Влияние длительной терапии атипичными антипсихотиками на течение параноидной шизофрении

Соляник, Максим Александрович

Диссертации по медицине → Психиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.06) на тему:Влияние длительной терапии атипичными антипсихотиками на течение параноидной шизофрении

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Соляник, Максим Александрович Санкт-Петербург 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние длительной терапии атипичными антипсихотиками на течение параноидной шизофрении

На правах рукописи

И04608189

соляник

Максим Александрович

ВЛИЯНИЕ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ АТИПИЧНЫМИ АНТИПСИХОТИКАМИ НА ТЕЧЕНИЕ ПАРАНОИДНОЙ ШИЗОФРЕНИИ

14.01.06—психиатрия

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2010

004608189

Работа выполнена в Санкт-Петербургской государственной медицинской академии имени И.И. Мечникова.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Точилов Владимир Антонович

Официальные оппоненты: доктор медицинской наук, профессор

Егоров Алексей Юрьевич доктор медицинской наук, профессор Попов Юрий Васильевич

Ведущее учреждение: Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова

Защита диссертации состоится « 21 » июня 2010г. в 1Р часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.04 при Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, дом 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова.

Автореферат разослан «13» мая 2010года. Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Шамрей Владислав Казимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. С момента появления первых антипсихотических средств прошло более полувека, однако проблема эффективной психофармакотерапии шизофрении до сих пор является одной из наиболее актуальных в современной психиатрии. Процент выздоровлений и спонтанных ремиссий при шизофрении колеблется от 3,4% до 15% (Амбрумова А.Г., 1962; Крепелин Э., 1912; Эй А., 1998).

После прекращения приема антипсихотических препаратов у 70-80% пациентов в течение 1-1,5 лет развивается рецидив (Концевой В.А., 1974; Мосолов С.Н., 2002; Bleuler М., 1978; Livingston M.G., 1996; Robinson D. et al„ 1999; Kane J.M., 2000). Однако прием поддерживающей терапии обеспечивает надежный противорецидивный эффект далеко не во всех случаях. От 19 до 30% больных, перенесших первый эпизод и получающих терапию, госпитализируются повторно в течение ближайшего года в связи с рецидивом (Мосолов С.Н. с соавт., 2007; Leucht S., 2003).

Перспективы применения традиционных нейролептиков (ТЫ) для длительной поддерживающей терапии имеют ограничения, связанные с развитием экстрапирамидных расстройств, недостаточным влиянием на негативную симптоматику и терапевтической резистентностью.

Успехи, достигнутые за последние десятилетия в лечении шизофрении, связаны с появлением атипичных антипсихотиков (АА). Их лучшая переносимость и антидефицитарный эффект отчетливо проявляются именно при поддерживающей терапии больных шизофренией. При длительном приеме АА нередко удается добиться хороших устойчивых ремиссий (Смулевич А.Б.,2002, Мосолов С.Н. 2002, Морозова М.А. 2004, Точилов В.А. 2005). В ряде случаев на фоне поддерживающей терапии АА наблюдается положительный лекарственный патоморфоз, что может рассматриваться, как смягчении прогредиентности заболевания (Соляник М.А., Точилов В.А., 2007).

Однако первоначальный энтузиазм, связанный с появлением АА, в последнее время сменился более взвешенными оценками эффективности новых препара-

тов при терапии шизофрении. В ряде натуралистических исследований было показано, что противорецидивная эффективность АА при лечении шизофрении (при использовании их в эквивалентных дозах) не имеет серьезных преимуществ перед ТН. (Lieberman J.A., et al., 2005; Бадри К., 2007). В частности, не обнаружено достоверных различий между АА и ТН по переносимости и эффективности, при приеме последних в дозах, эквивалентных 6-12 мг/сут. галоперидола (Geddes J. et al., 2000; Hunter R.H., 2003; Rosenheck R., 2003; Leucht S. et al., 2003; Keefe R. et al., 2004).

Проблема качества жизни больных шизофренией в процессе поддерживающей терапии всегда актуальна. Однако до сих пор принципы использования атипичных препаратов не определены в достаточной степени. Большинство исследований противорецидивной эффективности АА продолжались менее двух лет, что не позволяет делать долгосрочные прогнозы при ней. Небольшая длительность исследований не дала возможности подробно изучить влияние АА на негативную симптоматику. Важным остается и изучение целесообразности длительной терапии, (принимая во внимание высокую стоимость новых препаратов). Недостаточно исследованы предикторы противорецидивной эффективности долгосрочной антипсихотической терапии. Остается открытым вопрос, какие из известных факторов неблагоприятного течения шизофрении сохраняют свое значение для прогноза заболевания в условиях длительной терапии АА. Ранее не изучались и особенности течения заболевания у больных параноидной шизофренией, длительно получавших АА.

Исходя из этого были сформулированы цель и задачи исследования.

Цель исследования:

Анализ влияния длительной терапии атипичными антипсихотиками на течение параноидной шизофрении с приступообразно-прогредиентным течением.

Задачи исследования:

1) Оценить эффективность длительной (больше 3-х лет), поддерживающей терапии больных параноидной шизофренией с приступообразно-прогредиентным течением атипичными антипсихотиками;

2) Выявить и изучить прогностические факторы эффективности длительной ;рапии атипичными антипсихотиками;

3) Дать клинико-психопатологическнй анализ обострений, развивающихся на оне терапии атипичными антипсихотиками;

4) Разработать терапевтическую тактику при обострениях параноидной изофрении, развивающихся на фоне терапии атипичными антипсихотиками;

5) Сравнить противорецидивную эффективность терапии атипичными нипсихотиками и традиционными нейролептиками;

6) Оценить динамику негативных расстройств в зависимости от противоре-1ДИВНОЙ эффективности при терапии атипичными антипсихотиками.

Научная новизна результатов исследования. Впервые изучена динамика :чения шизофрении в условиях многолетней терапии АА. Выявлено, что несмот-I на прием поддерживающей терапии у 70% развиваются обострения, причем шбольший риск развития обострений приходится на второй год лечения, становлены факторы неблагоприятного течения шизофрении, которые сохранят свое значение для прогноза заболевания в условиях длительной терапии. При шнем начале заболевания, большом количестве перенесенных обострений в тмнезе, короткой первой ремиссии, использовании высоких доз нейролептиков ш купировании обострений и наличия дополнительных экзогенных вредностей анамнезе эффективность дальнейшей поддерживающей терапии АА снижается, ри этом такие факторы, как мужской пол, отягощенная наследственность, ^гармоничный склад личности в преморбиде, короткие ремиссии, низкий ювень социального функционирования - утрачивают значение для прогноза болевания в условиях длительной поддерживающей терапии. Впервые опреде-:но, что в случаях развития аффективных обострений на фоне терапии АА у щиентов не наблюдается нарастания негативных расстройств. Установлено, что шболее интенсивно редукция негативных расстройств происходит в первые 5 :т терапии АА. Выявлена положительная взаимосвязь противорецидивной эфективности и редукции негативных расстройств при терапии АА.

Практическая значимость. Уточнены факторы прогноза эффективности длительной поддерживающей терапии шизофрении. Показано, что наступление безрецидивного течения шизофрении в условиях длительной терапии АА более вероятно при позднем начале заболевания (старше 23 лет), небольшом количестве перенесенных обострений (до 5-и) и меньшем объеме терапии в ходе купирования обострений. Учет этих факторов способствует более точному прогнозированию результатов длительной терапии антипсихотиками. Выявлено отсутствие достоверных различий между АА и ТН как по противорецидивной эффективности, так и по приверженности пациентов к терапии. Установлено, что противорецидивный. и антидефицитарный эффекты поддерживающей терапии АА нарастают по мере увеличения длительности терапии. Выявлено, что наиболее интенсивно редукция негативных расстройств происходит в первые 5 лет терапии АА. Доказано, что развитие рецидива не во всех случаях является показателем неэффективности поддерживающей терапии и не всегда требует смены лекарственного препарата. Обоснованы терапевтические тактики, которые целесообразно использовать в случаях развития обострений на фоне приема поддерживающей терапии. Предложенные рекомендации по проведению поддерживающей терапии дают практическим врачам возможность повысить качество ремиссий, оптимизировать терапевтическую тактику при развитии обострений, способствуя более благоприятному течению шизофрении.

Положения, выносимые на защиту:

1. Эффективность длительной поддерживающей терапии шизофрении зависит как от собственно морбидных факторов, так и от перенесенных неспецифических экзогенных вредностей в анамнезе. При этом некоторые факторы неблагоприятного течения шизофрении, в условиях психофармакотерапии, утрачивают свое прогностическое значение.

вания на определенном этапе, с элементами его регредиентности. Причем, эффективность поддерживающей терапии нарастает с увеличением ее длительности.

3. Длительное применение антипсихотиков в ряде случаев приводит к положительному лекарственному патоморфозу параноидной шизофрении, что проявляется сменой типологии последующих обострений с переходом их клинической картины на более легкий регистр. После рецидивов аффективной структуры дальнейшего нарастания дефицитарной симптоматики не происходит.

4. При использовании в сопоставимых (по хлорпромазиновым эквивалентам) дозах атипичные антипсихотики при длительной терапии не демонстрируют существенных преимуществ над традиционными нейролептиками ни по противо-рецидивной эффективности, ни по обеспечению комплаенса при использовании лекарственных препаратов в среднетерапевтических дозах (до 600 мг в хлорпро-мазиновом эквиваленте).

Апробация работы и реализация полученных результатов. Материалы диссертации изложены и обсуждены на IV Всероссийской научно-практическая конференции молодых ученых (Тула, 24-25 апреля 2005 года), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 15-16 апреля 2006 г.). Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую практику Психоневрологических диспансеров № 2 и №10 г. Санкт-Петербурга, Санкт-Петербургской городской психиатрической больницы св. Николая Чудотворца, используются в учебном процессе кафедры психиатрии и наркологии Санкт-Петербургской . государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. По теме диссертации опубликовано 7 работ, в том числе статья в периодическом издании, рекомендованном ВАК РФ.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 130 страницах, состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, списка литературы, приложений. Работа содержит 10 рисунков и 16 таблиц. Библиография включает 268 источников (110 на русском и 158 на иностранных языках).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. В соответствии с целями и задачами исследования наблюдались пациенты, страдающие параноидной шизофренией с приступообразно-прогредиентным типом течения. Диагноз установлен согласно критериям МКБ-10 (Р 20.0). Длительность наблюдений составила от трех до семи лет.

Исследование проводилось в период с 2000 по 2007 г. Во время обострений пациенты лечились в психиатрических учреждениях Санкт-Петербурга: в психиатрической больнице св. Николая Чудотворца, психиатрической больнице № 3 им. И.И. Скворцова-Степанова, или амбулаторно, в районных психоневрологических диспансерах. В периоды ремиссий пациенты наблюдались в психоневрологических диспансерах по месту жительства, а также на кафедре психиатрии и наркологии Санкт-Петербургской Государственной Медицинской Академии им. И.И. Мечникова.

Пациентам основной группы при включении в исследование назначался атипичный антипсихотик (АА). Также в исследование включались пациенты, которые уже принимали АА, но продолжительность терапии не должна была превышать трех месяцев.

Для сравнительной оценки противорецидивной эффективности длительной терапии АА была создана репрезентативная контрольная группа. Пациенты в группе контроля в течение такого же периода наблюдения получали поддерживающую терапию традиционными нейролептиками (ТН).

У всех пациентов было получено добровольное согласие на участие в исследовании в течение всего периода наблюдения. Пациенты, прекратившие прием антипсихотической терапии в первые три года исследования, в статистический анализ не включались.

Критериями включения в исследование являлись:

- возраст от 17 до 50 лет;

- состояние обострения заболевания, либо начало ремиссии (не более двух недель, после последнего обострения);

- как минимум, два обострения: шизофрении в течение последних трех лет, потребовавшие госпитализации пациентов или изменения терапии;

- отсутствие тяжелой соматической и неврологической патологии;

- отсутствие признаков резистентности к антипсихотическим препаратам;

- готовность пациента соблюдать врачебные рекомендации и режим терапии.

Резистентными считались пациенты, у которых не отмечалось терапевтического ответа после двух последовательных циклов терапии антипсихотическими препаратами разной химической структуры в официально рекомендованных терапевтических дозах, с продолжительностью каждого цикла не менее 4 недель (Краснов В.Н., Гурович И.Я.,1999).

