Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Влияние минерально-костных нарушений на развитие сердечно-сосудистых осложнений при хронической болезни почек

На правах рукописи

БЕСТАЕВА ТАМАРА ЛАВРЕНТИЕВНА

ВЛИЯНИЕ МИНЕРАЛЬНО-КОСТНЫХ НАРУШЕНИЙ НА РАЗВИТИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

2 2 АПР 2015

005567719

Владикавказ — 2015

005567719

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

Дзгоева Фатима Урузмаговна, доктор медицинских наук, профессор Официальные оппоненты:

Милованов Юрий Сергеевич - доктор медицинских наук, профессор, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры нефрологии и гемодиализа факультета послевузовского профессионального образования (врачей)

Ягода Александр Валентинович - доктор медицинских наук, профессор, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ставропольский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой госпитальной терапии

Ведущая организация: государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Российская медицинская академия последипломного образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации

Зашита состоится 17 апреля 2015 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.095.01 на базе государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (362019, г. Владикавказ, ул. Пушкинская 40).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации и на сайте академии www.sogma.ru

Автореферат разослан

/^^¿С^Ьг- 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ А1стуальн0сть темы. Продолжительность и качество жизни больных с хронической болезнью почек (ХБП) зависят от множества факторов, среди которых сердечно-сосудистые осложнения (ССО) играют ведущую роль. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний составляет 30-50% общей смертности больных, находящихся на гемодиализе [Ермоленко В.М., Мухин НА., 2012]. Распространенность кардиоваскулярных осложнений, включая гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ), его систолическую дисфункцию (СД) и диастолическую дисфункцию (ДЦ), при ХБП значительно превышает таковую в общей популяции. Так, ГЛЖ выявляется у 46-74% больных в начале диализной терапии, что больше, чем у больных с ишемической болезнью сердца (51%) и при гипертонической болезни (12-20%) [Смирнов A.B., 2011].

ССО являются основной причиной смерти при ХБП, чему способствует наличие таких характерных факторов риска, как нарушенный фосфорно-кальциевый обмен, кальцификация сосудов, регидность артерий, ишемическое поражение миокарда [Cozzolino М., Cosa F., 2013; Smith E.R., Ford M.L., 2014].

Нарастание регидности артерий повышает левожелудочковую постнагрузку, ведет к гипертрофии левого желудочка, диастолической и систолической дисфункции и, в конечном итоге, к хронической сердечной недостаточности [Орлова Я.А., 2010; Ford M.L., Tomlinson L.A., 2010].

В последнее время внимание исследователей привлечено к новым маркерам поражения почек и формирования ССО - медиаторам минерально-костных нарушений, таким как 23-й фактор роста фибробластов (FGF-23), остеопротегерин (ОПГ) и лиганд рецептора активатора ядерного фактора каппа В (RANKL) [Добронравов В.А. 2011; Милованова Л.Ю., 2013; Scialla JJ, Xie Н., 2014].

В ряде исследований показано, что повышение продукции остеоцитами FGF-23 по мере прогрессирования ХБП прямо связано с дисфункцией эндотелия, выраженностью атеросклероза, гипертрофией миокарда и кальцификацией сосудов [Rahman М. et al., 2014].

Вместе с тем роль минерально-костных нарушений, в том числе участие ОПГ, ЯАЫКЬ и РОР-23 в развитии кардиоренальных осложнений при ХБП, остается малоизученной.

Целью данного исследования стало определение роли минерально-костных нарушений в развитии сердечно-сосудистых осложнений на разных стадиях хронической болезни почек.

Задачи исследования:

1. Исследовать особенности структурно-функциональных изменений левого желудочка и сосудистой стенки крупных артерий и аорты у больных на разных стадиях хронической болезни почек.

2. Определить характер ишемического поражения миокарда по уровню высокочувствительного кардиоспецифичного белка - тропонина I у больных с хронической болезнью почек I - V стадии.

3. Исследовать влияние нарушений фосфорно-кальциевого обмена с определением изменений метаболизма фосфора, кальция, паратгормона (ПТГ) и РвР-23 на развитие кардиоваскулярных осложнений у больных на всех стадиях хронической болезни почек.

4. Изучить влияние процессов ремоделирования костной ткани на развитие сердечно-сосудистых осложнений по оценке изменений сывороточного метаболизма остеопротегерина и ЯАТ^КЬ при хронической болезни почек.

5. Оценить взаимосвязь показателей минерально-костных нарушений и состояния сердечно-сосудистой системы через 6 месяцев наблюдения на фоне проводимой терапии у больных на разных стадиях хронической болезни почек.

Научная новизна. Впервые установлены механизмы влияния нарушений таких медиаторов минерально-костного обмена, как морфогенетические белки -РСР-23, ОПГ, ИАЫКЬ на развитие сердечно-сосудистых осложнений (ГЛЖ, систолическая и диастолическая дисфункция, кальцификация и утолщение сосудистой стенки крупных артерий) при хронической болезни почек.

Практическая значимость работы. У больных с ХБП, включая стадии хронической и терминальной почечной недостаточности, часто выявляются

структурно-функциональные изменения миокарда, включая различные варианты ГЛЖ, нарушения систолической и диастолической функции ЛЖ, ишемическое поражение миокарда, структурные изменения сосудистой стенки крупных артерий, связанные с минерально-костными нарушениями, анемией, артериальной гипертензии, что требует проведения медикаментозной коррекции для предупреждения развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности. В этой связи необходим контроль и коррекция уже на самых ранних стадиях ХБП минерально-костных нарушений фосфат-связывающими препаратами и активными метаболитами витамина О, анемии - препаратами эритропоэтина, артериальной гипертензии - адекватной антигипертензивной терапией.

