Выбор объема лимфаденэктомии при раннем раке желудка

Колобаев, Илья Владимирович

Диссертации по медицине → Онкология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Выбор объема лимфаденэктомии при раннем раке желудка

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Колобаев, Илья Владимирович Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.14

Автореферат диссертации по медицине на тему Выбор объема лимфаденэктомии при раннем раке желудка

На правах рукописи

КОЛОБАЕВ Илья Владимирович

ВЫБОР ОБЪЕМА ЛИМФАДЕНЭКТОМИИ ПРИ РАННЕМ РАКЕ ЖЕЛУДКА

14.00.14 - Онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 8 M;r\'<i 20D3

МОСКВА - 2009

003470990

Работа выполнена в ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А. Герцена» (директор - академик РАМН, профессор В.И. Чиссов)

Научные руководители: Доктор медицинских наук Бутенко Алексей Владимирович

Доктор медицинских наук Белоус Татьяна Александровна

Официальные оппоненты:

Член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор Стилиди Иван Сократович,

ГУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина».

Доктор медицинских наук, профессор

Чхиквадзе Владимир Давидович,

ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии».

Ведущее учреждение:

ФГУ «Институт Хирургии им. A.B. Вишневского»

Защита диссертации состоится «_»_2009 года в_часов

на заседании диссертационного совета Д 208.047.01 при ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А.Герцена»

Адрес: 125284, Москва, 2-ой Боткинский проезд, д.З.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А.Герцена» (125284, Москва, 2-ой Боткинский проезд, д.З).

Автореферат разослан «_»_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Седых Сергей Анатольевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Рак желудка, несмотря на снижение показателей заболеваемости в последние десятилетия, остается одной из главных причин смертности от онкологических заболеваний. В России рак желудка занимает второе место в структуре онкологической заболеваемости. Каждый год в РФ регистрируют более 45 тысяч новых случаев рака желудка, более 40 тысяч больных умирают [Чиссов В.И., 2008].

Особое место среди данной патологии занимают ранние формы (pTis, рТ1), имеющие свои клинико-морфологические особенности. Так, частота лимфогенного метастазирования при раннем раке желудка не превышает 1-4% при опухоли в пределах слизистой оболочки и 11-20% при инвазии подслизистого слоя [Черноусов А.Ф., 2000, 2006; Norihiro Y., 2002; Folli S., 2001; Abe S., 1995], что предопределяет благоприятные отдаленные результаты лечения (5-тилетняя выживаемость более 90%) [Щепотин И.Б., 2000; Yoshikawa Т., 2002; Ohkuwa М., 2001].

Одним из перспективных направлений современной хирургической онкологии является разработка и внедрение органосохраняющих операций. Опыт применения такого рода вмешательств показывает, что ухудшения отдаленных результатов лечения не происходит, при этом снижается риск развития послеоперационных осложнений, связанных с обширными полостными операциями, что способствует улучшению качества жизни больных, их социальной и трудовой адаптации [Скоропад В.Ю., 2005].

Принципы органосохранного и функционально щадящего лечения приобретают особую актуальность у больных ранним раком желудка. Учитывая высокую 5-ти летнюю выживаемость при данной стадии процесса, основным направлением работы исследователей стало сокращение объемов оперативных вмешательств без ущерба радикальности. Одним из основных факторов, определяющих характер оперативного вмешательства и объем лимфодиссекции, является состояние регионарных лимфатических узлов. Как было сказано выше, частота лимфогенного метастазирования при раннем раке желудка составляет в среднем 10-20%. Следовательно, более чем

у 80% больных стандартный объем операции с лимфаденэктомии D2 является избыточно радикальным.

Представленные в 2002 году Yoshikawa Т. et al. результаты исследования, включающего данные о 1041 больном ранним раком желудка, перенесшим радикальную операцию с лимфаденэктомией D2, выявили следующие особенности: 1) метастатическое поражение группы N2 (согласно классификации Japanese Gastric Cancer Association) выявляется крайне редко - в 2,5% наблюдений; 2) большинство смертей в послеоперационном периоде не связаны с основным заболеванием; 3) основным путем прогрессирования заболевания в случае генерализации является гематогенный (56,3%). Полученные данные позволяют сделать вывод, что лимфаденэктомия D2 при раннем раке желудка не дает значимого улучшения выживаемости.

Поэтому важной задачей представляется аргументированное снижение объема лимфаденэктомии, основанное на дифференцированном подходе с оценкой риска лимфогенного метастазирования. Интерес к данной проблеме растет с каждым годом, о чем свидетельствует появление большого количества публикаций, как в отечественной, так и в зарубежной литературе. Исследователи связывают большие надежды своих работ с появлением новых факторов прогноза и методов их оценки [Nakamura К., 1992; Kitamura К., 1997; Tsujitani S., 1999; Isozaki Н., 2003].

Таким образом, одной из наиболее актуальных клинических проблем, является оптимизация выбора объема лимфодиссекции при хирургическом лечении раннего рака желудка.

Цель исследования:

Целью настоящей работы является оптимизация выбора объема лимфаденэктомии при хирургическом лечении больных ранним раком желудка.

Задачи исследования:

1. Оценить эффективность хирургического лечения РРЖ.

2. Определить основные клинико-морфологические факторы риска

лимфогенного метастазирования при РРЖ.

3. Изучить экспрессию иммуногистохимических маркеров (пролиферативной активности (Кь67), матриксных металлопротеиназ 2 и 9, тенасцина), плотности микрососудистого русла и значение выявления опухолевых клеток с признаками нейроэндокринной дифференцировки, как прогностических факторов лимфогенного метастазирования.

4. Разработать методику исследования сторожевых лимфатических узлов при раннем раке желудка с помощью лимфотропного красителя (определить чувствительность, специфичность, точность метода).

5. Разработать алгоритм, позволяющий выбрать объем лимфаденэктомии при раннем раке желудка, на основании комплексной оценки факторов прогноза.

Научная новизна исследования.

Впервые предложен алгоритм, позволяющий выбрать объем лимфаденэктомии при раннем раке желудка, на основании комплексной оценки предикторов состояния регионарных лимфатических узлов.

Впервые показана и научно обоснована поргностическая значимость пролиферативной активности (реакция с белком К! 67), некоторых особенностей межклеточного матрикса (реакция с тенасцином, матриксными металлопротеиназами 2 и 9 (ММР2, ММР9)), плотности микрососудистого русла (оценивалась с помощью СБ 34), наличия клеток с признаками эндокринной дифференцировки (реакции с хромогранином А) при раннем перстневидноклеточном раке желудка и раке сложного строения.

Отработана методика, показания и противопоказания исследования сторожевых лимфатических узлов при раке желудка с помощью красителя. Дана предварительная оценка чувтвительности, специфичности и точности данного метода.

Практическая значимость.

В результате проведенного исследования разработан комплексный подход к оценке регионарного лимфатического статуса при раннем раке желудка, позволяющий обоснованно подходить к сокращению объемов лимфаденэктомии при хирургическом лечении данной патологии. Разработаны практические рекомендации для внедрения методики сторожевых лимфатических узлов в клиническую практику.

Реализация результатов исследования.

Результаты настоящего исследования используются при выработке лечебной тактики у больных ранним раком желудка, находящихся на обследовании и лечении в МНИОИ им. П.А.Герцена. Практические выводы работы применяются в учебном процессе на кафедре онкологии ФППО ММА им. И.М.Сеченова, а также при проведении выездных сертификационных циклов по онкологии.

Апробация работы.

Апробация работы проведена 15 июля 2008 года на клинической конференции МНИОИ им. П.А. Герцена. Материалы работы доложены и обсуждены на VI Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии» (Москва, 2007г.); V конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2008 г.); Международном конгрессе по онкохирургии (Краснодар, 2008г.); III научно-практической конференции врачей онкологов Федерального медико-биологического агентства "Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии в системе ФМБА России " (Москва, 2008г.).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 4 статьи в центральной печати.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста. Состоит из введения, шести глав и заключения. Список литературы включает 21 отечественный и 124 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 43 рисунками, 12 таблицами, 1 схемой.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ.

Материалы и методы исследования.

Настоящее исследование включало ретроспективный анализ 121 больного РРЖ, оперированного в торако-абдоминальном отделении МНИОИ им. П.А.Герцена в период с января 1994 по январь 2005 года. Из них в 32 случаях было проведено комплексное морфологическое исследование с применением определенной панели иммуногистохимических маркеров: в 11 наблюдениях РРЖ в пределах слизистой оболочки; 11 - с инвазией подслизистого слоя; 10- с метастазами в лимфатические узлы.

Отдельную группу наблюдений составили 22 больных с предоперационным диагнозом «ранний рак желудка», у которых было проведено интраоперационное исследование сторожевых лимфатических узлов.

Для оценки эффективности хирургического лечения раннего рака желудка проведен анализ историй болезни 121 больного ранним раком желудка. Критерием включения в группу была глубина инвазии опухоли в пределах слизистого или подслизистого слоев (Tis, TI) желудка, выполнение стандартных объемов вмешательств на желудке с обязательной лимфаденэктомией D2. Выполняли следующие операции: дистальная субтотальная резекция желудка -87 (72 %), проксимальная субтотальная резекция желудка - 13 (11%), гастрэктомия-21 (17%).

Среди пациентов отмечено незначительное преобладание женщин 64 (52,5%) против 58 (47,5%). Возраст больных варьировал от 30 до 82 лет. 67 (54,9%) больных были моложе 60 лет, т.е. трудоспособное население.

Опухоль располагалась в основном в средней (29,8%) и нижней трети (49,6%) желудка, что обуславливало значительное преобладание дистальной субтотальной резекции (72%) в структуре выполняемых вмешательств. Анализ литературы так же свидетельствует в пользу преимущественно «дистального» расположения раннего рака [Черноусов А.Ф., 2002; Скоропад В.Ю., 2005].

Преимущественной гистологической структурой была тубулярная аденокарцинома различной степени дифференцировки

(34,7%). Часто встречались рак сложного строения (31,4%) и перстневидноклеточный рак (19,0%).

Для стадирования опухолевого процесса использовали 5-е издание классификации TNM 2002 года, подавляющее большинство наблюдений относилось к IA (T1NOMO) стадии заболевания (92,0%).

