ЗАБОЛЕВАНИЯ,ПРОЯВЛЯЮЩИЕСЯ СИММЕТРИЧНЫМ УВЕЛИЧЕНИЕМ СЛЮННЫХ ЖЕЛЕЗ И ТКАНЕЙ ОРБИТ В РЕВМАТОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Седышев, Самир Хассанович

Диссертации по медицине → Ревматология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.22) на тему:ЗАБОЛЕВАНИЯ,ПРОЯВЛЯЮЩИЕСЯ СИММЕТРИЧНЫМ УВЕЛИЧЕНИЕМ СЛЮННЫХ ЖЕЛЕЗ И ТКАНЕЙ ОРБИТ В РЕВМАТОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Седышев, Самир Хассанович Москва 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.22

Автореферат диссертации по медицине на тему ЗАБОЛЕВАНИЯ,ПРОЯВЛЯЮЩИЕСЯ СИММЕТРИЧНЫМ УВЕЛИЧЕНИЕМ СЛЮННЫХ ЖЕЛЕЗ И ТКАНЕЙ ОРБИТ В РЕВМАТОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

005056285

На правах рукописи

СЕДЫШЕВ Самир Хяссановнч

ЗАБОЛЕВАНИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕСЯ СИММЕТРИЧНЫМ УВЕЛИЧЕНИЕМ СЛЮННЫХ ЖЕЛЁЗ И ТКАНЕЙ ОРБИТ В РЕВМАТОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

14.01.22 - Ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

6 ДЕК 2012

Москва - 2012

005056285

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт ревматологии» Российской академии медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Васильев Владимир Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Ананьева Лидия Петровна Клюквина Наталья Геннадьевна

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение Высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится « » 2012 года

В/£часов на заседании диссертационного совета Д 001.018.01 при ФГБУ «НИИР» РАМН (115522, г. Москва, Каширское шоссе, дом 34-а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИР» РАМН (г. Москва, Каширское шоссе, дом 34-а)

Автореферат разослан І _2012 года

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

(Дыдыкииа И.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность проблемы

В ревматологической практике зачастую встречаются пациенты с увеличением различных групп слюнных желёз (околоушных, подчелюстных, подъязычных, малых слюнных) и поражением области орбит. Такие изменения могут проявляться в виде параорбитального отёка, псевдотумора орбит, гиперплазии слёзных желёз, парабульбарной клетчатки, гипертрофии глазодвигательных мышц, формированием экзофтальма. Увеличение слюнных желёз и области орбит может протекать как с признаками поражения желёз в виде сухого синдрома, так и без них.

Круг заболеваний, вызывающих подобные изменения, весьма широк и представляет ряд сложностей в диагностике. Наиболее распространёнными причинами поражения являются неиммунные сиаладенозы, аутоиммунные заболевания, в первую очередь болезнь Шёгрена (БШ), саркоидоз, хронический. склерозирующий сиаладенит (опухоль Кютгнера), болезнь Микулича, гранулёматоз Вегенера. По данным ФГБУ «НИИР» РАМН увеличение околоушных слюнных желёз при БШ встречается в 40-60% случаев и ассоциировано в основном с развитием лимфом (Васильев В.И. и соавт., 2009г.). Среди поражений опухолевой природы чаще всего встречаются В-мелкоклеточные лимфомы MALT-типа (при БШ или первичные), плеоморфная аденома и аденолимфома (опухоль Вартина).

Поражения орбит могут быть обусловлены БШ, осложнённой лимфопролиферативным заболеванием, саркоидозом, многоочаговым фибросклерозом (псевдотумор орбит), болезнью Микулича, гистиоцитозами и т.д.

Внешне пациенты с подобными состояниями неотличимы друг от друга. Все патологии, дающие подобную клинику, хотя и имеют традиционную клиническую картину, требуют обязательной гистологической верификации.

Так, при гистологическом исследовании биоптатов малых слюнных желёз больных БШ и саркоидозом обнаруживается сходная лимфоидная инфильтрация. По данным Marx, R.E.n соавт., 1988г., у больных с увеличенными околоушными железами (ОУСЖ) по биопсии малых слюнных желёз не было выявлено ни одной лимфомы, при подозрении на саркоидоз диагноз подтверждён в 36% случаев, БШ подтверждена в 52% случаев. При болезни Микулича в слюнных и слёзных желёзах присутствует MALT-ткань, гистологически неотличимая от В-мелкоклеточной лимфомы MALT-типа. При склерозирующих заболеваниях слюнных и слёзных желёз (опухоль Кютгнера, идиопатический мультифокальный фибросклероз и т.д.) также определяется диффузная лимфоплазмоцитарная инфильтрация.

В последнее время выделяется новая нозологическая единица, названная IgG4-crw3annoe заболевание (IgG4-C3). Его критериями являются повышение уровня IgG4 в сыворотке и инфильтрация IgG4-

экспрессирующими плазматическими клетками тканей с признаками фиброза или склероза. В синдром включаются аутоиммунный панкреатит, болезнь Микулича, опухоль Кютгнера, многоочаговый фибросклероз (псевдотумор орбит, склерозирующий холангит, ретроперитонеальный и медиастинальный фиброз, тиреоидит Риделя). Многие из этих заболеваний вызывают увеличение слюнных желёз и области орбит.

В исследовании японских авторов, 64 пациента с увеличенными слюнными и слёзными железами, удовлетворяющие критериям ^С4-С3 были сравнены с 31 пациентом с БШ. У пациентов с ^в4-СЗ реже отмечались симптомы сухости, артралгии, ревматоидный фактор, антинуклеарные антитела, тогда как у пациентов с БШ практически не отмечалось повышение в сыворотке, и инфильтрация ^04-

секретирующими плазматическими клетками тканей слюнных и слёзных желёз (МаваЫУ.и соавт., 2009г.).

На основании приведённых данных можно сделать вывод, что диагностика поражения слюнных и слёзных желёз достаточно сложна и до конца не отработана. Решить эту задачу, возможно, поможет внедрение в практику инцизионной биопсии слюнных желёз (не только малых) и тканей орбиты, а также определение 1цв4 в сыворотке и тканях.

Цель исследования

Охарактеризовать заболевания, в том числе ^й4-связанные, вызывающие стойкое симметричное увеличение слюнных желёз и тканей области орбит, и установить значимость определения в сыворотке и

тканях для их диагностики.

Задачи исследования

1. Предоставить клинико-лабораторную характеристику группы пациентов с увеличенными слюнными желёзами и поражением орбит в ревматологической практике.

2. Оценить гистологические и иммуноморфологические изменения характерные для различных поражений слюнных желёз и области орбит.

3. Описать клинически, лабораторно и гистологически группу пациентов с ^С4-связанным системным заболеванием.

4. Охарактеризовать различия между БШ\СШ и ^С4-С3 с вовлечением слюнных и слёзных желёз.

5. Выявить значимость определения в сыворотке крови и тканях при диагностике поражений слюнных желёз и области орбит.

Научная новизна

Впервые предложен алгоритм комплексной дифференциальной диагностики состояний, проявляющихся стойким симметричным увеличением слюнных желёз и области орбит. Предложены возможные малоинвазивные хирургические методики гистологической верификации данных состояний. В работе впервые использована инцизионная биопсия поднижнечелюстной слюнной железы (ПЧСЖ).

Впервые в России описана группа больных с иммунологически и иммуноморфологически верифицированным диагнозом ^04-СЗ. Показана диагностическая значимость определения 1§04 в сыворотке крови и тканях в диагностике ^С4-С3, дифференциальной диагностике поражений слюнных желёз и орбит.

Практическая значимость

Исследование предоставляет алгоритм дифференциальной диагностики широкого круга заболеваний, проявляющихся стойким симметричным увеличением слюнных желёз и тканей орбит, в реальной клинической практике. Это является актуальной и непростой задачей в работе специалистов разных областей: терапевтов, ревматологов, стоматологов, офтальмологов, онкогематологов, челюстно-лицевых хирургов, эндокринологов и т.д.

Выделены конкретные клинические, лабораторные и морфологические признаки, обладающие наибольшей диагностической значимостью у данной группы пациентов.

Предлагается ряд малоинвазивных хирургических методик, необходимых для выполнения гистологической верификации диагнозов, оправданных с точки зрения безопасности и эстетики.

Положения, выносимые на защиту

1. Наиболее частыми заболеваниями, вызывающими стойкое симметричное увеличение слюнных и слёзных желёз, являются БШ, неходжкинские лимфомы слюнных и слёзных желёз, саркоидоз и

СЗ.

2. В дифференциальной диагностике заболеваний, проявляющихся стойким увеличением слюнных желёз и тканей орбит, наиболее важное значение имеет стоматологическое обследование (прежде всего сиалография), офтальмологическое обследование (функциональные тесты, УЗИ орбит), иммунологические и иммунохимические исследования.

3. Морфологические варианты поражения слюнных желёз и тканей орбиты в случае их стойкого симметричного увеличения могут

включать лимфоэпителиальное поражение, МАЬТ-ткань, субстрат экстранодальной В-клеточной лимфомы из клеток маргинальной зоны, гранулёматозный процесс, инфильтрацию ^04-экспрессирующими плазматическими клетками с развитием фиброза или без него, отложения масс амилоида.

4. В большей части случаев, за исключением \gG4-Ci, поражаются ОУСЖ. Вовлечение ПЧСЖ наиболее часто развивается при опухоли Кюттнера, многоочаговом фибросклерозе, АЬ-амилоидозе и лимфомах при ревматоидном артрите. Изолированное вовлечение орбит наблюдается при ^04-псевдотуморе орбит и первичных лимфомах. В других случаях оно так или иначе ассоциировано с поражением других областей.

5. В отличие от БШ ^04-СЗ не характеризуется в большинстве случаев наличием аутоантител (РФ, АНФ, Яо\Ьа), развитием паренхиматозного сиаладенита, формированием лимфоэпителиальных поражений. Может формироваться синдром сухого глаза и поражение роговицы в результате выраженного снижения слезоотделения.

6. Уровень в сыворотке достоверно выше при ^04-СЗ, чем при БШ, лимфомах, саркоидозе. Данный показатель наряду с фенотипированием ^04+ плазматических клеток может быть использован в диагностике 1бС4-СЗ.

Конкретное участие автора в получении научных результатов

Автором проведен анализ литературных данных, посвященных исследуемой проблеме. В соответствии с целью работы определены задачи и выбраны методы для проведения исследования. Была разработана индивидуальная карта, заполняемая на каждого пациента. Осуществлялся набор пациентов согласно плану исследования и заполнена электронная база данных. Автором освоены методики проведения инцизионных биопсий ОУСЖ, ПЧСЖ и слёзных желёз. Разработан алгоритм дифференциальной диагностики заболеваний, проявляющихся стойким симметричным увеличением слюнных желёз и тканей орбиты, согласно которому проводился набор больных, определялись показания к выполнению гистологической верификации диагнозов. Все полученные результаты были статистически обработаны автором, сформулированы научные положения и выводы на основании обследования больных, включенных в исследование.

Научные положения, выводы и рекомендации, сформулированные в диссертации, обоснованы достаточным объемом исследуемого материала, проведением тщательного клинического и статистического анализа полученных результатов.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практику ФБГУ "НИИР" РАМН, используются при чтении лекций. Внедрены в практику инцизионные биопсии ОУСЖ, ПЧСЖ и слёзных желёз.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации докладывались на заседаниях учёного совета ФГБУ «НИИР» РАМН, заседаниях ревматологической секции Московского терапевтического общества, XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2011), XX и XXI Международных симпозиумах, посвящённых болезни Шёгрена в г.Брест, Франция (2009) и г.Афины, Греция (2011). Первнчная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета ФГБУ "НИИР" РАМН 13 марта 2012 года.

