Влияние гепатопротективной терапии на течение хронических диффузных заболеваний печени

Пьянников, Вадим Валерьевич

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Влияние гепатопротективной терапии на течение хронических диффузных заболеваний печени

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Пьянников, Вадим Валерьевич Тюмень 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.04

Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние гепатопротективной терапии на течение хронических диффузных заболеваний печени

804601876 На правах рукописи

ПЬЯННИКОВ ВАДИМ ВАЛЕРЬЕВИЧ

ВЛИЯНИЕ ГЕПАТОПРОТЕКТИВНОЙ ТЕРАПИИ НА ТЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКИХ ДИФФУЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

1 3 МАЙ 2010

Тюмень - 2010

004601876

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель

доктор медицинских наук Ахмедов Вадим Адильевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Осколков Сергей Анатольевич, ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Рос-здрава

доктор медицинских наук, Трухан Дмитрий Иванович, ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Росздрава

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (г. Томск)

Защита состоится 2010 года в часов на заседа-

нии диссертационного совета Д. 208.101.01 при Тюменской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (625023,г. Тюмень, ул. Одесская,54, Главный корпус, Научный отдел,2 этаж. Телефон 20-21-91)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тюменской государственной медицинской академии Росздрава

Автореферат разослан «/£"» ¿^-¿^¿У 2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

О. И. Фролова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Хронические диффузные заболевания печени характеризуются неуклонным прогрессированием фиброза печени с формированием в конечном итоге цирроза печени, поэтому выявление и уточнение степени фиброза печени выраженности крайне важны в практической медицине [Ивашкин В. Т., 2003; Хазанов А.И., 2003; Camma С. et al., 2001; Donato F. et al., 2001].

Однако многие вопросы, связанные с диагностикой и лечением хронических диффузных заболеваний печени (ХДЗП), остаются недостаточно изученными. Ранняя диагностика ХДЗП и правильная лечебная тактика способны до известной степени предотвратить возможные неблагоприятные последствия, поэтому важной задачей общей врачебной практики является определение степени выраженности фиброза, определяющее прогноз дальнейшего течения и обратимости выявленных изменений путем определения индивидуальной лечебной тактики для каждого пациента, прежде всего в первичном звене здравоохранения.

Так как прогноз и управление развитием ХДЗП в значительной степени зависит от стадии патологического процесса, все большее значение приобретает поиск неинвазивных скрининговых методов оценки прогрессирования изменений печеночной ткани [Takahata Т. et al., 2004; Leroy V. et al., 2004].

Среди многочисленных предлагаемых методов оценки степени изменения печеночной паренхимы большое место отводится кратковременной эластографии печени [Ивашкин В. Т., 2006; Ziol M. et al., 2004]. Это обусловлено высокой диагностической точностью данного метода, его высокой чувствительностью и специфичностью, возможностью контроля в динамике.

Также в доступной нам литературе не было обнаружено сведений о принципах назначения гепатопротекторов на амбулаторном этапе. В то же время, на этапе первичного врачебного звена пациенты года-

ми получают различные препараты, принадлежащие к группе гепато-протекторов, и разработка принципов их применения в общей врачебной практике является необходимым условием способным качественно повлиять на результаты лечения пациентов с ХДЗП.

Цель работы. Оценить терапевтическую эффективность различных гепатопротекторов при хронических диффузных заболеваниях печени и оптимизировать их применение в первичном звене здравоохранения.

Задачи исследования:

1. Оценить информативность ультразвукового исследования, статической сцинтиграфии гепатобилиарной зоны и кратковременной эластографии при диагностике поражения паренхимы печени у больных хроническим вирусным гепатитом С, при алкогольной болезни печени и при неалкогольном стеатогепатите.

2. Оценить эффективность назначения к комбинированной противовирусной терапии различных гепатопротекторов у больных хроническим вирусным гепатитом С.

3. Оценить эффективность назначения различных гепатопротекторов при алкогольной болезни печени и неалкогольном стеатогепатите.

4. Сформулировать лечебно-диагностический алгоритм по ведению больных с хроническими диффузными заболеваниями печени и по применению гепатопротекторов при данных заболеваниях в первичном звене здравоохранения.

Научная новизна. Впервые проведено сравнительное изучение кратковременной эластографии и пункционной биопсии печени с учетом ИГА и, в частности, с учетом влияния воспалительно-некротических изменений в паренхиме печени на показатели ее эластичности. В результате данного изучения установлено выраженное влияние воспалительно-некротических и дистрофических изменений на результаты кратковременной эластографии. Впервые проведено исследование показателей кратковременной эластографии при АБП и установлено более выраженное поражение печени при АБП согласно данным кратковременной эластографии паренхимы печени.

Впервые проведено изучение антифиброзного эффекта адеметио-нина и урсодезоксихолевой кислоты при ХДЗП и установлено их положительное влияние на торможение процессов фиброгенеза в ткани печени и регресс диффузно-дистрофических изменений в ткани печени.

Впервые сформулированы диагностические алгоритмы ведения больных ХДЗП на этапе первичного звена здравоохранения с использованием современных методов инструментальной диагностики, полуколичественной оценки преимущественной вероятности АБП или НАСГ, а также оптимизировано применение гепатопротективной терапии при ХДЗП на основании указанных алгоритмов.

Практическая значимость работы. Проведенное исследование позволяет контролировать морфофункциональное состояние паренхимы печени в динамике неинвазивными методами и систематизировать применение гепатопротекторов при ХДЗП в условиях первичного врачебного звена, что представляется особенно важным с учетом многолетней длительности и наблюдения и лечения больных ХДЗП на данном этапе практического здравоохранения. Положения выносимые на защиту:

1. Метод кратковременной эластографии позволяет оценивать наличие и распространенность изменений в печеночной паренхиме, но не позволяет судить об их морфологической сущности, так как на результаты исследования методом кратковременной эластографии индекс гистологический активности, а именно выраженность воспалительных изменений и стеатоза гепатоцитов влияет в не меньшей мере, нежели выраженность фиброза печени.

2. Включение адеметионина или урсодезоксихолевой кислоты в схему терапии при ХГС не обладает значительными преимуществами в сравнении со стандартной комбинацией интерферона и рибавирина, но позволяет добиться лучших результатов при наличии сопутствующей патологии печени.

3. Использование адеметионина приводит к оптимальным результатам при алкогольной болезни печени, в то время как использование урсодезоксихолевой кислоты оптимально при неалкогольном стеатогепатите.

4. Использование эссенциальных фосфолипидов оптимально только как стартовая терапия, до уточнения этиологии заболевания, поскольку несмотря на некоторые клинико-биохимические улучшения не приводит к значительному регрессу диффузно-дистрофических изменений в паренхиме печени. Внедрение. Основные методы и результаты исследования внедрены в практическую деятельность терапевтических отделений поликлиники Муниципального учреждения здравоохранения «Город-

екая больница 2» г. Омска (далее МУЗ ГБ-2), в практическую работу иммунологической лаборатории ООО «КДЛ ОМТЕСТ».

Апробация работы. Материалы исследования изложены на заседании Омского общества терапевтов (Омск, 2009), на 12-й Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2007), VII межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы обеспечения санитарно-эпидемиологического благополучия населения» (Омск, 2007), 13-й Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2008), на X Юбилейном съезде Научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2010)

Публикации. По результатам исследования опубликовано 8 научных работ из них две в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 169 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики больных, дизайна и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 29 таблицами, 23 рисунками и схемами. Указатель литературы включает 168 современных источников, в том числе 147 публикаций зарубежных авторов.

Личный вклад автора. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование одобрено локальным этическим комитетом Омской государственной медицинской академии.

Все обследованные больные проходили лечение в ГП № 3 г. Омска в период с 2007 по 2009 гг. Под нашим наблюдением находилось 150 больных. Из них 60 человек с ХГС, которые были разделены на четыре группы по 15 человек. Пациенты первой группы получали терапию по стандартной схеме с применением ИФН-а и рибавирина, больные второй группы получали в дополнение к проводимой противовирусной терапии перорально препараты эссенциальных фосфоли-пидов (ЭФЛП) (Эссенциале Н) по 2 капсулы 2 раза в сутки, больные третьей группы получали в дополнение к проводимой противовирусной терапии перорально адеметионин (S-АДМ) по 400 мг 2 раза в су-

тки (гептрал), пациенты четвертой группы получали в дополнение к проводимой противовирусной терапии перорально препараты урсо-дезоксихолевой кислоты (УДХК) (урсосан) в дозировке 12 мг/кг/сут в три приема (в среднем по 3 капсулы по 250 мг в сутки).

Также под наблюдением находилось 45 человек с АБП, которые были разделены на три группы по 15 человек, и 45 пациентов с НАСГ, которые тоже были разделены на три группы по 15 человек. Пациенты первой группы получали перорально препараты ЭФЛП (Эссенциале Н) по 2 капсулы 2 раза в сутки, больные второй группы получали перорально S-АДМ по 400 мг 2 раза в сутки (гептрал), пациенты третьей группы получали перорально препараты УДХК (урсосан) в дозировке 12 мг/кг/сут в три приема (в среднем по 3 капсулы по 250 мг в сутки).

Диагноз НАСГ базировался на наличии интеркуррентной патологии в виде артериальной гипертензии, сахарного диабета 2-го типа, ИБС, ЖКБ, пожилом возрасте больных, отсутствии ХГВ и/или ХГС по данным серологического исследования, отсутствии регулярного употребления алкоголя в анамнезе, отсутствии у них признаков ХАИ по тесту «Сетка LeGo», отсутствия дополнительных признаков употребления алкоголя, определения не более 2 баллов согласно тест-опросника CAGE, повышения значений АлАТ, АсАТ, ЩФ, гепатомегалии и других типичных изменений по данным УЗИ органов брюшной полости.

