163-170.

151. Advenier C., Queille-Roussel C. Rational use of antihistamines in allergic dermatological conditions //Drugs.-1989.-V.38.-P.634-644.

152. Ahuja A., Khar K. R., Ali J. Mucoadhesive Drug Delivery Systems // Drug Development and Industrial Pharmacy.-1997.-V.23.- №5.-P.489-515.

153. Allen T.M., Hausen С. Pharmacokinetics of stealth conventional liposomes: effect of dose // Biochim. Biophys. Acta.-1991.-V.1068.-P. 133141.

154. Almgren Mats Mixed micells and other structures in the solubilization of bilayer lipid membranes by surfactants. // Biochim. Biophys. Acta.-2000.-V. 1508.-P. 146-163.

155. Andrews G.P., Jones D.S., Wolfson A.D. Reological characterisation of binary polymeric pharmaceutical gels // J. Pharm. And Pharmacol.-2000.-V.52.-P.188.

156. Attwood D. et al. Phase studies on oil in — water phospholipid mi-croemulsions // Int. J. Pharm.-1992.-V.84.-R5-R8.

157. Avermectins, new family of potent antihelminthic agents: isolation and chromatographic properties., Miller T.W. et.all., Antimicrob. Agents Chemother., 1979,- v. 15.- P. 368.

158. Barlow F., Elliott M., Tarnham A. Pestic Sci.-1971.-Vol.2.-P.l 15118.

159. Bello M. et al. Pertechnetate relese from a water/oil microemulsion and an aqueous solution after subcutaneus injection in rabbits // J.Pharm. Pharmacol.-1994.-V.46.-P.508-510.

160. Benita S.,"Microemulsions» // Garti and Aserin, (Eds.) Microencapsulation Methods and Industrial Applications, Marcel Dekker, Inc., New York.-1996.-P.501-519.

161. Bhagava, H.N., Narurkar, A., Lieb, L.M., Using microemulsions for drug delivery // Pharm. Technol.-1987.-V.46.- P. 1-5

162. Bionanotechnology: Lessons from Nature. David S. Goodsell Copyright 2004 by Wiley-Liss, Inc. ISBN: 0-471 -41719-X.

163. Blum G., Cevc G. // Biochim. Biophys. Acta.-1990.-V.1029.-P.91-97.

164. Box G., Wilson K. On the experimental attainment of optimum conditions. J. of the Royal statistical society, Ser. B, 1951, v. 13, N1

165. Brownlee D.J.A., Holden-Dye L., Walker R.J. Actions of anthelmintic ivermectin on the pharyngeal muscle of the parasitic nematode, Ascaris suum // Parasitology.-1997.-V. 115.-P.553-561.

166. British Pharmacopoeia 2000

167. Buhler V. Vademecum for vitamin formulations, 2001 2., rev.ed.-Stuttgart: Wiss.Verl.-Ges.

168. Burt et al. The cite of action of pyrethrin I in the nervous systeme of cock rodch. Periplaneta americana // Entomol. Exp. Appl.-1971a.-V.14.-P.179-189.

169. Burt et al. The shread of topo-cally-applied pyrethrin I. from the cuticle to the central nervous Systems of the cockroach Periplaneta americana // Entomol. Exp. Appl.-1971a.-V.14.-P.255-269.

170. Campbell W.C. // Parasitol. Today. 1990. - V.6. - P.130-133.

171. Cecutti C. et al. A new formulation for blood substitutes // J. Dis-per. Sci. Technol.-1990.-V.il,-№2.-P.l 15-123.

172. Ceschel G.C., Maffei P. Gentile M. Design and evaluation of a new transdermal formulation containing chlorpheniramine maleate // Drug development and industrial pharmacy.-1999.- V.25.- №9.-P.1035-1039.

173. Chia-Jung Tsai, Li-Ren Hsu, Jia-You Fang, Hung-Hong Lin Chito-san Hydrogel as Base for Transdermal Delivery of Berberine and its Evaluation in Rat Skin // Biol. Pharm. Bull.-1999.-V.22.-№4.-P.397-401.