Публикации

Результаты научных исследований отражены в 17 печатных работах в отечественных и зарубежных изданиях.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 107 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав с результатами собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 6 таблицами, 17 рисунками, 2 клиническими примерами. Библиографический указатель содержит 180 источников, в том числе 19 отечественных и 161 иностранный.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования

В исследование включена группа пациентов, первично обратившихся в ФГБУ «НИИР» РАМН в период с 2009 по 2011гг., которым были выполнены диагностические инцизионные биопсии больших слюнных желёз (околоушных, поднижнечелюстных) и тканей орбиты (слёзных желёз, парабульбарной клетчатки, объёмных образований орбиты). Численность группы составила 86 больных (муж-22 (25,6%), жен-64 (74,4%). Медиана возраста - 50 лет (интерквартильный размах (ИКР) 43,2-58), медиана длительности течения заболевания к моменту постановки диагноза - 36 мес

(ИКР 15,5-92 мес). Было выполнено 60 биопсий околоушных слюнных желёз, 14 - поднижнечелюстных, 24 - тканей орбиты.

Также в период выполнения работы впервые в отечественной популяции проводился набор группы больных с предполагаемым диагнозом ^04-СЗ, часть из которых имели вовлечение слюнных желёз и области орбит. Признаками, позволяющими заподозрить у пациента ^С4-С3, были увеличение слюнных и/или слёзных желёз, периорбитальный отёк, лимфаденопатия (периферическая, внутригрудная, брюшной полости и забрюшинного пространства), наличие в лёгких, средостении, брюшной полости и забрюшинном пространстве инфильтратов или объёмных образований, не обладающих инвазивным ростом, активно не накапливающих контрастный препарат при компьютерной и магнитно-резонансной томографии, дебют с желтухи, блока почки или тромбоза, увеличение размеров поджелудочной железы. Было выявлено 30 пациентов с достоверным диагнозом ^С4-С3 (20 из них имели поражение слюнных желёз и/или тканей орбит), подтверждённым клинически, иммунологически и морфологически. Среди них мужчин - 16, женщин - 14, средний возраст пациентов составил 44 года (стандартное отклонение 22-71). Медиана длительности заболевания от дебюта до момента постановки диагноза составила 21,5 месяцев (ИКР 2-220). У всех больных первоначальный диагноз при направлении в ФГБУ «НИИР» РАМН не совпадал с окончательным. У 40% изначально предполагались различные варианты неоплазий (п=12), у 33,3% - лимфомы (неходжинские и болезнь Ходжкина) (п=10), у 16,7% - БШ (п=5) и у 10% - гранулёматоз Вегенера (п=3).

Всем пациентам проводилось стоматологическое и офтальмологическое обследование. Стоматологическое обследование включало: осмотр стоматолога, капсульную сиалометрию, сиалографию ОУСЖ и/или ПНЧЖ с контрастом Омнипак, биопсию малых слюнных желёз нижней губы. В ряде случаев для дифференцировки желёз и лимфоузлов и определения точных размеров применялось УЗ-исследование ПНЧ области и шеи. Офтальмологическое обследование заключалось в осмотре офтальмолога, проведении теста Ширмера, пробы Норна (время разрыва сухих пятен), окраски роговицы флюоресцеином (для выявления эпителиопатии). При обнаружении увеличения пальпебральной доли слёзной железы (через конъюнктивальный мешок) или псевдотумора в области век проводилось ультразвуковое и дуплексное исследование орбит на базе НИИ Глазных болезней РАМН.

Всем больным проводились клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови с электрофоретическим определением уровня белковых фракций и иммунологические исследования на базе лаборатории клинических исследований и международных связей ФГБУ «НИИР» РАМН д.м.н. Е.Н.Александровой. Определение уровня РФ, вчСРБ, иммуноглобулинов й, А, М и 04 выполнялись нефелометрическим методом на аппарате ВЫРгоБрес. Исследования уровня антинуклеарных антител апй-

SSA (Ro) и anti-SSB (La) выполнялись методом ELISA (ORGENTEC, Германия). Определение титра АНФ Нер2 выполнялось методом непрямой иммунофлюоресценции (Immco).

Пациентам с подозрением на лимфопролиферативные заболевания (ЛПЗ) или плазматические дискразии проводилось иммунохимическое исследование белков сыворотки крови и мочи с целью выявления моноклональной секреции Ig в крови и белка Бенс-Джонса в моче (на базе ФБГУ ГНЦ МЗСЦ РФ).

При подозрении на саркоидоз с поражением слюнных и слёзных желёз выполнялась МСКТ органов грудной клетки. В случаях вероятного IgG4-C3 пациенты подвергались МРТ-исследованию головы и брюшной полости с внутривенным контрастированием (ГКБ №83 ФМБА РФ).

Для определения необходимости проведения инцизионной биопсии у конкретного пациента был разработан алгоритм предварительного обследования, представленный на рис.1. Обязательным условием включения было наличие стойкого (>2 мес), симметричного процесса, исключающего вероятность неоплазий и инфекционных сиаладенитов/дакриоаденитов (вирусных, бактериальных и т.д.). При наличии визуально определяемого вовлечения орбиты (параорбитальный отёк, псевдотумор, пролабирование увеличенной пальпебральной доли слёзной железы) биопсия проводилась во всех случаях, если это единственная локализация поражения, либо при не информативности биопсии слюнных желёз.

Больным с отсутствием иммунологических (РФ, anti-SSA(Ro), anti-SSB(La), АНФНер2) и стоматологических изменений (прежде всего паренхиматозного сиаладенита и объективной сухости рта), при наличии сахарного диабета, метаболического, гипоменструального синдромов, биопсия не выполнялась, т.к. в этих случаях диагностировался сиалоз. Также не проводилась биопсия пациентам с достоверной БШ/СШ при отсутствии предикторов ЛПЗ (моноклональная секреция Ig, гипокомплементемия, лимфаденопатия) и незначительно (пальпаторно) увеличенных железах.

Хирургические методики.

В работе применялись инцизионные диагностические биопсии ОУСЖ, ПНЧЖ, слёзных желёз и других структур орбиты (клетчатка, псевдоопухолевые образования). В случаях одновременного вовлечения слюнных желёз и орбиты в первую очередь выполнялась биопсия слюнной железы как более доступный и технически простой метод. В случае изолированного вовлечения тканей орбиты или неинформативности биопсии слюнной железы выполнялась биопсия орбиты одним из 2 способов. При массивно увеличенных слёзных железах (по данным физикального, ультразвукового и МРТ-исследования) с выраженным пролабированием пальпебральной доли или псевдотуморозных образованиях в области век выполнялась инцизионная биопсия верхнего переднего хирургического пространства глаза. В случаях, когда процесс локализовался в глубине орбиты (орбитальная часть слёзной железы, парабульбарная клетчатка,

экстраокулярные мышцы, зрительный нерв) выполнялась поднадкостничная орбитотомия с биопсией или удалением образования (в условиях офтальмологического стационара). Все хирургические вмешательства кроме орбитотомии выполнялись автором лично.

Рисунок 1

Алгоритм определения необходимости проведения биопсии слюнных желёз и тканей орбиты.

КТ ОГК - компьютерная томография органов грудной клетки

На всех препаратах проводилось гистологическое исследование на базе РОНЦ РАМН или ФБГУ ГНЦ МЗСЦ РФ. В ряде случаев морфологический диагноз устанавливался уже на этапе гистологического исследования (напр. саркоидоз, ЛЭСА, амилоидоз). В остальных случаях проводилось дальнейшее иммуноморфологическое исследование иммунопероксидазным методом с использованием стандортныхантисывороток к CD20, CD3, CD5, CD 10, bcl-2, CD23, CD43, Ki-67, cyclinDl,CD138, к, у, IgG, IgG4 (клонНР6025, Zymed). Также выполнялось определение В-клеточной клональности в ткани методом ПЦР по реарранжировкам генов тяжёлой цепи иммуноглобулина(ФБГУ ГНЦ МЗСЦ РФ).

Методы статистической обработки данных.

Статистический анализ проводился с использованием программы Statistica 6.0.

Результаты исследования

Поставленные диагнозы.

Одновременное вовлечение слюнных желёз и орбит зафиксировано у 62,8% пациентов. В орбите процесс локализовался у 73 больных (84,9%), включая вовлечение слёзных желёз при БШ/СШ. Среди них в 95,9% случаев (п=70) была заинтересована слёзная железа, в 38,3% (п=28) - другие структуры орбиты (парабульбарная клетчатка, экстраокулярные мышцы, псевдотумор, зрительный нерв и т.д.). У 71 из 86 пациентов (82,6%) отмечалось увеличение больших слюнных желёз (ОУСЖ — 88,2% (п=60), ПЧСЖ-29.4% (п=20), подъязычных (ПЯСЖ) - 10,3% (п=7). Диагноз был гистологически верифицирован на основании результатов биопсии слюнной железы у 82,6% (п=71 из 86) (из них по ОУСЖ- 78,9% (п=56), ПЧСЖ - 21,1% (п=15), в одном случае по ОУСЖ+ПЧСЖ), орбиты -у 27,9% (п=24 из 86), орбиты+слюнной железы - 10,5% (п=9 из 86). (Рис.2)

Рисунок 2

Железы, по биопсии которых подтверждён диагноз

Заболевания, выявленные в результате дифференциальной диагностики поражения слюнных желёз и орбит, представлены в табл. 1.

Таблица 1

Диагнозы, поставленные в результате обследования группы больных (п=86).

ДИАГНОЗ N %

1йС4-СЗ 20 23,2

Первичное доброкачественное нораженне желёз 1. Лимфоэпителиальный сиаладенит (ЛЭСА) 2. М А ЬТ-дакриоаденит 5

3 3,5

2 2,3

Болезнь Шёгрена 1. +ЛЭСА 2. +МАЬТ-ткань 3. +МА[_Т-лимфома (изолированная/генерализованная) 35 41,9

5 7

3 3,5

27 31,4

23 4 26,7 4,6

Другие ревматические заболевания +МА1Л"-лнмфома 1. Ревматоидный артрит 2. Системная склеродермия 7 м

4 3,5

4 4,6

Первичнанэкстранодальиаялимфома маргинальной зоны (мгь) 4 4д6

Гранулёматозные заболевания 1. Саркоидоз 2. ГранулёматозВегенера 11 14

11 12,8

1 1,16

АЬ-амилоидоз 1. Первичный 2. При множественной миеломе 2 М

1 1,16

Итого: 86 100

Наиболее часто встречались пациенты с 3 группами заболеваний: БШ/СШ (47,7%), 1£С4-связанные заболевания (23,2%), саркоидоз (12,8%). Среди больных с саркоидозом встречались формы с изолированным поражением слюнных желёз (36,4%), с вовлечением слюнных и слёзных желёз (54,5%), а также с развитием синдрома Хеерфордта (9,1%). Все больные испытывали тяжёлую быстропрогрессирующую сухость рта и/или глаз. Во всех случаях зафиксирована лимфаденопатия корней лёгких и средостения, различные виды поражения паренхимы лёгких, такие как субплевральные узелки, зоны инфильтрации лёгочной ткани, формирование участков «матового стекла».

Лабораторные данные.

Частота отклонений от нормы лабораторных параметров представлена на рис. 3 и в табл. 2. Увеличение уровня вчСРБ наиболее часто наблюдалось у больных с ^С4-С3, генерализованными формами лимфом и остром течении саркоидоза. Ускорение СОЭ и гипергаммаглобулинемия почти равномерно распределялись среди пациентов с разными диагнозами. Тогда как увеличение титров РФ, АНФ Нер2, антинуклеарных антител к Яо-ББА и Ьа-ЗБВ наблюдались у 100% больных при БШ/СШ, при РА и ССД также выявлялись АЦЦП и АЦА.

Рисунок 3

Изменение основных лабораторных параметров у больных с поражением слюнных желёз и орбит

Таблица 2

Изменение основных лабораторных параметров у больных с поражением слюнных желёз и орбит

ПАРАМЕТР REF ЧАСТОТА, % МЕДИА НА MIN МАХ

п %

вчСРБ, мг/л 0-5 22 25,6 34,7 6 120

СОЭ, мм/час <15 38 44,2 36,2 20 61

у-глобулины, % 13-22 38 44.2 28,4 23,1 47,2

РФ, Ед/мл 0-15 49 53,5 322 20 3000

АИФ hep2 <1/160 40 46,5 1/640 1/320 1/2560

Ro-SSA, Ед/мл 0-25 30 34,9 172,5 67 200

La-SSB, Ед/мл 0-25 22 25,6 116,2 38 200

По данным иммунохимического исследования белков сыворотки крови и мочи моноклональная секреция ^ выявлена у 13 больных (15,1%) с лимфомами (первичными, при БШ, РА, ССД) и плазматическими дискразиями (множественная миелома, АЬ-амилоидоз).

