Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Выбор схемы адъювантной химиотерапии у пациенток с первично-операбельным раком молочной железы

На правах рукописи

ДЕШКИНА Татьяна Игоревна

ВЫБОР СХЕМЫ АДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОК С ПЕРВИЧНО - ОПЕРАБЕЛЬНЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 7 НАР 2014

МОСКВА-2014

005546402

005546402

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А. Герцена» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

(Директор - член-корр. РАМН, профессор А.Д. Каприн).

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук Болотина Лариса Владимировна

Официальные оппоненты:

Стенина Марина Борисовна - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ «Российский онкологический научный центр имени H.H. Блохина» Российской академии медицинских наук

Добровольская Наталья Юрьевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая лабораторией химиотерапии ФГБУ «Российский научный центр рентгенрадиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Ведущее учреждение:

ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени H.H. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится « J6 -Л 2014 года в часов

на заседании диссертационного совета Д 208.047.01 при ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А. Герцена» Министерства здравоохранения Российской Федерации

(Адрес: 125284, Москва, 2-ой Боткинский проезд, д.З)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте vvww.mnioi.ru ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России

Автореферат разослан «_^f I » OJCtpmcj 2014 г.

Ученый секоетаоь лиссеотаиионного совета

Немцова Елена Романовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы

Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований у женщин во всём мире. В России в 2011 г число впервые выявленных случаев РМЖ достигло 57 534, умерло 23 320 женщин. Стандартизованные показатели заболеваемости и смертности составили 45,24 и 16,45 на 100 тыс. населения. При этом, в отличие от западных стран, отмечается неуклонный прирост заболеваемости. За последние 10 лет он составил около 27%. Пик заболеваемости, как и ранее, приходится на возрастную группу старше 50 лет. Средний возраст больных составляет 60,9 года. Однако отмечается тенденция по увеличению удельного веса молодых пациенток [Чиссов В.И., Старинский В .В., 2012].

Учитывая визуальную локализацию опухоли, совершенствование диагностических методов исследования, рост онкологической настороженности населения, число ранних стадий РМЖ (1-11 стадия) в России на момент диагностики превышает 60%, при этом процент впервые выявленных генерализованных больных относительно невелик (11,5%) [Чиссов В.И., 2012].

В последние десятилетия комплексный подход стал стандартом лечения рака молочной железы даже у пациенток с локализованным процессом, особенно при выполнении органосохранных операций. При соблюдении этого подхода 5-летняя безрецидивная выживаемость при 1-Ш стадии РМЖ колеблется в пределах 67 - 96% [Пак Д.Д., Сарибекян Э.К., 2008].

Однако, в свете последней интенсивно развивающейся молекулярной классификации РМЖ, согласно которой выделяют 4 основных подтипа опухоли (люминальный тип А и В, НЕ112-положительный и

з

базальноподобный тип), маркерами которых с определенной степенью допущения являются иммуногистохимические (ИГХ) данные экспрессии гормональных рецепторов, рецептора к эпидермальгому фактору роста HER2/neu и индекса пролиферации Ki67, проводятся попытки выделения особой, прогностически неблагоприятной подгруппы больных, характеризующейся высоким риском ранней генерализации и неудовлетворительными отдаленными результатами лечения. Исследования последних лет с применением достижений молекулярной биологии позволили установить тесную взаимосвязь между экспрессией большой группы генов и особенностями клинического течения РМЖ.