174. Chien Y.W. Transdermal route of peptide and protein delivery, in Peptide and Protein Drug Delivery (V.H.L. Lee, ed.), Marcel Dekker, New York.- 1991.- P.667

175. Comoglu Т., Gonul N. Microemulsions // J. Fac. Pharm. Ankara.-1997.-V.26.- №2.-P.95-108.

176. Couvreur P., Kante В., Roland M., Speiser P.P. // J. Pharm. Sci.-1979.-№68.-P.1521-1527.

177. Curtis R.J. Amitraz in the control of nonixodide ecto-parasites of livestock//Vet. Parasitol.-1985.-V.18.- №3.-P.251-264.

178. Das P.K., Ghosh P., Bahchawat B.K., Das M.K. Liposomes akcar-rier for production of sugar specific antibodies: preparation of antigalactosyl antiserum // Immunol commun.-V.l.-№1.-1982.-P.17-18.

179. Dawkins Т., Walace J. Anatural mineral for the feed industry Feed Compouder.-l 990.-10.-P. 1-56.

180. Diepold R., Kreuter J., Himber J. // Craefes, Arh. Clin. Exp. Ophthlmol.-1989.-V.227.-P.188-193.

181. Dushyant Shah, Yamini Shah, Ram Pradhan Development and evaluation of controlled-release diltiazem HC1 microparticles using cross-linked poly(vinil alcohol) // Drug development and industrial pharmacy.-1997.-V.23.-№6.-P.567-574.

182. Elliott M. Developments in the chemistry and action of pyretroides //Natur. Prod. Innovative Pest. Manag., Oxford.-1983.-V.4.-P.127-148.

183. Fink D.W. Liquid Chromatographic Determination of Ivermectin in feed at the 2-PPM level: Interlaboratory Study // J. AOAC International/-1994/-V. 77 N 6.-p. 1353-1358.

184. Fondati A. Efficacy of daily oral ivermectin in the treatment of 10 cases of generalized demodicosis in adult dogs // Veterinary Dermatology.-1996.-№7.-P.99-104.

185. Frenc N. Observation on the effect of insecticides of glass house-whitefly // Plant Pathol.-1975.-V.22.- №3.-P.99-107.

186. Fubini В., Gasco M.R. et al. Microcalorimetric study of microemul-sions as potential drug delivery systems. II. Evalution of enthalpy in the presence of drugs // Int. J. Pharm.-1989.-V.50.-P.213-217.

187. Gasco M.R. et al. In vitro release of propranolol from oil/water mi-croemulsions // Int. J. Cosmet. Sci.-1988.-V.10.-P.263-269.

188. Gasco M.R., Gallarate M., Pattarino F. Invitro permeation of azelaic acid from viscosized microemulsions // Int. J. Pharm.-1991.-V.69.-P.193-196.

189. Gibaud S., Demoy M., Audreux J.P. et.all // J. Pharm. Sci.-1996.-№85.-P.944-950.

190. Glen S. Kwon Polymeric Micelles for delivery of poorly water-soluble compounds. Critical Rewiews in therapeutics drug carrier system. -2003.- 20(5).- P.357-403.

191. Gregoriadis //TIBECH.-№3.-1995.-P.527-537.

192. Gregory T. Payne, David M. Soderlund Actions of avermectin analogues on y-Aminobutyric acid (GABA)-Sensitive and GABA-insensitive Chloride Channels in mouse Brain // Pesticide biochemistry and physiology.-1993.-V.47.-P.178-184.

193. Grislain L., Couveur P., Lenaerts V. et. all // Int. J. Pharm.-1983.-№15.-P.335-342.

194. Halbert G.W., Stuart J.B., Florence A.T. The incorporation of lipid soluble antineoplastic agents into microemulsions protein-free analogues of low density lipoprotein // Int. J. Pharm.-1984.-V.21.-P.219-232.