Стоматологическое и офтальмологическое обследование. Сухость рта как субъективный критерий на основе жалоб больного зафиксирована у 64 пациентов (74,4%). По данным сиалометрии, которая также используется как скрининговый метод и при мониторинге уровня саливации на фоне терапии или естественного течения заболевания, показатели <2,0 см.куб. зафиксированы у 63 человек (73,2%). Наиболее важным с точки зрения диагноза и дифференциального диагноза в рамках стоматологического обследования является сиалографическое исследование, т.к. наряду с офтальмологическим обследованием достоверно позволяет выявить БШ/СШ и в отдельных случаях первичные неходжкинские лимфомы слюнных желёз. Выделяется 3 типа сиаладенитов - паренхиматозный, интерстициальный и сиалодохит. При этом паренхиматозный сиаладенит наблюдается только при БШ/СШ, первичных НХЛ слюнных желёз и первичном ЛЭСА. В остальных случаях даже при тяжёлой объективной сухости рта (например, при саркоидозе, опухоли Кюттнера, амилоидозе и т.д.) наблюдается интерстициальный паротит или его сочетание с сиалодохитом. В группе обследованных пациентов (п=86) паренхиматозный сиаладенит (ОУСЖ и/или ПЧСЖ) выявлен у 46 человек (53,5%) и соответственно у 71,9% из тех, кто предъявлял жалобы на сухость.

Жалобы на сухость глаз (рези, ощущение инородного тела) предъявляли 60 пациентов 69,8%. По данным теста Ширмера снижение слёзопродукции наблюдалось у 51 человека (59,3%). Наличие сухого кератоконъюнктивита с той или иной формой эпителиопатии (нитчатый кератит, эпителиальная дистрофия роговицы и т.д.) выявлено у 37 больных (43%).

Данные морфологических исследований.

На основе исследований биоптатов слюнных желёз и тканей орбиты вне зависимости от установленного нозологического диагноза можно выделить несколько вариантов патоморфологических изменений:

1. Лимфоэпителиальное поражение (отмечено только в ткани слюнных желёз - ЛЭСА) - лимфоплазмоцитарная инфильтрация железы с атрофией ацинусов, пролиферацией эпителия протоков и формированием эпимиоэпителиальных островков клеток.

2. МАЬТ-ткань - лимфоплазмоцитарная инфильтрация железы (подобная эктопически расположенной ткани Пейеровых бляшек кишечника) с формированием вторичных фолликулов со светлыми центрами размножения, без признаков клональности и атипии клеток. Могут встречаться или отсутствовать (напр. при БМ) лимфоэпителиальные поражения. Могут вовлекаться и слюнные железы, и орбиты.

3. МАЬТ-лимфома — экстранодальная В-клеточная мелкоклеточная лимфома из клеток маргинальной зоны. Могут вовлекаться и слюнные железы, и орбиты.

4. Субстрат ^й4-СЗ - массивная инфильтрация зрелыми плазматическими клетками, экспрессирующими ^04, часто с

развитием «муароподобного» фиброза, склероза, облитерирующего флебита, эозинофильной инфильтрации. Может быть «перекрест» с MALT-тканью (при болезни Микулича). В подавляющем большинстве инфильтрат поликлональный.

5. Гранулёматозный процесс. Может быть представлен различными видами гранулём, чаще эпителиоидноклеточными разной степени зрелости, васкулитом, отдельными скоплениями гистиоцитов. Могут вовлекаться как слюнные железы (чаще ОУСЖ), так и орбиты.

6. Отложение масс амилоида. В основном встречается в ПЧСЖ. Яркий признак поражения мягких тканей при AL-амилоидозе.

Осложнения после хирургических вмешательств.

Серьёзных осложнений не отмечено как в ближайшем (до 2 недель), так и отдалённом (после 6 месяцев) послеоперационном периоде. У 2 пациентов в области раны произошла реактивация Herpessimplex (labialis), купированная приёмом валацикловира.

В табл. 3 представлены основные признаки, значимые для дифференциальной диагностики заболеваний, проявляющихся увеличением слюнных желёз и тканей орбит.

Таблица 3

Признаки, значимые для дифференциальной диагностики заболеваний, проявляющихся увеличением слюнных желёз и тканей орбит

\ ПРИЗНАК ДИАГНОЗ \ СУХОСТЬ РТА ПАРЕНХИМАТОЗНЫЙ СИАЛАДЕНИТ СУХ.КЕРАТОКОНЪЮНКТ. РФ RO/LA ДРУГИЕ АНА (АЦЦП, АЦА) IGG4 СЫВ. И ТКАНИ | МОНОКЛ.СЕКРЕЦИЯ IG B-КЛЕТОЧНАЯ КЛОН. В ТКАНИ KT ОГК ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ КАРТИНА

БШ + + + + + ± - - - - ЛЭСА

БШ+MALT-TK. + + + + + ± - - - - MALT, ЛЭСА

БШ+МАЬТ-ЛФ + + + + + ± ± ± ± MALT, ЛЭСА атипия

Др.РЗ+МАЬТ-ЛФ ± ± ± ± ± + ± ± ± MALT, атипия ЛЭСА

Перв. MALT-ЛФ + + ± ± + + ± MALT, атипия ЛЭСА

\ ПРИЗНАК ДИАГНОЗ \ СУХОСТЬ РТА ПАРЕНХИМАТОЗНЫЙ СИАЛАДЕНИТ СУХ.КЕРАТОКОНЪЮНКТ. е ей RO/LA ДРУГИЕ АНА (АЦЦП, АЦА) IGG4 СЫВ. И ТКАНИ МОНОКЛ.СЕКРЕЦИЯ IG В-КЛЕТОЧНАЯ КЛОН. В ТКАНИ ктогк ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ КАРТИНА

lgG4-C3 ± - - - - - + - - ± IgG4+, фиброз

БМ - - - ± - - + - - - MALT, IgG4

Саркоидоз + - ± + Гранулёмы

AL-амилондоз + + - ± Массы амилоида

Примечание:

«+»- признак встречается очень часто (>95% случаев) «-»- признак встречается очень редко (<5% случаев) «±» - встречаемость признака сильно варьирует

Описание группы пациентов с^С4-СЗ

Диагнозы, установленные пациентам с ^04-СЗ, представлены на рис 4.В случае вовлечения 2 и более локализаций состояние расценивалось как многоочаговый фибросклероз. Локализованных форм выявлено 66,7% (п=20). Среди них наибольшее количество пациентов было с псевдотумором орбит, болезнью Микулича и ретроперитонеальнымфибросклерозом. Частота вовлечения различных локализаций представлена на рис. 5.

Рисунок 4

□ Многоочаговый фибросклероз

о Фиброзирующий псевдотумор орбит

□ Ретроперитонеальный фиброз

□ Болезнь Микулича

0 Опухоль Кюттнера

□ Медиастинальный фиброз

в Аутоиммунный панкреатит

Диагнозы пациентов с lgG4-C3 (п=30)

Локализации поражения у больных с ^04-СЗ (п=30)

□ Орбита

■а Слюнныежелезы

□ Забрюшинное пространство

□ Поджелудочнаяжелеза Лимфоузлы

и Средостение

□ Желчныепротоки 9 Придаточныепазухи

□ Лёгкие ■ Лимфоузлы

Наиболее распространённым было поражение орбит (66,7%), слюнных желёз (70%) и лимфоузлов (36,7%). Важно отметить, что в орбите в процесс вовлекались не только слёзные железы (90%), но, как правило, и парабульбарная клетчатка (55%), глазодвигательные мышцы (35%), верхние и нижние веки (80%). Больные предъявляли жалобы на боли в глазах (60%), ограничение подвижности глазного яблока (40%), периорбитальный отёк (80%), диплопию (35%) и экзофтальм (30%). Среди слюнных желёз поражались в основном большие железы — околоушные и поднижнечелюстные. Несмотря на столь частое вовлечение экзокринных желёз, «сухой» синдром у пациентов с ^в4-СЗ развивался относительно редко. Сухость рта по данным сиалометрии отмечена у 10% больных, сухость глаз по данным теста Ширмера и пробы с окраской флюоресцеином - у 30%. При анализе лабораторных показателей выявлено, что наиболее часто присутствуют повышение СРБ (у46,7%, средний уровень - 39,5±16,1 мг/л (N<5,0 мг/л), ускорение СОЭ (у 60%, средний уровень — 37,6±12,2 мм/час), гипергаммаглобулинемия (у 30%, средний уровень 29,4±6,4% (Ы= 13 - 22%). Ревматоидный фактор (РФ) выявлен у 7 больных (23,3%), среднее содержание составило 51±15,1Ед/мл (И<15,0Ед/мл). Интересен тот факт, что РФ выявлялся у 50% пациентов с болезнью Микулича, что не совпадает с данными зарубежных авторов.

Проведено сравнение уровня сыворотки 28 больных с \gG4~C3

(медиана 2,6г/л (ИКР 1,22-4,65), 22 больных с болезнью Шёгрена, лимфомами слюнных и слёзных желёз (медиана 0,32г/л (ИКР 0,11-0,44) и 10 здоровых доноров (медиана 0,58г/л (ИКР 0,29-0,81) (в норме уровень сыворотки составляет <1,35г/л). При обработке данных выявлено статистически значимое повышение концентрации в группе 1§в4-СЗ по сравнению с двумя другими группами (р<0,001) (Рис.6).

Сравнение уровня ^04 сыворотки у больных 1§04-связанными заболеваниями (п=28), болезнью Шёгрена (п=22) и здоровыми донорами (п= 10) (р<0,001)

Уровень 1дС4 в сыворотке

1д04-СЗ БШ Контроль

Наибольшие значения ^04 зафиксированы у больных с болезнью Микулича. Уровень общего 1§С5 также был повышен у 46,7% больных. При сравнении уровня общего ^О сыворотки в группах больных с ^С4-С3 (п=30) (медиана 16,3г/л (ИКР 14-22 г/л) и БШ/СШ, лимфомами слюнных и слёзных желёз и саркоидозом (п=66) (медиана 13,5г/л (ИКР 11-18 г/л) также выявлено, что уровень достоверно выше в первой группе (р=0,004) (Рис.

7).

Рисунок 7

Сравнение уровня в сыворотке у больных с ^04-связанными заболеваниями и остальной группой пациентов (р<0,005)

Уровень общего |дО в сыворотке

При сравнении клинико-лабораторных и морфологических показателей БШ и ^С4-С3 показано, что для ^04-СЗ,в отличие от БШ, не характерно наличие аутоантител (РФ, АНФ, Яо \ Ьа), между тем уровень ^04 и сыворотки достоверно выше при ^04-С,3 (р<0,001). Не выявлено развитие паренхиматозного сиападенита и формирование лимфоэпителиальных поражений. У 10% больных может развиваться синдром сухого глаза и поражение роговицы в результате выраженного снижения слезоотделения.

Диагноз ^04-СЗ был установлен по данным биопсии тканей орбиты (п=15), поднижнечелгостной (п=4) и околоушной (п=1) слюнных желёз, забрюшинного пространства (п=6), средостения (п=2), лимфоузлов (п=3). Во всех биоптатах гистологическая картина соответствовала субстрату 1§С4-С3. Клеточный инфильтрат был поликлонален. Выявлена выраженная популяция зрелых плазматических клеток, значительное число которых экспрессируют

Индекс варьировал от 25 до 50% и составил в среднем 38%. В

83% случаев отмечена картина «муароподобного» фиброза различной степени выраженности.

