Возрастные аспекты стресспротекторного действия ноотропного дипептида у крыс при физической нагрузке

Моргуль, Елена Валерьевна

Диссертации по медицине → Геронтология и гериатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.53) на тему:Возрастные аспекты стресспротекторного действия ноотропного дипептида у крыс при физической нагрузке

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Моргуль, Елена Валерьевна Санкт-Петербург 2006 г.

Ученая степень: кандидата биологических наук

ВАК РФ: 14.00.53

Автореферат диссертации по медицине на тему Возрастные аспекты стресспротекторного действия ноотропного дипептида у крыс при физической нагрузке

На правах рукописи

МОРГУ ЛЬ

Елена Валерьевна

ВОЗРАСТНЫЕ АСПЕКТЫ СТРЕССПРОТЕКТОРНОГО ДЕЙСТВИЯ НООТРОПНОГО ДИПЕПТИДА У КРЫС ПРИ ФИЗИЧЕСКОЙ НАГРУЗКЕ

14.00.53.-геронтология и гериатрия 03.00.13- физиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Санкт-Петербург - 2006

Работа выполнена на кафедре анатомии и физиологии человека ГОУ ВПО «Ростовского государственного педагогического университета»

Научные руководители:

доктор биологических наук, профессор

Арутюнян Александр Вартанович

кандидат биологических наук, доцент Лысенко Алла Викторовна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Малинин Владимир Викторович

доктор биологических наук, профессор Алексеев Николай Петрович

Ведущая организация:

ГУ Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН

Защита диссертации состоится ¿^^^ 2006 г. в ^^часов на

заседании диссертационного Совета Д. 601.001.01 в Санкт-Петербургском институте биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН по адресу: 197119, Санкт-Петербург, пр. Динамо, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН.

Автореферат разослан « _2006 г

Ученый секретарь

диссертационного Совета, /)% л /2 /1

кандидат биологических наук, доцент (у/ (^МЛЩоу Козина Л.С.

WW Ь/ i

Т&Ш-

Общая характеристика работы

Актуальность исследования

Значительное повышение роли хронического психоэмоционального и экологического стресса в жизни людей определяет актуальность поиска путей профилактики и коррекции стрессиндуцированного ускоренного старения [Фролькис В.В. и соавт., 1998; Хавинсон В.Х. и соавт.. 2001].

Многие авторы рассматривают систематическую и оптимальную по продолжительности и интенсивности физическую нагрузку как антистрессорный фактор, способствующий повышению адаптационных возможностей организма и замедлению возрастных нарушений структуры и функции органов и тканей [Paffenbarger R. et al., 1993; Коркушко O.B Ярошенко Ю.Т., 1996]. С другой стороны, чрезмерные физические нагрузки приводят к развитию стресс-реакций [Вовк С.И., 2001], скорость развития которых и тяжесть последствий прямо пропорциональны возрасту и уровню тревожности испытуемого [Руденко Т.Н., 2004].

Успешность адаптации человека и животных к внешним воздействиям во многом зависит от генетически детерминированного уровня тревожности [Гуляева Н.В., 1989; Новиков B.C. и соавт., 1998], причем известно что с возрастом адаптационные возможности ухудшаются, а уровень тревожности растет [Смирнова Т.М. и соавт., 1999]. Одним из путей повышения эффективности стресс- и геропротекторного действия физических упражнений, особенно у особей с избыточно высоким уровнем тревожности, может стать использование пирацетама и других анксиолитических препаратов [Скребицкий В.Г. и соавт., 1999; Лысенко A.B. и соавт., 2005]. К таким препаратам относится синтезированный в НИИ фармакологии РАМН пептидный аналог пирацетама на основе пролина - ГВС-121 (ноопепт этиловый эфир N-фенилацетил - L-пролилглицина). Этот пептид не обладает целым рядом побочных эффектов, ограничивающих применение пирацетама [Лысенко A.B. и соавт., 1997; Островская Р.У. и соавт., 2001; Елфимова НК 2004]. ' ''

К числу мало изученных аспектов ГВС-111 относятся возрастные особенности стресспротекторного действия препарата. Поэтому исследования проводили на двух возрастных группах крыс - 3 месяца, возраст начала половозрелого цикла развития и 1,5 года - завершающие цикл половозрелости. Полуторагодовалый возраст крыс соответствует возрасту 55-60 годам жизни человека, что является средней продолжительностью жизни для мужчин в России.

Цель исследования

Целью исследования было изучение возрастных особенностей стресспротекторного действия ноотропного дипептида ГВС-111 у животных с высоким уровнем тревожности в условиях физической нагрузки.

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА С.-Петербург

ОЭ 200 4kt-£J7

Задачи исследования:

1. Изучить возрастные особенности развития адаптационной реакции у крыс с высоким уровнем тревожности в условиях 30-минутного вынужденного плавания на фоне введения ГВС-111 и без него по соотношению форменных элементов «белой» крови и изменению поведения в цикле бодрствование-сон.

2. Исследовать вклад свободнорадикальных процессов и моноаминергических механизмов нейрогуморальной регуляции гомеостаза в формирование антистрессорного и геропротекторного эффектов ГВС-111.

Научная новизна результатов исследования

Впервые показано, что инъекция интактным и стрессированным крысам ноотропного дипептида ГВС-111 независимо от возраста уменьшает поведенческие проявления тревожности (общая продолжительность мелкой двигательной активности и груминга) и достоверно повышает соотношение представленности целенаправленного поведения (продолжительность локомоторной активности, питьевого и пищевого поведения) к нецеленаправленному поведению (груминг и мелкая двигательная активность), которое является показателем адаптированности организма. Эффекты ГВС-111, связанные с расширением адаптивных возможностей организма и стресспротекторным действием, наиболее наглядно проявились в экспериментах на 3-х месячных животных. Полученные данные могут иметь важное значение в разработке современных подходов к профилактике ускоренного старения.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Введение ГВС-111 повышает адаптивные возможности организма интактных и подвергнутых стрессорному воздействию (вынужденное плавание) высокотревожных крыс двух возрастов, на что указывает снижение поведенческих проявлений тревожности, изменения в соотношении форменных элементов «белой» крови, уровне моноаминов и интенсивности процессов свободнорадикального окисления (СРО).

2. Ограничение интенсивности накопления продуктов СРО и активация компонентов антиоксидантной защиты в мозге и крови в условиях введения ноотропного дипептида ГВС-111 влияет на сдвиг уровня тревожности и оптимизирует процесс развития адаптационной реакции животных с высоким уровнем тревожности, что в конечном итоге препятствует их ускоренному старению.

симпатоадреналовой системы по медиаторному пути, более характерному для Перехода стресс-реакции в фазу истощения. Полученные результаты доказывают, что ГВС-111 можно использовать в качестве препарата, снижающего риск ускоренного старения у особей с высоким уровнем тревожности и начинать его использование более эффективно в молодом возрасте.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты исследования эффектов ГВС-111 способствуют лучшему пониманию механизмов реализации антистрессорных и геропротекторных эффектов коротких пептидов. ГВС-111 обладает комплексным воздействием на организм: одновременно как стресс- и геропротекторный препарат, снижающий уровень тревожности, что выгодно отличает его от других ноотролов и анксиолитиков.

Полученные в данной работе новые факты о роли свободнорадикальных процессов и балансе моноаминов в регуляции уровня тревожности являются основанием для эффективного применения ГВС-111 с целью оптимизации адаптационных реакций высокотревожных особей на различных этапах онтогенетического развития.

Материалы работы используются при чтении лекций и проведении практических занятий в Ростовском государственном педагогическом университете по курсам: «Физиология регуляторных пептидов», «Возрастная физиология», «Спортивная физиология».

Апробация работы. Материалы диссертации были доложены на конференции «Обмен веществ при адаптации и повреждении» (Ростов-на-Дону, 2002, 2003, 2005), на 19-м Съезде физиологов им. И.П. Павлова (Екатеринбург, 2004), на Всероссийской конференции молодых исследователей «Физиология и медицина» (Санкт-Петербург, 2005).

Публикации. По результатам проведенного исследования опубликовано 11 научных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, разделов, содержащих результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов и выводов Библиографический указатель диссертации содержит 222 источников, из них 137 работ отечественных и 85 работ зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 20 таблицами и 17 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследования проводили на 270 беспородных высокотревожных белых крысах-самцах двух возрастных групп (3 месяца и 1,5 года), содержащихся на стандартном пищевом рационе в условиях вивария.

С помощью тестов «открытого поля» и «вынужденного плавания» крыс тестировали и в опыты отбирали животных с высоким уровнем тревожности, отличающихся наибольшей чувствительностью к внешним воздействиям [Буреш Л. и соавт , 1991; Арушанян Э.Б., 1990]

Животных помещали в индивидуальные экспериментальные камеры (40 х 50 х 50 см). Наблюдения за поведением проводили непрерывно в дневное (естественное освещение) и ночное время в весенне-летний период. Каждую серию экспериментов начинали в 9 часов утра после 3 суток адаптации в экспериментальной камере. Данные, полученные на третьи сутки адаптации, принимали за контроль.

Были поставлены следующие серии экспериментов:

1. В качестве контрольных животных использовали интактных крыс с высоким уровнем тревожности, содержавшихся в условиях вивария, и животных, которым по той же схеме, что и введение ГВС-111, осуществляли инъекцию физиологического раствора.

2. Внутрибрюшинное введение ГВС-111 проводили однократно в дозе 5 мг/кг (инъекция за 1 и 24 ч до декапитации). Животных разного возраста помещали в условия вынужденного 30-минутного плавания при температуре воды 28 - 30°С [Усик С.В. и соавт., 1981; Лысенко А.В. и соавт., 1997].

3. Наблюдение за поведением интактных крыс и крыс, которым вводили предварительно ГВС-111 в нормальных физиологических условиях, и после воздействия стресса, проводили на 1-е и 3-й сутки.

4. Однократное введение ГВС-111 крысам разного возраста непосредственно перед началом вынужденного 30-минутного плавания при температуре воды 28 - 30°С.

