Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Возможности комбинированной гиполипидемической терапии у пациентов с метаболическим синдромом

На правах рукописи

СЫСОЕВА Наталья Николаевна

ВОЗМОЖНОСТИ КОМБИНИРОВАННОЙ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

14.00.06 - кардиология 14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских паук

003464950

Санкт - Петербург 2009

003464950

Работа выполнена в ФГОУ ВПО «Военно - медицинская академия имени С-М. Кирова» МО РФ

Научные руководители -доктор'медицинских наук х

Тыренко Вадим Витальевич

доктор медицинских наук Хурцилава Отари Гивиевнч

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, доцент Никитин Алексей Эдуардович

доктор медицинских наук, доцент Родичкин Павел Васильевич

Ведущая организация - Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова Росмедтехнологий

Защита диссертации состоится 20 апреля 2009 года в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.06 при Военно-медицинской академли имени С.М. Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д.6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова.

Автореферат разослан 19 марта 2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Филиппов Александр Евгеньевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Интенсивный научно-технический прогресс способствует повсеместному росту гиподинамии, нервно-психического перенапряжения и приверженности населения к системе быстрого питания, распространению курения и злоупотребления алкоголем, что в конечном итоге приводит к неуклонному увеличению массы тела, росту сердечно-сосудистых и эндокринных заболеваний, тесно связанных между собой. Комплекс взаимосвязанных нарушений липидного, углеводного и пуринового обменов в сочетании с традиционными факторами риска сердечно - сосудистых заболеваний (ССЗ) был выделен в отдельный синдром, получивший название «метаболический». Метаболический синдром (МС) относится к наиболее актуальным проблемам современной медицины. По мнению экспертов ВОЗ, «...мы столкнулись с новой пандемией XXI в., охватившей индустриально развитые страны. Это может привести к демографической катастрофе в развивающихся странах. Распространённость МС в два раза превышает заболеваемость сахарным диабетом, и в ближайшие 25 лет ожидается увеличение числа пациентов на 50%» [P. Zimmet, J. Shaw, G. Alberti, 2003]. Анализ широкомасштабных исследований показал, что в популяции взрослого населения распространённость МС составляет от 10% (в Китае) до 24% (в США). Первое российское исследование выполнили в г. Чебоксары, в нём приняли участие 1800 человек (случайная выборка взрослого населения). У 20,6% лиц в возрасте 30-69 лет был диагностирован МС, причём у женщин патологию регистрировали з 2,4 раза чаще, чем у мужчин. Однако с возрастом наблюдают рост численности больных МС (в том числе мужчин) до 30 - 40%, и более 50% среди курильщиков и любителей «fast food» [И.Е. Чазова, В.Б. Мычка, 20Э8]. МС шрает существенную роль в преждевременном возникновении и ускоренном развитии ССЗ, связанных с атеросклерозом, а также многократно повышает риск острых сосудистых осложнений [F. Pi-Sunyer, 1993; К. Fontaine, 1996]. В настоящее время известно более 300 факторов риска ССЗ, как классических, причинно связанных с заболеванием, так и новых. В отчёте ВОЗ за 2002г. указано три основных фактора риска ССЗ — артериальная гипертензия (АГ), гиперхолестеринемия и курение. Два их этих трех факторов критериально входят в определение МС.

Одним из наиболее значимых и распространенных диагностических критериев МС, оказывающих непосредственное влияние на тяжесть и прогрессирование системного атеросклероза, является дислипидемия. По данным Мамедова Н.М. и соавт. [2000] у пациентов с метаболическим синдромом преобладает сочетание гипертриглицермдемии и гиперхолестеринемии с низким уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) (около 64%). Изолированные нарушения липидного обмена встречаются в 30% случаев. У большинства пациентов гиперхолестеринемия выражена в незначительной степени (5 - 6,5 ммоль/л), а гипертриглицеридемия имеет умеренный характер (> 2,3 ммоль/л). Однако

ситуация с лечением дислипидемии, особенно «мягкой» гиперлипидемии, сложившаяся в клинической практике, не соответствует современным требованиям. В практическом здравоохранении врачи часто игнорируют «мягкую» гиперхолестеринемию, а уровень триглицеридов, как правило, не определяется. По данным исследования ЕиБ.ОАБРЖЕ И, в 2001 году в Европе уровень холестерина соответствовал целевым значениям только у 49% пациентов, получавших гиполипидемические средства. В России ситуация намного хуже. 56,9% обследованных мужчин и женщин имеют уровень общего холестерина более 190 мг/дл. Недостаточная эффективность монотерапии статинами обуславливает необходимость поиска эффективных современных подходов к фармакотерапии нарушений липидного спектра у пациентов с метаболическим синдромом. Учитывая то, что в Российской Федерации на сегодняшний день нет четких общепринятых критериев диагностики, единого подхода к пониманию патогенеза, и, самое главное, стандартов лечения пациентов с метаболическим синдромом, данная проблема приобретает особую значимость. Большие экономические затраты государства, направленные на лечение исходов МС - сердечно-сосудистых заболеваний, придают проблеме не только медицинское, но и большое социально-экономическое значение.

Цель исследования

Изучить эффективность и безопасность различных комбинаций гиполипидемических препаратов у пациентов с метаболическим синдромом.

Задачи исследования

1.Изучить гиполипидемические и плейотропные эффекты комбинации статина с эзетимибом у пациентов с метаболическим синдромом.

2.Исследовать гиполипидемические и плейотропные эффекты комбинации эзетимиба с фенофибратом у пациентов с метаболическим синдромом.

3.Изучить и сравнить гиполипидемические, гипогликемические и плейотропные эффекты комбинации эзетимиба, фенофибрата и метформина у пациентов с метаболическим синдромом.

4.0ценить особенности клинической картины, переносимость, частоту побочных эффектов у пациентов с метаболическим синдромом, получающих различные комбинации гиполипидемических препаратов.

5.Провести сравнительный анализ качества жизни у пациентов с метаболическим синдромом.

Научная новизна

Впервые проведен сравнительный анализ эффективности коррекции основных нарушений метаболизма с помощью различных комбинаций гиполипидемических препаратов, а также сочетанного применения эзетимиба, фенофибрата и метформина.

Всесторонне изучены лечебные и побочные эффекты различных схем комбинированной гиполипидемической терапии: статин и эзетимиб, эзетимиб и фенофибрат, эзетимиб, фенофибрат и метформин у пациентов с метаболическим синдромом, толерантным к статинам.

Впервые эффективность различных гиполипидсмических схем оценена с точки зрения качества жизни (КЖ), как ^интегральной характеристики физического, психологического, эмоционального функционирования больного.

Практическая значимость

Совокупность определяемых показателей при комплексном обследовании пациентов с МС позволила наиболее полно представить характер течения заболевания, реализующегося в том числе и в нарушениях липидного спектра крови.

Выделены факторы, определяющие тяжесть течения МС и влияющие на степень нарушения- липидного спектра. Получены данные о наличии связи между снижением массы тела, артериального давления (АД), уровня С -реактивного белка, нормализацией углеводного обмена, вариабельностью сердечного ритма (ВСР), уменьшением эпизодов безболевой ишемии миокарда и достижением целевых уровней липидов.

