Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Влияние ацизола на гемодинамические и почечные проявления экспериментальной свинцовой интоксикации.

ДИССЕРТАЦИЯ
Влияние ацизола на гемодинамические и почечные проявления экспериментальной свинцовой интоксикации. - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Влияние ацизола на гемодинамические и почечные проявления экспериментальной свинцовой интоксикации. - тема автореферата по медицине
Митциев, Астан Керменович Владикавказ 2009 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.16
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние ацизола на гемодинамические и почечные проявления экспериментальной свинцовой интоксикации.

4

На правах рукописи

МИТЦИЕВ АСТАН КЕРМЕНОВИЧ

ВЛИЯНИЕ АЦИЗОЛА НА ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ И ПОЧЕЧНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ СВИНЦОВОЙ ИНТОКСИКАЦИИ

14.00.16 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Владикавказ - 2009

003474757

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Северо-Осетинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

заслуженный работник высшей школы РФ, заслуженный деятель науки РСО-Алания, БРИН Вадим Борисович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

заслуженный работник высшей школы РФ, заслуженный деятель науки РСО-Алания, ХЕТАГУРОВА Лариса Георгиевна

доктор медицинских наук, профессор заслуженный работник высшей школы РФ ОВСЯННИКОВ Виктор Григорьевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится 22 сентября 2009 года в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 208.095.01 при ГОУ ВПО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (362019, г. Владикавказ, ул. Пушкинская, 40).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан « 10 » 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета —

доктор медицинских наук ^-^уА/^л И.Г. Джиоев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Среди токсических элементов загрязняющих окружающую среду всё более пристальное внимание привлекают тяжёлые металлы, первостепенным из которых является свинец, по данным ВОЗ отнесённый к группе токсических металлов I класса опасности, являющийся как вредным производственным, так и неблагоприятным экологическим фактором [Измеров Н. Ф., 1998; Боев В. М. и соавт., 2004]. Свинец отличается высокой токсичностью, способностью поражать жизненно важные органы и системы организма. Из литературных данных известно, что отмечается рост частоты заболеваний сердечно-сосудистой и мочевыделительпой систем у населения, проживающего в экологически неблагополучных районах [Гагагонова Т. М., 1995; Гудзовский Г. А. и соавт., 2004; Ахметзянова Э. X. и соавт., 2006]. Актуальным на сегодняшний день является создание и разработка эффективных средств профилактики и коррекции токсического действия свинца на организм в.условиях хронической интоксикации.

Внимание исследователей последние годы направлено главным образом на поиск эффективных лекарственных препаратов, приближённых по своему механизму действия к природным соединениям. Для этих целей наиболее перспективны металлокомплексы ряда жизненно важных элементов па основе азольных лигандов, играющих главную роль в разнообразных ферментативных процессах и связывании микроэлементов в живых организмах. В результате многочисленных исследований, учёными Иркутского института химии СО РАН был синтезирован высокоактивный фармакологический препарат на основе металлокомплексов солей цинка с 1-винилимидазолом - ацизол [Домнина Е.С. и соавт., 1995]. Ацизол - оригинальный отечественный препарат, не имеющий аналогов за рубежом по структуре и механизму действия, являющийся высокоэффективным антидотом прочив острого отравления смертельными дозами моноокиси углерода, а также эффективным антигипоксантом при кислородной недостаточности. Ацизол изменяет сродство гемоглобина к газам крови, повышая при этом переносимость высоких концентраций карбоксиге-моглобина. Кроме того, содержащийся в ацизоле цинк, устраняя его дефицит в организме, нормализует метаболические процессы, оказывая положительное влияние на работу цинк-зависимых ферментных систем. Благодаря наличию антигипоксантного и антиоксидантного действия, ацизол обладает мембрано-протекторным свойством |Бабаниязов X. X. и соавт., 2006J.

з Г"

ч

Целыо настоящего исследования было экспериментальное изучение влияния ацизола на патофизиологические проявления нефро- и кардиотоксиче-ского воздействия ацетата свинца при разных способах его введения (внутри-желудочного, подкожного) в организм крыс.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

1. Изучить влияния подкожного и внутрижелудочного введения ацетата свинца на водовыделительную функцию почек, баланс катионов в крови и их почечную обработку в условиях спонтанного и водного диуреза у крыс линии Вистар.

2. Изучить влияния подкожного и внутрижелудочного введения ацетата свинца на функции сердечно-сосудистой системы и её реактивность к антагонистам симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем у крыс линии Вистар.

3. В контрольных опытах изучить влияние ацизола на водовыделительную функцию почек, баланс катионов в крови и их почечную обработку в условиях спонтанного и водного диуреза у крыс линии Вистар. Изучить влияние ацизола на функции сердечно-сосудистой системы и её реактивность к антагонистам симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем у крыс линии Вистар.

4. Изучить влияние профилактического применения ацизола на водовыделительную функцию почек, баланс катионов в крови и их почечную обработку в условиях спонтанного и водного диуреза у крыс линии Вистар с моделью экспериментальной хронической свинцовой интоксикации.

5. Изучить влияние профилактического применения ацизола на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, её реактивность к антагонистам симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем у крыс линии Вистар с моделью экспериментальной хронической свинцовой интоксикации.

6. Исследовать влияние ацизола на процессы перекисного окисления липи-дов и гистологические изменения в тканях, вызванные ацетатом свинца.

Научная новизна. Изучение профилактической эффективности ацизола в условиях хронической свинцовой интоксикации проводится впервые. Выявлено нормализующее влияние ацизола на изменения показателей системной гемодинамики при хронической интоксикации ацетатом свинца. Установлено профилактическое влияние ацизола на изменения электролита- и водовыделителыюй функции почек при хронической интоксикации ацетатом свинца. Впервые по-

казано, что введение ацизола в условиях хронической свинцовой интоксикации значительно уменьшает степень протеинурии и экскрецию мочевины, способствует восстановлению осмолярности мочи. Впервые показано, что профилактическое применение ацизола при хронической свинцовой интоксикации уменьшает выраженность патогистологических изменений в тканях внутренних органов (почки, сердце). Новизна работы подтверждена получением двух патентов па изобретение: «Способ моделирования хронической токсической неф-ропатии» №2358327 от 06.03.2008; «Способ профилактики токсического действия свинца у экспериментальных животных при хроническом отравлении №2358328 от 06.03.2008» и двух положительных решений: «Способ моделирования хронической токсической артериальной гипертонии и кардионатии» заявка №2008114661/14 (016207) от 14.04.2008, положительное решение №01213-2008 от 27.03.09; «Способ профилактики хронической токсической артериальной гипертонии и кардиопатии у экспериментальных животных» заявка №2008114743/13 (016301) от 14.04.2008, положительное решение №; 01.213.2009 от 3.04.09.

Научио-практичсская значимость работы. Экспериментальные исследования и полученные результаты наглядно демонстрируют токсические эффекты хронической свинцовой интоксикации и относятся к области фундаментальных знаний, так как расширяют представления о действии избытка свинца в организме. Выявленные эффекты ацизола демонсгрируют закономерности влияния детоксиканта с выраженной антигипоксической активностью на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, электролито-водовыделительную функцию почек и токсические эффекты избытка свинца при хронической интоксикации. Материалы исследования могут найти дальнейшее применение при разработке способов практического применения ацизола и его клинической апробации для профилактики действия избыточных концентраций свинца на организм.

Результаты проведенных исследований могут быть использованы в преподавании физиологических основ детоксикации, при исследовании механизмов действия свинца на другие органы и системы организма, при разработке способов профилактики и коррекции токсических эффектов избыточного поступления в организм других металлов.

Материалы диссертации внедрены в учебный процесс и научные исследования на кафедрах нормальной физиологии, патологической физиологии и курсе профпатологии ГОУ ВПО СОГМА Росздрава.

Осноипые положения, выносимые на защиту:

1. Профилактическое введение ацизола существенно ослабляет изменения водо- и электролитовыделительной функции почек при хронической интоксикации ацетатом свинца, значительно уменьшает степень протеинурии и способствует восстановлению осмолярности мочи.

2. Профилактическое применение ацизола способствует нормализации показателей системной гемодинамики у экспериментальных животных в условиях хронической свинцовой интоксикации, снижая активность ренин-аигиотензиновой системы и адренореактивность сердечно-сосудистой системы.

3. Применение ацизола уменьшает выраженность процессов перекисного окисления липидов и патогистологических изменений внутренних органов (почки, сердце) в условиях хронической свинцовой интоксикации.

Апробация диссертационной работы. Основные положения работы доложены и обсуждались на VII конференции молодых ученых СОГМА и ИБМИ ВНЦ РАН (Владикавказ, 2008 г.); на 10-й юбилейной научной сессии, посвя-щённой 70-летию СОГМА (Владикавказ, 2009 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 4 — в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования России.

Структура диссертации. Диссертация изложена на 238 страницах, иллюстрирована - 37 рисунками и 58 таблицами, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, восьми глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, общих выводов, списка использованной литературы и приложения. Библиографический указатель включает 252 источников из них 109 зарубежных автора.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Материал и методы. Работа проведена на 245 крысах-самцах линии Wistar, массой 200-300 грамм. Экспериментальные животные в период исследований находились на стандартном пищевом рационе в условиях свободного доступа к воде и пище. Световой режим - естественный. Исследования проводились в одно и то же время суток, осенью и весной.