Для экспериментов использовали дипептидный ноотроп ГВС-111, синтезированный в НИИ фармакологии РАМН г. Москва (предоставленный д.б.н., проф. Островской Р.У). Используемая доза пептида и интервалы времени для изучения его действия были подобраны в предыдущих исследованиях [Лысенко А.В. и соавт., 1997].

В поведенческом континууме естественного цикла «бодрствование-сон» регистрировали 8 форм поведения: Ю- поведенческий сон, Я2 -горизонтальная локомоторная активность, Ю - вертикальная локомоторная активность, 114 - питье воды, Я5 -потребление пищи, Кб - разные виды мелкой двигательной активности (топтание на месте, вздрагивание, принюхивание, поворот головы, движение хвостом и т.д.), Я7 - груминг, Я8 -релаксированное бодрствование. Длительность Ш, 114 - 118 оценивали в минутах и процентах от времени наблюдения. Количественный учет 112 и КЗ осуществляли путем подсчета пройденных животным пронумерованных клеток (10 х 10 см) пола (40 х 50 см) или числа стоек в единицу времени, а затем подсчитывали количество времени, затраченное на горизонтальную и вертикальную локомоторную активность [УегЬкгку Е., 1998]. Дополнительно

вычисляли соотношение целенаправленного (R2+R3+ R4+ R5) к нецеленаправленному (R6+R7) поведению как показатель адаптированности организма [Вербицкий Е.В., 2003]

Для определения баланса моноаминов в коре больших полушарий головного мозга и плазме крови после введения ГВС-111 применяли обращеннофазный вариант высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) на установке "Liquochrom 312/1" (Венгрия) с колонкой Nucleosil С- 18 фирмы "SERVA" [Powell, 1979]. Для исследования содержания гистамина в образцах его отделяли от соединений, дающих окраску по реакции Паули, на колонках с КМ-целлюлозой. Затем определяли количество гистамина в крови спектрофлуориметрическим методом после реакции с орто-фталевым альдегидом [Endo Y., 1978]. Интенсивность свободнорадикального окисления оценивали в коре головного мозга, плазме крови и эритроцитарном лизате по следующим параметрам: активность супероксиддисмутазы (СОД) [Арутюнян A.B. и соавт., 2000], каталазы [Королюк М.А. и соавт., 1988], церулоплазмина (ЦП) [Колб В.Г., Камышников B.C., 1982], количество малонового диальдегида (МДА) [Стальная И.Д. и соавт., 1977], суммарная пероксидазная активность (СПА) [Покровский A.A., 1969], уровень внеэритроцитарного гемоглобина (ВЭГ) [Меньшиков В.В., 1987]. Интенсивность Н202-люминолзависимой хемилюминесценции (XJI) определяли по светосумме свечения за 100 секунд (Sm) и высоте быстрой вспышки (Н) [Шестаков В.А. и соавт., 1972]. Фиксацию мазков крови проводили раствором эозинметиленового синего по Маю - Грюнвальду, окраску - по Романовскому - Гимзе [Меньшиков В.В., 1987]. Количество форменных элементов в лейкоцитарной формуле «белой» крови выражали в процентах от общего числа лейкоцитов.

Полученные в экспериментах результаты подвергали статистической обработке [Лакин Г.Ф., 1990] в среде интегрированных пакетов статистических программ «Statistica» версия 5.5а for Windows. Средние сравнивали по t-критерию Стьюдента для независимых и зависимых выборок. Различия полагали статистически значимыми при уровне р<_0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Свободнорадикальные и моноаминергические механизмы влияния ГВС-111 на уровень тревожности и адаптационные возможности крыс

разного возраста

Основные возрастные особенности влияния ГВС-111 на адаптационные возможности интактных крыс состояли в различной степени снижения поведенческих проявлений тревожности (мелкая двигательная активность + груминг).

1. Соотношение количественной представленности целенаправленных форм поведения к нецеленаправленным (показатель адаптированности) более выражено повышалось у 3-х месячных крыс на протяжении всего эксперимента (рис. 1).

2. Соотношение форменных элементов «белой» крови у высокотревожных крыс двух возрастов после инъекции ГВС-111 подтверждало повышение адаптационных возможностей организма и снижение уровня тревожности, зарегистрированные при наблюдении за поведением. У 3-х месячных животных через 1 и 24 часа после введения пептида соотношение форменных элементов «белой» крови указывало на развитие адаптационной реакции первичной активации, которая является неспецифической реакцией на раздражители средней силы [Гаркави Л.Х. и соавт., 1990]. На 3-й и 5-е сутки регистрировали реакцию спокойной активации. В отличие от 3-х месячных у 1,5 годовалых крыс через сутки после введения ГВС-111 регистрировали реакцию повышенной активации (по характеристикам близка к «физиологическому стрессу», по классификации Аршавского И.А.), что указывает на менее значительное снижение уровня тревожности.

Из полученных данных о состоянии моноаминергической системы и интенсивности процессов СРО видно, что введение ГВС-111 имеет разные механизмы влияния на организм 3-х месячных и 1,5 годовалых крыс.

У 3-х месячных крыс после введения ноотропного дипептида был преимущественно снижен уровень серотонина и его метаболита 5-ОИУК, что способствовало преобладанию целенаправленных форм поведения (R2, R3, R4, R5). У 1,5 годовалых животных, наоборот, наблюдали достоверное повышение уровня серотонина и его метаболита 5-ОИУК, что характерно для антиамнестического и ноотропного действия ГВС-111 (рис. 2). Наши результаты согласуются с данными литературы о положительной корреляции активности норадреналин- и дофаминергической систем головного мозга и отрицательной связи активности холин- и серотонинергической систем с подвижностью в открытом поле [Гуляева Н.В., Степаничев М.Ю., 1997; Умрюхин А.Е., Ландграф Р., 2002].

В плазме крови не наблюдалиь возрастных различий влияния введения ГВС-111 на уровень моноаминов. Увеличение уровня адреналина и снижение норадреналина в плазме крови крыс указывало на некоторое преобладание гормонального звена регуляции симпатоадреналовой системы, что вызывает активацию адаптивных реакций организма не зависимо от возраста [Тигранян P.A., 1990].

Известно, что высокотревожные крысы отличаются более выраженной интенсивностью и высоким содержанием продуктов ПОЛ до и после стресса (по сравнению с низкотревожными) и низкой активностью СОД, что свидетельствует о слабости антиоксидантной защиты у особей данного типа [Бондаренко H.A. и соавт., 1981; Воскресенский О.Н. и соавт., 1982; Коркушко О.В. и соавт., 2002; Лысенко A.B. и соавт., 2003]. Более значительное снижение поведенческих проявлений тревожности у молодых крыс нашло свое отражение в менее выраженной интенсификации СРО в их тканях на фоне введения ГВС-111 (рис.3). Повышение содержания ВЭГ (р<0,05) через 1 час после введения ГВС-111 в плазме крови 3-х месячных крыс можно объяснить лабилизацией мембран эритроцитов (рис. 4)

и развитием реакции активации, для которой характерна некоторая интенсификация энергетического метаболизма и усиление окислительных процессов. Активность антиоксидантных систем повышалась у крыс обоих возрастов, но у 1,5 годовалых животных интенсивность данных процессов была более выражена.

3-х месячные крысы

1,5 годовалые крысы

% 250 200 150 100 50 0 -50

-----—-- Ш1

* * 1 * * *

.^,,11,11,1 т 1^2 133 Я4 (45 Ив-1 --^-Ие—

11-е сутки □ 3-й сутки ,

Рис. 1. Структура поведения в цикле «бодрствование-сон» после введения ГВС-111 интактным крысам двух возрастных групп (в % от контроля, определенного на третьи сутки адаптации, *- достоверность отличий по сравнению с уровнем контроля).

3-х месячные

1,5 годовалые

кора головного мозга

плазма крови

11 час о 24 часа

% 50 40 30 20 10 о -10 -20 -30 -40 -50

А |Л \ Сер К--м-— -

Гиет

11 час О 24 часа

Рис. 2. Баланс моноаминов после введения ГВС-111 интактным крысам двух возрастных групп (в % от контроля, * - достоверность отличий по сравнению с уровнем контроля).

кора головного мозга

плазма крови

БтХЛ

НХЛ

* *

— аса

ас

, ■ 24 аса 1 час 24

13-х месячные 01,5 годовалые

Бт ХЛ

НХЛ

"Час Васа I, Иага

Ь±±±

I ■ 3-х месячные □ 1,5 годовагые |

Рис. 3. Влияние введения ГВС-111 интактным крысам двух возрастных групп на показатели Н202-индуцированной люминолзависимой хемилюминесценции (в % от контроля, * - достоверность отличий по сравнению с уровнем контроля).

кора головного мозга

плазма крови

малоновыи диальдегид

—

^1час 24 часа

13-х месячные О1,5 годовалые

% 60 50 40 30 20 10 0 -10 -20 -30 -40

ВЭГ

СПА

■

Г ■

■

1 ■час 24 часе- -Вас—24^-

■

13-х месячные □ 1,5 годовалые |

Рис. 4. Влияние ГВС-111 на интенсивность ПОЛ у интактных крыс разного возраста (в % от контроля, * - достоверность отличий по сравнению с уровнем контроля).

70 60 50 40 30 20 10 0 -10

СОД ЦП

0/° 3-х месячные_1,5 годовалые_3-х мес__1,5 год

* *

* * * 1 * 4 * * 1

мозг гемолизат мозг гемолизат плазма крови ■ 1 час □ 24 часа

% 3-х месячные КЭТалаза 1>5 годовалые

80 60 40 20 0 -20 -40 -60

ма КГ ги

а мозг гемолизат

1 1 час а 24 часа

Рис. 5. Влияние ГВС-111 на активность антиоксидантной системы крыс разного возраста (в % от контроля, * - достоверность отличий по сравнению с уровнем контроля).

Полученные данные указывают на повышение порога чувствительности к внешним воздействиям на фоне введения ГВС-111, что особенно выражено у 3-х месячных животных.

Возрастные особенности структурно-функциональных нарушений при физической нагрузке у крыс с высоким уровнем тревожности

Полученные нами экспериментальные данные свидетельствуют, что 3-х месячные животные легче 1,5 годовалых переносят физическую нагрузку.