Размер опухоли варьировал от 1,0см до 9,0см, в среднем -3,3± 1,9см. По уровню инвазии преобладали опухоли в пределах слизистой оболочки 54%, против 46% с инвазией в подслизистый слой. Для определения макроскопического типа роста опухоли использовали классификацию раннего рака желудка Японского общества гастроэнтерологической эндоскопии. В нашем исследовании преобладали плоские, углубленные (lid, Ile) и изъязвленные формы опухоли (23,1%, 19,8% и 21,5%, соответственно), что связано с отбором части больных РРЖ с возвышенными и приподнятыми типами для эндоскопического лечения (мукозэктомия, фотодинамическая терапия и т.д.).

Первичная множественность выявлена в 12 (9,8%) наблюдениях, в том числе метахронные опухолевые заболевания - 4, синхронные -8.

Предоперационное обследование больного включало клинико-инструментальную оценку распространенности опухолевого процесса, а также результаты лабораторного и функционального исследования. Во всех случаях диагноз был верифицирован морфологически до начала лечения.

Статистическая обработка результатов.

Все сведения о больных заносились в разработанную для этих целей базу данных Microsoft Access 2007. Анализ полученных данных производился с помощью стандартных методов математико-статистической обработки с использованием программного обеспечения для компьютера (MSOffice Excel и Statistica 6.0).

При описании количественных данных рассчитывали среднее значение и 95% доверительный интервал. Для описания относительной частоты бинарного признака (например, частоты осложнений) расчет доверительного интервала (95% ДИ) производили по формуле P±l,96* (VP(1-P)/N+1/2N), где Р -относительная частота события, N - число наблюдений. Указанную

формулу применяли при соблюдении следующих условий: P*N>5; N*(l-P) >5; 0,3<Р<0,7. Для относительных частот, не удовлетворяющих вышеописанным условиям, расчет доверительного интервала не производили. Достоверность различий качественных показателей в группах оценивали с помощью применения двустороннего критерия Фишера.

С целью выявления независимых факторов прогноза лимфогенного метастазирования нами проведен многофакторный анализ влияния различных признаков на наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах. С этой целью мы использовали логистический регрессионный анализ.

Выживаемость оценивали по методу Kaplan-Meier с расчетом доверительного интервала (95% ДИ) по формуле P±l,96*PVl-P/N, где Р - доля выживших, N - число наблюдений. Достоверность различий показателей выживаемости в группах оценивали с помощью Log-rank-критерия.

Для оценки эффективности метода определения сторожевых лимфатических узлов мы определяли чувствительность, специфичность и точность по формулам расчета статистических показателей Stenton Glanz (1999).

Для всех критериев и тестов величина критического уровня значимости принималась равной 0,05, т.е. различия признавались статистически значимыми при р<0,05.

Непосредственные результаты.

Послеоперационные осложнения констатированы у 27 (22 %) больных. Среди всей группы с послеоперационными осложнениями наблюдалось 6 (22,2%) больных только с терапевтическими осложнениями, 19 (70,4%) больных, имевших только хирургические осложнения и у 2 (7,4 %) больных отмечалось сочетание хирургических и терапевтических осложнений. Умер в послеоперационном периоде 1 больной (0,8%), которому была выполнена одномоментно дистальная субтотальная резекция желудка и резекция ротоглотки по поводу рака. Послеоперационный период осложнился нагноением раны, желудочно-кишечным кровотечением и сердечно-сосудистой недостаточностью. Данное наблюдение на наш взгляд не может достоверно характеризовать

послеоперационную летальность, т.к. объем хирургического вмешательства превышал стандартный в данном исследовании.

Отдаленные результаты.

Отдаленные результаты прослежены у 110 (91%) из 121 больных (без учета 1 случая послеоперационной летальности). Сроки наблюдения варьировали от 3 до 247 мес. (медиана - 60 мес.). Общая 3-х, 5-ти и 10-тилетняя выживаемость, рассчитанная по методу Kaplan-Meier для всех больных, составила 95,3+3,8%, 92,8+4,6% и 89,2±5,5%, соответственно. Медиана выживаемости - 60 мес.

Для оценки прогностического значения статуса лимфатических узлов (N), все больные группы ретроспективного анализа были разделены на две подгруппы в зависимости от индекса N. Таким образом, в подгруппу N0 вошли 110 (90,9%) больных, из которых 1 больной умер в послеоперационном периоде, в подгруппу N1-11 (9,1%). Прослежено 90,9% и 100%, соответственно. На период окончания исследования в первой подгруппе умерло 13 больных, во второй - 2, причем все причины смерти в данной группе связаны с основным заболеванием, что на наш взгляд является очень важным показателем. 3-х, 5-ти и 10-тилетняя выживаемость, рассчитанная по методу Kaplan-Meier в группе N0, составила 96,9±3,2%, 94,1±4,3% и 90,4±5,2%, соответственно. В группе N1 максимальный срок наблюдения составил 81 мес. Живы в настоящее время 8 больных, при этом 6 из них прожили 5 и более лет. Соответственно, 5-тилетняя выживаемость в группе составила 80,0±2,2% (по Kaplan-Meier). Медиана выживаемости - 60 месяцев в обеих группах. Сравнительный анализ отдаленных результатов оперативного лечения больных в группах N0 и N1 выявил достоверные различия в выживаемости (р<0,05, log-rank), что еще раз доказывает зависимость прогноза больных РРЖ от наличия или отсутствия метастазов в лимфоузлах. (Рисунок 1.)

1,2

1,1

1,0

X 0,9

5 * 0,8

Ш К 0,7

о < 0,6

I ш 0,5

К с; 0,4

I 0,3

0,2

0,1

0,0

Наблюдения о Завершенные * Незавершенные

'Ь-и

^'"^ЯМИ!

120

140

Группа N1

--- Группа N0

40 60 80 100 Время дожития, мес

Рис. 1. Кривые дожития больных ранним раком желудка в зависимости от статуса регионарных лимфоузлов.

Следует отметить, что полученные нами непосредственные и отдаленные результаты лечения раннего рака желудка сопоставимы с таковыми в ведущих онкологических клиниках [Заэако М., 2002; ИхтеНо Б., 2003], что в свою очередь диктует необходимость поиска путей минимализации объемов выполняемых вмешательств.

Значение предикторов лимфогенного метастазирования раннего

рака желудка.

С целью определения возможных предикторов лимфогенного метастазирования при раннем раке желудка мы проанализировали прогностическое значение следующих факторов:

1. Глубина инвазии

2. Морфологическая структура опухоли

3. Размеры опухоли

4. Локализация в желудке

5. Макроскопическая форма роста

6. Инвазия лимфатических сосудов

7. Демографические факторы (пол, возраст).

При монофакторном анализе обнаружена корреляция между поражением регионарных лимфатических узлов и глубиной инвазии (р=0,04, Fisher). Близка к статистически достоверной корреляция с размерами первичной опухоли (р=0,054, Fisher). С определенной долей вероятности можно утверждать, что перстневидноклеточный рак так же является неблагоприятным фактором прогноза (р=0,09, Fisher).

С целью выявления независимых факторов прогноза нами проведен многофакторный анализ влияния различных признаков на наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах. Единственным независимым фактором, влияющим на N- статус больного явилась глубина инвазии первичной опухоли желудка (р=0,033, Logit).

Таким образом, основным предиктором лимфатического метастазирования при раннем раке желудка является уровень инвазии опухоли. Вместе с тем, выявлена тенденция влияния ряда факторов на состояние регионарных лимфоузлов. Размер опухоли более 2 см, эндофитная форма роста, локализация опухоли в верхней трети желудка, такие гистологические формы как, перстневидноклеточный рак, рак сложного строения и сложный карциноид указывают на большую вероятность поражения регионарных лимфатических барьеров метастазами рака желудка.

Результаты комплексного морфологического исследования раннего рака желудка.

Среди группы всех ретроспекивных наблюдений с учетом необходимости изучения новообразований различной морфологической структуры были отобраны 32 случая включающих: 11 случаев раннего рака желудка в пределах слизистой оболочки, 11 -с инвазией подслизистого слоя, 10 - с метастазами в лимфатические узлы. Этот материал послужил для определения следующих морфологических критериев: пролиферативной активности (реакция

с белком Кл 67), некоторых особенностей межклеточного матрикса (реакция с тенасцином, матриксными металлопротеиназами 2 и 9 (ММР2, ММР9)), плотности микрососудистого русла оценивалась (с помощью СЭ 34), наличия клеток с признаками эндокринной дифференцировки (реакции с хромогранином А).

Особое внимание было уделено ранним перстневидноклеточному раку желудка и раку сложного строения (сочетание структур перстневидноклеточного рака и тубулярной аденокарциномы), т.к. полученные ранее результаты комплексного морфологического исследования раннего рака желудка [Белоус Т.А. 1998, 2005], имеющего структуру тубулярной аденокарциномы, показали прогностическую значимость выраженной экспрессии маркеров пролиферативной активности, как факторов риска инвазии в подслизистый слой и метастазирования в лимфатические узлы.

В изучаемых группах опухолей различной морфологической структуры с различными проявлениями агрессивности опухолевого процесса был проведен сравнительный анализ по всем изученным параметрам.

При сравнительной оценке выраженности пролиферативной активности в опухолях в пределах слизистой оболочки, с инвазией в подслизистый слой и метастазами в лимфатические узлы выявлена отчетливая тенденция к увеличению количества случаев (до 100%) с умеренной и выраженной пролиферативной активностью в группе опухолей с метастатическим поражением лимфатических узлов.

Определенные закономерности отмечены в распределении структурных вариантов перстневидноклеточного рака в зависимости от наличия или отсутствия инвазии в подслизистый слой и метастазов в лимфатические узлы. При наличии признаков инвазии и метастатического поражения лимфатических узлов во всех случаях имел место вариант из различных типов клеток, в этом же варианте отмечена умеренная и выраженная пролиферативная активность, в некоторых из них отмечен полиморфизм опухолевых клеток. Эти данные нуждаются в уточнении на большем количестве наблюдений.

Мы не обнаружили различий в количестве эндокринных клеток в рассматриваемых группах опухолей, однако следует отметить, что эндокринные клетки значительно чаще выявляются в перстневидноклеточном раке в отличие от других структурных вариантов.

Плотность микрососудистого русла отчетливо нарастает в случаях инвазивных опухолей (как в самой опухоли, так и слизистой оболочке в непосредственной близости от нее), тогда как различий между опухолями с инвазией в подслизистый слой и метастатической группой не выявлено.