Для изучения функции почек в условиях спонтанного диуреза животные помещались в обменные клетки, где в течение 6 часов у них собиралась моча. По истечении времени проводилось рефлекторное опорожнение мочевого пузыря путем сжатия основания хвоста. В моче исследовали концентрацию натрия, калия, кальция, креатинина, общего белка, мочевины, а также осмотическую концентрацию.

В целях изучения реакции почек на функциональную нагрузку животным через зонд в желудок вводили водную нагрузку (5% от массы тела), после чего крыс помещали в обменные клетки на 3 часа, в течение которых через каждый час собиралась моча. В моче исследовали содержание натрия, калия, кальция, креатинина и осмотическую концентрацию.

Исследования гемодинамических показателей проводилось на наркотизированных животных. Иивазивным способом производилось измерение артериального давления и частоты сердечных сокращений (ЧСС) в правой бедренной артерии. Сердечный выброс определяли методом термодилюции. Проводился расчет среднего артериального давления (САД), сердечного индекса (СИ), ударного индекса (УИ) и удельного периферического сосудистого сопротивления (УПСС).

Для анализа реактивности сердечно-сосудистой системы использованы следующие лекарственные средства:

- каптоприл в дозировке 30 мг/кг массы тела;

- доксазозин в дозировке 20 мг/кг массы тела.

Для получения токсического раствора ацетат свинца растворяли в стерильной дистиллированной воде таким образом, что на единицу раствора, равную 0,2 мл, приходится 8 мг свинца (в пересчете на металл). На каждые 100 г веса крысы вводили 0,1 мл токсического раствора, что не является чрезмерной водной нагрузкой на организм экспериментального животного. Раствор ацизола приготавливали таким образом, что на каждую единицу раствора, равную 1мл, приходится 30 мг ацизола. Раствор ацизола для каждой инъекции готовили ежедневно перед введением. Раствор ацетата свинца в дозе 40 мг/кг вводили парентерально экспериментальным животным каждый день в течение 16 дней и интрагастрально ежедневно на протяжении 16 дней. Раствор ацизола в дозе 30 мг/кг вводили парентерально экспериментальным животным ежедневно в течение 16 дней и интрагастрально каждый день на протяжении 16 дней.

Но истечении времени эксперимента животные забивались под тиопентаповым наркозом для исследования плазмы и тканей. На гистологическое исследование брались почка и сердце. В плазме крови определялась концентрация креатини-па, натрия, калия, общего кальция, осмотическая концентрация, активность ка-талазы, в эритроцитах определялась концентрация малопового диальдегида (МДА) и активность супероксиддисмутазы (СОД).

Для гистологических исследований образцы тканей (почки, сердце) фиксировали в 10 % нейтральном формалине, после чего подвергали заливке в па-рафии с последующим приготовлением срезов толщиной 7-8 микрон. Срезы окрашивались гематоксилином и эозином. Изучение срезов проводилось в проходящем свете при помощи микроскопа Микмед-1 под увеличением 80*200*400.

Полученные результаты обрабатывались статистически, параметрическим методом сравнения средних величин с помощью t - критерия Стыодента. Для расчетов и построения графиков использовались программы MICROSOFT EXCEL и «Prizma 4.0».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Особенности функционального состояния почек крыс при хронической интоксикации ацетатом, свинца. Исследования функционального состояния почек у животных получавших изолированное внутрижелудочное или подкожное введение ацетата свинца в дозе 40 мг/кг выявило достоверное увеличение объема 6-ти часового спонтанного диуреза относительно фона, несмотря на снижение скорости клубочковой фильтрации, что было обусловлено снижением канальцевой реабсорбции воды по сравнению с показателями ин-тактной группы животных. Диурез при подкожном введении ацетата свинца был достоверно выше, чем у крыс с внутрижелудочным введением.

При изучении электролитовыделительной функции почек крыс внутриже-лудочно и подкожно получавших ацетат свинца в условиях спонтанного диуреза выявилось увеличение экскреции натрия в обеих группах экспериментальных животных относительно интактных значений, что было следствием снижения канальцевой реабсорбции катиона, несмотря на уменьшение фильтрационного заряда натрия. Изменения процессов почечной обработки натрия при подкожном введении ацетата свинца носили более выраженный характер, чем у животных с внутрижелудочным введением ксенобиотика.

Хроническая свинцовая интоксикация сопровождалась значительным увеличением экскреции калия у животных, как с внутрижелудочным, так и с подкожным введением ацетата свинца относительно фоновых значений, что было обусловлено увеличением фильтрационного заряда калия, вследствие повышения концентрации данного катиона в плазме крови.

Внутрижелудочное и подкожное введение ацетата свинца в дозе 40 мг/кг приводило к снижению канапьцевой реабсорбции кальция, что способствовало увеличению экскреции катиона, несмотря на снижение фильтрационного заряда кальция по сравнению с показателя интактной группы животных. Нарушения ионовыделителыюй функции почек экспериментальных животных в условиях хронической свинцовой интоксикации имели более ярко выраженный характер при подкожном введении ацетата свинца.

Исследование функционального состояния почек на фойе 5% водной нагрузки выявило увеличение объёма суммарного трёхчасового диуреза у животных, как с внутрижелудочным, так и с подкожным введением ацетата свинца в дозе 40 мг/кг относительно показателей интактной группы животных. Процент выведения водной нагрузки при внутрижелудочном и подкожном введении ацетата свинца также повышался относительно значений интактной группы животных. Почасовые изменения водного диуреза характеризовались увеличением объёма мочи на 1 и 3 часе, вследствие достоверного снижения канапьцевой реабсорбции воды, несмотря на снижение скорости клубочковой фильтрации относительно фоновых значений. Указанные изменения способствовали увеличению объёма суммарного трёхчасового диуреза в группах животных получавших внутрижелудочное и подкожное введение ацетата свинца относительно значений интактного контроля, несмотря на то, что на 2 часе эксперимента в обеих группах животных получавших внутрижелудочное и подкожное введение ацетата свинца происходило уменьшение объёма диуреза относи тельно интактиых значений, вследствие значительного угнетения скорости клубочковой фильтрации.

Выявленные нарушения электролитовыделительной функции почек в условиях водного диуреза при хронической свинцовой интоксикации имели однонаправленный характер с изменениями при спонтанном диурезе.

Результаты изучения влияния хронической свинцовой интоксикации на функцию почек у экспериментальных животных не противоречили литературным данным. Полиурия и увеличение экскреции электролитов с мочой в усло-

виях свинцовой интоксикации были обусловлены нарушением процессов ка-нальцевой реабсорбции воды, вследствие развития выраженных изменений в проксимальных канальцах при свинцовой интоксикации (Османов И. А. 1996; Antonio Garcia Т, Corredor L. 2004). Нарушение процессов мочеобразоваиия при свинцовой интоксикации, связано со снижением почечного плазмотока, что в свою очередь приводит к снижению скорости клубочковой фильтрации (Khalil-Manesh F, Tartaglia-Erler J, Gonick НС 1994; Yu CC., Lin JL., Lin-Tan DT. 2004;).

2. Влияние ацизола на водо- и электролитовыделительнуго функцию почек крыс при хронической интоксикации ацетатом свинца. Анализ результатов контрольных исследований с 16-ти дневным внутрижелудочным введением ацизола показал, что в условиях 6-ти часового спонтанного диуреза у экспериментальных животных происходило достоверное снижение скорости клубочковой фильтрации относительно интактного контроля, тогда как каналь-цевая реабсорбция воды и объём диуреза достоверно не отличались от фоновых значений. Подкожное ведение ацизола в той же дозе приводило к увеличению объёма 6-ти часового спонтанного диуреза, вследствие снижения канапьцевом реабсорбции воды относительно показателей интактной группы животных. Электролитовыделительная функция почек крыс характеризовалась снижением экскреции натрия в условиях внутрижелудочного введения ацизола вследствие снижения фильтрационного заряда катиона относительно фоновых значений. Экскреция калия и кальция в условиях внутрижелудочного введения ацизола не отличалась от показателей интактного контроля. Подкожное ведение ацизола экспериментальным животным не приводило к достоверным изменениям почечной обработки натрия, калия и кальция относительно интактных значений.

Контрольные исследования функционального состояния почек на фоне 5% водной нагрузки в условиях внутрижелудочного и подкожного введения ацизола не выявили достоверных изменений показателей водовыделительной функции почек экспериментальных животных. Изменения ионовыделительной функции почек были мало выражены.

Профилактическое применение ацизола у животных на фоне как внутрижелудочного, так и подкожного введения ацетата свинца не устраняло увеличения объёма спонтанного диуреза, что было обусловлено снижением канапь-цсвой реабсорбции воды относительно фоновых значений, однако уровень

Таблица I. Цлшшнс подкожного (и/к) и влутрижелудочного (u/ж) введении aiunn.ia в дозе 30 мг/кг па основные процессы мочсобраюнапии и экскрсцшо белка с мочоП у крыс а условник сиоитаииого диуреза на фойе пиутрижелудочиого и подкожного ииеде-1шн ацетата синица в дозировке 40 мг/кг (М±м).