Определены оптимальные гиполипидемические схемы при различном характере липидных нарушений. Продемонстрировано влияние различных гиполипидемических комбинаций на качество жизни пациентов с МС. Реализация и внедрение полученных результатов ' Результаты исследования используются в организации лечебно-диагностического процесса клиник Военно-медицинской академии (факультетской терапии, ВМГГ, 1-ой клиники терапии усовершенствования врачей), лечебных учреждений МО РФ1 (1-ого ВМКГ, 442-го ОВКГ), при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре факультетской терапии с клиническими ординаторами и слушателями факультета усовершенствования врачей Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Нарушения липидного спектра крови у пациентов с МС коррелируют с величиной избыточной кассы тела, нарушениями углеводного обмена, наличием маркеров хронического воспаления, степенью АГ, дисбалансом вегетатигной нервной системы, выраженностью безболевой ишемии миокарда.

2. Для диагностики МС и выбора наиболее оптимальной схемы лечения помимо оценки углеводного, липидного, пуринового обменов, важно исследовать состояние сердечно-сосудистой системы, вегетативный статус и качество жизни пациентов.

3. Нарушения липидного обмена у пациентов с метаболическим синдромом встречаются в виде изолированной «мягкой» дислипидемии или дислипидемии в сочетании с гиперхолестеринемией.

4. Комбинированная гиполипидемическая терапия является эффективным и безопасным средством для достижения целевых уровней липидов у пациентов с МС, не переносящих высокие дозы статинов.

5. Сочетанное применение эзетимиба, фенофибрата и метформина безопасно, эффективно корректирует дислипидемию, а также способствует нормализации углеводного профиля и снижению массы тела. Апробация и публикация материалов исследования

Основные результаты исследования были доложены и обсуждены на 6-ой Северо-западной научно-практической ревматологической конференции (Санкт - Петербург, сентябрь 2008), на заседании Санкт-Петербургского общества терапевтов им.С.П.Боткина (Санкт - Петербург, октябрь 2008), III национальном конгрессе терапевтов (Москва, ноябрь 2008), научно — практической конференции «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России» (Москва, ноябрь 2008), III конгрессе по сердечной недостаточности (Москва, декабрь 2008), научно - образовательном форуме «Кардиология - 2009» (Москва, январь 2009). По теме диссертации опубликовано 7 работ.

Объем и структура диссертации

Основное содержание диссертации наложено на 139 страницах машинописного текста и состоит из введения, .5 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, включающего 192 источников, в том числе 151 - иностранных источников. Работа иллюстрирована 13 рисунками и 35 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исслсдоиания

Работа выполнена на клинической базе кафедры факультетской терапии Военно-медицинской академии за период с 2006 до 2008 года. Диагноз «метаболический синдром» выставлялся согласно критериям NCEP ATP III (2001) если у пациента обнаруживались три и более из следующих признаков: ОТ > 102 см; ТГ > 1,7 ммоль/л; ХС ЛПВП < 1 ммоль/л; АД > 130/85 мм. рт. ст.; глюкоза натощак > 6,1 ммоль/л. Дислипидемией считалась концентрация ОХ > 4,5 ммоль/л, ХС ЛПНП > 2,5 ммоль/л, ТГ > 1,7 ммоль/л, ХС ЛПВП < 1 ммоль/л. Все пациенты, участвовавшие в исследовании, подписывали добровольное информированное согласие.

В исследование не включались пациенты при наличии у них гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, декомпенсированного сахарного диабета, застойной сердечной недостаточности ФК IV (NYHA), аорто - коронарного шунтирования, ангиопластики или нестабильной стенокардии в течение последних 3 месяцев, неконтролируемой артериальной гипертензии, онкологического заболевания в анамнезе, активных заболеваний печени и почек, противопоказаний к применению использованных в исследовании гиполипидемических препаратов, побочных эффектов терапии, требующих отмены лечения, а также при несоблюдении пациентом графика контрольных исследований, схемы приема лекарственных средств, нежелании пациента продолжить участие в исследовании, злоупотреблении алкоголем.

s

Все пациенты, которым был выставлен диагноз МС согласно критериям NCEP ATP III, имели нарушения липидного обмена, требующие медикаментозной коррекции.

Безопасность комбинированной терапии оценивалась клинически -возникновение нежелательных побочных явлений, ассоциированных с лечением (аллергические реакции, диспепсические расстройства, миопатии), и лабораторно по динамике биохимических показателей - ACT, АЛТ, КФК. Критическим считалось повышение ACT и/или АЛТ более чем в 3 раза от верхней границы нормы, КФК более чем в 10 раз.

Обследование пациентов включало в себя опрос, сбор жалоб, оценку анамнестических данных, оценку индивидуального фатального риска развития ССЗ по шкале PROCAM, оценку качества жизни с помощью опросника SF-36, антропометрическое исследование с измерением роста, веса, индекса массы тела (ИМТ), окружности талии (ОТ), окружности бедер (ОБ), соотношения ОТ/ОБ, общеклинические анализы крови и мочи, биохимическое исследование крови с определением общего ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, триглицеридов (ТГ), мочевины, креатинина, билирубина, мочевой кислоты, количественного определения С-реативного белка, ACT, АЛТ, КФК, ЛДГ, измерение АД, определение стандартных показателей суточного мониторирования артериального давления (СМАД), определение стандартных показателей суточного мониторирования ЭКГ, а также показателей вариабельности сердечного ритма, проведение перорального теста толерантности к глюкозе (ОТТГ).

Оценка факторов сердечно-сосудистого риска проводилась по шкале PROCAM (The Prospective Cardiovascular Munster Study). Риск считался высоким, если при проекции данных пациента на шкалу PROCAM, он составил >20%, умеренным - если располагался в пределах 10-20%, и низким -если <10%.

Оценка КЖ производилась с помощью опросника Short Form Medical Outcomes Study (SF - 36, автор - J.E.Ware, 1992). Все шкалы опросника объединены в 2 суммарных измерения - физический компонент здоровья (1 -4 шкалы) и психический (5-8 шкалы). Для всех шкал при полном отсутствии ограничений или нарушений здоровья максимальное значение составляет 100 баллов.

Суточное мониторирование АД, частота и длительность возникновения ишемических эпизодов, наличие нарушений ритма и их локализация, а также вариабельность сердечного ритма оценивались методом «холтеровского» мониторирования с использованием аппаратного комплекса для суточного мониторирования ЭКГ и АД «Холтеровский анализ - Astrocard» (ЗАО «Медитек») по стандартной методике. В процессе проведения суточного мониторирования АД измерялось через каждые 15 минут с 7 до 23 часов и через 30 минут с 23 до 7 часов. Периоды бодрствования и сна устанавливали индивидуально в соответствии с дневниковыми записями пациентов. Всем пациентам было рекомендовано соблюдать режим типичного рабочего дня, физические нагрузки в виде подъемов по лестнице, что позволило оценить

профиль АД в условиях реальной жизнедеятельности больного. Анализировались стандартные показатели: средние величины систолического (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) в периоды бодрствования, сна и за 24 часа, вариабельность САД и ДАД днем и ночью, степень ночного снижения (СНС) САД, ДАД.

В ходе 24-часового исследования ЭКГ оценивались следующие показатели - средняя частота сердечных сокращений за исследуемый период (24 часа), суточное количество и тип экстрасистол. Клиническая интерпретация изменений сегмента ST, зарегистрированных в течение суток, проводилась с учетом следующих критериев: число эпизодов депрессии, общая длительность эпизодов депрессии, максимальная длительность эпизода депрессии, максимальная величина депрессии. Также у всех пациентов с целью изучения состояния автономной вегетативной нервной системы исследовалась вариабельность сердечного ритма. Использовалась методика временного («time domain») анализа. Общий тонус вегетативной нервной системы оценивали по значению SDNN и SDNNi, которые являются интегральными показателями, характеризующими ВСР в целом (Рябыкина Г.В., 2001). Значение показателя SDNN менее 100 мс интерпретировалось как умеренное снижение ВСР, показатель менее 50 мс свидетельствовало о выраженном уменьшении ВСР. Тонус парасимпатического отдела оценивали по показателям pNN50 и r-MSSD. Данные ЭКГ изменения сопоставлялись с дневниками самооценки пациентов для выявления болевых и безболевых приступов стенокардии. В дневнике отражались жалобы пациентов, их самочувствие, вид активной деятельности: физические нагрузки, прием лекарственных препаратов, период бодрствования и сна.