Для решения поставленных задач были использованы эпидемиологические методы, включающие анализ анамнестических сведений из амбулаторных карт, а также сбор эпидемиологического анамнеза, клиническое обследование, общеклинические методы, биохимические параметры. Инструментальные методы диагностики включали в себя ультразвуковое исследование органов брюшной полости (УЗИ) и эзофагогастродуоденоскопию (ФГДС) (для исключения выраженной патологии желудка и двенадцатиперстной кишки). Всем больным, проводилось исследование методом кратковременной эластографии, при помощи аппарата "ФиброСкан" ((Echosens, Франция). УЗИ и кратковременная эластография проводились до начала терапии и после ее окончания.

Морфологические методы. Для оценки информативности различных методов инструментальной диагностики до начала лечения 20 больным проводилась ПБП. Из них 8 пациентам с ХГС, 7 - пациентам с АБП, 5 - с НАСГ. Среди больных ХГС и АБП по 1 человеку с впервые выявленными ЦП. До момента исследования больные не по-

лучали стандартных схем длительной этиотропной, либо патогенетической терапии. Величина фрагмента ткани печени, полученного при биопсии, составляла не менее 15 мм. Срезы толщиной 4 мкм окрашивали гематоксилином и эозином и по Ван-Гизону. Все препараты консультированы заведующим кафедрой судебной медицины с курсом правоведения Омской медицинской академии д.м.н., профессором Коневым В.П. По каждому препарату от пациентов с ХГС рассчитывали ИГА и ГИС. ИГА оценивали полуколичественным методом в баллах по классификации В.В. Серова и JI.O. Севергиной (1996). ГИС оценивали полуколичественным методом в баллах по классификациям J.V. Desmet (1994) и с помощью дискриминантного показателя степени фиброза основанного на визуальном полуколичественном определении выраженности ФП по классификации М. Chevallier (1994). У пациентов с АБП и НАСГ определялась степень выраженности ФП M. Chevallier, а также качественно определялись выраженность макровезикулярного стеатоза гепатоцитов и воспалительной инфильтрации, наличие перивенулярного и перицеллюляр-ного фиброза, устанавливалось наличие порто-центральных септ, ложных долек, алкогольного гиалина.

Молекулярно-биологические методы. Всем больным ХГС проводилось исследование методом ПЦР для определения HCV РНК с ге-нотипированием и определением вирусной нагрузки. Использовались коммерческие тест-системы «АмплиСенс - HCV- генотип» и «Ам-плиСенс - HCV-Монитор» соответственно, производства фирмы ООО «ИнтерЛабСервис», Россия, Москва.

Радионуклидные методы. Всем пациентам проводилась статическая сцинтиграфия печени с раствором «Технефит»-ТС99М, содержащим меченые изотопы Тс". Активность препарата составляла 150 МБК. Эффективная эквивалентная доза составляла 0,45 мЗв.

Серологические методы. Всем больным проводилось для верификации диагноза исследование маркеров вирусной инфекции: HCV (aHCV, aHCVIgM, aHCVcoreNS) и HBV (HBsAg, aHBcor, aHBcorlgM, HBeAg, аНВе) (использовались коммерческие тест-системы производства фирмы ЗАО «ВекторБест», Россия, Новосибирск). Все биохимические, серологические, молекулярно-биологические исследования проводились в ООО «КДЛ ОМТЕСТ».

Статистическая обработка результатов исследования

Достоверность различий средних значений оценивали по непараметрическому критерию Уилкоксона (для двух независимых групп).

Различия между качественными признаками оценивали с помощью критерия х2 (в двух несвязанных группах). Также проводился многофакторный корреляционный анализ с применением непараметрического критерия Спирмена для оценки значимости корреляционной связи между различными признаками. Различия считали достоверными при р<0,05. Все расчеты выполнены на персональном компьютере с использованием программы SPSS v. 11.5.0 for Windows. Дизайн исследования представлен на рис. 1.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

На основании результатов обследования было отмечено, что при ХГС, АБП и НАСГ кратковременная эластография продемонстрировала достоверную выраженную положительную корреляцию с выраженностью ФП (таблица 1). При ХГС также отмечена достоверная выраженная положительная корреляция между результатами кратковременной эластографии и ИГА (таблица 1). Хотя наличие стеатоза гепатоцитов не оказывало достоверного влияния на значения коэффициента эластичности оно, тем не менее, демонстрировало тенденцию к достоверности как при АБП так и при НАСГ (таблица 1).

Таблица 1

Корреляционная взаимосвязь между показателями кратковременной эластографии и морфологическими изменениями _паренхимы печени при ХДЗП _

ПОКАЗАТЕЛИ ХГС АБП НАСГ

ГИС по Desmet г = 0,975 р= 0,005 - -

ИГА г =0,947 р = 0,014 г=0,624 р=0,086 г=0,866 р=0,058

Степень фиброза по M. Chevallier г = 0,9 р = 0,037 г=0,929 р=0,023 г=0,949, р=0,014

Таким образом, все изменения, верифицируемые кратковременной эластографией печеночной паренхимы носят патологический характер (фиброз, либо выраженные стеатоз или перипортальный воспалительный инфильтрат) и, хотя, их морфологическую сущность предположить можно лишь косвенно и с учетом других клинических

данных, выраженные изменения, определяемые при эластографии, уже самостоятельно являются основанием для начала лечения на этапе первичного звена здравоохранения.

Кроме того, кратковременная эластография перспективна для оценки динамики лечения, что особенно важно в первичном звене здравоохранения, где пациенты получают терапию достаточно длительно и, как правило, нет возможности контроля с использованием ПБП. Тем не менее, оптимальным было бы проведение ПБП и кратковременной эластографии до начала терапии, что позволило бы оценить как морфологические изменения в ткани печени, так и их распространенность с последующим неинвазивным контролем динамики заболевания и результатов лечения с помощью только кратковременной эластографии.

Не менее важной задачей, чем оптимизация диагностического процесса при ХДЗП для практического здравоохранения, представляется оптимизация лечебного воздействия с помощью систематизации применения гепатопротекторов, являющихся важным средством патогенетической терапии, а при ряде заболеваний (таких как НАСГ и АБП), основными таргетными препаратами.

Достоверное снижение уровней общего билирубина, АлАТ, АсАТ у больных АБП (р<0,05 во всех группах сравнения), а также уровней ЩФ (р<0,05) и ГГТП (р<0,05) у пациентов с НАСГ на фоне терапии любыми препаратами, на наш взгляд свидетельствует о отсутствии отрицательного воздействия на функции печени любых гепатопротекторов. Вместе с тем, при ХГС достоверное снижение значений АлАТ с 89,55 ± 13,62 ед/л до 57,55 ± 7,88 ед/л (р<0,05), отмечено в группе пациентов, не получавших дополнительно никаких гепатопротекторов, что еще раз подчеркивает ведущую роль противовирусной терапии при ХГС.

Включение в схему терапии ЭФЛП при ХГС не выявило каких-либо преимуществ в сравнении со стандартной схемой комбинации ИФН-а и рибавирина, а также в сравнении с другими препаратами. На фоне лечения ЭФЛП как при ХГС, так и при НАСГ не выявлено достоверной динамики инструментальных показателей. На фоне терапии ЭФЛП больных АБП достоверно снизилось число больных с выраженными диффузно-дистрофическими изменениями паренхимы печени по данным статической гепатосцинтиграфии (р<0,05), однако аналогичная динамика наблюдалась в группах пациентов с АБП получавших 8-АДМ (р<0,05) и УДХК (р<0,05).

Дизайн исследования — когортное, проспективное, одно центровое

Объект исследования

Больные хроническими диффузными заболеваниями печени

Больные ХГС

п=60

Больные АБП

п=45

Больные НАСГ

п=45

Проведенное

обследование:

Обще клинический осмотр

ОАК.ОАМ.ФПП

Маркеры ВГВ и ВГС

УЗИ органов брюшной полости

• ФГДС

• Статическая сцтггиграфия гепатобил »гарно Й зоны

• Кратковременная зластография паренхимы печени

• Пункционная биопсия печени с гистологическим исследованием биоптага

• При необходимости ПЦР с определением генотипа и вирусной нагрузки

-Ч'

-г/.

Лечение

1-я группа сравнения-

Больныс получавшие ЭФЛП'.

ХГС(+ПВТ)п- 15 АБП П" 15 НАСГп- 15

2-я группа сравнения-

Вольные получавшие Б-АМ:

ХГС(+ПВГ)п« 15 АБП и = 15 НАСГп- 15

3-я группа сравнения-Больные получавшие УДХК:

ХГС(+ПВТ)п- 15 АБП п = 15 НАСГп-15

4~я группа сравнения-Болыше получавшие только ПВТ: ХГС п = 15

Проведенное обследование:

• Общсклинический осмотр

• ОАК.ОЛМ.ФПП

• УЗИ органов брюшной полости

• ФГДС

• Статическая сцинтиграфия гепатобилнарной зоны

• Кратковременная зластография паренхимы печени

• При необходимости ПЦР с определением вирусной нагрузки

Статистическая обработка данных

Анализ полученных результатов

Разработка выводов и практических рекомендаций

Рис. 1. Дизайн исследования

Значительно лучшие результаты получены при лечении больных ХДЗП современными гепатопротекторами. В группе больных ХГС получавших S-АДМ достоверное снижение претерпели значения ЩФ с 203,05 ± 10,5 ед/л до 142,94 ± 12,34 ед/л (р<0,05) и среднего коэффициента эластичности паренхимы печени с 6,51 ± 0,34 кПа до 5,36 ± 0,24 кПа (р<0,05). В группе больных ХГС, получавших в составе комплексной терапии препараты УДХК, также отмечено достоверное снижение содержания ЩФ с 198,6 ± 14,56 ед/л до 125,84 ± 12,47 ед/л (р<0,05) и среднего коэффициента эластичности паренхимы печени с 6,93 ± 0,31 кПа до 5,59 ± 0,39 кПа (р<0,05). Положительный эффект включения УДХК в состав терапии ХГС подтверждался достоверным снижением количества пациентов с диффузными гиперэхогенными изменениями в паренхиме печени (р<0,05) и улучшением показателей КВР правой доли печени с 138,54±3,49 мм до 126,94±3,08 мм (р<0,05) по данным УЗИ, снижением числа пациентов со значительно выраженными диффузно-дистрофическими изменениями в паренхиме печени по данным статической гепатосцинтиграфии (р<0,05).