Так, согласно эпидемиологическим данным, полученным в исследовании L.Carey, 10-летняя опухоль-специфическая выживаемость у пациенток с ранними стадиями заболевания без неблагоприятных факторов прогноза колеблется в пределах 84-87% и резко снижается до 52% при отсутствии экспрессии гормональных рецепторов и гиперэкспрессии HER2/neu [Race, 2006]. В исследовании R.Dent оказалось, что пациентки с тройным негативным фенотипом опухоли характеризовались повышенным риском развития отдаленных метастазов (HR=2,6 р<0,0001), а частота летальных исходов после лечения раннего РМЖ была выше (42,2% vs 28%), и время до смерти - меньше (4,2 года vs 6 лет), при этом основной пик рецидивов заболевания приходился на первые 3 года после окончания терапии [Dent R., 2007]. В объединённой работе российских авторов [Колядина И.В. и соавт., 2012] при анализе результатов лечения более 900 больных с I стадией РМЖ 5-летняя безрецидивная выживаемость при люминапьном А типе составила 90%, люминальном В - 67%, тройном негативном - 85% и IIER2-™ne - 65%. В соответствии с данными М.Р. Личиницера наличие гиперэкспрессии HER2/neu ассоциируется со снижением 5-летней выживаемости с 96% до 41% в случае отсутствия поражения лимфоколлектора и с 75% до 21,5% - при наличии метастазов в

регионарных лимфоузлах [Личиницер М.Р., 2013]. При анализе отдаленных результатов лечения пациенток после органосохранных операций, Д.Д. Пак отмечает, что повышенная частота местных рецидивов характерна для больных с НЕЯ2-положительным и тройным негативным подтипом опухолей [Пак Д.Д., 2013], что не позволяет считать подобные результаты лечения удовлетворительными для ранних стадий заболевания среди, в основном, молодой категории больных.

Таким образом, принимая во внимание уже имеющиеся данные, представляется целесообразным изучение таксан-содержащей AXT не у всей когорты женщин, объединенных одним диагнозом РМЖ, а непосредственно у пациенток, имеющих те или иные неблагоприятные факторы прогноза, что поможет выделить подгруппу больных, способных получить максимальную выгоду от данного вида лечения.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью нашего исследования является улучшение отдаленных результатов лечения пациенток с первично-операбельным раком молочной железы I-III стадии за счёт оптимизации проведения адъювантной химиотерапии с учётом биологии опухоли.

Задачи исследования:

1) Оценить показатели 3-летней безрецидивной выживаемости пациенток с первично-операбельным раком молочной железы, получавших адъювантную химиотерапию по схеме AT (проспективная группа), в сравнении с контрольной группой больных, которым проводилась химиотерапия по схеме FAC (группа исторического контроля);

2) Изучить токсичность и переносимость использованных режимов AXT (AT vs FAC) на основании клинико-лабораторных данных;

3) На основании полученных результатов выделить подгруппы пациенток, у которых исследуемый режим сопровождался значимым улучшением показателей 3-летней безрецидивной выживаемости по сравнению с контрольной группой;

4) Разработать алгоритм по выбору схемы адъювантной химиотерапии в зависимости от распространенности опухолевого процесса и наличия факторов неблагоприятного прогноза.

Научная новизна исследования

Впервые на собственном клиническом материале в результате исследования однородных групп пациенток проведена оценка эффективности включения таксановых производных в схему адъювантной химиотерапии с учетом иммуногистохимического подтипа опухоли, степени

гистологической злокачественности и распространенности заболевания. Обоснована необходимость проведения интенсивного адъювантного лечения у больных с неблагоприятными иммуногистохимическими факторами прогноза, начиная с самых ранних стадий. В результате сравнительного анализа спектра токсических реакций двух исследуемых режимов продемонстрировано отсутствие ухудшения переносимости адъювантной химиотерапии при включении доцетаксела в схему лекарственного лечения.

Практическая значимость

Создание алгоритма по выбору оптимальной схемы AXT в зависимости от стадии заболевания и биологии опухоли, позволит использовать препараты таксанового ряда только при наличии четких показаний к данному виду лечения, что, с одной стороны позволит выделить подгруппу больных, нуждающихся в назначении таксанов в наибольшей степени, а с другой стороны - снизит токсичность лечения за счет отказа от высокоинтенсивных таксан-содержащих режимов у части больных с благоприятными характеристиками опухоли.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Проведение AXT с включением доцетаксела (режим AT) в сравнении со стандартным антрациклиновым режимом (FAC) достоверно улучшает отдаленные результаты лечения пациенток, имеющих неблагоприятные иммуногистохимические факторы прогноза (отсутствие экспрессии ER/PgR, индекс пролиферации Ki67>14% или G3, гиперэкспрессия рецептора к фактору роста HER2/neu).