Обнаружены отчетливые различия в частоте и интенсивности реакции с ММР 2 и 9 в зависимости от наличия или отсутствия инвазивного роста и метастазов в лимфатические узлы, в тоже время следует отметить, что положительная реакция с ММР 9 выявлялась значительно чаще, чем с ММР2. Те же отчетливые различия в группах обнаружены при анализе реакции с тенасцином, причем при наличии метастазов в лимфатических узлах отмечалась выраженная реакция в большом количестве опухолевых клеток и строме опухоли.

Таким образом, результаты нашего исследования позволяют выделить следующие микроскопические предикторные факторы инвазии в подслизистый слой и метастазирования в лимфатические узлы при раннем раке желудка: выраженную реакцию с тенасцином в опухолевых клетках и строме опухоли, положительную реакцию с ММР 2 и 9, выраженную пролиферативную активность, возрастание плотности микрососудистого русла в опухоли и прилежащей слизистой оболочке. Эти признаки должны оцениваться в сочетании с другими макро- и микроскопическими признаками, что позволит более достоверно оценивать риск инвазии подслизистого слоя и метастазирования в лимфатические узлы.

Результаты комплексного морфологического исследования представлены в таблице 1.

Иммуноморфологичсские реакции ш $т N1

Ю-67

Слабая 5 3 -

Умеренная 5 7 5

Выраженная 1 1 -

Хромограшш

Отсутствует 4 7 6

Слабая 5 3 2

Умеренная 2 1 1

Выраженная - - 1

Плотность микрососудистого русла /мм2

Опухоль 390,3 499,2 466,4

Окружающая слизистая 304,69 609,09 515,76

ММР2

0 11 6 4

1 - 4 5

2 - 1 1

3 - - -

ММР9

0 8 - -

1 3 3 1

2 - 8 9

3 - - -

Тенасцин В 1-м случае р-я не прошла В 1-м случае р-я не прошла

Опухоль 4 2 1

Опухоль/строма 1 6 8

Срома - 2 -

Р-я отсутствует - - -

Табл. 1. Результаты комплексного морфологического исследования.

Изучение сторожевых лимфатических узлов при раннем раке желудка.

Одним из перспективных направлений в определении объема лимфодиссекции при раннем раке желудка является изучение сторожевых лимфатических узлов. Анализ мировой литературы показывает увеличение числа публикаций по данной проблеме, что доказывает не только большую практическую значимость данных исследований, но и указывает на множество нерешенных вопросов, встающих перед исследователями (методики поиска сторожевых узлов, методы морфологического изучения и т.д.) [Bilichik А., 2002; Fitzgerald Т., 2002; Miwa К., 2003; Kitagawa Y., 2004; Tangoku А., 2007].

С целью изучения методики определения сторожевых лимфатических узлов мы провели проспективное исследование, включавщее 22 больных с предоперационным диагнозом «ранний рак желудка». Тем не менее, по данным планового морфологического исследования истинный «ранний рак» выявлен только у 15 больных.

Размеры первичной опухоли варьировали от 1 до 6 см, в среднем 2,4 см. Преимущественной локализацией первичного очага была верхняя и нижняя треть желудка (по 5 наблюдений). Гораздо реже поражалась средняя треть - 2. В основном опухоль располагалась по малой кривизне (7) и задней стенке (3), в связи с этим определение СЛУ было возможно только после осуществление доступа в сальниковую сумку. Гистологический тип характеризовался аденокарциномой (9) различной степени дифференцировки, в 7 наблюдениях отмечен перстневидноклеточный рак и в 6 рак сложного строения.

Оперативное лечение всем больным данной группы выполнено в стандартном объеме (дистальная субтотальная резекция в модификации Гофмейстера-Финстерера -10, дистальная субтотальная резекция с анастомозом по Ру - 4, проксимальная субтотальная резекция - 6, ГЭ - 2) с обязательной лимфаденэктомией в объеме D2, вне зависимости от состояния сторожевых узлов.

Методика определения сторожевых лимфатических узлов была следующей. После выполнения лапаротомии и ревизии брюшной полости выполняли интраоперационную гастроскопию. Необходимо

подчеркнуть, что эндоскопические исследования на дооперационном периоде и интраоперационно, как правило, проводил один и тот же специалист, что способствовало более качественному обследованию. В связи малыми размерами опухоли хирургам в ряде случаев не удавалось пальпаторно определить ее локализацию, поэтому во время интраоперационной гастроскопии с помощью трансиллюминации определяли расположение опухоли в желудке и при необходимости помечали ее лигатурой.

Следующим этапом было введение раствора лимфотропного красителя в подслизистый слой в четырех точках (по 0,5 мл в каждую точку) на границе неизмененной слизистой и опухоли. В качестве красителя использовали препарат Patent-blue V производства BYK Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH, Гемания.

В течение 10-15 минут отмечалось прокрашивание лимфатических сосудов и узлов (Рис. 2). Выявленные таким образом лимфатические узлы являлись сторожевыми. Последние прецизионно иссекали для срочного, а затем планового морфологического исследования. Далее выполняли радикальную операцию в стандартном объеме с лимфодиссекцией D2.

Рис. 2. Окрашивание лимфатического сосуда и сторожевого узла

Сторожевые узлы выявляли соответственно локализации первичной опухоли и классифицировали согласно рекомендациям

Japanese Gastric Cancer Association (1998). Мы определяли окрашенные лимфоузлы как в группе N1 (15) так и в группе N2 (4), т.е. было отмечено прямое поступление красителя в лимфатические узлы второго этапа лимфооггока без вовлечения первого, что не противоречит данным других авторов [Isozaki H., 2003]. В 3 наблюдениях выявить сторожевые узлы интраоперационно не удалось, при этом в двух наблюдениях лимфатические сосуды и узлы не прокрасились вообще. Последнее может быть связано как с особенностями лимфооттока вследствие спаечного процесса или висцерального ожирения, так и с возможным нарушением методики исследования. Наиболее часто сторожевые узлы являлись узлами группы 3 (7 наблюдений), 4 (4 наблюдения) и 7 (4 наблюдения) группы согласно Японской классификации. В 6 наблюдениях одновременно прокрасились лимфоузлы из нескольких групп, что связано с большими размерами первичной опухоли (более 3 см), имеющей несколько путей лимфооттока. Оценка максимальных размеров опухоли, при котором целесообразно использовать метод сторожевых лимфатических узлов, требует дальнейшего исследования на более репрезентативном материале.

Наличие регионарных метастазов выявлено у 8 больных. В 4-х наблюдениях изолировано определялись микрометастазы в сторожевых узлах, в 3-х - выявлено поражение как сторожевых, так и других регионарных лимфатических узлов. У двух больных зафиксирован ложноотрицательный результат - сторожевой узел был интактен, а в перигастральных лимфатических узлах были выявлены метастазы. Необходимо отметить, что при плановом морфологическом исследовании первичного очага во всех вышеперечисленных наблюдениях уровень инвазии был больше Т1, что не соответсвует раннему раку желудка. Данные наблюдения подтверждает мнение ряда исследователей о том, что использование данной методики при опухолях Т2 нецелесообразно [Arigami, 2006, Isozaki H., 2003].

Учитывая вышесказанное, среди группы проспективного исследования отдельно проанализированы 15 больных с заключительным диагнозом «ранний рак желудка». Поражение регионарных узлов отмечено в 3 наблюдениях (23%), причем в 2-х случаях выявлены микрометастазы. Сторожевые лимфатические узлы обнаружены в группе N1 в 11 наблюдениях, в группе N2 - в одном, в

3-х наблюдениях СЛУ выявить не удалось. Поражение сторожевых узлов выявлено в 3-х случаях: в 2-х - изолированное (микрометастазы), в третьем - в сочетании с другими регионарными метастазами. Ложноотрицательных результатов при исследовании сторожевых узлов при раннем раке желудка не отмечено.

Методы предоперационного обследования больных сопоставимы с таковыми в ретроспективной группе исследования.

Определение сторожевых лимфатических узлов производили с помощью лимфотропного красителя (Patent-blue V). Последние прецизионно иссекались для проведения срочного, а затем планового морфологического исследования стандартными морфологическими методами. Далее выполняли радикальную операцию в стандартном объеме с лимфаденэктомией D2.

Ни в одном наблюдении не отмечено специфических осложнений, связанных с исследованием сторожевых лимфатических узлов.

Чувствительность метода в группе раннего и

распространенного рака желудка составила 100% и 67%, соответственно. Точность - 100% и 71%. Анализ чувствительности, специфичности и точности метода при раке желудка в зависимости от распространенности процесса показал достоверные различия в группах раннего и распространенного рака (р<0,05). Следовательно, использование метода сторожевых лимфатических узлов для определения объемов лимфаденэктомии возможно только при раннем раке желудка.

На схеме 1 представлен алгоритм определения объема лимфаденэктомии при раннем раке желудка, основанный на результатах данного комплексного исследования предикторов лимфогенного метастазирования.

СХЕМА 1. А/1ГОТИМ ВЫБОРАЛИМФАДЕНЭКГОМИИ ПРИ РАННЕМ РАКЕ ЖЕЛУДКА

выводы

1. 5-ти летняя выживаемость больных ранним раком желудка при отсутствии регионарных метастазов составляет 94,1+4,3%, а при их наличии - 80,0±2,2% (р<0,05).

2. Основным предиктором лимфатического метастазирования при РРЖ является глубина инвазии опухоли (р=0,033). Размер опухоли более 2см, эндофитная форма роста, локализация опухоли в верхней трети желудка, перстневидноклеточный рак и рак сложного строения указывают на большую вероятность поражения регионарных лимфатических узлов метастазами при раннем раке желудка.

3. Выраженная пролиферативная активность в опухоли, плотность микрососудистого русла, выраженная экспрессия тенасцина, ММР 2 и 9 являются дополнительными предикторами инвазии в подслизитый слой и метастазов в лимфатические узлы.

4. Определение стооржевых лимфатических узлов с помощью лимфотропного красителя со срочным морфологическим исследованием является перспективным методом интраоперационной диагностики, позволяющим с высокой достоверностью оценить состояние регионарных лимфатических узлов при раннем раке желудка. Точность, чувствительность и специфичность метода при раннем раке желудка составили 100%.

5. Комплексная оценка предикторов лимфогенного метастазирования в сочетании с исследованием сторожевых лимфатических узлов позволяет отказаться от рутинного выполнения расширенной лимфаденэктомии при раннем раке желудка.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Первый опыт исследования сторожевых лимфатических узлов при раке желудка / И.В. Колобаев // Материалы конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии»: Тезисы докладов. - М., 2007. -с.53-55.