Сравнение полученных групп пациентов

В результате набора материала было выделено 3 основных нозологических группы пациентов, имеющих стойкое симметричное поражение слюнных желёз и/или тканей орбит. Численность групп составила 77% от общего числа пациентов. В первую группу вошли 20 пациентов с 1ц04-СЗ (23,2%), во вторую - 11 пациентов с саркоидозом (12,8%), третья и самая многочисленная состояла из 35 больных с БШ и ассоциированных с ней НХЛ (40,7%). Проведено сравнение клинических и лабораторных признаков в трёх независимых группах, а также попарное сравнение двух независимых групп. Результаты представлены на рис. 8, 9 и в табл. 4.

Из полученных данных можно сделать вывод о том, что при ^в4-СЗ достоверно ниже, чем в остальных группах поражение системы слезоотделения (объективная гиполакримия, эпителиопатия роговицы)(р<0,001), при том, что общая частота поражений орбиты (включая псевдотумор) достоверно не отличается (р=0,63). Не характерен паренхиматозный сиаладенит (р<0,001), достоверно чаще, чем в 2 остальных группах встречается вовлечение ПЧСЖ(р<0,003), равно как достоверно реже поражаются ОУСЖ(р<0,001). Среди лабораторных показателей только уровень СРБ оказался достоверно выше, чем при остальных нозологиях(р<0,001).

При БШ достоверно выше частота нарушений системы слезоотделения и слюноотделения(р<0,001), развития паренхиматозного сиаладенита (р<0,001), наличия аутоантител (р<0,001) и гипергаммаглобулинемии (р<0,003). Достоверно ниже оказалась частота вовлечения ПЧСЖ и выявления СРБ (р<0,001).

В группе пациентов с саркоидозом показана высокая частота ксеростомии (по сравнению с ^04-СЗ), (р<0,001), поражения орбит и ОУСЖ(по сравнению с ^С4-С3), (р<0,001) и выявления высоких титров СРБ(р<0,001).

Не получено достоверных различий в частоте развития ксеростомии и поражении ОУСЖ и орбит при БШ и саркоидозе (р=0,425). Также группы с саркоидозом и ^С4-С3 достоверно не различаются по уровню всех лабораторных показателей (р>0,5).

Рисунок 8

Сравнительная клиническая характеристика групп больных

В 1еС4-СЗ (п=2о) ■ И-Шегрена+ЛЭСА+МАЬТ (п=35) Я Саркоядо» (п=а) щи

Сравнительная лабораторная характеристика групп больных

Рисунок 9

Ш \gC.4-C3 (п=2о) и Г>.111ёгрена+ЛЭСЛ+МЛ1,Т (11=35) т Саркоидоз (п=п)

120% 100% 8о% 6о% 40% 20% о%

анти-їіо гамма-глобулины ЬэСРБ

Таблица 4

Сравнительная клинико-лабораторная характеристика основных групп пациентов

1ё04-СЗ (п=20) п(%) БШ+ЛЭСА+ МАЬТ-ЛФ (п=35)п(%) Саркоидоз (п=П) п(%) Уровень значимости, Р

Объективная ксеростомия 2(10) 34 (97) 10(91) р<0,001

Паренхиматозный сиаладенит 0 35(100) 0 р<0,001

Объективная гиполакримия 0 34 (97) 7(64) р<0,009

Эпителиопатия роговицы 0 30 (86) 1 (9) р<0,001

Поражение орбиты 19(95) 31 (89) 6(55) р<0,021

Поражение ОУЖ 6(30) 31 (89) 11 (100) р<0,001

Поражение ПЧСЖ 9(45) 2(6) 1(9) р<0,001

Анти-Ко/55А 0 26(74) 0 р<0,001

АНФ 0 35(100) 2(18) р<0,001

РФ 6(30) 34(97) 0 р<0,001

Гипергаммаглобулинемия 6(30) 23 (66) 1 (9) р<0,021

вчСРБ 9(45) 2(6) 6(55) р<0,001

Из этих данных можно сделать вывод о том, что, учитывая многие схожие признаки, необходимо использование чёткого алгоритма дифференциальной диагностики заболеваний, проявляющихся стойким симметричным поражением слюнных желёз и орбит.

ВЫВОДЫ

1. Наиболее частыми заболеваниями, проявляющимися стойким симметричным увеличением слюнных и слёзных желёз, являются болезнь Шёгрена (41,9%), ^С4-С3 (23,3%), саркоидоз (12,8%), первичные МАЬТ-лимфомы слюнных и слёзных желёз (4,6%).

2. В большинстве случаев (88,2%), за исключением ^в4-СЗ, поражаются ОУСЖ. Вовлечение ПЧСЖ наиболее часто развивается при многоочаговом фибросклерозе, АЬ-амилоидозе, лимфомах при ревматоидном артрите и опухоли Кютгнера. Изолированное вовлечение орбит наблюдается при ^04-псевдотуморе орбит и первичных лимфомах.

3. Морфологические варианты поражения слюнных желёз и тканей орбиты в случае их стойкого симметричного увеличения включают лимфоэпителиальное поражение, МАЬТ-ткань, субстрат экстранодальной В-клеточной лимфомы из клеток маргинальной зоны, гранулёматозный процесс, инфильтрацию

экспрессирующими плазматическими клетками с развитием фиброза или без него, отложения масс амилоида.

4. К 1§04-связанным заболеваниям, проявляющимся стойким симметричным увеличением слюнных и/или слёзных желёз, относятся фиброзирующие поражения желёз в рамках многоочагового фибросклероза (33%), ^С4-связанный псевдотумор орбит (32%), болезнь Микулича (13%), опухоль Кюттнера (3%). Несмотря на клиническое разнообразие, данным заболеваниям свойственно повышение уровня в сыворотке крови и значительное преобладание (>30%) поликлональных экспрессирующих плазмоцитов.

5. В отличие от болезни Шёгрена для ^С4-С3 не характерно наличие аутоантител (РФ, АНФ, Яо\Ьа), развитие паренхиматозного сиаладенита, формирование лимфоэпителиальных поражений. Может развиваться синдром сухого глаза и поражение роговицы в результате длительного выраженного снижения слёзоотделения.

6. Уровень и ¡«в в сыворотке крови достоверно выше при \gG4-СЗ, чем при болезни Шёгрена, лимфомах, саркоидозе (р<0,001). Данный показатель наряду с фенотипированием ^С4+ плазматических клеток может быть использован в диагностике ^С4-С3.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больные со стойко увеличенными слюнными железами и тканями орбит должны быть обследованы ревматологом. На этапе клинико-лабораторного обследования обязательно должна выполняться сиалография, офтальмологическое обследование (тест Ширмера, проба с флюоресцеином). Всем больным со стойко увеличенными слюнными железами и тканями орбит обязательно должно проводиться иммунологическое исследование с определением РФ, АНФ, антител к Ко-ББА и Ьа-88В.

2. При БШ и стойко массивно увеличенных слюнных и слёзных железах должно проводиться иммунохимическое исследование и биопсия ОУСЖ.

3. В случае увеличения слюнных и/или слёзных желёз с развитием быстропрогрессирующей тяжёлой сухости на фоне отсутствия паренхиматозного сиаладенита и иммунологических признаков БШ\СШ необходимо выполнение КТ ОГК в рамках диагностики саркоидоза и дальнейшая биопсия железы (не лёгкого или л/у).

4. В случае увеличения ПЧСЖ наряду с макроглоссией и нарушением речи должно проводиться обследование на АЬ-амилоидоз с помощью биопсии подкожно-жировой клетчатки.

5. При наличии стойкого увеличения слюнных желёз и роста тканей орбит необходима гистологическая верификация с использованием при возможности малоинвазивных методов биопсии ПЧСЖ, ОУСЖ, слёзной железы (кроме случаев подозрения на солидные опухоли).

6. Во всех случаях вовлечения орбиты оправдано определение уровня IgG4 сыворотки и иммунофенотипирование биоптата с определением числа IgG4-ceKpeTiipyiomiix плазматических клеток.

7. В случаях генерализованного вовлечения всех групп слюнных желёз и орбит либо изолированного вовлечения ПЧСЖ необходимо определение уровня IgG4 сыворотки в рамках диагностики болезни Микулича и опухоли Кюттнера.

8. При обнаружении в любой локализации (особенно в средостении, забрюшинном пространстве и поджелудочной железе) объёмного образования без инфильтративного роста, активно не накапливающего контрастное вещество при KT и МРТ, в случае исключения (по данным гистологии) лимфомы и неоплазии и выявления фиброза и лимфоплазмоцитарной инфильтрации, необходимо определение уровня IgG4 сыворотки и иммунофенотипирование биоптата с определением cooTHouieHiwIgG4- и IgG-секретирующих клеток.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Почечная недостаточность вследствие интерстициального нефрита при саркоидозе. /Васильев В.И., Седышев С.Х., Раденска-Лоповок С.Г., Логвиненко O.A., Симонова М.В., Александрова E.H., Сафонова Т.Н., Фадиенко Г.Р., Варламова Е.Ю., Насонов Е.Л. // Терапевтический архив.-2009-№12.-С. 67-71

2. Целесообразность биопсии околоушной слюнной железы в диагностике саркоидоза. /Седышев С.Х., Васильев В.И., Логвиненко O.A. // Научно-практическая ревматология. Сборник материалов V съезда ревматологов России / М.: 2009. — С. 101

3. Comparative clinical and immunomorphological characteristics of NHL in primary Sjogren's syndrome before and after introduction of parotid glands biopsy as a routine diagnostic method. / Vasilyev V.l., Probatova N.A., Varlamova E.Y., Safonova T.N., Gorodetsky V.R., Kokosadze N.V., Mitrikov B.V., Sedishev S.H.,Logvinenko O.A., Sokol. E.V. 10th International symposium on Sjogren's syndrome. Brest, France, October 13, 2009. Final program and abstract book, p.43

4. Клинические проявления васкулита в дебюте множественной миеломы. / Васильев В.И., Городецкий В.Р., Седышев С.Х.,Пробатова H.A., Павловская А.И., Варламова М.Ю., Пальшина С.Г., Логунов А.Л.,

Логвиненко O.A., Сокол Е.В., Насонов ЕЛ // Научно-практическая ревматология. - 2010. - №1. - С. 81-88

5. Ревматоидный артрит с синдромом Шегрена и MALT-лимфомой околоушной слюнной железы, ассоциированный с множественной миеломой. Описание случая и обзор литературы. / Городецкий В.Р., Пробатова H.A., Логвиненко O.A., Васильев В.И., Огородникова М.Д., Седышев С.Х., Симонова М.В., Сафонова Т.Н., Варламова Е.Ю., Мехеда Л.В., Малахова Н.В., Насонов Е.Л. //Научно-практическая ревматология, - 2010.-№2.-С. 103-107

6. Биопсия околоушной слюнной железы в диагностике саркоидоза. / Седышев С.Х., Митриков Б.В., Раденска-Лоповок С.Г. // Научно-практическая ревматология. — 2010. - №2. — С. 48-51

7. Первый опыт использования ритуксимаба в терапии болезни Микулича. /Васильев В.И., Пальшина С.Г., Симонова М.В., Логвиненко O.A., Седышев С.Х., Митриков Б.В., Пробатова H.A., Кокосадзе Н.В., Сафонова Т.Н., Александрова E.H. // Терапевтический архив. - 2010. - №6. - С. 62-66

8. IgG4-acconnnpoBaHiibie заболевания, протекающие с увеличением слюнных желез и области орбит. /Седышев С.Х., Васильев В.И .//Научно-практическая ревматология. Материалы ежегодной научно-практической конференции «Системные ревматические болезни и спондилиты», 26-29 октября 2010. - М.: С. - 48

9. Сухой синдром как проявление AL-амилоидоза. /Васильев В.И., Седышев С.Х., Городецкий В.Р., Раденска-Лоповок С.Г., Родионова Е.Б., Логвиненко O.A., Корсакова Ю.О., Пробатова H.A., Варламова Е.Ю., Ни Л.И., Дмитриев A.A., Насонов Е.Л // Научно-практическая ревматология. - 2011. - №5. - С. 92-97