195. Henriksen S. Psoroptes ovis-ondartet fareskab // Dan. Veterinaer-tidsskr.-1979.-V.62.- №6.-P.301-306.

196. Hill S.J., Ganellin C.R., Timmerman H. et al. Internattional Union of Pharmacology. XIII. // Pharmacological Reviews.-1997.- V.49.-№3.-P.253-278.

197. Huston J.E., Fluchst W. et al. Control of Horn Flies and Horseflies in Beff cattle with Synthetic Pyretroid insecticides // Progresn. Rep. Texas Agr. Experiment Station.-1983.-№4061-4123.-P. 105-106.

198. Ivermectin&Abamectin, Ed. W.C.Campbell.-N.-Y.; Berlin; London; Paris; Tokyo: Springer-Verlag.-1989.

199. Ivermectin: A new broad-spectrum antiparasitic agent for swine., Brokken E.S., et.all., XXII World veterinary congress, Perth, Australia.-1983.-P.239.

200. Ivermectin: a review of efficacy and safety. Campbell W.C., et.all., J. Vet. Pharm.&Ther.- 1984.- V.7.- P.l.

201. J. Van Den Bereren Mode action of pyrethroids. Fends in veterinary pharmacology and toxicology. Proceeding in veterinary congress oh veterinary pharmacology and Toxicology. Leist. 1979. Amsterdam.-Oxford.-New Yore.-1980.

202. Jain R.K. // Cancer Metastasis Rev.-1987.-№6.-P.559-593.

203. Jchowicz J., Berthiaume M.D. Microemulsions vs. Macroemulsions in hair care products // Cosmetics and Toiletries.-1993.-V.108.-P.65-72.

204. Jin-Chul Kim, Eun-Ok Lee, Jong-Yun Kim, et al., Hemolytic and Antifungal Activity of Liposome-Entrapped Amphotericin В Prepared by the Precipitation Method // Pharmaceutical Development and Technology. -1997.- V.2.-№3 .-P.275-284.

205. Johnson P. DDT has Possibilities of becoming a remedy for sheep ticks // Farmers Weekly.-1973.-V.78.-№24.-P.82-85.

206. Kale N.J., Loyd V.A. Studies on microemulsions using Brij 96 as surfactant and glicerin, ethlene glycol and propylene glycol as cosurfactant // Int. J. Pharm.-1998.-V.57.-p.87-93.

207. Kass I.S., Wang C.C., Walrond J.P., Stretton A.O.W. Avermectin Вia, a paralyzing anthelmintic that affects interneurons and inhibitory motoneurons in Ascaris // Proc. Natt. Acad. Sci. USA.-1980.-V.77.-№10.-P.6211-6215.

208. Kreuter J. // Colloidal Drug Delivery Systems, Marcel Dekker, New York.-1994 Kirkwood A.C. Some observations on the biology and control of the sheep scab mite Pseroptes ovis (Hering) in Britain // Vet. parasitol.-1985.-V.18.- №3.-P.269-270.

209. Kreuter J. // Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet.-1994. №19.-P.253-256.

210. Kreuter J. in: Drug Targeting, P. Buri and A. Gumma (eds), El-seiver, Amsterdam.-1985,-P. 51-68.

211. Kreuter J., Speiser P.P // J. Pharm. Sci.-1976.- №65.-P.1624-1630.

212. Lancaster D. / in W.C.Campbell, G.W. Benz. Ivermectin: a review of efficacy and safety // J. Vet. Pharmacol. Therap. -V.7. -1984. -P. 1-16.

213. Lim S.T., Brown M.B., Martin G. S. Evaluation of the mucociliary transport rate of microspheres in-vitro // J. Pharm. Pharmacol.-1999.-V.51.-P.177.

214. Lin H. Jiunn, Lu H. Y. Anthony Role of Pharmacokinetics and metabolism in drug discovery and development // Pharmacological Reviews.-1997.- V.49.-№4.-P.403-449.

215. Loftsson Т., Masson M., Sigurdsson H.H. et al. Cyclodextrins as coenhancers in dermal and transdermal drug delivery // Pharmazie.-1998.-V.53.-P.137-139.