1. Соотношение продолжительности целенаправленных к нецеленалравленным формам поведения у молодых крыс было выше на 1-е и 3-й сутки после окончания плавания по сравнению с соответствующими показателями у 1,5 -годовалых крыс (рис. 6). Доля поведенческого сна

достоверно повышалась только у 3-х месячных животных на 3-й сутки после плавания, что также подтверждает более высокую эффективность адаптивных реакций на данное воздействие. Известно, что сон выполняет важные защитные функции против стресса, эмоциональных и физических перегрузок, но является чрезвычайно уязвимым процессом, что обнаруживается в виде его разнообразных расстройств [ВШкоу N.. 1996; Левин Я.И. и соавт., 1998].

2. Значительное увеличение потребления пищи и воды у 1,5 годовалых крыс, скорее всего отражает более существенные энергетические затраты на сохранение гомеостаза в условиях физической нагрузки.

3. Лейкоцитарная формула крови 3-х месячных крыс после плавания соответствовала стадии тревоги острого стресса. У 1,5 годовалых животных соотношение форменных элементов «белой» крови после плавания указывало на истощение глюкортикоидной функции коры надпочечников и эозинофилии, что можно рассматривать как переход к хроническому стрессу.

3-х месячные

т 1г г

4 1*5 f в

11-е сутки □ 3-й сутки

1,5 годовалые

-* -

|] 1 1 П ■

№ Ш Ш Ш га 1е Ш? РВ

:' 1 ч

11 -е сутки □ 3-й сутки!

Рис. 6. Реализация основных форм поведения в цикле бодрствование-сон после физической нагрузки у крыс двух возрастов (% к контрольному уровню, определенному на третьи сутки адаптации, * - достоверность отличий по сравнению с уровнем контроля).

4. У 3-х месячных животных уровень норадреналина и серотонина в коре головного мозга понижался при одновременном повышении уровня дофамина, что может приводить к нарастанию отрицательных эмоциональных реакций (это является свидетельством предрасположенности к срыву адаптационных механизмов при стрессе). У 1,5 годовалых крыс наблюдали повышение уровня норадреналина и понижение дофамина, что способствовало более выраженным нарушениям двигательной активности (рис.7).

5. В плазме крови увеличение содержания норадреналина и адреналина в двух возрастных группах указывает на активацию симпатоадреналовой системы (развитие реакции стресса). У 3-х месячных животных соотношение НА/А не отличается от контрольных величин (рис. 7). У 1,5 годовалых крыс наблюдали снижение соотношения НА/А с 2,59 (в контроле) до 1,50 (после плавания), что указывает на активацию симпатоадреналовой системы по медиаторному пути (способствует развитию хронического стресса после воздействия физической нагрузки) и может привести к истощению организма.

кора головного мозга

■ 3-х месячные □ 1,5 годовалые

плазма крови

13-х месячные □ 1,5 годовалые |

Рис. 7. Сдвиг баланса моноаминов после физической нагрузки у крыс двух возрастов (% от контроля, * - достоверность отличий по сравнению с уровнем контроля).

6. Активация СРО после физической нагрузки была более выражена в крови животных обеих возрастных групп по сравнению с соответствующими показателями в ткани головного мозга, при этом степень интенсификации ПОЛ в исследованных субстратах была значительно выше у 1,5 годовалых крыс по сравнению с 3-х месячными. Степень активации антиоксидантной системы в мозге и крови 1,5 годовалых животных была явно недостаточной для физической нагрузки такой продолжительности и интенсивности, что проявилось в зарегистрированных нами более сильных и продолжительных нарушениях циркадианной ритмики поведения.

Свободнорадикальные и моноаминергические механизмы влияния ГВС-111 при физической нагрузке на уровень тревожности и адаптационные возможности крыс разного возраста

Предварительное введение ГВС-111 перед началом физической нагрузки препятствовало развитию стресс-индуцированных изменений у крыс обеих возрастных групп, снижая уровень тревожности и стимулируя адаптивные возможности организма (рис. 8). Однако данный эффект имел выраженные возрастные особенности:

1. Показатель адаптированности (соотношение целенаправленных к нецеленаправленным формам поведения в структуре цикла бодрствование-сон) был намного выше у 3-х месячных животных.

2. У 3-х месячных животных повышенная питьевая мотивация особенно на 3-й сутки после окончания плавания на фоне инъекции ГВС-111, может быть отражением активации антистрессорной серотонинергической медиаторной системы в коре головного мозга.

3. Продолжительность мелкой двигательной активности остается выше контрольного уровня у 1,5-годовалых крыс, что подтверждает сохранение тревожности на высоком уровне в отличие от 3-х месячных животных, у которых этот показатель был снижен.

4. У 3-х месячных крыс отмечали реакцию первичной активации, при которой снижается число сегментоядерных нейтрофилов (- 24%), а количество лимфоцитов находится в пределах нормы и равно 76,4%. У 1,5 годовалых животных регистрировалась реакция повышенной активации, которая по характеристикам близка к реакции стресса, что проявлялось в снижении сегментоядерных нейтрофилов (-50%) и повышении лимфоцитов до 80,7% (р<0,05) (рис. 9).

5. В плазме крови у животных обеих возрастных групп введение ноотропного дипептида способствовало менее значительным сдвигам в уровне исследованных моноаминов, по сравнению с соответствующими значениями при стрессе без предварительного введения ГВС-111 (рис. 10).

6. Введение ГВС-111 перед началом вынужденного плавания способствовало восстановлению до уровня контрольных величин показателей ХЛ в коре головного мозга 3-х месячных крыс. У 1,5 годовалых животных эти показатели снижались по сравнению с уровнем при плавании, но оставались достоверно выше контрольных величин. Введение ГВС-111 перед началом плавания способствовало возвращению показателей светосуммы и высоты быстрой вспышки ХЛ в плазме крови крыс обеих возрастных групп до уровня контрольных величин (рис. 11).

3-х месячные

800

700 600 500 400 ■ 300 200 100 0 -100

и'-и'Ш-"^

Щ Й2 НЗ 1л Я5 Я8 ю -* «—«-ТЕ-

11-е сутки О 3-й сутки

1,5 годовалые

400

300

200 100 о -100 -200

1«

' ' М-1'

Я1 КЗ |4 ^ГТ 1?8

- —**---±.

■ 1-е сутки О 3-й сутки

Рис. 8. Влияние введения ГВС-111 на реализацию основных форм поведения в цикле «бодрствование-сон» после физической нагрузки у крыс двух возрастов (в % к контрольному уровню, определенному на третьи сутки адаптации, * - достоверность отличий по сравнению с уровнем контроля).

3-х месячные

1,5 годовалые

I I

о контроль ■ ГВС-111+плавание

80 100 У»

э ся

20 40

80 100

, □ контроль ■ ГВС+плаваиие |

Рис. 9. Влияние введения ГВС-111 перед физической нагрузкой на изменение лейкоцитарной формулы «белой» крови ( ПЯ - палочкоядерные нейтрофилы, СЯ - сегментоядерные нейтрофилы, Э- эозинофилы, М -моноциты, Л - лимфоциты, * - достоверность отличий по сравнению с уровнем контроля).

кора головного мозга

плазма крови

180

130

-20

ер—5'

9 3-х месячные о 1,5 годовалые

—НА"" "Сер 5-~ Гист ОИУК

а 3-х месячные □ 1,5 годовалые

Рис. 10. Влияние введения ГВС-111 на баланс моноаминов перед физической нагрузкой (% от контроля, * - достоверность отличий по сравнению с уровнем контроля).

кора головного мозга

плазма крови

ЭтХЛ

НХЛ

3 3-х месячные □ 1,5 годовалые

ЗтХЛ

НХЛ

- -- -

■

В 3-х месячные □ 1,5 годовалые

Рис. 11. Влияние введения ГВС-111 перед физической нагрузкой на показатели Н202-индуцированной люминолзависимой хемилюминесценции (* - достоверность отличий по сравнению с уровнем контроля).

7. Введение ГВС-111 препятствовало стресс-индуцированному накоплению МДА в ткани коры головного мозга 3-х месячных животных, в отличие от 1,5 годовалых (рис. 12). Содержание ВЭГ при физической нагрузке на фоне инъекции ГВС-111 практически восстанавливалось до уровня контрольных значений у 3-х месячных крыс, а у 1,5 годовалых крыс уровень ВЭГ оставался повышенным, несмотря на более значительную активацию компонентов антиоксидантной защиты (рис. 13).

кора головного мозга

плазма крови

малоновыи диальдегид

ВЭГ

СОД

ЕЗ 3-х месячные

□ 1 5 годоаалые

Рис. 12. Влияние ГВС-111 после физической нагрузки на интенсивность ПОЛ у крыс разного возраста (в % от контроля, * -достоверность отличий по сравнению с уровнем контроля).

Рис. 13. Влияние ГВС-111 при физической нагрузке на активность антиоксидантной системы крыс разного возраста (в % от контроля, * -достоверность отличий по сравнению с уровнем контроля).

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что эффекты ГВС-111 связаны с расширением адаптивных возможностей организма и его стресспротекторным действием. Это наиболее наглядно проявляется в экспериментах на 3-х месячных животных. Полученные данные могут иметь важное значение при профилактике преждевременного старения, так как обусловленное введением ГВС-111 снижение поведенческих проявлений тревожности может способствовать замедлению < старения.

ВЫВОДЫ

1. Введение ГВС-111 уменьшает поведенческие проявления тревожности у интактных и находящихся в условиях стрессорной физической нагрузки 3-месячных и 1,5-годовалых крыс и достоверно повышает соотношение продолжительности целенаправленных форм поведения к нецеленаправленным, что является показателем адаптационных способностей организма.

2. Анализ баланса моноаминов в плазме крови и соотношение компонентов лейкоцитарной формулы крови при введении ГВС-111 выявил развитие разных стратегий адаптации к действию физической нагрузки у 3-х месячных и 1,5-годовалых крыс. Гормональный тип активации симпатоадреналовой системы у 3-х месячных животных указывает на формирование более эффективной адаптационной реакции по сравнению с 1,5-годовалыми крысами, у которых отмечалась активация симпатоадреналовой системы по медиаторному пути, более характерному для перехода стресс-реакции в фазу истощения.