Уровень глюкозы определялся по стандартной методике ферментным методом натощак и через 30 мин, 1 час, 1 час 30 мин, а также через 2 часа после приема внутрь пациентом 75 мг глюкозы, растворенной в 200 мл воды.

Исследование было построено на методе повторных измерений, что, по мнению С. Гланца [1999], позволяет значительно повысить чувствительность статистических критериев.

Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Все пациенты после скрининга первоначально получали от 1 до 2 месяцев аторвастатин 10 мг в сут или симвастатин 20 мг в сут. Через 2 месяца выполнялось полное лабораторно-инсгрумектальное обследование. Пациентам, не достигших целевых уровней липидов, дозировка статинов удваивалась - аторвастатин (20 мг/сут), симвастатин (40 мг/сут). Через 2 месяца проводилось повторное исследование. Далее в исследование отбирались пациенты, у которых увеличение дозировки статина сопровождалось критическим повышением трансаминаз и КФК. Эти пациенты возвращались на первоначальную дозу препаратов - аторвастатин (Юмг/сут), симвастатин (20 мг/сут) до нормализации уровня трансаминаз и КФК. Затем к статину был добавлен эзетимид в дозе 10 мг в сутки. Следующая контрольная точка была через 2 месяца от начала комбинированной терапии статин)/эзетимид.

Wash-out Wash-out

A(C) A(C) A(C) А(С)+Э Э+Ф Э+Ф+М

!—4-1—1--H---H-h—

10(20) 20(40) 10(20) 1C(20)+10 10+200 10+200+500

мг

1 2 3 4 5 6 7 VA VA 9lA 10 11 12

M M 1 1 -f- 1 1 1 I 1 1 1 '

Время терапии, месяцы

Рисунок 1. Дизайн исследования. Примечание: А(С) - аторвастатин (симвастатин), Э - эзетимид, Ф -

фенофибрат, M - метформин. После контрольного обследования всем пациентам отменялась гиполипидемическая терапия, сохранялась только диета. Так называемый период «wash-out» длился 2 недели. Далее пациентам назначалась комбинация эзетимида 10 мг с фенофибратом 200 мг в сутки. Повторное обследование выполнялось через 2 месяца, после чего гиполипидемическая терапия вновь отменялась на 2 недели, в течение которых пациенты соблюдали гиполипидемическую диету. По окончании периода «wash-out» пациенты начинали принимать эзетимид 10 мг, фенофибрат 200 мг и метформин 500 мг в сутки в течение 2-х месяцев, после чего выполнялось повторное обследование.

Для статистической ' обработки показателей была создана матрица данных с использованием электронной таблицы «Excel». Последующий анализ проводился на персональной ЭВМ с применением пакета прикладных программ «Microsoft Excel» и «Statistica for Windows 8.0». Описательная статистика использовалась, для определения числовых характеристик переменных с вычислением средней квадратичной ошибки. В дальнейшем все результаты представлены в форме M±SD. Достоверность различия средних значений показателей определялась с помощью t- критерия Стьюдента, различия считались достоверными при р<0,05. Применялся корреляционный анализ, характер связи между признаками определялся с помощью коэффициента линейной корреляции Пирсона.

Результаты исследования

Всего было обследовано 182 пациента с диагнозом МС. Все пациенты -мужчины трудоспособного возраста, с избыточной массой тела, ведущие малоподвижный образ жизни, злоупотребляющие высококалорийной пищей и употребляющие алкоголь, 86 пациентов (47,3%) из них курили. Большинство пациентов предъявляли жалобы на ночные приступы удушья или внезапного пробуждения, привычный храп, дневную сонливость, что может свидетельствовать о наличии синдрома обструктивного апноэ, являющегося дополнительным фактором риска развития АГ, аритмий. 170

(93%) обследованных - страдали Г'Б II - III ст., средние показатели САД зарегистрированы па уровне 165,12 ± 19,87 мм рт.ст., ДАДср - 100,9 ± 11,99 мм рт.ст. Артериальная гипертензия у пациентов с МС отличалась умеренно высокими цифрами САД и значительным повышением ДАДср. Это объясняется, по мнению И.Е. Чазовой (2007г.), одним из основных механизмов развития АГ при МС - гиперволемией, возникающей вследствие повышенной реабсорбции натрия и воды в проксимальных отделах почечных канальцев на фоне гиперинсулинемии. Для пациентов, отобранных в исследование, характерной была высокая частота поражения сердечнососудистой системы. В частности, 73 пациента (40%) страдали ИБС, 42 (23%) - перенесли ИМ, 137 (75%) - имели ХСН II - Ш ФК. Вследствие наличия перечисленных факторов риск развития ССЗ согласно таблице Р1ШСАМ в целом составил >15,5%, что соответствовало умеренному риску.

Состояние углеводного, липидного и пуринового обмена, уровень трансаминаз и креатинкиназы сыворотки представленные в табл. 1.

Таблица 1

Показатели липидного, углеводного и пуринового обмена (n' 182)

Признак Значение (M±SD)

ОХ, ммоль/л 9,2 ± 2,6

ХС ЛПНП, ммоль/л 4,1 ±1,7

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,14 ±0,42

ТГ, ммоль/л 3,7 ±1,2

Мочевая кислота, мкмоль/л 461 ± 147,22

Глюкоза натощак, ммоль/л 6,7 ± 1,13

Глюкоза через 2 часа, моль/л 8,7± 1,17

АСАТ, Щ 43,33 ±6,4

АЛАТ, Ш 46,13 ±5,2

КФК, и/1 88,9 ± 7,1

Анализ липидограмм позволил выявить принципиально 2 основных типа нарушений липидного обмена, без разделения их на фенотипы по Fredrickson D.S. Более многочисленная группа (107 человек), для которой характерно наличие выраженной дислипидемии, то есть низкий уровень ЛПВП, высокие показатели ТГ, умеренно повышенный не-ЛПВП ХС и ОХ. Вторая группа (75 человек), у которых дислипидемия сочеталась с гиперхолестеринемией, то есть высоким уровнем не-ЛПВП ХС и ОХ. Для всех пациентов общим был высокий коэффициент атерогенности (КА=ОХ - ЛПВП)/ЛПВП. Очевидно, что различный тип нарушгний липидного обмена требует дифференцированного подхода к терапии этих нарушений.

Поскольку нарушения углеводного обмена один то основных критериев метаболического синдрома у всех больных, включенных первоначально в исследование, средние уровни тощаковой и/ипи постпрандиальной глюкозы плазмы превышали нормальные значения. Сахарный диабет 2 типа установлен ранее или во время настоящего обследования у 58 пациентов (32%), нарушенная толерантность к глюкозе выявлена у 73 (40%) пациентов,

у остальных 61 человека (28%) состояние классифицировалось как нарушенная гликемия натощак. Следует особенно отметить, что установленный ранее диагноз сахарного диабета с соответствующими рекомендациями по диете и медикаментозной терапии был только у 34 пациентов, то есть у 18,7% обследованных. Остальные 81,3% пациентов с МС не знали, что у них есть нарушения углеводного обмена.