Основные положения, выносимые на защиту:

1.По мере прогрессирования хронической болезни почек выявляются различные варианты поражения сердечно-сосудистой системы, связанные с патологией почек - ишемическое поражение миокарда, ГЛЖ, нарушения диастолической и систолической функции сердца.

2. Факторами, способствующими развитию тяжелых форм ГЛЖ, функциональных нарушений сердца при хронической болезни почек, являются, наряду с артериальной гипертензией, анемией - минерально-костные нарушения.

3. У подавляющего большинства больных с ХБП выявленные нарушения фосфорно-кальциевого обмена (гиперпаратиреоз, гиперфосфатемия, изменения уровня кальция), также как изменения уровня морфогенетического фосфатурического белка РСР-23, тесно связаны с выраженностью кардиоваскулярных осложнений и тяжестью хронической болезни почек.

4. Изменения содержания антагонистических гормонов - ОПГ и ЯАЫКЬ -играют существенную роль в кальцификации крупных артерий и аорты, коррелируют с выраженностью ССО и тяжестью хронической болезни почек.

5. Адекватная коррекция минерально-костных нарушений способствуют уменьшению выраженности сердечно-сосудистых осложнений у больных на разных стадиях хронической болезни почек, включая ее ранние стадии.

Личный вклад автора. Автором самостоятельно выполнена клиническая и лабораторная часть работы, инструментальные методы исследования, статистическая обработка данных, проведен анализ и обобщение полученных результатов.

Внедрение в практику. Полученные результаты исследования и лечения больных используются в практике отделения нефрологии и отделения гемодиализа Республиканской клинической больницы г. Владикавказа, а также в учебном процессе кафедр внутренних болезней №3 и №5 ГБОУ ВПО «Северо-Осетинской государственной медицинской академии».

Публикации и апробация диссертационной работы. По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования России.

Основные положения диссертационной работы докладывались на XIII научной конференции молодых ученых и специалистов СОГМА с международным участием «Молодые ученые - медицине» (г. Владикавказ, 2014г.), международной научно-практической конференции «Молодые ученые в решении актуальных проблем науки» (г. Владикавказ, 2014г.), 11-й юбилейной научной сессии посвященной 75-летию ГБОУ ВПО СОГМА Минздрава Российской Федерации «Актуальные проблемы медицины» (г. Владикавказ, 2014г.), научно-практической конференции Северо-Осетинского филиала Научного общества нефрологов России (г. Владикавказ, 2014г.), I региональной научно-практической конференции нефрологов в Южном федеральном округе «Актуальные вопросы современной нефрологии» (г. Ростов-на-дону, 2014г.), IV научно-образовательной конференции кардиологов и терапевтов Северного Кавказа (г. Владикавказ, 2014г.).

Апробация диссертации проведена в ГБОУ ВПО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Минздрава Российской Федерации на совместном заседании сотрудников кафедры внутренних болезней №1, №3, №4, №5, центральной научно-исследовательской лаборатории.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 128 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка использованных источников и литературы. Библиографический список включает 204 источника из них - 112 зарубежных. Работа содержит 38 таблиц и 8 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы и методы исследования. В исследование включили 110 больных, на разных стадиях ХБП, находящихся на лечении в отделении нефрологии и отделении гемодиализа Республиканской клинической больницы г. Владикавказа. Из них 57 мужчин и 53 женщины в возрасте от 25 до 65 лет (средний возраст составил 56±2,2года). Больные были распределены по группам в зависимости от стадии хронической болезни почек: в I группу вошли 23 больных с 1-2 стадией ХБП, во II группу - 30 больных с 3 стадией ХБП, в III группу - 32 больных с 4 стадией ХБП, в IV группу - 25 больных с 5 стадией ХБП. Стадии ХБП определяли в соответствии с критериями K/DOQI (2002), скорость клубочковой фильтрации рассчитывали по формуле CKD-EPI.

Общеклиническое обследование включало определение гемоглобина (Нв), гематокрита (Ht), ферритина сыворотки крови и коэффициента насыщения трансферрина железом (КНТж), общего белка и альбумина, холестерина крови, электролитов крови (натрий, калий), показателей азотистого обмена (креатинин, мочевина).

Для уточнения механизмов минерально-костных нарушений при ХБП и их влияния на развитие ССО были исследованы уровни паратгормона, кальция, фосфора. Дополнительные исследования включали определение в крови уровней морфогенетических белков: FGF-23, ОПГ, RANKL.

С целью выявления ишемического поражения миокарда у больных ХБП определяли уровень в крови высокочувствительного кардиоспецифичного белка -тропонина I.

Количественную концентрацию остеопротегерина, RANKL, FGF-23, тропонина I, ПТГ в сыворотке крови определяли с использованием коммерческих наборов фирмы Biomedica (Австрия) методом иммуноферментного анализа (ИФА).

Эхокардиографию с допплерографией проводили на аппарате «ALOKA 4000». Определяли конечный диастолический диаметр (КДД), конечный диастолический объем (КДО) левого желудочка (ЛЖ), индекс конечного диастолического диаметра (ИКДД), толщину задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ) и межжелудочковой перегородки (ТМЖП), индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ). Массу миокарда левого желудочка рассчитывали по формуле R.B. Devereux: 1,04 [(ТМЖП+ТЗСЛЖ+КДР)3-КДР3]-13,6.