3. Изменение содержания моноаминов в головном мозге, ограничение интенсивности накопления продуктов СРО и активация компонентов антиоксидантной защиты в мозге и крови в условиях введения ноотропного дипептида ГВС-111 влияет на сдвиг уровня тревожности и оптимизирует процесс развития адаптационной реакции животных с низкой устойчивостью к внешним неблагоприятным воздействиям, что

I в конечном итоге препятствует их ускоренному старению.

4. Эффекты ГВС-111, связанные с расширением адаптивных возможностей организма и его стресспротекторным действием, наиболее наглядно проявились в экспериментах на 3-х месячных животных. Полученные данные могут иметь важное значение при использовании пептидных препаратов в профилактике преждевременного старения у особей с избыточно высоким уровнем тревожности.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Антиоксидантный механизм влияния цитомединов и пирацетама на скорость спонтанной деградации изолированных нейронов речного рака / A.B. Лысенко, Е.В. Моргуль, Л.В. Фатеева // Матер.1-ой межвузовской научно-практической конференции молодых ученых «Обмен веществ при адаптации и повреждении». Ростов-н/Дону: РГМУ, 2002. -С. 50.

2. Влияние ноотропа ГВС-111 на поведение крыс/ A.M. Менджерицкий, A.B. Лысенко, Е.В. Моргуль, Р.У. Островская// Российский физиологический журнал ' им. И.М. Сеченова, №8, Т.30,2004. - С. 25.

3. Возрастные особенности влияния физической нагрузки на развитие адаптационных реакций крыс с высоким уровнем тревожности/ A.B. Лысенко, Р.Г. Шейхова, Т.Н. Руденко, Е.В. Моргуль, Л.Г. Менджерицкая // Известия высших учебных заведений «Северо-Кавказский регион». Естественные науки (приложение), - №7, 2005. -С. 30-39.

4. Краснова Н.А Механизмы «преадаптивного» действия коротких пептидов у крыс разного возраста / H.A. Краснова, Е.В. Моргуль// Тез. докл. 2-ой межвузовской международной конференции молодых ученых «Обмен веществ при адаптации и повреждении». Ростов-на-Дону: РГМУ, 2003. -С. 60-61.

5. Механизмы антистрессорных и геропротекторных эффектов нейропептидов / A.B. Лысенко, Е.В. Моргуль, Л.В. Фатеева, H.H. Килинкарова // Наука и образование. - № 3. - 2002. -С. 183-196.

6 Моргуль ЕВ Изучение влияния ноотропа ГВС-111 на регуляцию адаптивного поведения /Е.В. Моргуль// Труды 3-ей межвузовской международной конференции молодых ученых «Обмен веществ при адаптации и повреждении». Ростов-на-Дону: РГМУ, 2004. -С. 47-48.

7 Моргуль Е.В. Влияние физической нагрузки на поведение крыс / Е.В. Моргуль // Вестник молодых ученых (приложение к серии науки о жизни). Всероссийская конференция молодых исследователей «Физиология и медицина». Санкт-Петербург, 2005. -С. 77.

8. Моргуль ЕВ. Влияние ГВС-111 на основные формы поведения в цикле бодрствование-сон у 16-ти месячных крыс в нормальных физиологических условиях/ Е.В. Моргуль // Труды 4-ой межвузовской международной конференции молодых ученых «Обмен веществ при адаптации и повреждении». Ростов-на-Дону: РГМУ, 2005. -С. 114-117.

9. Моргуль Е.В. Влияние физической нагрузки на процессы перекисного окисления липидов у крыс разного возраста/ Е.В. Моргуль // Тезисы студенческой конференции РГПУ, 4.2, 2005. — С. 201. /

10. Нейромедиаторы в механизмах развития адаптивного поведения при введении ГВС-111/ A.M. Менджерицкий, Н.К. Елфимова, Р.У. Островская, A.B. Лысенко, Е.В. Моргуль// Нейрохимия, №2, Т. 21,. 2004. —С. 138-146. Старение организма: механизмы и коррекция / Е.В. Моргуль, Л.В.Фатеева, H.H. Килинкарова, A.B. Лысенко// Наука и образование. - № 3. - 2002. -С. 177-183.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВЭГ - внеэритроцитарный гемоглобин

ДА - дофамин

МДА - малоновый диальдегид

НА - норадреналин

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СОД - супероксиддисмутаза

СПА - суммарная пероксидазная активность

ЦНС - центральная нервная система

ЦП - церулоплазмин

Н ХЛ - высота быстрой вспышки хемилюминесценции вт ХЛ - светосумма хемолюминисценции

Ш - поведенческий сон

Я2 - горизонтальная локомоторная активность

Ю - вертикальная локомоторная активность

Ы4 - питьевое поведение

Я5 - пищевое поведение

Кб - мелкая двигательная активность

И7 - груминг

118 - релаксированное бодрствование

МОРГУЛЬ Е В. ВОЗРАСТНЫЕ АСПЕКТЫ СТРЕССПРОТЕКТОРНОГОДЕЙСТВИЯ НООТРОПНОГО ДИПЕПТИДА У КРЫС ПРИ ФИЗИЧЕСКОЙ НАГРУЗКЕ //Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.53. - СПб., 2006.-20 с.

Подписано в печать 15.05.2006 Формат 60*84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Печ. л. 1,0.

_Тираж 100 экз. Заказ 53 . _

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии Издательства СПбГЭТУ «ЛЭТИ» Издательство СПбГЭТУ «ЛЭТИ» 197376, С.-Петербург, ул. Проф. Попова, 5

«14922

Оглавление диссертации Моргуль, Елена Валерьевна :: 2006 :: Санкт-Петербург

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Возрастные особенности адаптационных реакций и формирования адаптивного поведения при экстремальных воздействиях

1.2. Профилактика и коррекция экстремальных состояний в 20 онтогенезе

1.3. Роль пептидов и ноотропов в современной структуре 32 фармакологической поддержки физической и умственной работоспособности в экстремальных условиях и при старении

ГЛАВА 2. ПОСТАНОВКА ЭКСПЕРИМЕНТА И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Постановка эксперимента

2.2. Физиологические методы исследования

2.3. Определение лейкоцитарной формулы

2.4. Определение содержания биогенных аминов

2.5. Методы оценки интенсивности процессов 50 свободнорадикального окисления

2.6. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Влияние ГВС-111 на основные формы поведения в цикле бодрствование-сон у крыс разного возраста в норме и при физической нагрузке 3.1.1. Структура поведения крыс разного возраста после 53 введения им ГВС-111 в нормальных физиологических условиях

3.1.2. Поведенческие эффекты физической нагрузки у крыс 71 разного возраста

3.1.3. Основные формы поведения крыс разного возраста при 76 физической нагрузке на фоне введения ГВС

3.2. Лейкоцитарная формула крыс разного возраста в норме и 82 при физической нагрузке на фоне введения ГВС-111 и без него

3.3. Влияние ГВС-111 на показатели антистрессорной 88 системы мозга и крови крыс разного возраста при физической нагрузке

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ВЫВОДЫ

Введение диссертации по теме "Геронтология и гериатрия", Моргуль, Елена Валерьевна, автореферат

Значительное повышение роли хронического психоэмоционального и экологического стресса в жизни и деятельности населения развитых стран определяет актуальность поиска путей профилактики и коррекции стрессиндуцированного ускоренного старения.

Современный период развития биологии и медицины характеризуется высокими достижениями в области создания стресспротекторных препаратов, изучением их эффективности в зависимости от возраста и генетически детерминированного уровня тревожности конкретного индивида [Ашмарин И.П. и соавт., 1996; Хавинсон В.Х. и соавт., 2001; Серединин С.Б. и соавт., 2001]. Часто повторяющиеся стрессовые ситуации в значительной мере способствуют развитию преждевременного старения организма [Фролькис В.В., 1998]. К общим нарушениям при стрессе и старении относятся изменения поведения, ухудшение памяти, работоспособности, адаптивных возможностей и репродуктивных способностей [Меерсон Ф.З., 1981]. Неадекватная реакция на стрессорное воздействие может быть не только причиной возникновения различных патологических состояний, но и приводить у представителей некоторых профессий к ошибкам в работе и авариям, влекущим за собой гибель множества людей [Коваленко Е.А. и соавт., 1980].

Успешность адаптации человека и животных к внешним воздействиям во многом зависит от генетически детерминированного уровня тревожности [Гуляева Н.В., 1989; Новиков B.C. и соавт., 1998], причем известно, что с возрастом адаптационные возможности ухудшаются, а уровень тревожности растет [Смирнова Т.М. и соавт., 1999]. Одним из путей повышения эффективности стресс- и геропротекторного действия физических упражнений, особенно у особей с избыточно высоким уровнем тревожности, может стать использование пирацетама и других анксиолитических препаратов [Скребицкий В.Г. и соавт., 1999; Лысенко А.В. и соавт., 2005]. К таким препаратам относится синтезированный в НИИ фармакологии РАМН пептидный аналог пирацетама на основе пролина — ГВС-111 (ноопепт, этиловый эфир N-фенилацетил — L-пролилглицина). Этот пептид не обладает целым рядом побочных эффектов, ограничивающих применение пирацетама [Лысенко А.В. и соавт., 1997; Островская Р.У. и соавт., 2001; Елфимова Н.К., 2004]. Он значительно превосходит пирацетам по спектру положительных мнестических эффектов и проявляющий ноотропную активность в дозах существенно меньших (до 3-х порядков), чем пирацетам [Гудашева Т.А. и соавт., 1985; Лысенко А.В. и соавт., 1997; Островская Р.У. и соавт., 2001].

Установлено, что систематические и оптимальные по продолжительности и интенсивности физические нагрузки способствуют повышению адаптационных возможностей организма и замедлению возрастных нарушений структуры и функции органов и тканей [Коркушко О.В. и соавт., 1996], в то время как чрезмерные физические приводят к развитию стресс-реакций и ускоренному старению [Вовк С.И., 2001].