Исключение из исследования осуществлялось в случаях:

- если ремиссия не устанавливалась в течение трех месяцев терапии после включения пациента в исследование

- отказа пациента от дальнейшего участия в исследовании;

- развития выраженных нежелательных явлений, требующих отмены терапии или смены антипсихотического препарата: в основной группе - на ТН; в группе сравнения - на АА;

- любых назначений ТН пациентам основной группы или АА - пациентам группы сравнения;

- несоблюдения режима терапии (пропуск приема препарата в течение 7 дней подряд или более).

Ремиссия определялась, как улучшение состояния с замедлением или прекращением прогрессирования болезни (Лосев Н.И., Зеневич Г.В., 1984). Клиническим критерием ремиссии являлось отсутствие продуктивной психопатологической симптоматики в течение месяца. Наличие резидуальных продуктивных расстройств допускалось в степени выраженности, не влияющей на поведение пациента (АшЗгеаяеп N. й а1., 2005).

Исследование было разделено на 2 периода: начальный (между первым и вторым контрольными осмотрами) и основной (начиная со второго осмотра и до

конца исследования). Начальный период был необходим для достижения пациентами ко второму контрольному осмотру состояния ремиссии.

Динамическое наблюдение в ходе исследования предусматривало проведение от 8 до 12 контрольных осмотров пациентов (визитов) в течение от 3 до 7 лет.

В ходе первого контрольного осмотра оценивались: соответствие пациента критериям включения, психическое и соматическое состояние, проводился сбор анамнеза. Заполнялась специально разработанная анкета, в которой регистрировались основные демографические, преморбидные, социальные показатели, а также особенности клиники и течения заболевания.

Назначалась терапия или, исходя из клинических показаний, проводилась ее коррекция.

Второй контрольный осмотр проводился через 1-3 месяца, в зависимости от скорости достижения ремиссии. Результаты обследований, проведенных на контрольном осмотре, расценивались как исходные для оценки последующей динамики.

В основном периоде контрольные осмотры проводились через каждые 6 месяцев в течение первых 3 лет наблюдения, а в дальнейшем - через 12 месяцев.

Между контрольными осмотрами, ежемесячно, а при необходимости и чаще, осуществлялись контакты с пациентами и их родственниками. Они проводились как по телефону, так и при посещении пациентом лечебного учреждения. Основной их целью было получение информации о состоянии пациента, его социальной активности, о соблюдении врачебных рекомендаций. Дополнительной целью этих контактов было предупреждение нарушений приема поддерживающей терапии. Внеплановый визит проводился также при ухудшении психического состояния пациента, или при досрочном завершении его участия.

В период с 2000 по 2004 год в исследование было включено 118 пациентов, получавших терапию АА, и 97 - получавших терапию ТН. В течение первых трех лет из группы лечения АА выбыло 36 пациентов (30,5%), из группы, получавших терапию ТН - 47 (48,5%) пациентов, которые дальше не анализировались.

Более трех лет наблюдались 82 пациента, получавших терапию АА и 50 пациентов, получавших ТН. В группе АА дошли до конца исследования 49 пациентов (59,7%), в группе ТН - 25 пациентов (50%).

В таблице № 1 видно, что группы больных были репрезентативны по демографическим, преморбидным и социальным показателям.

Таблица 1

Характеристика исследуемых групп по преморбидным показателям

Характеристики Группа АА Группа ТН

N % N %

Количество больных 82 100 50 100

Средний возраст 30,9 ± 7,9 29,6 ± 5,9

Пол Мужчины 44 53,7 28 56,0

Женщины 38 46,3 22 44,0

Отягощенная наследственность психическими заболеваниями 39 47,6 24 48,0

Проживание в семье 59 71,9 36 72,0

одинокое 23 28,1 14 28,0

Социальный статус учится или работает 38 46,3 22 . 44,0

не работает, не учится 44 53,7 28 56,0

Имели группу инвалидности 72 87,8 43 86,0

Образование среднее 25 31,5 14 28,0

среднее специальное/ незаконченное высшее 52 63,3 32 64,0

высшее 5 5,2 4 8,0

♦Примечание: различия между группами недостоверны (р>0,05)

В таблице № 2 приведены основные характеристики заболевания, по которым группы также были репрезентативны.

Таблица 2

Характеристика заболеваний исследуемых групп больных_

Характеристики Группа АА Группа ТН

N % N %

Количество больных 82 100 50 100

Возраст начала заболевания 22,7 + 4,8 23,4 + 4,4

Длительность болезни (лет) 6,9 ± 5,6 6,3 ± 3,4

Количество обострений до включения в исследование 6,2 ± 2,7 5,8 ±4,6

Длительность первой ремиссии (мес.) 14,7 + 3,3 15,3 ±4,3

Средняя длительность ремиссий (мес.) 13,0 ±3,3 13,4 + 3,2

""Примечание: различия между группами недостоверны (р>0,05)

Наличие полипрагмазии фиксировалось, если при отсутствии данных за резистентность, пациенты получали комбинации антипсихотических препаратов в суммарной дозе более 1000 мг, в пересчете на хлорпромазиновый эквивалент.

На плановых и внеплановых визитах проводилась клинико-психопатологическая оценка психического состояния пациентов, использовалась шкала PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale). Пациентов регулярно настраивали на продолжение приема поддерживающей терапии. Оценивалось соматическое и неврологическое состояние, вносилась необходимая коррекция терапии. В ходе наблюдения учитывались: клиническая структура развившегося обострения (с необходимой коррекцией терапии), количество обострений, качество и длительность ремиссий, изменение социального статуса пациента. Анализировались причины прекращения участия в исследовании после трех лет непрерывной терапии. Изучалось влияние смены препаратов на течение заболевания.

Обострением считалось существенное изменение психического состояния пациента, сопровождающееся утяжелением или возобновлением продуктивной психопатологической симптоматики. Оценка рецидива проводилась в обеих группах с помощью клинического метода.

Для статистического анализа был разработан регистрационный перечень, учетные признаки по каждому клиническому наблюдению заносились в матрицу

базы данных на персональном компьютере в формате электронной таблицы. Статистический анализ осуществлялся с помощью модулей программ Microsoft Excel 2003 и Statistica 5.5. Использовались методы дескриптивной статистики. Проводилась оценка различий абсолютных частот альтернативных наблюдений в сопоставимых группах по критерию х2 Пирсона и выявление корреляционных взаимосвязей между параметрическими переменными по t-критерию Стьюдента.

Результаты исследования Отсутствие обострений - это один из показателей эффективности поддерживающей Терапии. В ходе статистического анализа были получены данные о сравнительной противорецидивной эффективности длительного использования АА и ТН. При этом не было выявлено достоверных различий между ними. Примерно у одинакового количества больных в обеих группах (в группе АА в 69,5% случаев, в группе ТН - в 70,0%) развилось по одному обострению.

Так же мало различается и длительность ремиссий в обеих группах. В условиях непрерывной терапии антипсихотиками средняя продолжительность ремиссии у пациентов, получающих АА, составила 17,9 ± 6,7 мес., у пациентов, получающих ТН, даже больше -19,9 ± 4,6 мес.

Наибольший риск развития обострения приходился на второй год поддерживающей терапии. В дальнейшем риск повторных рецидивов в обеих группах снизился. В группе АА, в период с 13 до 18 месяцев терапии, обострение развилось у 26 пациентов (31,7%), в следующие 6 месяцев - еще у 11 (13,4%). В группе пациентов, получающих ТН, первое обострение в период от 13 до 18 месяцев развилось у И чел. (22%), а за следующие полгода еще у 8 чел. (16%). Таким образом, на втором'году лечения обострение перенесли 37 пациентов (45,1%) из группы АА и 19 пациентов (38%) из группы ТН.

А всего в первые два года терапии обострение развилось примерно у половины больных в каждой группе: у 46 пациентов (56,1%) в группе АА и у 26 пациентов (52,0%) в группе ТН.

В течение третьего года риск развития обострения в обеих группах сущест-

венно снизился. В группе АА, первое обострение развилось у 11 человек (13,41%), а в группе ТН - у 9 пациентов (18%).

В ходе дальнейшей терапии некоторые пациенты перенесли второе, а двое из них - и третье обострение. В группе больных, получавших АА, второе обострение развилось у 20 пациентов, что составило 24,3% от всей группы. В группе пациентов, получающих ТН, второе обострение развилось у 19 пациентов, что составило 38,0% от всех пациентов этой группы.

Установление безрецидивного течения произошло в обеих группах у 30% больных. Если в первые 2,5 года наблюдения, при непрерывной поддерживающей терапии обострений не было, то высока вероятность, что рецидивов в будущем не будет. Во всяком случае, мы отметили эту закономерность в обеих группах после ремиссий длительностью 30 месяцев и более.

На эффективность поддерживающей терапии влияют множество факторов. Были выявлены факторы неблагоприятного течения шизофрении, которые сохраняют свое значение для прогноза и в условиях длительной психофармакотерапии. Более поздний возраст начала заболевания (старше 23 лет) и меньшее количество перенесенных обострений оказались статистически значимыми факторами для установления безрецидивного течения шизофрении в обеих группах. При этом у пациентов с установившимся безрецидивным течением (БО) в анамнезе оказалось достоверно меньшее количество рецидивов (5,5 в группе АА и 4,2 в группе ТН), чем у пациентов с сохраняющимися обострениями (СО) (7,8 и 6,4 соответственно).

Значимым фактором прогноза противорецидивной эффективности в группе АА оказалась продолжительность первой ремиссии. При безрецидивном течении средняя длительность 1-ой ремиссии оказалась достоверно больше (16,2 ± 4,3 мес.), чем в подгруппе СО (14,2 ± 3,6 мес.). Это подтверждает известное мнение, что более поздний возраст начала заболевания, длительная первая ремиссия и нечастые обострения являются факторами благоприятного течения шизофрении. Полученные результаты свидетельствуют: наступление безрецидивного течения шизофрении в условиях психофармакотерапии возможно только в тех случаях,

когда в патогенезе самого заболевания заложены тенденции к более благоприятному течению. В остальных случаях не удается добиться безрецидивного течения заболевания, а следует ожидать только увеличения длительности ремиссий.

У больных с безрецидивным течением дополнительные экзогенные вредности в анамнезе (в основном - хронические соматические заболевания и черепно-мозговые травмы) встречались реже. В группе АА они отмечены у 28 пациентов (49,1%) подгруппы СО и у 5 пациентов (20,0%) подгруппы БТ (р=0,015). В группе ТН экзогенные вредности отмечались у 16 пациентов (45,7%) подгруппы СО и у 5 (33,3%) - подгруппы БТ (различия в этой группе недостоверны).

На основе этих результатов можно предположить, что дополнительные экзогенные вредности снижают реактивность организма и препятствуют развитию терапевтического эффекта.

При исследовании влияния полипрагмазии нами учитывались только те случаи, когда полипрагмазия отмечалась в ходе терапии двух и более обострений. Было выявлено, что если возникает необходимость в назначении нейролептиков в высоких дозировках или их комбинаций, то в дальнейшем противорецидивная эффективность антипсихотиков оказывается недостаточной. У больных без обострений полипрагмазия встречалась достоверно реже. Выявленная закономерность позволяет рассматривать полипрагмазию не только, как косвенный признак недостаточного терапевтического ответа, но и как специфическую экзогенную вредность.

К числу острых проблем поддерживающей терапии шизофрении следует отнести несоблюдение режима лечения, или - низкий комплаенс пациентов. Мы проанализировали причины прекращения приема поддерживающей терапии.

Было обнаружено, вопреки распространенному мнению, что по уровню приверженности к терапии, при долгосрочном приеме, АА не обнаруживают существенных преимуществ перед ТН, при использовании последних в средних терапевтических дозах (менее 600 мг/сут. в аминазиновом эквиваленте). Все больные большую часть времени получали монотерапию в средней терапевтической дозе, что обычно обеспечивает хорошую переносимость всех антинсихоти-

ков. Тем не менее, самой частой причиной выхода из исследования было нарушение режима терапии - 13 пациентов (39,4%) в группе АА и И пациентов (44,0%) в группе ТН.