Условии опыта Стат. пока затель Процессы мочеобразованни licjlOK экскреции мг/час/ИШг

Диурез, мл/час/МОг l< мл/час/100 г K|I20%

Фон Mini 0,077i0,0011 17,84i0,ll 99,57±0,005 I,2I3±0,024

Vuirjoji п/к (30 мг/кг) Mim 0,071i0,0014 I5,68i0,23 99,55i0,0079 l,196iÛ,0I8

Р - *) - -

Ъцмшл и/ж (30 мг/кг) Mim 0,089i0,003 18,16i0,177 99,5 liO.0132 I,3i0,0311

Р **) - *) -

1»Ь и/ж 40мг/кг (группа №1) Mim 0,136i0,0025 14,72i0,ll 99,07i0,016 2,795i0,042

Р *) *) *) *)

РЬ и/к 40мг/кг (группа №2) Mim 0,282i0,02 13,68i0,15 97,94i(), 12 4,118i0,l()6

Р *) **♦)

PI» в/ж (40 мг/кг) + Лцнюл п/к (30 мг/кг Mim 0,117i0,0018 16,66i0,26 99,3 lOiO,0073 1,926i0,0417

Р *)#) *) U) *)#)

РЬ и/к (40 мг/кг) + иипол и/ж (30 мг/кг] Mim 0,179i0,007 14,020i0,119 98,730i0,047 3,366i0,073

Р *)Щ *)#№) *) U)

Примечание: ( * ) - достоверное (р<0,001) изменение но сравнению с фоном, ( ** ) - достоверное (р<0,01) изменение по сравнению с фоном, ( *** )- достоверное (р<0,001) изменение относительно группы №1, (И ) - достоверное (р<0,05) изменение относительно группы J&J, ( Uli)-достоверное (р<0,001) изменение относительно группы №2.

каиалыдевой реабсорбции в группе животных, получавших ацизол был достоверно выше, чем у животных с изолированным внутрижелудочным или подкожным введением ацетата свинца, что в свою очередь способствовало уменьшению степени полиурии. Скорость клубочковой фильтрации в двух группах животных получавших профилактическое введение ацизола на фоне изолированного внутрижелудочного и подкожного введения ацетата свинца, достоверно снижалась относительно фона, однако была выше показателей животных получавших только внутрижелудочно и подкожно ацетат свинца, т.е. профилактическое ведение ацизола способствовало некоторому восстановлению скорости клубочковой фильтрации в условиях хронической свинцовой интоксикации.

Проведенные экспериментальные исследования наглядно показали, что профилактическое применение ацизола в двух группах опытных животных в

условиях хронической свинцовой интоксикации значительно снижало степень экскреции натрия, калия и кальция, относительно значений животных получавших только лишь ацетат свинца, что было обусловлено некоторым восстановлением уровня канапьцевой реабсорбции катионов.

Функциональное состояние почек экспериментальных животных профилактически получавших ацизол в условиях внутрижелудочного и подкожного введения ацетата свинца на фоне введения 5% водной нагрузки характеризовалось повышением, как суммарного трехчасового диуреза, так и увеличением процента выведения водной нагрузки относительно фона, в основном за счет увеличения объема диуреза на 1 часе исследования. Однако следует указать, что профилактическое применение ацизола в двух группах животных, получавших ацетат свинца, способствовало снижению процента выведения водной нагрузки и объема трехчасового диуреза относительно опытных групп живот-пых с изолированным внутрижелудочным и подкожным введением ацетата свинца, вследствие менее выраженного изменения канапьцевой реабсорбции воды на первом и втором часе. Данные наблюдения могут свидетельствовать о наличии у ацизола способности уменьшать выраженность изменений водовы-делительной функции почек в условиях хронической свинцовой интоксикации.

Изменения экскреции натрия в условиях гипергидратации, вызванной введением водной нагрузки у животных, профилактически получавших ацизол па фоне внутрижелудочного и подкожного введения ацетата свинца, характеризовались увеличением суммарной трехчасовой экскрецией катиона относительно фоновых значений, вследствие увеличения экскреции на 1 и 3 часе эксперимента. Профилактическое введение ацизола двум группам животных получавших внутрижелудочное и подкожное введение ацетата свинца способствовало снижению степени натриуреза относительно показателей животных получавших изолированное внутрижелудочное и подкожное введение ацетата свинца.

Профилактическое введение ацизола на фоне интоксикации ацетатом свинца снижало степень выраженности нарушений экскреции калия с мочой относительно опыта с изолированным введением ацетата свинца, что характеризовалось снижением суммарной трехчасовой экскреции катиона, вследствие уменьшения фильтрационного заряда калия.

Применение ацизола как при внутрижелудочном, так и при подкожном введении ацетата свинца способствовало снижению суммарной трехчасовой

экскреции кальция, относительно значений опытных групп животных получавших изолированное внутрижелудочное и подкожное введение ацетата свинца, вследствие повышения канальцевой реабсорбции кальция, несмотря на увеличение его фильтрационного заряда.

3. Особенности функционального состояния сердечно-сосудистой системы у крыс при хроническом интоксикации ацетатом сшита. В группах животных получавших только ацетат свинца происходило повышение САД относительно фоновых значений. Гипокинетический тип системной гемодинамики у экспериментальных животных в условиях^ хронической свинцовой интоксикации был обусловлен увеличением УПСС и одновременным уменьшением СИ, вследствие снижения УИ. Необходимо отметить, что изменения показателей системной гемодинамики были более выражены при впутрижелудочном введении ацетата свинца. Сравнение реакций на введение каптоприла и докса-зозина позволили подтвердить данные литературы о том, что хроническая свинцовая интоксикация как при впутрижелудочном, так и при подкожном введении ксенобиотика, приводит к активации ренин-ангиотензиновой системы и повышению агадренореактивности. Установлено, что повышение активности ренин-ангиотензиновой системы и агадренореактивности в условиях подкожного введения ацетата свинца менее выражены, чем при впутрижелудочном введении токсиканта.

4. Влияние ацизола на функциональное состояние сердечнососудистой системы у крыс при хронической интоксикации ацетатом свинца.

В контрольных экспериментах установлено, что внутрижелудочное введение ацизола интактным животным не приводило к достоверным изменениям показателей системной гемодинамики, относительно фоновых значений. При подкожном введении ацизола экспериментальным животным происходило некоторое повышение САД по сравнению с фоновыми значениями интактных животных, тогда как остальные показатели системной гемодинамики достоверно не отличались от фоновых показателей.

Подкожное введение ацизола в условиях внутрижелудочного введения ацетата свинца полностью нивелировало изменения САД, СИ, УИ и ЧСС. УПСС достоверно снижалось, хотя оставалось выше показателей интактного контроля. Представленные результаты свидетельствует о наличии у ацизола

Таблица 2. Влияине парентерального и нитрагастралмюго введения ацизола в дозе 30 мг/кг на основные на показатели системной гемодинамики у крыс на фоне внутрижелудочного н подкожного введения ацетата синица в дозировке 40 мг/кг (М±м).

Условии опыта Стат. показатель САД УПСС СИ УИ чсс

Фон М1т 102.1:1,45 1,5310,032 51,49±2,635 0,15610,0049 34917,84

1>Ь в/ж 40м т/кг (группа №1) М±т 1 15,9 1:1,'Л 1,91 ±0,031 48,4811,09 0,14310,0037 341,715,427

Р *) *) - -

РЬ н/к 40мг/кг (группа №2) М±т 1131-1,6? 1,867-10,0443 49,5511,17 0,13810,0037 366,116,84

Р *) *) -

1*1) в/ж (40 мг/кг) + Анизол н/к (30 мг/кг] М±т 102± 1,661 1,7110,038 48,3411,439 0,14710,0054 340,5.15,772

Р ») ***)#) - - -

1*Ь п/к (40 мг/кг) + Ацизол в/ж (30 мг/кг) М±т 112-Ы.58 1,76310,0506 51,5111,29 0,13810,0037 376,116,45

Р *) *) - *»>

Примечание: ( * ) - достоверное (р<0,001) изменение но сравнению с фоном, ( ** )- достоверное (р£0,0|) изменение по сравнению с фоном, ( *** )- достоверное (р<0,05) изменение по сравнению с фоном, (//)-достоверное (р<0,001) относительно группы №1.

способности профилактического влияния на кардиоваскуляриые эффекты хронической свинцовой интоксикации.

Гемодинамические показатели в группе животных, профилактически получавших ацизол, в условиях подкожного введения ацетата свинца мало отличались от показателей животных, получавших изолированное подкожное введение ацетата свинца. Следовательно, при парентеральном пути поступления свинца в организм профилактический эффект ацизола выражен мало.

Определение арадренореактивности сердечно-сосудистой системы экспериментальных животных с помощью внутривенного введения доксазозина выявило её повышение у экспериментальных животных, получавших подкожное или внутрижелудочное введение ацизола на фоне внутрижелудочного или подкожного введения ацетата свинца.

Подкожное введение ацизола в условиях внутрижелудочного введения ацетата свинца способствовало снижению реактивности ренин-

ангиотензииовой системы, относительно интактных значений и показателей животных, получавших изолированное внутрижелудочное введение ацетата свинца. Повышение реактивности ренин-апгиотензиновой системы в группе животных внутрижелудочно получавших ацизол на фоне подкожного введения ацетата свинца было документировано более'значимым снижением САД на поздних этапах эксперимента (30,60 и 90 минуты) после внутривенного введения каптоприла, относительно интактных значений.