При лечении АБП по результатам УЗИ регресс гепатомегалии достигался применением S-АДМ (р<0,05) и УДХК (р<0,05). Однако достоверное снижение размеров печени по результатам измерения КВР правой доли по данным УЗИ со 141,25 ± 4,66 мм до 126,55 ± 3,32 мм (р<0,05) достигалось только при использовании S-АДМ. Кроме того, отмечалось достоверное снижение количества пациентов с признаками диффузно-дистрофических изменений в паренхиме печени по данным статической гепатосцинтиграфии как в группе больных получавшей S-АДМ (р<0,05), так и в группе получавшей УДХК (р<0,05). При этом в группе получавшей S-АДМ наблюдалась полная элиминация даже незначительных признаков дистрофических изменений и восстановление нормальной радиографической картины, что, безусловно, свидетельствует о более адекватной нормализации функции печеночной паренхимы.

Проведение кратковременной эластографии у больных АБП демонстрировало снижение среднего коэффициента эластичности паренхимы печени с 14,62 ± 3,82 кПа до 7,87 ± 0,71 кПа (р<0,05) у больных АБП, получавших S-АДМ, и с 13,25 ± 4,03 кПа до 7,82 ± 2,16 кПа (р<0,05) у больных, получавших УДХК. Однако достоверный регресс патологических изменений в паренхиме печени по данным эластографии в сторону более легких стадий был обнаружен только в группе пациентов с АБП получавших S-АДМ (р<0,05).

Не менее эффективно применение современных гепатопротекто-ров при НАСГ. Так на фоне применения как Б-АДМ, так и УДХК по данным УЗИ достоверно снижалось число пациентов с увеличенными размерами печени (р<0,05) и диффузными гиперэхогенными изменениями в ткани печени (р<0,05). Также отмечено снижение среднего коэффициента эластичности паренхимы печени с 6,33 ± 0,34 кПа до 5,41 ± 0,36 кПа (р<0,05) в группе больных получавших Э-АДМ и с 6,89 ± 0,67 кПа до 5,23 ± 0,26 кПа (р<0,05) в группе получавшей УДХК соответственно. Кроме того, в обеих группах отмечен достоверный регресс патологических изменений в паренхиме печени по данным эластографии в сторону более легких стадий (р<0,05). Однако при проведении статической гепатосцинтиграфии было выявлено достоверное снижение числа пациентов с НАСГ с признаками выраженных диффузно-дистрофических изменений в паренхиме печени только в группе больных, получавших УДХК (р<0,05).

Выявленное при применении Б-АДМ или УДХК снижение выраженности диффузно-дистрофических изменений в ткани печени по данным статической гепатосцинтиграфии, а также снижение среднего коэффициента эластичности паренхимы печени и регресс в сторону более легких стадий, по данным кратковременной эластографии позволяют рассматривать результат включения в схему терапии Б-АДМ или УДХК не только как регресс жировой дистрофии [Корнеева О.Н. и соавт, 2005; РгациеШ М. е1 а1., 2006; 11ои1о1 Э. е1 а1., 2006], но и как торможение процесса фиброгенеза в паренхиме печени [Зеге^ Б. е1 а1„ 2006].

Полученные данные позволяют предложить алгоритм лечебно-диагностического процесса (рис. 2) оптимизирующий диагностику ХДЗП и применение гепатопротекторов на этапе первичного звена здравоохранения, исходя из которого, следует начинать прицельное обследование пациентов с повышением значений АлАТ в 2 раза и более, и АсАТ в 1,5 раз и более верхнего предела физиологических колебаний лабораторных показателей. У всех обследуемых больных рекомендовано исследование скрининговых маркеров вирусных гепатитов В и С (HBsAg, аНСУ), а также проведение УЗИ органов брюшной полости. За время прохождения обследования необходимо корригировать образ жизни пациента (исключение алкоголя, соблюдение диеты), проводить лечение, направленное на компенсацию сопутствующих заболеваний и минимизировать количество препаратов способных вмешиваться в деятельность печени. Именно

на этом этапе целесообразно применение ЭФЛГТ, поскольку их влияние на структуру и функции печени незначительно, и в основном, положительного характера. Получение результатов исследований позволяет врачу распределить поток больных в дальнейшем направлении оказания помощи. Наличие по результатам УЗИ очаговых образований в паренхиме печени служит показанием для проведения статической гепатосцинтиграфии с применением 99тТс. Данный метод позволит при наличии очаговых образований направить пациента за хирургической помощью, а при отсутствии - ограничиться тактикой активного наблюдения с периодическим повторением исследований методом УЗИ и исключением лечебных мероприятий, кроме спазмолитиков и диеты. .

Выявленные УЗИ органов брюшной полости явные признаки ЦП или портальной гипертензии предполагают отмену ЭФЛП, с незамедлительным началом терапевтических мероприятий направленных на компенсацию клинического течения ЦП. Дальнейшие диагностические мероприятия предполагают ФГДС и статическую гепатосцинти-графию. Последняя проводится для уточнения наличия захвата РФП костным мозгом, наблюдающемся при далеко зашедших стадиях заболевания, сопровождающихся плохим функционированием не только гепатоцитов, но и ретикулоэндотелиальной системы [Подымова С.Д., 1998]. При наличии захвата РФП костным мозгом применение каких-либо гепатопротекторов нецелесообразно, а при отсутствии возможно использование УДХК, обладающей гепатопротективными, и антихолестатическими свойствами.

При отрицательных результатах исследования скрининговых маркеров ХГВ и ХГС целесообразно проведение кратковременной эластографии паренхимы печени, определяющей последующую лечебную тактику. До наличия каких-либо изменений в ткани печени согласно результатам кратковременной эластографии, а именно до стадии ТП (т.е. до значений среднего коэффициента эластичности паренхимы печени 6,0 кПа) проведение каких-либо мероприятий кроме коррекции диеты нецелесообразно. При наличии стадий и далее (т.е. при значениях среднего коэффициента эластичности паренхимы печени 6,0 кПа и выше) необходимо применение гепатопротекторов.

Согласно полученным данным наиболее целесообразно применение Б-А ДМ при наличии АБП и УДХК при НАСГ. Тем не менее, подобное разделение на этапе первичного звена здравоохранения представляет определенные трудности. Для оптимизации дифференци-

ровки нами были предложены двоичные критерии (рис. 3), определяющие со значительной степенью достоверности вероятное наличие НАСГ, либо АБП.

Использование формы с критериями риска удобно для первичного звена здравоохранения. Наличие каждого из факторов риска отмечается врачом произвольным символом. После проведения опроса и исследования подсчитывается сумма баллов в каждой колонке из расчета 1 символ - 1 балл. Большая сумма баллов в колонке критериев I свидетельствует о более высокой вероятности АБП, а в колонке критериев II - НАСГ. Соответственно большая вероятность АБП определяет назначение курса лечения Б-АДМ, а большая вероятность НАСГ - УДХК. После определения оптимального назначения соответствующего гепатопротектора терапия с помощью ЭФЛП отменяется. После проведения курса терапии через 3, 6 и 12 месяцев целесообразно проведение повторной эластографии для контроля результатов лечения.

При наличии хронического вирусного гепатита пациент после кратковременной эластографии направляется в специализированный гепатологический центр, для проведения ПБП с гистологическим исследованием биоптата и верификации морфологической сущности изменений паренхимы печени. Далее пациенту проводится ПЦР с определением количества возбудителя, развернутый спектр маркеров, назначается противовирусная терапия.

Применение гепатопротекторов в сочетании с противовирусной терапией при ХГС, также зависит от выраженности изменений определяемых при эластографии и вероятности сопутствующей патологии. При наличии стадий Р1 и далее по результатам кратковременной эластографии (т.е. при значениях среднего коэффициента эластичности печеночной паренхимы 6,0 кПа и выше) необходимо назначение Б-АДМ при более высокой вероятности АБП, либо УДХК при НАСГ. Курс лечения современными гепатопротекторами для лучшего результата назначается длительностью от 2 до 12 месяцев. Для контроля результатов морфологического ответа и гепатопротективной терапии на этапе первичного звена здравоохранения целесообразно проведение кратковременной эластографии через 3, 6 и 12 месяцев.

Рис. 2 Алгоритм диагностики и применения гепатопротекторов при ХДЗП

Наличие Признаки Признаки Наличие

Возраст до 50 лет Возраст старше 50 лет

4 балла согласно тест-опросника СЛОЕ 2 балла и менее согласно тест-опроеннка СЛОЕ

Запах алкоголя и «перегара» изо рта Узренние рвоты Злоупотребление (или регулярное/ежедневное употребление) распггельных средств народной медицины (корень и листья валерианы; экстракт сенны; чай матэ: листья, стебли и семена подсолнечника) _______ ______ Злоупотребление витамином А и его природными аналогами (рыбий жир, хрящи акулы)

Дефицит массы тела ИМТ > 30 кг/м2

Частое посещение врачей с неопределенными или изменчивыми жалобами Сахарный диабет (особенно 2 тип)

Мышечная атрофия Артериальная гипертензня

Гинекомастия Ишемнческая болезнь сердца

Увеличение околоушных желез Прием амнодарона, корларона, кортнкостероидов, эстрогенов

Наличие татуировки, травм, ожогов, костных переломов, отморожения Хронический холецистит

Коюракгура Дюпюитрена Синдром Кушинга

Венозное полнокровие конъюнктивы Наличие неспецифического язвенного колита, болезни Крона, яивертнкулеза кншечника

Гиперемия лица с расширением сети кожных капилляров, телеангиоэктазии Наличие в анамнезе операций на желудке и тонком кишечнике, желчевыводящих путях 1

Пальмариая эритема Наличие в анамнезе онкозаболевания

Критерии I (сумма) Критерии Н (сумма)

Рис. 3. Критерии вероятностного определения АБП или НАСГ

Таким образом, проведение на основании диагностических алгоритмов кратковременной эластографии паренхимы печени и статической гепатосцинтиграфии оптимизирует процесс диагностики и динамического наблюдения при ХДЗП, а также оптимизирует применение гепатопротекторов, в том числе и на этапе первичного звена здравоохранения.