216. Loftsson Т., Olafsson J.H. Cyclodextrins: new drug delivery systems in dermatology // Int. J. Dermatol.-1998.-V.37.-P.241-246.

217. Maeda H., Matsumura Y., // Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst.-1989.- №6.-P.193-210.

218. Maincent P., Thouvenot P. Amicable C., et. all // Pharm. Res.-1992.- №9.-P.1534-1539.

219. Medleau L., Ristic Z., Mcelveen D.R. Daily ivermectin for treatment of generalized demodicosis in dog // Veterinary Dermatology.-1996.-№7.-P.209-12.

220. Merck Index , Twelfth ed.-1996.-P.5264.

221. Muenstermann S., Rinkang F.G.R., Tome N.R. Tick control in small ruminants with a Cypermethrin (Pour-on) in Kenya // Trop. Pest. Manag.-1985.-Vol.34.- №4.-P.399-401.

222. Muller B.W., Muller R.H. Particle size distributions and particle size alterations in microemulsions // J. Pharm. Sci.-1984.-V.73.-P.508-510.

223. Muller Rainer, Solid lipid nanoparticles for controlled drug delivery //J. Pharm. Pharmacol.-1999.-V.51.-P.83.

224. Murdan S. Gel-in-water suspensions: immunoadjuvant properties explored // J. Pharm. Pharmacol.-1999.-V.51.-P.295.

225. Needham D. Materials engineering of microgels for drug delivery applications // J. Pharm. Pharmacol.-1999.-V.51.-P.85.

226. Nielsen P., Mullertz A., Norling Т., Kristensen H., The effect of tocopherol on the in vitro solubilisation of lipophilic drugs, Int. J. Pharmaceutics 2001, v.222, p.217-224.

227. Oh Y.K., Nix D.E., Straubinger R.M. // Antimicrob. Agents Chemo-ter.-l995.- №39.-P.2104-2111.

228. Ollivon Michel, Lesieur Sylviane et all Vesicle reconstitution from lipid-detergent mixed micelles. // Biochim. Biophys. Acta.-2000.-V.1508,-P.34-50.

229. Panayiotis P.C., Seang H.Y. Particle size determination of phase-inverted water — in — oil microemulsions under different dilution and conditions // Int. J. Pharm.-1995.-V.l 15.-P.225-234.

230. Paradis M., Page N. Topical (pour-on) ivermectin in the treatment of chronic generalized demodicosis in dogs // Veterinary Dermatology.-1998.-№9.-P.55-9.

231. Patent EU 0 222 712, A61 К 47/00.-1986.

232. Patent US 4 034 099, A61 К 47/00.-1977.

233. Patent US 6,566,576,A61 F 013/00.2000.

234. Patent US № 4,384,974 МПК A61K 047/00.

235. Patent US №383594, МПК A61K 31/35.

236. Patent US №593075, МПК A61K 31/70.

237. Patent US №988914, МПК A61K31/35.

238. Pattarino F. et al. Topical delivery systems for azelaic acid: Effect of the suspended drug in microemulsions // Pharmazie.-1994.-V.49.- №1.-P.72-73.

239. Pharmacokinetic studies of ivermectin: effects of formulation, Lo P.K.A. et.all., Vet. Res. Comm.-1985.- V.9.- P.251.

240. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ivermectin administered substaneusly to pigs, Scott E W et all., Acta Vet. Scand.-1991.- S.87.-P.383.

241. Pharmacokinetics of ivermectin administered intravenously to cattle., Wilkinson P.K., et.all., J. Pharm. Sci.- 1985.- V.74.-P.1105.

242. Primorac M. et al. Rheological properties of oil-water microemulsions // Pharmazie.-1992.-V.47.- №8.-P.645-646.

243. Prince L.M., "Microemulsions" // Emulsions and Emulsion Technology, Marcel Dekker Inc., New York.-1983.-P. 127-175.

244. Prince L.M., Microemulsions // J. Soc. Cosmet. Chem.-1970.-V.21,-P.193-204.

245. Rajashree Joshi, Dennis H. Robinson, Kenneth J. Himmelstein In vitro properties of an in situ forming gel for the parenteral delivery of mac-romolecular drugs // Pharmaceutical development and technology.-1999.-V.4.-№4.-P.515-522.