5. Состояние процессов перекисного окисления липидов и ангиокис-лителыюн защиты клеток. Изолированное внутрижелудочное и подкожное введение ацетата свинца двум группам экспериментальных животных приводило к активации процессов липопероксидации, что выражалось в повышении концентрации в эритроцитах мапонового диальдегида (МДА). Активность ка-талазы в плазме крови была снижена (в/ж РЬ - 320,1±] 0,16 мкат/л; п/к РЬ -278,8±19,7 мкат/л), тогда как активность супероксиддисмутазы (СОД) в эритроцитах, у экспериментальных животных получавших изолированное внутрижелудочное (65,55±1,927 усл. ед. %) и подкожное (66,76±3.489 усл. ед. %) введение ацетата свинца достоверно не отличалась от показателей интактной группы животных (каталаза - 455,5±16,7 мкат/л; СОД - 63,48±2,204 усл. ед. %). При подкожном введении ацетата свинца изменения функционального состояния процессов перекисного окисления липидов и аптиокислителыгой защиты клеток имели более выраженный характер, чем при внутрижелудочном введении токсиканта.

Изолированное внутрижелудочное и подкожное введение ацпзола, двум группам экспериментальных животных подтвердило наличие у ацизола ярко выраженного антиоксидантного действия, что характеризовалось повышением активности ферментов антиокислительной защиты организма и снижением концентрации МДА в эритроцитах у экспериментальных животных. Следует отметить, что при подкожном введении ацизола его антиоксидантпые эффекты имели более выраженный характер.

У экспериментальных животных подкожно получавших ацизол на фоне внутрижелудочного введения ацетата свинца происходило увеличение концентрации МДА (82,4±1,3 мкмоль/л) в эритроцитах, относительно значений ин-тактной группы животных, однако концентрация МДА в эритроцитах была ниже показателей животных получавших изолированное внутрижелудочное введение ацетата свинца. У животных подкожно получавших ацизол на фоне внутрижелудочного введения ацетата свинца происходило снижение активности ка-талазы (374,7±12,47 мкат/л) в плазме крови относительно фоновых значений, однако активность каталазы у них была выше, чем у животных, получавших изолированное внутрижелудочное введение ацетата свинца. Одновременно с этим отмечалось повышение активности СОД (68,52±0,527 усл. ед %) относительно фоновых значений.

У животных внутрижелудочно получавших ацизол на фоне подкожного введения ацетата свинца отмечалось снижение активности каталазы в плазме крови при одновременном повышении концентрации МДА (87,99±1,88 мкмоль/л) относительно фоновых значений, но концентрация МДА в эритроцитах у животных получавших внутрижелудочно ацизол на фоне подкожного введения ацетата свинца была достоверно меньше, чем у крыс получавших изолированное подкожное введение ксенобиотика. Активность СОД (61,80±3,516 усл. ед %) в эритроцитах достоверно не отличалась от интактных значений. Активность каталазы (356,7±17,1 мкат/л) в группе животных профилактически получавших ацизол была выше, чем у животных получавших изолированное введение ацетата свинца.

Таким образом, профилактическое применение ацизола в условиях хронической свинцовой интоксикации является эффективным способом коррекции токсическог о действия ксенобиотика. Обладая выраженным антиоксиданткым действием ацизол на фоне хронического отравления свинцом, способствует снижению активности процессов перекисного окисления липидов с одновременным повышением активности ферментов антиокислителыюй защиты организма.

6. Гистологические исследования тканей. Гистологическое исследование органов (почки и сердца) крыс на фоне хронической свинцовой интоксикации выявило отчетливую взаимосвязь между способом введения ацетата свинца и выраженностью морфологических изменений. Профилактическое введение ацизола при подкожном и внутрижелудочном введении ацетата свинца способствовало значительному уменьшению выраженности альтеративных, некротических и некробиотических изменений в исследуемых органах. Определялась положительная реакция (гиперплазия лимфо-гистиоцитарных элементов) иммунокомпетентной ткани на повреждение органоспецифических и стромапь-но-сосудистых структур.

Эффект профилактического применения ацизола наиболее ярко отмечался при внутрижелудочном введении ацетата свинца, но, что важно и необходимо отметить, влияние ацизола было также эффективным и при подкожном введении ксенобиотика. Проведенные экспериментальные исследования дают основание для следующих схем основных патогенетических звеньев свинцовой интоксикации и механизмов ее профилактики с помощью ацизола (рис.1; рис.2).

I

Профилактическое действие ацизола в условиях хронической свинцовой интоксикации обусловлено его способностью в процессе совместного поступления со свинцом в организм, изменять кинетические параметры металла, что в свою очередь, видимо, приводит к усиленной экскреции свинца через почки и желудочно-кишечный тракт. Эти процессы могут вызывать снижение концентрации металла в крови и уменьшение его накопления в почках и сердце, снижение его фильтрации в клубочках нефронов, уменьшение реабсорбции и захвата эпителиоцитами канальцев и, в конечном итоге, ослабление повреждающею эффекта свинца на почки и сердце.

к

мо.шр'И'Г и

мрчк1

Инч^Аи'писыюпчкаи

КШ|.|Ы|01«11(1<1Ш|.ЦП

( ИНА1!1 I С 1.11111 1ГЛ.1'1.0И ;к-,101 о;ю ¡. ч ни П.1 и I «орск 1,1 ь-цг'юч. 1И!1Г'| фи 1М;М1'ИИ

У.....ИЧ.1НЦГ МПл М.1

».иргип N,1 К и (1.1 ирчи'ши-

ИШШ^ЯШВ

Рис 1. Влияние виутрижелудочиого (в/ж) и подкожного введения анизола на нефротоксическое действие свинца в организме при подкожном (и/к) и внутрижелудочном (в/ж) введении ацетата свинца (|Ц - динамика, выявленная в эксперименте под влиянием Ацизола; || - то, что проис-

ходит, судя по литературным данным; ШНРг - то, что установлено в ра(юп«).

Рис 2. Влияние впутрижелудочного (в/ж) и подкожного введения ацизола па сердечно-сосудистые эффекты подкожного (н/к) и впутрижелудочного (в/ж) введения ацетата свинца.

( | - динамика, выявленная в эксперименте под влиянием Ацизола; .....ч| - то, что

происходит, судя по литературным данным, I

то, что установлено в работе).

ВЫВОДЫ:

1. Подкожное или внутрижелудочное ежедневное введение интактным крысам ацизола в дозе 30 мг/кг массы тела в течение 16 дней вызывает нерезкие изменения процессов мочеобразования, экскреции катионов с мочой и их содержания в плазме крови.

2. При хронической свинцовой интоксикации, вызванной внутрижелудоч-ным и подкожным введением ацетата свинца в дозе 40 мг/кг массы животного в течение 16 дней, происходит увеличение объема спонтанного и водного диуреза, экскреции натрия, калия и кальция, более выраженные при подкожном »ведении ацетата свинца. Протеинурия при хронической свинцовой интоксикации иосит ярко выраженный характер, особенно при подкожном введении ацетата свинца.

3. Профилактическое применение ацизола приводит к снижению выраженности изменений водовыделительной и электролитовыделительной функции почек крыс при хроническом воздействии ацетата свинца. Применение ацизола уменьшает выраженность протеинурии при хроническом введении 'ацетата свинца.

4. Подкожное введение ацизола интактным экспериментальным животным в дозе 30 мг/кг массы тела каждый день в течение 16 дней не приводит к изменению показателей системной гемодинамики. Внутрижелудочное введение ацизола экспериментальным животным в той же дозе приводит к незначительному повышению среднего артериального давления. Применение ацизола вызывает нерезкие сдвиги агадренореактивности сердечно-сосудистой системы и реактивности ренин-ангиотензиповой системы.

5. При хронической свинцовой интоксикации, вызванной внутрижелудоч-ным и подкожным введением ацетата свинца, происходит повышение среднего артериального давления вследствие выраженного увеличения удельного периферического сосудистого сопротивления. При этом возрастает как аг адренореактивность сердечно-сосудистой системы, так и реактивность ренин-ангиотензиновой системы. Профилактическое применение ацизола приводит к

снижению выраженности изменений показателей системной гемодинамики при хроническом воздействии ацетата свинца.

6. Внутрижелудочное и подкожное введение ацетата свинца экспериментальным животным приводит к повышению концентрации в эритроцитах малонового диальдегида. Одновременно с этим отмечается снижение активности ка-талазы в плазме крови. Профилактическое введение ацизола в условиях хронической свинцовой интоксикации снижает выраженность нарушений процессов перекиспого окисления липидов, повышая активность ферментов антиокисли-телыюй защиты организма.

7.- Изолированное внутрижелудочное и подкожное введение ацетата свинца приводит к значительным морфологическим изменениям внутренних органов (почки и сердца) у экспериментальных животных. Профилактическое применение ацизола способствует снижению выраженности структурно-функциональных изменений тканей почек и сердца в условиях хронической свинцовой интоксикации.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Брин В.В., Бабапиязов X. X., Кабисов О. Т., Митциев Л. К., Пронина II. В. Влияние ацизола на показатели системной гемодинамики в условиях хронической свинцовой интоксикации И Вестник попмх медицииских технологий. - Тула, 2008. - Т.XV, №3- С.21-22.

2. Брии В.Б., Митциев А. К., Пронина П. В., Бабаниязов X. X. Влияние ацизола па почечные проявления хронической свинцовой интоксикации // Вестник новых медицинских технологии. - Тула, 2008. - Т.ХУ, №3.- С.25-27.