выводы

1. Результаты метода кратковременной эластографии паренхимы печени обнаруживают сильные прямые корреляционные связи с патологическими изменениями в ткани печени по данным ПБП, а именно: с ГИС и стадией ФП по J.V. Desmet (г=0,975, р<0,01 между ГИС по J.V. Desmet и стадией ФП по результатам эластографии, r=0,921, р<0,05 между стадией ФП по J.V. Desmet и стадией ФП по результатам эластографии), степенью ФП M. Chevallier (г=0,9, р<0,05 между средним значением эластичности паренхимы печени и степенью ФП M. Chevallier), а также ИГА (г=0,947, р<0,05 между стадией ФП по результатам эластографии и ИГА, г=0,975, р<0,01 между максимальным значением коэффициента эластичности паренхимы печени и ИГА) при ХГС; между степенью ФП по M. Chevallier и средним значением коэффициента эластичности паренхимы печени (г=0,929, р<0,01) при АБП; между степенью ФП по M. Chevallier и средним значением коэффициента эластичности паренхимы печени (г=0,949, р<0,05) и выраженностью стеатоза гепатоцитов при НАСГ (г=0,866, р=0,058 между выраженностью макровезикулярного стеатоза и максимальным значением коэффициента эластичности).

2. Применение S-АДМ или УДХК в сочетании с противовирусной терапии при ХГС позволяет снизить выраженность стеатоза гепатоцитов о чем свидетельствуют достоверное снижение значений Щф (р<0,05) и среднего коэффициента эластичности паренхимы печени (р<0,05) в обеих группах получавших гепатопротекторы помимо основной терапии, и, следовательно, способно тормозить прогрессирование процесса фиброгенеза в печеночной паренхиме.

3. Лучшие результаты при лечении АБП были получены при использовании S-АДМ, что выражалось в достоверном повышении уровня общего белка (р<0,05), снижении среднего коэффициента эластичности паренхимы печени с 14,62 ± 3,82 кПа до 7,87 ± 0,71 кПа (р<0,05) и достоверном регрессе патологических изменений в паренхиме печени по данным эластографии в сторону более легких стадий (р<0,05) исключительно в данной группе пациентов с АБП, в то время как при НАСГ лучшие результаты отмечались в группе получавшей препараты УДХК, о чем свидетельствовало не только снижение среднего коэффициента эластичности

паренхимы печени (с 6,89 ± 0,67 кПа до 5,23 ± 0,26 кПа (р<0,05)), но и снижение числа пациентов с НАСГ с признаками выраженных диффузно-дистрофических изменений в паренхиме печени по данным статической гепатосцинтиграфии (р<0,05).

4. Применение ЭФЛП позволяет достоверно снизить выреженность синдрома цитолиза при АБП в виде снижения уровней АлАТ (р<0,05) и АсАТ (р<0,05), а также снижения выраженности распространенных диффузно-дистрофических изменениями паренхимы печени по данным статической гепатосцинтиграфии (р<0,05), однако не имеет преимуществ в сравнении с современными гепатопротекторами, не влияя на клинико-биохимические и инструментальные показатели, в том числе и на показатели эластичности печеночной паренхимы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оптимизации диагностики ФП до начала проведения противовирусной терапии целесообразно выполнять ПБП и кратковременную эластографию печеночной паренхимы для оценки, как морфологической сущности процесса, так и его распространенности. В динамике же наиболее целесообразен контроль с помощью кратковременной эластографии, являющейся современным неинвазивным методом визуализации, с учетом данных морфологических изменений полученных при первичном гистологическом исследовании биоптата.

2. Определение тактики применения гепатопротекторов при ХДЗП на этапе первичного звена здравоохранения должно отталкиваться от результатов исследования ткани печени методом кратковременной эластографии, как индикатора выраженности патологических изменений.

3. Обязательное планирование эффективной таргетной терапии гепатопротекторами при ХДЗП должно включать учет этиологии и патогенеза основного и сопутствующих поражений печени с использованием ЭФЛП только на этапе обследования в качестве стартовой терапии

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. * Сравнительная характеристика исследования паренхимы печени методами биопсии и эластографии / В.В. Пьянников, A.B. Березников, В.П. Конев, В.А. Ахмедов, В.В. Сорокина, Т.В.Васькина // Вестник НГУ. Сер.: Биология, клиническая медицина.-2010.-Т. 8, вып. 1.-С. 101-106.

2. * Влияние адеметионина на результаты антифиброзной терапии при хронических вирусных гепатитах / В.В. Пьянников, В.А. Ахмедов, A.B. Березников, Т.В. Васькина // Сибирский медицинский журнал.-2010.-Т. 92,№ 1.-С. 117-119.

3. Влияние фазы репликации при хроническом гепатите С на скорость смены гепатоцитов / В.В. Пьянников, А.Н. Ярков, С.А. Ру-денко, И.А. Мелехина, М.Г. Ткачева // Рос. ж. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2008. — №1(31). — С.19.

4. Клинико-морфологические параллели при хронических вирусных гепатитах / В.В. Пьянников, А.Н. Ярков, Т.В. Васькина, Е.П. Мельникова // Рос. ж. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2007. — №1(29). — С.39.

5. Ахмедов В.А. Клинико-инструментальные особенности при хроническом вирусном гепатите микст В+С на фоне проведения комбинированной терапии с использованием адеметионина / Ахмедов В.А., Пьянников В.В., Толканова М.В. // Материалы 10-го юбилейного съезда Научного общества гастроэнтерологов России. - М.: Анахарсис, 2010. - С.62-63.

6. Значение синдрома холестаза при хронических вирусных гепатитах на фоне латентных и малосимптомных форм хронического описторхоза у лиц молодого возраста / Пьянников В.В., Горчаков В.В., Дубова Т.Д. и др. // Актуальные проблемы обеспечения санитарно-эпидемиологического благополучия населения: Материалы VII межрегион. Науч.-практ. конф. С междунар. участием. - Омск, 2007. - С. 162-166.

7. Иммунологическая и морфологическая характеристика системного воспалительного ответа на различные генотипы HCV / Пьянников В.В., Конев В.П., Ахмедов В.А. и др. // Материалы 10-го юбилейного съезда Научного общества гастроэнтерологов России. - М.: Анахарсис, 2010. - С.73-74.

8. Пьянников В.В. Клинические и инструментальные особенности при хроническом вирусном гепатите С на фоне проведения комбинированной терапии с включением адеметионина / Пьянников В.В., Ахмедов В.А., Толканова М.В. // Материалы 10-го юбилейного съезда Научного общества гастроэнтерологов России. - М.: Анахарсис, 2010. - С.74.

* - обозначены работы, опубликованные в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АлАТ - аланинаминотрансфераза

АсАТ - аспартатаминотрансфераза

АБП - алкогольная болезнь печени

ГГТП - гамма-глутамилтранспептидаза

ГИС - гистологический индекс склероза

ГП - городская поликлиника

ИГА - индекс гистологической активности

ИФН-а - интерферон альфа

КВР - косовертикальный размер

мЗв - миллизиверт

НАСГ - неалкогольный стеатогепатит ПБП - пункционная биопсия печени РФ - Российская Федерация УДХК - урсодезоксихолевая кислота ФП - фиброз печени

ХАИ - хроническая алкогольная интоксикация

ХГВ - хронический вирусный гепатит В

ХГС - хронический вирусный гепатит С

ХДЗП - хронические диффузные заболевания печени

ЦП - цирроз печени

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭФЛП - эссенциальные фосфолипиды

SAM, S-АДМ - S-аденозилметионин

ПЬЯННИКОВ ВАДИМ ВАЛЕРЬЕВИЧ

ВЛИЯНИЕ ГЕПАТОПРОТЕКТИВНОЙ ТЕРАПИИ НА ТЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКИХ ДИФФУЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Тюмень - 2010

Лицензия ЛР № 020845

Подписано в печать 14.04.2010 Формат 60x84/16 Бумага офсетная Пл. - 1,0 Способ печати - оперативный Тираж 100

Издательско-полиграфический центр ОмГМА 644043, г. Омск, ул. Ленина, 12, тел: 23-05-98

Оглавление диссертации Пьянников, Вадим Валерьевич :: 2010 :: Тюмень

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. Обзор литературы. Современные взгляды на диагностику и лечение с помощью гепатопротективной терапии хронических диффузных заболеваний печени.

1.1 Хронические диффузные заболевания печени и информативность ви-зуализационных методов при исследовании паренхимы печени в сравнении с пункционной биопсией.

1.2 Влияние гепатопротективной терапии на течение хронического гепатита С, алкогольной болезни печени и неалкогольного стеатогепатита.

ГЛАВА И. Характеристика больных. Методы исследования.

2.1 Дизайн исследования.

2.2 Характеристика больных.

2.3 Методы исследования.

2.4 Методы статистического анализа результатов исследования.

ГЛАВА III. Информативность визуализационных методов при исследовании паренхимы печени в сравнении с пункционной биопсией.

ГЛАВА IV. Влияние гепатопротективной терапии на результаты лечения при хроническом вирусном гепатите С.