Регулярные психообразовательные беседы с пациентами и их родственниками стали необходимым компонентом для повышения мотивации на непрерывный прием лекарственных препаратов.

Даже при хорошей эффективности бывает необходима смена терапии. К сожалению, не всегда пациенты имеют возможность приобретать дорогостоящие препараты, недоступные для них бесплатно. Нами был оценен риск смены поддерживающей терапии, при ее хорошей эффективности, у больных в состоянии ремиссии. В группе пациентов, у которых в течение двух лет не наблюдалось обострений, была изменена терапия. Замена препарата была адекватной, проводилась постепенно, в течение 1-3 недель. У трех из группы АА (25%) и у двух из группы ТН (40%) развились обострения. Во всех случаях это произошло в первые 6 месяцев. Все пациенты после купирования обострения продолжили наблюдение в рамках исследования, принимая антипсихотик, который получали до рецидива. За период дальнейшего наблюдения (2-4 года) ни у одного из них повторного обострения не было, т.е. опять установились стойкие ремиссии.

У большинства пациентов группы АА, на фоне поддерживающей терапии наблюдались параноидные обострения (77,2%). Их особенностью была редуцированность продуктивных расстройств. Как правило, в обострениях отсутствовало галлюцинаторно-бредовое поведение, отмечалась частичная критика к психотическим переживаниям. В большинстве случаев эти обострения купировали в амбулаторных условиях, путем увеличения дозы антипсихотика с присоединением бензодиазепиновых транквилизаторов.

У других пациентов (22,8%) развившиеся рецидивы исчерпывались аффективной симптоматикой, ранее им несвойственной. Эти случаи мы считали возможным рассматривать, как проявления положительного лекарственного пато-морфоза, свидетельствующего о смягчении прогредиентности заболевания на фоне терапии. Подобная оценка подтверждается тем, что у этих пациентов

антидефицитарный эффект терапии был выражен в большей степени, чем у пациентов без патоморфоза обострений. У пациентов с параноидными обострениями общая редукция негативной симптоматики по шкале РАЫББ составила 7,5%, и была статистически недостоверной. В подгруппе пациентов с аффективными обострениями редукция негативных расстройств составила 17,3%. Причем, достоверными различия оказались уже на 36 месяце терапии. При анализе группы пациентов с патоморфозом обострений было обнаружено, что отсутствие экзогенных вредностей в анамнезе и острое начало заболевания представлены здесь гораздо чаще. Это расценено, как факторы большей эффективности поддерживающей терапии.

Наибольшая степень редукции негативных расстройств была обнаружена у пациентов группы АА с установившимся безрецидивным течением. Здесь редукция негативной симптоматики составила 19,9%. Ни у одного пациента из этой подгруппы негативные расстройства не нарастали. Полученные данные позволяют связать установление безрецидивного течения именно с воздействием лекарственной терапии, а не с затуханием самого болезненного процесса.

Наиболее интенсивно редукция негативных расстройств наблюдается в первые пять лет непрерывной терапии АА, а в дальнейшем положительная динамика нарастает медленнее. Это характерно для всех пациентов, вне зависимости от выраженности противорецидивного эффекта. Полученные данные свидетельствуют, что для достижения максимального антидефицитарного эффекта необходим многолетний прием АА.

Улучшение социального функционирования фиксировалось в тех случаях, когда неработающие пациенты трудоустраивались или приобретали профессию. Соответственно, ухудшение фиксировалось при потере работы или прекращении обучения. У больных с максимальной редукцией негативных расстройств (подгруппа без обострений и подгруппа с аффективными обострениями) показатели по динамике социального функционирования были лучше, чем у пациентов в подгруппе СО.

Среди исследованных больных ни один пациент, получающий поддерживающую терапию АА, не ухудшил свое социальное функционирование. Больше всего пациентов, трудоустроенных в период исследования, было в подгруппах без обострений и аффективными обострениями (соответственно 24% и 15%). В подгруппе с параноидными обострениями за это время трудоустроены 9% пациентов. Однако в процессе длительной поддерживающей терапии АА одновременно с редукцией негативных расстройств не всегда происходит улучшение социального функционирования пациентов. Для этой цели практически всегда требуется проведение реабилитационных мероприятий.

Выводы

1. Длительная поддерживающая терапия, как атипичными антипсихотика-ми, так и традиционными нейролептиками, оказывает существенное влияние на течение параноидной шизофрении, способствуя формированию устойчивых ремиссий длительностью от 4 до 7 лет у 30% пациентов. По выраженности противорецидивного эффекта при использовании антипсихотических препаратов в средних терапевтических дозах (до 600 мг/сут в хлорпромазиновом эквиваленте) атипичные антипсихотики не обнаруживают преимуществ перед традиционными нейролептиками.

2. При терапии атипичными антипсихотиками и традиционными нейролептиками наибольший риск развития обострений приходится на второй год поддерживающей терапии. Если в течение первых 30 месяцев в процессе непрерывной терапии обострения шизофрении не развиваются, то с высокой вероятностью следует ожидать дальнейшего безрецидивного течения заболевания.

3. В процессе непрерывной терапии атипичными антипсихотиками редукция негативных расстройств происходит в течение длительного времени (не менее семи лет), но наиболее интенсивно ослабление выраженности дефицитарных нарушений наблюдается в течение первых 5 лет терапии. При более выраженных негативных расстройствах до начала поддерживающей терапии наблюдается меньшая их положительная динамика. Это требует как можно более раннего начала непрерывной терапии параноидной шизофрении.

4. В условиях непрерывной терапии атипичными антипсихотиками в наибольшей степени редукция негативных расстройств (на 19,9%) наблюдалась у пациентов, у которых не наблюдается обострений на фоне терапии. Этот факт свидетельствует о взаимозависимости выраженности антидефицитарного и противорецидивного эффектов поддерживающей терапии.

5. Длительная терапия атипичными антипсихотиками приводит к существенному изменению клинической картины обострений параноидной шизофрении. В 22,8% случаях развиваются обострения с аффективной симптоматикой, что можно рассматривать как проявление лекарственного патоморфоза, отражающего смягчение прогредиентности заболевания. В случае развития аффективных обострений у больных шизофренией в условиях длительной психофармакотерапии атипичными антипсихотиками, редукция негативных расстройств выражена в большей степени (на 17,3%), чем у пациентов с сохраняющимися галлюцинатор-но-параноидными обострениями (на 7,5%).

6. Чем позже возраст начала заболевания и меньше количество предыдущих обострений, тем выше вероятность наступления длительной ремиссии на фоне поддерживающей терапии как атипичными антипсихотиками, так и традиционными нейролептиками. Наличие дополнительных экзогенных вредностей в анамнезе и полипрагмазия существенно снижают эффективность противореци-дивной терапии больных шизофренией.

7. Отсутствие нарастания негативных расстройств и их редукция у пациентов с сохраняющимися галлюцинаторно-параноидными обострениями в условиях психофармакотерапии шизофрении свидетельствует о том, что поддерживающая терапия сдерживает прогредиентность заболевания даже при неабсолютной противорецидивной эффективности.

8. При длительном приеме антипсихотичёских препаратов в средних терапевтических дозах отсутствует достоверная разница между атипичными антипсихотиками и традиционными нейролептиками по показателю приверженности к терапии (комплаенс). Смена препарата на этапе стабилизированной ремиссии

параноидной шизофрении с приступообразно-прогредиентным течением связана с риском наступления обострения.

Практические рекомендации

1. Для максимального проявления антидефицитарной эффективности поддерживающей терапии атипичными антипсихотиками требуется не менее пяти лет непрерывного приема препарата.

2. При возникновении необходимости смены препарата у пациентов, находящихся в ремиссии, необходимо учитывать, что наибольший риск рецидива приходится на первые шесть месяцев приема нового антипсихотика.

3. При развитии обострения после продолжительной ремиссии на фоне поддерживающей терапии у пациентов с параноидной шизофренией с приступообразно - прогредиентным течением нет необходимости менять основной препарат (при отсутствии других показаний), поскольку в дальнейшем высоко вероятно нарастание противорецидивной и антидефицитарной эффективности.

4. Развитие аффективных обострений у больных с параноидной шизофренией следует расценивать, как ослабление прогредиентности заболевания. В этих случаях необходимо добавлять к терапии антипсихотиком нормотимик или антидепрессант для повышения эффективности поддерживающей терапии.

5. Как при купировании обострений, так и при проведении поддерживающей терапии необходимо ограничивать использование нейролептиков в высоких дозировках и их комбинаций, поскольку это в дальнейшем может приводить к ухудшению результатов терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Патоморфоз клинической картины параноидной шизофрении при терапии атипичными антипсихотиками // Сборник материалов 4 всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов. - Тула,

2005. -С.144-145.

2. Особенности обострений на фоне терапии АА у больных параноидной шизофренией // Тезисы Международного молодежного медицинского конгресса. -СПб, 2005.-С. 127.

3. Социальная интеграция лиц страдающих психическими расстройствами в Санкт-Петербурге: проблемы и пути их решения // Мир людей с ограниченными возможностями: Материалы форума. - М.: «Римиэкспо», 2005. - С. 53. (соавт. Точилов В.А., Снедков Е.В.).

4. Изменение стереотипа течения шизофрении и динамика негативных расстройств на фоне длительной терапии атипичными антипсихотиками // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины. Сборник тезисов к научно-практической конференции молодых ученых. СПб, 2006. - С. 297.

5. Изменение клинической картины обострений у больных шизофренией при лечении атипичными антипсихотиками // Актуальные проблемы клинической, социальной и биологической психиатрии и наркологии. Материалы научно-практической конференции Южного Федерального округа. - Ростов-на-Дону,

2006. - С. 272-273. (соавт. Точилов В.А.).

6. Уточнение предикторов эффективности длительной терапии атипичными антипсихотиками пациентов с приступообразно-прогредиентной шизофренией // Вестник Российской Военно-Медицинской Академии. -2007. - №1 (17). - С. 262263. (соавт. Точилов В.А.).

7. Противорецидивный эффект при длительной антипсихотической терапии // Обозрение психиатрии и мед. и психолог, им. В.М. Бехтерева.- 2008.- №2. -С. 12-16. (соавт. Точилов В.А.).

Подписано в печать «7» мая 2010 г. Формат 60x84/16 Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,25. Тираж 100 экз. Заказ № 104

Типография «Восстания -1» 191036, Санкт-Петербург, Восстания, 1.

Оглавление диссертации Соляник, Максим Александрович :: 2010 :: Санкт-Петербург

Введение.

Глава I. ПРОБЛЕМНЫЕ АСПЕКТЫ ПОДДЕРЖИВАЮЩЕЙ ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).:.

1.1. Эффективность поддерживающей терапии шизофрении: традиционные нейролептики и атипичные антипсихотики

1.1.1. Поддерживающая терапия традиционными нейролептиками.

1.1.2. Поддерживающая терапия атипичными антипсихотиками.

1.1.3. Оценка динамики симптомов в периоды ремиссий в процессе поддерживающей терапии.

1.1.4. Проблемы, связанные с оценкой эффективности поддерживающей терапии антипсихотиками.

1.2. Терапевтический ответ и факторы, влияющие на эффективность поддерживающей терапии больных шизофренией.

1.3. Изменение клинической картины обострений параноидной шизофрении под влиянием антипсихотической терапии.

Глава II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. План исследования.

2.2. Характеристика исследуемых групп.

2.3. Антипсихотические препараты, используемые в исследовании.

2.4. Методы обследования.

Глава III. ПРОТИВОРЕЦИДИВНЫЙ ЭФФЕКТ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

АНТИПСИХОТИКАМИ.

3.1. Частота развития обострений и продолжительность ремиссий на фоне длительной терапии антипсихотиками.

3.2. Предикторы эффективности противорецидивной терапии.

3.3. Причины прекращения приема поддерживающей терапии и влияние на противорецидивную эффективность смены лекарственного препарата.

Глава IV. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА ОБОСТРЕНИЙ В ПРОЦЕССЕ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ АТИПИЧНЫМИ АНТИПСИХОТИКАМИ.

4.1. Сравнительный анализ групп пациентов с аффективными и с параноидными обострениями, получавших АА.

4.2. Клинический анализ обострений на фоне длительной терапии атипичными антипсихотиками.

4.3. Клинический анализ обострений на фоне длительной терапии традиционными нейролептиками.