Поскольку влияние ноотропов на процессы, происходящие в организме, более выражено при действии экстремальных факторов среды, для изучения молекулярных механизмов антистрессорного действия ГВС-111 в нашей работе использовании модель стресса - вынужденное плавание животных в течение 30 минут. Для крыс, которые ведут безводный образ жизни, плавание является стрессорным фактором.

Пептидные биорегуляторы выполняют не только сигнальную роль, но и принимают участие в регуляции физиологических процессов, начиная с отдельных функций специализированных клеток и заканчивая сложными поведенческими актами [Григорьев Е.И. и соавт., 1996; Ашмарин И.П., 1996]. Поведение во всей сложности его проявлений является продуктом непрерывных взаимоотношений организма с окружающей средой, поэтому существует тесная взаимосвязь поведенческих реакций и высших функций мозга со сдвигами гомеостаза при неблагоприятных внешних воздействиях и ускоренном старении [Хавинсон В.Х и соавт., 1999]. Одним из механизмов развития стрессорной реакции является интенсификация свободнорадикальных процессов в мембранных структурах, что может являться определенным тестовым показателем для выявления степени стрессирования органов. Поэтому очень информативным при создании новых лекарственных средств, влияющих на высшие функции мозга, в том числе поведение является изучение интенсивности свободнорадикальных процессов, так определяют степень повреждения нейрональных структур. При этом необходимо учитывать зависимость эффективности большинства фармакологических препаратов от генетически детерминированного уровня тревожности конкретного индивида, который может быть прогностически определен на основании параметров двигательной и исследовательской активности [Blizard D.A., 1981; Августинович Д.Ф. и соавт., 2000; Серединин С.Б. и соавт., 2001].

Однако в методологическом плане ноотропы остаются одной из наименее разработанных групп нейротропных средств.

Целью работы было изучение возрастных особенностей стресспротекторного действия ноотропного дипептида ГВС- Illy животных с высоким уровнем тревожности в условиях физической нагрузки.

В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи исследования:

Научная новизна результатов исследования. Впервые показано, что инъекция интактным и стрессированным крысам ноотропного дипептида ГВС-111 независимо от возраста уменьшает поведенческие проявления тревожности (общая продолжительность мелкой двигательной активности и груминга) и достоверно повышает соотношение представленности целенаправленного поведения (продолжительность локомоторной активности, питьевого и пищевого поведения) к нецеленаправленному поведению (груминг и мелкая двигательная активность), которое является показателем адаптированности организма. Эффекты ГВС-111, связанные с расширением адаптивных возможностей организма и стресспротекторным действием, наиболее наглядно проявились в экспериментах на 3-х месячных животных. Полученные данные могут иметь важное значение в разработке современных подходов к профилактике ускоренного старения.

Основные положения, выносимые на защиту:

3. Анализ баланса моноаминов в плазме крови при введении ГВС-111 показал развитие различных стратегий адаптации к действию физической нагрузки у 3-х месячных и 1,5-годовалых крыс. Гормональный тип активации симпатоадреналовой системы у 3-х месячных животных указывает на формирование более эффективной адаптационной реакции по сравнению с 1,5-годовалыми крысами, у которых отмечалась активация симпатоадреналовой системы по медиаторному пути, более характерному для перехода стресс-реакции в фазу истощения. Полученные результаты доказывают, что ГВС-111 можно использовать в качестве препарата, снижающего риск ускоренного старения у особей с высоким уровнем тревожности и начинать его использование более эффективно в молодом возрасте.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Заключение диссертационного исследования на тему "Возрастные аспекты стресспротекторного действия ноотропного дипептида у крыс при физической нагрузке"

ВЫВОДЫ

Введение ГВС-111 уменьшает поведенческие проявления тревожности у интактных и находящихся в условиях стрессорной физической нагрузки 3-месячных и 1,5-годовалых крыс и достоверно повышает соотношение продолжительности целенаправленных форм поведения к нецеленаправленным (что является показателем адаптационных способностей организма). Анализ баланса моноаминов в плазме крови и соотношение компонентов лейкоцитарной формулы крови при введении ГВС-111 выявил развитие разных стратегий адаптации к действию физической нагрузки у 3-х месячных и 1,5-годовалых крыс. Гормональный тип активации симпатоадреналовой системы у 3-х месячных животных указывает на формирование более эффективной адаптационной реакции по сравнению с 1,5-годовалыми крысами, у которых отмечалась активация симпатоадреналовой системы по медиаторному пути, более характерному для перехода стресс-реакции в фазу истощения. Изменение содержания моноаминов в головном мозге, ограничение интенсивности накопления продуктов СРО и активация компонентов антиоксидантной защиты в мозге и крови в условиях введения ноотропного дипептида ГВС-111 влияет на сдвиг уровня тревожности и оптимизирует процесс развития адаптационной реакции животных с низкой устойчивостью к внешним неблагоприятным воздействиям, что в конечном итоге препятствует их ускоренному старению. Эффекты ГВС-111, связанные с расширением адаптивных возможностей организма и его стресспротекторным действием, наиболее наглядно проявились в экспериментах на

3-х месячных животных. Полученные данные могут иметь важное значение при использовании пептидных препаратов в профилактике преждевременного старения у особей с избыточно высоким уровнем тревожности.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Моргуль, Елена Валерьевна

1. Августинович Д.Ф., Корякина Л.А. Выявление параметров тревожности у мышей линии C57BL/CJ, СВА /Lac и BALB/c под влиянием антагониста серотониновых рецепторов Cja. И Журн. высш. нервн. деят. 2000. - Т.50. - №8. - с. 95-101.

2. Агаджанян Н.А., Елфимов А.И. Функции организма в условиях гипоксии и гиперкапнии,- М: Медицина, 1986.- 272 с.

3. Агаджанян Н.А., Чеснокова С.А. Адаптивные реакции организма. -М., 1984.-51 с.

4. Адрианов А.С. в кн.: Адаптивные функции головного мозга: Матер.всес.симпоз. Баку, 1980, с. 10-11.

5. Адрианов А.С. Участие медиаторов в церебральных механизмах поведения // Вестник РАМН.- 1992.- № 7.- С. 3-7

6. Акмаев И.Г. Взаимодействие основных регулирующих систем (нервной, эндокринной и иммунной) и клиническая манифестация их нарушений.// Клиническая медицина, 1997.- N 11.- С. 8-14.

7. Александровский Ю.А., Покровский М.В., Незнамов Г.Г.// Неврозы и перекисное окисление липидов. М.: Наука, 1991. 138 с.

8. Альперович Д.В., Лысенко А.В., Мационис А.Э., Менджерицкий A.M. Роль нейропептидов в механизмах адаптации к экстремальным состояниям.- Ростов н/Д: Изд-во РГПУ, 1999.-296 с.

9. Ю.Анисимов B.H., Морозов В.Г. Хавинсон В.Н. Влияние пептидных факторов тимуса, костного мозга, эпифиза и сосудов на продолжительность жизни и развитие опухолей у мышей.//ДАН СССР. 1987. Т.293. С. 1000- 1004.

10. П.Анохина И.П. Дофаминовая система мозга и алкоголизм // Вестник РАМН.- 1992.- № 7.- С. 7-11 ^ 12.Артемьева Н.К. Некоторые аспекты повышения энергетическихпотенций организма спортсменов. // Теория и практика физической культуры.- 2000,- №3.- 32-35

11. Арутюнян А.В., Дубинина Е.Е., Зыбина Н.Н. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма.- С-Пб.: Фолиант, 2000.- 104 с.

12. Арушанян Э.Б., Щетинин Е.В., Батурин В.А. Временная динамика принудительного плавания крыс как адекватный критерий оценки специфической активности антидепрессантов // Фармакология и токсикология.- 1990,- Т.53, N 5.- С.64-67.

13. Ата-Мурадова Ф.А., Донцов В.И. Пересадка эмбрионального гипоталамуса: путь восстановления истощенных с возрастом1.регуляторных программ.//Профилактика старения. 1998. Вып.1. С. 7 7-79

14. Ашмарин И.П., Каразеева Е.П. Нейропептиды // В кн: Нейрохимия, под ред. Ашмарина, Стукалова. М., 1996. — с. 298334.

15. Бажанова Е.Д. и соавт. Гипоталамическая регуляция функции коры надпочечников у старых и молодых крыс./Журн эвол биохим и физиологии, 1998, N 2, т. 34, с. 233-239.

16. Бажанова Е.Д., Данилова О.А., Черниговская Е.В. Возрастные различия в организации нейроэндокринного ответа на стресс. // Матер. Международн. симпоз. "Геронтологические аспекты пептидной регуляции функций организма". — СПб.: Наука, 1996. — С. 21—22.

17. Батуев А.С., Таиров О.П. Мозг и организация движений. JL: Наука, 1978. - 139 с.

18. Батуев А.С. Физиология поведения. Нейрофизиологические закономерности. -JI.: Наука, 1986. 767с.

19. Батурин В.А., Арушанян Э.Б. Особенности синхронизирующего действия мелатонина на динамику циркадианной подвижности у крыс // Журн высш нервн деят.- 1990. Т. 40.- №4.- С. 681t) 23.Бикбулатова JI.C., Обидин А.В., Гуляева Н.В.

20. Антиокислительные эффекты нейропептидов. // Тез. докл. III Всес. конф. "Биоантиоксидант".- М.: Б.и., 1989.- С.163-164.

21. Бобков Ю.Г., Виноградов В.М., Катков В.Ф., Лосев С.С., Смирнов А.В. Фармакологическая коррекция утомления.- М: Медицина, 1984.- 208 с.

22. Бойко С.С., Жердев В.П., Дворянинов А.А. // Экспериментальная и клинич. фармакология. 1997. - Т. - 60. - №2. - С. 53-55.

23. Борилкевич B.E. Физическая работоспособность в экстремальных условиях мышечной деятельности. JL: Изд-во ЛГУ, 1982. -114с.

24. Боровик Н.В., Молочкина Е.М., Дубинская Н.И., Бурлакова Е.Б. Липидная компонента синаптосом головного мозга мышей как модулятор активности серотонинергической системы // Нейрохимия. 1988. - №2. -С. 178 - 188.