2. Исследуемый режим химиотерапии эффективен начиная с самых ранних стадий заболевания. При более распространенном процессе (в случае поражения 4-х и более регионарных лимфоузлов) выбор схемы AXT уже не столь принципиален.

3. Число серьёзных нежелательных явлений, развивающихся при проведении AXT по схеме AT, существенно выше по сравнению с режимом FAC. Однако, осуществление адекватной корригирующей терапии делает исследуемый режим для пациенток субъективно менее тяжелым, что значительно увеличивает их приверженность данному виду лечения.

4. Контролируемый спектр токсических реакций в сочетании со значительным выигрышем в показателях выживаемости для пациенток с неблагоприятными иммуногистохимическими подтипами РМЖ оправдывает использование таксанов в схемах AXT даже на самых ранних стадиях заболевания.

Реализация результатов исследования Результаты настоящего исследования используются в ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» для лечения пациенток с первично - операбельными формами рака молочной железы. Материалы по эффективности и токсичности данного вида лечения излагаются в лекциях при проведении сертификационных циклов на кафедре онкологии и радиотерапии ИПО

ГБОУ ВПО «ПМГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава РФ и в региональных онкологических диспансерах.

Апробация работы

Диссертация апробирована 5 декабря 2013 года на заседании межотделенческой конференции химиотерапевтического, радиологического отделений и отделения онкологии и реконструктивно — пластической хирургии молочной железы и кожи. Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на XI Съезде молодых учёных (Москва 2010 г). По теме диссертационной работы опубликовано 11 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 107 страницах машинописного текста. Состоит из введения, трех глав и заключения. Список литературы включает 13 отечественных и 105 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 5 диаграммами, 19 таблицами и 9 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материалы и методы исследования

В основу работы положен анализ результатов комплексного лечения 247 пациенток с первично-операбельными формами рака молочной железы I-III стадии рТ1-ЗЫ0-ЗМ0 (за исключением отёчной формы) (7-й пересмотр классификации Т1ЧМ) за период с 2005 по 2012 годы (ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» МЗ РФ).

Дизайн исследования представлен следующим образом (Рис. 1): на первом этапе комплексного лечения всем больным выполнялся один из

8

вариантов оперативного вмешательства (радикальная мастэктомия по Маддену, радикальная подкожная мастэктомия или радикальная резекция молочной железы). Далее после получения планового морфологического заключения и данных иммуногистохимии, в соответствии с которыми пациентки распределялись на 4 основных молекулярных подтипа, в сроки от 2 до 8 недель начиналось проведение адыовантной химиотерапии. В зависимости от режима AXT все клинические наблюдения, включенные в исследование, разделены на две группы:

I группа - 119 пациенток с I-IIIC стадией заболевания (pTl-3NO-3MO), которым проводилось 6 курсов AXT по схеме AT (доксорубицин 50 мг/м2 и доцетаксел 75 мг/м2).

II группа — 128 больных с аналогичной распространенностью опухолевого процесса, которым проводилось 6 курсов AXT по схеме FAC (доксорубицин 50 мг/м2, 5-фторурацил 500 мг/м2 и циклофосфан 500 мг/м2).

F: 5-фторурацил 500 мг/м2

_А: доксорубицин 50 мг/м2

С: циклофосфан 500 мг/м2

Операция

А: доксорубицин 50 мг/м2 Т: доцетаксел 75 мг/м2

Рис.1 — Дизайн исследования

После завершения AXT пациенткам из обеих групп при наличии соответствующих показаний проводилась ДЛТ, гормонотерапия или таргетная терапия герцептином. Далее пациентки находились под

длт

Гормонотерапия Таргетная терапия

ДЛТ Гормонотерапия Таргетная терапия

динамическим наблюдением с периодичностью 1 раз в 3 месяца в течение первого года, в последующем — 1 раз в 6 месяцев.

Наиболее принципиальные клинико-морфологические характеристики больных, включенных в исследование, представлены в Табл.1, на основании которой можно сделать вывод о том, что обе группы были хорошо сбалансированы и сопоставимы по всем основным показателям.