ГЛАВА V. Влияние гепатопротективной терапии на результаты лечения при алкогольной болезни печени и при неалкогольном стеатогепати

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Пьянников, Вадим Валерьевич, автореферат

Актуальность темы.

Хронические диффузные заболевания печени характеризуются неуклонным прогрессированием с нарастанием степени фиброза печени с формированием в конечном итоге цирроза печени. В настоящее время признано, что фиброз печени является главным отрицательным прогностическим фактором, поэтому его выявление и уточнение степени выраженности крайне важны в практической медицине. (Ивашкин В. Т., 2003; Хазанов А.И., 2003; Camma С. et al., 2001; Donato F. et al., 2001/

Однако многие вопросы, связанные с диагностикой и лечением хронических диффузных заболеваний печени, остаются недостаточно изученными. Часто поражение печени протекает латентно без каких—либо клинических проявлений или «маскируется» под другие заболевания, но даже латентное течение данных хронических заболеваний может стать причиной цирроза печени. Ранняя диагностика хронических диффузных заболеваний печени и правильная лечебная тактика способны до известной степени предотвратить возможные необратимые последствия, поэтому важной задачей общей врачебной практики является определение степени выраженности фиброза у больных хроническими диффузными заболеваниями печени на разных стадиях заболевания, что позволило бы прогнозировать течение заболевания, обратимость выявленных изменений и, в конечном счете, определить лечебную тактику для каждого пациента прежде всего в первичном звене здравоохранения.

Прогноз и управление развитием хронических диффузных заболеваний печени в значительной степени зависит от стадии патологического процесса в печени и его прогрессирования. В связи с этим поиск неинвазивных скри-нинговых методов оценки прогрессирования изменений печеночной ткани приобретает все большее значение (Takahata Т. et al., 2004; Leroy V. et al., 2004;.

Среди многочисленных предлагаемых методов оценки степени изменения печеночной паренхимы большое место отводится кратковременной эластографии печени (Ивашкин В. Т., 2006; Ziol М. et al., 2004). Это обусловлено высокой диагностической точностью данного метода, его высокой чувствительностью и специфичностью, возможностью контроля в динамике.

Однако до сих пор не было проведено исследований позволяющих верифицировать значение индекса гистологической активности при проведении эластографии. Малоизученным остается клиническое значение эластографии в качестве скринингового метода при неалкогольном стеатогепатите и алкогольной болезни печени, а также возможности применения эластографии в первичном звене здравоохранения. Кроме того, до настоящего времени не проводилось исследований по комбинированной терапии при хронических вирусных микст-гепатитах с включением помимо базисной противовирусной терапии современных гепатопротекторов. Также в доступной нам литературе не было обнаружено сведений о принципах назначения гепатопротекторов на амбулаторном этапе. В то же время, на этапе первичного врачебного звена пациенты годами получают различные препараты, принадлежащие к группе гепатопротекторов и разработка принципов их применения в общей врачебной практике является необходимым условием способным качественно повлиять на результаты лечения пациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени.

Цель исследования. Оценить терапевтическую эффективность различных гепатопротекторов при хронических диффузных заболеваниях печени и оптимизировать их применение в первичном звене здравоохранения.

Задачи исследования.

Научная новизна исследования. Впервые проведено сравнительное изучение кратковременной эластографии и пункционной биопсии печени с учетом ИГА и, в частности, с учетом влияния воспалительно-некротических изменений в паренхиме печени на показатели ее эластичности. В результате данного изучения установлено выраженное влияние воспалительно-некротических и дистрофических изменений на результаты кратковременной эластографии и статической гепатосцинтиграфии.

Впервые проведено исследование показателей кратковременной эластографии при АБП и установлено более выраженное поражение печени при АБП согласно данным кратковременной эластографии паренхимы печени.

Впервые проведено изучение антифиброзного эффекта адеметионина и урсодезоксихолевой кислоты при ХДЗП и установлено их положительное влияние на торможение процессов фиброгенеза в ткани печени и регресс диффузно-дистрофических изменений в ткани печени.

Впервые сформулированы диагностические алгоритмы ведения больных ХДЗП на этапе первичного звена здравоохранения с использованием современных методов инструментальной диагностики, полуколичественной оценки преимущественной вероятности АБП или НАСГ. Впервые на основании указанных алгоритмов оптимизировано применение гепатопротективной терапии при ХДЗП.

Практическая значимость. Проведенное исследование позволяет контролировать морфофункциональное состояние паренхимы печени в динамике неинвазивными методами и систематизировать применение гепато-протекторов при ХДЗП в условиях первичного врачебного звена, что представляется особенно важным с учетом многолетней длительности и наблюдения и лечения больных ХДЗП на данном этапе практического здравоохранения.

Положения выносимые на защиту:

3. Использование адеметионина приводит к оптимальным результатам при алкогольной болезни печени, в то время как использование урсоде-зоксихолевой кислоты оптимально при неалкогольном стеатогепатите.

Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние гепатопротективной терапии на течение хронических диффузных заболеваний печени"

ВЫВОДЫ

1. Результаты метода кратковременной эластографии паренхимы печени обнаруживают сильные прямые корреляционные связи с патологическими изменениями в ткани печени по данным ПБП, а именно: с ГИС и стадией ФП по J.V. Desmet (г=0,975, р<0,01 между ГИС по J.V. Desmet и стадией ФП по результатам эластографии, г=0,921, р<0,05 между стадией ФП по J.V. Desmet и стадией ФП по результатам эластографии), степенью ФП М. Chevallier (г=0,9, р<0,05 между средним значением эластичности паренхимы печени и степенью ФП М. Chevallier), а также ИГА (г=0,947, р<0,05 между стадией ФП по результатам эластографии и ИГА, г=0,975, р<0,01 между максимальным значением коэффициента эластичности паренхимы печени и ИГА) при ХГС; между степенью ФП по М. Chevallier и средним значением коэффициента эластичности паренхимы печени (г=0,929, р<0,01) при АБП; между степенью ФП по М. Chevallier и средним значением коэффициента эластичности паренхимы печени (г=0,949, р<0,05) и выраженностью стеатоза гепатоцитов при НАСГ (г=0,866, р=0,058 между выраженностью макровезикулярного стеатоза и максимальным значением коэффициента эластичности).

2. Применение адеметионина или урсодезоксихолевой кислоты в сочетании с противовирусной терапии при ХГС позволяет снизить выраженность стеатоза гепатоцитов о чем свидетельствуют достоверное снижение значений ЩФ (р<0,05) и среднего коэффициента эластичности паренхимы печени (р<0,05) в обеих группах получавших гепатопротекторы помимо основной терапии, и, следовательно, способно тормозить прогрессирование процесса фиброгенеза в печеночной паренхиме.

3. Лучшие результаты при лечении АБП были получены при использовании адеметионина, что выражалось в достоверном повышении уровня общего белка (с 71,58 ± 1,04 г/л до 77,84 ± 1,79 г/л (р<0,05)), снижении среднего коэффициента эластичности паренхимы печени с 14,62 ± 3,82 кПа до 7,87 ± 0,71 кПа (р<0,05) и достоверном регрессе патологических изменений в паренхиме печени по данным эластографии в сторону более легких стадий (р<0,05) исключительно в данной группе пациентов с АБП, в то время как при НАСГ лучшие результаты отмечались в группе получавшей препараты урсодезоксихолевой кислоты, о чем свидетельствовало не только снижение среднего коэффициента эластичности паренхимы печени (с 6,89 ± 0,67 кПа до 5,23 ± 0,26 кПа (р<0,05)), но и снижение числа пациентов с НАСГ с признаками выраженных диффузно-дистрофических изменений в паренхиме печени по данным статической гепатосцинтиграфии (р<0,05).

4. Применение эссенциальных фосфолипидов позволяет достоверно снизить выреженность синдрома цитолиза при АБП в виде снижения уровней АлАТ (р<0,05) и АсАТ (р<0,05), а также снижения выраженности распространенных диффузно-дистрофических изменениями паренхимы печени по данным статической гепатосцинтиграфии (р<0,05), однако не имеет преимуществ в сравнении с современными гепатопротекторами, не влияя на клинико-биохимические и инструментальные показатели, в том числе и на показатели эластичности печеночной паренхимы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оптимизации диагностики ФП до начала проведения противовирусной терапии целесообразно выполнять пункционную биопсию печени и кратковременную эластографию печеночной паренхимы для оценки, как морфологической сущности процесса, так и его распространенности. В динамике же наиболее целесообразен контроль с помощью кратковременной эластографии, являющейся современным неинвазивным методом визуализации, с учетом данных морфологических изменений полученных при первичном гистологическом исследовании биоптата.

3. Обязательное планирование эффективной таргетной терапии гепатопротекторами при ХДЗП должно включать учет этиологии и патогенеза основного и сопутствующих поражений печени с использованием эссенциальных фосфолипидов только на этапе обследования в качестве стартовой терапии.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Пьянников, Вадим Валерьевич

1. Беляков В.Д. Частота выявления маркеров инфицирования вирусами гепатитов В и С в крови доноров / В.Д. Беляков, В.Г. Акимкин // Новые направления в гепатологии : Фальк симп. № 92. СПб., 1996. - Стенд, докл. № 257.

2. Буеверов А.О. Апоптоз и вирусные гепатиты / А.О. Буеверов // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 2001. - № 1 (11) - С. 12—14.

3. Жданов К.В. «Носительство» вирусов гепатита В и С у лиц молодого возраста / К.В. Жданов, Ю.В. Лобзин, С.Л. Мукомолов // Новые направления в гепатологии : Фальк симп. № 92. СПб., 1996. - Стенд, докл. № 348.

4. Жданов К.В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста : автореф. дис. д-ра мед. наук / К.В. Жданов. СПб., 2000. - 37 с.