2. Исследование сторожевых лимфатических узлов при раннем раке желудка / И.В. Колобаев, В.М. Хомяков // Материалы конференции молодых ученых «Актуальные вопросы лучевой диагностики и онкологии»: Тезисы докладов. - М., 2008. - с.45.

3. Исследование сторожевых лимфатических узлов при раке желудка / Л.А. Вашакмадзе, A.B. Бутенко, Т.А. Белоус, В.М. Хомяков, И.В. Колобаев // «Онкохирургия». - 2008. - №1. - с.42.

4. Исследование сторожевых лимфатических узлов при раннем раке желудка / И.В. Колобаев, В.М. Хомяков // Электронное приложение к Вестнику РАМН. - М., 2008.

5. Исследование сторожевых лимфатических узлов при раннем раке желудка / И.В. Колобаев, В.М. Хомяков // Материалы V конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины»: Тезисы докладов. - М., 2008. - с. 203-204.

6. Выбор объема лимфадеэктомии у больных ранним раком желудка в зависимости от факторов прогноза / Бутенко A.B., Вашакмадзе Л.А., Белоус Т.А., Хомяков В.М., И.В. Колобаев // Материалы III научно-практической конференции врачей онкологов ФМБА «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии в системе ФМБА России»: Тезисы докладов. - М., 2008. - с. 45-46.

7. Исследование сторожевых лимфатических узлов при раннем раке желудка / Бутенко A.B., Вашакмадзе Л.А., Белоус Т.А., Хомяков В.М., И.В. Колобаев // Материалы III научно-практической конференции врачей онкологов ФМБА «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной

онкологии в системе ФМБА России»: Тезисы докладов. - М., 2008.-с. 50-51.

8. Опыт изучения сторожевых лимфатических узлов при раннем раке желудка / A.B. Бутенко, Т.А. Белоус, В.М. Хомяков, И.В. Колобаев // Материалы Первой международной конференции rio торако-абдоминальной хирургии к 100-летию со дня рождения Б.В. Петровского: Тезисы докладов. - М., 2008. -с. 205-206.

9. Выбор объема лимфаденэктомии у больных ранним раком желудка в зависимости от факторов прогноза / A.B. Бутенко, JI.A. Вашакмадзе, Т.А. Белоус, В.М. Хомяков, И.В. Колобаев // Хирургия. - 2009. - №4. - с._(принято в печать).

10. Исследование сторожевых лимфатических узлов и выбор объема лимфаденэктомии при раннем раке желудка / A.B. Бутенко, J1.A. Вашакмадзе, В.М. Хомяков, И.В. Колобаев // Онкохирургия. - 2009. - №3. - с._(принято в печать).

Подписано в печать 17.04.2009 г. Исполнено 17.04.2009 г. Печать трафаретная

Заказ №1892 Тираж 100 экз.

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (495) 975-78-56 www.autoreferat.ru

Оглавление диссертации Колобаев, Илья Владимирович :: 2009 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА II. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Ретроспективная группа исследования.

2.2 Клинико-инструментальные методы исследования.

2.3 Морфологические методы исследования.

2.4 Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАННИМ РАКОМ ЖЕЛУДКА.

3.1 Непосредственные результаты.

3.1.1 Общая структура послеоперационных осложнений.

3.1.2 Хирургические осложнения и пути их профилактики.

3.1.2 Терапевтические осложнения.

3.1.4 Послеоперационная летальность.

3.2 Отдаленные результаты оперативного лечения РРЖ.

3.2.1 Отдаленные результаты лечения больных в группе N0.

3.2.2 Отдаленные результаты лечения больных в группе N+

ГЛАВА IV. РЕЗУЛЬТАТЫ КОМПЛЕКСНОГО МОРФОЛОГИЧЕСКОГО ИСС ЛЕДОВ АНИЯ РРЖ.

4.1 РРЖ в пределах слизистой оболочки.

4.2 РРЖ с инвазией в подслизистый слой.

4.3 РРЖ с метастазами в лимфатические узлы.

4.4 Анализ полученных результатов.

ГЛАВА V. ИЗУЧЕНИЕ СТОРОЖЕВЫХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ (СЛУ) ПРИ РАКЕ ЖЕЛУДКА.

5.1 Общие положения.

5.1.1 Теоретические предпосылки и история развития концепции СЛУ.

5.1.2 Исследование СЛУ при РРЖ.

5.1.3 Перспективы исследования СЛУ при РЖ.

5.2 Результаты собственных исследований.

5.2.1. Характеристика клинических наблюдений и методов обследования больных с определением СЛУ.

5.2.2. Методы предоперационного обследования.

5.2.3. Методика выявления и исследования СЛУ.

5.2.4. Послеоперационные осложнения и летальность.

5.2.5. Оценка эффективности использования методики СЛУ.

ГЛАВА VI. ОСОБЕННОСТИ ЛИМФОГЕННОГО МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ

РАННЕГО РАКА ЖЕЛУДКА.

Введение диссертации по теме "Онкология", Колобаев, Илья Владимирович, автореферат

Рак желудка (РЖ) остается одной из самых распространенных локализаций злокачественных новообразований в России и в мире. По данным онкологической статистики в Российской Федерации в 2006 году, заболеваемость РЖ остается высокой и составляет 29,43 заболевших на 100000 населения, занимая третье место (8,8%) в структуре онкологической заболеваемости, уступая лишь опухолям легких и злокачественным новообразованиям кожи. Отдаленные результаты лечения по-прежнему остаются неудовлетворительными. В структуре смертности от злокачественных новообразований в 2006 году, РЖ занимал второе место (13,2%). Всего умерло 37360 больных, при этом смертность составила 26,22 на 100000 населения. [16] В последние десятилетия наметилась тенденция к снижению заболеваемости, вместе с тем вопросы диагностики и лечения РЖ по-прежнему остаются в центре внимания современной онкологии [40, 98,108].

Особое место среди данной- патологии занимают ранние формы (pTis, рТ1), имеющие свои клинико-морфологические особенности. Так, частота лимфогенного метастазирования при раннем раке желудка (РРЖ) не превышает 1-4% при опухоли в пределах слизистой оболочки и 11-20% при инвазии подслизистого слоя [26, 47, 58, 114, 115, 122, 128, 134], что предопределяет благоприятные отдаленные результаты лечения (85-100%) [46, 53, 64, 75, 76, 77, 83,91,93, 102, 105].

Основным методом радикального лечения рака желудка на сегодняшний день является хирургическое вмешательство [4, 5, 15, 26, 29], однако при лечении РРЖ в последние годы успешно используются эндоскопические и физические методы: эндоскопическая мукозэктомия, лазерная деструкция, ФДТ, а так же их сочетания [15, 17, 25, 94, 95, 104, 118, 119]. Необходимо отметить, что показания к эндоскопическому лечению ограничены небольшими, поверхностными опухолями (до 2 см), поэтому чаще при лечении данной группы больных приходится прибегать к полостному хирургическому вмешательству. [56, 99].

Одним из перспективных направлений современной хирургической онкологии является разработка и внедрение органосохраняющих операций. Опыт применения такого рода вмешательств показывает, что ухудшения отдаленных результатов лечения не происходит, при этом снижается риск развития послеоперационных осложнений, связанных с обширными полостными операциями, что способствует повышению качества жизни больных, их социальной и трудовой адаптации [22, 74, 78, 124]-.

Принципы органосохранного и функционально щадящего лечения приобретают особую актуальность у больных РРЖ. Учитывая высокую 5-ти летнюю выживаемость при? данной стадии процесса (85-100%), основным направлением работы исследователей стало сокращение объемов оперативных вмешательств без ущерба радикальности' [48]. Одним- из основных факторов, определяющих характер оперативного вмешательства и объем лимфодиссекции, является состояние регионарных лимфатических узлов. Как было сказано выше, частота лимфогенного метастазирования при раннем раке желудка составляет в среднем 10-20%. Следовательно, более чем у 80% больных стандартный объем операции с ЛАЭ Д2 является избыточно радикальным [47]. Поэтому важной задачей представляется-аргументированное снижение объема ЛАЭ, основанное на дифференцированном подходе с оценкой риска лимфогенного метастазирования.

Однако, для достижения этой цели сопряжено с преодолением значительных трудностей. Прежде всего, необходимо выбрать значимые прогностические факторы- наличия метастазов в регионарных лимфатических узлах. В современной литературе большое внимание уделяется клинико-морфологическим критериям, которые могли бы иметь прогностическое значение и в известной мере влиять на выбор лечебной тактики. Такими критериями являются: размеры опухоли, ее морфологическая структура, форма роста, глубина инвазии, а также факторы, определяемые с помощью иммуноморфологического метода, позволяющие оценить уровень и направленность структурно-функциональной дифференцировки опухолевых клеток, степень пролиферативной активности и особенности строения межклеточного матрикса [1, 22, 58, 60, 69, 74, 96, 97, 107, 115, 129, 132].

С другой стороны, для более точного прогнозирования наличия метастазов в регионарных лимфатических узлах при РРЖ ряд авторов использует методику определения «сторожевых» лимфатических узлов, успешно зарекомендовавшую себя при опухолях молочной железы и меланоме. Следует отметить, что для абдоминальной онкологии это сравнительно новое направление, имеющее свою специфику. Однако, анализ мировой литературы демонстрирует возрастающий интерес к данному методу[121].

Цель исследования

Целью настоящей' работы является оптимизация выбора объема лимфаденэктомии при хирургическом лечении больных РРЖ.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность хирургического лечения РРЖ.

2. Определить основные клинико-морфологические факторы риска лимфогенного метастазирования при РРЖ

3. Изучить экспрессию иммуногистохимических маркеров (пролиферативной активности (KI-67), матриксных металлопротеиназ 2 и 9, тенасцина), плотности микрососудистого русла и значение выявления опухолевых клеток с признаками нейроэндокринной дифференцировки, как прогностических факторов лимфогенного метастазирования.

4. Разработать методику исследования СЛУ при РРЖ с помощью лимфотропного красителя (определить чувствительность, специфичность, точность метода).

5. Разработать алгоритм, позволяющий выбрать объем ЛАЭ при РРЖ, на основании комплексной оценки факторов прогноза.

Научная новизна исследования.