Глава V. ДИНАМИКА НЕГАТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПРОТИВОРЕЦИДИВНОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ

АТИПИЧНЫХ АНТИПСИХОТИКОВ.

Введение диссертации по теме "Психиатрия", Соляник, Максим Александрович, автореферат

Основным методом лечения шизофрении является долгосрочная психофармакотерапия. После купирования обострения и стабилизации психического состояния наступает этап поддерживающей терапии. Эффективность этого этапа терапии оценивается по таким показателям, как отсутствие обострений, установление длительной качественной ремиссии, степень редукции резидуальных симптомов, препятствие нарастанию негативных расстройств, сглаживание дефицитарной симптоматики и улучшение социального функционирования больного (Жислин С.Г., 1967, Авруцкий Г.Я., Недува А.А., 1981, Ерышев О.Ф., 1986, Смулевич А.Б., Пантелеева Г.П., 1983, Perris С., 1976; Мосолов С.Н., 2002).

Однако прием поддерживающей терапии обеспечивает надежный противорецидивный эффект далеко не во всех случаях. От 19 до 30% больных, перенесших первый эпизод и получающих терапию, госпитализируются повторно в связи с рецидивом в течение ближайшего года (Мосолов С.Н. с соавт., 2007; Leucht S., 2003). Вместе с тем, судить об эффективности противорецидивной терапии целесообразно не только по длительности ремиссий, но и по их качеству, и по характеру развившихся обострений (МсКеппа Р., 1987; Морозова М.А., 2002; Мосолов С.Н., 2002; Carpenter W., 1996; Andreasen N.C., 2005).

Определенные успехи, достигнутые за последние десятилетия в лечении шизофрении, связаны с появлением атипичных антипсихотиков (АА). Эта группа препаратов имеет иной механизм психотропного действия. Современный дизайн клинических испытаний позволил фирмам-производителям дать четкие рекомендации по режимам дозирования препаратов нового поколения, обеспечивающим оптимальный баланс эффективности и безопасности. Это определяет выгодные отличия АА от традиционных нейролептиков (ТН). Лучшая переносимость и антидефицитарный эффект АА отчетливо проявляются на этапе поддерживающей терапии больных шизофренией (Смулевич А.Б.,2002, Мосолов С.Н. 2002, Морозова М.А. 2004, Точилов В.А. 2005).

Вместе с тем, в ряде натуралистических исследований было показано, что противорецидивная эффективность АА при лечении шизофрении не имеет серьезных преимуществ перед ТН, за исключением улучшения качества ремиссий (Lieberman J.A., et al., 2005; Бадри К., 2007). Не было обнаружено достоверных различий между АА и ТН ни по переносимости, ни по эффективности, при приеме последних в дозах, эквивалентных 6-12 мг/сут галоперидола (Geddes J. et al., 2000; Hunter R.H., 2003; Rosenheck R., 2003; Leucht S. et al., 2003; Keefe R. et al., 2004). Примечательно, что в этом же диапазоне находятся эквиваленты официально рекомендованных доз АА.

Уже в 1960-1970-х годах было подмечено, что в процессе длительной психофармакотерапии ТН наблюдался переход к синдромам более легкого регистра (Смулевич А.Б. с соавт., 1971; Авруцкий Г.Я., 1976). В ходе непрерывной терапии антипсихотиками у некоторых пациентов последующие обострения протекали с преобладанием аффективной симптоматики (Егоров В.А., 1964; Вертоградова О.П., 1975; Магалиф А.Ю., 1975; Нисс А.И., 1975). Остается малоизученным вопрос о патоморфозе обострений параноидной шизофрении в условиях длительной терапии АА. Не проводились длительные наблюдения за пациентами с изменениями клинической картины обострений.

Большинство исследований противорецидивной эффективности АА продолжались менее двух лет, что не позволяет делать долгосрочные прогнозы результатов терапии. Кроме того, в связи с небольшой длительностью многих исследований, влияние АА на негативные расстройства полностью не выяснены. Отсутствуют исследования, посвященные изучению предикторов противорецидивной эффективности долгосрочной антипсихотической терапии.

Проблема поддерживающей терапии больных шизофренией, способной улучшить качество их жизни, остается открытой. В настоящее время принципы использования атипичных препаратов однозначно не определены, отсутствуют данные о влиянии на течение шизофрении длительного приема АА. Для практического использования АА, принимая во внимание их высокую стоимость, важным является прогноз целесообразности длительной терапии новыми препаратами. Нерешенным остается вопрос об оценке развивающихся рецидивов, на фоне поддерживающей терапии, как неудач терапии, без учета качества предшествующей ремиссии и симптоматики обострения. Нет убедительных данных о преимуществах АА над ТН в отношении противорецидивной эффективности. Ранее не проводилось детальное изучение вариантов течения заболевания у больных параноидной шизофренией на фоне длительной терапии АА.

Цель исследования: анализ влияния длительной терапии АА на течение параноидной шизофрении с приступообразно-прогредиентным течением.

Задачи исследования:

1) Оценить эффективность длительной, (больше 3-х лет) терапии больных параноидной шизофренией с приступообразно-прогредиентным течением атипичными антипсихотиками;

2) Выявить и изучить прогностические факторы эффективности длительной терапии атипичными антипсихотиками;

3) Дать клинико-психопатологический анализ обострений, развивающихся на фоне длительной терапии атипичными антипсихотиками;

4) Разработать терапевтическую тактику при обострениях параноидной шизофрении, развивающихся на фоне терапии атипичными антипсихотиками;

5) Сравнить противорецидивную эффективность длительной терапии атипичными антипсихотиками и традиционными нейролептиками;

6) Оценить динамику негативных расстройств в зависимости от противорецидивной эффективности при терапии атпичными антипсихотиками.

Научная новизна результатов исследования. Впервые изучена динамика течения шизофрении в условиях многолетней терапии АА. Выявлено, что несмотря на прием поддерживающей терапии у 70% развиваются обострения, причем наибольший риск развития обострений приходится на второй год лечения. Установлены факторы неблагоприятного течения шизофрении, которые сохраняют свое значение для прогноза заболевания в условиях длительной терапии. При раннем начале заболевания, большом количестве перенесенных обострений в анамнезе, короткой первой ремиссии, использовании высоких доз нейролептиков при купировании обострений и наличия дополнительных экзогенных вредностей в анамнезе эффективность дальнейшей поддерживающей терапии АА снижается. При этом такие факторы, как мужской пол, отягощенная наследственность, дисгармоничный склад личности в преморбиде, короткие ремиссии, низкий уровень социального функционирования - утрачивают значение для прогноза заболевания в условиях длительной поддерживающей терапии. Впервые определено, что в случаях развития аффективных обострений на фоне терапии АА у пациентов не наблюдается нарастания негативных расстройств. Установлено, что наиболее интенсивно редукция негативных расстройств происходит в первые 5 лет терапии АА. Выявлена положительная взаимосвязь противорецидивной эффективности и редукции негативных расстройств при терапии АА.

Практическая значимость. Уточнены факторы прогноза эффективности длительной поддерживающей терапии шизофрении. Показано, что наступление безрецидивного течения шизофрении в условиях длительной терапии АА более вероятно при позднем начале заболевания (старше 23 лет), небольшом количестве перенесенных обострений (до 5-и) и меньшем объеме терапии в ходе купирования обострений. Учет этих факторов способствует более точному прогнозированию результатов длительной терапии антипсихотиками. Выявлено отсутствие достоверных различий между АА и ТН как по противорецидивной эффективности, так и по приверженности пациентов к терапии. Установлено, что противорецидивный и антидефицитарный эффекты поддерживающей терапии АА нарастают по мере увеличения длительности терапии. Выявлено, что наиболее интенсивно редукция негативных расстройств происходит в первые 5 лет терапии АА. Доказано, что развитие рецидива не во всех случаях является показателем неэффективности поддерживающей терапии и не всегда требует смены лекарственного препарата. Обоснованы терапевтические тактики, которые целесообразно использовать в случаях развития обострений на фоне приема поддерживающей терапии. Предложенные рекомендации по проведению поддерживающей терапии дают практическим врачам возможность повысить качество ремиссий, оптимизировать терапевтическую тактику при развитии обострений, способствуя более благоприятному течению шизофрении.

Положения, выносимые на защиту:

2. Противорецидивный и антидефицитарный эффекты при длительной непрерывной терапии шизофрении взаимосвязаны и отражают сдерживающее влияние антипсихотиков на прогредиентность заболевания. В случаях установления безрецидивного течения можно говорить о приостановлении развития заболевания на определенном этапе, с элементами его регредиентности. Причем, эффективность поддерживающей терапии нарастает с увеличением ее длительности.

4. При использовании в сопоставимых (по хлорпромазиновым эквивалентам) дозах атипичные антипсихотики при длительной терапии не демонстрируют существенных преимуществ над традиционными нейролептиками ни по противорецидивной эффективности, ни по обеспечению комплаенса при использовании лекарственных препаратов в среднетерапевтических дозах (до 600 мг в хлорпромазиновом эквиваленте).

Апробация работы и внедрение результатов работы:

Материалы диссертации изложены и обсуждены на IV Всероссийской научно-практическая конференции молодых ученых (Тула, 24-25 апреля 2005 года), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 15-16 апреля 2006 г.). Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую практику Психоневрологических диспансеров № 2 и № 10 г. Санкт-Петербурга, Санкт-Петербургской городской психиатрической больницы св. Николая Чудотворца, используются в (учебном процессе кафедры психиатрии и наркологии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. По теме диссертации опубликовано 7 работ, в том числе статья в периодическом издании, рекомендованном ВАК РФ.

Объём и структура диссертации.

Диссертация изложена на 130 стр., состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, списка литературы, приложения. Работа содержит 10 рисунков и 16 таблиц. Библиография включает 268 источников (110 на русском и 158 на иностранных языках).

Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние длительной терапии атипичными антипсихотиками на течение параноидной шизофрении"

100 выводы

1. Длительная поддерживающая терапия, как атипичными атнипсихотиками, так и традиционными нейролептиками, оказывает существенное влияние на течение параноидной шизофрении, способствуя формированию устойчивых ремиссий длительностью от 4 до 7 лет у 30% пациентов. По выраженности противорецидивного эффекта при использовании антипсихотических препаратов в средних терапевтических дозах (до 600 мг/сут в хлорпромазиновом эквиваленте) терапии атипичными антипсихотиками не обнаруживают преимуществ перед традиционными нейролептиками.

2. При терапии как атипичными антипсихотиками, так и традиционными нейролептиками, наибольший риск развития обострений приходится на второй год поддерживающей терапии. Если в течение первых 30 месяцев в процессе непрерывной терапии антипсихотиками обострения шизофрении не развиваются, то с высокой вероятностью следует ожидать дальнейшего безрецидивного течения заболевания.

3. В процессе непрерывной терапии атипичными антипсихотиками редукция негативных расстройств происходит в течение длительного времени (не менее семи лет), но наиболее интенсивное ослабление выраженности дефицитарных нарушений наблюдается в течение первых 5 лет терапии. При более выраженных негативных расстройствах до начала поддерживающей терапии наблюдается меньшая их положительная динамика, что требует более раннего начала непрерывной терапии параноидной шизофрении.

4. В условиях непрерывной терапии атипичными антипсихотиками в наибольшей степени редукция негативных расстройств (на 19,9%) наблюдается у пациентов, у которых не развиваются обострения на фоне терапии. Этот факт свидетельствует о взаимозависимости выраженности антидефицитарного и противорецидивного эффектов поддерживающей терапии.

5. Длительная терапия атипичными антипсихотиками приводит к существенному изменению клинической картины обострений параноидной шизофрении. В 22,8% случаях развиваются аффективные обострения, что можно рассматривать как проявление лекарственного патоморфоза, отражающего смягчение прогредиентности заболевания. В случае развития аффективных обострений у больных шизофренией в условиях длительной психофармакотерапии атипичными антипсихотиками, редукция негативных расстройств выражена в большей степени (на 17,3%), чем у пациентов с сохраняющимися галлюцинаторно-параноидными обострениями (на 7,5%).

6. Чем позже возраст начала заболевания и меньше количество предыдущих обострений, тем выше вероятность наступления длительной ремиссии на фоне поддерживающей терапии как атипичными антипсихотиками, так и традиционными нейролептиками. Наличие дополнительных экзогенных вредностей в анамнезе и использование полипрагмазии существенно снижают эффективность противорецидивной терапии больных шизофренией.