246. Ristic Z., Medleau L., White-weithers N.E. Ivermectin for treatment of generalized demodicosis in dogs // Jornal of American Veterinary Medical Association.-1995.-V.207.-P. 1308-1310.

247. Ritsechel W.A. Microemulsions for improved peptide absoption from the gastrointestinal tract // Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol.-1991.-V.13.-№3.-P.205-220.

248. Ritsechel W.A., Adolph S. et al. Improvement of peroral absobtion of cyclosporine A by microemulsions // Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol.-1990.-V.12.-№2.-P.127-134.

249. Ritsechel W.A., Ritsechel G.B. et al. Studi on the peroral absorption of the endekapeptide cyclocporin A // Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol.-1989.-V.11.-№4.-P.281-287.

250. Robert B. Campbell, Sathyamangalam V. Balasubramanian, Robert M. Straubinger. Phospholipid-cationic lipid interactions: influences on membrane and vesicle properties // BBA-Biomembranes.-V.1512.-№l.-2001.-P.27-39.

251. Rosano H., Cavallo J.L., et al., Microemulsions: A commentary on their preparation//J. Soc. Cosmet. Chem.-1988.-V.39.-P.201-209.

252. Rosano H., Microemulsions // J. Soc. Cosmet. Chem.-1974.-V.25.-P.609-619.

253. Rosoff M. Specialized Pharmaceutical Emulsions // in Pharmaceutical Dosege Forms,lieberman H.A., Rieger M.M., Banker G.S. (eds.), Marcel Dekker Inc., New York and Basel.-1988.-P.268.

254. Roy S., Ghosh R.C., Misra O.P Therapeutic evaluation of ivermectin against demodectic mange infestation in dogs // Indian Journal of Animal Health.-1991.-V.30.-№2.-P.131-135.

255. Ruchatz F. Applications of solutol HS15 a potent solubilizer with a lowtoxicity BASF AG, Fine Chemicals, Product Development Pharma, 67056 Ludwigshafen, Germany.

256. Ruchatz F. and H. Schuch, Physicochemical'properties of solutol HS15 and its solubilizates, BASF AG, Fine Chemicals, Product Development Pharma, 67056 Ludwigshafen, Germany;

257. Rytting J.H. Rectal route peptide and protein delivery, in Peptide and Protein Drug Delivery (V.H.L. Lee, ed.), Marcel Dekker, New York.-1991.-P.579.

258. Salata O. Applications of nanoparticles in biology and medicine J. Nanobiotechnology 2004, v.2, p.3

259. Sajeev Chandran, Archana Roy, B. Mishra Recent trends in drugs delivery systems: liposomal drug delivery system — preparatior and characterisation // Indian Jornal of Experimental Biology.-1997.-V.35.-P.801-809.

260. Samama J.P. Enzymes and microemulsions. Activity kinetic properties of liver alcohol dehidrogenase in ionic water-in-oil microemulsion // Eur. J. Biochem.-1987.-V.163.-№3.-P.609-617.

261. Seymour L.V. // Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst.-1992.- №6.-P. 135-187.

262. Sherstov A. Ya., Kivman G. Ya, Vasilyev A.E. et all // Abstrs. of the 3 rd Jerusalem couf. Pharm. sci. clin. Pharm.-1996.-P.26.

263. Shimada K., Kawano K., Ishii J. et al. Structure of inclusion complexes of cyclodextrins with triglyceride at vegetable oil/water interface // J. Food Sci.-1992.-V.57.-P.655-656.

264. Snowden M. Colloidal microgels and their rol in controlled release // J. Pharm. Pharmacol.-1999.-V.51.-P.84.

265. Solubilization of ivermectin in water., Lo P.K.A. et.all., US Pat. 4,389,397.-1983.

266. Speiser P.P. Nanoparticles and Liposomes: A state of the Art // Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol.-1991.- №13.-P.337-342.