5. Итоги изучения и нерешенные вопросы эпидемиологии и профилактики парентеральных вирусных гепатитов в России / И.В. Шахгильдян и др. // Микробиология. 1994. - № 5. - С. 26-32.

6. Комарова Д.В. Морфологическая диагностика инфекционных поражений печени / Д.В. Комарова, В.А. Цинзерлинг. СПб. : СОТИС, 1999. - 245 с.

7. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита : практ. руководство : пер. с нем. / К.П. Майер. 2-е изд., перераб и доп. - М. : ГЭОТАР-МЕД, 2004. -720 с.

8. Мукомолов C.JI. Вирусные гепатиты в Российской Федерации : (аналитический обзор) / С.Л. Мукомолов, Л.И. Шляхтенко. СПб., 1997. -44 с.

9. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома / О.Н. Корнеева и др. // Клин, перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2005. - № 4. - С. 21-24.

10. П.Павлов Ч.С. Биопсия печени: методология и практика сегодня / Ч.С. Павлов, В.Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006. -№ 4. - С. 65-78.

11. Первый российский опыт неинвазивной диагностики фиброза печени с помощью аппарата «Фиброскан» / В.Т. Ивашкин и др. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006. - № 6. — С. 6569.

12. Подымова С.Д. Болезни печени : руководство для врачей / С.Д. Подымова. -3-е изд., перераб. и доп. М. : Медицина, 1998 - 704 с.

13. Роль системы Fas/FasL в индукции апоптоза гепатоцитов при хронических вирусных гепатитах / Е.В. Дмитриева и др. // Арх. патологии 2003. - № 6 -С. 13-17.

14. Серов В.В. Морфологические критерии оценки этиологии, степени активности и стадии процесса при вирусных хронических гепатитах В и С / В.В. Серов, Л.О. Севергина // Арх. патологии 1996. - № 4 - С. 61-64.

15. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты / С.Н. Соринсон. СПб. : ТЕЗА, 1998. -325 с.

16. Сравнительная морфологическая характеристика вирусных гепатитов В и С / В.В. Серов и др. // Арх. патологии 1996. - № 5 - С. 47-52.

17. Ультразвуковое исследование при определении стадии хронических диффузных заболеваний печени / О.Ю. Шипов и др. // Врач. — 2006. — № 7. С. 49-52.

18. Хронические вирусные гепатиты и цирроз печени: руководство для врачей / А.Г. Рахманова и др. ; под ред. А.Г. Рахмановой. СПб. : СпецЛит, 2006. -413с.: ил.

19. Шерлок Ш. Заболевания печени и желчных путей: практ. руководство : пер. с англ. / Ш. Шерлок, Д. Дули. М. : ГЭОТАР Медицина, 1999. - 864 с.

20. Ястребова О.Н. Гепатит С : информационно-методическое пособие / О.Н. Ястребова. Кольцово, 2000. - 36 с.

21. A pilot study of the effects of d-alpha-tocopherol on hepatic stellate cell activation in chronic hepatitis С / К. Houglum et al. // Gastroenterology. -1997. Vol. 133. - P. 1069-1073.

22. A randomized controlled trial of recombinant interferon-alpha in chronic hepatitis С in hemophiliacs / M. Makris et al. // Blood. 1991. - Vol. 78, № 7. - P. 1672-1677.

23. Activation of tumor necrosis factor-alpha system in chronic hepatitis С virus infection / D.R. Nelson et al. // Dig. Dis. Sci. 1997. - Vol. 42 - P. 2487-2494.

24. Alpha-interferon improves liver fibrosis in chronic hepatitis C: clinical significance of the serum N-terminal propeptide of procollagen type III / F. Serejo et al. // Dig. Dis. Sci. 2001. - Vol. 46, № 8. - P. 1684-1689.

25. Alter H.J. Clinical, virological and epidemiological basis for the treatment of chronic non-A, non-B hepatitis / H.J. Alter // J. Hepatology. 1990. - Vol. 11, № l.-P. 19-25.

26. Analysis of genomic variability of hepatitis С virus / H.T. Cuypers et al. // Hepatology. 1991. - Vol. 13, № 4. - P. 15-19.

27. Antibodies to hepatitis С virus (Letter) / M. Roggendorf et al. // Lancet. 1989. -Vol. 2.-P. 324-325.

28. Arthur M.J. Reversibility of liver fibrosis and cirrhosis following treatment for hepatitis С / M.J. Arthur // Gastroenterology. 2002. - Vol. 122. - P. 1525-1528.

29. Balkwill F.R. Cytokine amplification and inhibition of immune and inflammatory responses / F.R. Balkwill // J. Viral Hepat. 1997. - Vol. 4, № 2. - P. 6-15.

30. Berke G. Killing mechanisms of cytotoxic lymphocytes / G. Berke // Curr. Opin. Hematol. 1997. - Vol. 4. - P. 32-40.

31. Bhandari B.N. Hepatitis C: an overview / B.N. Bhandari, T.L. Wright // Annu Rev. Med. 1995. - Vol. 46. - P. 309-317.

32. Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis С virus infection: a prospective study / F. Imbert-Bismut et al. // Lancet. 2001. - Vol. 357. - P. 1069-1075.

33. Bojic I. Deterioration of mixed cryoglobulinemia during treatment with interferon-alpha-2a / I. Bojic, D. Lilic, C. Radojcic // J. Gastroenterol. 1994. -Vol. 29, № 3. - P. 369-371.

34. Borrow P. Mechanisms of viral clearance and persistence / P. Borrow // J Viral Hepat. 1997. - Vol. 4, № 2. - P. 16-24.

35. Bradley D.W. Enterically transmitted non-A, non-B hepatitis / D.W. Bradley // Br. Med. Bull. 1990. - Vol. 46. - P. 442-461.

36. Brechot C. Hepatitis С vims. Molecular biology and genetic variability / C. Brechot//Dig. Dis. Sci. 1996. - Vol. 41 -P. 6-21.

37. Chang K.M. Immunopathology of hepatitis С / K.M. Chang, B. Rehermann, F.V. Chisari // Springer Semin.lmmunopathol. 1997. - Vol. 19. - P. 57-68.

38. Changes in histological lesions and serum fibrogenesis markers in chronic hepatitis С patients non-responders to interferon alpha / V. Leroy et al. // J. Hepatol. 2001. - Vol. 35, № 1. - P. 120-126.

39. Changes in serum inhibitor of matrix metalloproteinase-1 after interferon alpha treatment in chronic hepatitis С / A. Mitsuda et al. // J. Hepatol. 2000. - Vol. 32, №4.-P. 666-672.

40. Characterization of genetically engineered alpha-2 interferon / T.L. Nagabushan et al. // Interferon research, Clinical applications and regulatory considerations / eds. K.C. Zoon, P.D. Noguchi, T.Y. Liu. NY, Elsevier, 1984 - P. 79 - 88.

41. Characterization of the terminal regions of hepatitis С viral RNA: identification of conserved sequences in the 5' untranslated region and poly(A) tails at the 3' end / J.H. Han et al. // Proc. Nat. Acad. Sc. USA. 1991. - Vol. 88. - P. 17111715.

42. Chayama K. Serial amino acid sequence change in the hypervariable region of hepatitis С virus / K. Chayama // Nippon Rinsho. 1994. - Vol. 52, № 7. - P. 1716-1720.

43. Classification of chronic hepatitis: Diagnosis, grading and staging / V.J. Desmet etal.//Hepatology.-1994.-Vol. 19.-P. 1513-1520.

44. Comparative efficacy of IFN alfa in cirrhotic and non-cirrhotic patients with nonA, non-B, С hepatitis / P. Jouet et al. // Gastroenterology. 1994. - Vol. 106. -P. 686-690.

45. Comparison of 1 or 3 MU of interferon alfa-2b and placebo in patients with chronic non-A, non-B hepatitis / X. Causse et al. // Gastroenterology. 1991. -Vol. 101.-P. 497-502.

46. Consensus on Treatment of Chronic Hepatitis C. American Liver Foundation. -Bethesda, 1997. 87 p.

47. Crawford J.M. The Liver and the Biliary Tract / J.M. Crawford // Robbins Pathologic Basis of Disease, 6th Edition Cortran. 1999. - P. 857-868.

48. Craxi A. Evaluation of efficacy of antiviral therapy for chronic hepatitis С: a EUROHEP Consensus Report on response criteria / A. Craxi, P. Almasio, S. Schalm // J. Viral Hepatitis. 1996. - Vol. 3, № 5. - P. 273-276.

49. Cuthbert J.A. Hepatitis C: progress and problems / J.A. Cuthbert // Clin. Microbiol. Rev. 1994. - Vol. 7, № 4. - P. 505-532.

50. Cytotoxic T lymphocyte response to hepatitis С virus-derived peptides containing the HLA-A2.1 binding motif / A. Cerny et al. // J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 95.-P. 521-530.

51. Cytotoxic T. lymphocyte responsivness after resolution of chronic hepatitis В virus infection / B. Rehermann et al. // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 97. - P. 1655-1665.

52. Czaja A.J. Autoimmune hepatitis and viral infection / A.J. Czaja // Gastroenterol. Clin. N Am. 1994. - Vol. 23, № 3. - P. 547-566.

53. Davis G.L. Interferon treatment of chronic hepatitis С / G.L. Davis // Am. J. Med. 1994.-Vol. 96.-P. 41-46.

54. De Groote J. Prevalence and significance of anti-HCV antibodies / J. De Groote // Acta Gastroenterol. Belg. 1991. - Vol. 54, № 3-4. - P. 248-256.

55. Differential pattern of sequence heterogeneity in the hepatitis С virus El and E2/NS1 protein / A. Zonaro et al. // J. Hepatol. 1994. - Vol. 21, № 5. - P. 858-865.

56. Effect of human leucocyte interferon on hepatitis В virus infection in patients with chronic active hepatitis / H. Greenberg et al. // N Engl. J. Med. 1976. -Vol. 295.-P. 517-522.