10.Диагностика новой нозологической группы: IgG4-acconnnpoBanHoe системное заболевание. / Седышев С.Х., Васильев В.И., Ковригина A.M., Сафонова Т.Н. // Научно-практическая ревматология. Сборник материалов II конгресса ревматологов России, 26-29 апреля 2011. -Ярославль. - С. 70

П.Иммуноморфологическая характеристика лимфом при аутоиммунных заболеваниях. /Васильев В.И., Городецкий В.Р., Логвиненко О.А, Седышев С.Х.,Пальшина С.Г., Родионова Е.Б., Насонов Е.Л., Пробатова H.A., Кокосадзе Н.В.. Павловская А.И., Ковригина A.M., Варламова Е.Ю. // Научно-практическая ревматология. Сборник материалов II конгресса ревматологов России, 26-29 апреля 2011. -Ярославль. - С. 12

12.Characterization of the group of patients with IgG-4 related systemic disease in Russian Population. / Sedyshev S.H.,Vasilyev V.I.,Kovrigina A.M., Logvinenko O.A., Rodionova E.B.,Safonova T.N.,Nasonov E.L. // Book Abstract 11th International Symposium on Sjogren's Syndrome. - 2011. - P. -33

13.Histological examination of enlarged submandibular glands in the diagnosis of systemic disease. /Sedyshev S.H., Vasilyev V.I.,Gaiduk I.V.,Kovrigina A.M., Logvinenko O.A., Probatova N.A., Kokosadze N.V., Borovskaya

A.B.,Nasonov E.L. // Book Abstract 11th International Symposium onSjogren's Syndrome. - 2011. - P.100

14.Применение ритуксимаба при IgG4-CBH3anHbix заболеваниях. / Седышев С.Х., Васильев В.И. //В кн. Анти-В-клеточная терапия в ревматологии: фокус на ритуксимаб,. под ред. Насонова E.JT., М.: ИМА-ПРЕСС. - 2012. - С. 251-258

15.Ревматологические "маски" плазматических дискразий. / Васильев

B.И., Городецкий В.Р., Логвиненко О.А., Седышев С.Х., Александрова Е.Н., Пальшина С.Г., Раденска-Лоповок С.Г., Никитин С.С., Насонов Е.Л. Варламова Е.Ю., Пробатова Н.А., Павловская А.И., Френкель М.А. // Научно-практическая ревматология. — 2012. - №2. — С. 35-44

16.Первый опыт использования флударабина в лечении пациента с рефрактерным течением гранулематозаВегенера. / Городецкий В.Р, Васильев В.И., Седышев С.Х.,Огородникова М.Д., Божьева Л.А., Насонов Е.Л. // Нйучно-практическая ревматология. — 2012. - №2. — С. 76-81

17. Дифференциальная диагностика гранулематоза Вегенера с экстранодальной NK/T-клеточной лимфомой назального типа. / Васильев В.И., Седышев С.Х., Городецкий В.Р., Пробатова Н.А., Гайдук И.В., Логвиненко О.А., Никитин С.С., Силин А.Ю, Лесняк В.Н., Насонов Е.Л. // Терапевтический архив. - 2012. -№7. - С. 79-83.

СЕДЫШЕВ Самир Хассанович

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 03.11.2012 . Формат А5 Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж 60 экз. Заказ № 1362 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-т, д.28 Тел. 8(495)782-88-39

Оглавление диссертации Седышев, Самир Хассанович :: 2012 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ЗАБОЛЕВАНИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕСЯ СИММЕТРИЧНЫМ УВЕЛИЧЕНИЕМ СЛЮННЫХ ЖЕЛЁЗ И ТКАНЕЙ ОРБИТ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1 Поражение слюнных желёз.

1.2 Поражение орбит.

§04-связанное заболевание и поражение слюнных желёз и орбит.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Стоматологическое и офтальмологическое обследование.

2.2 Лабораторные исследования.

2.3 Дополнительные исследования.

2.4 Хирургические методы.

2.5 Морфологические исследования.

2.6 Группа пациентов с

§С4-С3.

2.7 Критерии постановки диагнозов.

2.8 Методы статистической обработки данных.

Глава 3. ОПИСАНИЕ ГРУППЫ ПАЦИЕНТОВ С ВОВЛЕЧЕНИЕМ СЛЮННЫХ ЖЕЛЁЗ И ТКАНЕЙ ОРБИТ

РЕЗУЛЬТАТЫИССЛЕДОВАНИЯ).

3.1 Поставленные диагнозы.

3.2 Лабораторные данные.

3.3 Стоматологическое и офтальмологическое обследование.

3.4 Данные морфологических исследований.

3.5 Осложнения после хирургических вмешательств.

3.6 Обобщение результатов.

Глава 4. ОПИСАНИЕ ГРУППЫ ПАЦИЕНТОВ С ^в4-СЗ.

Глава 5. СРАВНЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ ГРУПП ПАЦИЕНТОВ.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Ревматология", Седышев, Самир Хассанович, автореферат

Актуальность проблемы.

Круг заболеваний, вызывающих подобные изменения, весьма широк и представляет ряд сложностей в диагностике. Наиболее распространёнными причинами поражения являются неиммунные сиаладенозы, аутоиммунные заболевания, в первую очередь болезнь Шёгрена, саркоидоз, хронический склерозирующий сиаладенит (опухоль Кюттнера), болезнь Микулича, гранулёматоз Вегенера. По данным ФГБУ «НИИР» РАМН увеличение околоушных слюнных желёз при болезни Шёгрена встречается в 40-60% случаев и ассоциировано в основном с развитием лимфом(Васильев В.И. и соавт., 2009г.). Среди поражений опухолевой природы чаще всего встречаются В-мелкоклеточные лимфомы МАЬТ-типа (при болезни Шёгрена или первичные), плеоморфная аденома и аденолимфома (опухоль Вартина).

Поражения орбит могут быть обусловлены болезнью Шёгрена, осложнённой лимфопролиферативным заболеванием, саркоидозом, мультифокальным фибросклерозом (псевдотумор орбит), болезнью Микулича, гистиоцитозами и т.д.

Так, при гистологическом исследовании биоптатов малых слюнных желёз, являющемся на данный момент «золотым стандартом», больных болезнью Шёгрена, саркоидозом обнаруживается сходная лимфоидная инфильтрация. По данным Marx, R.E.h соавт., 1988г., у больных с увеличенными околоушными железами по биопсии малых слюнных желёз не было выявлено ни одной лимфомы, при подозрении на саркоидоз диагноз подтверждён в 36% случаев, болезнь Шёгрена подтверждена в 52% случаев. При болезни Микулича в слюнных и слёзных железах присутствует MALT-ткань, гистологически неотличимая от В-мелкоклеточной лимфомы MALT-типа. При склерозирующих заболеваниях слюных и слёзных желёз (опухоль Кюттнера, идиопатический мультифокальный фибросклероз и т.д.) также определяется диффузная лимфоплазмоцитарная инфильтрация.

В последнее время выделяется новая нозологическая единица, названная IgG4-CBfl3aHHoe заболевание (IgG4-C3). Его критериями являются повышение уровня IgG4 в сыворотке и инфильтрация IgG4+ плазматическими клетками тканей с признаками фиброза или склероза. В синдром включаются аутоиммунный панкреатит, болезнь Микулича, опухоль Кюттнера, мультифокальный фибросклероз (псевдотумор орбит, склерозирующий холангит, ретроперитонеальный и медиастинальный фиброз, тиреоидит Риделя). Многие из этих заболеваний вызывают увеличение слюнных желёз и области орбит.

В исследовании японских авторов, 64 пациента с увеличенными слюнными и слёзными железами, удовлетворяющие критериям IgG4-C3 были сравнены с 31 пациентом с болезнью Шёгрена. У пациентов с IgG4-C3 реже отмечались симптомы сухости, артралгии, ревматоидный фактор, антинуклеарные антитела, тогда как у пациентов с болезнью Шёгрена практически не отмечалось повышение IgG4 в сыворотке, и инфильтрация

04-секретирующими плазматическими клетками тканей слюнных и слёзных желёз (МаэаклУ.и соавт., 2009г.).

Цель исследования:

Охарактеризовать заболевания, в том числе 1§04-связанные, вызывающие стойкое симметричное увеличение слюнных желёз и тканей области орбит, и установить значимость определения 1§04 в сыворотке и тканях для их диагностики.

Задачи исследования:

1. Предоставить клинико-лабораторную характеристику группы пациентов с увеличенными слюнными железами и поражением орбит в ревматологической практике.

3. Описать клинически, лабораторно и гистологически группу пациентов с ^С4-связанным системным заболеванием.

4. Охарактеризовать различия между БШ\СШ и ^в4-СЗ с вовлечением слюнных и слёзных желёз.

5. Выявить значимость определения 1§в4 в сыворотке крови и тканях при диагностике поражений слюнных желёз и области орбит.

Научная новизна.

Впервые в России описана группа больных с иммунологически и иммуноморфологически верифицированным диагнозом 1§С4-С3. Показана диагностическая значимость определения в сыворотке крови и тканях в диагностике 1§С4-С3, дифференциальной диагностике поражений слюнных желёз и орбит.

Практическая значимость.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практику ФБГУ НИИ Ревматологии

РАМН, используются при чтении лекций. Внедрены в практику инцизионные биопсии ОУСЖ, ПЧСЖ и слёзных желёз.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации докладывались на заседаниях учёного совета ФГБУ «НИИР» РАМН, заседаниях ревматологической секции Московского терапевтического общества, XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2011), XX и XXI Международных симпозиумах, посвящённых болезни Шёгрена в г.Брест, Франция (2009) и г.Афины, Греция (2011). Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета ФГБУ Института ревматологии РАМН 13 марта 2012 года.

Публикации

Результаты научных исследований отражены в 17 печатных работах в отечественных и зарубежных изданиях.

Объём и структура диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "ЗАБОЛЕВАНИЯ,ПРОЯВЛЯЮЩИЕСЯ СИММЕТРИЧНЫМ УВЕЛИЧЕНИЕМ СЛЮННЫХ ЖЕЛЕЗ И ТКАНЕЙ ОРБИТ В РЕВМАТОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ"

ВЫВОДЫ

1. Наиболее частыми заболеваниями, проявляющимися стойким симметричным увеличением слюнных и слёзных желёз, являются болезнь Шёгрена (41,9%), 1§04-СЗ (23,3%), саркоидоз (12,8%), первичные МАЬТ-лимфомы слюнных и слёзных желёз (4,6%).

2. В большинстве случаев (88,2%), за исключением ^04-СЗ, поражаются ОУСЖ. Вовлечение ПЧСЖ наиболее часто развивается при многоочаговом фибросклерозе, АЬ-амилоидозе, лимфомах при ревматоидном артрите и опухоли Кюттнера. Изолированное вовлечение орбит наблюдается при ^С4-псевдотуморе орбит и первичных лимфомах.

4. К ^в4-связанным заболеваниям, проявляющимся стойким симметричным увеличением слюнных и/или слёзных желёз, относятся фиброзирующие поражения желёз в рамках многоочагового фибросклероза (33%), 1§04-связанный псевдотумор орбит (32%), болезнь Микулича (13%), опухоль Кюттнера (3%). Несмотря на клиническое разнообразие, данным заболеваниям свойственно повышение уровня 1§в4 в сыворотке крови и значительное преобладание (>30%) поликлональных экспрессирующих плазмоцитов.

5. В отличие от болезни Шёгрена для ^в4-СЗ не характерно наличие аутоантител (РФ, АНФ, Яо\Ьа), развитие паренхиматозного сиаладенита, формирование лимфоэпителиальных поражений. Может развиваться синдром сухого глаза и поражение роговицы в результате длительного выраженного снижения слезоотделения.

6. Уровень и в сыворотке крови достоверно выше при ^04-СЗ, чем при болезни Шёгрена, лимфомах, саркоидозе (р<0,001). Данный показатель наряду с фенотипированием ^04+ плазматических клеток может быть использован в диагностике 1ёС4-СЗ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

4. В случае увеличения ПЧСЖ наряду с макроглоссией и нарушением речи должно проводиться обследование на АЬ-амилоидоз с помощью биопсии ПЖК.