Всем пациентам после установления нарушенной толерантности к глюкозе, сахарного диабета назначалась диета с ограничением углеводов. Гиперурикемия выявлена у 64 (35,2%) пациентов и только у 27 из них (14,8%) в анамнезе имели место приступы острого артрита. Всем пациентам, имеющим нарушения пуринового обмена была рекомендована диета, ограничивающая поступление пуринов в организм. Часть больных, имевшая в анамнезе артриты, наряду с диетой принимала аллопуринол в дозе 100 мг/сут. Во время проведения исследования острых приступов артрита у наблюдаемых пациентов зафиксировано не было. У 70 обследованных пациентов мы определили количественно уровень СРВ. Из 70 больных у 50 (71%) установлено умеренное повышение С-реактивного белка (7,4 ± 0,5 мг/л). Через СРБ, по нашему мнению, пролегает связь МС с атеросклерозом и соответственно последующая трансформация синдрома в ИБС.

Выполненное «холтеровское» мониторирование ЭКГ не выявило у пациентов с МС специфических нарушений ритма и проводимости. А проведенный последующий анализ ВСР подтвердил наличие гипертонуса симпатической нервной системы, являющегося еще одним связующим звеном между МС и ИБС. Практически во всех случаях выявленная безболевая ишемия миокарда была обусловлена наличием ИБС и СД 2 типа у обследованных пациентов. Анализ результатов СМАД у обследованных пациентов показал наличие умеренной дневной и умеренной ночной гипертензии, а также выраженного нарушения суточного ритма АД, проявляющегося недостаточной степенью ночного снижения АД (non-dipper patients).

После 2-х месяцев монотерапии аторвастатином в дозе 10 мг/сут или симвастатином в дозе 20 мг/сут получен положительный эффект: уровень ОХ снизился на 21,5%, ЛПНП - на 18,5%. Однако вместе с этим снизился и уровень ЛПВП на 5,8%, а ТГ понизились всего на 13,6%. Целевых уровней липидов достигло лишь 16 человек, что составило 9%, а оставшиеся 166 человек нуждались в коррекции гиполипидемической терапии. С этой целью пациентам была увеличена дозировка статина в 2 раза. Через 2 месяца терапии уровень ЛПНП снизился на 22,6%, ОХ - на 27,2%, ТГ - на 15,8%. Полученные результаты подтверждают «правило 8», когда двукратное увеличение дозировки статинов приводит к снижению атерогенкых фракций ХС лишь на 8%. При этом влияние увеличенной дозировки статинов на ТГ оказывалось минимальным. Наряду со статистически значимым снижением плазменных уровней ОХ, ЛПНП и ТГ произошло недостоверное уменьшение содержания ХС ЛПВП в сыворотке крови, что в целом не привело к достижению целевых уровней липидов и свидетельствовало о недостаточной

эффективности монотерапии. У 52 пациентов (29%) при проведении повторного исследования отмечалось трехкратное повышение трансаминаз, которое нами расценивалось как побочное действие статинов. Столь высокий процент пациентов (29%), у которых увеличение дозы статинов вызывает критическое повышение трансаминаз, можно объяснить особенностью выборки в нашем исследовании: все пациенты, страдающие МС, это социально активные мужчины трудоспогобного возраста, ведущие нездоровый образ жизни (гиподинамия, частый психоэмоциональный стресс, ночной тип питания), с избыточной массой тела, злоупотребляющие алкоголем и курением. Эти пациенты возвращались на первоначальную дозу статинов до нормализации уровня печеночных ферментов. После чего они подписывали информированное согласие и проходили дальнейшее лечение и обследование согласно протоколу.

Анализ липидограмм больных, получавших различные комбинации гиполипидемических препаратов подтвердил необходимость дифференцированного подхода к коррекции нарушений липидного спектра крови у пациентов с МС (табл. 2).

Таблица 2

Сравнительная характеристика липидного профиля при различных схемах гиполипидемической терапии

Показатель монотерапия С (М±8Э) С+Э (М±8Б) Э+Ф (М±8Э) Э+Ф+М (М±8Б)

ОХ, ммоль/л 7,08 ± 1,6 5,68 ± 1,54* 5,93 ± 1,5* 4,3 ±1,4*

ЛПНП, ммоль/л 3,26 ±0,9 2,21 ± 0,92* 2,8 ±0,7* 2,01 ± 0,8*

ЛПВП, ммоль/л 1,06 ±0,32 0,96 ±0,29 1,4 ±0,54* 1,54 ±0, 36*

ТГ, ммоль/л 3,15 ±0,8 2,9 ± 0,7 2,12 ± 0,67* 1,6 ±0,77*

АЛАТ, и/1 48,17 ±6,2 49,18 ±6Л* 49,26 ± 5,1* 48,84 ± 4,8*

АСАТ, Щ 45,43 ± 5,4 46,42 ±5,5 47,22 ±5,2 47,83 ± 5,3*

КФК,Ш 98,1 ±6,7 98,81 ±6,6 99,28 ± 5,6 98,37 ± 4,9

*.- Р< 0,05 - достоверные различия по сравнению с исходными значениями

Как видно из представленных данных максимальный эффект в отношении снижения ЛПНП и ОХ оказывала комбинация статина и эзетимиба. В частности, назначение этой комбинации привело к уменьшению уровня ОХ на' 19,7%, ЛПНП на 32,2 %, ЛПВП на 9,4%, ТГ на 7,9% (рис.12). При этом критического повышения Лабораторных маркеров, клинически значимых побочных эффектов, аллергических реакций у пациентов на данной терапии зафиксировано не было. Таким образом, можно заключить, что применение статина с эзетимибом предпочтительно у больных с гиперлипидемией, то есть у лиц со значительно повышенным уровнем ОХ и

ЛПНП, умеренно сниженным уровнем ЛПВП и незначительно повышенным уровнем ТГ. Применение комбинации эзетимиб+ фенофибрат в меньшей степени влияло на ЛПНП и ОХ, однако максимально снижало уровень ТГ и повышало показатель ЛПВП. Назначение этой комбинации приводило к уменьшению ОХ на 16,2%, ЛПНП на 14,1%, ТГ на 32,1%, повышению уровня ЛПВП на 32% (рис. 2). Только у 2 (3,8%) пациентов терапия была отменена из-за непроходящих диспептических расстройств. Таким образом, назначение данной комбинации наиболее оправданно при дислипидемии, то есть умеренном повышении ОХ и ЛПНП, низком уровне ЛПВП, и значительно повышенном уровне ТГ. Результатом 8-и недельной терапии комбинацией эзетимиб+фенофибрат+метформин стало снижение ОХ на 40%, ЛПНП на 38,3% (то есть эквивалентно схеме С + Э), ТГ на 49,2%, повышение ЛПВП на 45% (рис. 2). Трем пациентам (5,8%) терапия была отменена из-за неблагоприятных побочных эффектов, ассоциированных с лечением. Данная ..комбинация препаратов необходима при наиболее тяжелых нарушениях в липидном спектре сочетании гиперлипидемии и дислипидемии -значительном повышении ОХ, ЛПНП, ТГ и значительном снижении ЛПВЕи

С+Э Э+Ф

в ох и л ли л а лпвл штг

Э+Ф+М

Рис. 2. Динамика липидограммы на фоне разных гиполипидемических схем Примечание: С+Э - статин+эзетимиб, Э+Ф - эзетимиб+фенофибрат, Э+Ф+М - эзетимиб+фенофибрат+метформин.