Впервые предложен алгоритм, позволяющий выбрать объем ЛАЭ при РРЖ, на основании комплексной оценки предикторов состояния регионарных лимфатических узлов.

Впервые показана и научно обоснована поргностическая значимость пролиферативной активности (реакция с белком Ki 67), некоторых особенностей межклеточного матрикса (реакция с тенасцином, матриксными металлопротеиназами 2 и 9 ММР2, ММР9), плотности микрососудистого русла (оценивалась с помощью CD 34), наличия клеток с признаками эндокринной дифференцировки (реакции с хромогранином А) при раннем перстневидноклеточном желудка и раке сложного строения.

Заключение диссертационного исследования на тему "Выбор объема лимфаденэктомии при раннем раке желудка"

выводы

1. 5-ти летняя выживаемость больных ранним раком желудка при отсутствии регионарных метастазов составляет 94,1±4,3%, а при их наличии - 80,0±2,2% (р<0,05).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Рак желудка, несмотря на снижение показателей заболеваемости в последние десятилетия, остается одной из главных причин смертности от онкологических заболеваний. В России рак желудка занимает второе место в структуре онкологической заболеваемости. Каждый' год в РФ регистрируют более 45 тысяч новых случаев рака желудка, более 40 тысяч больных умирают [16].

Особое место среди данной патологии занимают ранние формы (pTis, рТ1), имеющие свои клинико-морфологические особенности. Так, частота лимфогенного метастазирования при раннем раке желудка (РРЖ) не превышает 1-4% при опухоли в пределах слизистой оболочки и 11-20% при инвазии подслизистого слоя [26, 47, 58, 114, 115, 122, 128, 134], что предопределяет благоприятные отдаленные результаты лечения (85-100%) [[46, 53, 64, 75, 76, 77, 83,91,93, 102,105].

Одним из перспективных направлений современной хирургической онкологии является разработка и внедрение органосохраняющих операций. Опыт применения такого рода вмешательств показывает, что ухудшения отдаленных результатов лечения не происходит, при этом снижается риск развития послеоперационных осложнений, связанных с обширными полостными операциями, что способствует качеству жизни больных, их социальной и трудовой адаптации [22].

Принципы органосохранного и функционально щадящего лечения приобретают особую актуальность у больных РРЖ. Учитывая высокую 5-ти летнюю выживаемость при данной стадии процесса (85-100%), основным направлением работы исследователей стало сокращение объемов оперативных вмешательств без ущерба радикальности. Одним из основных факторов, определяющих характер оперативного вмешательства и объем лимфодиссекции, является состояние регионарных лимфатических узлов. Как было сказано выше, частота лимфогенного метастазирования при раннем раке желудка составляет в среднем 10-20%. Следовательно, более чем у 80%) больных стандартный объем операции с ЛАЭ Д2 является избыточно радикальным [22]. Поэтому важной задачей представляется аргументированное снижение объема ЛАЭ, основанное на дифференцированном подходе с оценкой риска лимфогенного метастазирования. Интерес к данной - проблеме растет с каждым годом, о чем свидетельствует появление большого количества публикаций, как в отечественной, так и в зарубежной литературе. Исследователи связывают большие надежды своих работ с появлением новых факторов прогноза и методов их оценки.

Настоящее исследование включало ретроспективный анализ 121 больного РРЖ, оперированного в- торако-абдоминальном отделении МНИСХИ им. П.А.Герцена в период с января 1994 по январь 2005 года. Из них в 32 случаях было проведено комплексное морфологическое исследование с применением определенной панели иммуногистохимических маркеров: в 11 наблюдениях РРЖ в пределах слизистой оболочки; 11 - с .инвазией подслизистого слоя; 10- с метастазами в лимфатические узлы.

Отдельную группу наблюдений составили 22 больных с предоперационным диагнозом «РРЖ», у которых было проведено интраоперационное исследование сторожевых лимфатических узлов (СЛУ).

Для оценки эффективности хирургического лечения РРЖ проведен анализ результатов лечения 121 больного ранним раком желудка. Критерием включения в группу была глубина инвазии опухоли в пределах слизистого или подслизистого слоев (Tis, Т1) желудка, выполнение стандартных объемов вмешательств на желудке с обязательной лимфаденэктомией D2. Выполняли следующие операции: ДСРЖ - 87 (72 %), ПСРЖ - 13 (11%), ГЭ - 21 (17%).

Опухоль располагалась в основном в средней (29,8%) и нижней трети (49,6%) желудка, что обуславливало значительное преобладание ДСРЖ (72%) в структуре выполняемых вмешательств. Анализ литературы так же свидетельствует в пользу преимущественно «дистального» расположения РРЖ [28].

Преимущественной гистологической структурой была тубулярная аденокарцинома различной степени дифференцировки (34,7%). Часто встречались рак сложного строения (31,4%) и ПКР*(19,0%).

Для стадирования опухолевого процесса использовали 5-е издание классификации TNM 2002 года, подавляющее большинство наблюдений относилось к IA (T1N0M0) стадии заболевания (92,0%).

Размер опухоли варьировал от Г,0см до 9,0см, в среднем - 3,3±1,9см. По уровню инвазии преобладали опухоли в пределах слизистой оболочки 54%, против 46% с инвазией в подслизистый слой. Для определения макроскопического типа роста опухоли использовали классификацию РРЖ Японского общества гастроэнтерологической эндоскопии. В нашем исследовании преобладали преобладали плоские, углубленные (lid, lie) и изъязвленные формы опухоли опухоли (23,1%, 19,8% и 21,5%, соответственно), что связано с отбором части больных РРЖ с возвышенными и приподнятыми типами для эндоскопического лечения (мукозэктомия, фотодинамическая терапия и т.д.).

Первичная множественность выявлена в 12 (9,8%) наблюдениях, в том числе метахронные опухолевые заболевания - 4, синхронные - 8. Схожие данные получены и другими исследователями [12].

Предоперационное обследование больного включало клинико-инструментальную оценку распространенности опухолевого процесса, а также результаты лабораторного и функционального исследования. Во всех случаях диагноз,был верифицирован морфологически до начала лечения.

Послеоперационные осложнения констатированы у 27 (22 %) больных. Среди всей группы с послеоперационными осложнениями наблюдалось 6 (22,2%) больных только с терапевтическими осложнениями, 19 (70,4%) больных, имевших только хирургические осложнения и- у 2 (7,4 %) больных отмечалось< сочетание хирургических и терапевтических осложнений. Умер в. послеоперационном периоде 1 больной (0,8%), которому была выполнена одномоментно ДСРЖ и резекция ротоглотки по поводу рака. Послеоперационный период осложнился нагноением раны, желудочно-кишечным- кровотечением и сердечно-сосудистой недостаточностью*. Данное наблюдение на наш взгляд не может достоверно характеризовать послеоперационную- летальность, т.к. объем хирургического вмешательства превышал стандартный в данном исследовании.

Отдаленные результаты прослежены у 110 (91%) из 121 больных (без учета 1 случая послеоперационной летальности). Сроки наблюдения варьировали от 3 до 247 мес. (медиана - 60 мес.). Общая 3-х, 5-ти и 10-тилетняя выживаемость, рассчитанная по методу Kaplan-Meier для всех, больных, составила 95,3±3,8%, 92,8±4,6% и 89,2±5,5%, соответственно. Медиана выживаемости - 60 мес.

Для оценки прогностического значения статуса лимфатических узлов (N), все больные группы ретроспективного анализа были- разделены на две подгруппы в зависимости от индекса N. Таким образом, в подгруппу N0 вошли 110 (90,9%) больных, из которых 1 больной умер в послеоперационном периоде, в подгруппу N1 - 1Г (9,1%). Прослежено 90,9% и 100%, соответственно. На период окончания исследования в первой подгруппе умерло 13 больных, во^второй - 2, причем все причины смерти выданной группе связаны с основным заболеванием, что на наш взгляд является очень сильным показателем. 3-х, 5-ти и 10-тилетняя выживаемость, рассчитанная по методу

Kaplan-Meier в группе N0, составила 96,9+3,2%, 94,1±4,3% и 90,4+5,2%, соответственно^ В группе N1 максимальный срок наблюдения составил 81 мес. Живы, в настоящее время 8 больных, при этом 6 из них прожили 5 и более лет. Соответственно, 5-тилетшш выживаемость в группе составила: 80,0+2,2% > (по Kaplan-Meier). Медиана выживаемости - 60 месяцев в обеих группах. Сравнительный анализ отдаленных результатов оперативного лечения больных в группах N0 и N1 выявил достоверные различия в выживаемости (р<0-05, log-rank), что еще раз доказывает зависимость прогноза больных РРЖ от наличия или отсутствия метастазов в лимфоузлах.

С целью' определения возможных. предикторов лимфогенного метастазирован ия при; РРЖ мы проанализировали прогностическое значение следующих факторов:

• Глубина инвазии;

• Морфологическая структура опухоли

• Размеры опухоли

• Локализация в желудке

• Макроскопическая форма-роста,

• Инвазия лимфатических сосудов

• Демографические факторы (пол, возраст).

При монофакторном анализе обнаружена,корреляция между поражением регионарных лимфатических узлов и глубиной инвазии (р=0,04, Fisher). Близка к статистически достоверной, корреляция, с размерами первичной опухоли (р=0,054, Fisher). С определенной долей вероятности можно утверждать, что перстневидноклеточный рак так же является неблагоприятным фактором прогноза (р-0,09, Fisher).

С целью i выявления независимых факторов прогноза нами проведен многофакторный анализ влияния различных признаков на наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах. С этой целью мы использовали логистический регрессионный анализ. Единственным независимым фактором, влияющим на N- статус больного явилась глубина инвазии первичной опухоли желудка (р=0,033, Logit).

Таким образом, основным предиктором лимфатического метастазирования при РРЖ является уровень инвазии опухоли. Вместе с тем, выявлена тенденция влияния ряда факторов на состояние регионарных лимфоузлов. Размер опухоли более 2 см, эндофитная форма роста, локализация опухоли в верхней трети желудка, такие гистологические формы как, перстневидноклеточный рак, рак сложного строения и сложный карциноид указывают на большую вероятность поражения регионарных лимфатических барьеров метастазами рака желудка.