8. При длительном приеме антипсихотических препаратов в средних терапевтических дозах отсутствует достоверная разница между атипичными антипсихотиками и традиционными нейролептиками по показателю приверженности к терапии (комплаенсу). Смена препарата на этапе стабилизированной ремиссии параноидной шизофрении с приступообразно-прогредиентным течением связана с риском наступления обострения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

5. Как при купировании обострений, так и при проведении поддерживающей терапии необходимо ограничивать использование нейролептиков в высоких дозировках и их комбинаций, поскольку это в дальнейшем приводит к ухудшению результатов терапии.

103

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Соляник, Максим Александрович

1. Аведисова А.С. Ремиссия: новая цель терапии и новые методы ее оценки // Психиатрия и психофармакотерапия. 2004. - Т. 6, №4. - С. 156-158.

2. Аведисова А.С. Новая цель терапии ремиссия или выздоровление // Российский психиатрический журнал. - 2005. - № 3. - С. 55-59.

3. Авруцкий Г.Я. О клинической дифференциации современных средств лечения шизофрении // Шизофрения. Том 4. Выпуск 2. Москва, 1965. - С. 303-307.

4. Авруцкий Г .Я. К проблеме терапевтического патоморфоза психозов // Шизофрения (диагностика, соматические изменения, патоморфоз). М. Медицина, 1975. С. 327-332.

5. Авруцкий Г .Я. Некоторые закономерности лекарственного патоморфоза шизофрении // Вопросы психофармакологии. 1976. - С. 5-17.

6. Авруцкий Г.Я., Гурович И.Я., Громова В.В. Фармакотерапия психических заболеваний. М.: Медицина, 1974. - 471 с.

7. Авруцкий Г.Я., Калинин В.В. Терапия эндогенных психозов: прошлое, настоящее и будущее // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М.Бехтерева. Ленинград, 1991. № 1- С. 67-73.

8. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психически больных. Москва: Медицина, 1988.-528 с.

9. Азеркович Н.Н., Федорова Н.Н., Белокопытова В.Г., Трифонова Г.С. К анализу структуры резистентных к психотропной терапии форм // Актуальные вопросы психофармакологии. Кемерово, 1970. - С. 57-62.

10. Аксенова И.О. Клиника и терапия затяжных терапевтически резистентных депрессий: Дисс. канд. мед. наук. — Ленинград, 1981. — 296 с.

11. Александровский Ю.А. Психиатрия и психофармакология. М ГЭОТАР-Мед, 2004. 430 с.

12. Алимов Х.А. Условия развития рецидивов шизофрении и некоторые пути их профилактики: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Москва, 1961. - 20 с.

13. Алимов У.Х., Алимов Х.А. Факторы прогноза при приступообразно-прогредиентной шизофрении // Журнал невропатологии и психиатрии. -2001.-№ 10.-С. 22-25.

14. Амбрумова А.Г. Течение шизофрении по данным отдельного катамнеза -Москва: Институт психиатрии МЗ РСФСР, 1962. 218 с.

15. Андреев Б.В. Атипичные антипсихотихотические средства нового поколения: итоги и перспективы // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М.Бехтерева. Ленинград, 2005. - Том 2 №2. - С. 67-73.

16. Андреев Б.В. Клиническая фармакология и психиатрия: состояние проблемы // Психиатрия и психофармакотерапия. 2006 - Т. 8.- № 4. - С. 4045.

17. Арана Дж., Розенбаум Дж. Фармакотерапия психических расстройств. -М.: Издательство Бином, 2004. —550 с.

18. Балашев A.M. Перспективы психофармакологии: научные разработки фармацевтических компаний (анализ открытых публикаций) // Психиатрия и психофармакотерапия. 2005 - Т. 7. - №1 - С. 5-15.

19. Бадри К. Результаты антипсихотической терапии больных шизофренией во взаимосвязи с сопряженными факторами: Дисс. канд. мед. наук. Санкт-Петербург, 2007. - 22 с.

20. Ветроградова О.П. Терапевтический патоморфоз шизофрении с вербальным галлюцинозом // Шизофрения (диагностика, соматические изменения, патоморфоз). — Москва, 1975. — С. 367-372.

21. Вид В.Д., Лутова Н.Б. Оценка медикаментозного комплайенса у больных психозами // Вестник российской военно-медицинской академии. Приложение. Часть 1. 2007. - №1 - С. 80-81.

22. Вильянов В.Б. Клинико-терапевтический патоморфоз параноидной шизофрении: Дисс. д-ра мед. наук. Саратов, 2005. - 295 с.

23. Вильянов В.Г. Тендерный фактор и эффективность современных антипсихотиков при лечении больных шизофренией // Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М.Бехтерева. 2004. - Т. 1 №2-С. 15-19.

24. Вовин В.А., Бовина Е.Н., Нейролептические препараты продленного действия и их применение при психических заболеваниях // Журн. невропатол. и психиатр. 1972 - № 6 - С. 920-925.

25. Вовин Р.Я. О некоторых клинико-психопатологических характеристиках терапевтической резистентности при шизофрении // В кн. «Терапевтическая резистентность при шизофрении и аффективных психозах». Ленинград, 1975. - С. 5-12.

26. Вовин Р.Я. Динамика ремиссий при шизофрении и их рациональная психофармакотерапия // Профилактическая и противорецидивная терапия психических заболеваний. Л., 1986. - С.5-16.

27. Вовин Р.Я. Клинические эффекты при психофармакологическом лечении // Фармакотерапевтические основы реабилитации психически больных. Москва, 1989. С. 10-35.

28. Вовин Р.Я. Шизофренический дефект (диагностика, патогенез, лечение). Санкт-Петербург, Психоневрологичекий институт им. В.М. Бехтерева, 1991.-177 с.

29. Гурович И.Я. О закономерностях терапевтического патоморфоза периодической шизофрении // Шизофрения (диагностика, соматические изменения, патоморфоз). Москва, 1975. - С.333-337.

30. Гурович И.Я., Любов Е.Б., Шмуклер А.Б. Клинико-социальная и фармакоэкономическая оценка применения оланзапина у больных шизофренией с частыми стационированиями // Социальная и клиническая психиатрия. 2000. - Т. 10.- №4. -С.54-63.

31. Данькина Т.В. Ближайший и отдаленный прогноз приступообразной шизофрении в условиях терапии традиционными и атипичными антипсихотиками: Дисс. канд. мед. наук. Санкт-Петербург, 2006. -181 стр.

32. Дружинина Т.А., Концевой В.А., Молчанова Е.К., Штернберг Э.Я. // Течение и исходы шизофрении в позднем возрасте. М.: Медицина, 1981. -С. 331-332.

33. Дунаевский В.В., Одишария Н.П., Пехтерев Б.Н. Сравнительная эффективность противорецидивной активности рисполепта при шизофрении // Вестник российской военно-медицинской академии. Приложение. Часть 1. 2007- №1 - С.87-88.

34. Егоров В.А. Влияние систематического лечения аминазином на течение периодической шизофрении // Журн. невропатол. и психиатр 1964. - № 11 -С. 1376-1383.

35. Елгазина Л.М. О клинических вариантах параноидной шизофрении // Журн. невропатол. и психиатр 1958 - № 4 - С. 453-461.

36. Еникеев Д.Г. Эффективность терапии и патоморфоз шизофрении по материалам переписи больных в психиатрической больнице // Шизофрения (диагностика, соматические изменения, патоморфоз). Москва, 1975. - С. 436-441.

37. Ерышев Н.Т. Фармакологическая коррекция проявлений шизофренического дефекта // Профилактическая и противорецидивнаятерапия психических заболеваний: сб. науч. трудов. Ленинград, 1986. -Т. 113. - С.62-69.

38. Жариков Н.М. О критериях прогноза при шизофрении // Вестник АМН СССР, 1962. -Т.17. -№ 1.- С. 453-461.

39. Жислин С.Г. Очерки клинической психиатрии (клинико-патогенетические зависимости). М.: Медицина, 1965. - 320 с.

40. Жислин С.Г. О влиянии психотропных средств на течение шизофрении // Шизофрения. Том 4. Выпуск 2. М. 1965. - С.267-274.

41. Жислин С.Г. О некоторых сторонах действия нейролептиков и их отношению к течению шизофрении: Материалы к съезду: 2-й Всерос. съезд невропатологов и психиатров. М. 1967. - С498-500.

42. Зеневич Г.В. Ремиссии при шизофрении. М.: Медицина, 1964. - 345с.

43. Золотницкий Р.И. О влиянии на шизофренический процесс повторного лечения аминазином // Журн. невропатол. и психиатр 1964. - № 11. — С. 1728-1732.

44. Иванов М.В., Незнанов Н.Г. Негативные и когнитивные расстройства при эндогенных психозах: диагностика, клиника, терапия. Санкт-Петербург, 2008. - 287с.

45. Кал еда В.Г. Место рисполепта в современной психофармакотерапии // Москва, 2003.-37с.

46. Ковалев В.В. Эффективность аминазинотерапии при различных формах шизофрении // Журн. невропатол. и психиатр 1989. -№ 12. - С. 51-55.

47. Козловский В.П. Изучение эффектов галоперидола на модели хронического прогредиентного расстройства // Вестник российской военно-медицинской академии. Приложение. Часть 1. — 2007. №1 С.96.

48. Концевой В.А. Шизофрения, протекающая в форме шубов: Дисс. д-ра мед. наук. Москва, 1974. - 304 с.

49. Коцюбинский А.П., Скорик А.И., Аксенова И.О. и др. Шизофрения-уязвимость- диатез — стресс заболевание. - С-Пб.: Гиппократ, 2004. — 336с.

50. Краснов В.Н. Эпидемиология шизофрении // В кн. Психиатрия:национальной руководство под ред. Т.Б. Дмитриевой, В.Н. Краснова, Н.Г. Незнанова, В.Я. Семке, А.С. Тиганова. М.: ГЭОТАР - Медиа, 2009. - С. 444-446.

51. Клиническое руководство: модели диагностики и лечения психических и поведенческих расстройств // Под. ред. В.Н. Краснова и проф. И.Я. Гуровича М. -1999.

52. Крепелин Е. Учебник психиатрии // М., 1912. 468 с.

53. Крупко В.М. К лекарственному патоморфозу на отдаленных этапах кататонической и параноидной шизофрении // Шизофрения (диагностика, соматические изменения, патоморфоз). Москва, 1975. - С.401-405.

54. Лосев Н.И., Зеневич Г.В. Ремиссия // Шизофрения.-М., 1984. Т.22. -С. 151-152.

55. Магалиф А.Ю. О лекарственном патоморфозе параноидной шизофрении // Шизофрения (диагностика, соматические изменения, патоморфоз). -Москва, 1975. С. 377-381.

56. Мелехов Д.Е. Клиническая основа оценки работоспособности при шизофрении. -М., «Медгиз», 1963. 193с.

57. Молохов А.Н. К учению о формах // Журн. невропатол. и психиатр-1960. -№ 12.-С. 1151-1162.

58. Моровскин В.М., Калинин Г.М., Ромель Т.Э. и др. К вопросу о лекаственного потоморфозе проаноидной шизофрнении // Журн. невропатол. и психиатр. 1980. - № 5.- С. 745-748.

59. Морозова М.А. Атипичные антипсихотики в терапии приступообразной прогредиентной шизофрении: структурно-динамический анализ: Автореф. дисс. . д-ра мед. наук. Москва, 2003. - 25 с.

60. Морозова Т.Н. Патоморфоз периодической шизофрении в связи с лечением психотропными средствами // Шизофрения (диагностика, соматические изменения, патоморфоз). Москва, 1975. - С.338-342.

61. Мосолов С.Н. Шкалы психометрической оценки симптоматики шизофрении концепция позитивных и негативных расстройств // Руководство для врачей. — Москва, 2001. 238с.

62. Мосолов С. Н. Новые достижения в терапии психических заболеваний //М.: ЗАО «Издательство БИНОМ», 2002. 624с.

63. Мосолов С.Н., Четвертных И.И., Сулимов Г.Ю. Влияние галоперидола и атипичных антипсихотиков на негативную симптоматику параноидной шизофрении у больных, ранее не принимавших нейролептиков // Терапия психических расстройств. 2007. -№ 2. - С. 9-12.