Поэтапный лабораторный мониторинг различных гиполипидемических комбинаций позволил проанализировать динамику ИМТ, СРБ, уровня тощаковой и постпрандиальной глюкозы, мочевой кислоты на протяжении всего исследования. Все применявшиеся гиполипидемические комбинации в той или иной мере способствовали нормализации вышеперечисленных показателей, причем наиболее значительные положительные изменения произошли на фоне тройной комбинации эзетимиба, фенофибрата и метформина. В частности, терапия статин+эзетимиб привела к снижению уровня СРБ на 12,9%, постпрандиальной глюкозы на 1,9%, ИМТ - на 4,1%, мочевой кислоты - на 0,3%. Комбинация эзетимиб+фенофибрат

способствовала снижению уровня СРБ на 17,9%, постпрандиальной глюкозы на 3,7%, ИМТ - 5,9%, мочевой кислоты - на 1,7%. А совместное назначение эзетимиба, фенофибрата и метформина привело к снижению уровня СРБ на 33,3%, постпрандиальной глюкозы на 24,4%, ИМТ - на Т6,9%, мочевой кислоты - на 2,2% (рис. 3).

а имт

ИГлО @Гл2

И С - реакт белок Ш Моч к-та

с+э

Э+Ф

Э+Ф+М

Рис. 3. Динамика ИМТ и лабораторных показателей на фоне различных гилогликемических комбинаций.

Столь выраженное влияние комбинации эзетимиб + фенофибрат + метформин мы объясняем тем, что метформин нарушает всасывание углеводов в кишечнике, а эзетимиб блокирует всасывание холестерина. За счет этого значительно снижается колораж усваиваемой пищи и происходит уменьшение ИМТ. В отношении влияния на СРБ, скорее всего, происходит суммирование эффектов каждого из препаратов комбинации. Основной вклад в нормализацию углеводного профиля при тройной терапии принадлежит, безусловно, метформину. Единственно на что значимо не влияет тройная схема - это уровень мочевой кислоты, так как применяемые препататы не обладают специфическим урекимическим действием.

Таким образом, мы можем заключить, что наибольшей эффективностью в отношении нормализации основных видов обмена, составляющих метаболический синдром, является тройная комбинация эзетимиб +-фенофибрат + метформин, обладающая, как видно из рисунка 3, наиболее сильным взаимопотенциирующим эффектом.

Уменьшение массы тела и, как следствие, висцеральной жировой ткани, адипоциты которой вырабатывают большое количество биологически активных веществ, способствующих развитию АГ, привело к постепенному снижению АД (табл. 3). Так, терапия статином с эзетимибом способствовала снижению среднего САД за сутки - на 2,99%, ДАД - на 3%, комбинация эзетимиб + фенофибрат способствовала снижению среднесуточного САД - на 2,9% и ДАД - на 3,04%, а совместное назначение эзетимиба, фенофибрата и метформина вызвало наиболее выраженное уменьшение САД - на 3,5%, ДАД - на 4,3% соответственно.

Таблица 3

Результаты суточного мониторирования АД. _

Показатель монотерапия С (М±БО) С+Э (М+БО) Э+Ф (М±5Б) Э+Ф+М (М±8Б)

САДср за 24 ч., мм рт ст 161,4 ±13,06 157,07± 14,07 157,03± 10,84* 153,59 ± 7,9*

ДАДср за 24 ч., мм рт ст 97,5 ± 8,52 94,59 ± 10,52 94,03± 9,74 93,2 ±6,2*

САДср днем, мм рт ст 165,12 ± 18,7 160,86 ± 13,5 159,71± 10,7 157,05 ±8,3

ДАДср днем, мм рт ст 100,86 ± 14,9 96,81 ± 11,9 96,28± 9,63 95,7 ±6,9*

САДср ночью, мм рт ст 156,99 ± 17,28 4 153,28 ± 15,3 152,36 ± 11,4 150,12 ±7,3*

ДАДср ночью, мм рт ст 94,84 ± 9,06 92,57 ± 10,03 91,78 ± 9,95 90,69 ±5,71*

СНС САД, % 5% 4,7 % 4,6% 4,4%

СНС ДАД, % 5,9% 4,4% 4,7% 5,2%

* - Р< 0,05 г достоверные различия по сравнению с исходными значениями Полученные данные объяснимы с позиции корреляционных отношений между избыточной массой тела и степенью артериальной гипертензии. Помимо слабого собственного гипотензивного эффекта метформина, в группе больных получавших тройную комбинацию выявлено максимальное снижение ИМТ. Важно отметить, что комбинация Э+Ф+М давала максимальную степень ночного снижения как систолического, так и диастолического давления и тем самым приводила к нормализации суточного профиля АД.

Результаты суточного мониторирования ЭКГ пациентов, принимавших тестируемые гиполипидемические комбинации, представлены в таблице 4. Полученные нами данные демонстрируют тенденцию к улучшению функционального состояния миокарда на фоне компенсации МС. Из таблицы видно, что наиболее выраженное уменьшение ЧСС, экстрасистол, ишемических эпизодов имело место при приеме тройной гиполипидемической комбинации.

Таблица 4

Сравнительные результаты суточного мониторирования ЭКГ

монотерапия С+Э Э+Ф Э+Ф+М

Показатель и (М±50) (М±50) (М+ББ) (М±80)

1 2 3 4 5

ЧССср.,уд/мин 83,3 ± 1,5 80,3 ± 1,6* 79,6 ± 2,06* 76,2 ± 1,5*

1 2 3 4 5

БОШ, мс 128,1 ±48,2 130,1 ±33,2 130,4 ±21,8 130,03 ±16,5

80Ш1, мс 46,9 ±18,6 49,9 ±17,6 53,1 ±13,7* 57,7 ±11,9*

БОАШ, мс 140 ±45,3 138 ± 41,3 135 ±37,2 130,2 ±32,4*

гМББВ, мс 22 ±10,1 25 ± 11,3 27 ± 10,91* 29,7 ±9,21*

рШ50, % 4,9 ± 5,4 5,4 ±5,2 6,1 ±6,1 6,8 ±7,11

НЖЭС всего, из них одиночных 1135 ± 591,6 951 ±396,7 1120 ±578,2 941 ±322,1 1116 ±576,9 936 ±325,1 1105 ± 562,8 922 ±317,4

ЖЭС всего, из них одиночных 305 ± 47, 2 268 ± 34,3 291 ±45,3 259 ±33,9 284 ± 42,3* 255 ±33,1 268 ±39,9* 249 ± 29,6*

Число дспрессий 5Т 10,1 ±2,3 8,9 ±2,1* 8,4 ±2,2* ■ 7,9 ±0,8*

Общая длит-ть депрессий БТ, мин 9,1 ±3,2 8,6 ±3,1 8,3 ±2,7 8,1 ±2,4

Макс, длит-ть эпизода депрес-сий БТ, мин 3,1 ±0,9 2,9 ± 0,8 2,7 ±0,8* 2,4 ± 0,9*

Макс, депрессия БТ, мм 1,8 ±0,4 1,75 ±0,5 1,69 ±0,3 1,6 ±0,2*

* - Р< 0,05 — достоверные различия по сравнению с исходными значениями. Как видно из представленных данных трехкомпонентная схема терапии имеет явные преимущества перед комбинациями статин + эзетимиб и эзетимиб + фенофибрат в отношении снижения гиперсимпатикотонии и нормализации вегетативного баланса, о чем свидетельствует снижение ЧСС, статистически значимое снижение 8ВА!МН и повышение рЫМ50. По всей видимости, это обусловлено выраженным влиянием на гликемический профиль и, в частности, на уровень постпрандиальной гликемии. Следует подчеркнуть, что трехкомпонентная терапия не только эффективно влияла на суточный профиль АД, но статистически достоверно уменьшала длительность и выраженность депрессии сегмента БТ, а также количество желудочковых экстрасистол.