Таблица 1 - Основные характеристики пациенток, включенных в

исследование

Параметры Группа AT Группа FAC

n/N (%) n/N (%)

Количество больных 119(100%) 128 (100%)

Возраст, годы (медиана) 29-65 (45) 25-71(52)

Стадия болезни:

I 22(19%) 26 (20%)

II 60 (50%) 61 (48%)

III 37(31%) 41 (32%)

Опухолевый узел:

Т1 33 (28%) 40 (31%)

Т2 79 (66%) 85 (67%)

ТЗ 7 (6%) 3 (2%)

Подмышечные лимфоузлы:

N0 51 (43%) 52 (41%)

N1 31 (26%) 35 (27%)

N2-3 37(31%) 41 (32%)

Гистологический вариант:

инфильтративный протоковый 95 (80%) 99 (77%)

инфильтративный дольковый 3 (2%) 12 (9%)

комбинированный 15(13%) 10 (8%)

с внутрипротоковым компонентом 6 (5%) 5 (4%)

другие варианты (если есть) 0 (0%) 2 (2%)

Степень злокачественности:

Gx 9 (8%) 19(15%)

G1 0 (0%) 1 (0,8%)

G2 46 (39%) 48 (37,2%)

G3 64 (53%) 60 (47%)

Гиперэкспрессия/амплификация HER2:

есть 30 (25%) 44 (34%)

нет 89 (75%) 84 (66%)

Рецепторы эстрогенов и прогестерона:

РЭ(+) и РП(+) 45 (38%) 36 (28%)

РЭ(-) и РП(-) 74 (62%) 92 (72%)

KÍ67 (всего определено): 52 (44%) 6 (5%)

■ высокий (>14%) 46 6

■ низкий (<14%) 6 -

Принадлежность к молекулярному подтипу:

• Люминальный В:

■ НЕЯ2-отрицательный 34 (28%) 25(19%)

■ НЕЯ2-положительный 11 (10%) 11 (9%)

• НЕК2-положительный (не люминальный) 19(16%) 33 (26%)

• Тройной негативный (базальноподобный) 55 (46%) 59 (46%)

Проведенное лечение:

• хирургическое:

о РМЭ 44 (37%) 49 (38%)

о Радикальная резекция 24 (20%) 37 (29%)

о Подкожная мастэктомия с 51 (43%) 42 (33%)

одномоментной пластикой

• лекарственное:

о химиотерапия 119(100%) 128(100%)

о гормонотерапия:

■ тамоксифен ■ 38 (32%) 32 (25%)

■ ингибиторы ароматазы 7 (6%) 4 (3%)

• лучевое 91 (76,5%) 88 (69%)

• трастузумаб (абсолютное количество 12(40%) 14(31,8%)

больных и % от числа нуждающихся)

Средний возраст пациенток, включенных в исследование, в группе AT составил 44 года, медиана возраста 45 лет. В группе FAC - 50 и 52 года соответственно. Практически половина больных в обеих группах имела ранние стадии заболевания и характеризовалась отсутствием метастазов в регионарных лимфоузлах.

Однако, даже при локализованном опухолевом процессе, все больные, вошедшие в анализ в рамках данной работы, имели хотя бы один из факторов неблагоприятного иммуногистохимического прогноза (отсутствие экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов / гиперэкспрессия рецептора к фактору роста HER2/neu / высокий индекс пролиферации Ki67>14% или степень гистологической злокачественности G3), в соответствии с которыми, согласно классификации Сан Галена 2011 года, они могут быть подразделены на 4 основных иммуногистохимических подтипа, характеризующихся высоким риском раннего прогрессирования и смерти.

Результаты исследования

В общей сложности проведено 1413 курсов химиотерапии 247 пациенткам из двух групп (119 пациенткам из группы AT и 128 — из группы FAC). Процент больных, завершивших весь объём лекарственного лечения, в группе AT составил 84%, в группе FAC - 76,5%.