ИММЛЖ рассчитывали как отношение массы миокарда ЛЖ к площади поверхности тела. ГЛЖ диагностировали при ИММЛЖ >125 г/м2 для мужчин и >110 г/м2 для женщин. Для оценки геометрии левого желудочка применяли классификацию J.Gottdiener на основании расчета ИКДД и относительной толщины стенки (ОТС) ЛЖ. Согласно ей, ИКДД равен диаметру ЛЖ в конце диастолы, разделённому на площадь поверхности тела. По данной классификации выделяют следующие виды ГЛЖ:

1. концентрическая гипертрофия: ИКДД <3.1см/м2, ОТС>0,45;

2. эксцентрическая гипертрофия: ИКДД <3.1 см/ м2, ОТС <0.45;

3. эксцентрическая дилатационная гипертрофия: ИКДД >3.1 см/м2, ОТС<0.45;

4. смешанная (концентрическая дилатационная): ИКДД>3.1см/м2, ОТС>0.45.

Для оценки систолической функции определяли фракцию выброса (ФВ) ЛЖ,

диастолической - максимальную скорость раннего диастолического наполнения Е, максимальную скорость позднего диастолического наполнения А, E/A, время изоволюмического расслабления (IVRT) ЛЖ. Исследования функционального состояния ЛЖ у диализных больных проводили на второй день после гемодиализа, в относительно нормоволюмическом состоянии. При помощи ультразвукового исследования определяли толщину комплекса интима-медиа (ТИМ) общих сонных и общих бедренных артерий (ТИМоса и ТИМоба). При ТИМ 0.9 мм

констатировали ее увеличение. Методом дуплексного сканирования с применением эффекта Допплера (сканер Toshiba AplioMX) исследовали пиковую систолическую скорость кровотока в дуге аорты (Vps - peak systolic velocity), соотнесенную со средним артериальным давлением, для количественной оценки характера гемодинамических изменений, косвенно свидетельствующих и о состоянии стенки аорты, ее эластичности и просвета.

Терапия включала коррекцию минерально-костных нарушений путем назначения фосфат-связывающих препаратов (карбонат кальция, ацетат кальция) и активных форм витамина D (альфакальцидол, парикальцитол). Коррекцию анемии проводили препаратами эритропоэтина (à- и В- эпрекс и эпоэтин- В) и препаратами парентерального железа (сахарозным комплексом железа (III) гидроксида). Антигипертензивная терапия включала ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, p-адреноблокаторы, антагонисты Са-каналов.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программ Microsoft Office Excel и SPSS. Использовали методы параметрической и непараметрической статистики. Для сравнения средних величин определяли среднюю арифметическую (М), ошибку средней арифметической (m). Достоверность различий средних величин при сравнении несвязанных переменных оценивалась с помощью U-теста Манна-Уитни, при сравнении связанных переменных использовали парный t-критерий Стьюдента. Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Корреляционный анализ с вычислением коэффициента корреляции г проводили по методу Пирсона, ранговый коэффициент корреляции проводили методом Спирмена. Коэффициент корреляции проверялся на статистическую достоверность

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Особенности структурно-функционального состояния сердца и крупных сосудов у больных на разных стадиях хронической болезни почек

У подавляющего большинства больных - 85 (77%) к началу исследования были выявлены различные варианты ГЛЖ, у 25 (23%) установлена нормальная

9

геометрия ЛЖ. Развитие концентрической ГЛЖ, которая характеризуется увеличением толщины стенок ЛЖ в ответ на гемодинамическую перегрузку, прежде всего при артериальной гипертензии, отмечено у 34 (31%) больных. Эксцентрическая ГЛЖ, связанная с утолщением стенок ЛЖ при перегрузке объемом, выявлена у 36 (33%) больных. Эксцентрическая дилатационная ГЛЖ, которая характеризуется сочетанием увеличения линейных размеров и объемов левых камер сердца, обнаружена у 9 (8%) больных. Наиболее тяжелая ГЛЖ -клинически и прогностически - концентрическая дилатационная, характеризующаяся значительным увеличением толщины стенок ЛЖ в сочетании с увеличением его полости, выявлена у 6 (5%) больных.

Таблица 1

Показатели общей гемодинамики и структурно-функциональных параметров сердца в группах больных, выделенных в зависимости от стадии ХБП, в начале

исследования

Показатель и нормы I группа (1-2 стадия) п=23 II группа (3 стация) п=30 III группа (4стадия) п=32 IV группа (5 стадия) п=25

САД мм рт.ст. 136,4±2,2 143,5±1,5*** 163,4±1,5*** 170,4±2,4*

ПАД мм рт.ст. 55,6±1,7 60,3±1,2*** 72,5±1,1 *** 76,4±1,9**

ТЗСЛЖ 8-11 мм 10,4±0,14 11,7±0,2*** 12,3±0,2* 13,01 ±0,2**

тмжп 7-10 мм 10,3±0,13 11,5±0,2*** 12,8±0,2** 13,08±0,2*

ИМ МЛ Ж <110г/м2-ж <125г/м2-м 108,1 ±2,5 156,3±4,7*** 167,4±2,2* 178,4±4,3*

отс отн.ед.<0,45 0,42±0,03 0,58±0,04** 0,40±0,03** 0,37±0,04

ИКДДсм/м2 2,47±0,09 2,69±0,04* 3,1±0,15** 3,3±0,08**

E/A (1-2.5) 1,99±0,06 0,41±0,02- 1,77±0,05 3,02±0,08-

IVRT (55-90мс) 73,5±2,6 103,5±1,02- 103,5±1 — 52±1,2™

ФВ (>60%) 63,35±0,5 57,8±1,52** 54,41 ±0,5** 48±0,17**

Нв (г/л) 134,3±2,7 106,9±1,6*** 93,6±1,5*** 86,6±1,4**

Ht (%) 36,7±0,4 29,1 ±0,6*** 26Д±0,5*** 24,2±0,5**

Примечание: достоверность различий между показателями I и II группы, между II и III, между III и IV группой больных: *р<0.05, **р<0.01, ***р<0.001; достоверность различий между показателями I и II группы, между I и III, между I и IV группой больных: -р<0.05, "р<0.01, •••р<0.001.