Динамика качества жизни пациентов, принимающих различные схемы гииолипидемических препаратов, представлена на рис. 4.

При анализе результатов становится очевидным, что с момента включения в исследование имело место улучшение всех показателей, характеризующих качество жизни. Наиболее выраженное улучшение физического и психического компонентов здоровья- было отмечено во время совместного приема эзетимиба, фенофибрата и метформина, что согласуется результатами полученных нами лабораторных и инструментальных исследований.

фф РФФ Б ОЗ Ж СФ РЭФ ПЗ

ВС ВС+Э СЗЭ+Ф ШЗ+Ф+ЙГ)

Рис. 4. Качество жизни пациентов, принимающие различные гиполипидемические схемы. Примечание: С - статин (монотерапия), С+Э - статин+эзетимиб, Э+Ф — эзетимиб+фенофибрат, Э+Ф+М - эзетимиб+фенофибрат+метформин, Комбинированная гиполипидемическая терапия за счет множественных плейотропных эффектов позволила добиться снижения сердечно-сосудистого риска. При оценке риска ССЗ с помощью таблицы Р1ШСАМ, были получены следующие результаты: после 8-и недельной терапии статином с эзетимибом риск составил 4,8 % (низкий риск), эзетимиба с фенофибратом - 5,1 % (низкий риск), эзетимиба, фенофибрата и метформина - 1,8 % (низкий риск). Уменьшение сердечно-сосудистого риска помимо устранения гипер- и дислипидемии происходило за счет устранения таких модифицируемых факторов риска как нарушение углеводного обмена, нормализация АД и снижение массы тела.

Одной из важных составляющих исследования явилось изучение корреляционных взаимоотношений между нарушениями липидного обмена с одной стороны и компенсацией углеводного и пуринового обменов, ИМТ состоянием сердечно-сосудистой системы с другой.

Таблица 5

Корреляционные взаимоотношения между показателями липидограммы и состоянием углеводного и пуринового обменов, деятельностью сердечно-

сосудистой системы и качеством жизни.

Показатель ХС ЛПНП, ммоль/л ХС ЛПВП, ммоль/л ТГ, ммоль/л

1 2 3 4

ИМТ, кг/мА г=0,45, р<0,05 г=-0,58, р<0,05 г=0,4, р<0,05

Гл 0, ммоль/л г=0,52, р<0,05 г=-0,64, р<0,05 г=0,5, р<0,05

Гл 2, ммоль/л г=0,61,р<0,05 г=-0,76, р<0,05 г=0,56, р<0,05

СРБ, мг/л г=0,64, р<0,05 г=-0,92, р<0,05 г=0,67, р<0,05

МК, мкмоль/л 1=0,11,р>0,05 г=-0,15, р>0,05 г=0,14, р>0,05

1 2 3 4

САДцн, мм рт ст г=0,19, р>0,05 г=-0,2, р>0,05 г=0,18, р>0,05

ДАДдн, мм рт ст г=0,18, р>0,05 г=-0,21, р>0,05 г=0,17, р>0,05

САДноч, мм рт ст г=0,15,р>0,05 г=-0,16, р>0,05 г=0,2, р>0,05

ДАДноч, мм рт ст г=0,12, р>0,05 г=-0,15, р>0,05 г=0,14, р>0,05

ЧССср, уд/мин г=0,1, р>0,05 г=-0,12, р>0,05 г=0,1,р>0,051

ЭБАШ.мс г=0,23, р<0,05 г=-0,26, р<0,05 г=0,25, р<0,05

РШ50, % г=-0,31, р<0,05 г=0,28, р<0,05 г=-0,3, р<0,05

гММБО, мс г=-0,19, р>0,05 г=0,2, р>0,05 г=-0,18, р>0,05

НЖЭС, кол-во г=0,25, р>0,05 г=-0,21, р>0,05 г=0,22, р>0,05

ЖЭС, кол-во г=0,28, р>0,05 г=-0,25, р>0,05 г=0,24, р>0,05

Число депрессий БТ г=0,59, р<0,05 г=-0,65, р<0,05 г=0,57, р<0,05

03. баллы г=0,29, р<0,05 г=-0,32, р<0,05 г=0,27, р<0,05

ПЗ, баллы г=0,21,р>0,05 г=-0,23, р>0,05 г=0,22, р>0,05

Риск ССЗ г=0,37, р<0,05 г=-0,39, р<0,05 г=0,38, р<0,05

Из представленных данных видно, что между уровнем ЛПНП, ТГ с одной стороны и ИМТ, уровнем тощаковой и постпрандиальной глюкозы с другой стороны была выявлена статистически достоверная прямая корреляционная связь средней силы. Такой же силы обратная связь выявлена между ЛПВП и уровнем тощаковой глюкозы, ИМТ. Важно отметить, что наиболее сильные корреляционные взаимоотношения выявлены между ЛПВП и концентрацией постпрандиальной глюкозы, а также уровнем СРБ. Полученные результаты свидетельствуют о большем значении ЛПВП в сравнении с ЛПНП и ТГ для уровня постпрандиальной глюкозь1 и СРБ. В ходе проведенного корреляционного анализа также была выявлена статистически значимая корреляционная связь средней силы между риском развития ССЗ, числом депрессий 5Т и уровнем ЛПНП, ЛПВП и ТГ, что еще раз подтверждает важное прогностическое значение исследуемых показателей. В ходе проведенного анализа нами были получены статистически недостоверные слабые корреляционные взаимоотношения между ЛПНП, ЛПВП, ТГ и уровнем АД, аритмической активностью миокарда. Качество жизни было представлено шкалами 03 и ПЗ. Между ЛПНП, ТГ и 03 была выявлена прямая корреляционная связь средней силы (р<0,05), между ЛПВП и 03 - обратная (р<0,05). Связь между шкалой ПЗ и показателями липидограммы была слабой, статистически незначимой. Этот факт можно объяснить следующим - нормализация липидного спектра крови способствовала улучшению объективного состояния пациентов, улучшению их самочувствия за счет компенсации МС, однако скорость эмоциональной адаптации обследованных была недостаточно быстрой. Необходимо еще раз подчеркнуть, что из всех исследуемых параметров липидного профиля причинно-следственные связи были наиболее выражены у ЛПВП, что свидетельствует о важной роли данного показателя в компенсации различных компонентов МС (рис. 5).

Число"' НЖЭС Л=-0,21 и ЖЗС И—О,25

Уровень.

ЛПВП

.......\

Ч(

0Д2

\ САД 11=-0,2, 1| ДАДЯ- | 0,21 ■

ЗВАШ Я

Н—0,2(

РШ50 1

и= 0,28 ■

Рис. 5 Причинно-следственные взаимоотношения между уровнем ЛПВП и основными клинико-инструментальными показателями у пациентов с МС.