25. Буреш Л. Л., Бурешова О., Хьюстон Дж. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. М., 1991. - 399 с.

26. Вальдман А.В., Воронина Т.А. Фармакология ноотропов. М.: Медицина, 1989.- 140с.

27. Ванюшин Б.Ф., Бердышев Г. Д. Молекулярно-генетические механизмы старения. М., 1977.- 300 с.

28. Вартанян Г.А., Пирогов А.А. Механизмы памяти центральной нервной системы.- Л.: Наука.- 1988.

29. Вербицкий Е.В. Психофизиология тревожности. — Ростов-на-Дону: Изд-во РГУ. 2003. -192с.

30. Виру А. А., Кырге П. К. Гормоны и спортивная работоспособность. -М.: "Физкультура и спорт", 1983. 159 с.

31. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биомембранах. М.: Наука, 1972. - 252с.

32. Вовк С.И. Особенности долговременной динамики тренированности // теория и практика физической культуры.-2001, №2.- С. 28-31

33. Воейков B.JI. Био-физико-химические аспекты старения и ,) долголетия // Успехи геронтологии.- 2002. №9.- С. 54-66.

34. Волчегорский И.А., Дятлов Д.А., Куликов JI.M., Львовская Е.И. «Средние молекулы» и продукты перекисного окисления липидов как система неспецифических регуляторов гемодинамики у спортсменов-лыжников // Физиология человека.-1996.- №6.- С. 106-110

35. Воронин Л. Л. Анализ пластических свойств центральной нервной системы. Тбилиси: Мецниереба, 1982. 301 с.I

36. Воронина Т.А. Современные проблемы фармакологии ноотро-пов: состояние и перспективы// Фармакология, и токсикология. -1991.-т. 54.-N2.-С. 6-11.

37. Воронина Т.А. Экспериментальная психофармакология ноотропов// Фармакология ноотропов. М., 1989. — С.77-89.

38. Газенко О.Г., Меерсон Ф.З. Физиология адаптационных процессов. М.: Наука, 1986. - 638с.

39. Газиев А.И., Ушакова Т.Е., Подлуцкий А. Я. Диетические антиоксиданты увеличивают продолжительность жизни мышей, снижают частоту мутаций и увеличивают экспрессию защитных генов // Успехи геронтологии.- 1997.- №1.- С.80-84

40. Гаркави J1.X. ., Квакина Е.Б., Уколова М.А. Адаптационные реакции и резистентность организма.- Ростов-на-Дону: Изд-во РГУ, 1990.-240 с.

41. Григоров Ю.Г., Козловская С.Г., Медовар Б.Я. Роль особенностей питания в проблеме долголетия // Вопр геронтологии.- 1996, №6.- С.79-85.

42. Григорьев Е.И., Малинин В.В. Гипотеза механизма действия сверхмалых доз регуляторных пептидов // Материалы Международного симпозиума «Геронтологические аспекты пептидной регуляции функций организма».- СПб: Наука, 1996.-С.37-38

43. Громова Е.А., Семенова Т.П., Векшина H.J1.// Докл. АН СССР. 1976. Т. 227. С. 766-768.

44. Гудашева Т.А., Островская Р.У. // Хим.-фарм. Журн. 1985. -№11.-С. 1322-1329.

45. Гуляева Н.В., Лузина Н.Л., Левшина И.П., Крыжановский Г.Н. Стадия ингибирования перекисного окисления липидов при стрессе// Бюл. эксперим. биол. и мед.- 1988.- № 12.- С. 660-663.

46. Гуляева Н.В. Перекисное окисление липидов в мозге при адаптации к стрессу.// Дис. докт. биол. наук. М., 1989. - 450 с.

47. Демьяненко С.В. Влияние ноотропа ГВС-111 на адаптивные возможности крыс с различным уровнем тревожности // Дис.канд. биол. наук. Ростов-на-Дону, 2003. - 152 с.

48. Дильман В.М. Четыре модели медицины.-Л.:Медмцина. 1987. 288 с

49. Донцов В.И. Регуляция лимфоцитами клеточного роста соматических тканей и новая иммунная теория старения. Обзор// Профилактика старения. 1998. Вып.1. С.40-63.

50. Дьюсберри Д. Поведение животных: сравнительные аспекты. — М.: Мир, 1981.-480 е.

51. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д.// Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. М.: Изд-во Ин-та Биомедицинской химии РАМН, 1995. С.270.

52. Ермолаев Ю.А. Возрастная физиология: Учеб. пособ. для студентов. М., СпортАкадемПресс, 2001. - 444 с.

53. Игнатьев Д.А., Воробьёв В.В., Зиганшин Р.Х. Влияние некоторых коротких пептидов, выделенных из мозга зимоспящего суслика на ЭЭГ и поведение крыс. //Журнал высшей нервной деятельности., 1996, т. 46, вып. 6 , с. 1049-1057.

54. Иноуэ Ш., Кимура-Такеучи М., Ковальзон В.М., Михалева И.И., Прудченко И.А., Свиряев В.И., Калихевич В.Н., Чуркина С.И. Сомногенные эффекты структурных аналогов пептида дельтаfсна.//Журн. Высш.нерв.деят., т.42, вып. 3, 1992, с. 600-603

55. Карантыш Г.В. Механизмы влияния нейропептидов на адаптивное поведение крыс разного возраста. // Дис. канд. биол. наук. Ростов-на-Дону, 2001. - 152 с.

56. Карманова И.Г., Оганесян Г.А. Физиология и патология цикла бодрствование-сон,- СПб.:Наука, 1994.

57. Ковалев Г.В. Ноотропные средства. Волгоград, Нижне-Волжское кн. изд., 1990, 368 с.

58. Коваленко Е.А., Туровский Н.Н. Гипокинезия.

59. Москва."Медицина", 1980. 320 с.

60. Колб В.Г., Камышников B.C. //Справочник по клинической химии- Минск: Беларусь, 1982.- 366 с.

61. Комаров Ф.И. Применение пептидных биорегуляторов в клинической медицине// В сб. «Геронтологические аспекты пептидной регуляции функций организма».- СПб: Наука, 1996.-С.48

62. Коркушко О.В., Хавинсон В.Х., Бутенко Г.М., Шатило В.Б. Пептидные препараты тимуса и эпифиза в профилактике ускоренного старения // С-Пб.: Наука, 2002.- 202 с.

63. Коркушко О.В., Ярошенко Ю.Т. Максимальное потребление кислорода у мужчин в зависимости от возраста и уровня двигательной активности // Физиология человека. 1996.- Т.22, №4.- С. 100-103

64. Королева С.В., Ашмарин И.П. Нейропептид У: многообразие и кажущаяся противоречивость функций. Анализ возможных опосредованных эффектов.// Успехи физиологических наук, т. 31, N 1,2000.-с. 31-46.

65. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г., Токарев В.Е. Метод определения активности каталазы // Лаб дело, 1988.- №1.-С. 16-19.

66. Лакин Г.Ф. Биометрия.- М.:Высш. шк., 1990.- 352 с.

67. Лебедева Н.В. Ноотропы в неврологии // Фармакология ноотропов. М., 1989. - С.21-23.

68. Лысенко А.В., Карантыш Г.В., Менджерицкий A.M. Участие моноаминов в изменении представленности основных форм поведения крыс разного возраста при гипокинезии // Нейрохимия -2001.-Т. 18, №2.-С. 132-141.

69. Лысенко А.В., Моргуль Е.В., Фатеева Л.В. Механизмы антистрессорных и геропротекторных эффектов нейропептидов // Наука и образование.- 2002, №3.- С. 183- 196.

70. Лысенко A.B., Ускова Н.И., Островская Р.У., Гудашева Т.А., Воронина Т.А. Дипептидный ноотроп ГВС-111 предотвращает накопление продуктов перекисного окисления липидов при иммобилизации.// Эксперим. и клинич. фармакол. 1997. — Т.60. - №5. — с. 15-18.

71. Львова С.П., Горбунова Т.Ф., Абаева Е.М. Интенсивность перекисного окисления липидов в мозге при гипотермической патологии и введении даларгина // В сб: Макро- и микроуровни организации мозга, материалы симпозиума.- М, 1992.- С. 88

72. Мажуль Л.М., Данилович К.К., Гулько В.В., Шаблинская О.В. Некоторые показатели липидного обмена у больных с гастродоуденальной патологией // Вопр. Мед. химии.- 1990.- № 4.-С. 10-11

73. Макинодан Т., Юнис Э. Иммунология и старение. М.: Мир. 1980. 277 с.• 88.Малинин В.В. Механизмы действия синтетических пептидныхтимомиметиков.// Автореф. дисс. д.м.н. СПб, 2001.- 35 с.

74. Маянская Н.Н, Панин Л.В. Лизосомы в условиях стресса // Успехи современной биологии. 1981. - Т.92, №1. - С.64-80.

75. Меерсон М.З Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца. М.: Медицина, 1984, 272 с.

76. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика. М.: Наука, 1981.-278с.

77. Меерсон Ф.З., Адыкалиев Н.А., Голубева Л.И. //Бюл. эксперим. биол. мед. 1981. Т. 91. С. 1167-1169

78. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам. М.: Медицина, 1988. - 256 с.

79. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Медицина и здравоохранение. Проблемы кардиологии. Вып. 3. М.: Союзмединформ, 1989.- 72 с.1.

80. Меньшиков В.В., Делекторская JI.H. Золотницкая Р.П. Лабораторные методы исследования в клинике: справочник.-М.:Медицина.-1987.-368 с.

81. Милашюс К.М. Биохимические изменения в кровиразноадаптированных лиц под воздействием различных физических нагрузок, развивающих выносливость // Физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 1996. — Т.82, № 10.-С.98- 107.

82. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Молекулярные механизмы биорегуляции генетической активности и клеточного метаболизма // Тез. XVIII Всесоюз. съезда терапевтов. М., 1981.-Ч. 1.-С. 78-80.

83. Нейроэндокринология / под ред. А.Л. Поленова. СПб., 1994. -308с.