Из таблицы 1 видно, что по мере прогрессирования стадии почечной недостаточности нарастала тяжесть изменений структурно-функциональных показателей ЛЖ и общей гемодинамики. Отмечено повышение САД и ПАД, наиболее высокие показатели выявлены в III и IV группах больных -163,4±1,5 мм рт. ст. и 170,4±2,4 мм рт. ст. (р<0,01). Выявлено увеличение ИММЛЖ во II и III группе - 156,3±4,7 г/м2 и 167,4±2,2 г/м2 по сравнению с показателями I группы -108,1±2,5 г/м2, наиболее выраженные изменения установлены в IV группе больных получающих диализную терапию - 178,4±4,3 г/м2(р<0,01). Увеличение ИММЛЖ отмечалось за счет достоверного увеличения линейных размеров сердца - ТЗСЛЖ и МЖП (р<0,01; р<0,05).

Также обращало на себя внимание снижение показателей инотропной функции сердца. Выявлено достоверное снижение фракции выброса ЛЖ во II группе - 57,8±1,52% по сравнению с показателями I группы - 63,35±0,5% (р<0,01). В III группе больных также обнаружены изменения, свидетельствующие о снижении ФВ - 54,41±0,5% в сравнении с показателями II группы (р<0,01). В IV группе ФВ ЛЖ была существенно ниже 48±0,17% по сравнению с показателями III группы больных 54,41±0,5% (р<0,01). Диастолическая функция оставалась сохранной в I группе больных. Во II группе (3 стадия ХБП) показатели трансмитрального кровотока свидетельствовали о развитии 1 типа диастолической дисфункции (нарушение релаксации). Показатели диастолической функции в III группе больных (4 стадия ХБП) свидетельствовали о наличие ДЦ II типа (псевдонормальный тип). Наиболее выраженные изменения были выявлены в IV группе больных, что соответствовало развитию преимущественно рестриктивного типа ДД.

Учитывая значительную роль почечной анемии в развитии кардиоваскулярных осложнений при ХБП, мы исследовали показатели гемопоэза у обследованных больных. Выявлено снижение уровня гемоглобина и гематокрита по мере нарастания стадии ХБП - во II, III и IV группах больных (р<0,01; р<0,01).

Таблица 2

Концентрация тропонина I, пиковая систолическая скорость кровотока в дуге аорты (Ур$), толщина комплекса интима-медиа общих сонных и бедренных артерий в группах больных, выделенных в зависимости от стадии ХБП, в начале исследования

Показатель и нормы I группа (1-2 стадия) п=23 11 группа (3 стадия) п=30 III группа (4 стадия) п=32 IV группа (5 стадия) п=25

Тропонин I (<0,5нг/мл) 0,13±0,008 0,21±0,02** 0,64±0,02*** 0,83±0,05***

Vps (60-80 см/с) 60,87±2,1 84,3±3,3*** 110,9±2,1 * 133,5±4,7***

ТИМоса (<0,9мм) 0,93±0,03 1,24± 0,05** 1,45±0,07* 2,03 ±0,05***

ТИМоба (<0,9 мм) 0,98±0,03 1,17± 0,06*** 1,45±0,1*** 2,05±0,06***

Примечание: достоверность различий между показателями I и II группы, между II и III, между III и IV группой больных: *р<0.05, **р<0.01, ***р<0.001.

Как видно из таблицы 2, при исследовании уровня высокочувствительного белка тропонина I, повышение которого свидетельствует о растяжении миокарда, повышении мембранной проницаемости клеток и ишемическом поражении миокарда, было выявлено его увеличение в III - 0,64±0,02 нг/мл и IV 0,83±0,05 нг/мл группах больных по сравнению с показателями I 0,13±0,008 нг/мл и II группы 0,21 ±0,02 нг/мл (р<0,001).

Исследование пиковой систолической скорости кровотока в дуге аорты (Vps), которая косвенно характеризует состояние стенки аорты, ее эластичность, сохранность демпфирующей функции, показало, что по мере нарастания тяжести почечной недостаточности достоверно увеличивалась и Vps. Наиболее высокие показатели выявлены в IV группе больных 133,5±4,7 см/с (р<0,001).

По мере прогрессирования стадии ХБП наблюдалось увеличение толщины интима-медиа общих сонных артерий и общих бедренных артерий, косвенно свидетельствующее об увеличении толщины стенки аорты и снижении ее эластичности как за счет атеросклеротического процесса, так и кальцификации сосудов. Показатели ТИМоса во II - 1,24±0,05мм и III - 1,45±0,07мм группе достоверно превышали показатели I группы -0,93±0,03мм, наиболее высокие показатели выявлены в IV группе больных 2,03 ±0,05мм (р<0,001).

Таблица 3

Показатели минерально-костного обмена в группах больных, выделенных в _зависимости от стадий ХБП, в начале исследования_

Показатель и нормы I группа (1-2 стадия) п=23 II группа (3 стадия) п=30 III группа (4 стадия) п=32 IV группа (5 стадия) п=25

СКФ мл/мин/1,73м2 106±2 38,1±1,6*** 20,4±0,7*** 3,0±0,3***

Фосфор (0,8-1,45 ммоль/л) 1,04±0,05 1,58±0,06*** 1,81±0,04** 2,09±0,08**

Кальций (2,0-2,6 ммоль/л) 2,4±0,03 2,1±0,03*** 1,9±0,05*** 2,82±0,07***

ПТГ (9,5-75пг/мл) 59,6±2 158,4±12,8*** 346,7±33 *** 783,9±60,5***

FGF-23 (20-60 пг/мл) 56,1±1,7 166,2±21,7*** 326±36,6*** 1084,7±104,5***

Остеопротегерин (2,7 пмоль/л) 2,7±0,15 4,9±0,3*** 7,6±0,3*** 14,3±0,7***

RANKL (0,37-0,46 пмоль/л) 0,4±0,01 0,3±0,02*** 0,18±0,03** 0,11±0,01*

Примечание: достоверность различий между показателями J и И группы, между 1] и 111, между III и IV группой больных: *р<0.05, **р<0.01, ***р<0.001.