Таким образом, полученные данные во многом согласуются с мнением ряда ученых о тесной патогенетической связи различных звеньев МС и еще раз подтверждают необходимость комплексной коррекции данного заболевания. Проведенное исследование показало, что сочетание препаратов разного механизма действия позволяет добиться большего эффекта, нежели увеличение дозы одного препарата, а быстрый ответ на лечение может способствовать повышению приверженности больных. Единственным отрицательным моментом является увеличение числа назначений, что создает определенные неудобства для пациента и встречается с психологическими барьерами, однако выходом может служить создание фиксированных комбинаций, в состав которых входит несколько препаратов в стандартных дозах.

ВЫВОДЫ

1. Между нарушениями липидного обмена и избыточной массой тела гликемическим профилем, уровнем С-реактивного белка, тяжестью АГ, дисбалансом вегетативной нервной системы существуют умеренной силы

корреляционные взаимоотношения, требующие комплексной коррекции выявленных нарушений метаболизма и гемодинамики.

2. Наиболее сильные корреляционные отношения с уровнем постпрандиальной глюкозы и С-реактивного белка установлены для ЛПВП, что делает этот показатель наиболее значимым в достижении «целевых» уровней липидов у пациентов с МС.

3. Для пациентов с метаболическим синдромом характерны нарушения липидного обмена в виде изолированной «мягкой» дислипидемии или сочетания дислипидемии с гиперхолестеринемией, что требует дифференцированного подхода к терапии этих больных.

4. Для достижения целевых уровней липидов у пациентов с МС целесообразно применять комбинированную гиполипидемическую терапию. Наиболее выраженным липидкоррегирующим эффектом обладает сочетание фибрата с эзетимибом.

5. Для прогнозирования эффективности терапии и приверженности пациента лечению целесообразно сочетать определение биохимических показателей с оценкой качества жизни и индивидуального фатального риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (РЯОСАМ).

6. Комбинированное применение эзетимиба, фенофибрата и метформина обладает взаимопотенциирующими эффектами, оказывая действие на основные звенья патогенеза МС - ожирение, дислипидемию, гипергликемию, хроническое воспаление.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем пациентам с подозрением на метаболический синдром помимо исследования углеводного и липидного обменов необходимо определять уровень С-реактивного белка, мочевой кислоты, печеночных ферментов в сыворотке крови.

2. Выбор варианта гиполипидемической терапии необходимо производить после анализа степени и характера нарушений на основании результатов развернутой липидограммы.

3. У пациентов с гиперхолестеринемией (высоким уровнем ОХ и не-ЛПВП) назначение комбинации статин+эзетимиб является наиболее предпочтительным.

4. Применение комбинации эзетимиб+фенофибрат наиболее оправданно у пациентов с изолированой дислипидемией - небольшом повышении ОХ и ЛПНП, низком уровне ЛПВП и значительно повышенном уровне ТГ.

5. Назначение комбинации эзетимиб+фенофибрат+метформин предпочтительно при наиболее тяжелых формах дислипидемии -значительно повышенном ОХ, ЛПНП и ТГ и существенно сниженном уровне ЛПВП.

5. Для оценки эффективности терапии и приверженности пациента лечению целесообразно сочетать определение биохимических показателей с использованием опросника качества жизни БР-Зб, таблицы РИОСАМ по оценке индивидуального фатального риска развития сердечно - сосудистых заболеваний.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Совместное применение эзетимида, фенофибрата и метформина ддя коррекции дислипидемии у пациентов с метаболическим синдромом / H.H. Сысоева, Ю.А. Мухин, В.В. Тыренко // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. - 2008. -Т.1. - № 6. - Приложение 1. -С.74-75.

2. Комбинированное применение эзетимида и фенофибрата для коррекции дислипидемии у пациентов с метаболическим синдромом / H.H. Сысоева, Ю.А. Мухин, В.В. Тыренко // Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья: сборник материалов III Национального конгресса терапевтов. Москва, 5-7 ноября 2008. - М., 2008. - С. 233.

3. Применение эзетимида, фенофибрата и метформина у пациентов с метаболическим синдромом / H.H. Сысоева, В.В. Тыренко // Сердечная недостаточность' 2008: сборник тезисов III конгресса общества специалистов по сердечной недостаточности. Москва 15-16 декабря 2008. - М., 2008. - С. 97.

4. Комплексная коррекция дислипидемии у больных с метаболическим синдромом / В.В. Тыренко, H.H. Сысоева // Вестник Российской военно -медицинской академии. — 2009.- №1(25). - С. 55-61.

5. Эффективность и безопасность различных комбинаций гиполипидеми-ческой терапии у больных с метаболическим синдромом / В.В. Тыренко, А.Н. Богданов, H.H. Сысоева // Сердце. - 2008. - № 6. - С. 371.

6. Возможности комбинированной гиполипидемической терапии у пациентов с метаболическим синдромом / H.H. Сысоева, В.В. Тыренко // Материалы 11 - го Всероссийского научно - образовательного форума «Кардиология - 2009» - М., 2009. - С. 275 - 276.

7. Combined Application of Ezetimibe and Atorvastatin for Dyslipidemia Correction in Patients with Metabolic Syndrome / N.N. Sysoeva, V.V. Tyrenko // 3th International Congress on PREDIABETES and the METABOLIC SYNDROME, April 1-4,2009. - Nice, France, 2009.

Подписано в печать 16.03.09 Формат 60x84/16

Объем 1 п.л. Тираж юо экз. Заказ № 272

Типография BMA им. С.М. Кирова 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6

снижение уровня ХС ЛПНП обеспечивает достоверное улучшение прогноза больных ССЗ.

Таким образом, одним из наиболее значимых и распространенных диагностических критериев МС, оказывающих непосредственное влияние на тяжесть и прогрессирование системного атеросклероза, является дислипидемия. По данным Мамедова Н.М. и соавт. [2000] у пациентов с метаболическим синдромом преобладает сочетание гипертриглицеридемии и гиперхолестеринемии с низким уровнем ХС ЛПВП (около 64%). Изолированные нарушения липидного обмена встречаются в 30% случаев. Причем у достаточного количества пациентов гиперхолестеринемия выражена в мягкой степени (5 - 6,5 ммоль/л), гипертриглицеридемия имеет умеренный характер (>2,3 ммоль/л). Однако ситуация с лечением дислипидемии, особенно' "мягкой" гиперлипидемии, сложившаяся в клинической практике, не соответствует современным требованиям. В практическом здравоохранении врачи часто игнорируют "мягкую" гиперхолестеринемию, а уровень триглицеридов, как правило, не определяется. По данным исследования EUROASPIRE II, в 2001 году в Европе уровень холестерина соответствовал целевым значениям только у 49% пациентов, получавших гиполипидемические средства. Результаты гиполипидемической терапии были изучены в программе REALITY, охватившей 10 стран Европы. Подавляющее большинство больных (83,9%), имеющих дислипидемию, лечили статинами. Частота достижения целевых уровней холестерина ЛПНП в Венгрии составила 40%, в Нидерландах - 35%, в Великобритании - 16%, в Норвегии - 8%, в Швеции - 7%. Недостаточная эффективность монотерапии статинами обуславливает необходимость поиска эффективных современных подходов к фармакотерапии нарушений липидного спектра у пациентов с метаболическим синдромом. Учитывая то, что в Российской Федерации на сегодняшний день нет четких общепринятых критериев диагностики, единого подхода к пониманию патогенеза, и, самое главное, стандартов лечения пациентов с метаболическим синдромом, данная проблема приобретает особую значимость. Большие экономические затраты государства, направленные на лечение исходов МС — сердечно-сосудистых заболеваний, придают проблеме не только медицинское, но и большое социально-экономическое значение.