Среди группы всех ретроспекивных наблюдений с учетом необходимости изучения новообразований различной морфологической структуры были' отобраны 32 случая включающих: 11 случаев РРЖ в пределах слизистой оболочки, 11 - с инвазией подслизистого слоя, 10 - с метастазами в лимфатические узлы. Этот материал послужил для- определения следующих морфологических критериев: пролиферативной активности (реакция с белком Ki 67), некоторых особенностей межклеточного матрикса (реакция с тенасцином, матриксными металлопротеиназами 2 и 9 ММР2, ММР9), плотности микрососудистого русла оценивалась (с помощью CD 34), наличия клеток с признаками эндокринной дифференцировки (реакции с хромогранином А). Особое внимание было уделено ранним ПКР желудка и раку сложного строения (сочетание структур перстневидноклеточного рака и тубулярной аденокарциномы), т.к. полученные ранее результаты комплексного морфологического исследования РРЖ [1,2], имеющего структуру тубулярной аденокарциномы, показали прогностическую значимость выраженной экспрессии маркеров пролиферативной активности, как факторов риска инвазии в подслизистый слой и метастазирования в лимфатические узлы.

Определенные закономерности отмечены в распределении структурных вариантов перстневидноклеточного рака (ПКР) в зависимости от наличия или отсутствия инвазии в подслизистый слой и метастазов-в, лимфатические узлы. При наличии признаков инвазии ^метастатического поражения,лимфатических узлов во всех случаях имел место вариант из различных типов, клеток, в этом же варианте отмечена умеренная и,выраженная пролиферативная активность, в некоторых из них отмечен полиморфизм опухолевых клеток. Эти. данные нуждаются в уточнении на большем количестве наблюдений.

Мы не, обнаружили различий в количестве эндокринных клеток в рассматриваемых группах опухолей, однако следует отметить, что эндокринные клетки значительно чаще выявляются в ПКР в отличие от других структурных вариантов.

Обнаружены отчетливые различия в частоте и интенсивности реакции с ММР 2 и 9 в зависимости от наличшг или- отсутствия инвазивного роста и метастазов в лимфатические узлы, в тоже время следует отметить, что положительная реакция с ММР 9 выявлялась значительно чаще, чем с ММР2.

Те же отчетливые различия в группах обнаружены при анализе реакции с тенаецином, причем при наличии метастазов в лимфатических узлах отмечалась выраженная реакция в большом количестве опухолевых клеток и строме опухоли.

Таким образом, результаты нашего исследования позволяют выделить следующие микроскопические предикторные факторы инвазии, в подслизистый слой и метастазирования в лимфатические узлы при РРЖ: выраженную реакцию с тенаецином в опухолевых клетках и строме опухоли, положительную реакцию с ММР 2 и- 9, выраженную пролиферативную активность, возрастание плотности микрососудистого русла в опухоли и прилежащей, слизистой оболочке. Эти признаки' должны оцениваться^ в сочетании с другими макро- и микроскопическими признаками; что позволит более достоверно оценивать риск инвазии подслизистого слоя и метастазированияв лимфатические узлы.

Проспективная группа исследования, включала 22 наблюдения больных с предоперационным диагнозом «РРЖ», тем не менее, по данным* планового, морфологического исследования истинный «ранний рак» выявлен только у 15 больных.

Размеры первичной опухоли варьировали от 1 до 6 см, в среднем 2,4 см. Преимущественной локализацией первичного очага была верхняя и нижняя треть желудка (по 5 наблюдений). Гораздо реже поражалась средняя- треть - 2. В основном опухоль располагалась по малой кривизне (7) и задней стенке (3), в связи с этим определение СЛУ было возможно только после осуществление доступа в сальниковую сумку. Гистологический тип характеризовался аденокарциномой (9) различной степени дифференцировки, в 7 наблюдениях отмечен'ПКР и в 6 рак сложного строения.

Оперативное лечение всем больным данной группы выполнено, в стандартном объеме (ДСРЖ в модификации, Гофмейстера-Финстерера -10,

ДСРЖ с анастомозом по Ру - 4, ПСРЖ - 6, ГЭ - 2) с обязательной ЛАЭ в объеме D2, вне зависимости от состояния СЛУ.

СЛУ выявляли соответственно локализации первичной опухоли и классифицировали согласно рекомендациям Japanese Gastric Cancer Association (1998). Мьь определяли окрашенные лимфоузлы как в группе N1 (15) так и в группе N2 (4), т.е. было отмечено прямое поступление красителя в лимфатические узлы второго этапа лимфооттока без вовлечения первого, что не противоречит данным других авторов [63]. В 3 наблюдениях выявить СЛУ интраоперационно не удалось, при этом в двух наблюдениях лимфатические сосуды и узлы не прокрасились.вообще. Последнее может быть связано как с особенностями лимфооттока вследствие спаечного процесса или висцерального ожирения, так и с возможным нарушением методики исследования. Наиболее часто СЛУ являлись узлы 3 (7 наблюдений), 4 (4 наблюдения) и 7 (4 наблюдения) группы согласно- Японской* классификации; В 6< наблюдениях одновременно прокрасились лимфоузлы из нескольких групп, что связано с большими* размерами первичной опухоли (более 3 см), имеющей» несколько^ путей лимфооттока. Оценка максимальных размеров опухоли, при котором целесообразно использовать метод СЛУ, требует дальнейшего исследования на более репрезентативном материале.

Наличие регионарных метастазов выявлено у 8 больных. В 4-х наблюдениях изолировано определялись микрометастазы в, СЛУ, в 3-х -выявлено поражение как СЛУ, так и других регионарных лимфатических узлов. У двух больных зафиксирован ложноотрицательный результат - сторожевой узел был интактен, а в перигастральных лимфатических узлах были выявлены метастазы. Необходимо отметить, что при плановом морфологическом исследовании первичного очага во всех вышеперечисленных наблюдениях уровень инвазии был больше Т1, что не соответсвует РРЖ. Данные наблюдения подтверждает мнение ряда исследователей о том, что использование данной методики при опухолях Т2 нецелесообразно [33].

Учитывая вышесказанное, среди группы проспективного исследования отдельно проанализированы 15 больных с заключительным диагнозом «РРЖ». Поражение регионарных узлов* отмечено в 3 наблюдениях (23%), при чем 2 случая составили микрометастазы. СЛУ обнаружены в группе N1 в 11 наблюдениях, в группе N2 - в одном, в 3-х наблюдениях СЛУ выявить неудалось. Поражение СЛУ выявлено в 3-х случаях: в 2-х - изолированное (микрометастазы), в третьем - в сочетании с другими регионарными метастазами. Ложноотрицательных результатов при исследовании СЛУ при РРЖ не отмечено.

Методы, предоперационного обследования больных сопоставимы с таковыми в ретроспективной группе исследования.

Определение сторожевых лимфатических узлов производили с помощью лимфотропного красителя* (Patent-blue V). Последние прецизионно иссекались для проведения срочного, а затем планового-морфологического исследования»1 стандартными морфологическими методами. Далее выполняли радикальную операцию в стандартном объеме с лимфодиссекцией D2.

Ни в одном наблюдении не отмечено специфических осложнений, связанных с исследованием СЛУ.

Чувствительность метода в группе раннего и распространенного РЖ составила 100%) и 67%, соответственно. Точность - 100% и 71%. Анализ чувствительности, специфичности и точности метода СЛУ при РЖ в зависимости от распространенности процесса показал достоверные различия в группах РРЖ и распространенного (р<0,05). Следовательно, использование метода СЛУ для определения объемов ЛАЭ возможно только при РРЖ.

Таким образом, выбор объема ЛАЭ при РРЖ является актуальной проблемой современной онкологии: Решение данной проблемы заключается-в поиске и разработке достоверных факторов прогноза состояния регионарных лимфоузлов. На наш взгляд только комплексная оценка изучаемых факторов может с большой долей вероятности оценить риск наличия метастазов.

Схема 1. Алгоритм определения объема

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Колобаев, Илья Владимирович

1. Белоус Т.А. Клиническая морфология начального рака желудка: Дисс. . докт. мед. наук. -Москва,-1998.

2. Белоус Т.А. Начальный рак желудка: морфологические параметры первичной опухоли и фонового состояния слизистой оболочки как факторы, влияющие на выбор метода лечения// Российский онкологический журнал. 2005. -2.-е 19-22

3. Гланц С. Медико-биологическая статистика. — М.: Издательство Практика, 1998. 460 с.

4. Давыдов М.И., Тер-Ованесов М.Д. Современная стратегия хирургического лечения рака желудка// Современная онкология.-Том2, N 1,2000.-е.4-10.

5. Давыдов М.И., Тер-Ованесов М.Д., Абдихакимов А.Н., Марчук В.А. Рак желудка:. что определяет стандарты хирургического лечения.// Практическая онкология. 2001. - №3.- С. 18-24

6. Ермаков А.В. Экономные операции у больных с начальными стадиями рака молочной железы: Дисс. . .канд. мед. наук. М., 2004, С. 124.

7. Жданов Д.А. Общая анатомия и физиология лимфатической системы //Л., Медицина, 1952

8. Завалишина Л.Э. Молекулярно-биологические факторы инвазивного роста и метастазирования рака при морфологическом исследовании: Дисс. . докт. мед. наук. Москва,-2007

9. Зедгенидзе Г.А., Цыб А.Ф. Клиническая лимфография // М., Медицина, 1977.-c.287

10. Клоков С.С. Профилактика ранних и отдаленных осложнений после комбинированных гастрэктомии и субтотальной резекции желудка: Дисс. . канд. мед. наук. — Томск,-1998.

11. П.Левин Ю.М. Проблемы внутритканевой и внутрисосудистой терапии в онкологии //М., Медицина, 1976.-c.200

12. Левицкий А.В. Особенности распространения, лимфогенного метастазирования и результаты хирургического лечения больных ранним раком желудка: Дисс. . канд. мед. Наук. Москва., - 2009.

13. З.Ложкин М.В. Возможности хирургического лечения больных раком желудка IV стадии: Дисс. . канд. мед. Наук. Москва., - 2006.

14. МПРС TNM классификация злокачественных опухолей 6-е издание. -СПб.: ООО «Эскулап», 2003. 243 с.

15. Под ред. Чиссова В.И., Дарьяловой С.Л. Руководство по онкологии.— М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2008. 840 с.

16. Под ред. Чиссова В.И., Старинского В.В., Петровой Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2006 году (заболеваемость и смертность). — М.: МНИОИ им. П.А.Герцена, 2008. 248 с.