84. Никитин В.Н. Экспериментальные подходы к продлению жизни // Проблемы старения и долголетия.^ 1991.- Т.1, №1.- С. 510.

85. Нилова Н.С., Полежаева JI.H. Активность антиоксидантных ферментов синаптосом головного мозга крыс при различном уровне адаптации к стрессу// Биологические мембраны 1992. -т. 9. - № 10.-с. 1092-1097.

86. Новиков B.C. (ред) Программированная клеточная гибель // СПб: Наука, 1996.

87. Осипов А.Н., Азизова О.А., Владимиров Ю.А. Активныегформы кислорода и их роль в организме // В сб.: Успехи биологической химии,- М.: Наука, 1990.- С. 180-209

88. Островская Р., Воронина Т., Бледнов Ю., Фирова Ф.

89. Анксиолитический компонент в спектре активности ноотропного дипептида ГВС-111.// Тезисы докладов Межд. Научн. Конф. «Новые лекарственные средства, технология, фармакология, клиника», Минск, 2001. с. 113.

90. Островская Р.У., Гудашева Т.А., Трофимов С.С., Сколдинов А.П. Пептидные аналоги пирацетама новая группа ноотропов// В сб. : Фармакология ноотропов. Экспериментальное и клиническое изучение.- под ред. Вальдмана, Ворониной.-Москва, 1989.- С. 26-35

91. Погосян Г.Г., Налбандян P.M. Ингибирование липидной пероксидации супероксиддимутазой и церулоплазмином // Биохимия.-1983.-т.48.-вып.7.-С,1129-1134.

92. Покровский А.А. (ред) Биохимические методы исследования в клинике М.:.Медицина. 1977. 168 с.

93. Рыбников В.Ю., Закуцкий Н.Г. Пептидная регуляция функций мозга. СПб.: Фолиант, 2000. - 40с.

94. Саакян И.Р., Карапетян Т.Д., Саакян Г.Г. Митохондрии печени в реализации антигенного напряжения организма у крыс// Вопросы медицинской химии 2001. - №2. - с. 69-74.

95. Саркисова К.Ю., Опитц Б., Оеме П. Влияние фрагмента субстанции Р (3-4) на течение ишемии мозга у крыс с разнымтипом поведения.// Бюл. экспер. биол. и мед. 1996. - №4. - 399403.

96. Селье Г. Новое о гормонах и механизмах действия. Киев: Наукова Думка, 1977. - 121 с.

97. A.JL, Колотилинская Н.В., Надоров С.А. Прогноз индивидуальных реакций на эмоциональный стресс и бензодиазепиновые транквилизаторы.// Эксп. и клинич. фармакология 2001. - т. 64 - №1 - с. 3-12.

98. Середенин С.Б., Дурнев А.Д. Фармакологическая защита генома. ВИНИТИ М., 1992. - 160 с.

99. Скребицкий В.Г., Чепкова А.Н. Синаптическая пластичность в аспекте обучения и памяти// Успехи физиологических наук — 1999 -т. 30-№4 -с.-3-10.

100. Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитутовой кислоты // Современные методы в биохимии.- М.: Медицина, 1977,- С. 6668.

101. Судаков К.В. Индивидуальная устойчивость к эмоциональному стрессу. -М.: Горизонт, 1998.-263 с.

102. Тигранян Р.А. Гормонально метаболический статус организма при экстремальных воздействиях. - М.: Наука, 1990.288 с.

103. Туиту И. Изменение ритма секреции мелатонина с возрастом // Матер. Международн. симпоз. «Геронтологические аспекты пептидной регуляции функций организма». СПб.: Наука, 1996. -С.81-82.

104. Турпаев Т.М., .Буданцева А.Ю. Катехоламинергические нейроны.- 1979.- М.: Наука, 296 с.

105. Умрюхин А.Е., Ландграф Р. Содержание серотонина в структурах головного мозга у крыс с врожденными различиями в двигательной активности.// Журн. высш. нервн. деят. 2002. -Т.52.-№3.-с. 374-376.

106. Усик С.В., Ленкова Н.В. Биоэнергетическая характеристикафизических нагрузок различного характера // Физиол. Журнал СССР.- 1981.-№9.-С. 1370-1376

107. Фатеева Л.В. Механизмы стресс-протекторного действия коротких пептидов у крыс разного возраста // Автореф дисс к.м.н. С-Пб, 2002.- 21 с.

108. Фролькис В.В. Старение и биологические возможности организма. М.:1975.

109. Фролькис В.В. Старение: воспоминание о будущем.// 'МИкуваннята Д1агностика", N 1, 1998, с. 14.

110. Фролькис В.В., Мурадян Х.К. Экспериментальные пути продления жизни. Л: Наука. 1988. 248 с.

111. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Пептиды эпифиза и тимуса в регуляции старения // С-Пб.: Фолиант, 2001.- 160 с.

112. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Анисимов В.Н. Влияние эпиталамина на свободнорадикальные процессы у человека и животных // Успехи геронтологии.- 1999.- №3.- С. 133-142

113. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Чалисова Н.И., Окулов В.Б. Влияние пептидов головного мозга на клетки нервной ткани in vitro // Цитология.- 1997.- Т. 39, №7.- С. 571-575

114. Хавинсон В.Х., Анисимов В.Н. Пептидные биорегуляторы игстарение. СПб.: Наука, 2003. - 223с.

115. Хайдарлиу С.Х. Функциональная биохимия адаптации. -Кишинев: «Штиинца» , 1984. 264 с.

116. Чернова И.А. Возрастные и группоспецифические вариации содержания сиаловых кислот в структуре гонадотропных гормонов // Матер. Международн. симпоз. «Геронтологические аспекты пептидной регуляции функций организма». СПб.: Наука, 1996.-С.96.

117. Шестаков В.А., Бойчевская Н.С., Шерстнев М.П. Хемолюминисценция плазмы крови в присутствии перекисис водорода// Вопр мед химии.- 1972.- № 2.- С. 132—137

118. Шовен Р. Поведение животных. М.: Наука, 1972. 488с.

119. Юшков В.В., Юшкова В.А. Влияние биорегуляторов на поведение и нейромедиаторный гомеостаз // Симпозиум: Пептидные биорегуляторы, цитомедины. СПб, 1992.- С. 151.

120. Allen A., Yanushka J., FitzpatrikJ.H., Jenkins L.W., Gilboe D.D. Acute ultrastructural response of hypoxic hypoxia with relative ischemia in the isolated brain // Acta Neuropathol. 1989. - Vol. 78, №6. - P.637-648.

121. Amaducci L., Angst J., Bech O. et al. Consensus conference on the methodology of clinical trial of «Nootropics» // Pharmacopsychiatry. — 1990. — v.23. — P. 171-175.

122. Ames В. Which are the significant environmental mutagens and antimutagens? // Mutat. Res. 1983.- V. 113.- P. 223-224.

123. Beal M., Swartz K., Finn S. Amino acid and neuropeptide neurotransmitters in Huntinton's desease cerebellum //Brain Res. -1988. Vol. 454, N 1-2. - P. 393-396.

124. Behl C. Antioxidants lipid peroxidation.// Progr. Neurobiol., 1998. -V. 57.-p. 301-323.

125. Bierbaum Т., Bouma S., Huestis W. A mechanism of erythrocyte lysis by lysophosphatidylcholine //Biochim. et biobhys. acta. 1979. -Vol. 555,№1.-P. 102-110.

126. Birkmayer W., Knoll J., Rieder P. Increased life expectancy resulting from L. Deprenyl addition to Madopar treatment in Parkinson's disease: a long-term study // J. Neurol Transmiss.- 1985.-V. 64.-P.l 13-127

127. Bjorksten J. Cros linkages in protein chemistry// Advance, in v protein chem. 1951. Vol.6. P.343

128. Blizard D.A. The Maudsley reactive and nonreactive strains: A North American perspective// Behav. Genet. 1981 - V. 11 - p. 427432.

129. Calabresi L., Centonze D., Bernardi G. Electrophysiology of dopamine in normal and denervated striatal neurons //TINS. 2000. -Vol. 23.-N10.-P. 57-63.

130. Cha C.I. et al. Brain Research. 1997. - Vol. 753. - №2. - P. 235244.

131. Chvapic M. Endogenous antioxidants and rate of malondialdegyde formation in central nervous system // ExP. neurol. — 1982. — Vol. 78. -P. 765-774.

132. De Benedictis G., Tan Q., Jeune B. Recent advances in human genelongevity association studies // Mech Ageing Dev. 2001. — Vol. 122/-P. 909-920.

133. Dekker A., Gispen W., De Wied D. Axonal regeneration, growth factors and neuropeptides // Life Sci. 1987. - Vol. 41. - P. 16671678.

134. Dencla W.D. Interactions between age and the neuroendocrine and immune system.//Exp. Pathol. 1979. Vol.17. P.538-545

135. Eriwanger R.H„ Unmack MA, Grondahl M.L. et al. Effect of age ' on vasoactive intestinal polypeptide-in -duced short-circuit current inporcine jejunum // Сотр. Biochem. Physiol. Mol. Integr. Physiol. — 1999. —Vol.124.—№ 1. —P. 29—33.

136. Everitt A.V. The effect of hypophysectomy and constinuous food restriction, begun at age 70 and 400 days, on collagen ageing, proteinuria, incidence of pathology and longevity in the male rat.//Mech.ageing develop. 1980. Vol.12. P.162-172.

137. Ferrero M.E., Orsi R., Bernelli-Zazzera A. Cell repair after liver injury // Exp. Mol. Pathol. 1980. Vol. 32. - P. 32-42.

138. Gasior M., Borowicz K., Kleinrok Z., Czuczwar S. Chronic caffeine and anticonvulsant potency of antiepileptic drugs against maximal electroshock //Pharmacology, biochemistry and behavior.1996.-№4.- P.639-645

139. Giurgea C. Vers une pharmacologic de 1 'activite integrative duicerveau. Tentative du concept nootrope en psychopharmacologie // Actual. Pharmacol. 1972. - Vol. 25. - P. 115-156.