64. Мосолов С.Н., Цукарзи Э.Э. Психофармакотерапия шизофрении // В кн. Психиатрия: ■ национальной руководство под ред. Т.Б.Дмитриевой, В.Н.Краснова, Н.Г.Незнанова, В.Я. Семке, А.С.Тиганова.-М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. С.454-469.

65. Наливкина Е.А. Преодоление терапевтической резистентности АА у больных параноидной шизофренией // Новые достижения в терапии психических заболеваний под. ред. С.Н. Мосолова. — Москва, 2002. С. 201210.

66. Наджаров Р.А. О лечении стелазином хронической шизофрении // Журн. невропатол. и психиатр. 1962. - № 5. - С. 740-745.

67. Наджаров Р.А. Клиника неблагоприятной («ядерной») шизофрении: Автореф. дисс. . д-ра мед. наук. — Москва, 1964. — 27 с.

68. Невзорова Т.А., Орловская B.C., Поляков В.Д., Фадеева С.А. Влияние психотропных средств психотонического эффекта на резистентность шизофренического процесса. // В кн. «Актуальные вопросы психофармакологии» . Кемерово, 1970. - С. 50-53.

69. Недува А.А. К вопросу о терапевтическом патомофрозе онейроидной кататонии. // Шизофрения (диагностика, соматические изменения, патоморфоз). Москва, 1975. - С.338-342.

70. Незнанов Н.Г, Вид В.Д. Проблема комплайенса в клинической психиатрии // Психиатрия и психофармакотерапия. 2004 — Т. 4. - № 6. - С. 159-162.

71. Нисс А.И. О терапевтическом патоморфозе малопрогредиентной шизофрении, текущей по типу простой формы. // Шизофрения (диагностика, соматические изменения, патоморфоз). Москва, 1975 - С.382-388.

72. Нуллер Ю.Л. Практические аспекты психофармакотерапии: трудности и ошибки // Психиатрия и психофармакотерапия. 2002 - Т. 4. - № 1. — С. 1618.

73. Озерова Н.И., Копейко Г.И. Место галоперидола-деканоата в поддерживающей терапии и профилактике рецидивов шизофрении. // Материалы симпозиума Препараты галоперидола-деканоат и уксазепам в психиатрической практике. М.: Медимпэкс, 1986. С.21-27.

74. Плотичер А.И. Некоторые вопросы патофизиологии шизофрении в свете данных о развитии ремиссий и рецидивов // Журн. невропатол. и психиатр-1961. № 9. - С. 1364-1369.

75. Прохорова И.С. Внезапная отмена психотропных средств как метод борьбы с затягиванием приступов шизофрении при длительной фармакотерапии. // Шизофрения (диагностика, соматические изменения, патоморфоз). Москва, 1975. - С.422-425.

76. Равкин И.Г. К вопросу о резистентности к терапии и способах ее преодоления у больных с неблагоприятным течением шизофрении. // Актуальные вопросы психофармакологии. Кемерово, 1970. - С.53-57.

77. Рицнер C.M., Карась С.И., Черных Т.В. Генетическая эпидемиология шизофрении в популяции томской области. // Изучение факторов клинического полиморфизма. -Генетика, 1990. Т.26. - №12. - С.2232-2239.

78. Рыбальский М.И. Формы шизофрении и экзогенные вредности, предшествовавшие ее дебюту. // Вопросы клиники и эпидемиологии психических заболевании.- М., 1967. С. 77-81.

79. Семенов С.Ф., Семенова К.А. Иммунологические основы патогенеза нервных и психических заболеваний. Ташкент: Медицина, 1984. - 336 с.

80. Серейский М.Я. Терапия психических заболеваний. М., 1948. - 294с.

81. Слуцкина П.И. Исследование структуры дефектных и исходных состояний при шизофрении в процессе лечения психотропными средствами // Шизофрения. Том 4. Выпуск 2. -М. 1965. С.316-320.

82. Смулевич А.Б., Андрющенко А.В., Бескова Д.А. Проблема ремиссий при шизофрении: клинико-эпидемиологическое исследование // Журн. невропатол. и психиатр. 2007. - № 5. - С. 4-15.

83. Смулевич А.Б.,Вартанян Ф.Е., Завидовская Г.И. и соавт. Некоторые проблемы патоморфоза шизофрении, связанного с применением психотропных средств. // Вестник АМН СССР. -1971. № 5. - С. 79-83.

84. Смулевич А.Б., Пантелеева Г.П. Некоторые актуальные проблемы клинической психофармакологии // Журн. невропатол. и психиатр 1983. -№ 9. -С. 1345-1354.

85. Смулевич А.Б. Малопрогредиентная шизофрения и пограничные состояния. М. «Медицина», 1987. - 187 с.

86. Смулевич А.Б., Дубницкая Э.Б. Психопатология и терапия шизофрении на неманифестных этапах процесса // Психиатрия и психофармакотерапия-2005.-Ж4.-СЗ-8.

87. Снедков Е.В. Атипичные антипсихотики: поиск решения старых и новых проблем //Психиатрия и психофармакотерапия-2006 -Т.8., №.6. — С45-50.

88. Снежневский А.В. О клинических закономерностях лечения психических болезней. // Вестник АМН СССР. 1962. - № 1. - С.7-13.

89. Снежневский А.В. Прогноз исследования шизофрении // Весник АМН СССР, 1970. Т. 25. -№.6.- С. 83-88.

90. Станкевич JI.A. К особенностям клиники периодической шизофрении по данным катамнеза // Журн. невропатол. и психиатр. 1964. - № 1. - С. 85-92.

91. Татаренко Н.П. О принципах и методиках оценки результатов лечения при шизофрении // Журн. невропатол. и психиатр 1958. - № 6. - С. 722-727.

92. Темков Н., Киров К. Клиническая психофармакология. // М., «Медицина», 1971.-356с.

93. Тиганов А.С., А.В.Снежневский, Д.Д.Орловская и др. Лечение и организация помощи больным шизофренией В кн.: Руководство по психиатрии в двух томах. T.l -М.: Медицина, 1999. С. 528-555.

94. Точилов В.А., Снедков Е.В., Шамрей В.К. и соавт. Клинические аспекты длительного применения рисполепта у больных с шизофреническими и бредовыми расстройствами // Военно-медицинский журналю.- 2001.-№ 11,-С.62-63.

95. Фляшхакер В, Лашо Б., Канн Дж.М. Стандартизированные критерии ремиссии при шизофрении // Соц. и клин, психатр. -2006. № 3. - С. 80-84.

96. Фаворина В.Н. Влияние активной терапии на клиническую картину конечных состояний шизофрении и ремиссии при них // Проблемы клиники и лечения шизофрении с неблагоприятным течением: материалы конференции.- М. 1964. - С.69-71.

97. Фаворина В.Н. К вопросу о поздних ремиссиях при шизофрении // Журн. невропатол. и психиатр. 1965. — № 1. - С. 81-87.

98. Хвиливицкий Т.Я. Проблема резистентности в фармакотерапии психических заболеваний и опыт ее смягчения воздействием на водно-солевой обмен. // в Кн. Терапевтическая резистентность при шизофрении и аффективных психозах. Ленинград, 1975. - С. 13-22.

99. Хохлов Л.К. О патоморфозе психических заболеваний // Журн. невропатол. и психиатр.- 1977. № 1. - С. 67-78.

100. Целибеев Б.А. О некоторых изменениях в клинической картине психозов под влиянием терапии. // Шизофрения (диагностика, соматические изменения, патоморфоз). — Москва, 1975. — С.406-408.

101. Цукарзи Э.Э. Применение антипсихотиков первой генерации в клинической практике // Терапия психических расстройств. 2006. - № 2. -С. 41-45.

102. Четвертных И. И. Сравнительная эффективность и переносимость атипичных антипсихотиков и галоперидола при длительном применении у больных с впервые выявленной шизофренией: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Москва, 2007. -25 стр.

103. Хунтер Р. Как знания о ремиссии могут помочь клиницистам. Психиатрия и психофармакотерапия. — 2007. Т. 4. — №2 - С. 5-15.

104. Шмаонова JI. М., Либерман Ю. И., Хохлов Е. Н. Популяционные закономерности динамики приступов и ремиссий у больных эндогенными психозами Ж. невропат, и психиатр. —1985. — № 5. — С. 730—736.

105. Эй А. Шизофрения. Очерки клиники и психопатологии. Киев, изд-во «Сфера», 1998.-388 с.

106. Эфендиева Л.Г. К вопросу о терапевтическом патоморфозе конечных (исходных) состояний параноидной формы шизофрении. // Шизофрения (диагностика, соматические изменения, патоморфоз). Москва, 1975. -С.395-400.

107. Яничак Ф.Д., Дэвис Д.М., Прескорн Ш.Х. Принципы и практика психофармакоерапии. — Киев, 1999. 725 с.

108. American Psychiatric Association. Practice Guideline for the Treatment of Patients With Schizophrenia // Am. J. Psychiatry. 1997. - Vol.154. -№4. - P. 148.

109. American Psychiatric Association: Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia, second edition // Am. J. Psychiatry. 2004. -Vol.161. -№3.-P.l-56.

110. Andreasen N.C., Arndt S., Alliger R., Miller D., Flaum M. Symptoms of schizophrenia: methods, meanings, and mechanisms // Arch. Gen. Psychiatry. -1995-№52.-P. 341-351.

111. Andreasen N.C., Carpenter W.T.Jr, Kane J.M. et al., Remission in schizophrenia: proposed criteria and rational for consensus // Am. J. Psychiatry. -2005- №.162 P.441^449.

112. Andreasen N.C., Grove W.M. Evaluation of positive and negative symptoms in schizophrenia // Psychiatric et Psychobiologie 1986 -№ l.-P.108-121.

113. Arndt J., Skarsfeldt T. Do novel antipsychotics have similar pharmacological characteristics? A review of the evidence // Neuropsychopharmacology. 1998-Vol.181.-P. 63-101.

114. Arranz M., Mungo P. et al 1998. Meta-analysis variation in 5-HTR2A receptors and clozapine response // Schizophr. Res. -1998. -Vol.32. -P.92-99.

115. Arvanitis L.A., Miller B. G. Multiple fixed doses of 'Seroquel' (quetiapine) in patients with acute exacerbation of schizophrenia: a comparison with haloperidol and placebo // Biological Psychiatry. 1997. - № 42. - P. 233-246.

116. Baldessarini R., Cohen В., Teicher M. // Significant of neuroleptic dose and plasma level in the pharmacological treatment of psychosis // Arch. Gen. Psychiatry. 1988. - Vol.45. - P.79-91.

117. Barnes T.R.E. Issues in the clinical assessment of negative symptoms: editorial review. // Current Opinion in Psychiatry. 1994. - Vol. 7. - P. 35-38.

118. Beasley, С. M. J., Tollefson, G., Tran, P., et al. Olanzapine versus placebo and haloperidol: acute phase results of the North American double-blindolanzapine trial // Neuropsychopharmacology. 1996. - 1998 - Vol.14. - P. Ill— 123.

119. Beiser М.Дасопо WG An update on the epidemiology of schizophrenia. // Can. J. Psychiatry. 1990 - №.35. p.657-658.

120. Bleuler M. Dementia Praecox oder der Schizophrenien // Deutike, Leipzig, 1911.

121. Bleuler M. A 23-year longitudinal" study of 208 schizophrenic and impression in regard to the nature of schizophrenia // In.Rosental D., Kety S. The transmission of schizophrenia. Oxford, 1968. - P 3-8.

122. Bleuler M. The long-term course of the schizophrenic psychoses // Psychol. Med. 1974. - №4. - P.244-254.

123. Bollini P., Pampallona S., Orza M. Antipsychotic drugs: is more worse ? A meta-analysis of the published randomized control trials // Psychol. Med. 1994. -Vol.24. - P. 307-316.

124. Bondolfi G, Dufour H, Patris M et al. Risperidone versus clozapine in treatment-resistant chronic schizophrenia: a randomized double-blind study // Am. J. Psychiatry. 1998. - № 155. - P.499-504.

125. Borison, R. L. Clinical efficacy of serotonin-dopamine antagonists relative to classic neuroleptics // J. Clin. Pharmacology. 1995. - №15. - P.24-29.