6. Во всех случаях вовлечения орбиты оправдано определение уровня сыворотки и иммунофенотипирование биоптата с определением числа ]^С4-секретирующих плазматических клеток.

8. При обнаружении в любой локализации (особенно в средостении, забрюшинном пространстве и поджелудочной железе) объёмного образования без инфильтративного роста, активно не накапливающего KB при КТ и МРТ, в случае исключения (по данным гистологии) ЛПЗ и неоплазии и выявления фиброза и лимфоплазмоцитарной инфильтрации, необходимо определение уровня IgG4 сыворотки и иммунофенотипирование биоптата с определением соотношения IgG4-и IgG-секретирующих клеток.

БЛАГОДАРНОСТИ

Автор выражает глубокую благодарность коллегам, оказавшим неоценимую помощь в выполнении этой работы:

1. д.м.н. Ковригина Алла Михайловна

2. к.м.н. Родионова Екатерина Борисовна

3. к.м.н. Сафонова Татьяна Николаевна

4. к.м.н. Городецкий Вадим Романович

5. к.м.н. Гайдук Игорь Викторович

6. к.м.н. Кокосадзе Наталья Валерьевна

7. д.м.н., профессор Пробатова Наталья Александровна

8. к.м.н. Митриков Бато Васильевич

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Седышев, Самир Хассанович

1. Rice D. Advances in Diagnosis and Management of Salivary Gland Diseases // West J Med. 1984. -V. - 140. - P. 238-249

2. Rodriguez-Bigas M.A., Sako K., Razack M.S. et al. Benign parotid tumors: a 24-year experience // J Surg Oncol. 1991. -V. - 46. - P. 159-61

3. Johns M.E., Goldsmith M.M. Incidence, diagnosis and classification of salivaiy gland tumors // Oncology. 1989. - V. - 3. - P. 47

4. Luna M.A., Tortoledo E., Ordonez N.G. Primary sarcomas of major salivary glands // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1991. -V. - 117. - P. 302

5. Arnold G. Pleomorphic adenoma-wolf in sheep's clothing //Laryngol Rhinol Otol. 2000. - V. - 79. - P. 8

6. Laskawi R., Schaffranietz F., Arglebe С. et al. Inflammatory diseases of the salivary glands in infants and adolescents // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. -2006.-V.-70.-P. 129-136

7. Allan N. Kremp, Brenda L. Nelson.Bilateral Warthin Tumors of the Parotid Gland // Head Neck Pathol. 2008. - V. - 2(3). - P. 175-176

8. Evenson J.W., Cawson R.A. Salivary gland tumors: A review of 2410 cases with particular reference to histologic types, site, age and sex distribution // J Pathol. 1985. - V. - 146. - P. 51-58

9. Spiro Rh. Salivary neoplasms: overview of 35 year experience with 2807 patients // Head Neck Surg. 1986. - V. - 8. - P. 177-84

10. Fiorella R., Di Nicola V., Fiorella M.L., Spinelli DA et al. Major salivary gland diseases. Multicentre study // Acta Otorhinolaryngol Ital. 2005. - V.-25(3).-P. 182-190

11. Gill G. Metabolic and endocrine influences on the salivary glands // Otolaryngol Clin North Am. 1977. -V. - 10. - P. 363-369

12. Work W.P., Hecht D.W. Non-neoplastic lesions of the parotid gland //Ann Otol Rhinol Laryngol. 1968. - V. - 77(3). - P. 462-467

13. Scott J., Burns J., Flower E.A. Histological analysis of parotid and submandibular glands in chronic alcohol abuse: a necropsy study // J Clin Pathol. 1988. - August; 41(8). - P. 837-840

14. Ino C., Matsuyama K., Ino M. et al. Approach to the diagnosis of sialadenosis using sialography // Acta Otolaryngologica Suppl (Stockh). -1993.-V.-500.-P. 121-125

15. Palmer R., Eveson J., Gusterson B. 'Epimyoepithelial' islands in lymphoepithelial lesions: an immunohistochemical study // Virchows Arch. A. Pathol. Anat. Histopathol. 1986. -V. - 408. - P. 603-609

16. Falzon M., Isaacson P. The natural history of benign lymphoepithelial lesion of the salivary gland in which there is a monoclonal population of В cells // Am. J. Surg. Pathol. 1991,-V. - 15.-P. 59-65

17. AndersonL.,TaIal N. The spectrum of benign to malignant lymphoproliferation in Sjogren's syndrome // Clin. Exp. Immunol. 1972. -V.- 10.-P. 99-219

18. Hyjek E., Smith W., Isaacson P. Primary B-cell lymphoma of salivary glands and its relationship to myoepithelial sialadenitis// Hum. Pathol. 1988. -V. -19.-P. 766-776

19. Васильев В.И. Синдром Шёгрена. В: Насонов E.JI., Насонова В.А. (ред.) Ревматология. Национальноеруководство. М.: ГЭОТАР-Медицина. -2008. С. 484-502

20. IsaacsonP.,WrightD. Extranodalmalignantlymphomaarisingfrommucosa-associatedlymphoidtissue //Cancer. 1984. - V. - 53. - P. 2515-2524

21. Hansen A., Lipsky P, Dorner Т. В cells in Sjogren's syndrome: indications for disturbed selection and differentiation in ectopic lymphoid tissue // Arthritis Research & Therapy. -2007. -V. 9. - P. 218

22. Harris N. Lymphoid proliferations of the salivary glands// Am. J. Clin. Pathol.- 1999.-V.- Ill (Suppl 1).-P. 94-103

23. ВасильевВ.И., ПробатоваН.А., ТупицинН.Н. идр. MALT-лимфомыприболезниШёгрена //Тер. Архив. -2006. №1. - С. 45-52

24. Biasi D., Caramaschi P., Ambrosetti A. et al. Mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma of the salivary glands occurring in patients affected by Sjogren's syndrome: report of 6 cases //Acta Haematol. 2001. - V. - 105. -P. 83-88

25. Gannot G, Lancaster H., Fox F. Clinical course of primary Sjogren's syndrome: salivary, oral and serologic aspects //J. Rheumatol. 2000. - V. -27.-P. 1905-1909

26. Ioannidis J., Vassiliou V., Moutsopoulos H. Long-term risk of mortality and lymphoproliferative disease and predictive classification of primary Sjogren's syndrome // Arthritis Rheum. 2002. - V.- 46. - P. 741-747

27. Royer В., Cazals-Hatem D., Sibilia J. et al. Lymphomas in patients with Sjogren's syndrome are marginal zone B-cell neoplasms, arise in diverse extranodal and nodal sites, and are not associated with viruses // Blood. -1997.-V. 90.-P. 766-775

28. Sutcliffe N., Inane M., Speight P. et al. Predictor of lymphoma development in primary Sjogren's syndrome // Semin. Arthritis Rheum. 1998. - V. 28. -P. 80-87

29. Scopouli F., Dafni U., Ioannidis J. et al. Clinical evolution, and morbidity and mortality of primary Sjogren's syndrome // Semin. Arthritis Rheum. -2000. V. 29. - P. 296-304

30. Городецкий B.P., Васильев В.И., Пробатова H.A. и др. Лимфомы у больных с синдромом Шёгрена // Российский Мед. Журнал. 2003. - № 1.-С. 10-13.

31. Васильев В.И., Пробатова Н.А., Варламова ЕЛО. и др. Прогностическое значение смешанной моноклональной криоглобулинемии при болезни Шёгрена // Тер. Архив. 2004. - №8. - С.61-68

32. ВасильевВ.И., ЛогвиненкоО.А., ПробатоваН.А. исоавт. Рольбиопсииоколоушныхслюнныхжелезвраннейдиагностикелимфомпр иболезниШёгрена//ТерАрхив. 2009. -V. - 6. - Р. 20-2

33. MarxR.,HartmanK., RethmanK. Aprospectivestudycomparingincisionallabialtoincisionalparotidbiopsiesinthe detectionandconfirmationofsarcoidosis, Sjogren'sdisease, sialosisandlymphoma //J. Rheumatol. 1988. - V. - 15. - P. 621-629

34. Логвиненко O.A., Васильев В.И. Неходжкинские лимфомы при ревматических заболеваниях // Научно-практическая ревматология. -2011.-№5.-С. 71-83

35. Митриков Б.В., Васильев В.И., Симонова М.В.и соавт. Роль биопсии малых и больших слюнных желез в диагностике лимфом низкой степени злокачественности MALT-типа у пациентов с болезнью Шёгрена //Научно-практическаяревматология. 2008. - №2. - Р. 103

36. Pijpe J., Kalk W., van der Wal J. et al. Parotid gland biopsy compared with labial biopsy in the diagnosis of patients with primary Sjogren's syndrome // Rheumatology. 2007. - V. - 46. - P. 335-341

37. КристелР.Г. Саркоидоз. Внутренниеболезни, книга 6, пер. сангл. /подред. БраунвальдаЕ., ИссельбахаК.Дж., ПетерсдорфаР.Г. и др./. М.:Медицина, 1996. -С. 474-484

38. Chatham W.W. Sarcoidosis. In Textbook of Rheumatology. Kelly W.N., Harris E.D., Ruddy S. / Philadelphia. 6th ed. - 2001. - P. 1551-1557

39. Drosos A.A., Vougari P.V., Psychos D.N. Sicca syndrome in patients with sarcoidosis // Rheumatol. Int. 1999. - V. - 18. - P. 177-180

40. James D.G., Sharma O.P. Parotid gland sarcoidosis // Sarcoidosis Vase. Diffuse Lung Dis. 2000. - V. - 17. - P. 27-32

41. Levy O., Topilski M., Brazowski E. Sarcoidosis presenting as primary Sjogren's syndrome // Isr. Med. Assoc. J. 2001. - V. - 3 (1). - P. 63-64

42. Логвиненко O.A., Васильев В.И., Симонова М.В.и соавт. Саркоидоз с поражением слюнных, слёзных желёз и тройничного нерва // Научно-практическая ревматология. 2004. - №1. -С. 90-91

43. Васильев В.И., Логвиненко О.А., Симонова М.В.и соавт. Развитие сухого синдрома при саркоидозе с поражением слюнных и слёзных желёз // Тер. Архив. 2005. -№1. - С. 62-67

44. Nowak D.A., Widenka D.C. Neurosarcoidosis: a review of its intracranial manifestation // J. Neurol. 2001. - P. 363-372.