Период наблюдения отсчитывался с момента включения пациентки в исследование, т.е. времени начала первого курса AXT, до прогрессирования

заболевания или достижения порога в 36 месяцев (в зависимости от того, какое событие наступит быстрее). В качестве основной конечной точки исследования оценивалась 3-летняя безрецидивная выживаемость, которая выбрана нами на основании данных о том, что для пациенток с неблагоприятными иммуногистохимическими подтипами, в отличие от люминальной А группы, характерны именно ранние рецидивы заболевания, основная волна которых приходится на первые три года после окончания лечения. Под рецидивом заболевания мы подразумеваем не только локорегионарное прогрессирование, но и появление отдаленных метастазов.

При анализе показателей выживаемости оказалось, что в группе AT прогрессирование заболевания развилось у 34 (28,6%) из 119 пациенток в сроки от 7 до 34 месяцев. Основным типом прогрессирования заболевания стало появление отдаленных метастазов. Лишь у 7 больных отмечено возникновение локорегионарного рецидива, у 3 из которых данный рецидив сочетался с одновременным появлением очагов в других органах и системах. Двумя наиболее частыми зонами метастазирования у пациенток из группы AT стала костная система (12%) и легкие (8%). Сочетанное поражение нескольких органов и систем в общей сложности выявлено у 14 (11,8%) пациенток. Процент больных с прогрессированием закономерно увеличивался по мере роста изначальной распространенности заболевания. Частота локорегионарного рецидива также оказалась более высокой у пациенток с местно - распространенным процессом (N2-3), который не был диагностирован на дооперационном этапе, следствием чего стало высокое число органосохранных и одномоментных реконструктивно-пластических операций в этой группе больных (количество радикальных резекций и подкожных мастэктомией с пластикой фрагментом широчайшей мышцы спины и силиконовым эндопротезом у пациенток с III стадией заболевания составило 46%).

В группе FAC зарегистрировано 55 (43%) случаев прогрессирования заболевания в сроки наблюдения от 4 до 34 месяцев. У 16 больных выявлен локорегионарный рецидив, который в половине случаев (8 пациенток) диагностировался либо одновременно с отдаленными метастазами, либо они возникали в течение ближайшего года после его развития. Основными зонами метастазирования в группе FAC стали кости (18%), легкие (12,5%) и печень (8%). У 16 (12,5%) пациенток отмечалось сочетанное поражение нескольких органов и систем. Низкий процент метастазов в головной мозг (5 пациенток), вероятнее всего, связан с тем, что МРТ не входит в стандарт обследования данной категории больных и выполняется только по показаниям при наличии неврологической симптоматики.

Хорошо известен тот факт, что характер прогрессирования заболевания коррелирует с иммуногистохимическим подтипом опухоли. В нашем исследовании мы также провели соответствующий анализ и получили следующие результаты: чаще всего метастазы в костях встречались в люминальной подгруппе (40%), в печени - при HER2-rane (47%), в легких и головном мозге — в случае тройного негативного фенотипа опухоли (79% и 88,9% соответственно). Данные наблюдения могут быть актуальны для осуществления адекватного динамического наблюдения.

При анализе отдаленных результатов комплексного лечения по методу Каплана - Майера получены следующие результаты: проведение AXT с включением препаратов таксанового ряда сопровождается существенным статистически значимым увеличением показателей 3-летней безрецидивной выживаемости с 55,2% до 70,7% (р=0,014) (рис. 2). Абсолютное снижение риска прогрессирования заболевания составило 14,4%, отношение рисков HR=0,66. Полученные показатели соответствуют результатам международных исследований после исключения люминальной А группы из ретроспективного анализа выживаемости (HR=0,44 — 0,78).

Рис.2 - Кривая безрецидивной выживаемости больных из группы АТ и И АС

Однако, при последующем подгрупповом анализе выяснилось, что данные результаты оказались справедливы только для ранних форм заболевания (I - ПВ стадия). Показатели 3-летней безрецидивной выживаемости в группе пациенток с N0 и N1 - стадией РМЖ составили 81,9% ув 62,7% (р=0,04) и 77,3% Ув 54,7% (р=0,049) в пользу исследуемого режима. При местно-распространенном процессе (т.е. в случае поражения 4 и более регионарных лимфоузлов) подобных различий в показателях выживаемости не наблюдалось (49,5% уя 46,2% (р=0,733)) (рис.3).