Как видно из таблицы 3, при исследовании фосфорно-кальциевого обмена выявлено, что у подавляющего большинства больных имеются нарушения минерально-костного обмена, усугубляющиеся по мере нарастания ХБП. При анализе данных, выявлено достоверное повышение уровня фосфора во II -1,58±0,0б ммоль/л и III - 1,81 ±0,04 ммоль/л группах больных по сравнению с показателями I группы -1,04±0,05 ммоль/л (р<0,001; р<0,01). В IV группе гиперфосфатемия была гораздо выше 2,09±0,08 ммоль/л в сравнении с III группой (р<0,01). В отношении уровня кальция в крови наблюдалась тенденция к гипокальциемии в III (1,9±0,05 ммоль/л) группе больных (р<0,001), в IV группе больных выявлено повышение уровня кальция до 2,82±0,07 ммоль/л по сравнению с показателями III группы (р<0,001). По мере прогрессирования ХБП отмечено существенное повышение уровня ПТГ начиная с 3-ей стадии ХБП (II группа больных - 154,07±13,6 пг/мл), достигающее высоких значений в группе больных, получающих диализную терапию (IV группа - 761,43±60,5 пг/мл (р<0,01). При исследовании уровня морфогенетического фосфатурического белка — FGF-23,

играющего значительную роль в процессах ремоделирования костной ткани и кальцификации сосудов, выявлено его достоверное повышение по мере прогрессирования ХБП, наиболее высокие показатели которого отмечены в Ш -32б±36,6 пг/мл и IV - 1084,7± 104,5 пг/мл группах больных (р<0,001). Исследование морфогенетических белков - ОПГ и RANKL, участвующих в процессах резорбции костной ткани, регуляции активности процессов остеокластогенеза и кальцификации сосудов показало, что по мере прогрессирования ХБП у больных достоверно увеличилась концентрация ОПГ (IV группа - 14,3±0,7 пмоль/л) и имелась тенденция к снижению RANKL (IV группа - 0,11±0,01 пмоль/л) в сыворотке крови (р<0,01). Повышение уровня ОПГ при ХБП можно рассматривать как компенсаторную реакцию, направленную на торможение избыточной активности остеокластов для предотвращения дальнейшей потери костной массы у больных с ХБП.

Анализ связей FGF-23 с показателями фосфорно-кальциевого обмена, выявил наличие достоверной прямой корреляции между уровнем FGF-23 и ПТГ (r=0,641 **; р<0,01), FGF-23 и фосфором (г=0,415"; р<0,01). Установлены значимые корреляции между изменением сывороточных концентраций морфогенетического белка - увеличением уровня FGF-23 и функциональных показателей сердечнососудистой системы. Выявлена сильная прямая корреляция между уровнями FGF-23 и ИММЛЖ (г=0,444**; р<0,01) и достоверная обратная корреляция между FGF-23 и ФВ (г=-0,418**; р<0,01). Наряду с этим выявлена прямая связь между уровнем FGF-23 и ТИМОСА (r=0,586**; р<0,01), FGF-23 и Vps (r=0,628**; р<0,01), а также между FGF-23 и Тропонином I (г=0,604**; р<0,01). Изменения ОПГ носили однонаправленный с FGF-23 характер. Полученные нами данные вместе с данными литературы дают основание полагать, что высокие концентрации FGF-23 оказывают прямое влияние на кардиомиоциты с инициацией гипертрофических изменений в них, а также влияние на сосуды с развитием вазоконстрикции и остеобластподобной трансформации сосудистых гладкомышечных клеток у больных с ХБП.

Таким образом, минерально-костные нарушения, в том числе изменения сывороточного уровня морфогенетических белков - РСР-23, ОПГ и ЯАМКЬ являются ранними маркерами развивающихся при ХБП сердечно-сосудистых осложнений.

2. Изменения показателей общей гемодинамики, структурно-функциональных изменений сердца и крупных сосудов, минерально-костных нарушений в группах больных, выделенных в зависимости от стадии хронической болезни почек, в начале и через 6 месяцев исследования на фоне проводимой терапии.

Комплекс исследований был проведен в начале и через 6 месяцев наблюдения и лечения.

Таблица 4

Изменение показателен общей гемодинамики и структурно-функциональных показателей ССС в группах больных, выделенных в зависимости от стадии ХБП, в начале и через 6 месяцев исследования

Показатель I группа п-23 II группа п-30 III группа п-32 IV группа п-25

в начале через 6 месяцев В начале через 6 месяцев в начале через 6 месяцев в начале через 6 месяцев

САД 136,4±2,2 120,4±1,3 143,5±1 ,5 120,5±1,2 ** 163,4±1,5 143,2±2,9» * 170,4±2,4 181,1±3, 5"

ПАД 55,6±1,7 44,35*1,9 60,3±1, 2 52,2±2,05 ♦ * 72,5±1,1 60,53±2,2* * 76,4±1,9 87,2±3,4 **

Тропоннн I 0,13±0,008 0,16±0,03 0,21±0, 02 0,13±0,02 ** 0,64±0,02 0,22±0,03* * 0,83±0,05 0,97±0,0 5*

иммлж 108,1±2,5* !05,6±1,5 3 156,3±4 ,7 123,9±2,5 * 167,4±2,2 146,8±2,5* 178,4±4,3 193,5±5, 4*

60,87±2,1 64,35±2,2 5 84,3±3, 3 72,5±2,8* * 110,9±2, 1 97,3 2±3,7* * 133,5±4,7 165,1 ±7, 2**

ТИМоса 0,93±0,03 0,91 ±0,03 1,24± 0,05 0,9б±0,03 ** 1,45±0,05 1,27±0,05* * 2,03 ±0,05 2,64±0,2 **

ФВ 63,35±0,5 61,70±0,4 57,8±1, 52 61,9±0,7* 54,41 ±0,5 57,26±0,8* 48±0,17 41,3±1± 0,8**

Примечание: достоверность различий между показателями до и после лечения: *р<0.05, **р<0.01, ***р<0.001.