3. Митциев Л. К. О возможности коррекции почечных проявлений хронической свинцовой интоксикации // Тезисы докл. седьмой копф. молодых ученых СОГМЛ и ИБМИ ВИЦ РАИ. - Владикавказ, 2008. - С.80-81.

4. Митциев Л. К. Влияние ацизола на гсмодинамические эффекты хронической интоксикации ацетатом свинца // Тезисы докл. седьмой копф. молодых ученых СОГМЛ и ИБМИ ВНЦРАН,- Владикавказ, 2008.-С.81-82.

5. Митциев А. К. Состояние процессов перекиспого окисления липидов, антиокислительной защиты клеток и функции почек крыс в условиях хронической интоксикации свинцом // Научные труды II съезда физиологов СНГ - Кишинеу, 2008. - С. 136.

6. Брин В. Б., Митциев А. К. Влияние ацизола на функциональное состояние процессов перекиспого окисления липидов, активность апгиоксидантпой защиты орга-

иизма и почечные проявления экспериментальной свинцовой интоксикации // Материалы 1-й Всероссийской научно-практической конференции «Физиология адаптации». - Волгоград, 2008. - С. 93-96.

7. Митциев А. К., Брин В.Б., Кабисов О. Т., Бабаниязов X. X., Пронина II. В. Влияние ацизола на гемодипамические эффекты хронической свинцовой интоксикации и изменения реактивности у крыс // Вестник МАНЭБ.- Санкт-Петербург, 2008. -Том 14, №3 — С. 41-45.

8. Митциев А. К. Влияние ацетата свинца на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, процессы перекисного окисления липидов при хроническом отравлении// Тез. докл. VI Всероссийской конференции с международным участием, посвященная 50-летию открытия А. М. Уголевым мембранного пищеварения «Механизмы функционирования висцеральных систем». - Санкт-Петербург, 2008. - С.;41-142.

9. Брин В.Б., Митциев А. К., Бабаниязов X. X., Пронина Н. В., Заалишвили Т. В. Влияние ацизола на патоморфологические изменения тканей ночек и миокарда у крыс, состояние процессов перекисного окисления липидов при парентеральном и интрагасгралыюм введении ацетата свинца. // Кубанский научный медицинский вестник. - Краснодар, 2008. - №5 (104).- С.37-42.

10. Митциев А. К. Изменение функционального состояния почек крыс в условиях хронической интоксикации ацетатом свинца // Кубанский научным медицинский вестннк. - Краснодар, 2008. - №5 (104).- С. 100-104.

11. Митциев А. К., Митциев К Г., Боциева II. В. Сравнительная характеристика влияний внугрижелудочного и подкожного введения ацетата свинца на функции почек // Материалы 10-й юбилейной научной сессии, посвященной 70-летию СОГМА «Актуальные проблемы медицины» - Владикавказ, 2009. - С.278-280.

12. Митциев А. К., Брин В. Б. Коррекция ацизолом нефро- и кардиотоксичесгого действия свинца в условиях хронического отравления // Вестник МАПЭБ - Санкт-Петербург-Владикавказ, 2009. - Том 14, №5.- С. 249-255.

13. Пат. 2358327 Российская федерация. MKH8G09B23/28. Способ моделирования хронической токсической нефрэпатии / Митциев А.К., Брин В.Б.: заявитель и патентообладатель ГОУ ВПО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохр. и соц. разв. - 2008108864/14, залвл. 06.03.2008; опубл. 10.06.2009 // Бюл. - 2009. - №16.

14. Пат. 2358328 Российская федерация. MKH8G09B23/28. Способ профилактики токсическою действия свинца у экспериментальных животных при хроническом отравлении / Митциев А.К., Брин В.Б., Бабаниязов Х.Х., Пронина Н. В.: заявитель и патентообладатель ГОУ ВПО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохр. и соц. разв. - 2008108870/14, зачвл. 06.03.2008; опубл. 10.06.2009 // Бюл. - 2009. - №16.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ: Б - скорость клубочковой фильтрации; Кн20 - канальцевая реабсорбция воды; АОЗ - антиоксидантная защита; МДА - малоновый диальдегид; ПОЛ - перекисное окисление липидов; САД - среднее артериальное давление; СИ - сердечный индекс; СОД - супероксиддисмутаза. УИ - ударный индекс;

УПСС - удельное периферическое сосудистое сопротивление; ЧСС - частота сердечных сокращений;

Информационно - технический отдел ГОУ ВПО СОГМА Росздрава Подписано в печать 08.07.2009г. Тираж 100 экз. Формат издания 60 х 90 усл. печ. л. 1,0 Заказ № 129

 
 

Оглавление диссертации Митциев, Астан Керменович :: 2009 :: Владикавказ

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СВИНЕЦ И ЕГО ВЛИЯНИЕ НА ОРГАНИЗМ. МЕТОДЫ ПРОФИЛАКТИКИ СВИНЦОВЫХ ОТРАВЛЕНИЙ. АЦИЗОЛ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Пути поступления, распределения и выведения свинца из организма.

1.2. Механизмы токсического действия свинца па организм.

1.3. Механизмы и проявления токсического действия свинца на почки.

1.4. Механизмы и проявления токсического действия свинца на сердечно-сосудистую систему.

1.5. Механизмы и проявления токсического действия свинца на перекисное окисление липидов.

1.6. Методы профилактики свинцовой интоксикации.

1.7. Медико-биологическое значение Ацизола.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Основные варианты опытов.

2.2. Общие методы исследования.

2.3. Методики определения концентрации исследуемых веществ и функциональных показателей.

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ ИНТРАГАСТРАЛЬНОГО И ПОДКОЖНОГО ВВЕДЕНИЯ АЦЕТАТА СВИНЦА НА ЭЛЕКТРОЛИТО-ВОДОВЫДЕЛИТЕЛЬНУЮ ФУНКЦИЮ ПОЧЕК.

3.1. Результаты исследований электролито-водовыдслительной функции почек крыс в условиях спонтанного диуреза.

3.2. Результаты исследований электролито-водовыделительной функции почек крыс в условиях водного диуреза при внутрижелудочном и подкожном введении ацетата свинца.

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ АЦИЗОЛА НА ОСНОВНЫЕ ПРОЦЕССЫ МОЧЕОБРАЗОВАНИЯ И ЭКСКРЕЦИЮ ЭЛЕКТРОЛИТОВ У КРЫС НА ФОНЕ ВНУТРИЖЕЛУДОЧНОГО И ПОДКОЖНОГО

ВВЕДЕНИЯ АЦЕТАТА СВИНЦА.

4.1. Результаты исследований в условиях спонтанного диуреза.

4.1.1. Влияние подкожного введения ацизола в дозе 30 мг/кг на электролитоводовыделительную функцию почек крыс в условиях спонтанного диуреза.

4.1.2. Влияние подкожного введения ацизола в дозе 30 мг/кг на элекгролито-водовыделительную функцию почек крыс в условиях спонтанного диуреза при внутрижелудочпом введении ацетата свинца в дозе 40 мг/кг.

4.1.3. Влияние инграгастрального введения ацизола в дозе 30 мг/кг на электролито-водовыделительную функцию почек крыс в условиях спонтанного диуреза.

4.1.4. Влияние интрагастрального введения ацизола в дозе 30 мг/кг на электролито-водовыделительную функцию почек крыс в условиях спонтанного диуреза при подкожном введении ацетата свинца в дозе 40 мг/кг.

4.2. Результаты исследовании в условиях водной нагрузки.

4.2.1. Влияние подкожного и интрагастрального введения ацизола в дозе

30 мг/кг на электролито-водовыделительную функцию почек крыс.

4.2.2. Влияние подкожного введения ацизола в дозе 30 мг/кг на электролито-водовыделительную функцию почек крыс на фоне интрагастрального введения ацетата свинца в дозе 40 мг/кг.

4.2.3. Влияние интрагастрального введения ацизола в дозе 30 мг/кг на электролито-водовыделительную функцию почек крыс на фоне подкожного введения ацетата свинца в дозе 40 мг/кг.

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ ИНТРАГАСТРАЛЬНОГО И ПОДКОЖНОГО

ВВЕДЕНИЯ АЦЕТАТА СВИНЦА НА ПОКАЗАТЕЛИ СИСТЕМНОЙ

ГЕМОДИНАМИКИ И ИЗМЕНЕНИЯ РЕАКТИВНОСТИ У КРЫС.

5.1. Влияние внутрижелудочного введения ацетата свинца на показатели системной гемодинамики и изменения реактивности у крыс.

5.2. Влияние подкожного введения ацетата свинца на показатели системной гемодинамики и изменения реактивности у крыс.

ГЛАВА 6. ВЛИЯНИЕ АЦИЗОЛА НА ПОКАЗАТЕЛИ СИСТЕМНОЙ

ГЕМОДИНАМИКИ И ИЗМЕНЕНИЯ РЕАКТИВНОСТИ У КРЫС НА

ФОНЕ ВНУТРИЖЕЛУДОЧНОГО И ПОДКОЖНОГО ВВЕДЕНИЯ АЦЕТАТА СВИНЦА.

6.1. Влияние подкожного введения ацизола в дозе 30 мг/кг на показатели системной гемодинамики и изменения реактивности у крыс.