57. Effect of interferon therapy on the natural history of hepatitis С virus-related cirrhosis and hepatocellular carcinoma / T. Poynard et al. // Clin. Liver Dis. -1999.-Vol. 3.-P. 869-881.

58. Effects of interferon therapy on fibrosis serum markers in HCV-positive chronic liver disease / I. Mazzoran et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. 1998. - Vol. 10, №2.-P. 125-131.

59. Electron microscopic studies of peripheral blood mononuclear cells in chronic type С hepatitis treated with interferon-alpha / S. Watanabe et al. // Ultrastruct. Pathol.-1995.-Vol. 19, № l.-P. 1-8.

60. Estebahn J.L. Diagnostic Tests in HCV infection / J.L. Estebahn // HCV infection: Epidemiology, Diagnosis and Treatment : supplemental. Dallas, 1995.-P.12.

61. Estebahn J.L. Hepatitis C: Molecular biology, pathogenesis, epidemiology, clinical features and prevention / J.L. Estebahn, J. Genesca, H.J. Alter // Progress in Liver Diseases. 1996. - Chapter 12. - P. 253-282.

62. Fibrosis in patients with Chronic Hepatitis C: Detection and Significance / T. Poynard et al. // Semin. Liver Dis. 2000. - Vol. 20, № 1. - P. 47-54.

63. Fluctuation of HCV quasi-species population during interferon therapy; analysis by single strand conformation polymorphism / N. Enomoto et al. // Nippon Rinsho. 1994. - Vol. 52, № 7. - P. 1707-1715.

64. Fontana R.J. Noninvasive monitoring of patients with chronic hepatitis С / R.J. Fontana, A.S. Lok // Hepatology. 2002. - Vol. 36. - P. 57-64.

65. Fried M.W. Therapy of hepatitis С / M.W. Fried, J.H. Hoofnagle // Semin. Liver Dis. 1995. - Vol. 15, № l.-P. 82-91.

66. Full-length sequence of a hepatitis С virus genome having poor homology to reported isolates: comparative study of four distinctive genotypes / H. Okamoto et al. // Virology. 1992. - Vol. 188. - P. 331-341.

67. Gonzalez-Peralta R.P. Pathogenetic mechanisms of hepatocellular damage in chronic hepatitis С virus infection / R.P. Gonzalez-Peralta, G.L. Davis, J.Y. Lau // J. Hepatol. 1994. - Vol. 21, № 2. - P. 255-259.

68. Granot E. Cell adhesion molecules and hyaluronic acid as markers of inflammation, fibrosis and response to antiviral therapy in chronic hepatitis С patients / E. Granot, D. Shouval, Y. Ashur // Mediators Inflamm. 2001. - Vol. 10, №5.-P. 253-258.

69. Grant A. Guidelines on the use liver biopsy in clinical practice / A. Grant, J. Neuberger // Gut. 1999. - Vol. 45, № 4. - P. 1-11.

70. Green M. INTRON A : A Clinical Monograph / M. Green, J.M. Kirkwood, N.J.Kenilworth. Schering-Plough Corp., 1986. - 326 p.

71. Haller O. Mx proteins: mediators of innate resistance to RNA viruses / O. Haller, M. Frese, G. Kochs // Rev. Sci. Tech. 1998. - Vol. 17. - P. 220-230.

72. Hayashi N. Fas system and apoptosis in viral hepatitis I N. Hayashi, E. Mita // J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. - Vol. 12. - P.223-226.

73. Hepatic and extrahepatic hepatitis С virus replication in relation to response to interferon therapy / M.G. Saleh et al. // Hepatology. 1994. - Vol. 20. - P. 1399-1403.

74. Hepatitis С viraemia and liver disease in symptom-free individuals / A. Alberti et al. // Lancet. 1992. - Vol. 340. - P. 697-698.

75. Hepatitis С virus (HCV) specific immune response in anti-HCV positive patients without hepatitis С viraemia / M.E. Cramp et al. // Gut. 1999. - Vol. 44. - P. 424-429.

76. Hepatitis С virus-related chronic liver disease with autoantibodies to liver-kidney microsomes (LKM). Clinical characterization from idiopathic LKM-positive disorders / L. Todros et al. // J. Hepatol. 1991. - Vol. 13, № 1. - P. 128-131.

77. Hepatocellular carcinoma after non-A, non-B posttransfusion hepatitis / K. Kiyosawa et al. // Am. J. Gastroenterol. 1984. - Vol. 79. - P. 777-781.

78. High-dose interferon-alpha therapy lowers the levels of serum fibrogenesis markers over 5 years in chronic hepatitis С / S. Abe et al. // Hepatol. Res. -2003. Vol. 25, № 1. -P. 22-31.

79. Histologic improvement of fibrosis in patients with hepatitis С who have sustained response to interferon therapy / Y. Shiratori et al. // Ann. Intern. Med. -2000.-Vol. 132.-P. 517-524.

80. HLA class I-restricted cytotoxic T lymphocytes specific for hepatitis С virus. Identification of multiple epitopes and characterization of patterns of cytokine release /M.J. Koziel et al. //J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 96. -P. 2311-2321.

81. HLA-DR5 antigen. A genetic factor influencing the outcome of hepatitis С infection? / G. Peano et al. // Arch. Int. Med. -1994. Vol. 154, № 23. - P. 2733-2736.

82. Identification of chronic hepatitis С patients without hepatic fibrosis by n simple predictive model / X. Forns et al. // Hepatology. 2002. - Vol. 36. - P. 986992.

83. Induction of the human gene for p44, a hepatitis С associated microtubular aggregate protein, by interferon-alpha/beta / A. Kitamura et al. // Eur. J. Biochem 1994. - Vol. 224, № 3. - P. 877-883.

84. Influence of metabolic syndrome on liver stiffness in subjects without overt liver disease / D. Roulot et al. // Hepatology. 2006. - Vol. 4, № 1. - P. 812.

85. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis С / J. McHutchison et al. // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 339.-P. 1485-1492.

86. Interferon for non-A,non-B chronic hepatitis. A meta-analysis of randomised clinical trials / F. Tine et al. // J. Hepatol. 1991. - Vol. 13. - P. 192-199.

87. Kirman I. Interleukin-15 and its role in chronic inflammatory diseases / I. Kirman, B. Vainer, O.H. Nielsen // Inflamm. Res. 1998. - Vol. 47. - P. 285289.

88. Koziel M.J. Characteristics of the intrahepatic cytotoxic T lymphocyte response in chronic hepatitis С virus infection / M.J. Koziel, B. Walker // Springer Semin. Immunopathol. 1997. - Vol. 19. - P. 69-83.

89. Koziel M.J. The role of immune responses in the pathogenesis of hepatitis С virus infection / M.J. Koziel // J. Vir. Hepat. 1997. - Vol. 4, № 2. - P. 31-41.

90. Long-term follow-up of interferon-treated chronic hepatitis С and serum hepatic fibrosis markers / T. Ueno et al. // Hepatogastroenterol. 2001. - Vol. 48, № 40.-P. 1124-1128.

91. Long-term histologic and viral changes in patients with chronic hepatitis С who responded to alpha interferon / P. Marcellin et al. // Liver. 1994. - Vol. 14,№6.-P. 302-307.

92. Mattsson L. Clinical outcome and reactivity to hepatitis С virus antigen correlated to hepatitis С viraemia: a 13-year follow-up study / L. Mattsson, A. Sonnerborg, O. Weiland // Liver. 1993. - Vol. 13. - P. 274-278.

93. McDonnell W.M. DNA Vaccines / W.M. McDonnell, F.K. Askari // N Engl. J. Med. 1996. - Vol. 334, № 1. - P. 42-45.

94. Metwally M.A. Regression of hepatic fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis С treated with interferon-based therapy / M.A Metwally, C.O. Zein, N.N. Zein // Gastroenterology. 2003. - Vol. 124. - P. 1561.

95. Milich D.R. Pathobiology of acute and chronic hepatitis В virus infection: an introduction / D.R. Milich // J. Viral Hepat. 1997. - Vol. 4, № 2. P. 25-30.

96. Monitoring liver elasticity: a new tool to measure liver fibrosis during therapy / B. Coco et al. // Hepatology. 2005. - Vol. 42, № 1. - P. 606.

97. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement, Management of hepatitis С // Hepatology. 2002. - Vol. 36, № 5. - P. 3-20.

98. Nelson D.R. Host immune response in hepatitis С virus infection / D.R. Nelson, J.Y. Lau H Viral Hepat. 1996. - Vol. 2. - P. 37-48.

99. Non invasive prediction of severe fibrosis in patients alcoholic liver disease / A. Tran et al. // Gastroenterol. Clin. Biol. 2000. - Vol. 24. - P. 626-630.

100. Noninvasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with chronic hepatitis С / M. Ziol et al. // Hepatology. 2005. - Vol. 41.-P. 48-54.

101. Noninvasive diagnosis of liver cirrhosis using DNA sequencer-based total serum protein glycomics / N. Callewaert et al. // Nat. Med. 2004. - Vol. 10. -P. 429-434.

102. Noninvasive diagnosis of the degree of hepatic fibrosis using ultrasonography in patients with chronic liver disease due to hepatitis С virus / M. Hirata et al. // Eur. J. Clin. Invest. 2001. - Vol. 31, № 6. - P. 528-535.

103. Ounanian A. Hepatitis С virus RNA in plasma and blood mononuclear cells in patients with chronic hepatitis С treated with alpha-interferon / A. Ounanian, N. Gueddah, A. Rolachon // J. Med. Virol. 1995. - Vol. 45, 2. - P. 141-145.

104. Patients with chronic hepatitis С have circulating cytotoxic T cells which recognize hepatitis С virus-encoded peptides binding to HLA-A2.1 molecules / M. Bettegay et al. // J. Virol. 1995. Vol. 69. - P. 2462-2470.