Терапия включала коррекцию минерально-костных нарушений назначением фосфат-связывающих препаратов и активных форм витамина О, анемии, артериальной гипертензии.

Анализ полученных данных показал, что в I группе больных показатели общей гемодинамики, структурно-функциональные параметры миокарда и крупных сосудов практически не изменились за время наблюдения.

Во II группе больных в процессе динамического наблюдения на фоне проводимой терапии отмечено снижение уровня САД до 120,5±1,2мм рт. ст. и ПАД до 52,2±2,05 мм рт.ст. Выявлено нормализация ИММЛЖ, снижение его со 156,3±4,7 г/м2 до 123,9±2,5 г/м2. Установлена положительная динамика относительно сохранной сократительной функции миокарда. Фракция выброса ЛЖ повысилась с 57,8±1,52% до 61,9±0,7% (р<0,01). Что касается состояния стенки аорты и крупных артерий, то толщина интима-медиа общих сонных артерий во II группе уменьшилась с 1,24±0,05мм до 0,96±0,03мм (р<0.01). Показатели Vps также имели тенденцию к снижению у данной категории больных с 84,3±3,3 до 72,5±2,8, что свидетельствовало об уменьшении артериальной регидности стенок аорты. Уровень тропонина I во II группе больных снизился, оставаясь в пределах допустимых значений 0,13±0,02 нг/мл (р<0,01).

В III группе больных с изначально выраженными изменениями структурно-функциональных параметров сердца, сосудистой стенки, через 6 месяцев исследования на фоне проводимой терапии выявлено улучшение данных показателей, однако, при этом исследуемые показатели не достигали целевых значений. Выявлено достоверное снижение САД до 143,2±2,9 мм рт.ст. (р<0,01) и ПАД до 60,53±2,2 мм рт.ст. (р<0,01) по сравнению с исходными данными. Отмечено снижение ИММЛЖ до 146,8±2,5 г/м2 (р<0,05). Имелась тенденция к увеличению показателей, отражающих инотропную функцию сердца: ФВ повысилась с 54,41±0,5 до 57,26±0,8% (р<0,05), однако данные изменения существенно отличались от целевых значений. Выявлено уменьшение ТИМоса с 1,45±0,05мм до 1,27±0,05мм и ТИМоба с 1,45±0,1мм до 1,21±0,05мм (р<0,01). Показатели Vps также имели тенденцию к снижению до 97,32±3,7 см/с (pO.Ol). Уровень тропонина I снизился с 0,64±0,02 до 0,22±0,03 нг/мл (р<0,01).

В IV группе больных с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих заместительную почечную терапию, изначально выявленные выраженные изменения структурно-функциональных параметров сердца, сосудистой стенки через 6 месяцев исследования на фоне проводимой терапии в целом ухудшились. Выявлено повышение САД до 181,1±3,5 мм рт.ст. и ПАД до 87,2±3,4 мм рт.ст., достоверное нарастание ИММЛЖ до 193,5±5,4 г/м2 (р<0,05). У подавляющей части больных отмечалось снижение инотропной функции сердца, ФВ снизилась с 48±0,17% до 41,3±1% (р<0,01). Выявлено увеличение ТИМосаДО 2,64±0,2 (р<0,01). УрБ также увеличилась до 165,1±7,2 (р<0,01). Уровень тропонина I повысился до 0,97±0,05 (р<0,05).

Таблица 5

Динамика показателей минерально-костного обмена в группах больных, выделенных в зависимости от стадии ХБП, в начале и через 6 месяцев исследования

Показате ль I группа п-23 II группа п-30 III группа п-32 IV группа п-25

в начале через 6 месяцев в начале через 6 месяцев в начале через 6 месяцев в начале через 6 месяцев

Фосфор 1,04 ±0,05 1,2±0,05 1,58±0, 06 1,28±0,08 1,81 ±0,04 1,64±0,04" 2,09±0,08 2,51 ±0,08 **

Кальций 2,4±0,03 2,37±0,03 2,1 ±0,0 3 2,49±0,03 1,9±0,05 2,02±0,03* 2,82±0,07 3,1±0,1*

ПТГ 59,6±2 65,04±2,0 1 158,4±1 2,8 97,3±4,07 ** 346,7±33 189,6±12,9* * 783,9±60, 5 924,3±35, 5»

РСР-23 56,1±1,7 60,74±1,5 166,2±2 1,7 94,94±13 ** 326±36,6 202,68±24,8 ** 1084,7±1 04,5 1358±56*

ОПГ 2,7±0,15 2,54±0,1 4,9±0,3 2,8±0,1** 7,6±0,3 5,38±0,3** 7,6±0,3 17,21 ±0,6 **

ЯАГЧКЬ 0,4±0,01 0,36±0,02 0,3±0,02 0,4±0,03* 0,18±0,03 0,36±0,02** ♦ 0,11 ±0,01 0,10±0,02

Примечание: достоверность различий между показателями до и после лечения: *р<0.05,

**р<0.01, ***р<0.001.

При оценке динамики показателей минерально-костного обмена в выделенных группах больных в начале и через 6 месяцев исследования отмечено, что у больных I группы показатели минерально-костного обмена оставались относительно сохранными в течение всего периода наблюдения и лечения. Уровень фосфора, кальция, паратгормона в I группе практически не изменились. При анализе изменений показателей морфогенетических белков - ОПГ, ЯАЫКЬ,

FGF-23 также отмечено, что их концентрация в I группе больных оставалась в пределах нормальных значений в течение всего периода наблюдения.