45. ВасильевВ.И., СедышевС.Х, Раденска-ЛоповокС.Г. и соавт. Морфологическаядиагностикасаркоидозавревматологической практике // Научно-практическая ревматология. 2008. -№2. -С. 36

46. Седышев С.Х., Васильев В.И., Логвиненко О.А. Целесообразность биопсии околоушной слюнной железы в диагностике саркоидоза // Тезисы докладовУ съезда ревматологов России, М., 2009. -С. 101

47. Седышев С.Х., Васильев В.И. Саркоидоз в практике ревматолога // Русский медицинский журнал. -2009. №3. -С. 156-160

48. СедышевС.Х., МитриковБ.В., Раденска-ЛоповокС.Г.Биопсия околоушной слюнной железы в диагностике саркоидоза// Научно-практическая ревматология. 2010. - №2. - С. 48-51

49. MerliniG.,BellottiV. Molecularmechanismsofamyloidosis //N. Engl. J. Med. 2003. - V. - 349. - P. 583-596

50. EulitzM.,WeissD.T., Solomon A. Immunoglobulin heavy-chain-associated amyloidosis // Proc. Nath. Acad. Sci. USA.- 1990. V. - 87. - P. 6542-6546

51. Gertz M.A., Hayman S.R. / Immunoglobulin light chain amyloidosis //In book: Treatment of Multiple Myeloma and Related Disorders / Ed. Rajkumar S.V., Kyle R.A. Cambridge University Press. 2009. - P. 112-128

52. Sanchorawala V. Light-chain (AL) amyloidosis: diagnosis and treatment // Clin.J.Am.Soc.Nephrol. 2006. - V. - 1. - P. 1331-1341

53. Prokaewa Т., Spencer В., Kaut M. et al. Soft tissue, joint and bone manifestation of AL amyloidosis // Arthr.Rheum. 2007. - V. - 56. - P. 3858-3868

54. Simon B.G. ,MoutsopouIos H.M. Primary amyloidosis resembling sicca syndrome // Arthritis Rheum. 1979. - V. - 22. - P. 32-34

55. Gogel H.K., Searles R.P., Volacelli N.A. et al. Primary amyloidosis presenting as Sjogren's syndrome // Arch.Intern.Med. 1983. - V. - 143. P. 2325-2326

56. Schima W., Amann G., Steiner E. et al. Case report: Sicca syndrome due to primary amyloidosis // Br J.Radiol. 1994. - V. - 67. - P. 1023-1025

57. Vazques M., Teruel J.L. Sicca syndrome due to amyloidosis // Oral Maxillofac.Surg. 1988. - V. - 46. - P. 1013-1014

58. Myssiorek O., Alvi A., Bhuiya T. Primary salivary gland amyloidosis causing // Ann.Otol. Rhinol. Laryngol. 1992. - V. - 101. - P. 487-490

59. Jardinet D., Westhovens R.,Peeters J. Sicca syndrome as an Initional symptom of amyloidosis // Clin. Rheumatol. 1998. - V. - 17. - P. 546-548

60. Васильев В.И., Городецкий В.Р., Логвиненко O.A. и соавт. Дифференциальная диагностика плазматических дискразий в ревматологической практике // Современная ревматология. 2010. -№4.-С. 16-24

61. Васильев В.И., Седышев С.Х., Городецкий В.Р.и соавт. Сухой синдром как проявление AL-амилоидоза // Научно-практическая ревматология. -2011.-№5.-С. 92-97

62. KanskiJ. Clinicalophthalmology. Asystemicapproach / 6,hedition, Elsevier. -2007.-P. 165

63. KanskiJ. Signsinophthalmology. Causes and differential diagnosis/ Elsevier. -2010.-P. 440

64. Wirtschafter J., Berman E., McDonald C. Magnetic Resonance Imaging and Computed Tomography / Vol. 6. American Academy of Ophthalmology, San Francisco. 1992. - P. 670

65. Schwarcz R.M., Coupland S.E., Finger P.T. Cancer of the Orbit and Adnexa //Am J Clin Oncol. -2011. V. - 68(7). - P. 665-674

66. Kennerdell JS, Dresner SC. The nonspecific orbital inflammatory syndromes //Surv Ophthalmol. 1998-V. - 29. - P. 93-103

67. Jakobiec F.A, Iwamoto T., Knowles D.M. Ocular adnexal lymphoid tumors:correlative ultrastructural and immunologic marker studies //Arch Ophthalmol. -1982. V. - 100. - P. 84-98

68. Jakobiec F.A., McLean I., Font R.L. Clinicopathologic characteristics of orbital lymphoid hyperplasia //Ophthalmology. -1979. V. - 86. - P. 948956

69. Knowles D.M., Jakobiec F.A., McNally L.et al. Lymphoid hyperplasia and malignant lymphoma occurring in the ocular adnexa (orbit,conjunctive, and eyelids) //Hum Pathol. -1990. V. - 21.- P. 959-73

70. Perry S.R., Rootman J., White V.A. The clinical and pathologic constellation of Wegener's granulomatosis of the orbit // Ophthalmology. 1997. - V. -104.-P. 683-94

71. Rootman J., McCarthy J.M., White V.A.et al. Idiopathic sclerosing inflammation of the orbit: a distinct clinicopathologic entity // Ophthalmology. 1994. - V. - 101. - P. 570-84

72. McCarthy J.M., White V.A., Harris G.et al. Idiopathic sclerosing inflammation of the orbit: immunohistologic analysis and comparison with retroperitoneal fibrosis //Mod Pathol. -1993. V. - P. 581-587

73. Satorre J., Antle M., White V.et al. Inflamaciones sarcoideas de la órbita // Archivos de la Sociedad Español de Oftalmología. -1991. V. - 60. - P. 609-16

74. Jakobiec F.A., Mills M.D., Hidayat A.A., et al. Periocular xanthogranulomas associated with severe adult-onset asthma //Trans Am Ophthalmol Soc. -1993.-V.-91.-P. 99-129

75. Bahn R.S., Heufelder A.E. Pathogenesis of Graves' ophthalmopathy //N Engl J Med. 1993. - V. - 329(20). - P. 1468-75

76. Kahaly G., Forster G., Hansen C. Glycosaminoglycans in thyroid eye disease // Thyroid. 1998. - V. - 8(5). - P. 429-32

77. Bartley G.B., Fatourechi V., Kadrmas E.F., et al. Clinical features of Graves' ophthalmopathy in an incidence cohort //Am J Ophthalmol. 1996. - V. -121(4).-P. 284-90

78. Gianoukakis A.G., Khadavi N., Smith T.J. Cytokines, Graves' disease, and Thyroid-associated ophthalmopathy // Thyroid. 2008. - V. - 18. - P. 953-8

79. Mourits M.P., Koornneef L., Wiersinga W.M. et al. Clinical criteria for assessment of disease activity in Graves' ophthalmopathy: A novel approach // Br J Ophthalmol. 1989. - V. - 73. - P. 639—44

80. Hahn JS et al. Primary lymphoma of the eye // Yonsei Med J. 1998. - V. -39(3).-P. 196-201

81. Kiratli H., Soylemezoglu F., Bilgic S., Ruacan S. Mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma of the lacrimal gland // Ophthal Plast Reconstr Surg. -1999. V. - 15. - P. 272-6

82. Margo C.E., Mulla Z.D. Malignant tumors of the orbit: analysis of the Florida Cancer Registry // Ophthalmology. 1998. - V. - 105. - P. 185-90

83. Henderson J.W. Orbital tumors / 3rd ed. New York: Raven Press. 1994. - P. 456

84. Casper D.S., Chi T.L., Trokel S.L. Lacrimal gland fossa lesions / In: Orbital Disease. Thieme Medical Publishers,New York, 1993, - P. 286-297

85. Wright J.E., Stewart W.B., Krohel G.B. Clinical presentation and management of lacrimal gland tumours // Br J Ophthalmol. 1979. - V. - 63. - P. 600-606

86. Riley F.C., Henderson J.W. Report of a case of malignant transformation in benign mixed tumor of the lacrimal gland // Am J Ophthalmol. 1970. — V. — 70.-P. 767-770

87. Birch-Hirschfield A. Zur Diagnostic and Pathologic der Orbital Tumoren. Bericht uber die Zusammenkunft der Deutschen Ophthalmologischen // Gesellschaft. 1905. - V. - 32. - P. 127-135

88. Mombaerts I, Goldschmeding R, Schlingemann RO, Koornneef L. What is orbital pseudotumor // Surv Ophthalmol. 1996. - V. - 41. - P. 66-78

89. Shields J.A., Shields C.L., Scartozzi R. Survey of 1264 patients with orbital tumors and simulating lesions: The 2002 Montgomery Lecture, part 1 // Ophthalmology. 2004 - V. - 111. - P. 997-1008

90. Yan J., Wu Z., Li Y. The differentiation of idiopathic inflammatory pseudotumor from lymphoid tumors of orbit: analysis of 319 cases // Orbit. -2004. V. - 23. - P. 245-254

91. Leibovitch I., Selva D., Goldberg R.A. et al. Periocular and orbital amyloidosis: clinical characteristics, management, and outcome // Ophthalmology. -2006. -V. 113(9). - P. 1657-64

92. Mombaerts I., Schlingemann R.O., Goldschmeding R. et al. Idiopathic granulomatous orbital inflammation // Ophthalmology. 1996. - V. - 103. -P. 2135-2141

93. Zborowska B., Ghabrial R., Selva D. et al. Idiopathic orbital inflammation with extraorbital extension: case series and review // Eye. 2006. - V. - 20. -P.107-113

94. Yuen S.J.A., Rubin P.A.D. Idiopathic orbital inflammation: ocular mechanisms and clinicopathology // Ophthalmol Clin North Am. 2002. -V. -15.-P. 121-126.

95. Abramovitz J.N., Kasdon D.L., Sutula F. et al. Sclerosing orbital pseudotumour // Neurosurgery. 1983. -V. - 12. - 463-468

96. Swamy B.N., McCluskey P., Nemet A. Idiopathic orbital inflammatory syndrome: Clinical features and treatment outcomes //Br J Ophthalmol. -2007.-V.-91(12).-P. 1667-1670

97. Tarabishy A.B., Schulte M., Papaliodis G.N. et al. Wegener's granulomatosis: Clinical manifestations, differential diagnosis, and management of ocular and systemic disease // Surv Ophthalmol. -2010. -V.-55.-P. 429-44

98. Watkins AS, Kempen JH, Choi D et al. Ocular disease in patients with ANCA-positive vasculitis // J Ocul Biol Dis Infor. 2009. - V. - 3(1). - P. 12-19.

99. Bullen C.L., Liesegang T.J., McDonald T.J. et al. Ocular complications of Wegener's granulomatosis // Ophthalmology. 1983. - V. - 90. - P. 279-90

100. Courcoutsakis N.A., Langford C.A., Sneller M.C. et al. Orbital involvement in Wegener's granulomatosis: MR findings in 12 patients //J Comput Assist Tomogr. 1997. - V. - 21. - P. 452-8

101. Nasr A., Johnson T., Hidayat A. Adult onset primary bilateral orbital xanthogranuloma. Clinical, diagnostic and histopathologic correlations // Orbit. 1991.-P. 1013-22

102. Bullock J., Bartley G., Campbell R. et al. Necrobiotic xanthogranuloma with paraproteinemia // Ophthalmology. 1986. - V. - 93. - P. 1233-1236

103. Alper M., Zimmerman L., LaPiana F. Orbital manifestations of Erdheim-Chester disease // Trans Am Ophthalmol Soc. 1983. - P. 8164-85

104. Malhotra R., Porter R.G.B., Selva D. Adult orbital xanthogranuloma with periosteal infiltration // Br J Ophthalmol. 2003. - V. - 87. - P. 120-121

105. Robertson D., Winkelmann R. Ophthalmic features of necrobiotic xanthogranuloma with paraproteinemi // Am J Ophthalmol. 1984. - V. -97.-P. 173-183

106. Zeiger B., Cerio R., Orchard G. et al. Juvenile and adult xanthogranuloma. A histological and immunohistochemical comparison // Am J Surg Pathol 1994.-V.-18.-P. 126-135

107. Zhang L., Smyrk T.C. Autoimmune pancreatitis and IgG4-related systemic diseases // Int J Clin Exp Pathol. 2010. -V. - 3. - P. 491-504

108. Salfeld JG. Isotype selection in antibody engineering // Nat Biotechnol 2007.-V.-25.-P. 1369-1372

109. AaIberse R.C., Stapel SO, Schuurman J. et al. Immunoglobulin G4: an odd antibody. Clin Exp Allergy. 2009. - V. - 39. - P. 469^177

110. Zen Y., Fujii Т., Harada K. et al. Th2 and regulatory immune reactions are increased in immunoglobin G4-related sclerosing pancreatitis and cholangitis //Hepatology. -2007. V. 45(6). - P. 1538-46

111. Aalberse R.C., Platts Т.A. How do we avoid developing allergy: modifications of the Th2 response from a B-cell perspective // J Allergy Clin Immunol. 2004. - V. - 113 P. 983-986

112. Kawa S., Ota M., Yoshizawa K.et al. HLA DRB10405-DQB10401 haplotype isassociated with autoimmune pancreatitis in the Japanese population // Gastroenterology. 2002. - V. - 122. - P. 1264-1269

113. Aparisi L., Farre A., Gomez-Cambronero L. et al. Antibodies to carbonic anhydrase and IgG4 levels in idiopathic chronic pancreatitis: relevance for diagnosis of autoimmune pancreatitis // Gut. 2005. - V. - 54. - P. 703-709

114. Nishimori I.,Miyaji E.,Morimoto K. et al. Serum antibodies to carbonic anhydrase IV in patients with autoimmune pancreatitis // Gut. 2005. - V. -54.-P. 274-281

115. Asada M., Nishio A., Uchida K. et al. Identification of a novel autoantibody against pancreatic secretory trypsin inhibitor in patients with autoimmune pancreatitis // Pancreas. 2006. - V. - 33. - P. 20-26

116. Yamamoto M., Naishiro Y., Suzuki C. et al. Proteomics analysis in 28 patients with systemic IgG4-related plasmacytic syndrome // Rheumatol Int. 2010. - V. - 30. - P. 565-568

117. Akitake R., Watanabe T., Zaima C. et al. Possible involvement of T helper type 2 responses to Toll-like receptor ligands in IgG4-related sclerosing disease // Gut. 2010. - V. - 59. - P. 542-545

118. Zen Y., Fujii T., Harada K. et al. Th2 and regulatory immune reactions are increased in immunoglobin G4-related sclerosing pancreatitis and cholangitis //Hepatology. 2007. - V. - 45(6). - P. 1538-46

119. Miyake K., Moriyama M., Aizawa K. et al. Peripheral CD4+ T cells showing aTh2 phenotype in a patient with Mikulicz's disease associated with lymphadenopathy and pleural effusion // Mod Rheumatol. 2008. - V. -18.-P. 86-90

120. Kudo-Tanaka E., Nakatsuka S., Hirano T. et al. A case of Mikulicz's disease with Th2-biased cytokine profile: possible feature discriminablefrom Sjogren's syndrome I I Mod Rheumatol. 2009. - V. - 19. - P. 691695.