6.2. Влияние подкожного введения ацизола в дозе 30 мг/кг на показатели системной гемодинамики и изменения реактивности у крыс в условиях внутрижелудочного введения ацетага свинца в дозе 40 мг/кг.

6.3. Влияние внутрижелудочного введения ацизола в дозе 30 мг/кг на показатели системной гемодинамики и изменения реактивности у крыс.

6.4. Влияние внутрижелудочного введения ацизола в дозе 30 мг/кг на показатели системной гемодинамики и изменения реактивности у крыс в условиях подкожного введения ацетата свинца в дозе 40 мг/кг

ГЛАВА 7. ВЛИЯНИЕ АЦИЗОЛА НА СОСТОЯНИЕ ПРОЦЕССОВ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ И АНТИОКИСЛИТЕЛЬНОЙ

ЗАЩИТЫ КЛЕТОК У КРЫС НА ФОНЕ ВНУТРИЖЕЛУДОЧНОГО И

ПОДКОЖНОГО ВВЕДЕНИЯ АЦЕТАТА СВИНЦА.

ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ТКАНЕЙ.

7.1. Влияние внутрижелудочного и подкожного введения ацетата свинца в дозе 40 мг/кг на функциональное состояние процессов перекисного окисления липидов и антиокислительной защиты клеток у крыс.

7.2. Влияние подкожного введения ацизола в дозе 30 мг/кг на функциональное состояние процессов перекисного'окисления липидов и антиокислигельной защиты клеток у крыс в условиях внутрижелудочного введения ацетата свинца в дозе 40 мг/кг.

7.3. Влияние внутрижелудочного введения ацизола в дозе 30 мг/кг на функциональное состояние процессов перекисного окисления липидов и антиокислительной защиты клеток у крыс в условиях подкожного введения ацетата свннца в дозе 40 мг/кг.

7.4. Гистологические исследования тканей.

 
 

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Митциев, Астан Керменович, автореферат

Актуальность исследования. Среди токсических элементов загрязняющих окружающую среду всё более пристальное внимание привлекают тяжёлые металлы, первостепенным из которых является свинец, по данным ВОЗ отнесённый к группе токсических металлов Т класса опасности, являющийся как вредным производственным, так и неблагоприятным экологическим фактором [19; 55]. Свинец отличается высокой токсичностью, способностью поражать жизненно важные органы и системы организма. Из литературных данных известно, что отмечается рост частоты заболеваний сердечнососудистой и мочёвыделительной систем у населения, проживающего в экологически неблагополучных районах [9; 25; 30; 31; 34; 37; 99]. Актуальным на сегодняшний день является создание и разработка эффективных средств профилактики и коррекции токсического действия свинца на организм в условиях хронической интоксикации.

Используемые с этой целью детоксиканты, способные выводить тяжелые металлы из организма (тиоловые соединения - унптиол, сукцимер, тиосульфат натрия, различные комплексопы - пентацин, динатриевая соль этилендпаминтетрауксусной кислоты, дефероксамин, а-пеницилламин и др.) могут вызывать наряду с терапевтическим действием различные побочные эффекты: расстройства желудочно-кишечного тракта, аллергические реакции, лейкопению и др. [93].

В современной токсикологии внимание исследователей направлено главным образом на поиск эффективных лекарственных препаратов, приближённых по своему механизму действия к природным соединениям. Для этих целей наиболее перспективны металлокомплексы ряда жизненно важных элементов на основе азольных лигандов, играющих главную роль в разнообразных ферментативных процессах и связывании микроэлементов в живых организмах. Данные соединения, обладая широким спектром направленного действия, способствуют стабилизации гомеостаза, малотоксичны, легко дозируемы, а самое важное - высокоэффективны. В результате многочисленных исследований, учёными Иркутского института химии СО РАН был синтезирован высокоактивный фармакологический препарат на основе металлокомплексов солей цинка с 1-винилимидазолом -ацизол [44]. Ацизол - оригинальный отечественный препарат, не имеющий аналогов за рубежом по структуре и механизму действия, являющийся высокоэффективным антидотом против острого отравления смертельными дозами моноокиси углерода, а также эффективным антигипоксантом при кислородной недостаточности. Ацизол изменяет сродство гемоглобина к газам крови, повышая при этом переносимость высоких концентраций карбоксигемоглобина. Кроме того, содержащийся в ацизоле цинк, устраняя его дефицит в организме, нормализует метаболические процессы, оказывая положительное влияние на работу цинк-зависимых ферментных систем. Благодаря наличию антигипоксантного и антиоксидантного действия, ацизол обладает мембранопротекторным свойством [10].

В связи с этим, целью настоящего исследования было экспериментальное изучение влияния ацизол а на патофизиологические проявления нефро- и кардиотоксического воздействия ацетата свинца при разных способах его введения (внутрижелудочпого, подкожного) в организм крыс.

Задачи исследования. Для осуществления поставленной цели были определены следующие задачи:

1. Изучить влияния подкожного и внутрижелудочного введения ацетата свинца на водовыделительную функцию почек, баланс катионов в крови и их почечную обработку в условиях спонтанного и водного диуреза у крыс линии Вистар.

2. Изучить влияния подкожного и внутрижелудочного введения ацетата свинца на функции сердечно-сосудистой системы и её реактивность к антагонистам симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем у крыс линии Вистар.

3. В контрольных опытах изучить влияние ацизола па водовыделительную функцию почек, баланс катионов в крови и их почечную обработку в условиях спонтанного и водного диуреза у крыс линии Вистар. Изучить влияние ацизола на функции сердечно-сосудистой системы и её реактивность к антагонистам симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем у крыс линии Вистар.

4. Изучить влияние профилактического применения ацизола на водовыделительную функцию почек, баланс катионов в крови и их почечную обработку в условиях спонтанного и водного диуреза у крыс линии Вистар с моделью экспериментальной хронической свинцовой интоксикации.

5. Изучить влияние профилактического применения ацизола на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, её реактивность к антагонистам симпатоадреналовой и репин-ангиотензииовой систем у крыс линии Вистар с моделью экспериментальной хронической свинцовой интоксикации.

6. Исследовать влияние ацизола на процессы перекисного окисления липидов и гистологические изменения в тканях, вызванные ацетатом свинца.

Научная новизна. Изучение профилактической эффективности ацизола в условиях хронической свинцовой интоксикации проводится впервые. Выявлено нормализующее влияние ацизола на изменения показателей системной гемодинамики при хронической интоксикации ацетатом свинца. Установлено профилактическое влияние ацизола на изменения электроли го-и водовыделительной функции почек при хронической интоксикации ацетатом свинца. Впервые показано, что введение ацизола в условиях хронической свинцовой интоксикации значительно уменьшает степень протеинурии и экскрецию мочевины, способствует восстановлению осмолярности мочи. Впервые показано, что профилактическое применение ацизола при хронической свинцовой интоксикации уменьшает выраженность патогистологических изменений в тканях внутренних органов (почки, сердце). Новизна работы подтверждена получением двух патентов на изобретение: «Способ моделирования хронической токсической нефропатнп» №2358327 от 06.03.2008; «Способ профилактики токсического действия свинца у экспериментальных животных при хроническом отравлении №2358328 от 06.03.2008» и двух положительных решений: «Способ моделирования хронической токсической артериальной гипертонии и кардиопатии» заявка №2008114661/14 (016207) от 14.04.2008, положительное решение №01-213-2008 от 27.03.09; «Способ профилактики хронической токсической артериальной гипертонии и кардиопатии у экспериментальных животных» заявка №2008114743/13 (016301) от 14.04.2008, положительное решение № 01.213.2009 от 3.04.09.

Научно-практическая значимость работы. Экспериментальные исследования и полученные результаты наглядно демонстрируют токсические эффекты хронической свинцовой интоксикации и относятся к области фундаментальных знаний, так как расширяют представления о действии избытка свипца в организме. Выявленные эффекты ацизола демонстрируют закономерности влияния детоксиканта с выраженной антигипоксической активностью на функциональное состояние сердечнососудистой системы, электролито-водовыделительную функцию почек и токсические эффекты избытка свинца при хронической интоксикации. Материалы исследования могут найти дальнейшее применение при разработке способов практического применения ацизола и его клинической апробации для профилактики действия избыточных концентраций свинца на организм.

Новые данные о влиянии ацизола на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и почек в условиях хронической интоксикации ацетатом свинца могут быть использованы в преподавании физиологических основ детоксикации, при исследовании механизмов действия свинца на другие органы и системы организма, при разработке способов профилактики и коррекции токсических эффектов избыточного поступления в организм других металлов.

Материалы диссертации внедрены в учебный процесс и научные исследования на кафедрах нормальной физиологии, патологической физиологии и курсе профпатологии ГОУ ВПО СОГМА Росздрава.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Профилактическое введение ацизола существенно ослабляет изменения водо- и электролитовыделительной функции почек при хронической интоксикации ацетатом свинца, значительно уменьшает степень протеинурии и способствует восстановлению осмолярности мочи.

2. Профилактическое применение ацизола способствует нормализации показателей системной гемодинамики у экспериментальных животных в условиях хронической свинцовой интоксикации, снижая активность ренин-ангиотензиновой системы и адренореактивность сердечно-сосудистой системы.