Рис. 3 - Кривые безрецидивной выживаемости пациенток в двух группах с N0, N1 и N2-3 - распространенностью опухолевого процесса

В качестве обобщения полученных результатов нами составлена таблица, объединяющая показатели 3-летней безрецидивной выживаемости для исследуемой и контрольной групп в целом, а также с учетом распространенности заболевания по символу N (табл. 2).

Таблица 2 — Сводные данные показателей 3-летней безрецидивной выживаемости в исследуемой и контрольной группах

Показатели 3-летней безрецидивной выживаемости

Группа AT Группа FAC

Все стадии 70,7% 55,2%

N0 81,9% 62,7%

N1 77,3% 54,7%

N2-3 49,5% 46,2%

При анализе результатов лечения в зависимости от иммуногистохимического подтипа опухоли получены следующие данные: в общей сложности, в группе AT прогрессирование наступило у 7 из 27 пациенток с люминальным В (HER2-) типом, у 2 из 11 - с люминальным В (HER2+), у 7 из 19 - с HER2-пoлoжитeльным типом и 17 из 55 при тройном негативном подтипе опухоли.

В группе FAC у пациенток с люминальным В (HER2-) типом прогрессирование развилось в 8 из 21 случаев, с люминальным В (HER2+) — в 1 из 11, с HER2-пoлoжитeльным типом опухоли - в 12 из 33 и тройным негативным подтипом - в 30 из 59 случаев. Изложенные выше данные объединены в таблице №3, из которой следует, что в случае люминального В (HER2-) и тройного негативного подтипов опухоли проведение AXT по схеме AT сопровождалось снижением риска прогрессирования заболевания на 12,1% и 19,9% соответственно. У больных с гиперэкспрессией HER2/neu данной закономерности не наблюдалось.

Таблица №3 — Абсолютный риск прогрессирования заболевания в зависимости от иммуногистохимических подтипов в двух группах.

Группа АТ Группа РАС

Люминальный В (НЕЯ2-) 26% 38,1%

Люминальный В (НЕЯ2+) 18% 9,1%

НЕЯ-положительный тип 36,8% 36,4%

Тройной негативный 30,9% 50,8%

Также, нам показалось интересным провести анализ отдаленных результатов лечения в зависимости от степени гистологической злокачественности опухоли (в) (Рис.4).

Функции дожития

Функции дожития

Рис.4 - Кривые безрецидивной выживаемости больных в группе АТ и РАС в зависимости от степени дифференцировки опухоли

Получены следующие данные: в случае умеренно

дифференцированного РМЖ (в2) проведение АХТ по схеме АТ

18

сопровождалось статистически достоверным улучшением показателей 3-летней безрецидивной выживаемости с 42,5 (95% ДИ: 27,9-57%) до 69,3% (95% ДИ: 55,9-82,6%) р=0,012. При более высокой гистологической злокачественности опухоли оба режима оказались равно эффективными: 72,4% (95% ДИ: 61,2-83,6%) vs 68,6% (95% ДИ: 56,4-80,8%) р=0,563.

Анализ токсических реакций при проведении AXT по схеме AT выявил, что большинство курсов химиотерапии сопровождалось развитием явлений нейтропении, которые в 56,5% процентов случаев имели клинически значимый характер и требовали проведения интенсивной поддерживающей терапии. Основными проявлениями негематологической токсичности стали тошнота/рвота 1-2 степени на 87,8% курсов, диарея (20,8%) и стоматиты (24%), а также такой специфический побочный эффект, возникающий при длительной терапии таксанами, как периферическая сенсорная полинейропатия на 25,5% курсов химиотерапии. Однако, развитие этих видов токсичности является закономерным и предсказуемым явлением при использовании данного класса препаратов. На сегодняшний день в связи с широкой доступностью КСФ риск развития инфекционных осложнений в этой группе больных невысок, и подобное лечение без каких — либо опасений может проводиться в амбулаторных условиях.