105. Peg-interferon alfa-2b 1.5g/kg plus ribavirin 800-1400 mg/day for 24 weeks in patients with HCV 2 or 3 / S. Zeuzem et al. // Hepatology. 2003. -Vol. 38.-P. 347.

106. Perillo R.P. Potential importance of the sexual transmission of non-A, non-B hepatitis / R.P. Perillo // Hepatology. 1991. - Vol. 13, № 4. - P. 805-808.

107. Phenotyping of intrahepatic and peripheral blood lymphocytes in patients with chronic hepatitis С / A. Tran et al. // Dig. Dis. Sci. 1997. - Vol. 42. - P. -P. 2495-2500.

108. Plasma transforming growth factor-beta 1 concentrations in patients with chronic viral hepatitis / Y. Murawaki et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. 1998. -Vol. 13, №7.-P. 680-684.

109. Poynard T. Multicenter Study Group. A randomised clinical of 18 months therapy with alpha2b interferon (IFN 2b) in patients with chronic hepatitis С / T. Poynard// J. Hepatol.- 1993.-Vol. 18,№ l.-P. 52.

110. Poynard T. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis С / T. Poynard, P. Bedossa, P. Opolon // Lancet. 1997. - Vol. 349. - P. 825-832.

111. Predicting the liver histology in chronic hepatitis C: how good is the clinician? / J. Romagnuolo et al. // J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 96, № 11. -P. 3165-3174.

112. Progressive liver injury in chronic hepatitis С infection correlates with increased intrahepatic expression of Th 1 associated cytokines / J. Napoli et al. // Hepatology. 1996. - P. 24. - P. 759-767.

113. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis С / L. Castera et al. // Gastroenterology. 2005. - Vol. 128. - P. 343-350.

114. Prospects for a Hepatitis С Vaccine / eds. D.W. Bradley electronic resource. // Am. Liver Foundation Update. 1994. - Access mode: http:\www\alf.

115. Quantitative analysis of the peripheral blood cytotoxic T lymphocyte response in patients with chronic hepatitis С virus infection / B. Rehermann et al. //J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 98. -P. 1432-1440.

116. Randomised trial of effects of interferon-alfa on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic active hepatitis С with cirrhosis / S. Nishiguchi et al. // Lancet. 1995. - Vol. 346. - P. 1051-1055.

117. Reccurence of hepatitis С virus after loss of virus-specific CD4+ T cell response in acute hepatitis С / J.T. Gerlach et al. // Gastroenterology. 1999. -Vol. 117.-P. 933-941.

118. Recombinant human alpha-interferon in patients with chronic non-A, non-B hepatitis: a multicentre randomised controlled trial from France / P. Marcellin et al. // Hepatology. 1991. - Vol. 13. - P. 393-397.

119. Recombinant immunoblot assay for hepatitis С virus antibody as predictor of infectivity (letter) / F. Ebeling et al. // Lancet. 1990. - Vol. 335. - P. 982983.

120. Reproducibility of transient elastography (ТЕ) in assessing hepatic fibrosis / M. Fraquelli et al. // Hepatology. 2006. - Vol. 44, № 1. - P. 687.

121. Reversibility of hepatitis С virus-related cirrhosis / S. Pol et al. // Hum. Pathol. 2004. - Vol. 35. - P. 107-112.

122. Role of Fas ligand in apoptosis induced by hepatitis С infection / E. Mita et al. // Biochim. Biophis. Res. Commun. 1994. - Vol. 204. - P. 468-474.

123. Role of liver biopsy in management of chronic hepatitis C: a systematic review / K.A. Gebo et al. // Hepatology. 2002. - Vol. 36, № 1. - p.l 61-172.

124. S-adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter clinical trial / J.M. Mato et al. // J. Hepalol. 1999. - Vol. 30. -P. 1081-1089.

125. Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection / A. Regev et al. // J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 97, № 10.-P. 2614-2618.

126. Saracco G. The results of a long-term follow-up study of patients with chronic HCV infection treated with interferon-alpha2b / G. Saracco, M. Rizetto // Viral Hepatitis Management: Standards for the future. Abstract Book. — Cannes, 1992.-P. 90-91.

127. Saracco G. The results of a long-term follow-up study of patients with chronic HCV. infection treated with interferon-alpha2b / G. Saracco, M. Rizetto // Viral Hepatitis Management: Standards for the future. Abstract Book. Cannes, 1992.-P. 90-91.

128. Sequence variability in the 5' non-coding region of hepatitis С virus: identification of a new virus type and restrictions on sequence diversity / P. Simmonds et al. // J. Gen. Virol. 1993. - Vol. 74. - P. 661-668.

129. Seroprevalence of anti-HCV in an urban chield population: a pilot survey in a developing area, Cameroon / T. Ngatchu et al. // J. Trop. Med. Hyg. 1992. -Vol. 95, № l.-P. 57-61.

130. Serum Hyaluronan as a Marker of Liver Fibrosis in Hemophiliacs with Hepatitis С Virus-Associated Chronic Liver Disease / M. Yamada et al. // Acta Haematol. 1998. - Vol. 99. - P. 212-216.

131. Serum pro-collagen III peptide levels are related to lobular necrosis in untreated patients with chronic hepatitis С / E. Gianini et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. -2001. Vol. 13, № 2. - P. 137-141.

132. Shimizu Y.K. Multicycle infection of hepatitis С virus in cell culture and inhibition by alpha and beta interferons / Y.K. Shimizu, H. Yoshikura II J. Virol.- 1994. Vol. 68, № 12. - P. 8406-8488.

133. Significance of serum matrix metalloproteinases and their inhibitors on the antifibrogenetic effect of interferon-alfa in chronic hepatitis С patients / T. Ninomiya et al. // Intervirology. 2001. - Vol. 44, № 4. - P. 227-231.

134. Structure and organization of the hepatitis С virus genome isolated from human carriers I A. Takamizawa et al. // J. Virol. 1991. - Vol. 65, № 3. - P. 1105-1113.

135. T-cell response to structural and nonstructural hepatitis С virus antigens in persistent and self-limited hepatitis С infections / C. Ferrari et al. // Hepatology.- 1994. Vol. 19. - P. 286-295.

136. The localization of HCV and the expression of Fas antigen in the liver of HCV-related chronic liver disease / M. Ohishi et al. // Acta Histochem. Cytochem. 1995. - Vol.28. - P. 341-348.

137. The MxA protein level in whole blood lysates of patients with various viral infections / V. Chieux et al. // J. Virol. Meth. 1998. - Vol. 70. - P. 183-191.

138. The role of hepatitis С virus specific CD4+ T lymphocytes in acute and chronic hepatitis / H.M. Diepolder et al. // C. J. Mol. Med. 1996. - Vol. 74. -P. 583-588.

139. The role of liver biopsy in chronic hepatitis С / S. Saadeh et al. // Hepatology. -2001. Vol. 33, № 1. - P. 196-200.

140. Tillmann H.L. Mode of hepatitis С virus infection, epidemiology, and chronicity rate in general population and risk groups / H.L. Tillmann, M.P. Manns // Dig. Dis. Sci. 1996. - Vol. 41. - P27-40.

141. T-lymphocyte response to hepatitis С virus / S. Abrignani et al. II Immunology and Liver : Falk Symposium Vol. 70. 1993. — P. 90-95.

142. T-lymphocyte response to hepatitis С virus in different clinical courses of infection / P. Botarelli et al. // Gastroenterology. 1993. - Vol. 104. - P. 580587.

143. Transient elastography (ТЕ, FibroScan) in the evaluation of recurrent disease after liver transplantation / C. Rigamonti et al. // Hepatology. 2006. -Vol. 44, № l.-P. 20.

144. Transient elastography in chronic hepatitis C. Will it modify the assessment and the follow-up of treated patients? / F. Serejo et al. // Hepatology. 2006. -Vol. 44,№ l.-P. 354.

145. Treatment of chronic hepatitis С with recombinant interferon alfa / L. Cimino et al. // Eur. J. Gastroenterol. 1991. - Vol. 23. - P. 399-402.

146. Treatment of chronic hepatitis С with recombinant interferon alpha: A multicenter randomised, controlled trial / G.L. Davis et al. // N Engl. J. Med. -1989.-Vol. 321.-P. 1501-1506.

147. Treatment of chronic non-A, non-B hepatitis with recombinant human alpha interferon: A preliminary report / J.H. Hoofnagle et al. // N Engl. J. Med. 1986. - Vol. 315, № 25. - P. 1575-1578.

148. Trotta P.P. Summary of pre-clinical data / P.P. Trotta // Interferon-alpha2: Pre-clinical and clinical evaluation. Boston, 1985. - P. 14-27.

149. Two-year biochemical, virological, and histological follow-up in patients with chronic hepatitis С responding in a sustained fashion to interferon alfa-2b treatment / O. Reichard et al. // Hepatology. 1995. - Vol. 21, № 4. - P. 918922.

150. Type 2 autoimmune hepatitis and hepatitis С virus infection / M. Lenzi et al. // Lancet. 1990. - Vol. 335. - P. 258-259.

151. Verbaan H.S. Non-invasive assessment of inflammatory activity and fibrosis (grade and stage) in chronic hepatitis С infection / H. Verbaan, L.иГ)

152. Bondeson, S. Eriksson // Scand. J. Gastroenterol. ->997. Vol. 2, № 5. - P. 494499.

153. Wright T.L. Interferon-alpha therapy for hepatitis С virus infection after liver transplantation / T.L. Wright, C. Combs, M. Kim // Hepatology. 1994. -Vol. 20, № 4. - P. 773-779.

154. Yuasa T. The particle size of hepatitis С virus estimated through filtration through microporus regenerated cellulose fibre / T. Yuasa // J. Gen. Virol. 1991. -Vol. 72.-P. 2021-2024.