Во II группе больных отмечалась положительная динамика показателей минерально-костного обмена. Отмечено снижение фосфора с 1,58±0,06 до 1,28±0,08 (р<0,01), повышение уровня кальция с 2,1 ±0,03 до 2,49±0,03 (р<0,01). Установлено снижение уровня ПТГ со 158,4±12,8 до 97,3±4,07 пг/мл (р<0,01). Уровень FGF-23 также снизился со 166,2±21,7пг/мл до 94,94± 13 пг/мл по сравнению с исходными показателями (р<0,01). Отмечено достоверное снижение уровня ОПГ с 4,9±0,3 до 2,8±0,1 пмоль/л (р<0,01) и тенденция к повышению уровня RANK.L до 0,36±0,02 (р<0,001).

В III группе больных через 6 месяцев исследования отмечено улучшение минерально-костного обмена, но в целом данные показатели не достигли целевых значений. Снизилась сывороточная концентрация фосфора с 1,81±0,04 ммоль/л до 1,64±0,04 ммоль/л, уменьшился уровень ПТГ с 346,7±33 пг/мл до 189,6±12,9 пг/мл (р<0,01), зафиксировано снижение уровня фактора роста фибробластов-23 до 202,68±24,8 пг/мл (р<0,01). Показатели ремоделирования костной ткани на фоне проводимой терапии несколько улучшились, не достигнув целевых значений. Отмечено снижение уровня ОПГ до 5,38±0,3 пмоль/л и повышение RANK.L.

В IV группе больных с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на программном гемодиализе, изначально выявленные выраженные изменения минерально-костного обмена через 6 месяцев исследования на фоне проводимой терапии в группе в целом ухудшились. Отмечено повышение в крови уровня фосфора с 2,09±0,08 до 2,51±0,08ммоль/л (р<0,01), кальция с 2,82±0,07 до 3,1±0,1ммоль/л (р<0,05). Выявлено также достоверное повышение показателей ПТГ по сравнению с исходными данными с 783,9±60,5 до 924,3±35,5 пг/мл (р<0,05) и FGF-23 с 1084,7± 104,5 до 1358±56 (р<0,05). Отмечено повышение остеопротегерина до 17,21±0,6 пмоль/л, уровень RANKL практически не изменился.

Таким образом, нарушения минерально-костного обмена у больных с ХБП выявляются на всех стадиях заболевания, включая ранние, коррелируют с морфофункционапьными показателями сердца и крупных артерий усугубляются по мере нарастания почечной недостаточности. Представляется, что адекватная коррекция данных нарушений на ранних стадиях ХБП способствует снижению выраженности кардиоваскулярных осложнений у этой категории больных.

ВЫВОДЫ

1. У больных на разных стадиях хронической болезни почек установлены различные варианты гипертрофии левого желудочка, включая - дилатационные и недилатационые формы, увеличение толщины сосудистой стенки крупных артерий и аорты, развитие систолической и диастолической дисфункции, обусловливающие развитие хронической сердечной недостаточности.

2. Уровень высокочувствительного тропонина I, свидетельствующий об ишемическом поражении миокарда, увеличивался по мере прогрессирования почечной недостаточности и прямо коррелировал с содержанием факторов ремоделирования костной ткани - с 23-й фактором роста фибробластов и остеопротегерином.

3. В развитии кардиоваскулярных осложнений при хронической болезни почек значительную роль играют нарушения фосфорно-кальциевого обмена, проявляющиеся в повышении уровня паратгормона, изменениями концентрации кальция и фосфора, увеличением уровня фосфатурического гормона - фактора роста фибробластов-23, приводящие к кальцификации сосудов и нарушению их эластических свойств.

4. Изменение уровней морфогенетических белков - остеопротегерина и ЯАИКЬ - регулирующих процессы ремоделирования костной ткани, тесно коррелируют со степенью развития кардиоваскулярных осложнений и с тяжестью хронической болезни почек.

5. Коррекция минерально-костных нарушений фосфат-связывающими препаратами и активными метаболитами витамина О, способствует уменьшению выраженности сердечно-сосудистых осложнений у больных с хронической болезнью почек.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным с хронической болезнью почек необходимо проведение динамического эхокардиографического исследования для уточнения характера кардиоваскулярных осложнений и ранней профилактики развития хронической

сердечной недостаточности.

2. Для раннего обнаружения и оценки выраженности сосудистой кальцификации всем пациентам с хронической болезнью почек с момента ее выявления показано выполнение допплерографического исследования сосудов.

3. С целью контроля за состоянием минерально-костного обмена при хронической болезни почек и для решения вопроса о необходимости терапии фосфат-связывающими препаратами и активными метаболитами витамина Б целесообразно определять уровни фосфора, кальция, паратгормона, РСР-23.

4. Для выявления ранних признаков ремоделирования костной ткани рекомендуется определять уровни остеопротегерина и ЯАЫКЬ у больных с хронической болезнью почек.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Бестаева, Т.Л. Роль фактора роста фибробластов (РОР-23) и остеопротегерина в развитии кардиоваскулярных осложнений у больных с 1И-У стадией хронической болезни почек / Т.Л. Бестаева, Ф.У. Дзгоева, М.Ю. Сопоев // Материалы IV научно- образовательной конференции кардиологов и терапевтов Кавказа «Международный журнал сердца и сосудистых заболеваний». - 2014. - Т. 2.-№3(1).-С. 36-37.