Основным видом токсичности при использовании режима FAC стало развитие выраженной тошноты и рвоты на 68,8% курсов. И хотя современный лекарственный арсенал, нацеленный на борьбу с данной проблемой постоянно расширяется, на сегодняшний день её нельзя считать до конца решенной, о чём свидетельствует процент пациенток, не завершивших весь объем запланированного лекарственного лечения. Он оказался несколько выше по сравнению с первой группой (23,5% vs 16%), что позволяет нам сделать вывод о том, что включение препаратов таксанового ряда в схему AXT, хоть и привносит новые, не свойственные

более ранним лечебным режимам виды токсичности, но в общей сложности не отягощает лечение этой категории больных.

Таким образом, полученные результаты дают возможность ответить на главный вопрос, поставленный в нашем исследовании: какая группа больных получит наибольшую выгоду от использования таксанов в качестве адъювантного лечения первично-операбельного РМЖ. Не возникает сомнений в том, что это должны быть пациентки начиная с самых ранних стадий заболевания, относящиеся к одному из прогностически неблагоприятных иммуногистохимических подтипов, с, большей вероятностью, тройному негативному раку молочной железы и люминальному В (HER2-) типу.

ВЫВОДЫ.

1. Проведение AXT с включением препаратов таксанового ряда у пациенток с первично-операбельным РМЖ, имеющих неблагоприятные иммуногистохимические подтипы опухоли (люминальный В (HER2+ и HER2-), HER2-пoлoжиeтльный (нелюминальный) и тройной негативный подтип), сопровождается статистически значимым улучшением показателей 3-летней безрецидивной выживаемости на 15,5% по сравнению со стандартными антрациклиновыми режимами (р=0,014).

2. При проведении подгруппового анализа полученные результаты оказались справедливы только для пациенток на ранних стадиях заболевания (81,9% vs 62,7% и 77,3% vs 54,7% р<0,05 для N0 и N1 соответственно). В случае местно-распространенного процесса (при поражении 4 и более регионарных лимфоузлов) подобной закономерности не выявлено (показатели 3-летней безрецидивной выживаемости составили 49,5% и 46,2% р=0,733).

3. Большинство случаев прогрессирования заболевания связано с появлением отдаленных метастазов (85,3% для исследуемой группы и

20

78,2% для контрольной группы), локализация которых взаимосвязана с иммуногистохимическим подтипом опухоли.

4. Анализ отдаленных результатов лечения для каждого иммуногистохимического подтипа в отдельности выявил тенденцию к улучшению показателей 3-летней безрецидивной выживаемости лишь в случае люминального В (HER2-) и тройного негативного фенотипа опухоли (р=0,064).

5. Включение доцетаксела в схему AXT у пациенток с умеренно дифференцированным РМЖ (G2) привело к достоверному улучшению показателей 3-летней безрецидиваной выживаемости с 42,5 (95% ДИ: 27,9-57%) до 69,3% (95% ДИ: 55,9-82,6%) р=0,012. При повышении степени гистологической злокачественности опухоли (G3) исследуемые режимы оказались равноэффективными (р=0,563)

6. Спектр токсических реакций при проведении таксан — содержащей AXT значительно отличается от антрациклинового режима, в первую очередь, за счёт увеличения процента клинически значимых нейтропений (56,5% vs 1,1%), мукозитов (24% vs 7,9%) и сенсорных полинейропатий (25,5% vs 6,1%). Однако, процент больных, завершивших весь объем запланированного лекарственного лечения, в группе с использованием препаратов таксанового ряда оказался выше (84% vs 76,5%), что подтверждает его лучшую субъективную переносимость при проведении адекватной корригирующей терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Наличие неблагоприятных иммуногистохимических факторов прогноза (высокий индекс пролиферации Кл67/отсутствие экспрессии ER/PgR рецепторов/гиперэкспрессия рецептора к фактору роста HER2/neu) является показанием для использования таксанов в AXT первично-операбельного РМЖ.