3. Применение ацизола уменьшает выраженность процессов перекисного окисления липидов и патогистологических изменений внутренних органов (почки, сердце) в условиях хронической свинцовой интоксикации.

Апробация диссертационной работы Основные положения работы доложены и обсуждались на VII конференции молодых ученых СОГМА и ИБМИ ВНЦ РАН (Владикавказ, 2008 г.); на 10-й юбилейной научной сессии, посвященной 70-летию СОГМА (Владикавказ, 2009 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 4 — в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования России.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 238 страницах, иллюстрирована — 37 рисунками и 58 таблицами, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, восьми глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, общих выводов, списка

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние ацизола на гемодинамические и почечные проявления экспериментальной свинцовой интоксикации."

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ:

1. Подкожное или внутрижелудочное ежедневное введение интактным крысам ацизола в дозе 30 мг/кг массы тела в течение 16 дней вызывает нерезкие изменения процессов мочеобразования, экскреции катионов с мочой и их содержания в плазме крови.

2. При хронической свинцовой интоксикации, вызванной внутрижелудочным и подкожным введением ацетата свинца в дозе 40 мг/кг массы животного в течение 16 дней, происходит увеличение объема спонтанного и водного диуреза, экскреции натрия, калия и кальция, более выраженные при подкожном введении ацетата свинца. Протеинурия при хронической свинцовой интоксикации носит ярко выраженный характер, особенно при подкожном введении ацетата свинца.

3. Профилактическое применение ацизола приводит к снижению выраженности изменений водовыделительной и электролитовыделительной функции почек крыс при хроническом воздействии ацетата свинца. Применение ацизола уменьшает выраженность протеинурии при хроническом введении ацетата свинца.

4. Подкожное введение ацизола интактным экспериментальным животным в дозе 30 мг/кг массы тела каждый день в течение 16 дней не приводит к изменению показателей системной гемодинамики. Внутрижелудочное введение ацизола экспериментальным животным в той же дозе приводит к незначительному повышению среднего артериального давления. Применение ацизола вызывает нерезкие сдвиги ар адренореактивности сердечно-сосудистой системы и реактивности ренин-ангиотензиновой системы.

5. При хронической свинцовой интоксикации, вызванной внутрижелудочным и подкожным введением ацетата свинца, происходит повышение среднего артериального давления вследствие выраженного увеличения удельного периферического сосудистого сопротивления. При этом возрастает как агадренореактивность сердечно-сосудистой системы, так и реактивность ренин-ангиотензиновой системы. Профилактическое применение ацизола приводит к снижению выраженности изменений показателей системной гемодинамики при хроническом воздействии ацетата свинца.

6. Внутрижелудочное и подкожное введение ацетата свинца экспериментальным животным приводит к повышению концентрации в эритроцитах малонового диальдегида. Одновременно с этим отмечается снижение активности каталазы в плазме крови. Профилактическое введение ацизола в условиях хронической свинцовой интоксикации снижает выраженность нарушений процессов перекисного окисления липидов, повышая активность ферментов антиокислительной защиты организма. Изолированное внутрижелудочное и подкожное введение ацетата свинца приводит к значительным морфологическим изменениям внутренних органов (почки и сердца) у экспериментальных животных. Профилактическое применение ацизола способствует снижению выраженности структурно-функциональных изменений тканей почек и сердца в условиях хронической свинцовой интоксикации.

заключение.

Глобальное загрязнение окружающей среды свинцом в последнее время носит угрожающий характер. Многочисленные экспериментальные исследования, проведенные для установления патофизиологических механизмов токсического влияния свинца на организм, установили наличие взаимосвязи между ростом патологии мочевыделительной и сердечнососудистой систем и концентрацией свинца в крови [9; 25; 102].

В этой связи следует считать актуальным поиск эффективных средств профилактики токсического действия свинца при его хроническом поступлении в организм. Антиоксидантные, мембранопротекторные, антигипоксические и антитоксические свойства ацизола (бпс(1-винилимидазол-1Ч)цинка диацетат), послужили основанием для изучения его возможной профилактической активности при хронической свинцовой интоксикации.

Целью настоящего исследования было изучение профилактического влияния ацизола на изменения водо- и электролитовыделительной функции почек, показатели системной гемодинамики и изменения её реактивности у крыс при хронической интоксикации ацетатом свинца.

Опыты проводились на крысах самцах линии Вистар. Хроническую свинцовую интоксикацию вызывали путем ежедневного введения ацетата свинца (внутрижелудочного и подкожного) в дозе 40 мг/кг веса животного в течение 16 дней. Раствор ацизола в дозе 30 мг/кг вводили парентерально экспериментальным животным ежедневно в течение 16 дней и интрагастрально каждый день на протяжении 16 дней. Через 16 дней проводили изучение водо- и электролитовыделительной функции почек в условиях шестичасового спонтанного и трехчасового водного диуреза (5% водная нагрузка), а также в опытах на наркотизированных животных изучали изменения гемодинамических показателей.

Исследования функционального состояния почек у животных получавших внутрижелудочное введении ацетата свинца в дозе 40 мг/кг выявило достоверное увеличение объема 6-ти часового спонтанного диуреза относительно фона, несмотря на снижение скорости клубочковой фильтрации. Увеличение объёма спонтанного диуреза в данной группе животных было обусловлено снижением канальцевой реабсорбции воды по сравнению с показателями интактной группы животных. Водовыделительная функция почек у крыс с подкожным введением ацетата свинца в дозе 40 мг/кг характеризовалась более выраженными изменениями, чем у животных получавших внутрижелудочное введение ксенобиотика в той же дозе. Результаты исследования показали, что у животных получавших подкожное введение ацетата свинца, несмотря на существенное снижение скорости клубочковой фильтрации, происходило повышение объёма 6-часового спонтанного диуреза относительно фоновых значений и показателей животных внутрижелудочно получавших ацетат свинца. Полиурическая реакция в данной группе животных была обусловлена наличием ярко выраженных нарушений канальцевой реабсорбции воды по сравнению как с показателями интактной группы, так и со значениями животных получавших внутрижелудочное введение ацетата свинца.

При изучении электролитовыделительной функции почек крыс внутрижелудочно и подкожно получавших ацетат свинца в условиях спонтанного диуреза выявилось увеличение экскреции натрия в обеих группах экспериментальных животных относительно интактных значений, что было следствием снижения канальцевой реабсорбции катиона, несмотря на снижение фильтрационного заряда натрия. Изменения процессов почечной обработки натрия при подкожном введении ацетата свинца носили более выраженный характер, чем у животных с внутрижелудочным введением ксенобиотика.

Хроническая свинцовая интоксикация сопровождалась значительным увеличением экскреции калия у животных, как с внутрижелудочным, так и с подкожным введением ацетата свинца относительно фоновых значений, что было обусловлено увеличением фильтрационного заряда калия.

Внутрижелудочное и подкожное введение ацетата свинца в дозе 40 мг/кг приводило к снижению канальцевой реабсорбции кальция, что способствовало увеличению экскреции катиона, несмотря на снижение фильтрационного заряда кальция по сравнению с показателя интактной группы животных.

Необходимо отметить, что нарушения ионовыделительной функции почек экспериментальных животных в условиях хронической свинцовой интоксикации имели более ярко выраженный характер при подкожном введении ацетата свинца.

Внутрижелудочное введение ацетата свинца в дозе 40 мг/кг способствовало увеличению экскреции белка с мочой относительно фоновых значений. Протеинурия в группе животных подкожно получавших ацетат свинца в той же дозе была выше показателей как интактной группы животных, так и животных получавших внутрижелудочное введение ацетата свинца.

Хроническая интоксикация при внутрижелудочном и подкожном путях введения ацетата свинца сопровождалась увеличением экскреции мочевины по сравнению с показателями интактной группы животных.

Осмолярность мочи на фоне хронического отравления ацетатом свинца значительно снижается, что в условиях повышения объёма спонтанного диуреза и возросшей экскреции электролитов позволяет считать ослабленной способность почек к концентрированию мочи, причём при подкожном введении ацетата свинца, изменения концентрирующей функции почек имели более выраженный характер.

Исследование функционального состояния почек на фоне 5% водной нагрузки выявило увеличение объёма суммарного трёхчасового диуреза у животных, как с внутрижелудочным, так и с подкожным введением ацетата свинца в дозе 40 мг/кг относительно показателей интактной группы животных. Процент выведения водной нагрузки при внутрижелудочном и подкожном введении ацетата свинца также повышался относительно значений интактной группы животных. Почасовые изменения водного диуреза характеризовались увеличением объёма мочи на 1 и 3 часе, вследствие достоверного снижения канальцевой реабсорбции воды, несмотря на снижение скорости клубочковой фильтрации относительно фоновых значений. Указанные изменения способствовали увеличению объёма суммарного трёхчасового диуреза в группах животных получавших внутрижелудочное и подкожное введение ацетата свинца относительно значений интактного контроля, несмотря на то, что на 2 часе эксперимента в обеих группах животных получавших внутрижелудочное и подкожное введение ацетата свинца происходило уменьшение объёма диуреза относительно интактных значений, вследствие значительного угнетения скорости клубочковой фильтрации.