2. Сопоев, М.Ю. Независимая ассоциация остеопротегерина с поражением сердечно-сосудистой системы при хронической болезни почек 3-5 стадий / М.Ю. Сопоев, Ф.У. Дзгоева, Т.Л. Бестаева // Материалы IV научно-образовательной конференции кардиологов и терапевтов Кавказа «Международный журнал сердца и сосудистых заболеваний». - 2014. - Т. 2. - №3 (1). - С. -53.

3. Бестаева, Т.Л. Фактор роста фибробластов (РСР-23) и остеопротегерин в развитии кардиоваскулярных осложнений на разных стадиях хронической болезни почек / Т.Л. Бестаева, М. Ю. Сопоев // Материалы XIII научной конференции молодых ученых и специалистов СОГМА «Молодые ученые - медицине». - 2014. - С. 43-46.

4. Бестаева, Т.Н. Фактор роста фибробластов (РСР-23) и остеопротегерин в развитии кардиоваскулярных при хронической болезни почек/Т.Л. Бестаева, Ф.У. Дзгоева, М.Ю. Сопоев // Материалы II международного Казахско-Турецкого конгресса по нефрологии «Заместительная почечная терапия: от стандартов к практике».-2014.-С. 108-110.

5. Сопоев, М.Ю. Патогенетическая роль остеопротегерина и фибропластического фактора роста - 23 в развитии кардиоваскулярных осложнений при хронической болезни почек 3-4 стадий. Другая связь между хронической болезнью почек, минерально-костными нарушениями и поражением миокарда / М.Ю. Сопоев, Т.Л. Бестаева, Ф.У. Дзгоева // Материалы II международного Казахско-Турецкого конгресса по нефрологии «Заместительная почечная терапия: от стандартов к практике». - 2014. - С. 118-120.

6. Дзгоева, Ф.У. Фактор роста фибробластов-23 (РОР-23) независимо связан с кардиоренальными осложнениями у больных с Ш-1У стадией хронической болезни почек / Ф.У. Дзгоева, Т.Л. Бестаева, М.Ю. Сопоев // Материалы 11-й юбилейной научной сессии, посвященной 75-летию СОГМА «Актуальные проблемы медицины». -2014.-С. 81-91.

7. Дзгоева, Ф.У. Остеопротегерин независимо связан с поражением

миокарда при хронической болезни почек Ш-1У стадии / Ф.У. Дзгоева, М.Ю.

21

Сопоев, Т.Л. Бестаева// Материалы 11-й юбилейной научной сессии, посвященной 75-летию СОГМА «Актуальные проблемы медицины». - 2014. - С. 92-103.

8. Дзгоева, Ф.У. Остеопротегерин и 23-й фактор роста фибробластов (РСР-23) в развитии сердечно-сосудистых осложнений при хронической болезни почек / Ф.У. Дзгоева, Т.М. Гатагонова, Т.Л. Бестаева и др. // Терапевтический архив. -

2014.-№6.-С. 63-69.

9. Бестаева, Т.Л. Роль фактора роста фибробластов-23 (РОР-23) в развитии кардиоренальных осложнений у больных с Ш-У стадией хронической болезни почек / Т.Л. Бестаева, Ф.У. Дзгоева, М.Ю. Сопоев // Владикавказский медико-биологический вестник. - 2014. - Т. XX. - Вып. 29. - С. 23-28.

10. Сопоев, М.Ю. Роль фактора роста фибробластов-23 (РвР-23) в развитии кардиоренальных осложнений у больных с Ш-У стадией хронической болезни почек / М.Ю. Сопоев, Ф.У. Дзгоева, Т.Л. Бестаева // Владикавказский медико-биологический вестник. - 2014. - Т. XX. - Вып. 30. - С. 53-58.

11. Дзгоева, Ф.У. Диастолическая дисфункция при различных вариантах гипертрофии левого желудочка у больных с терминальной стадией почечной недостаточности: влияние длительной терапии эритропоэтином / Ф.У. Дзгоева, Т.М. Гатагонова, З.К. Кадзаева, Т.Л. Бестаева и др. // Терапевтический архив. -

2013.-№ 6.-С. 44-50.

12. Дзгоева, Ф.У. Взаимосвязь типов ремоделирования левого желудочка с показателями оксидативного стресса, фосфорно-кальциевого и липидного обмена при терминальной почечной недостаточности / Ф.У. Дзгоева, Т.М. Гатагонова, З.Х. Кочисова, Т.Л. Бестаева и др. // Нефрология. - 2013. - № 5. - С. 35-42.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДЦ - диастолическая дисфункция

ДФ - диастолическая функция

ИКДД - индекс конечно-диастолического диаметра

ИММЛЖ- индекс массы миокарда левого желудочка

МКН - минерально-костные нарушения

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

ОПГ - остеопротегерин

ОТС - относительная толщина стенок

ГТТГ - паратиреоидный гормон

СД - систолическая дисфункция

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ССС - сердечно-сосудистая система

ТЗСЛЖ — задняя стенка левого желудочка

ТИМоба - толщина интима-медиа общих бедренных артерий

ТИМоса - толщина интима-медиа общих сонных артерий

ТМЖП - толщина межжелудочковая перегородка

ФВ - фракция выброса

ХБП - хроническая болезнь почек

FGF-23 - фактор роста фибробластов -23

IVRT - время изоволюмического расслабления левого желудочка

RANKL- (receptor activator of nuclear factor-kB ligand) - лиганд активатора

рецептора нуклеарного фактора-каппа В

Vps - пиковая систолическая скорость кровотока в дуге аорты

Информационно-технический отдел ГБОУ ВПО СОГМА Минздрава России Подписано в печать 02.03.2015 Тираж 100 экз. Формат издания 60X90 усл.печл. 1,0 Заказ № 16