2. Назначение данной группы препаратов целесообразно, начиная с самых ранних стадий заболевания (при N0-1), особенно у пациенток с ненаследственным тройным негативным и люминальным В типом опухоли.

3. Своевременная и полноценная коррекция возникающих токсических реакций обеспечивает удовлетворительную переносимость AXT, что увеличивает приверженность пациентов данному виду лечения и позволяет провести его в запланированном объеме.

4. Наиболее интенсивное обследования пациенток с прогностически неблагоприятными иммуногистохимическими подтипами необходимо осуществлять в первые три года динамического наблюдения в связи с высоким риском раннего прогрессирования заболевания.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1) Дешкина Т.И. - Роль таксанов в адъювантной химиотерапии рака молочной железы. / JI.B. Болотина, JI.A. Королева, Т.И. Дешкина -Онкология. Журнал имени П.А. Герцена №1'2012, с.66-70.

2) Дешкина Т.И. - Результаты комбинированного лечения пациенток резектабельным РМЖ I-IIIA ст после проведения AXT на основе препаратов таксанового ряда. / Т.И. Дешкина, JI.B. Болотина - Онкохирургия Материалы XI Всероссийской конференции молодых ученых Том 3 4'2011 Стр. 25

3) Дешкина Т.И. - Выбор схемы AXT у пациенток с резектабельным РМЖ. / Т.И. Дешкина - Сибирский онкологический журнал, Приложение №1, 2012 г, с.58-59

4) Дешкина Т.И. - Роль таксанов в комплексном лечении резектабельного рака молочной железы. / JI.B. Болотина, Т.И. Дешкина - Онкохирургия Материалы II Международного научно — образовательного форума «Хирургия и онкология 2012» Том 4 2'2012 Стр. 28-29

5) Дешкина Т.И. - Эффективность таксанов в адъювантной химиотерапии рака молочной железы I-III стадии. / JI.B. Болотина, Т.И. Дешкина -Русскоязычное издание журнала «Злокачественные опухоли» Ноябрь 2012, том 2, номер 2 Материалы XVI Российского онкологического конгресса, с.131

6) Дешкина Т.И. - Целесообразность таксанов в адъювантной химиотерапии раннего рака молочной железы. / Т.И. Дешкина - Сибирский онкологический журнал 2013 г Приложение №1 с.36

7) Дешкина Т.И. - Сравнительный анализ эффективности таксанов и стандартных антрациклиновых режимов в адъювантной химиотерапии рака молочной железы. / J1.B. Болотина, Т.И. Дешкина - Материалы VIII Всероссийского съезда онкологов. Приложение к №3 - 2013-09-30 Том 1 с.258

8) Дешкина Т.И., - Эволюция адъювантной химиотерапии при раке молочной железы. / JI.B. Болотина, Т.И. Дешкина, Л.В. Крамская -Онкология. Журнал им. П.А. Герцена, 1,2014, с.37-44

9) Дешкина Т.И. - Результаты комплексного лечения пациенток с использованием доцетаксела в схеме адъювантной химиотерапии при резектабельном раке молочной железы. / JI.B. Болотина, Т.И. Дешкина -Опухоли женской репродуктивной системы, 1, 2014, с.29-35

10) Дешкина Т.И. - Комбинация таксанов и антрациклинов в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы. / Л.В. Болотина, Т.И. Дешкина - Материалы мультидисциплинарного форума по лечению рака молочной железы 2013 г, с.8

11) Дешкина Т.И. — Варианты адъювантной химиотерапии у пациенток с резектабельным РМЖ из группы неблагоприятного прогноза. / Т.И. Дешкина, Г.А. Петухова — Материалы XII Всероссийской конференции молодых ученых. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена, 1, 2014

Подписано в печать: 04.03.2014 Объем: 1,2 усл.пл. Тираж: 60 экз. Заказ № 949 Отпечатано в типографии «Реглет» 107031, г.Москва, ул. Рождественка , д.5/7, стр. 1 (495) 623 93 06 www.reglet.ru