17. П.Попов А.А. Эндоскопическое лечение раннего рака желудка как альтернатива традиционной хирургии// Материалы симпозиума, посвященного клинике диагностике и лечению патологических состояний при экстремальных воздействиях. — М. 1993. - с 62-71.

18. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. М.: Издательство МедиаСфера, 2006.- 312 с.

19. Романов В.А., Белов И.Н., Яшин Д.И. и соавт. Эндоскопическое лечение раннего рака желудка как альтернатива традиционной хирургии // Материалы симпозиума, Москва,- 1993. С. 62 - 71.

20. Сельчук В.Ю., Никулин М.П. Рак желудка. // Рус. Мед. Журнал. 2003.-Том 11, № 26.

21. Скоропад В.Ю. Сторожевые лимфатические узлы при раке желудка: современное состояние проблемы и перспективы клинического использования.// Российский онкологический журнал:. 2005. - N 3 . - С. 46-49.

22. Скоропад В.Ю., Бердов Б.А. Ранний рак желудка: закономерности лимфогенного метастазирования и их влияние на тактику хирургического лечения// Хирургия.- 2005.- 6.- с 31-36

23. Скоропад В.Ю., Бердов Б.А. Факторы прогноза и результаты хирургического лечения раннего рака желудка// Тезисы Первой международной конференции по торако-абдоминальной хирургии. М. -2008.- с 232-233

24. Тер-Ованесов М.Д. Расширенная двух- и трех-зональная лимфодиссекция в хирургическом лечении рака грудного отдела пищевода: Дисс. . канд. мед. Наук. Москва., - 1998.

25. Филоненко Е.В., Соколов В.В., Карпова Е.С. и'соавт. Эндоскопическая фото динамическая терапия, раннего рака легкого, пищевода, желудка// Вестник Московского Онкологического, общества., №4, 2007, - с.5

26. Черноусов А.В., Черноусов Ф.А., Селиванова И.М., Фишкова З.П. Ранний рак желудка.// Хирургия.- 2006. 7. - С. 4-9.

27. Черноусов А.Ф., Поликарпов С.А., Годжелло Э.А. Ранний рак и предопухолевые заболевания желудка. М.: ИздАТ, 2002.- 256 с.

28. Чернусов А.Ф., Поликарпов С.А., Черноусов Ф.А. Хирургия рака желудка. М.: ИздАТ, 2004, 560 стр.

29. Чернявский А.А., Шарандов Е.А. Ранний рак (in situ) желудка и его хирургическое лечение.// Анналы хирургии.- 2001. 6.- С 59-64

30. ЗО.Чиссов В.И., Вашакмадзе JI.A., Бутенко А.В. Непосредственные результаты комбинированных операций при раке желудка. // Анналы хирургии. 1997. - №6. - С. 45-48.

31. Abe N., Watanabe Т., Suzuki К. et. al. Risk factors predictive of lymph node metastasis in depressed early gastric cancer. Am J Surg. 2002;183(2): 168-72.

32. Arigami H, Natsugoe S, Uenosono Y et al. Evalution of sentinel node concept in gastric cancer based on lymph node micrometastasis determined by reverse transcription-polymerase chain reaction. Ann Surg 243: 341-347, 2006

33. Baba H., Maehara Y., Takeuchi H. et al. Effect of lymph node dissection on the prognosis in patient with node-negative early gastric cancer. Surgery, 1995; 117(2): 165-9

34. Bando E., Yonemura Y., Endou Y. et al. Immunohistochemical study of MT-MMP tissue status in gastric carcinoma and correlation with survival analyzed by univariate and multivariate analysis. Oncol Rep. 1998;5(6): 1483-8.

35. Bilchik AJ, Giuliano A, Essner R et al. Universal application of intraoperative lymphatic mapping and sentinel' lymphadenectomy in solid neoplasms. Cancer J Sci Am. 1998 Nov-Dec;4(6):351-8.

36. Bilchik AJ, Trocha SD. Lymphatic mapping and sentinel node analysis to optimize laparoscopic resection» and staging of colorectal cancer: an update. Cancer Control. 2003 May-Jun;10(3):219-23.

37. Bonenkamp JJ, Hermans J, Sasako M, van de Velde CJ. Extended lymph-node dissection for gastric cancer. Dutch Gastric Cancer Group. N Engl J Med 1999;340:908-14.

38. Borie F., Plaisant N., Millat В., Hay J.M., Fagniez P.L. Appropriate Gastric Resection with Lymph Node Dissection for Early Gastric Cancer. Annals of Surgical Oncology, 11(5):512—517

39. Bowles MJ, Benjamin IS. ABC of the upper gastrointestinal tract: cancer of the stomach and pancreas. BMJ 2001; 323:1413-6.

40. Cabanas RM. An approach for the treatment of penile carcinoma. // Cancer. -1977.-Vol. 39.-P. 456-66

41. Cai J, Ilceguchi M, Maeta M, et al. Micrometastasis in lymph nodes and microinvasion of the muscularis propria in primary lesions of submucosal gastric cancer. Surgery. 2000;127:32-39.

42. Carlini M., Carboni F., Petric M. et al., Sentinel node in gastric cancer surgery.// Fifth international gastric cancer congress, Rome, 2003. - 185-191

43. Cheng LY, Zhong SZ, Huang ZH: Sentinel lymph node concept in gastric cancer with solitary lymph node metastasis. World J Gastroenterol 2004;10(20):3053-3055

44. Cuschieri A, Weeden S, Fielding J, et al. Patient survival after D1 and D2 resections for gastric cancer: long-term results of the MRC randomized surgical trial. Surgical Cooperative Group. Br J Cancer 1999;79:1522-30.

45. Everett SM, Axon AT. Early gastric cancer in Europe. Gut 1997; 41:142.

46. Furukawa H., Hiratsuka M, Imaoka S. et al Phase II Study of Limited Surgery for Early Gastric Cancer: Segmental Gastric Resection Ann Surg Oncol 6(2): 166-170

47. Gipponi M. Clinical applications of sentinel lymph-node biopsy for the staging and treatment of solid neoplasms. Minerva Chir. 2005 Aug;60(4):217-33.

48. Gotoda T. Endoscopic resection of early gastric canaer. Gastric Cancer 2007 10: 1-11

49. Gould EA, Winship T, Philbin PH, Kerr HH. Observations on a "Sentinel Node" in cancer of the parotid.// Cancer. 1960. -Vol. 13. - P. 77-78

50. Gretschel S, Bembenek A, Hiinerbein Met al. Efficacy of Different Technical Procedures for Sentinel Lymph Node Biopsy in Gastric Cancer Staging. Annals of Surgical Oncology 14:2028-2035 (2007)

51. Gretschel S., Schlag P. M. Limited Surgery in Early Gastric Cancer. Onkologie 2005;28:243-244

52. Gutierrez Calvo A., Martin Duce A., Diez Alonso M., et al. Es posible la implantacion у realization, en nuestro pais, del sistema de estadiaje у tratamiento quirurgico japones para el cancer de estomago? Rev Esp Enferm Dig. 1992 Dec 82(6): 394-400

53. Hayashi H. et al. Sentinel Lymph Node Mapping for Gastric Cancer Using a Dual Procedure with Dye- and Gamma Probe-Guided Techniques. J Am Coll Surg 2003;196:68-74

54. Hiki Y, Shimao H, Mieno H, et al. Modified treatment of early gastric cancer: Evaluation of endoscopic treatment of early gastric cancers with respect to treatment indication groups. World J Surg 1995; 19:517.

55. Hiratsulca M., Miyashiro I., Ishikawa O. et al. Application of sentinel node biopsy to gastric cancer surgery. Surgery 2001; 129: 335-340.

56. Hochwald SN, Brennan MF, Klimstra DS et al. Is lymphadenectomy necessary for early gastric cancer? Ann Surg Oncol 1999; 6: 664-70.

57. Isozaki H, Kimura T, Tanaka N et al. An assessment of the feasibility of sentinel lymph node-guided surgery for gastric cancer. Gastric Cancer 2004; 7:149-153.

58. Japanese Research Society for Gastric Cancer: Japanese Classification of Gastric Carcinoma. First English Edition, Kanehara & Co, Ltd, Tokyo, 1995

59. Japanese Research Society for gastric cancer: the general rules for gastric cancer study. Jpn J Surg 16: 121-123, 1981

60. Kakeji Y., Maehara Y., Sumiyoshi Y. et al. Angiogenesis as a target for gastric cancer. Surgery. 2002 Jan;131(l):48-54

61. Kampschoer GH, Maruyama K, Van de Velde GJ et al.// Computer analysis in making preoperative decisions: a rational approach to lymph node dissection in gastric cancer patients. Brit J Surg 1989, 76: 905-908

62. Kashida H, Kawamata H, Ichikawa K, Morita K, Imura J, Fujimori T. Intracytoplasmic localization of cathepsin D reflects the invasive potential of gastric carcinoma J Gastroenterol. 2001 Dec;36(12):809-15

63. Kim DY, Joo JK, Ryu SY, et al. Factors related to lymph node metastasis and surgical strategy used to treat early gastric carcinoma. World J Gastroenterol. 2004;10:737-740.

64. Kitagawa Y, Watanabe M, Hasegawa H, et al. Sentinel node mapping for colorectal cancer with radioactive tracer. Dis Colon Rectum 2002;45:1476-80.

65. Kitajima M, Kitagawa Y. Surgical treatment of esophageal cancer- the advent of the era of individualization. N Engl J Med 2002;347: 1705-9.

66. Kitamura К., Yamaguchi Т., Taniguchi H. et al. Analysis of lymph node metastases in early gastric cancer: rationale of limited surgery. J Surg Oncol 1997; 64: 42-47

67. Kitaoka T, Yoshikawa K, Hirota T, Itabashi Мл Surgical treatment of early gastric cancer. Jpn J Clin Oncol 1984;14:283-93.

68. Kito T, Yamamura Y, Kobayashi S. Surgical treatment of early gastric cancer. Anticancer Res 1989;8:335-8.

69. Koga S, Kaibara N, Tamura H, Nishidoi' H, Kimura O. Cause of late postoperative death in patients with early gastric cancer: special reference to recurrence and the incidence of metachronous primary cancer in other organ. Surgery 1984;6:511-6.

70. Kojima Т., Parra-Blanco A., Takahashi H., Fujita R. Gastrointestinal Endoscopi 1998; 48: 550-554

71. Kosaka Т., Ueshige N., Sugawa J. et al. Lymphatic routes of the stomach, demonstrated by gastric carcinomas with solitary lymph node metastasis. Surg Today 1999;29:695-700.