Цель исследования: изучить эффективность и безопасность различных комбинаций гиполипидемических препаратов у пациентов с метаболическим синдромом.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Изучить гиполипидемические и плейотропные эффекты комбинации статина с эзетимибом у пациентов с метаболическим синдромом.

2. Исследовать гиполипидемические и плейотропные эффекты комбинации эзетимиба с фенофибратом у пациентов с метаболическим синдромом.

3. Изучить и сравнить гиполипидемические и гипогликемические и плейотропные эффекты комбинации эзетимиба, фенофибрата и метформина у пациентов с метаболическим синдромом.

4. Оценить особенности клинической картины, переносимость, частоту побочных эффектов у пациентов с метаболическим синдромом, получающих различные комбинации гиполипидемических препаратов.

5. Провести сравнительный анализ качества жизни (КЖ) у пациентов с метаболическим синдромом.

Научная новизна. Впервые проведен сравнительный анализ эффективности коррекции основных нарушений метаболизма с помощью различных комбинаций гиполипидемических препаратов, а также сочетанного применения эзетимиба, фенофибрата и метформина.

Изучены лечебные и побочные эффекты различных схем комбинированной гиполипидемической терапии: статин и эзетимиб, эзетимиб и фенофибрат, эзетимиб, фенофибрат и метформин у пациентов с метаболическим синдромом, толерантным к статинам.

Впервые эффективность различных гиполипидемических схем оценена с точки зрения КЖ, как интегральной характеристики физического, психологического, эмоционального функционирования больного.

Практическая значимость: совокупность определяемых показателей при комплексном обследовании пациентов с МС позволила наиболее полно представить характер течения заболевания, реализующегося в том числе и в нарушениях липидного спектра крови.

Выделены факторы, определяющие тяжесть течения МС и влияющие на степень нарушения липидного обмена. Получены данные о наличии связи между снижением массы тела, АД, нормализацией углеводного обмена, вариабельностью сердечного ритма (ВСР), уменьшением эпизодов безболевой ишемии миокарда и достижением целевых уровней липидов.

Определены оптимальные гиполипидемические схемы при различном характере липидных нарушений. Продемонстрировано влияние различных гиполипидемических комбинаций на качество жизни пациентов с МС.

Результаты исследования используются в организации лечебно-диагностического процесса клиник Военно-медицинской академии (факультетской терапии, ВМГТ, 1-ой клиники терапии усовершенствования врачей), лечебных учреждений МО РФ (1-ого ВМКГ, 442-го ОВКГ), при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре факультетской терапии с клиническими ординаторами и слушателями факультета усовершенствования врачей Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова.

Апробация работы. Основные результаты исследования были доложены и обсуждены на 6-ой Северо-западной научно-практической ревматологической конференции (Санкт - Петербург, сентябрь 2008), на заседании Санкт-Петербургского общества терапевтов им.С.П.Боткина (Санкт — Петербург, октябрь 2008), III национальном конгрессе терапевтов (Москва, ноябрь 2008), научно - практической конференции «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России» (Москва, ноябрь 2008), III конгрессе по сердечной недостаточности (Москва, декабрь 2008), научно - образовательном форуме «Кардиология - 2009» (Москва, январь 2009). По теме диссертации опубликовано 7 работ.

Личный вклад автора. Автор работы принимал личное непосредственное участие в организации исследования, отборе пациентов, выполнении лечебно-диагностических мероприятий больным с метаболическим синдромом. Исследователем самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, детально разработан дизайн исследования. Диссертант провел выкопировку сведений из первичной документации, лично обобщил и проанализировал результаты исследования. Доля участия в сборе и обработке материала - 90%, в анализе результатов исследования - 100%. Основные положения, выносимые на защиту:

1. Нарушения липидного спектра крови у пациентов с MG коррелируют с величиной избыточной массы тела, нарушениями углеводного обмена, наличием маркеров хронического воспаления, степенью АГ, дисбалансом вегетативной нервной системы, выраженностью безболевой ишемии миокарда.

2. Для диагностики МС и выбора наиболее оптимальной схемы лечения помимо оценки углеводного, липидного, пуринового обменов, важно исследовать состояние сердечно-сосудистой системы, вегетативный статус и качество жизни пациентов.

3. Нарушения липидного обмена у пациентов с метаболическим синдромом встречаются в виде изолированной «мягкой» дислипидемии или дислипидемии в сочетании с гиперхолестеринемией.

4. Комбинированная гиполипидемическая терапия является эффективным и безопасным» средством для достижения целевых уровней липидов у пациентов с МС, не переносящих высокие дозы статинов.

5. Сочетанное применение эзетимиба, фенофибрата и метформина безопасно, эффективно корректирует дислипидемию, а также способствует нормализации углеводного профиля и снижению массы тела.

Объем и структура диссертации. Основное содержание диссертации изложено на 139 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, включающего 192 источника, в том числе 151 - иностранных источников. Работа иллюстрирована 13 рисунками и 35 таблицами.

108 ВЫВОДЫ

1 .Между нарушениями липидного обмена и избыточной массой тела гликемическим профилем, уровнем С-реактивного белка, тяжестью АГ, дисбалансом вегетативной нервной системы существуют умеренной силы корреляционные взаимоотношения, требующие комплексной коррекции выявленных нарушений метаболизма и гемодинамики.

2.Наиболее сильные корреляционные отношения с уровнем постпрандиальной глюкозы и С-реактивного белка установлены для ЛПВП, что делает этот показатель наиболее значимым в достижении «целевых» уровней липидов у пациентов с МС.

3.Для пациентов с метаболическим синдромом характерны нарушения липидного обмена в виде изолированной «мягкой» дислипидемии или сочетания дислипидемии с гиперхолестеринемией, что требует дифференцированного подхода к терапии этих больных.

4. Для достижения целевых уровней липидов у пациентов с МС целесообразно применять комбинированную гиполипидемическую терапию. Наиболее выраженным липидкоррегирующим эффектом обладает сочетание фибрата с эзетимибом.

5.Для прогнозирования эффективности терапии и приверженности пациента лечению целесообразно сочетать определение биохимических показателей с оценкой качества жизни и индивидуального фатального риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (PROCAM).

6.Комбинированное применение эзетимиба, фенофибрата и метформина обладает взаимопотенциирующими эффектами, оказывая действие на основные звенья патогенеза МС - ожирение, дислипидемию, гипергликемию, хроническое воспаление.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем пациентам с подозрением на метаболический синдром помимо исследования углеводного и липидного обменов необходимо определять уровень С-реактивного белка, мочевой кислоты, печеночных ферментов в сыворотке крови.

2. Выбор варианта гиполипидемической терапии необходимо производить после анализа степени и характера нарушений липидного спектра на основании результатов развернутой липидограммы.

3. У пациентов с гиперхолестеринемией (высоким уровнем ОХ и не-ЛПВП) назначение комбинации статин+эзетимиб является наиболее предпочтительным.

4. Применение комбинации эзетимиб+фенофибрат наиболее оправданно у пациентов с изолированой дислипидемией - небольшом повышении ОХ и ЛПНП, низком уровне ЛПВП и значительно повышенном уровне ТГ.

5. Назначение комбинации эзетимиб+фенофибрат+метформин предпочтительно при наиболее тяжелых формах дислипидемий — значительно повышенном ОХ, ЛПНП и ТГ и существенно сниженном уровне ЛПВП.

6. Для оценки эффективности терапии и приверженности пациента лечению целесообразно сочетать определение биохимических показателей с использованием опросника качества жизни SF-36, таблицы SCORE по оценке индивидуального фатального риска развития сердечно - сосудистых заболеваний.