126. Breier, A., Schreiber, J. L., Dyer, J., Pickar D. National Institute of Mental Health: longitudinal study of chronic schizophrenia: prognosis and predictors of outcome // Arch. Gen. Psychiatry. 1991 -№ 52. - P. 239-246.

127. Brown C.S., Markowitz J.S., Moore T.R., .Parker N.G. Atypical antipsychotics: Part II: Adverse effects, drug interactions, and costs. // Annual Pharmacother. 1999. - Vol. 33. - P. 210-217.

128. Busko M. Second-Generation Antipsychotics not all superior to older drugs // Lancet. 2009. - Vol. 373. - P. 31-41.

129. Campbell M., Young P. I., Bateman D.N., Smith J. M., Thomas S. H.L. The use of atypical antipsychotics in the management of schizophrenia (Reviews) // Br. J. Clin. Pharmacol. 1999. -№ 52. - P. 239-246.

130. Carnahan, R. M., Lund, В. C. & Perry, P. J. Ziprasidone, a new atypical antipsychotic drug. // Pharmacotherapy. 2001. - № 21. - P. 717-730.

131. Carpenter W., Heinrichs D.W., Alps L.D. Treatment of negative symptoms // Schizophr. Bull. 1985. - Vol.11, № 3. - P. 440-452.

132. Carpenter W. Serotonin-dopamine antagonists and treatment negative symptoms // J. Clin. Pharmacology. 1995. - Vol.15, № 1 (suppl.l). - P. 30-35.

133. Carpenter W. Maintenancetherapy of person with schizophrenia // J. Clin. Pharmacology. 1996. - Vol.57 (suppl.9). - P. 10-19.

134. Chouinard G., Jones В., Remington G. et al., A Canadian multicenter placebo controlled study of fixed doses of risperidone and haloperidol in the treatment of chronic schizophrenic patients. // J. Clin. Pharmacology. 1993. - Vol.13, № 5. -P. 25-49.

135. Christinson G.W., Kirch D.,G., Wyatt, R.J. When symptoms persist: choosing among alternative somatic treatments for schizophrenia // Schizophr. Bull. 1991. -№ 17.-P. 217-245.

136. Coley K.C., Carter C.S., DaPos S.V., et al. Effectiveness of antipsychotic therapy in naturalistic setting: a comparison between risperidone, perphenazine, and haloperidol // J. Clin. Psychiatry. 1999. - № 60.- P. 850-856.

137. Crow T.J. Current view of the type II syndrome: significance of age of onset, intellectual impairment, and structural changes in the brain // Brit. J. Psychiatry. -1989. Vol. 155. - P. 137-142.

138. Crow T. J., MacMillan J. F., Johnson A.L., et al. A randomised controlled trial of prophylactic neuroleptic treatment // Brit. J. Psychiatry. -1986. Vol.148. -P. 120-127.

139. Crow T.J., Stevens M. Age disorientation in chronic schizophrenia: The nature of the cognitive deficit // Brit. J. Psychiatry. 1978. - Vol. 133. - P. 137142.

140. Csernansky J.G., Mahmound R., Brenner R. A comparison of risperidone and haloperidol for the prevention of relapse in patients with schizophrenia // New Engl. J. Med. 2002. - Vol. 346. - P.16-22.

141. Davis, J. M. Overview: maintenance therapy in psychiatry. 1: Schizophrenia // Am. J. Psychiatry. 1975. - №. 132. - P. 1237-1245.

142. Davis JM, Chen N. Choice of maintenance medication for schizophrenia // J. Clin. Psychiatry. 2003. - № 64.- P. 26-35.

143. Davis JM, Chen N. Dose response and dose equivalence of antipsychotics // J. Clin. Pharmacology. 2004. - Vol.24. - P. 192-208.

144. Davis J.M., Chen N., Glick I.D. A meta-analysis of the efficacy of second-generation antipsychotics // Arch. Gen. Psychiatry. 2003. - Vol.60. - P. 553564.

145. Davis J.M., Janicak P., Singla A., Sharma R.P. Maintenance antipsycotic medication // Antipsycotic Drugs and Their Side-Effects // Barnes T.R.E.(ed.).-Academic Press, London, 1993. P.183-203.

146. Davis, J. M., Metalon, L., Watanabe, M. D. et al. Depot antipsychotic drugs: place in therapy // Drugs, 1994. Vol.47. - P. 741 - 743.

147. Doering S., Muller E., Kopcke W. Prognostic factors of exacerbation, relapse and re-hospitalization in patients with schizophrenia and schizoaffective disorders // Schizophr. Bull. 1998. - Vol.24. - P.87-98.

148. Eaton W., Thara R., Federman E., Tien A. Remission and relapse in schizophrenia: the Madras longitudinal study // J. Nerv. Ment. Dis. 1998. - Vol. 186. - P.357 - 363.

149. Emsley R., Oosthuizen P. The new and evolving pharmacotherapy of schizophrenia // Am. J. Psychiatry. 2003. - №. 26. - P. 141-163.

150. Emsley R., Oosthuizen P., Koen L. et al. Remission after a first -episode of schizophrenia: results from a 12-month analysis of patient treated with long-acting risperidone. Poster № 0395 presented at IEPA. 2006. - Birminham, 2006.

151. Falloon IRH: Family interventions for mental disorders: efficacy and effectiveness // World Psychiatry. 2003. - № 2. - P. 20-37.

152. Falloon I.R. Optimal treatment for psychosis in an international multisite demonstration project // Psychiatr. Serv. 1999. - Vol. 50. - P.615-618.

153. Fallon I.R., Boyd J. L., Mc Gill C.W., et al., Family management in the prevention of schizophrenia. Clinical outcome of a two- year longitudinal study // Arch. Gen. Psychiatry. 1985.- Vol. 42. -№ 9.- P. 886-887.

154. Franz M., Lis S., Gallhoffer B. Conventional versus atypical neuroleptics: subjective quality of life in schizophrenic patients // Brit. J. Psychiatry. 1997. -Vol. 170. - № 5. - P. 422-425.

155. Geddes J, Freemantle N, Harrison P, Bebbington P. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis // BMJ. 2000. - Vol. 321. - P. 1371-1376.

156. Gelders, Y. G. Thymosthenic agents, a novel approach to the treatment of schizophrenia // Brit. J. Psychiatry. 1989. -Vol. 155. - Suppl. 5. - P. 33-36.

157. Goldberg S. C. Negative and deficit symptoms in schizophrenia do respond to neuroleptics. // Schizophr. Bull. 1985. - Vol. 11. - P.453-456.

158. Gottfries G.G. Long-Term Neuroleptic Treatment: Benefits and Risks. Proceedings from a Workshop // Acta Psychiatr. Scand. -1981. -Vol. 63. -P. 65159.

159. Green, M. F. What are the functional consequences of neurocognitive deficits in schizophrenia? // Am. J. Psychiatry. 1996. - № 153. - P. 321-330.

160. Green, M. F., Marshall, В. D., Wirshing, W. C., Ames, D., Marder, S. R., McGurk, S., Kern, R. S., Mintz, J. Does risperidone improve verbal working memory in treatment-resistant schizophrenia? // Am. J. Psychiatry. 1997. - № 154. -P. 799-804.

161. Hafner H., der Heiden W. Epidemiology of schizophrenia. // Can. J. Psychiatry. 1997.-V.42, № 2- P. 139-51.

162. Harding C.M., Zubin J., Strauss J.S. Chronicity in schizophrenia: Fact partial pact, or artifact? // Hosp. community Psychiatry.- 1987.-Vol.38. № 5. - P.477-486.

163. Haro G.M. et al. 2005 Clinical status course and quality of life: 24-month result from the European schizophrenia outpatients health outcomes (SOHO) study. // Journal of ECNP. 2005. - № 15. - Suppl.3. -P. 495. (Abstr.P.3.163).

164. Harvey, P. D., Keefe, R. S. E. Cognition and the new antipsychotics. // Journal of Advances in Schizophrenia and Brain Research. 1998. -№1. - P. 2-8.

165. Hawkins K. A., Mohamed S., Woods S. W. Will the novel antipsychotics significantly ameliorate neuropsychological deficits and improve adaptive functioning in schizophrenia? // Psychol. Med. 1999. - № 29. -P. 1-8.

166. Hirsch S.R., Kissling W., Bauml J. et al. A 28-week comparison of ziprasidone and haloperidol in outpatients with stable schizophrenia // J. Clin. Psychiatry. 2002. - № 63. - P. 516-523.

167. Hogarty G.E., Ulrich R.F. Temporal effects of drug and placebo in delaying relapse in schizophrenic outpatients. // Arch. Gen. Psychiatry. 1977. -Vol. 34. -P. 297-301.

168. Huttunen, M. The evolution of the serotonin-dopamine, antagonist concept // J. Clin. Pharmacology. 1995. - Vol.15. - P. 4-10.

169. Javed M., Chaudhry M. A double-blind comparison of flupenthixol decanoate and fluphenazine decanoate in the treatment of chronic schizophrenia // Pakistan J. Gun. Psychiatr. 1991. - №1. - p. 69-74.

170. Johnson D., Malik N. A double-blind comparison of fluphenazine decanoate and flupenthixol decanoate in the treatment of acute schizophrenia // Acta Psychiatr. Scand. 1974. - № 51. - P. 257-267.

171. Jones P.B., Davis L., Barnes T.R. Randomised controlled trial of effect on quality of life of prescription of SGA versus FGA antipsychotic drugs in schizophrenia // Schizophr. Bull. 2005. - Vol. 312. - № 2. - P. 489.

172. Joukamaa M., Helliovaara M., Knekt P. et al. Schizophrenia, neuroleptic medication and mortality // Brit. J. Psychiatry. 1989. - Vol. 50. - P. 322-328.

173. Kane J.M. Schizophrenia // New Engl. J. Med.-1996. Vol. 334. - P. 34-41.

174. Kane J.M. Management issues in schizophrenia // Martin Dunitz Ltd, London, 2000. 86 p.

175. Kane J.M. Optimazing treatment of psychotic disorder: introduction, methods, commentary and summary // J. Clin. Psychiatry. 2003. - №. 64. (suppl) - P. 519.

176. Kane J. M., Carson,W. H., Saha, A. R. Efficacy and safety of aripiprazole and haloperidol versus placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder // J. Clin. Psychiatry. 2002. - №. 63. (suppl) - P. 763-771.

177. Kane J. M., Freeman, H. L. (1994). Towards more effective antipsychotic treatment. // Brit. J. Psychiatry. 1994. - Vol. 165. - Suppl. 25. - P. 122-127.

178. Kane J.M., Leucht S, Carpenter D, Docherty JP: Optimizing pharmacologic treatment of psychotic disorders: introduction: methods, commentary, and summary // J. Clin. Psychiatry. 2003. - №. 64. (suppl 12). - P. 5-191.

179. Kane R.S. Atypical antipsychotic, new mechanismus, and negative symptoms response // J. Clin. Psychiatry. 1998. - Vol. 16. - P. 17-19.

180. Kay S., Fiszbein A., and Opler L. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia // Schizophr. Bull. 1987. - Vol. 13. - № 2. - P. 261276.

181. Kissling, W. Compliance, quality assurance and standards for relapse prevention in schizophrenia // Acta Psychiatr. Scand. 1994. - Vol. 89. (suppl. 32). - P. 16-24.

182. Kirkpatrick В., Ross D.E., Waleh D. et al. Family characteristics of deficit and nondeficit schizophrenia in the Roscommon Family Study // Schizophr. Res. -2000. Vol.45. - №1-2. - P. 57-64.

183. ICnapp M. Cost of schizophrenia // Brit. J. Psychiatry. 1997. - Vol. 171. -P.509-518.

184. Kopelowicz A., Zarade R.,Tripodis К et al. Differential efficacy of olanzapine for deficit and nondeficit negative symptoms in schizophrenia // Am. J. Psychiatry. 2000. - № 157. - P. 987-993.

185. Label A.,Ligth., Dundar F. Risperidone treatment of outpatient with schizophrenia: no evidence of sex differences in treatment response // Can. J. Psychiatry. 2001. -V.46. - № 6. - P. 534-541.

186. Lebowitz BD, Vitiello B, Norquist GS. Approaches to multisite clinical trials: the National Institute of Mental Health perspective // Schizophr. Bull. 2003. -Vol. 29. - P. 7-13.