72. Kunisaki C, Shimada H, Nomura M, Akiyama H Appropriate lymph node dissection for early gastric cancer based on lymph node metastases. Surgery 2001; 129: 153-7

73. Kurihara N., Kubota Т., Otani Y., Ohgami M., Kumai K. , Sugiura H., Kitajima M. Lymph node metastasis of early gastric cancer with submucosal invasion Br J Surg 2002; 85: 835-839

74. Kwak CS, Lee HK, Cho SJ et al. Analysis of clinicopathological factors associated with lymph node metastasis in early gastric cancer review of 2.137 cases. J Korean Cancer Assoc 2000; 32: 674-681

75. Lee, KJ, Inoue, M, Otani, T, et al. Gastric cancer screening and subsequent risk of gastric cancer: a large-scale population-based cohort study, with a 13-year follow-up in Japan. Int J Cancer 2006; 118:2315.

76. Leong SP. Selective sentinel lymphadenectomy for malignant melanoma. Surg Clin N Am 2003;83:157-85.

77. Maruyama K, Gunven P, Okabayashi K, Sasako M, Kinoshita T Lymph node metastases of gastric cancer. General pattern in 1931 patients. Ann Surg. 1989 Nov; 210(5): 596-602

78. Maruyama K. Progress in gastric cancer surgery in Japan and its limits of radicality. World J Surg 1987; 11:418-425

79. Maruyama K. Sergical treatment and end results of gastric cancer. Tokyo, National Cancer Center, 1985

80. Maruyama K., Sasako M., Kinoshita T. Pancreas; preserving total gastrectomy for proximal gastric cancer// World J. Surg. 1995. - Vol. 19. - P. 532-536.

81. Matsuda S., Kiyozaki H., Maruoka H. et al. Treatment strategies for mucosal gastric carcinoma. 4th International gastric cancer congress New York, New York, USA, April 30- May 2 2001, 841-44

82. Miwa K., Miyazaki I., Sahara H. et al. Rationale for extensive lymphadenectomy in early gastric carcinoma. Br J Cancer, 1995 Dec, 72:6, 1518-24

83. Miyamoto, A, Kuriyama; S, Nishino, Y, et al. Lower risk of death from gastric cancer among participants of gastric cancer screening in Japan: a population-based cohort study. Prev Med 2007; 44:12.

84. Morton DL, Wen D-R, Wong JH, et al. Technical details of intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma. // Arch Surg. 1992.- Vol. 127. -P. 392-399

85. Murakami T, Pathomorphological diagnosis. Definition and gross classification of early gastric cancer. Gann Monogr Cancer Res 1971; 11:53.

86. Nakajima T. Clinical practice guidelines for gastric cancer in Japan. Nishi Memorial Lecture. 4th International Gastric Cancer Congress. New York: 2001. Abstract book

87. Nakajima Т. Gastric cancer treatment guidelines in Japan. Gastric Cancer 2002; 5: 1-5

88. Nakamura K, Morisaki T, Sugitani A, et al. An early gastric carcinoma treatment strategy based on analysis of lymph node metastasis. Cancer 1999; 85: 1500-5.

89. Namieno T, Koito K, Higashi T et al. Tumor recurrence following for early gastric carcinoma and itsimplications for a policy of limited resection. World J of surgery 1998; 22(8):869-73

90. National Cancer Institute (NCI). Gastric cancer screening (2004).

91. Noda M, Kodama T, Atsumi M, et al. Possibilities and limitations of endoscopic resection for early gastric cancer. Endoscopy 1997; 29:3615.

92. Norihiro Yuasa, YujiNimura Survival after surgical treatment of early gastric cancer, surgical techniques, and long-term survival. Langenbeck's Archives of Surgery 2002; 390 (4): 286-293.

93. Ohgami M., Otani Y., Kumai K. et al. Curative laparoscopic surgery for early gastric cancer: Five years' experience. World J Surg 1999;23:187-192.

94. Ohta H, Noguchi Y, Takagi K, Nishi M, Kajitani T, Kato Y. Early gastric carcinoma with special reference to macroscopic classification. Cancer 1987;60:1099-106.

95. Ohta T, Kitagawa H, Kayahara M, et al. Sentinel lymph node navigation surgery for pancreatic head cancers. Oncol Rep 2003; 10:315-9.

96. Ono H, H Kondo, T Gotoda, К Shirao, H Yamaguchi, D Saito, К Hosokawa, T Shimoda, and S Yoshida Endoscopic mucosal resection for treatment of early gastric cancer Gut 2001 48: 225-229

97. Orita I, Matsusaka T, Wakasugi K. Clinicopathologic evaluation of recurrence in early gastric cancer. Jpn J Surg 1992; 22:193.

98. Pacelli F., Doglietto G., Alfieri S., et al. Avoiding pancreatic necrosis following pancreas-preserving D3 lymphadenectomy for gastric cancer// Br. J. Surgery. 1998. - Vol.5.-P. 125-126.

99. Park DJ, Lee HK, Lee HJ et al. Lymph node metastasis in early gastric cancer with submucosal invasion: Feasibility of minimally invasive surgery World J Gastroenterol 2004;10(24):3549-3552

100. Paul С Schroy, Gastric cancer: Pathology, pathogenesis, and risk factors. UpToDate June, 2003.

101. Romiti A., Zullo A., Borrini F. et al. Relationship between 3-catenin expression and epithelial cell proliferation in gastric mucosa with intestinal metaplasia. World J Gastroenterol 2005; 11(28):4400-4403

102. Saito H, Tsujitani S. Angiogenesis, angiogenic factor expression and prognosis of gastric carcinoma. Anticancer Res. 2001 Nov-Dec;21(6B):4365-72.

103. Sasako M. Risk factors for surgical treatment in the Dutch Gastric Cancer Trial. Br J Surg 1997;84:1567-1571

104. Sasako M., Sano Т., Katai H., Maruyama K.// Book Gastric cancer. -1997.- 120p.

105. Schlag PM, Bembenek A, Schulze Т.: Sentinel node biopsy in gastrointestinal tract cancer. Eur J Cancer. 2004 Sep;40(14):2022-32

106. Seto Y, Nagawa H, Muto T. Impact of lymph node metastasis on survival with early gastric cancer. World J Surg 1997; 21:186.

107. Shimoyama S., Yasuda H., Mafune K., Kaminishi M. Indications of a Minimized Scope of Lymphadenectomy for Submucosal Gastric Cancer. Annals of Surgical Oncology, 2002; 9(7):625-631

108. Skoropad V, Berdov B, Zagrebin V: Clinicopathological features and outcome of surgical treatment of 149 patients with early (pTl) gastric cancer. Oncologie 2005, 28: 247-252

109. Suga K., Shimizu K., Kawakami Y. et al. Lymphatic Drainage from Esophagogastric Tract: Feasibility of Endoscopic CT Lymphography for Direct Visualization of Pathways. Radiology 2005;237:952-960

110. Suzuki H, Ilceda К: Endoscopic mucosal resection and full thickness resection with complete defect closure for early gastrointestinal malignancies. Endoscopy 2001;33:437-439.

111. Tanabe S, Koizumi W, Kokutoh M: Usefulness of endoscopic aspiration mucosectomy as compared with strip biopsy for the treatment of gastric mucosal cancer. Gastrointest Endosc 1999; 50:819-822.

112. Tanaka M, Kitajima Y, Edakuni G, Sato S, Miyazaki K.Abnormal expression of E-cadherin and beta-catenin may be a molecular marker of submucosal invasion and lymph node metastasis in early gastric cancer Br J Surg. 2002 Feb;89(2):236-44.

113. Tangoku A., Seike J., Nakano K. et al. Current status of sentinel lymph node navigation surgery in breast and gastrointestinal tract. J Med Invest. 2007 Feb; 54(1-2): 1-18

114. Torii A, Sakai M, Inoue K, et al. A clinicopathological analysis of early gastric cancer: Retrospective study with special reference to lymph node metastasis. Cancer Detect Prev 1994; 18:437

115. Toshihiro M., Shimoda T. Risk factors for lymph node metastasis of submucosal invasive differentiated type gastric carcinoma: clinical significance of histological heterogeneity. J Gastroenterology 2001; 36 (10): 661-668

116. Tsujitani S, Oka S, Saito H, et al. Less invasive surgery for early gastric cancer based on the low probability of lymph node metastasis. Surgery. 1999;125:148-154.

117. Uenosono Y, Natsugoe S, Higashi H et al.// Evalution of colloid size for sentinel nodes detection using radioisotope in early gastric cancer. Cancer Lett 2003 200: 19-24, 2003

118. UICC &AJCC Cancer Staging Manual, 5th Edition, Lippincott- Raven Pubis, 1997.

119. Vrettou E., Iordaniles F., Penopoulos V. et al. Expression and localization of metalloproteinases in colorectal cancer progression. V. Archiv. 1999; 435(3): 337

120. Yamada H, Nihei Z, Yamashita T// Is lymphadenectomy needed for all submucosal gastric cancers? Eur J Surg 2001;167:199-203.

121. Yamao T, Shirao К, Ono H, et al. Risk factors for lymph node metastasis from intramucosal gastric carcinoma. Cancer. 1996;77:602-606.

122. Yasuda K., Adachi Y., Shiraishi N., Inomata M., Takeuchi H., Kitano S. Prognostic Effect of Lymph Node Micrometastasis in Patients With Histologically Node-Negative Gastric Cancer Ann Surg Oncol 9:771-774 (2002)

123. Yasuda S, Shimada H, Ogoshi K, et al. Preliminary study for sentinel lymph node identification with Tc-99m tin colloid in patients with esophageal or gastric cancer. Tokai J Exp Clin Med 2001;26:15-18

124. Yokota T, Saito T, Teshima S, Kikuchi S, Kunii Y, Yamauchi H. Lymph node metastasis in early gastric cancer: how can surgeons perform limited surgery? Int Surg 1998; 83(4): 287-90.

125. Yoshikawa T, Tsuburaya A, Kobayashi О et al. Is D2 Lymph Node Dissection Necessary for Early Gastric Cancer? Annals of Surgical Oncology, 9(4):401-405

126. Yuasa N., Nimura Y. Survival after surgical treatment of early gastric cancer, surgical techniques, and long-term survival. Langenbeck's Archives of Surgery 2002; 390 (4): 286-293.