121. Kanari H., Kagami S., Kashiwakuma D. et al. Role of Th2 cells in IgG4-related lacrimal gland enlargement // Int Arch Allergy Immunol . 2010. -V.- 152 (Suppl 1).-P. 47-53

122. Koyabu M., Uchida K., Miyoshi H. et al. Analysis of regulatory T cells and IgG4-positive plasma cells among patients of IgG4-reIated sclerosing cholangitis and autoimmune liver diseases // J Gastroenterol. 2010. - V. -45.-P. 732-741

123. Miyoshi H., Uchida K., Taniguchi T. et al. Circulating naive and CD4+CD25high regulatory T cells in patients with autoimmune pancreatitis // Pancreas. 2008, - V. - 36. - P. 133-140

124. Detlefsen S., Sipos B., Zhao J. et al. Autoimmune pancreatitis: expression and cellular source of profibrotic cytokines and their receptors // Am J Surg Pathol. 2008. - V. - 32. - P. 986-995

125. Kamisawa T., Anjiki H., Egawa N., Kubota N. Allergic manifestations in autoimmune pancreatitis // Eur J Gastroenterol Hepatol. 2009. - V. - 21. -P. 1136-1139

126. Sah R.P., Pannala R., Zhang L. et al. Eosinophilia and allergic disorders in autoimmune pancreatitis // Am J Gastroenterol. 2010. - V. -105. - P. 24852491

127. Kojima M., Sipos B., Klapper W. et al. Autoimmune pancreatitis: frequency, IgG4 expression, and clonality of T and B cells // Am J Surg Pathol. 2007. - V. - 31. - P. 521-528

128. Song M.H., Kim M.H., Jang S.J. et al. Comparison of histology and extracellular matrix between autoimmune and alcoholic chronic pancreatitis // Pancreas. 2005. - V. - 30. - P. 272-278

129. Suda K., Nishimori I., Takase M. et al. Autoimmune pancreatitis can be classified into early and advanced stages // Pancreas. 2006. - V. - 33. - P. 345-350

130. DhaIl D., Suriawinata A.A., Tang L.H. et al. Use of immunohistochemistry for IgG4 in the distinction of autoimmune pancreatitis from peritumoral pancreatitis // Human Pathol. 2010. - V. - 41. - P. 643-652

131. Geyera J.T., Deshpandeb V. IgG4-associated sialadenitis // Current Opinion in Rheumatology. 2011. - V. - 23. - P. 95-101

132. Smyrk T.C. Pathological features of IgG4-related sclerosing disease // Current Opinion in Rheumatology. 2011. - V. - 23. - P. 74-79

133. MasakiY., DongL.,KuroseN.et al. Proposal for a new clinical entity, IgG4-positive multiorgan lymphoproliferative syndrome: analysis of 64 cases of IgG4-related disorders // Ann Rheum Dis. -2009. V. - 68. - P. 1310-5

134. Mikulicz J. Uber eine eigenartige symmetrische erkrankung der thränen-und mundspeicheldrüsen / In: Billroth T., editor. Beiträge zur Chirurgie festschriflm gewidmet. Stuttgart: Ferdinand Enke. - 1892. - P. 610-630

135. Mikulicz J. Concerning a peculiar symmetrical disease of the lacrimal and salivary glands//Modern Classics. 1937-1938.-V.-2.-P. 165-186

136. Sjögren H. Zur Kenntnis der Keratoconjunctivitis Sicca // Acta Ophthalmol. 1933. - (Suppl II). - P. 1-151

137. Morgan W.S., Castleman B. A clinicopathologic study of Mikulicz's disease // Am J Pathol. 1953. - V. - 29. - P. 471-503

138. Morgan W.S. The probable systemic nature of Mikulicz's disease and its relation to Sjogren's syndrome // N Engl J Med. 1954. - V. - 251. - P. 510

139. MacLean H., Ironside J.W., Cullen J.F., Butt Z. Mikulicz syndrome and disease: 2case reports highlighting the difference // Acta Ophthalmol (Copenh).- 1993.-V.-71.-P. 136-141

140. Yamamoto M., Harada S., Ohara M. et al. Clinical and pathological differencesbetween Mikulicz's disease and Sjogren's syndrome // Rheumatology (Oxford). -2005. V. - 44. - P. 227-234

141. CHMOHOBaM.B.,BacKJibeBB.H., KopHHJioßaH.H. ncoaBT. /tH(J)^epeHiiHajitHaHflHarHOCTHKa6ojie3HHMHKyjiHHaH6ojie3HHlIIerpeHa//CT

142. OMaTojiorHfl. 1988 - №3. - C. 71-73

143. YamamotoM., TakahashiH., Ohara M.et al. A new conceptualization for Mikulicz's disease as an IgG4-related plasmacytic disease // Mod Rheumatol. 2006. - V. - 16. - P. 335-340

144. Kubota K., Wada T., Kato S. et al. Highly active state of autoimmune pancreatitis with mikulicz disease // Pancreas. 2010. - V. - 39. - P. 6-10

145. BacnjibeBB.H., najibiiMHaC.r., CHMOHOBaM.B. ITepBbmonbiTHcnojib30BaHHapHTyKCHMa6aBTepanHH6ojie3HHMHKyjiHHa // Tep.apxHB. 2010. - №6. - C. 62-66

146. Küttner H. Uber entzundiche tumoren der submaaxillar-speicheldruse // BeitrKlin Chir. 1896. - V. - 15. - P. 815-834

147. Chan J.K. Kuttner's tumor (chronic sclerosing sialadenitis) of the submandibulargland: an underrecognized entity // Adv Anat Pathol. 1998. -V.-5.-P. 239-251

148. Chow T.L., Chan T.T., Choi C.Y., Lam S.H. Kuttner's tumour (chronic sclerosing sialadenitis) of the submandibular gland: a clinical perspective // Hong Kong Med J. 2008. - V. - 14. - P. 46^9

149. Harrison J.D., Epivatianos A., Bhatia S.N. Role of microliths in the aetiology of chronic submandibular sialadenitis: a clinicopathological investigation of 154 cases // Histopathology. 1997. - V. - 31. - P. 237251

150. Rasanen О., Jokinen К., Dämmert К. Sclerosing inflammation of the submandibular salivary gland (Kuttner tumour): a progressive plasmacellular ductitis // Acta Otolaryngol. 1972. -V. - 74. - P. 297-301

151. Isacsson G., Isberg A., Haverling M., Lundquist PG. Salivary calculi and chronicsialoadenitis of the submandibular gland: a radiographic and histologic study // Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1984. -V. - 58. - P. 622-627

152. Tiemann M., Teymoortash A., Schräder С. et al. Chronic sclerosing sialadenitis of the submandibular gland is mainly due to a T-lymphocyte immune reaction // Mod Pathol. 2002. - V. - 15. - P. 845-852

153. KamisawaT., NakajimaH., Hishima T. Close correlation between chronic sclerosing sialadenitis and immunoglobulin G4 // Intern Med J. 2006. - V. - 36. - P. 527-529

154. Takano K.I., Yamamoto M., Takahashi H. et al. Clinicopathologic similarities between Mikulicz disease and Küttner tumor // Am J Otolaryngol. -2010. V. - 31(6). - 429-34

155. Jacobs D., Galetta S. Diagnosis and management of orbital pseudotumour //Curr Opin Ophthalmol. 2002. - V. -13. - P. 347-351

156. Mombaerts I., Goldschmeding R., Schlingemann R.O. et al. What is orbital pseudotumour? //Surv Ophthalmol. 1996. -V. -41. - P. 66-78

157. Rootman J., Nugent R. The classification and management of acute orbital pseudotumours // Ophthalmology. 1982. - V. -89. - P. 1040-1048

158. Shikishima K., Kawai K., Kitahara K. Pathological evaluation of orbital tumours in Japan: analysis of a large case series and 1379 cases reported in the Japanese literature //Clin Exp Ophthalmol. 2006. -V. - 34. - P. 239244

159. ВасильевВ.И., ПалыиинаС.Г., СимоноваМ.В. и соавт. Первый опыт использования ритуксимаба в терапии болезни Микулича // Тер.архив. -2010. -№6.-С. 62-66

160. PasquaIiT., Schoenfield L., Spalding S.J.^ingjr AD. Orbital inflammation in IgG4-related sclerosing disease // Orbit. 2011. - V. - 30(5). - P. 258-60

161. Matsuo T., Ichimura K., Sato Y. Immunoglobulin G4 (IgG4)- positive or -negative ocular adnexal benign lymphoid lesions in relation to systemic involvement // J Clin Exp Hematopathol. 2010. - V. - 50(2). - P. 129-142

162. Lindfîeld D., Attfield K., McElvanney A. Systemic immunoglobulin G4 (IgG4) disease and idiopathic orbital inflammation; removing 'idiopathic' from the nomenclature // Curr Opin Ophthalmol. 2012. - V. - 23(5). - P. 450-456

163. Wallace Z.S., Khosroshahi A., Jakobiec F.A. IgG4-related systemic disease as a cause of "idiopathic" orbital inflammation, including orbital myositis, and trigeminal nerve involvement //Surv Ophthalmol. -2012. -V. 57(1). -P. - 26-33

164. Jakobiec F.A., Stacy R.C, Mehta M. et al. IgG4-positive dacryoadenitis and Kiittner submandibular sclerosing inflammatory tumor //Arch Ophthalmol. -2010.-V.- 128(7).-P. 942-4

165. Jakobiec F.A., Stacy R.C., Hatton M.P. Clinical characterization andimmunopathologic features of sclerosing dacryoadenitis and riedel thyroiditis //

166. Arch Ophthalmol. 2010. -V. - 128(12). - 1626-8

167. Lee F.J., Varikatt W., Kairaitis K. IgG4-related dacryoadenitis // Ophthalmology. 2010. - V. - 117(2). - 398. - P. 3-4

Автореферат диссертации по медицине на тему ЗАБОЛЕВАНИЯ,ПРОЯВЛЯЮЩИЕСЯ СИММЕТРИЧНЫМ УВЕЛИЧЕНИЕМ СЛЮННЫХ ЖЕЛЕЗ И ТКАНЕЙ ОРБИТ В РЕВМАТОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Оглавление диссертации Седышев, Самир Хассанович :: 2012 :: Москва

Введение диссертации по теме "Ревматология", Седышев, Самир Хассанович, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "ЗАБОЛЕВАНИЯ,ПРОЯВЛЯЮЩИЕСЯ СИММЕТРИЧНЫМ УВЕЛИЧЕНИЕМ СЛЮННЫХ ЖЕЛЕЗ И ТКАНЕЙ ОРБИТ В РЕВМАТОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Седышев, Самир Хассанович

Похожие научные работы

Каталог диссертаций