267. Su K. Nasal route of peptide and protein delivery, in Peptide and Protein Drug Delivery (V.H.L. Lee, ed.), Marcel Dekker, New York.-1991.-P.595.

268. The development of ivermectin as an antiparasitic agent for sheep., Hotson., XXII World veterinary congress, Perth, Australia.-1983.- P.42.

269. The efficacy and safety evaluation of ivermectin: A new injectable antiparasitic agent for cattle., Leaning W.H.D., et all., XXII World veterinary congress, Perth, Australia.-1983.- P.25.

270. The pharmacokinetics of ivermectin after oral and subcutaneous administeration to sheep and horses.,Marriner SE et all., J. Vet. Pharm. The-rap.- 1987.- P.175-179.

271. Theoharides T.C. Histamine (H2)-receptor antagonists in the treatment of urticaria//Drugs.-1989.-V.37.-P.345-355.

272. Thews G., Mutschler M., Vaupel P. // Anatome, Physiologie, Pa-thophisiologie des Meuschen.-Wissenchaftliche, Stuttgart.-1980.

273. Technical Information Propylene Glycol, BASF Fine chemicals, MEF 263e, December 1992 (MPM) Register 22.

274. Technical Information Soluphor P, ME 139e, June 1994 (JWF), Supersedes edition of October 1991.

275. Technical Leaflet Cremophor EL, BASF Aktiengesellschaft, ME 074 e, (888) July 1997 (Bn).

276. Technical Information Lutrol F68, BASF Aktiengesellschaft, ME 350e, May 1997 (MPM), Register 7.

277. Technical Information Lutrol F127, BASF Aktiengesellschaft, ME 254e, February 1995 (JWF).

278. Technical Information "Products for the pharmaceutical industry", ME 148e, BASF Aktiengesellschaft, May 1998 (JWF)

279. Tice Т., Tabibi S. Parenteral drug delivery: Injectables, in Treatise on Controlled Drug Delivery (A. Kydonieus,ed.), Marcel Dekker, New York.- 1992.- P. 319.

280. Trotta D.W. et al., Release of drugs from oil — water microemul-sions // J. Controlled Release.-1989.-V.10.-P.237-243.304. US Parmacopoeia 26

281. Ward A.J., O'Neill K.J., Microemulsions as topical drug delivery vehicles I. Characterization of a model system // Drug Dev.Ind.Pharm.-1988.- V.14.- №9.-P.1203-1219.

282. Waser P.G., Muller U., Kreuter J. et. all // Int. J. Pharm.-1987.-№39.-P.213-219.

283. Wescott R Anthelmintics for horses // Int. J. Parasitol.-1987.-V.17.-№3.-P.1413-1418.

284. William C., Campbell. Ivermectin and abamectin. / New York, Berlin, Heidelberg, London, Paris, Tokyo.- 1989.- P. 1-25,244-259.

285. Wood J., In vitro Evaluation of Rhysiological Avilabitily of Compressed Tblets // Pharm. Acta helw.-1967.-V.42.-P.129.

286. Yamane M.A., Williams A.C., Barry B.W. Terpene penetration enhancers in propylene glycol/water co-solvent system: effectiveness and mechanism of action // J. Pharm. Pharmacol.-1995.-V.47.-P.978-989.

287. Yoshioka Т., Hashida M., Mutanishi S. // Int. J. Pharm.-1981.- №8.-P.131-133.

288. Yu S.C., Bochot A., Cheron M. et al. Desing and evaluation of an original o/w/o multiple emulsion containing natural cyclodextrins as the emulsifier// S.T.P. Pharma sciences.-1999.-V.9.-№3.-P.273-277.

289. Zathurecky L. Biopharmazeutische Parameter der Arrneiformals neue Kennzahlen der Phamazie // Arch. Phamazie.-1970.-V.303.-P.182.