140. Giurgea C. The nootropic concept and prospective implications // Drug. Dev. Res. 1982. - N2. - P. 441-446.

141. Gold P.Neurobiological features common to memory modulation by many treatments // Anim/ Learning Behav, 1989. Vol. 17. - P.94-100.

142. Gouliaev A., Senning A. Piracetam and other structurally related nootropics // Brain Res. Rev. 1994. - Vol. 19. - P. 180-222.

143. Harman D. Role of free radicals in ading and disease // Ann. N.Y. Acad. Sci.- 1992.- V.673.- P.126-141

144. Hashimoto M., Takeda A., Hsu L.J., Takenouchi Т., Maslian E. //J. Biol. Chem. 1999 oct 8; 274(41):28849-28852.

145. Hayflick L. Intracellural determinants of call aging // Mech. Ageing Dev. 1984. - Vol. 28, N 2-3. - P. 177-185.

146. Herman J.P., Cullinan W.E. Neurocircuitry of stress: central control of the hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis.// TiNS, Feb1997, V. 20, N2, p.78-83.

147. Humpel C., Lindgvist E., Kyberg A., Ebendal Т., Olson L. Monitoring researe of neurotrophic activiti in the brains of awake rats // Science. 1995. - V. 269. - P. 552-554.

148. Huston J and Hasenohrl R. The role of neuropeptides in learning: focus on the neurokinin substance P. / Behavioural Brain Res., 1995.66.- P. 117-127.

149. Ishunina T.A., Swaab D.F., Clin J. Endocrinology metabolism. -1999. V.84. - № 12. - P. 4637-4644.

150. Kaskow J., Regmi A., Mulchahey J. Changes in brain corticotropin-releasing factor messenger RNA expression in aged Fisher 344 rats // Brain Res.- 1999.- V.822, №1-2.- P.228-230.

151. Khavinson V., Izmaylov D., Obukhova L., Malinin V. Effect of epitalon on the lifespan increase in Drosophila melanogaster // Mech. Ageing Dev. 2000.- V. 120.- P. 141-149/

152. Khvatova E., Yerlykina E., Gaynullin M., Mickaleva I. Brain metabolic adaptation to hypoxia stress // In Neeurochemistry: cellular, molecular and clinical aspects. eds. Teelken and Korf. - Plenum Press. - 1997.-P. 757-760.

153. Kohn R.R. Effect of antioxidants on lifspan of C57BL mice.//J.Gerontology. 1971. Vol.26. P.378-380.

154. Krstulovic A.M., Powell A.M. Use of native fluorescence measurements and stopped-flow scanning technique in the high-performance liquid chromatographic analysis of catecholamines and related compounds//J. of Chromatography. 1979. 171.P.345.

155. Kuzis K., Coffin J.D. Eckenstein F.P. Time course and age dependence of motor neuron death following facial nerve crush injury: role of fibroblast growth factor // Exp. Neurol. 1999. - Vol. 157.-№1.-P. 77-87.

156. Lambert M.L. et al. Clinical Pharmacology. 1999. - Vol. 47. № 1. -P. 83-89.

157. Lee Y., Chen Ch. Effect of lisolecitin on the structure and permeability of lecitin vesicles //Biochemistry. 1977. - Vol. 16. P. 1303- 1309.

158. Lee R., Knapp S., Wurtman R. Prostaglandin E2 Stimulates Amyloid Precursor Protein Gene Expression: Inhibition by Immunosuppressants.//J. Neurosci, 1, 1999, 19(3): 940-947.

159. Lipton P., Kalil R. Neurotrophic factors. Their role in development, trauma and desease // Neural Notes. — 1995. Vol. 1, N 2.-P. 3-7.

160. Lysenko A., Pavlov I., Matsionis A. Neuropeptide and nootropicdrugs regulation of synaptic plasticity // 8 International congress of the Czech and Slovak neurochemical society. Martin, Slovakia, 1996.-P. 30.

161. Lotharius J., Dugan J.L., CTMalley K.L. Distinct Mechanisms Underlie Neurotoxin-Mediated Cell Death in Cultured Dopaminergic neurons.//J.of Neurosci feb. 15, 1999, 19(4): 1284-1293.

162. Lu C.C. et al. Am. J. Physiol. 1998. - Vol. 275. - № 5 Pt 1. - P. 735-739.

163. Mabry Т., Gold P., McCarty R. Stress. Basic mechanisms andclinical implications. New York, 1995. P. 512-523.

164. Macintosh C.G. et al. Clinical Nutr. 1999. - Vol. 69. - №5. - P. 999-1006.

165. Massie H.R. etc. Dietary vitamin С improves the survival of mice.//Gerontology. 1984. Vol.30. P.371-375.

166. Matson M. Modification of ion homeostasis by lipid peroxidation: roles in neuronal degeneration and adaptive plasticity // Trends in Neuroscience 1998.- № 2.- P. 53-57

167. Mazzone S.B., Geraghty D.P. Altered respiratory response to substance P and reduced NK1 receptor binding in the nucleus of the solitary tract of aged rats // Brain Res. — 1999. —Vol. 826. — № 1. —P. 139—142.

168. McEntee W., Crook T. Serotonin, memory and aging brain // Psychopharmacology.- 1991.- 103.-N2.- P.143-149.

169. McQueen J. Classical transmitters and neuromodulators // Transmitter mol. Brain. 1987. - Pt. 1, Pt. 2. - P. 7-16.

170. Mhanna M.J., Dreshaj LA., Haxhui M.A., Martin R.J. Mechanism for substance P-induced relaxation ofpre -contracted airway smooth muscle during development // Am. J. Physiol. — 1999. — Vol. 276. — № 1 (Pt.l). — P. 151—156.

171. Moiseev V.S. Ter. Arkh. 1997. - Vol. 69. - №9. - P. 18-23.

172. Nagamitsu S. et al. J. Neural. Tr&asm. 1998. - Vol. 105. - №1. -P. 53-58.

173. Nuttal S.L.,Martin U.,Hutchin T. .// Age&Ageing. 1998. Vol.27. P.34

174. Ooka H., Fujita S.,Yashimoto E. Pituitary-thyroid activity and longevity in neonatally thyroxine-treated rats//Mech.Ageing Develop. 1983. Vol.22. P.l 13-120.

175. Ooka H., Shinkai T. Effects of chronic hyperthyroidism on lifespan of the rat // Mech. Aging Dev.- 1986.- V.33.- P.275-282.

176. Pekary A.E., Hershman J.M. Tumor necrosis factor, ceramide, transforming growth factor-betal, and aging reduce Na +/I symporter messenger ribonucleic acid levels in FRTL-5 cells // Endocrinology.1998.-Vol. 139. №2. — P.703-712.

177. Romero F.J.,Bosch-Morell F.,Romero M.J. .//Environ. Health Perspect. 1998. Vol.106. P.l229-1234.

178. Roudenok K, Kuhnel W., Rogov Y., Nerovnja A. Developmental changes in vasoactive intestinal polypeptide immunoreactivity in the human paravertebral ganglia //Anat. Anz. —1999. —Vol. 181. — № 6.—P. 561—565.

179. Saland L.C. el al. Life Sci. 1995. - Vol. 56. - №17. - P. 1415 -1425.

180. Salo D., Lin S., Parifici R., Davies K. SOD is preferentially degraded by a proteolytic system from red blood cells following oxidative modification by hydrogen peroxide // Free Radical Biol, and Med. 1988. - Vol. 5. - P. 335 - 339.

181. Schoemaker H., Nicholson VJ, Kerlush S., Crable J.C. The role cyclic nucleotide in physiological and pharmacological reward responses // Brain Res. 1982. - Vol. 235. - N2. - P. 253-264.

182. ScondiaV. Criteria for clinical development and classification of nootropic drugs // Clin. Ther. — 1979. — v.5. — P. 911-934.

183. Seredenin S.B., Voronina T.A., Gudasheva T.A. US Patent. No. 5.-439.-93/. (1995).

184. Shimoda I. et al. Am. J. Physiol. 1994. - Vol. 266. - № 4 Pt 1. -P. 706-712.

185. Stubb J. Controlling radical reactions // Monthly nature. 1994, August. - Vol. 2, N3. - P. 33.

186. Teravainen T.L. et al. Pharm. Pharmacology. 1997. - Vol. 49. -№9.-P.912-918.

187. Thai L. el al. Neuroscience. 1996. - Vol. 70. - №3. - P. 661 -671.

188. Traystman R., Kirsh J., Koehler R. Oxygen radical mechanisms of brain injury following ischemia and reperfusion // J. Appl Physiol. -1991.-Vol. 71.-P. 1185-1195.

189. Trofimov S.S., Ostrovskaya R.U., Smolnikova N.M., Voronina T.A. In Abstr. Of European Congress of Pharmacology. Milan, Italy, 1995.-p.375.

190. Verbitsky E., Kolpakova N., Topchiy I., Lysenko A.// in: Basic and clinical aspects of the theory of functional systems. Eds. Lazetic and Sudakov, Novi Sad.1998. P. 133-139.

191. White A. R. .//J. Neuroscience, Nov. 1, 1999, 19(21): 9170-9179

192. Yokoo H., Tanaka M., Tanaka T. Stress-induced increase in noradrenaline release in the rat hypothalamus assessed by intracranial microdialysis // Experientia.- 1990.- № 3.- P. 290-292.

193. Zaidi A., Michaelis M.L. Effects of reactive oxigen species on brain synaptic plasma membrane Ca(2+)-ATPase.//Free Radic Biol Med 1999 oct; 27(7-8):810-827.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.53) на тему:Возрастные аспекты стресспротекторного действия ноотропного дипептида у крыс при физической нагрузке

Автореферат диссертации по медицине на тему Возрастные аспекты стресспротекторного действия ноотропного дипептида у крыс при физической нагрузке

Оглавление диссертации Моргуль, Елена Валерьевна :: 2006 :: Санкт-Петербург

Введение диссертации по теме "Геронтология и гериатрия", Моргуль, Елена Валерьевна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Возрастные аспекты стресспротекторного действия ноотропного дипептида у крыс при физической нагрузке"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Моргуль, Елена Валерьевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций