Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Выбор лечебной тактики при панкреонекрозе

00461

818

На правах рукописи

Балныков Сергей Игоревич

ВЫБОР ЛЕЧЕБНОЙ ТАКТИКИ ПРИ ПАНКРЕОНЕКРОЗЕ

14.01.17 - хирургия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Ярославль-2010

2 8 ОКТ 2010

004611818

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Петренко Татьяна Федоровна

Горский Виктор Александрович

Дибиров Магомед Днбирович

Рыбачков Владимир Викторович

Ведущая организация

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится в на заседании

диссертационного совета Д 208.119.02 при ГОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия Росздрава» (150000, г. Ярославль, ул. Революционная, 5).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия Росздрава» (150000, г. Ярославль, ул. Революционная, 5).

Автореферат разослан «/5?..»

Ученый секретарь диссертационного совета

Румянцева Т.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Рост заболеваемости острым некротическим панкреатитом за последнее десятилетие, трудоспособый возраст большинства пациентов, длительность лечения и большие экономические затраты на его проведение, показатели летальности до 20-45% - все это свидетельствует о высокой социальной, медицинской и экономической значимости изучаемого заболевания [Савельев B.C. и соавт., 2001; Гостищев В.К., Глушко В.А., 2003; Ермолов А.С. и со-авт., 2003; Багненко С.Ф. и соавт., 2004; Брискин Б.С., Дибиров М.Д. и соавт., 2007; Buter A. et al., 2002;. Johnson C.D., Abu-Hilal M., 2004].

Анализ результатов рандомизированных клинических испытаний и мета-анализов, проведенных за последние 15-20 лет, показывает, что эффективность многих методов лечения больных с панкреонекрозом дискуссионна. Например, в ряде исследований [Uhl W. et al., 1999; Buchler M. et al., 1993] констатировано отсутствие улучшения исхода заболевания при использовании антисекреторной и антиферментной терапии. Подвергнута сомнению необходимость антибиотикопрофилактики [Isenmann R., et al., 2004; Dellinger E.P. et al., 2007]. Противоречивы свидетельства об эффективности ранней нутриционной поддержки в сравнении с традиционным голодом [Meier R., Sobotka L., 2003; Petrov M.S. et al., 2008]. Дискутабелен выбор метода питания: полного парэнтерального или энтерального [Olah A. et al., 2002; Al-Omran M. et al., 2003;. Marik P.E., Zaloga G.P., 2004; Cao Y. et al., 2008; Petrov M.S. et al., 2008]. Ни одного источника литературы, в котором у больных с панкреонекрозом оценивалась эффективность ГБО-терапии и методов экстракорпоральной детоксикации, на основе исследований 1-2 уровня доказательности нами не обнаружено. Результаты ретроспективных исследований противоречивы. Насколько малоинвазивпые УЗИ-контролируемые вмешательства и лапароскопические санации способны заменить традиционные полостные? Анализ литературы свидетельствует об ограниченности рандомизированных исследований по данной проблеме и отсутствии однозначного ответа на этот вопрос [Zerem Е. et al., 2009; Ai X. et al., 2009].

Все вышесказанное свидетельствует о сложности патогенеза и тяжести изучаемой патологии. Кроме того, противоречивые результаты наивысших по доказательности клинических исследований по оценке эффективности методов лечения больных с панкреонекрозом ставят под вопрос адекватность методологии этих исследований.

Принципиальным моментом рандомизированных испытаний является выравнивание исследуемых групп по всем потенциально влияющим на конечные результаты лечения параметрам (параметрам тяжести состояния и лечения), кроме одного, изучаемого. Различия результатов лечения оцениваются методами одномерного статистического анализа [Реброва О.Ю., 2006;

Dawson В., Trapp G., 2004]. Данная методология исследований является в соответствии с принципами доказательной медицины самой передовой [Марцевич С.Ю. и соавт. 2009].

Исход заболевания

Рисунок 1. Методология одномерного статистического анализа Однако анализ литературы, касающейся принципов проведения статистического анализа, свидетельствует о ряде недостатков вышеуказанной методологии. Изучение изолированной связи между явлениями (рис. 1) основывается на допущении, что изменение характеристик одной структуры зависит только от изменения характеристик другой, а остальные остаются неизменными [Славин, М.Б. 1989].

Исход заболевания

Рисунок 2. Факторные влияния на исход заболевания Однако вариабельная тяжесть состояния пациентов с панкреонекрозом, многокомпонентное лечение не позволяют рандомизировать группы таким образом, чтобы полностью устранить различия во влиянии на результаты лечения всех возможных предикторов, кроме одного. На практике клиническая ситуация выглядит чаще так, как отражено на рисунке 2: на исход заболевания одновременно действует множество параметров лечения, между ними

существуют взаимные влияния. Общий эффект от нескольких факторов может превышать их индивидуальную сумму [Боженко В.К., Сотников D.M., 2006]. Кроме того, исход заболевания зависит еще и от параметров, которые нам неизвестны. Они относятся к физиологическому (патофизиологическому) состоянию организма, определяют конкретное проявление болезни в ответ на воздействие этиологического фактора.

Применяемый в подавляющем большинстве рандомизированных испытаний одномерный статистический анализ не в состоянии учитывать взаимные влияния нескольких параметров, а также влияние неизвестных факторов на исход заболевания. Вероятно, поэтому результаты оценки эффективности методов лечения больных с панкреонекрозом так противоречивы.

Преодоление указанной проблемы возможно при использовании системного анализа. Таковым считается разложение сложной системы на части, подсистемы, обладающие своими функциональными особенностями, и определение с помощью методов многомерного статистического моделирования у этих подсистем причинно-следственных связей между элементами воздействия на систему/подсистему и результатами функционирования системы/подсистемы [Гайдерс М.А., 2004; Халафян A.A., 2008].

Совокупность вышеизложенных проблем лечения больных с острым некротическим панкреатитом явилась обоснованием проведения настоящего исследования.

Цель исследования - на основе системного анализа выработать дифференцированный научно-обоснованный подход к лечению больных с панкреонекрозом, позволяющий улучшить исход заболевания.

Задачи исследования

1. Оценить клиническую эффективность современных методов лечения больных с панкреонекрозом.

2. Определить эффективность современных методов лечения больных с панкреонекрозом при прогнозируемом легком (менее 9 баллов по АРАСНЕ-2) течении заболевания.

3. Определить эффективность современных методов лечения больных с панкреонекрозом при прогнозируемом тяжелом (9 баллов и более по АРАСНЕ-2) течении заболевания.

4. Выявить методы консервативного лечения, наиболее значимо влияющие на снижение летальности у больных с прогностически легким и тяжелым течением некротического панкреатита.

5. Определить методы хирургического лечения, оказывающие приоритетное влияние на снижение летальности у больных с прогностически легким и тяжелым течением некротического панкреатита в стерильной стадии заболевания.

6. Определить методы хирургического лечения, наиболее существенно влияющие на снижение летальности у больных с прогностически легким и тяжелым течением некротического панкреатита в стадии гнойных осложнений.

7. Определить факторы повышенной вероятности осложненного течения и летального исхода у больных с прогнозируемым легким течением панкреонекроза.

8. Выработать тактику лечения при наличии факторов риска повышенной вероятности летального исхода у пациентов с прогностически легким течением панкреонекроза.

9. Создать лечебно-диагностический алгоритм для больных с панкрео-некрозом.

Научная новизна

1. Впервые на основе системного анализа установлено, что в зависимости от тяжести состояния по шкале АРАСНЕ-2 пациенты с панкреонекро-зом дифференцированно реагируют на лечебные воздействия. Оценка результатов применения методов лечения на общей массе больных с панкрео-некрозом не вполне корректна.

2. Выявлено, что современные принципы консервативного лечения наиболее эффективны у пациентов с прогнозируемым тяжелым течением панкреонекроза, которым статистически значимо снижают летальность и изменяют функцию выживаемости с увеличением времени их жизни.

3. Методами многомерного статистического анализа выявлено, что на улучшение результатов лечения пациентов с прогнозируемым тяжелым течением панкреонекроза наибольшее влияние оказывает совокупное воздействие следующих консервативных методов: панкреотропных антибиотиков в стадии стерильного некроза, антисекреторной терапии, ранней нутриционной поддержки, методов ГБО-терапии и экстракорпоральной детоксикации. Применение антиферментной терапии, варианты антипротеазных препаратов, сроки их назначения от начала заболевания, длительность использования не оказывают достоверного влияния на исход заболевания.

4. Ранние санационные лапаротомии без радикальных некрэктомий поджелудочной железы при клинической картине ферментативного перитонита, в сравнении с лапароскопическими санациями, достоверно не ухудшают исход заболевания пациентов как с изначально тяжелым, так и легким течением панкреонекроза.

5. При гнойных осложнениях малоинвазивные УЗИ-контролируемые перкутанные дренирования могут быть эффективны только при локальных жидкостных скоплениях. При распространенных гнойно-некротических за-брюшинных процессах и неэффективности УЗИ-контролируемого дренирования локальных инфицированных образований практически безальтерна-

тивным является полостное вмешательство с адекватной некрэктомией и дренированием забрюшинного пространства закрытым или открытым способом.

6. Впервые методом статистического моделирования установлены факторы повышенной вероятности летального исхода у больных с прогностически легким течением панкреонекроза. Ими явились температура тела менее 36,6 °С, лейкоцитоз более 18 тыс х 109/л, лимфопения менее 10%, ги-попротеинемия менее 60 г\л.

7. Методами системного анализа определены особенности консервативной тактики комплексного лечения больных с панкреонекрозом. При прогнозируемом тяжелом течении панкреонекроза, а также легком течении с выявленными факторами риска высокой вероятности летального исхода в лечебном комплексе необходимо применять панкреотропную антибиотикопро-филактику, антисекреторную терапию, раннюю нутриционную поддержку, ГБО-терапию и экстракорпоральную детоксикацию. При отсутствии указанных факторов у больных с прогностически легким течением необходимо раннее от начала заболевания назначение антибиотикопрофилактики и антисекреторной терапии. Выбор препарата при этом не играет определяющей роли.

Практическая значимость работы

1. Выявлены методы консервативного лечения, наиболее существенно улучшающие исход заболевания пациентов с прогнозируемым тяжелым течением некротического панкреатита. Ими являются антибиотикопрофилак-тика карбопенемами и фторхинолонами, антисекреторная терапия октреоти-дом или квамателом, ранняя нутриционная поддержка парентеральным или смешанным питанием, ГБО-терапия и экстракорпоральная детоксикация.

2. Выявлены факторы консервативного лечения, существенно улучшающие результаты лечения больных с прогнозируемым легким течением некротического панкреатита - раннее от начала заболевания назначение антибиотикопрофилактики и антисекреторной терапии.

3. Сформулированы тактические подходы к хирургическим методам лечения ферментативного перитонита. В этих случаях показана лапароскопическая санация. При невозможности ее проведения или недостаточной диагностической точности необходимо выполнение санационной лапаротомии без радикального удаления некротических тканей.

4. Определены показания к выполнению малоинвазивных УЗИ-контролируемых дренирований. Они должны проводиться при локальных инфицированных жидкостных процессах. В случае неэффективности или невозможности выполнения перкутанного дренирования показано полостное вмешательство с адекватной некрэктомией и санацией очага.

5. Сформулирована тактика хирургического лечения при распространенных некротических процессах - полостное вмешательство с адекватной некрэктомией и дренированием забрюшинного пространства открытым или закрытым способом.

6. Определены факторы риска повышенной вероятности летального исхода у больных с прогностически легким течением панкреонекроза. Ими являются температура тела менее 36,6°С; лейкоцитоз более 18 тыс х 109/л, лимфопения менее 10%, гипопротеинемия менее 60 г\л.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Оценка эффективности современных принципов лечения, проводимая на общей совокупности больных с некротическим панкреатитом, выявляет достоверное улучшение показателей органной дисфункции по шкале АРАСНЕ-2 в первые две недели от начала лечения, изменение функции выживаемости с увеличением времени жизни больных. Однако не происходит снижения количества гнойных осложнений, частоты развития синдрома полиорганной недостаточности и летальности.

2. При лечении легких форм панкреонекроза (менее 9 баллов по АРАСНЕ-2) современные методы лечения не способствуют достоверному снижению частоты развития синдрома полиорганной недостаточности, гнойных осложнений и изменению функции выживаемости с увеличением времени жизни пациентов. Наблюдаемое снижение летальности с 16% до 13% также не является статистически достоверным.

3. Современные методы лечения наиболее эффективны у категории больных с прогнозируемым тяжелым течением заболевания (9 и более баллов по АРАСНЕ-2), у которых достоверно снижают летальность с 72% до 50% и изменяют функцию выживаемости с увеличением времени жизни пациентов.

4. На улучшение конечных результатов лечения больных с прогнозируемым тяжелым течением панкреонекроза наиболее значимо влияет совокупное назначение следующих методов консервативного лечения: панкрео-тропной антибиотикопрофилактики карбопенемами или фторхинолонами, антисекреторной терапии, ранней нутриционной поддержки, ГБО-терапии и экстракорпоральной детоксикации. У пациентов с прогнозируемым легким течением заболевания наибольшее влияние на исход заболевания оказывают раннее от начала заболевания назначение антибактериальной профилактики и антисекреторной терапии. При этом выбор препаратов не имеет определяющего значения.

5. В стерильной стадии заболевания у прогностически легких и тяжелых пациентов с клиникой ферментативного перитонита ранние полостные санационные хирургические вмешательства без радикальных некрэкто-мий и санационные лапароскопии не имеют отличий во влиянии на исход заболевания. При гнойных осложнениях малоинвазивные УЗИ-

контролируемые дренирования могут быть эффективны только при локальных жидкостных скоплениях, поэтому чаще применимы при прогностически легком течении заболевания. При распространенных гнойно-некротических забрюшинных процессах и неэффективности УЗИ-контролируемого дренирования локальных инфицированных образований безальтернативным методом является полостное вмешательство с адекватной некрэктомией и дренированием забрюшинного пространства закрытым или открытым способом. Они позволяют выжить 38,3% пациентов с гнойными осложнениями при прогностически тяжелом течении заболевания (при гнойно-некротических флегмонах - 33,3%, абсцессах - 54,5%) и 68,4% пациентов при прогностически легком течении заболевания (при гнойно-некротических флегмонах -52,2%, абсцессах - 78,4%).

6. У больных с прогнозируемым легким течением панкреонекроза вероятность летального исхода увеличивается при наличии следующих факторов: температура тела менее 36,6°С, лейкоцитоз более 18 тыс х 109/л, лим-фопения менее 10%, гипопротеинемия менее 60 г\л.

7. В комплексном лечении больных с прогнозируемым тяжелым течением некротического панкреатита обязательно должны назначаться антибиотики групп карбопенемов или фторхинолонов, антисекреторная терапия октреотидом или квамателом, ранняя нутриционная поддержка парэнтераль-но и энтерально, ГБО-терапия и экстракорпоральная детоксикация, а также, по показаниям, методы хирургического лечения. В лечении больных с прогнозируемыми легкими формами заболевания использование этих методов должно быть обязательным при наличии факторов риска повышенной вероятности летального исхода. При отсутствии этих факторов необходимо раннее от начала заболевания назначение антибиотикопрофилактики без учета панкреотропности препаратов и назначение антисекреторной терапии, а также, по показаниям, хирургические методы.

Апробация диссертации и публикации

Основные положения работы доложены и обсуждены на Юбилейной конференции «Современные технологии работы многопрофильного детского стационара» (Липецк, 2003); Втором съезде анестезиологов-реаниматологов Центрального Федерального Округа (Москва, 2005); Второй научной конференции «Системный анализ в медицине» (Благовещенск, 2008); Пятидесятой научно-практической конференции, посвященной 60-летнему юбилею Ярославской областной клинической больницы (Ярославль, 2008); Научно-практической конференция хирургов Центрального федерального округа Российской Федерации (Ярославль, 2008); IX Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-

Петербург, 2009); IX межрегиональной конференции с международным участием «Парэнтеральное и энтеральное питание» (Петрозаводск, 2009).

Основные положения диссертации отражены в 20 печатных работах, в том числе в 10 в журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов докторских диссертационных работ.

Внедрение результатов в практическое здравоохранение

1. Лечебно-диагностический алгоритм комплексного лечения больных с панкреонекрозом в зависимости от тяжести их состояния используется в работе 19-го и 8-го хирургических отделений Ярославской областной клинической больницы, хирургических отделениях городской больницы №1 города Рыбинска и центральной районной больницы города Углича. На основе указанного алгоритма производится первичная сортировка пациентов в лечебных учреждениях области работниками центра медицины катастроф, что позволяет своевременно госпитализировать в областной центр больных с тяжелыми формами заболевания и успешно лечить в районных больницах с более легким течением. Полученные результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре хирургии Факультета последипломного образования Ярославской государственной медицинской академии.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 263-х страницах машинописного текста и 99-и страницах приложения. Текст диссертации состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа иллюстрирована 64 таблицами и 94 рисунками. Библиографический указатель включает 287 источников, из них 54 отечественных и 233 зарубежных. Приложение содержит таблицы с показателями нормальности распределения значений количественных признаков, описательной статистики, частот качественных признаков, критериев, определяющих различия признаков, а также показатели функции выживания и прогностических моделей оценки влияния изменений признаков на исход заболевания.

Работа выполнена на кафедре хирургии факультета последипломного образования (зав. кафедрой - Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Т.Ф. Петренко) Ярославской государственной медицинской академии (ректор - Заслуженный работник высшей школы РФ, доктор медицинских наук, профессор A.B. Павлов), на базе Ярославской областной клинической больницы (главный врач - Заслуженный врач РФ, кандидат медицинских наук О.П. Белокопытов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика клинических наблюдений и методы исследования

С 2003 года в клинике были скорректированы подходы к проведению методов комплексного лечения больных с панкреонекрозом: антибактериальной, антисекреторной, антиферментной терапии, нутриционной поддержке и хирургическим вмешательствам с учетом внедрения малоинвазивных УЗИ-контролируемых дренирований и лапароскопических санаций. Изменения проведены на основе рекомендаций отечественных хирургических форумов - 9-го Всероссийского съезда хирургов [B.C. Савельев и соавт., 2001], Санкт-Петербургского научно-исследовательского института скорой помощи им. И.И. Джанелидзе [С.Ф. Багненко и соавт., 2004] и послужили обоснованием формирования групп больных.

Для достижения поставленной цели были обсследованы 310 больных с панкреонекрозом, лечившихся в клинике с 1996 по 2008 годы.

Критериями включения больных в исследование являлись: 1) обнаружение некроза железы и парапанкреатической клетчатки в ходе оперативного вмешательства, 2) наличие некроза железы и парапанкреатической клетчатки, выявленное на вскрытии у неоперированных больных, 3) наличие у не-оперированных больных парапанкреатического инфильтрата или жидкостного образования с секвестрами.

Критерием исключения больных из исследования являлось наличие у больного с панкреонекрозом злокачественного новообразования.

Из общей совокупности пациентов были сформированы две группы: основную составили 178 больных, лечившихся в клинике с 2003 по 2008 годы, контрольную группу -132 больных, лечившихся в период с 1996 по 2002 годы, комплексное лечение которых по многим методам отличалось от такового в основной.

Поскольку в исследование включались все пациенты с панкреонекрозом, лечившиеся с 1996 по 2008 годы, и не имелось различий в критериях отбора больных с целью госпитализации, решено считать, что был достигнут основной принцип рандомизации - равновероятность попадания в группы пациентов с различными по влиянию на конечный результат лечения предикторами.

В соответствии с системным подходом к оценке успешности проводимого лечения, такая сложная биологическая система, как совокупность больных с панкреонекрозом, была разделена на подсистемы. Для каждой из них анализ эффективности методов комплексного лечения оценивался с помощью методов многомерного статистического моделирования, учитывающего совокупные влияния известных (лечебных) и неизвестных факторов (рис. 3).

На первом этапе системного анализа проведено сравнение основной и контрольной групп общей совокупности больных с панкреонекрозом на предмет различий результатов лечения. При этом использовались стандартные методы одномерной статистики (анализ соответствия вида распределения значений признака закону нормального распределения, описательные статистики, непараметрический U-тест Манна-Уитни), а также анализ выживаемости (функцию выживаемости по множительным оценкам Каплана-Мейера с определением достоверности различий групп критерием Гехана-Вилкоксона и (или) F-критерием Кокса). Достоверными считались различия, если полученное значение «р» для данного критерия (теста) было ниже критического уровня значимости а=0,05. Статистическую обработку исследования производили на компьютере с помощью программ STATISTICA (Data analysis software system, StatSoft, Inc. 2007) версия 8.0.

Учтенные факторы воздействия (лечебные)

Рисунок 3. Методология системного анализа

Группы больных оценивали по тяжести состояния на 1-е сутки от начала лечения с целью определения успешности проведенной рандомизации и возможности адекватного сравнения. При этом учитывались следующие группы параметров: вводные данные (3 параметра), клинические (12 параметров), лабораторные (13 параметров), сопутствующая патология (6 параметров).

Затем в каждой группе проведена оценка применявшихся методов комплексного лечения исследуемых больных по следующим группам показателей: антибактериальная терапия (14 параметров), антисекреторная терапия (10 параметров), антиферментная терапия (5 параметров), ранняя нутрицион-

ная поддержка (5 параметров), нутриционная поддержка при гнойных осложнениях (5 параметров), ГБО-терапия и методы экстракорпоральной де-токсикации (2 параметра), УЗИ-контролируемые дренирования (10 параметров), диагностическая и санационная лапароскопия (12 параметров), ранняя лапаротомия (46 параметров), лапаротомия при гнойных осложнениях (46 параметров).

Из методов лечения не сравнивали группы только по посиндромной терапии, к которой относили коррекцию водно-электролитных, белковых, кислотно-щелочных нарушений, анемии, а также методы поддержки и протезирования функций основных систем жизнеобеспечения.

Эффективность комплексного лечения оценивали по динамике органных дисфункций по шкале АРАСНЕ-2 на седьмые и пятнадцатые сутки от начала лечения (баллы), частоте развития синдрома полиорганной недостаточности (%), частоте (%) и тяжести гнойных осложнений (1-абсцесс, 2-флегмона, 3-перитонит), летальности (%), функции выживаемости.

На втором этапе системного статистического анализа, с учетом полученных результатов, проведено дробление основной и контрольной групп на подгруппы (подсистемы) для проверки гипотезы о различной ответной реакции этих подсистем на комплексное лечение. Такими подсистемами решено было считать группы больных с прогностически легким (до 9 баллов по АРАСНЕ-2) и тяжелым (9 и более баллов по АРАСНЕ-2) течением панкрео-некроза. Для каждой из подсистем была проведена повторная процедура вышеуказанного статистического анализа.

Поскольку в ходе второго этапа системного статистического анализа были выявлены различия в результатах лечения основных и контрольных групп больных, то основной задачей третьего этапа было определение тех факторов (методов или параметров лечения), которые обусловили эти различия. Для этого была применена множественная регрессионная модель Кокса, что позволило выявить значимые предикторы, совокупно повлиявшие на результат лечения, который при проведенной кодировки отражал влияние на летальность. Влияние параметров лечения признавали достоверным, если значения «р» были меньше 0,05. Для параметров, влияние которых на исход заболевания было достоверным, определяли направленность влияния по значению «В» (бета). При отрицательном значении «В» считали влияние параметра лечения на летальность обратнозависимым (увеличение его значений или кода снижало вероятность летальности), при положительном, наоборот, увеличение определяло повышение вероятности летального исхода.

Результаты статистических расчетов, на которых основаны диссертационные положения, отражены в приложении к исследованию.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Из 34 параметров, по которым проводилась сравнительная оценка тяжести состояния в момент начала исследования, основная (п=178) и контрольная (п=132) группы достоверно различались только по трем: концентрации палочкоядерных нейтрофилов (21,5±14,5% в контрольной против 16,4±12,9% в основной, и-тест, р<0,01), общего белка (медиана=64,5, 25-й процентиль=57, 75-й процентиль=72 г/л в контрольной против медиана=61, 25-й процентиль=55, 75-й процентиль=67 г/л в основной, 11-тест, р<0,01) и креатинина крови (1,8±1,8 мг/дл против 1,3+1,3 мг/дл; 11-тест, р<0,01). Исходя из отсутствия различий по большинству других параметров, было решено в целом считать группы однородными.

Сравнение лечебных комплексов выявило различия групп. При оценке этих различий с современных позиций лечение пациентов основной группы имело существенные преимущества перед таковым у больных контрольной:

1. чаще (75% против 7%; и-тест, р<0,001) и продолжительнее (22,1+16,2 против 16,6±10,4 суток в контрольной; и-тест, р<0,01) использовались панкреотропные антибактериальные препараты (карбопенемы, фтор-хинолоны);

2. чаще (76% против 44%; и-тест, р<0,001), раньше от начала заболевания (2,2±4,3 против 2,5±2,5 суток в контрольной; и-тест, р<0,05) и более современными препаратами проводилась антисекреторная терапия: октрео-тид и квамател (77% против 33%; и-тест, р<0,001),;

3. чаще использовалась нутриционная поддержка как в ранний период заболевания (49% против 14% в контрольной, и-тест, р<0,001), так и при гнойных осложнениях (64% против 26%, и-тест, р<0,001);

4. применялись малоинвазивные способы УЗИ-контролируемых дренирований жидкостных парапанкреатических образований (в группе контроля метод не применялся);

5. реже (27% против 44% в контрольной, и-тест, р<0,05) выполнялись ранние полостные вмешательства.

Сравнение результатов лечения выявило, что в основной группе имелись достоверные положительные изменения в динамике тяжести органных дисфункций на 7-е сутки от начала лечения (4,9±4,6 балов против 7,2±5,4 баллов в контрольной, и-тест, р<0,01), на 15-е сутки (4,1±4,2 баллов против 5,8+4,9 баллов в контрольной, и-тест, р<0,01), а также в изменении функции выживаемости с достоверным увеличением времени жизни пациентов (тест Гехана-Вилкоксона, р<0,01). Не обнаружено статистически значимого снижения частоты развития синдрома полиорганной недостаточности (26% против 36% в контрольной, и-тест, р>0,05), количества (41% против 46% в кон-

трольной, U-тест, р>0,05) и тяжести гнойных осложнений (р>0,05). Отмечено

снижение летальности с 36% до 26%, но оно не было достоверным (рис. 4).

^ )

64% /

р>0,05 -74%

(US -выжившие Щ| -умершие Контрольная группа (п= 132) Основная группа (п=178)

Рисунок 4. Летальность у больных с панкреонекрозом Таким образом, изменения комплексного лечения у больных основной группы клинически значимо улучшили результаты их лечения. Однако улучшение оказалось не столь существенным, как предполагалось.

В ходе второго этапа системного анализа для определения дифференцированного ответа больных с панкреонекрозом на проводимое лечение исследование было продолжено на двух разных по тяжести состояния в момент начала лечения категориях больных.

Все больные по тяжести органных дисфункций по АРАСНЕ-2 при поступлении были разделены на две категории - с прогнозируемым тяжелым и легким течением заболевания. Пациенты с тяжестью состояния менее 9 баллов были отнесены к легким формам деструктивного панкреатита, от 9 баллов и выше - к тяжелым (Bradley E.L., 1992). Из больных с тяжелым течением панкреонекроза сформированы две группы исследования. В основную включены 66 человек, лечившихся с 2003 по 2008 годы, в контрольную - 47, в период с 1996 по 2002 годы. Из больных с легким течением заболевания также были сформированы две группы. В основную вошли 112 человек, лечившихся в период с 2003 по 2008гг, в контрольную - 85, лечившихся в период с 1996 по 2002гг.

Различия параметров, которыми характеризовали состояние пациентов при поступлении у больных с прогнозируемым легким течением заболевания основной и контрольной групп были минимальны и касались только концентрации общего белка крови (медиана=67, 25-й процентиль=63, 75-й процен-тиль=75 г/л в основной против медиана=61, 25-й процентиль=56, 75-й про-центиль=69 г/л в контрольной, U-тест, р<0,001) и палочкоядерных нейтрофи-лов (11,7±8,5 % в основной против 14,7+10,2 % в контрольной, U-тест,

р<0,05). Группы признаны сравнимыми. Различия тяжести состояния групп больных с прогностически тяжелым течением определены по четырем параметрам. Худшие изменения этих показателей распределились поровну между группами: частота сердечных сокращений (113,8±13,5 в минуту против 101,7±10,7 в минуту, и-тест, р<0,01) и лимфопения (10,1±5,8 против 13,2±8,4 %, и-тест, р<0,05) в основной, а высокая концентрация палочкоядерных ней-трофилов (21,5±14,5% против 16,4±12,9%, и-тест, р<0.01) и креатинина крови (1,8±1,8 мг/дл против 1,3+1,3 мг/дл, 11-тест, р<0,01) - в контрольной. На основании вышеизложенного, группы решено в целом считать однородными и сравнимыми.

Различия лечебных комплексов основных и контрольных групп больных с тяжелым и легким течением панкреонекроза были аналогичны ранее определенным у больных с некротическим панкреатитом в целом.

У больных с прогностически легким течением заболевания из всех параметров, по которым оценивали эффективность лечения, положительные изменения были зафиксированы только в динамике органных дисфункций в первые две недели от начала лечения. Имелась достоверно меньшая тяжесть состояния пациентов в основной группе на 7-е сутки (3,1+3,2 балла против 5,6+5,4 баллов в контрольной, и-тест, р<0,001) и на 15-е сутки от начала лечения (3,2±3,1 балла против 6,1+6,1 баллов в контрольной, 11-тест, р<0,05). Не произошло статистически значимого снижения частоты развития синдрома полиорганной недостаточности (14% против 16% в контрольной; и-тест, р>0,05), количества (41% против 37% в контрольной, 11-тест, р>0,05) и тяжести гнойных осложнений (и-тест, р>0,05), и, самое главное, улучшения показателей летальности (рис. 5) и функции выживаемости (рис 6).

13% _

Я

р>0,05 V

-выжившие Щ -умепшие Контрольная группа (п=85) Основная группа (п=112)

Рисунок 5. Летальность у больных с прогностически легким течением панкреонекроза

О Умершле + Выживите

0,6

шЩлагхпи д:!

О;

О1 1 г.

О-Я—н

<

р>0,05

■-41--.....+4-

-+

120

140 160

Сутки

-Основная группа

Контрольная группа

Рисунок 6. Множительные оценки функции выживаемости у больных с прогностически легким панкреонекрозом

Результаты применения современных подходов к лечению тяжелой категории пациентов (от 9 и более баллов по АРАСНЕ-2) оказались наиболее клинически значимыми. Было определено достоверное снижение летальности с 72% в контрольной до 50% в основной (рис. 7) и изменение функции выживаемости с увеличением времени жизни пациентов (рис. 8).

><0,05 ^ - ^

50%

72%

-выжившие Контрольная группа (п=47)

-•умершие

Основа я группа (п-66)

Рисунок 7. Летальность у больных с прогностически тяжелым панкреонекрозом

О Умершие + Выжившие

О 20 40 60 80 100 120

Сутки

••■■Контрольная группа —Основная группа

Рисунок 8. Множительные оценки функции выживаемости у больных с прогностически тяжелым панкреонекрозом

Таким образом, в ходе второго этапа системного анализа были определены категории больных, дифференцированно реагирующие на применяемое у них лечение. Ими стали группы с прогностически тяжелым (от 9 и более баллов по АРАСНЕ-2) и легким (до 9 баллов) течением. Было также определено, что современные методы комплексного лечения влияют на исход заболевания в большей степени у прогностически тяжелых пациентов.

Основной задачей третьего этапа анализа явилось определение конкретных методов, параметров лечения, которые достоверно влияли на снижение летальности у больных с прогностически тяжелым и легким течением заболевания. Для этого была построена прогностическая модель совокупного влияния изменений признаков на конечный результат с использованием множественной регрессии Кокса. Было определено, что у больных с прогностически тяжелым течением заболевания из всех параметров консервативного лечения достоверное совокупное влияние на исход заболевания оказывали четыре: вариант антибактериального препарата первой очереди, с которого начиналось проведение метода (показатели регрессионной модели Кокса, р<0,05, 13=-0,1); частота применения антисекреторной терапии (р<0,001, й=-0,8); частота применения ранней нутриционной поддержки. (р<0,001, В=-0,9); частота использования ГБО-терапии и экстракорпоральной детоксикации (р<0,05; В=-0,73). С учетом направленности значений «В» окончательная интерпретация этого влияния выглядела следующим образом: вероятность летального исхода снижалась при антибиотикопрофилактике панкреотропными препаратами (фторхинолоны или карбопенемы), более частом назначении

антисекреторной терапии, ранней нутриционной поддержки, а также ГБО-терапии и методов экстракорпоральной детоксикации.

Регрессионный анализ не выявил достоверного влияния на летальность факта применения антиферментной терапии, вариантов препаратов, сроков их назначения от начала заболевания и лечения, длительности применения. Не установлено большей значимости во влиянии на исход заболевания ок-треотида в сравнении с другими антисекреторными препаратами, а также эн-терального питания в сравнении с парэнтеральным.

Влияние на исход заболевания хирургических вмешательств у больных с прогностически тяжелым течением панкреонекроза оценивали раздельно -на стадии стерильного и гнойного процесса.

Оценивать эффективность вмешательств на основании сравнения группы больных, которым их выполняли, с группой больных, которым их не выполняли, считали бессмысленным, поскольку у вторых не было показаний к вмешательствам. Поэтому процедуру регрессионного анализа проводили только у оперированных пациентов для сравнения влияния на исход заболевания двух видов операций: лапароскопических и лапаротомных санаций, выполняемых в начала заболевания при ферментативном перитоните.

Из 113 пациентов с прогностически тяжелым панкреонекрозом у 61 (53,9%) были выполнены вышеуказанные вмешательства. У 31 (50,8%) -лапароскопические санации, у 30 (49,2%) - санационно-диагностические ла-паротомии, сопровождавшиеся, по показаниям, вскрытием и дренированием забрюшинных клетчаточных пространств, но без радикального вмешательства на поджелудочной железе и некрэктомий забрюшинной клетчатки. Регрессионный анализ выявил, что полостная санация без радикального вмешательств на поджелудочной железе и парапанкреатической клетчатке достоверно не ухудшает исхода заболевания (р>0,05).

Проведена и оценка влияния на исход заболевания параметров, по которым оценивали методику проведения данных вмешательств (табл. 1).

Таблица 1

Влияние методики санационной лапароскопии и санационно-диагностической лапаротомии на исход заболевания пациентов с прогностия

ПАРАМЕТРЫ САНАЦИОННОЙ ЛАПАРОСКОПИИ ПАРАМЕТРЫ РАННЕЙ ЛАПАРОТОМИИ

Показатели 1 регрессионной модели Кокса | Срок от начала , заболевания | (сутки) Срок от начала 1 лечения(сутки) | Лаваж брюшной , полости (0-нет; 1-есть) Дрениование брюшной полости (0-нет; 1-есть) Переход в лапа-1 ротомию (0-нет; | 1-есть) Срок от начала лечения (сутки) Оментобурсос- томия (0-нет; 1-есть) 1 Люмбостомия (0-нет; 1-есть) 1 Дренаж Пе нроза (0-нет; 1-есть)

Р >0,05 >0.05 >0.05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,С5 <0,05

В - - - - - - - - 1,1

Данные таблицы 1 свидетельствуют, что единственным параметром, характеризовавшим методику санационной лапаротомии, изменения которого оказывали достоверное влияние на исход заболевания, оказался способ дренирования по Пенрозу - при его проведении вероятность летального исхода увеличивалась.

Проанализирована эффективность альтернативных способов вмешательств при гнойных осложнениях. Таковыми являлись полостные некрсек-вестрэктомии и УЗИ-контролируемые дренирования.

Из 34 оперированных больных у всех выполнялись полостные некрэк-томии, у 3 (8,3%) из них ранее были выполнены - УЗИ-контролируемые пер-кутанные дренирования, которые не обеспечили адекватной санации. У всех этих пациентов имелись распространенные формы некротического поражения поджелудочной железы и парапанкреатической клетчатки. Из 34 пациентов, которым были выполнены полостные вмешательства по поводу гнойных осложнений, умер 21 больной. Послеоперационная летальность составила 61,7%, при забрюшинных флегмонах - 66,6%, абсцессах - 45,5%.

Таким образом, основным методом хирургического вмешательства при прогностически тяжелом течении панкреонекроза является полостная не-крсеквестрэктомия, позволяющая выжить 38,3% пациентов с гнойными осложнениями. Малоинвазивные методы УЗИ-контролируемых перкутанных дренирований малоэффективны, поскольку у 68,5% этих больных имеются распространенные некротические поражения.

Таблица 2

Влияние способов дренирования забрюшинного пространства при гнойных осложнениях на результат лечения больных с прогностически тяжелым течением панкреонекроза

ПАРАМЕТР ПОКАЗАТЕЛИ РЕГРЕССИОННОЙ МОДЕЛИ КОКСА (р)

Оментобурсостомия (0-нет; 1-есть) >0,05

Люмбостомия (0-нет; 1-есть) >0,05

Дренаж Пенроза (0-нет; 1-есть) >0,05

Оценке влияния на конечный результат лечения было подвергнуто 3 параметра, касавшихся способов дренирования брюшной полости и забрюшинного пространства при гнойных осложнениях (табл. 2). Ни один из них не показал наличия существенного влияния.

Методы лечения больных с прогностически легким течением панкреонекроза, применяемые в период с 2003 по 2008 годы, достоверно не улучшили исход заболевания, в сравнении с периодом с 1996 по 2002 годы. Эффект от их применения заключался в снижении летальности с 16% до 13% (И-тест,

р>0,05). Тем не менее, для определения особенностей тактических подходов к лечению проведена оценка влияния применявшихся методов лечения на исход заболевания. Для этого все параметры, которыми характеризовали методики проведения антибактериальной, антисекреторной, антиферментной терапии, нутриционной поддержки в раннем периоде заболевания и при гнойных осложнениях, а также ГБО-терапии и экстракорпоральной детокси-кации, были подвергнуты анализу их влияния на исход заболевания. Было выявлено, что достоверное влияние оказывали изменения только двух. Ими являлись сроки назначения первого антибактериального (р<0,01, 13=0,03) и первого антисекреторного (р<0,05, 15=0,02) препаратов от начала заболевания: с увеличением срока назначения от начала заболевания увеличивалась вероятность летального исхода. Объяснить полученную зависимость можно следующим образом. Отсутствие изначально тяжелого течения заболевания обусловливает позднее обращение пациентов за медицинской помощью. Врачи амбулаторного звена не сразу ставят показания к госпитализации, а хирурги стационара не с первых суток лечения назначают антибиотики и ан-тисскреторные препараты, принимая данное течение заболевания за отечную форму острого панкреатита. Исходя из этого, сроки назначения указанных методов лечения у значительного количества пациентов оказываются запоздалыми по отношению к началу заболевания, что негативно влияет на исход.

Анализ влияния способов хирургического вмешательства в раннем периоде заболевания у больных с прогностически легким течением панкрео-некроза, так же как и у тяжелых пациентов, не выявил различий между эффективностью санационных лапароскопий и лапаротомий (р>0,05). Не выявлено и влияния вариантов методик исследуемых вмешательств на исход заболевания (таблица 3).

Таблица 3

Влияние методики санационной лапароскопии и ранней лапаротомии на исход заболевания у пациентов с прогностически легким панкреонекрозом

ПАРАМЕТРЫ САНАЦИОННОИ ЛАПАРОСКОПИИ ПАРАМЕТРЫ РАННЕЙ ЛАПАРОТОМИИ

Показатели регрессионной _модели _Кокса__ Срок от начала заболевания (сутки) Срок от начала лечения (сутки) Лаваж брюшной полости (0-нет; 1-есть) >я ^ § е I а II <° 5 § О С* с Переход в лапарото-мию (0-нет; 1-есть) Срок от начала заболевания (сутки) Срок от начала лечения (сутки) Ом ентобурс остом ия (0-нет; 1-есть) Люмбостомия (0-нет; 1-есть) | Дренаж Пенроза | (0-нет; 1-есть)

Р >0.05 >0.05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

Из 197 больных с прогностически легким панкреонекрозом у 77 (39%) развились гнойные осложнения. Из них у 68 (88,3%) пациентов были проведены хирургические вмешательства. Девять были оперированы на стадии стерильного некроза. В последующем у них развились гнойные осложнения, но по этому поводу они не оперировались, так как успешно лечились с ранее установленными дренажами. Из 68 оперированных больных у 60 (88,2%) были выполнены полостные вмешательства, 17 (23,6%) - УЗИ-контролируемые дренирования. Однако, поскольку УЗИ-дренирования применялись только с 2003г, то адекватная частота их применения в сроки 20032008гг составляет 38,6%. Значительная частота применения связана с большим количеством локальных гнойных процессов - 38 (55,8%). Из 17 больных, у 9 (52,8%) пациентов метод оказался малоэффективным, поскольку в последующем пришлось выполнять полостную операцию, однако у 8 (47,2%) способствовал полному выздоровлению. У всех этих пациентов дренирования выполнялись при абсцессах.

Из 60 больных, которым выполнено полостное вмешательство по поводу гнойных осложнений, умерло 19 (31,6%). У 8 из них были локальные гнойно-некротические процессы, у 11 - забрюшинные флегмоны. С учетом того, что всего имелось 37 больных с абсцессами, летальность при них составила 21,6%. У 23 больных развились забрюшинные флегмоны с летальностью 47,8%.

Оценка влияния на исход заболевания способов дренирования брюшной полости и забрюшинного пространства в ходе полостных вмешательств и показателей, характеризовавших методику проведения УЗИ-дренирований, не определила достоверных различий (табл. 4).

Таблица 4

Влияние вариантов дренирования при полостных операциях по поводу гнойных осложнениях и УЗИ-вмешательств на исход заболевания у пациентов с прогностически легким панкреонекрозом

ПАРАМЕТРЫ ЛАПАРОТОМИИ ПРИ ГНОЙНЫХ ОСЛОЖНЕНИЯХ ПАНКРЕОНЕКРОЗА ПАРАМЕТРЫ УЗИ-ДРЕНИРОВАНИЙ

Показатели регрессионной мппрпи Кпкга Оментобурсосто мия (0-нет;! есть) Люмбостомия (0-нет; 1-есть) Дренаж Пенроза (0-нет; 1-есть) Срок от начала заболевания (сутки) 1 Срок от начала лечения(сутки) Количество редренирований Наличие в последующем лапаротомии

р >0,05 >0,05 >0.05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

Таким образом, у пациентов с прогнозируемым легким течением заболевания необходимость дренирования гнойных образований возникает в

38,6% случаев. При флегмонах они неэффективны, а при абсцессах способствуют полному выздоровлению у 47,2% больных. При неэффективности или невозможности выполнения УЗИ-контролируемых дренирований показано полостное вмешательство. Оно позволяет выжить 68,4% пациентов (при абсцессах - 78,4%, при флегмонах - 52,2%).

Полученные результаты позволили рекомендовать выбор лечебно-диагностической тактики уже с момента поступления пациента с некротическим панкреатитом в стационар.

Если тяжесть состояния пациента при поступлении 9 и более баллов по АРАСНЕ-2, то консервативная часть комплексного лечения должна, помимо посиндромной терапии, обязательно включать методы, наиболее значимо влияющие на исход заболевания. Таковыми являются панкреотропные антибиотики (карбапенемы или фторхинолоны) со стадии стерильного некроза, антисекреторная терапия октреотидом или квамателом, ранняя нутриционная поддержка парэнтеральным или смешанным способом, а также ГБО-терапия и экстракорпоральная детоксикация. Хирургические методы в раннем периоде заболевания должны заключаться в выполнении санационно-диагностической лапароскопии, а при невозможности ее выполнения или при неэффективности - полостной санации брюшной полости и забрюшинного пространства без радикального удаления поджелудочной железы или пара-панкреатической клетчатки. При гнойных локальных осложнениях методом выбора должно быть УЗИ-контролируемое дренирование, а при невозможности его выполнения или неэффективности, так же как и при распространенных гнойно-некротических поражениях забрюшинного пространства - полостная некрсеквестрэктомия.

Если тяжесть органных дисфункций у пациентов с панкреонекрозом при поступлении менее 9 баллов, то в консервативной части лечебного комплекса обязательным должно быть как можно более раннее применение двух методов - антибиотикопрофилактики и антисекреторной терапии. При этом выбор препаратов не играет большого значения. При необходимости хирургического лечения на стадии стерильного и инфицированного панкреонекро-за тактика в целом аналогична таковой при прогностически тяжелом течении, но с большими возможностями малоинвазивных методик.

Однако, принимая во внимание, что у больных с прогнозируемым легким течением панкреонекроза летальность составляет 13-16% (свидетельство недостаточной прогностической точности шкалы АРАСНЕ-2), для адекватного подхода к выбору тактики лечения решено было эту группу разделить на две категории - с наличием и отсутствием факторов повышенного риска летального исхода. Решение этой проблемы явилось заключительным этапом системного анализа.

Для определения факторов повышенного риска летального исхода на всех 197 пациентов с прогностически легким панкреонекрозом построена прогностическая модель влияния изменений признаков, которыми характеризовали тяжесть их состояния на конечный результат лечения. Выявлено, что на увеличение летальности влияние оказывали 4 параметра: снижение температуры тела (р<0,05, (3=-0,04); увеличение количества лейкоцитов (р<0,05, 13=0,07); снижение концентрации лимфоцитов (р<0,05, 13=-0,05); снижение концентрации общего белка крови (р<0,001,13=-0,09).

Больные по каждому из этих параметров были разделены на 2-3 интервала значений, которые с помощью критерия Гехана-Вилкоксона и Б-теста Кокса сравнивались по функции выживаемости, а затем по влиянию на исход заболевания по регрессионной модели Кокса. В результате были определены конкретные значения признаков, повышающих вероятность летальности у пациентов с прогностически легкими формами панкреонекроза. Такими факторами риска явились: температура тела менее 36,6°С (показатели регрессионной модели Кокса, р<0,01, В=-1,1), лейкоцитоз более 18 тыс х 109/л (р<0,05, В=0,8), лимфопения менее 10% (р<0,05, В=-0,8), гипопротеинемия менее 60 г\л (р<0,001, В=-1,5).

Наличие у больных с прогнозируемым легким течением панкреонекроза вышеуказанных факторов диктует необходимость назначения комплексного лечения аналогичного тому, которое должно применяться у больных с тяжелыми формами заболевания.

Таким образом, применение новой методологии исследования на основе системного анализа с использованием многомерных методов статистики позволило в ходе исследования выделить несколько категорий пациентов (прогностически тяжелых, прогностически легких и прогностически легких с факторами риска летального исхода), которым обоснована различная тактика комплексного лечения. Особенности тактики могут быть отражены в виде следующего алгоритма.

ПАНКРЕОНЕКРОЗ

ПРОГНОЗИРУЕМОЕ ТЯЖЕЛОЕ ТЕЧЕНИЕ (>9 баллов по АРАСНЕ-2)

Консервативное лечение: посиндромная терапия панкреотропная антибиотикопрофилактика ка

антисекреторная терапия

ранняя нутриционная поддержка

ГБО-терапия и экстракорпоральная детоксикация

ПРОГНОЗИРУЕМОЕ ЛЕГКОЕ ТЕЧЕНИЕ (<9 баллов по АРАСНЕ-2)

Имеются факторы риска летального исхода: гипотермия менее 36,6°С лейкоцитоз более 18 тыс х 109/л лимфопения менее 10% гипопротеинемия менее 60 г\л

Нет факторов риска летального исхода

Консервативное лечение: посиндромная терапия ранняя антибиотикопрофилакти-

ранняя антисекреторная терапия

Консервативная терапия неэффективна Показано оперативное лечение

Стадия ст^ильрого панкреонекроза

Санационная _^ Невозможна,

лапароскопия неэффективна

Стадия инфекционньцс_осложнений

Невозможно, ^_ УЗИ-дренирование

неэффективно

Полостная санация брюшной полости и забрюшинного пространства без некрэктомий

Полостная санация с адекватной некректомией Рисунок 9. Лечебно-диагностический алгоритм у больных с панкреонекрозом

выводы

1. За последние 12 лет (1996-2008гг) произошло двукратное увеличение заболеваемости острым деструктивным панкреатитом. Контингент больных преимущественно трудоспособного возраста. Экономические затраты на лечение этих пациентов велики. Летальность продолжает оставаться высокой. Все это свидетельствует о том, что лечение панкреонекроза является важной не только медицинской, но и социальной проблемой.

2. Современные принципы комплексного лечения, при оценке на общей совокупности больных с некротическим панкреатитом, достоверно улучшают показатели органной дисфункции по шкале АРАСНЕ-2 в первые две недели от начала лечения с 6,0±4,1 баллов до 4,1±4,2 баллов (11-тест Манна-Уитни, р<0,01), изменяют функцию выживаемости с увеличением времени жизни пациентов (тест Гехана-Вилкоксона, р<0,05). Однако не происходит достоверного снижения количества гнойных осложнений и частоты развития синдрома полиорганной недостаточности. Наблюдается снижение летальности с 36% до 26%, но оно не имеет статистически значимого характера (11-тест, р>0,05).

3. При прогнозируемом легком течении панкреонекроза (менее 9 баллов по АРАСНЕ-2) современные методы комплексного лечения не способствуют достоверному снижению частоты развития синдрома полиорганной недостаточности, гнойных осложнений и изменению функции выживаемости. Снижение летальности с 16% до 13% не является достоверным (11-тест, р>0,05).

4. Наиболее эффективны современные методы лечения у больных с прогнозируемым тяжелым течением панкреонекроза (9 и более баллов по АРАСНЕ-2), которым достоверно снижают летальность с 72% до 50% (и-тест, р=0,045) и изменяют функцию выживаемости с увеличением времени их жизни (тест Гехана-Вилкоксона, р=0,002).

5. На улучшение конечных результатов лечения больных с прогнозируемым тяжелым течением панкреонекроза достоверно влияет совокупное назначение следующих методов консервативного лечения: панкреотропной антибиотикопрофилактики карбопенемами или фторхинолонами (показатели регрессионной модели Кокса, р<0,05, В=-0,1), антисекреторной терапии (р<0,001, В=-0,8), ранней нутриционной поддержки (р<0,001, В=-0,9), ГБО-терапии и экстракорпоральной детоксикации (р<0,05, В=-0,7). У пациентов с прогнозируемым легким течением заболевания (менее 9 баллов по АРАСНЕ-2) наибольшее значение в улучшении исхода заболевания имеют раннее от начала заболевания назначение антибактериальной профилактики (р<0,05, В=0,03) и антисекреторной терапии (р<0,05, 6=0,02). Выбор препаратов при этом не имеет столь существенного значения. Применение антиферментной

терапии, варианты антипротеазных препаратов, сроки их назначения от начала заболевания и лечения, длительность использования не оказывают достоверного влияния на исход заболевания как в случаях с прогностически легкими, так и тяжелыми формами панкреонекроза.

6. У прогностически легких и тяжелых больных в стерильной стадии заболевания при клинике разлитого ферментативного перитонита методом выбора хирургического лечения должна быть лапароскопическая санация, а при невозможности ее выполнения или неэффективности - полостная санация без радикального вмешательства на поджелудочной железе и пара-панкреатической клетчатке. Последняя, в сравнении с малоинвазивным вмешательством, достоверно не ухудшает исход заболевания (р>0,05; р>0,05).

7. При гнойных осложнениях у пациентов с прогностически легким и тяжелым течением панкреонекроза малоинвазивные УЗИ-контролируемые перкутанные дренирования показаны только при локальных жидкостных скоплениях, поэтому чаще используются при прогностически легком течении заболевания. При распространенных гнойно-некротических забрюшинных процессах и неэффективности УЗИ-контролируемого дренирования локальных инфицированных образований безальтеранативным методом является полостное вмешательство с адекватной некрэктомией и дренированием за-брюшинного пространства закрытым или открытым способом. Оно позволяет выжить 38,3% пациентов с гнойными осложнениями при прогностически тяжелом течении заболевания (при гнойно-некротических флегмонах -33,3%, абсцессах - 54,5%) и 68,4% пациентов при прогностически легком течении заболевания (при гнойно-некротических флегмонах - 52,2%, абсцессах - 78,4%).

8. У больных с прогнозируемым легким течением панкреонекроза вероятность летального исхода увеличивается при наличии следующих факторов: температуры тела менее 36,6°С(показатели регрессионной модели Кокса, р=0,003, 13= -1,164), лейкоцитоза более 18 тыс х 109/л (р<0,05, 6=0,8), лимфопении менее 10% (р<0,05, В=-0,8), гипопротеинемии менее 60 г\л (р<0,001, В=-1,5).

9. При наличии у больных с прогнозируемым легким течением панкреонекроза (менее 9 баллов по АРАСНЕ-2) факторов риска повышенной вероятности летального исхода методы консервативного и хирургического лечения должны быть аналогичными, применяемым у пациентов с прогностически тяжелым течением заболевания.

10. Применение многомерного статистического анализа позволяет выявить методы лечения, наиболее значимо влияющие на исход панкреонекроза, и определить адекватный лечебно-диагностический алгоритм у этих больных в зависимости от изначальной тяжести их состояния.

Практические рекомендации

1. Диагностика панкреонекроза должна основываться на комплексной оценке клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования. Наиболее информативны данные УЗИ, компьютерной томографии брюшной полости, позволяющие определить жидкостные парапанкреатиче-ские образования с секвестральными влючениями, лапароскопические манипуляции с визуальной оценкой некротических изменений забрюшинного пространства и органов брюшной полости.

2. Для определения адекватной тактики лечения больного с панкре-онекрозом существенное значение имеет определение тяжести органных дисфункций по АРАСНЕ-2

3. При тяжести состояния больного с некротическим панкреатитом 9 баллов по АРАСНЕ-2 и выше консервативная часть лечебного комплекса, помимо посиндромной терапии, должна включать панкреотропную антибио-тикопрофилактику карбопенемами или фторхинолонами, антисекреторную терапию октреотидом или квамателом, раннюю нутриционную поддержку парэнтеральным или энтеральным способом, а также ГБО-терапию и экстракорпоральную детоксикацию.

4. При тяжести состояния пациента с панкреонекрозом менее 9 баллов по АРАСНЕ-2 и отсутствии факторов риска повышенной вероятности летального исхода, помимо посиндромной терапии, необходимо раннее от начала заболевания назначение антибактериальной профилактики и антисекреторной терапии. Выбор препарата при этом не имеет столь определяющего значения.

5. В стерильной стадии панкреонекроза у пациентов с прогностически легким и тяжелым течением панкреонекроза при клинике ферментативного перитонита показана лапароскопическая санация, а при невозможности ее выполнения или неэффективности - полостная санация без радикального вмешательства на поджелудочной железе и парапанкреатической клетчатке.

6. При локальных гнойных осложнениях у пациентов с прогностически легким и тяжелым течением панкреонекроза показано УЗИ-контролируемое перкутанное дренирование. При невозможности его выполнения, неэффективности, а также при распространении гнойно-некротического забрюшинного процесса, необходимо полостное вмешательство с адекватной некрэктомией и дренированием забрюшинного пространства закрытым или открытым способом.

7. При тяжести состояния больного с панкреонекрозом менее 9 баллов по АРАСНЕ-2 и наличии факторов риска повышенной вероятности летального исхода (температура тела менее 36,6°С; лейкоцитоз более 18 тыс х 109/л, лимфопения менее 10%; гипопротеинемия менее 60 г/л) лечение аналогично таковому при тяжелом течении заболевания.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Балныков С.И., Фролов А.Н., Костина Г.В Применение Меронема в профилактике и терапии гнойно-септических осложнений острого деструктивного панкреатита // Материалы конференции: современные технологии работы многопрофильного детского стационара. - Липецк. - 2003. - С. 35-37.

2. Балныков С.И., Петренко Т.Ф., Шеронин C.B. Терехина Л.М. Антибактериальная профилактика инфекционных осложнений при легком и тяжелом течении панкреонекроза // Сборник научных работ «Неотложная хирургия». -Ярославль. - 2003. - С.142-145.

3. Балныков С.И. Андреев О.В. Дряженков Г.И. Антибактериальная профилактика гнойно-септических осложнений при панкреонекрозе II Сборник научных трудов «Актуальные вопросы хирургии». - Ярославль. - 2003. - С. 115-117.

4. Балныков С.И., Петренко Т.Ф., Жбанников П.С., Калашян Э.В., Бабак П.П., Цибулько C.B., Филимонова Г.Н., Морозов A.A. Внешнесекреторная функция поджелудочной железы при панкреонекрозе // Материалы 2 съезда анестезиологов-реаниматологов Центрального Федерального Округа «Современная анестезиология и интенсивная терапия послеоперационного периода». -Москва.-2005.-С. 43.

5. Балныков С.И., Терехина Л.М., Бабак П.П.., Калашян Э.В., Панин A.M. Источник инфицирования панкреонекроза: двенадцатиперстная или толстая кишка? // Сборник научных работ «Актуальные вопросы хирургии и клинической анатомии». - Ярославль. - 2005. - С. 13-14.

6. Балныков С.И., Терехина Л.М., Бабак П.П.., Калашян Э.В., Цибулько C.B., Филимонова Г.Н. Внешнесекреторная функция поджелудочной железы при остром деструктивном панкреатите // Сборник научных работ «Актуальные вопросы хирургии и клинической анатомии». - Ярославль. - 2005. - С. 14.

7. Балныков С.И., Писарев Д.Н., Горский А.Н., Бабак П.П., Калашян Э.В. Этапное лечение больных с панкреонекрозом // Медицина катастроф. - 2008. -№ 4. - С. 48-50.

8. Балныков С.И., Калашян Э.В. Шубин Л.Б. Прогностические оценки эффективности различных методов лечения в ургентной абдоминальной хирургии // Информатика и системы управления. - 2008. - № 2. - С. 112-113.

9. Балныков С.И. Петренко Т.Ф., Шубин Л.Б., Калашан Э.В., Бабак П.П. Результаты лечения больных с тяжелыми формами некротического панкреатита // Материалы 50-й научно-практической конференции, посвященной 60-летнему юбилею Ярославской областной клинической больницы. - Ярославль. - 2008. - С. 30-33.

10. Балныков С.И. Петренко Т.Ф., Калашан Э.В., Бабак П.П. Прогнозирование объема некротического поражения поджелудочной железы у больных с некротическим панкреатитом по активности амилазы сыворотки I/ 50-я науч-

но-практическая конференция, посвященная 60-летнему юбилею Ярославской областной клинической больницы. - Ярославль. - 2008. - С. 63-64.

11.Балныков С.И., Бабак П.П. Калашян Э.В. Прогнозирование объема некротического поражения поджелудочной железы у больных с панкреонекрозом по активности амилазы сыворотки // Материалы научно-практической конференции хирургов Центрального федерального округа Российской Федерации. Альманах клинической медицины, том XVII. «Актуальные вопросы клинической хирургии». - Ярославль. - 2008. - С. 90-91.

12.Балныков С.И., Бабак П.П. Калашян Э.В., Терехина JI.M. Микрофлора гнойных очагов у больных с острым деструктивным панкреатитом // Материалы научно-практической конференции хирургов Центрального федерального округа Российской Федерации. Альманах клинической медицины, том XVII. «Актуальные вопросы клинической хирургии». - Ярославль. - 2008. - С. 202-203.

13.Балныков С.И., Бабак П.П. Калашян Э.В. Результаты лечения больных с тяжелым течением некротического панкреатита // Вестник Российской военно-медицинской академии. -2009. - №1. - С. 851-852.

14.Балныков С.И., Бабак П.П. Калашян Э.В. Алгоритм комплексного лечения больных с панкреонекрозом при пограничной тяжести состояния // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2009. - №1. - С. 695696.

15.Балныков С.И., Петренко Т.Ф. Бабак П.П. Калашян Э.В. Результаты применения раннего энтерального питания у больных с панкреонекрозом // Вопросы питания. - 2009. - том 78. - № 5. - С. 40-44.

16.Балныков С.И., Петренко Т.Ф. Результаты лечения больных с некротическим панкреатитом // Хирургия. - 2009. - №10. - С. 24-28.

17.Балныков С.И., Горский А.Н. Применение перкутанных УЗИ-контролируемых пункций на этапах оказания медицинской помощи больным панкреонекрозом // Медицина катастроф. - 2009. - №4. - С. 22-25.

18. Балныков С.И., Лисовский A.B., Калашян Э.В. Лечение больных с тяжелым формами панкреонекрозов // Военно-медицинский журнал. - 2010. -№2. - С. 69.

19.Балныков С.И. Петренко Т.Ф. Предикторы высокой вероятности летального исхода у больных с изначально прогнозируемым легким течением панкреонекроза// Хирургия. - 2010. - №3. - С. 37-40.

20. Балныков С.И. Чрезкожные вмешательства под контролем УЗИ у больных панкреонекрозом // Медицинская визуализация. - 2010. - №2. - С. 104108.

Отпечатано в ОАО «Найс» Подписано в печать 10.09.10 Заказ № 2134, формат А5 Уч. изд. л. - 1,0 Тираж 100 шт.

г. Ярославль, ул. Республиканская, д.З, оф. 308

тел.: (4852) 58-16-05. тел./факс: 58-16-04 e-mail: naisdesign@mail.ru, naisdesign@yandex.ru www.nais.yar.ru

Обоснованием проведения настоящего исследования явились три комплекса проблем лечения больных с панкреонекрозом:

1. высокая социальная значимость заболевания;

2. неудовлетворительные результаты лечения;

3. сложность адекватной оценки результатов лечения.

Рост заболеваемости острым некротическим панкреатитом за последнее десятилетие (В.К. Гостищев, В.А. Глушко, ,2003; С.Ф. Багненко и соавт., 2004; Т.В. Попов и соавт., 2008), относительно молодой и трудоспособный возраст большинства пациентов: от 25 до 60 лет (B.C. Савельев и соавт., 1997), длительность лечения и большие экономические затраты на его проведение (H.A. Кузнецов и соавт., 2005), высокие показатели летальности - до 20-45% по данным B.C. Савельева и соавт. (2001), A.C. Ермолова и соавт. (2003), B.JI. Аверкиева и соавт. (2003), Е.Ю. Поповой и соавт. (2004), Ю.В. Лузганова и соавт. (2005), Б.С. Брискина, М.Д. Дибирова и соавт. (2007), В.А. Горского и соавт. (2010), R. Isenmann et al. (2001), A. Buter et al. (2002), H. G. Beger et al. (2003), C.D. Johnson, M. Abu-Hilal (2004) - все это свидетельствует о высокой социальной, медицинской и экономической значимости изучаемого заболевания.

В источниках литературы имеются данные о низких и даже очень низких показателях летальности от 2-13% и количества гнойных осложнений от 7%-14% (С.Ф. Багненко и соавт., 2004; Н.М. Chen et al., 2000; H. Paran et al., 2000; D.A. O'Reilly, A.N. Kingsnoth, 2004). Однако уровень доказательности большинства этих исследований, объем выборок исследуемых больных, оценка тяжести течения острого панкреатита, методы статистического анализа позволяют усомниться в их точности.

Об улучшении результатов лечения больных с панкреонекрозом в последние десятилетия сообщается наиболее авторитетными панкреатологи-ческими хирургическими форумами, в литературных обзорах на основе результатов рандомизированных клинических исследований и мета-анализов

B.C. Савельев и соавт., 2000; Г.С. Рыбаков, М.Д. Дибиров и соавт., 2008; В. Gloor et al., 2002; W. Uhl et al., 2002; Working Party of the British Society of Gastroenterology et al., 2005; T. Takada et al., 2006; H.G. Beger, B.M. Rau, 2007). Однако многие авторы подчеркивают, что летальность среди больных с тяжелыми формами заболевания снизилась незначительно и остается высокой - 20% - 50%.

За последние 10-15 лет в Российской федерации существенным образом изменились подходы к проведению комплексного лечения больных с некротическим панкреатитом (B.C. Савельев и соавт., 2002; В.К. Гостищев, В.А. Глушко, 2003; B.JI. Аверкиева и соавт., 2003; Н.А. Кузнецов и соавт., 2005). Кардинально поменялись принципы проведения антибактериальной, антисекреторной, антиферментной терапии, нутриционной поддержки. Внедряются новые малоинвазивные технологии перкутанного дренирования жидкостных парапанкреатических образований, меняется хирургическая тактика в сторону ограничения выполнений ранних полостных операций и расширения показаний к лапароскопическим вмешательствам. Данные изменения рекомендательно закреплены в материалах 9-го Всероссийского съезда хирургов (2000), «Протоколах диагностики и лечения острого панкреатита» сформулированных в НИИ скорой помощи им. проф. И.И. Джанелидзе (2004).

Аналогичные изменения в проведении комплексного лечения пациентов с панкреонекрозом зафиксированы в материалах наиболее авторитетных зарубежных хирургических панкреатологических обществ (Working Party of the British Society of Gastroenterology et al., 2005; W. Uhl et al., 2002; T. Takada et al., 2006; M. Hirota et al., 2006; M. Koizumi et al., 2006; K. Takeda et al., 2006; S. Isaji et al., 2006; Y. Kimura et al., 2006; T. Mayumi et al., 2006).

С учетом этого можно констатировать, что произошедшие значительные изменения в комплексном лечении больных с панкреонекрозом не привели к заметному улучшению исхода заболевания. Это обстоятельство свидетельствует о сложности патогенеза и тяжести изучаемой патологии и обосновывает необходимость проведения научного анализа, основной целью которого должно быть определение методов, наиболее значимых во влиянии на улучшение результатов лечения. Проведение данного анализа тем более необходимо, поскольку данные литературы об эффективности консервативных и хирургических методов противоречивы.

Однако подобное исследование усложняется тем, что пациенты с пан-креонекрозом крайне вариабельны по проявлениям патологического процесса и тяжести своего состояния уже в самом начале заболевания. Очевидно, это требует дифференцированного подхода к анализу эффективности методов лечения на различных по изначальной тяжести состояния больных.

По данным литературы, основной прием, используемый исследователями для доказательств преимущества того или иного метода или параметра лечения, - это рандомизированное клиническое испытание (Z. Feng et al., 2001; W. Rosenberger, J.M: Lachini 2002). Принципиальным моментом этих исследований является выравнивание исследуемых групп по всем потенциально влияющим на конечные результаты лечения параметрам (параметрам тяжести состояния и лечебным параметрам), кроме одного, исследуемого за счет . равновероятности попадания, больных в группы сравнения (О.Ю. Реброва, 2006; V.W. Berger et al., 2002; В. Dawson, G. Trapp, 2004; A. Biswas, et al., 2002). Несомненно, что данная методология позволяет выявлять корреляции между изучаемым параметром и результатами лечения (летальностью, частотой гнойных осложнений и т.д.). Причем эта оценка чаще всего проводится простыми методами элементарного статистического анализа (С. Гланц, 1999; О.Ю. Реброва, 2006).

Однако, очевидны и сложности проведения таких исследований. Комплексное лечение больных с панкреонекрозом сложное и многокомпонентное, тяжесть состояния пациентов на момент начала лечения вариабельна, поэтому трудно представить, что удастся рандомизировать группы таким образом, чтобы устранить • различия во влиянии на результаты лечения, всех возможных предикторов, кроме одного. Поэтому многими авторами рандомизированных испытаний не предоставляются данные о том, насколько равнозначно проводилось комплексное лечение больных сравниваемых групп.

Кроме того, для оценки влияния всех возможных предикторов на конечные результаты лечения больных с панкреонекрозом необходимо проводить огромное количество подобных исследований, каждое из которых экономически затратно, и может длиться не один год.

Самая серьезная проблема указанных исследований заключается прежде всего в не вполне адекватной модели статистического анализа. Одномерные методы статистики позволяют только констатировать факт достоверности различий групп по сравниваемым признакам (методам и результатам лечения). Данная модель в лучшем случае позволяет предположить наличие связи (корреляции) между этими явлениями. Однако определить влияние метода на конечный результат, тем более совокупное влияние методов, при этом не представляется' возможным. А ведь именно это является целью большинства исследований в медицине и панкреатологии в частности.

Преодоление указанных трудностей достигается при системном подходе к анализу. Он предполагает построение статистических моделей прогнозирования исхода заболевания в зависимости от совокупного влияния методов консервативного и хирургического воздействия и диктует необходимость выделения из общей массы больных (системы) групп пациентов (подсистем), которые могут нуждаться в различных подходах к лечению. Данные методы исследования практически не используются в хирургической панкреатологии, очевидно, ввиду их сложности и необходимости работы с профессиональным статистиком. Тем не менее, возможности адекватной оценки и решения поставленных задач превосходят таковые, предоставляемые методами одномерного статистического анализа (В. Dawson, G. Trapp, 2004; A. Biswas, 2008; Е. Т. Lee, J. W. Wang, 2003).

Совокупность вышеизложенных проблем лечения больных с острым некротическим панкреатитом явилась обоснованием проведения настоящего исследования.

Цель исследования — на основе системного анализа выработать дифференцированный научно-обоснованны й подход к лечению больных с панкреонекрозом, позволяющий улучшить исход заболевания.

Задачи исследования

1. Оценить клиническую эффективность современных методов лечения больных с панкреонекрозом.

2. Определить эффективность современных методов лечения больных с панкреонекрозом при прогнозируемом легком (менее 9 баллов по АРАСНЕ-2) течении заболевания.

3. Определить эффективность современных методов лечения больных с панкреонекрозом при прогнозируемом тяжелом (9 баллов и более по АРАСНЕ-2) течении заболевания.

4. Выявить методы консервативного лечения, наиболее значимо влияющие на снижение летальности у больных с прогностически легким и тяжелым течением некротического панкреатита.

5. Определить методы хирургического лечения, имеющие приоритетное влияние на снижение летальности у больных с прогностически легким и тяжелым течением некротического панкреатита в стерильной стадии заболевания.

6. Определить методы хирургического лечения, наиболее существенно влияющие на снижение летальности у больных с прогностически легким и тяжелым течением некротического панкреатита в стадии гнойных осложнений.

7. Определить факторы повышенной вероятности осложненного течения и летального исхода у больных с прогнозируемым легким течением* пан-креонекроза.

8. Выработать тактику лечения при наличии факторов риска повышенной вероятности летального исхода у пациентов с прогностически легким течением панкреонекроза.

9. Создать лечебно-диагностический алгоритм для больных с панкрео-некрозом.

Научная новизна

1. Впервые на основе системного анализа установлено, что в зависимости от тяжести состояния по шкале АРАСНЕ-2 пациенты с панкреонекро-зом дифференцированно реагируют на лечебные воздействия. Оценка результатов применения-методов лечения на общей массе больных с панкрео-некрозом не вполне корректна.

2. Выявлено, что современные принципы консервативного лечения наиболее эффективны у пациентов с прогнозируемым тяжелым течением панкреонекроза, которым статистически значимо снижают летальность и изменяют функцию выживаемости с увеличением времени их жизни.

3. Методами многомерного статистического анализа выявлено, что на улучшение результатов лечения пациентов с прогнозируемым тяжелым течением панкреонекроза наибольшее влияние оказывает совокупное воздействие следующих консервативных методов - панкреотропных антибиотиков в стадии стерильного некроза, антисекреторной терапии, ранней нутриционной поддержки, методов ГБО-терапии и экстракорпоральной детоксикации. Применение антиферментной терапии, варианты антипротеазных препаратов, сроки их назначения от начала заболевания, длительность использования не оказывает достоверного влияния на исход заболевания.

4. Ранние санационные лапаротомии без радикальных некрэктомий поджелудочной железы при клинической картине ферментативного перитонита в сравнении с лапароскопическими санациями достоверно не ухудшают исхода заболевания пациентов как с изначально тяжелым, так и легким течением панкреонекроза.

5. При гнойных осложнениях малоинвазивные УЗИ-контролируемые перкутанные дренирования могут быть эффективны только при локальных жидкостных скоплениях. При распространенных гнойно-некротических забрюшинных процессах и неэффективности УЗИ-контролируемого дренирования локальных инфицированных образований практически безальтернативным методом является полостное-вмешательство с адекватной некрэкто-мией и дренированием забрюшинного пространства закрытым, или открытым способом.

6. Впервые методом статистического моделирования установлены факторы повышенной вероятности летального исхода у больных с прогностически легким течением панкреонекроза. Ими явились температура тела менее 36,6 °С, лейкоцитоз более 18 тыс х 109/л, лимфопения менее 10%, ги-попротеинемия менее 60 г\л.

7. Методами системного анализа определены особенности консервативной тактики комплексного лечения больных с панкреонекрозом. При прогнозируемом тяжелом течении панкреонекроза, а также легком течении с выявленными факторами риска высокой вероятности летального исхода в лечебном комплексе необходимо применять панкреотропную антибиотикопро-филактику, антисекреторную терапию, раннюю нутриционную поддержку, методы ГБО-терапии и экстракорпоральной детоксикации. При отсутствии указанных факторов у больных с прогностически легким течением необходимо раннее от начала заболевания назначение антибиотикопрофилактики и антисекреторной терапии. Выбор препарата при этом не играет определяющей роли.

Практическая значимость работы

1. Выявлены методы консервативного лечения, наиболее существенно улучшающие исход заболевания пациентов с прогнозируемым тяжелым течением некротического панкреатита. Ими являются антибиотикопрофилак-тика карбопенемами и фторхинолонами, антисекреторная терапия октреоти-дом или квамателом, ранняя нутриционная поддержка парентеральным или смешанным питанием, ГБО-терапия и экстракорпоральная детоксикация.

2. Выявлены факторы консервативного лечения, существенно улучшающие результаты лечения больных с прогнозируемым легким течением некротического панкреатита - раннее от начала заболевания назначение ан-тибиотикопрофилактики и антисекреторной терапии.

3. Сформулированы тактические подходы к хирургическим методам лечения ферментативного перитонита. В этих случаях показана лапароскопическая санация. При невозможности ее проведения или недостаточной диагностической точности необходимо выполнение санадионной лапаротомии без радикального удаления некротических тканей.

4. Определены показания к выполнению малоинвазивных УЗИ-контролируемых дренирований. Они должны проводиться при локальных инфицированных жидкостных процессах. В случае неэффективности или невозможности выполнения перкутанного дренирования показано полостное вмешательство с адекватной некрэктомией и санацией очага.

5. Сформулирована тактика хирургического лечения при распространенных некротических процессах — необходимо полостное вмешательство с адекваной некрэктомией и дренированием забрюшинного пространства открытым или закрытым способом.

6. Определены факторы риска повышенной вероятности летального исхода у больных с прогностически легким течением панкреонекроза. Ими являются температура тела менее 36,6°С; лейкоцитоз более 18 тыс х 109/л, лимфопения менее 10%, гипопротеинемия менее 60 г\л.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Оценка эффективности современных принципов лечения, проводимая на общей совокупности больных с некротическим панкреатитом, выявляет достоверное улучшение показателей органной дисфункции по шкале АРАСНЕ-2 в первые две недели от начала лечения, изменение функции выживаемости с увеличением времени жизни больных. Однако не происходит снижения количества гнойных осложнений, частоты развития синдрома полиорганной недостаточности и летальности.

2. При лечении легких форм панкреонекроза (менее 9 баллов по АРАСНЕ-2) современные методы лечения не способствуют достоверному снижению частоты развития синдрома полиорганной недостаточности, гнойных осложнений и изменению функции выживаемости с увеличением времени жизни пациентов. Наблюдаемое снижение летальности с 16% до 13% также не является статистически достоверным.

3. Современные методы, лечения наиболее эффективны у категории больных с прогнозируемым тяжелым течением заболевания (9 и более баллов по АРАСНЕ-2), которым достоверно снижают летальность с 72% до 50% и изменяют функцию выживаемости с увеличением времени жизни пациентов.

4. На улучшение конечных результатов лечения больных с прогнозируемым тяжелым течением панкреонекроза наиболее значимо влияет совокупное назначение следующих методов консервативного лечения: панкрео-тропной антибиотикопрофилактики карбопенемами или фторхинолонами, антисекреторной терапии, ранней нутриционной поддержки, ГБО-терапии и экстракорпоральной детоксикации. У пациентов с прогнозируемым легким течением заболевания наибольшее влияние на исход заболевания оказывают раннее от начала заболевания назначение антибактериальной профилактики и антисекреторной терапии. При этом выбор препаратов не имеет определяющего значения.

5. В стерильной стадии заболевания у прогностически легких и тяжелых пациентов с клиникой ферментативного перитонита ранние полостные санационные хирургические вмешательства без радикальных некрэкто-мий и санационные лапароскопии не имеют отличий во влиянии на исход заболевания. При гнойных осложнениях малоинвазивные УЗИ-контролируемые дренирования могут быть эффективны только при локальных жидкостных скоплениях, поэтому чаще применимы при прогностически легком течении заболевания. При распространенных гнойно-некротических забрюшинных процессах и неэффективности УЗИ-контролируемого дренирования локальных инфицированных образований безальтернативным методом является полостное вмешательство с адекватной некрэктомией и дренированием забрюшинного пространства закрытым или открытым способом. Они позволяют выжить 38,3% пациентов с гнойными осложнениями при прогностически тяжелом течении заболевания (при гнойно-некротических флегмонах - 33,3%, абсцессах - 54,5%) и 68,4% пациентов при прогностически легком течении заболевания (при гнойно-некротических флегмонах -52,2%, абсцессах - 78,4%).

6. У больных с прогнозируемым легким течением панкреонекроза вероятность летального исхода увеличивается при наличии следующих факторов: температура тела менее 36,6°С, лейкоцитоз более 18 тыс х 109/л, лим-фопения менее 10%, гипопротеинемия менее 60 г\л.

7. В комплексном лечении больных с прогнозируемым тяжелым течением некротического панкреатита должны обязательно назначаться антибиотики групп карбопенемов или фторхинолонов, антисекреторная терапия октреотидом или квамателом, ранняя нутриционная поддержка парэнте-рально и энтерально, ГБО-терапия и экстракорпоральная детоксикация, а также, по показаниям, методы хирургического лечения. В лечении больных с прогнозируемыми легкими формами заболевания использование этих методов должно быть обязательным при наличии факторов риска повышенной вероятности летального исхода. При отсутствии этих факторов необходимо раннее от начала заболевания назначение антибиотикопрофилактики без учета панкреотропности препаратов и назначение антисекреторной терапии, а также, по показаниям, хирургические методы.

Внедрение результатов исследования в практическое здравоохранение

1. Лечебно-диагностический алгоритм комплексного лечения больных с панкреонекрозом в зависимости от тяжести их состояния используется в работе 8-го и 19-го хирургических отделений Ярославской областной клинической больницы, хирургических отделениях городской больницы №1 города Рыбинска и центральной районной больницы города Углича.

2. На основе указанного алгоритма производится первичная сортировка пациентов в лечебных учреждениях области работниками центра медицины катастроф, что позволяет своевременно госпитализировать в областной центр больных с тяжелыми формами заболевания и успешно лечить в районных больницах с более легким течением.

3. Полученные результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре хирургии Факультета последипломного образования.

Апробация работы

Основные положения работы доложены и обсуждены на следующих конференциях, заседаниях и съездах:

1. Юбилейная конференция «Современные технологии работы многопрофильного детского стационара», г. Липецк, 2003г.

2. Второй съезд анестезиологов-реаниматологов Центрального Федерального Округа, г. Москва 2005г.

3. Вторая научная конференция «Системный анализ в медицине», г. Благовещенск, 2008г

4. Пятидесятая научно-практическая конференция, посвященная 60-летнему юбилею Ярославской областной клинической больницы, г. Ярославль, 2008г.

5. Научно-практическая конференция хирургов Центрального федерального округа Российской Федерации, г. Ярославль, 2008г.

6. IX Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении», г.Санкт-Петербург, 2009.

7. Девятая межрегиональная конференция с международным участием «Парэнтеральное и энтеральное питание», г. Петрозаводск, 2009г.

Публикации - по результатам исследования опубликовано 20 печатных работы. Из них 10 в центральной печати, в изданиях, рекомендованных ВАК для публикации работ по теме докторских диссертаций.

выводы

1. За последние 12 лет (1996-2008гг) произошло двукратное увеличение заболеваемости острым деструктивным панкреатитом. Контингент больных преимущественно трудоспособного возраста. Экономические затраты на лечение этих пациентов, велики. Летальность продолжает оставаться высокой. Все это свидетельствует о том, что лечение панкреонекроза являет! ся важной не только медицинской, но и социальной проблемой.

2. Современные принципы комплексного лечения, при оценке на общей совокупности больных с некротическим панкреатитом, достоверно улучшают показатели органной дисфункции по шкале АРАСНЕ-2 в первые две недели от начала лечения с 6,0±4,1 баллов до 4Д±4,2 баллов (Ц-тест Манна-Уитни, р<0,01), изменяют функцию выживаемости с увеличением времени жизни пациентов (тест Гехана-Вилкоксона, р<0,05). Однако не происходит достоверного снижения количества гнойных осложнений и частоты развития синдрома полиорганной недостаточности. Наблюдается снижение летальности с 36% до 26%, но оно не имеет характера статистически значимого (Л-тест, р>0,05).

3. При прогнозируемом! легком течении панкреонекроза (менее 9 баллов по АРАСНЕ-2) современные методы комплексного лечения не способствуют достоверному снижению частоты развития синдрома полиорганной недостаточности, гнойных осложнений и изменению функции выживаемости. Снижение летальности с 16% до 13% не является достоверным (и-тест, р>0,05).

4. Наиболее эффективны современные методы лечения у больных с прогнозируемым тяжелым течением панкреонекроза (9 и более баллов по АРАСНЕ-2), которым достоверно снижают летальность с 72% до 50% (Ц-тест, р=0,045) и изменяют функцию выживаемости с увеличением времени их жизни (тест Гехана-Вилкоксона, р=0,002).

5. На улучшение конечных результатов лечения больных с прогно- -зируемым тяжелым течением панкреонекроза достоверно влияет совокупное назначение следующих методов консервативного лечения: панкреотропной антибиотикопрофилактики карбопенемами или фторхинолонами (показатели регрессионной« модели Кокса, р<0,05, В=-0,1), антисекреторной терапии (р<0,001, В=-0,8), ранней нутриционной поддержки (р<0,001, В=-0,9), ГБО-терапии и экстракорпоральной детоксикации (р<0,05, В=-0,7). У пациентов с прогнозируемым легким течением заболевания (менее 9 баллов по АРАСНЕ-2) наибольшее значение в улучшении исхода заболевания имеют раннее от начала заболевания назначение антибактериальной профилактики (р<0,05, В=0,03) и антисекреторной терапии (р<0,05, В=0,02). Выбор препаратов при этом не имеет столь существенного значения. Применение антиферментной терапии, варианты антипротеазных препаратов, сроки их назначения от начала заболевания и лечения, длительность использования не оказывают достоверного влияния на исход заболевания как в случаях с прогностически легкими, так и тяжелыми формами панкреонекроза.

6. У прогностически легких и тяжелых больных в стерильной стадии заболевания при клинике разлитого перитонита методом выбора хирургического лечения должна быть, лапароскопическая санация, а при невозможности ее выполнения или неэффективности - полостная, санация без радикального вмешательства на поджелудочной железе и парапанкреатической клетчатке. Последняя в сравнении с малоинвазивным вмешательством досто- « верно не ухудшает исход заболевания (р>0,05; р>0,05).

7. При гнойных осложнениях у пациентов с прогностически легким и тяжелым течением панкреонекроза малоинвазивные УЗИ-контролируемые перкутанные дренирования показаны только при локальных жидкостных скоплениях, поэтому чаще используются при прогностически легком течении заболевания. При распространенных гнойно-некротических забрюшинных процессах и неэффективности УЗИ-контролируемого дренирования локальных инфицированных образований безальтернативным методом является полостное вмешательство с адекватной некрэктомией и дренированием забрю-шинного пространства закрытым или открытым способом. Оно позволяют выжить 38,3% пациентов с гнойными осложнениями при прогностически тяжелом течении заболевания (при гнойно-некротических флегмонах - 33,3%, абсцессах - 54,5%) й 68,4% пациентов при прогностически легком течении заболевания (при гнойно-некротических флегмонах — 52,2%, абсцессах — 78,4%).

8. У больных с прогнозируемым легким течением панкреонекроза вероятность летального исхода увеличивается при наличии следующих факторов: температуры тела менее 36,6°С(показатели регрессионной модели Кокса, р=0,003,13= -1,164), лейкоцитоза более 18 тыс х 109/л (р<0,05,13=0,8), лимфопении менее 10% (р<0,05, В=-0,8), гипопротеинемии менее 60 г\л (р<0,001,13=-1,5).

9. При наличии у больных с прогнозируемым легким течением панкреонекроза (менее 9 баллов по АРАСНЕ-2) факторов риска повышенной вероятности летального исхода методы консервативного и хирургического лечения должны быть аналогичными, применяемым у пациентов с прогностически тяжелым течением заболевания.

10. Применение методов многомерного статистического анализа позволяет выявить методы лечения наиболее значимо влияющие на исход панкреонекроза и определить адекватный лечебно-диагностический алгоритм у этих больных в зависимости от изначальной тяжести их состояния.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Диагностика^ панкреонекроза должна основываться на комплексной оценке клинических, лабораторных и инструментальных методов шсслег дования. Наиболее информативны! данные УЗИ;, компьютерной томографии? брюшной полости, позволяющие: определить жидкостные парапанкреатиче-ские образования с секвестральными включениями* лапароскопические манипуляции с- визуальной оценкой некротических изменений забрюшинного пространства и органов брюшношполости.

2. Для определения адекватной тактики лечения больного с панкреI онекрозом существенное значение имеет определение тяжести органных дисфункций по АРАЄНЕ-2

3; При тяжести состояния больного с некротическим панкреатитом 9 баллов по АРАСНЕ-2 и выше консервативная часть лечебного комплекса, помимошосиндромной терапии; должна включать панкреотропную антибио-тикопрофилактику карбопенемами или фторхинолонами,. антисекреторную терапию октреотидом или квамателом, раннюю нутриционную поддержку парэнтеральным или энтеральным: способом, а также ГБО-терапию и. экстракорпоральную детоксикацию;

4. При тяжести состояния пациента с панкреонекрозом менее 9 баллов по АР АСНЕ-2 и отсутствии факторов риска повышенной вероятности летального исхода, помимо посиндромной терапии, необходимо раннее от начала заболевания назначение антибактериальной профилактики и антисекреторной терапии. Выбор препарата при этом не имеет столь определяющего значения.

5. В стерильной стадии панкреонекрозагу пациентов с прогностически легким и тяжелым течением панкреонекроза при клинике ферментативного перитонита показана лапароскопическая санация, а при невозможности ее выполнения или неэффективности - полостнаясанация без радикального вмешательства на поджелудочной железе и парапанкреатической клетчатке.

6. При локальных гнойных осложнениях у пациентов с прогностически легким и тяжелым течением панкреонекроза показано УЗИ-контролируемое перкутанное дренирование. При невозможности его выполнения, неэффективности, а также при распространении гнойно-некротического забрюшинного процесса необходимо полостное вмешательство с адекватной некрэктомией и дренированием забрюшинного пространства закрытым или открытым способом.

7. При тяжести состояния больного с панкреонекрозом менее 9 баллов по АРАСНЕ-2 и наличии факторов риска повышенной вероятности летального исхода (температура тела менее 36,6°С; лейкоцитоз более 18 тыс х 109/л, лимфопения менее 10%; гипопротеинемия менее 60 г/л) лечение аналогично таковому при тяжелом течении заболевания.