187. Lee M. A., Thompson P. A., Meltzer, H. Y. Effects of clozapine on cognitive function in schizophrenia // J. Clin. Psychiatry. 1994. -№ 55 (suppl B). - P. 8290.

188. Lehman AF, Steinwachs DM: Evidence-based psychosocial treatment practices in schizophrenia: lessons from the patient outcomes research team (PORT) project // J. Am. Acad. Psychoanal. Dyn. Psychiatry. 2003. - № 55. - P. 1412-154.

189. Lehman AF, Steinwachs DM: Patterns of usual care for schizophrenia: initial results from the Schizophrenia Patient Outcomes Study (PORT) client survey // Schizophr. Bull. 1998. - Vol. 24.- P. 11-20.

190. Leon J., Simpson G.M. Do schizophrenic negative symptoms respond to neuroleptics? // Integrative Psychiatry 1991. - №7- P. 39-47.

191. Leslie D.L., Rosenheck R.A. From Conventional to atypical Antipsychotics and back: Dynamic Prosses in the Diffusion of New Medication // Am. J. Psychiatry. 2002. - № 159. - P. 1534-1540.

192. Leucht S., Wahlbeck K., Hamann J., Kissling W. New generation antipsychotics versus low-potency conventional antipsychotics: a systematic review and meta-analysis // Lancet. 2003. - Vol. 361. - P. 1581-1589.

193. Leung A., Chue P. Sex differences in schizophrenia, a review of the literature // Acta Psychiatr. Scand. 2000. -Vol.41. - P. 3-38.

194. Liberman R.P, Kopelowicz A., Venture J., Gutkind D. Operational criteria and factors related to recovery from schizophrenia // Int. Rev. Psychiatry. 2002. -№14.-P. 256-272.

195. Liddle P.F: The symptoms of chronic schizophrenia: a reexamination of the positive-negative dichotomy // Brit. J. Psychiatry. 1987. - Vol. 151-P. 145-151.

196. Lieberman J., Joby D.,Geisler S. et al. Treatment outcome of the first episode of schizophrenia. Psychopharmacol. bull. 1989. - Vol. 25. - № 1- P. 92-96.

197. Lieberman J., Geisler S., Alvir J. et al. Time course and biologic correlates of treatment response in first-episode schizophrenia // Arch. Gen. Psychiatry. — 1993. -Vol. 50. № 5 - P. 369-376.

198. Lieberman J.A., Mailman R.B., Duncan G. et al Serotoninergic basis of antipsychotic drug effects in schizophrenia // Biol. Psychiatry. 1998. - Vol. 44. -P. 1009-1117.

199. Lieberman J.A. Effectiveness of Antipsychotic drug in patient with chronic schizophrenia // N. Engl. J. Medicine. 2005 Vol.12. - P.1209-1223.

200. Lieberman J.A. Comparison of atypicals in first episode psychosis: A randomized, 52-week comparison of olanzapine, quetiapine, and risperidone // Journal of ECNP. 2005. - № 15. - Suppl.3. - P. 525. (Abstr.P.3.163).

201. Lieberman J.A., Stroup T.S., McEvoy J.P. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia // The New England journal of medicine. 2005. - Vol. 353. - №12. - P. 1209-1223.

202. Lindenmayer J.P. Treatment refractory schizophrenia // Psychiatric Quartely. 2000. - Vol.71. - № 4. - P. 324-330.

203. Livingcton MG Management of schizophrenia // Prescribers Journal. 1996. -Vol.36.-P. 206-215.

204. Futher improving long-term outcomes in schizophrenia. // Programme and abstract book of the Educational symposium «Optimizing schizophrenia management-focus on new treatment advances and reallife experiences». Lisbon 2007.-P. 11-12.

205. Mackay, A. V. P. Positive and negative symptoms schizophrenic symptoms and the role of dopamine // Brit. J. Psychiatry. 1980. - Vol. 170. - P. 379-386.

206. Marder SR, Conley R, Ereshesky L et a!. Clinical Guidelines. Dosing and switching strategies for long-acting risperidone // J. Clin. Psychiatry. 2003. - № 64.-P. 43-51.

207. Mayer M., Alpert M., Stastny P. Multiple contributions to Clinical Presentation of flat affect in schizophrenia // Schizophr. Bull. 1985. - Vol. 11. -№3. - P. 420-426.

208. Mc Creadie R., Livingston M., Todd N. et al. The Scottish first episode schizophrenia study. VIII. Five-year follow- up: Clinical and psychosocial findings // Brit. J. Psychiatry. 1992. - Vol. 161.- P. 496-500.

209. Mc Cue R. E., Waheed R., Urcuyo L., Orendain G. Comparative effectiveness of second-generation antipsychotics and haloperidol in acute schizophrenia // Brit. J. Psychiatry. 2006. - Vol. 189. - P. 433-440.

210. Mc Evoy, J. P., Scheifler, P. L. & Frances, A. Expert consensus panels for schizophrenia: treatment of schizophrenia // J. Clin. Psychiatry. 1999. - № 60. -P. 1-80.

211. Mc Kenna P. Pathology phenomenology and the dodopamine hipotesis of schizophrenia // Brit. J. Psychiatry. 1987.- Vol. 151- P. 288-301.

212. Melkersson K.I., Hulting A.L. Rose A.J. Dose requirement and prolactin elevation of antipsychotics in male and female patients with schizophrenia or related psychosis // Br. J. Clin. Pharmacol. 2001.- Vol. 51. - № 4.- P. 317-324.

213. Meltzer H. Y. An overview of the mechanisms of action of clozapine. // J. Clin. Psychiatry. 1994. - № 55. - P. 47-52.

214. Meltzer H. Y. Dimensions of outcome with clozapine. // Brit. J. Psychiatry.— 1992.- Vol. 160.-P. 46-53.

215. Meltzer H.Y., McGurk SR. The effect of clozapine, risperidone, and olanzapine on cognitive function in schizophrenia. // Schizophr. Bull. 1999. -Vol. 25.-P. 233-255.

216. Moller H.-J. Neuroleptic treatment of negative symptoms in schizophrenic patients: efficacy problems and methodological difficulties // Eur. Neuropsychofarmacol. 1993. - Vol. 3. - P. 1-11.

217. Moore D.B., Kelly D.L., Sherr J.D. et al. Rehospitalization rates for depo antipsychotics and pharmacoeconomic implication: comparison with risperidone // Am. J. Health Syst. Pharm. 1998. - Vol. 55. - № 24. - P.17-19.

218. Moran M. Achieving evidence based prescribing practice in an adult community mental health service // Psychiatric Bull. 2006. - Vol. 30. - P. 51-55.

219. Mortimer A.M. First-line atypical antipsychotics for schizophrenia are appropriate-with psychosocial interventions // Psychiatric Bull. 2001. - Vol. 25. -P. 287-288.

220. Mortimer A. Treatment of the patient with long-term schizophrenia // Advances in Psychiatric Treatment. 1997. - Vol.3. - P. 339-346.

221. Mosher L.R., Menn A.Z. Community residential treatment for schizophreniaA two-year follow-up // Hosp. Community Psychiatry. 1978. -V.ll. - №11. -P. 715-723.

222. Ohmori Т., Ito K, Abekawa Т., Koyama T. Psychotic relapse and maintenance therapy in paranoid schizophrenia: a 15 years follow-up // European Archives of Psychiatry and Clinical Neurosciences. 1999. - Vol. 249. - P. 73-78.

223. Patel N.C., Dorson P.G., Edwards N., et al One year ^hospitalization rates of patient discharged on atypical versus conventional antipsychotics // Psychiatr.serv. 2002. - Vol. 53. - №7. - P. 891-893.

224. Perlick D., Mattis S., Stastny P., Silverstein, B. Negative symptoms are related to both frontal and nonfrontal neuropsychological measures in chronic schizophrenia // Arch. Gen. Psychiatry. 2002. - Vol. 49. - P. 245-246.

225. Perris C. Indications for long-term pharmacological treatment of schizophrenic syndromes // Pharmacopsychiatry. 1976. - Bd.9. - №4. - P.149-158.

226. Peuskens J. Risperidone in the treatment of patients with chronic schizophrenia: a multi-national, multi-centre, double-blind, parallel-group study versus haloperidol // Brit. J. Psychiatry. 1995. - № 166. - P. 712-726.

227. Pinto R. A double-blind comparison of flupenthixol decanoate and fluphenazine decanoate in the treatment of chronic schizophrenia // Acta Psychiatr. Scand. 1979. - Vol.60. - P. 312-322.

228. Pogue-Geile M.F., Harrow M. Negative symptoms in schizophrenia: their longitudinal course and prognostic significance // Schizophr. Bull. 1985. - Vol. ll.-P. 427-439.

229. Robinson D.G., Woerner M.G., McMeniman M., Mendelowitz A., Bilder R.M. Symptomatic and functional recovery from a first episode of schizophrenia or schizoaffective disorder // Am. J. Psychiatry. 2004. - Vol. 161. - P. 473^79.

230. Rosenheck R., Cramer J., Xu W. et al. A comparison of closapine andhaloperidol in hospitalized patients with refractory schizophrenia // New England Journal of Medicine. 1997. - Vol. 337. - P. 809-815.

231. Rosenheck R, Perlick D, Bingham S, et al. Effectiveness and cost of olanzapine and haloperidol in the treatment of schizophrenia: a randomized controlled trial // JAMA. 2003. - Vol.290. - P. 2693-2702.

232. Rund B.R. Fully recovered schizophrenics: a retrospective study of some premorbid and treatment factors // Psychiary. 1990. - Vol. 53. - P.127-139.

233. Schooler, N. R. Negative symptoms in schizophrenia: assessment of the effect of risperidone // J. Clin. Psychiatry. 1994. - Vol. 55. - № 5. - P. 22-28.

234. Schooler, N. R., Marder S., Kane J. et al. Clozapine and risperidone: a 29 week randomized clinical trial // Schizophr. Res. — 1999. — Vol. 36. P. 296.

235. Serretti A., De Ronchi D., Lorenzi C., Berardi D. New antipsychotics and schizophrenia: a review on efficacy and side effects. Curr. Med. Chem. 2004. -Vol. 11.-P. 343-358.

236. Sommers A.A. Negative symptoms: conceptual and methodological problems // Schizophr. Bull. 1985. - Vol. 11, №3. - P. 364-379.

237. Stahl S.M. Antipsychotic polypharmacy, part 1: Therapeutic option or dirty little secret? // J. Clin. Psychiatry. 1999. - № 60. - P. 425-426.

238. Stahl S.M. Antipsychotic polypharmacy: Squandering precious resources? // J. Clin. Psychiatry. -2002. №63. - P. 93-94.

239. Stip E. Novel antipsychotic: issues and controversies. Typicality by atypical antipsychotics // J. Psychiat. Neuroscience. -2000. Vol. 25. № 2. - P. 137-153.

240. Tamminga С.A. Clozapine response varies in deficit versus nondeficit schizophrenic subjects // Biol. Psychiatr. 1997. - №35. - P. 746-747.

241. Thornes S., Lewis S. Which atypical antipsychotic? // Brit. J. Psychiatry. -1998. Vol. 172. - P. 106-109.

242. Tollefson GD, Sanger TM. Negative symptoms: a path analytic approach to a double-blind, placebo- and haloperidol-controlled clinical trial with olanzapine // Am. J. Psychiatry. 1997. - Vol. 154. - P. 466-474.

243. Van Os J., Drukker M. Validation of remission criteria for schizophrenia // Am. J. Psychiatry. 2006. - Vol. 163. - №11. - P. 2000-2002.

244. Wahlbeck K, Cheine M, Essali A, Adams C. Evidence of clozapine's effectiveness in schizophrenia: a systematic review and metaanalysis of randomized trials // Am. J. Psychiatry. 1999. - Vol.156. - P. 990-999.

245. Wahlbeck K, Tuunainen A, Ahokas A, Leucht S. Dropout rates in randomised antipsychotic drug trials // Psychopharmacology. 2001. - Vol. 155. - P. 230-233.

246. Wiersma D., Nienhuis F. Natural course of schizophrenic disorders: fifteen-year Dutch study // Schizophr. Res. 1998. - Vol. 24. - P. 75-85.129