Суммарная трехчасовая экскреция натрия на фоне 5% водной нагрузки значительно повышалась при введении ацетата свинца относительно интактных значений, однако при подкожном введении ксенобиотика выявленные нарушения носили более выраженный характер, чем при внутрижелудочном введении ацетата свинца, т.е. отмечалась ярко выраженная зависимость от способа введения тяжёлого металла. Увеличение суммарной экскреции натрия, как при внутрижелудочном, так и при подкожном введении ацетата свинца относительно значений интактного контроля было следствием повышения экскреции данного катиона на 1, 2 и 3 часах водного диуреза, что было обусловлено выраженными изменениями канальцевой реабсорбции натрия на протяжении всего эксперимента.

Изменения почечной обработки калия на фоне введения 5% водной нагрузки в группах животных получавших внутрижелудочное и подкожное введение ацетата свинца в дозе 40 мг/кг характеризовались достоверным повышением суммарной трехчасовой экскрецией катиона относительно интактного контроля, вследствие повышения фильтрационного заряда калия на 1 и 3 часе эксперимента, тогда как на 2 часе водного диуреза показатели почечной обработки калия в группах животных получавших внутрижелудочное и подкожное введение ацетат свинца достоверно не отличались от интактного контроля.

Суммарная трехчасовая экскреция кальция после введения 5% водной нагрузки в двух группах животных получавших изолированное внутрижелудочное и подкожное введение ацетата свинца значительно повышалась относительно фоновых значений, что было обусловлено выраженным угнетением канальцевой реабсорбции катиона на протяжении всего эксперимента, несмотря на одновременное снижение фильтрационного заряда кальция относительно интактных животных.

Осмолярность мочи на фоне введения 5% водной нагрузки на первом часе эксперимента у животных получавших внутрижелудочное введение ацетата свинца характеризовалось достоверным снижением по сравнению с показателями интактного контроля. На 2 и 3 часе эксперимента осмолярность мочи у животных получавших внутрижелудочное введение ацетата свинца достоверно не отличалась от показателей интактной группы животных. У животных получавших подкожное введение ацетата свинца показатели осмолярности мочи на фоне введения 5% водной нагрузки характеризовались достоверным снижением на 1 и 3 часах исследования относительно фоновых значений и показателей группы животных получавших внутрижелудочное введение ацетата свинца. Осмолярность мочи на 2 часе эксперимента в группе животных подкожно получавших ацетат свинца достоверно не отличалась от фоновых значений.

Проведенный анализ и сравнение результатов, полученных при внутрижелудочном и подкожном введении ацетата свинца в дозе 40 мг/кг веса животного показали, что изменения водо- и электролитовыделительной функции почек экспериментальных животных имеют одинаковую направленность, но более выражены при подкожном введении тяжелого металла.

Результаты изучения влияния хронической свинцовой интоксикации на функцию почек у экспериментальных животных не противоречили литературным данным. Полиурия и увеличение экскреции электролитов с мочой в условиях свинцовой интоксикации были обусловлены нарушением процессов канальцевой реабсорбции воды, вследствие развития выраженных изменений в проксимальных канальцах при свинцовой интоксикации [99; 150]. Нарушение процессов мочеобразования при свинцовой интоксикации, связано со снижением почечного плазмотока, что в свою очередь приводит к снижению скорости клубочковой фильтрации [72; 190;251].

Непосредственно перед началом анализа полученных данных в процессе изучения влияния ацизола на функции почек у крыс с хронической интоксикацией ацетатом свинца, необходимо отметить некоторые особенности, выявленные нами при проведении контрольных исследований у животных с изолированным виутрижелудочным и подкожным введением ацизола в дозе 30 мг/кг. Анализ результатов 16-ти дневного внутрижелудочного введения ацизола в дозе 30 мг/кг массы тела показал, что в условиях 6-ти часового спонтанного диуреза у экспериментальных животных происходило достоверное снижение скорости клубочковой фильтрации относительно интактного контроля, тогда как канальцевая реабсорбция воды и объём диуреза достоверно не отличались от фоновых значений. Подкожное ведение ацизола в той же дозе приводило к увеличению объёма 6-ти часового спонтанного диуреза, вследствие снижения канальцевой реабсорбции воды относительно показателей интактной группы животных.

Электролитовыделительная функция почек крыс характеризовалась снижением экскреции натрия в условиях внутрижелудочного введения ацизола вследствие достоверного снижения фильтрационного заряда катиона относительно фоновых значений. Экскреция калия, кальция и белка в условиях внутрижелудочного введения ацизола достоверно не отличалась от показателей интактного контроля. Подкожное ведение ацизола экспериментальным животным не приводило к достоверным изменениям экскреции белка и почечной обработки натрия, калия и кальция относительно интактных значений.

При внутрижелудочном и подкожном введении ацизола происходило достоверное снижение экскреции мочевины, относительно фоновых значений. Внутрижелудочное введение ацизола способствовало достоверному повышению осмолярности мочи в условиях 6-ти часового спонтанного диуреза, тогда как подкожное введении ацизола не приводило к достоверному изменению осмолярности мочи относительно значений интактной группы животных.

Исследование функционального состояния почек на фоне 5% водной нагрузки в условиях внутрижелудочного и подкожного введения ацизола не выявило достоверных изменений показателей водовыделительной функции почек экспериментальных животных.

Почечная обработка натрия в группе животных внутрижелудочно получавших ацизол на фоне 5% водной нагрузки характеризовалась снижением суммарной трёхчасовой экскреции натрия относительно интактных значений, вследствие снижения экскреции катиона на 1 и 2 часе эксперимента, что было обусловлено повышением канальцевой реабсорбции натрия относительно значений интактной группы животных.

Подкожное введение ацизола не приводило к достоверным изменениям почечной обработки натрия в условиях введениях 5% водной нагрузки.

Внутрижелудочное и подкожное введение ацизола не приводило к достоверному изменению суммарной трехчасовой экскреции калия на фоне 5% водной нагрузки.

Суммарная трехчасовая экскреция кальция после введения 5% водной нагрузки в группе животных внутрижелудочно получавших ацизол достоверно не отличалась от показателей интактной группы животных. При подкожном введении ацизола происходило достоверное повышение суммарной трёхчасовой экскреции кальция относительно фоновых значений, что было обусловлено повышением экскреции кальция на 3 часе эксперимента, вследствие снижения канальцевой реабсорбции катиона относительно показателей интактной группы животных.

Почасовое определение осмолярность мочи на фоне введения 5% водной нагрузки у животных внутрижелудочно и подкожно получавших ацизол не выявило достоверных изменений относительно показателей фоновых значений.

Увеличение объёма спонтанного диуреза у животных профилактршески получавших ацизол на фоне, как внутрижелудочного, так и подкожного введения ацетата свинца было обусловлено снижением канальцевой реабсорбции воды относительно фоновых значений, однако уровень канальцевой реабсорбции был достоверно выше, чем у животных получавших изолированное внутрижелудочное и подкожное введение ацетата свинца, что в свою очередь способствовало уменьшению степени полиурии. Скорость клубочковой фильтрации в двух группах животных получавших профилактическое введение ацизола на фоне изолированного внутрижелудочного и подкожного введения ацетата свинца, достоверно снижалась относительно фона, однако была выше показателен животных получавших только внутрижелудочно и подкожно ацетат свинца, т.е. профилактическое ведение ацизола способствовало некоторому восстановлению скорости клубочковой фильтрации в условиях хронической свинцовой интоксикации.

Проведенные экспериментальные исследования наглядно показали, что профилактическое применение ацизола в двух группах опытных животных в условиях хронической свинцовой интоксикации существенно влияло на показатели почечной обработки натрия, калия и кальция.

Уровень экскреция натрия в условиях как внутрижелудочного, так и подкожного введения ацетата свинца на фоне парентерального и интрагастрального введения ацизола соответственно, увеличивался относительно фоновых значений, однако оставался достоверно ниже, чем у животных, получавших изолированное внутрижелудочное и подкожное введение ацетата свинца, вследствие меньшей выраженности изменений канальцевой реабсорбции катиона.

Профилактическое введение ацизола двум группам животных получавших внутрижелудочное и подкожное введение ацетата свинца способствовало снижению степени выраженности изменений экскреции калия с мочой относительно значений экспериментальных животных, получавших изолированное внутрижелудочное и подкожное введение ацетата свинца.

Профилактическое применение ацизола в двух группах животных, как при подкожном, так и при внутрижелудочном путях его введения в условиях интрагастрального и парентерального введения ацетата свинца снижало степень выраженности изменений экскреции калия с мочой относительно животных, получавших изолированное внутрижелудочное и подкожное введение ацетата свинца, вследствие меньшей выраженности изменений канальцевой реабсорбции катиона.

Таким образом, применение ацизола способствует профилактике нарушений электролитовыделительной функции почек крыс в условиях хронической свинцовой интоксикации.

Профилактическое применение ацизола в условиях внутрижелудочного и подкожного введения ацетата свинца достоверно снижало степень выраженности протеинурии относительно значений животных, получавших изолированное внутрижелудочное и подкожное введение ацетата свинца.

Уровень экскреции мочевины в двух группах животных профилактически получавших ацизол на фоне как внутрижелудочного, так и подкожного введения ацетата свинца был достоверно выше фоновых значений, однако оставался достоверно ниже, чем у животных, получавших изолированное внутрижелудочное и подкожное введение ацетата свинца.

Осмолярность мочи в обеих группах животных профилактически получавших ацизол на фоне как внутрижелудочного, так и подкожного введения ацетата свинца была достоверно выше значений животных, получавших изолированное внутрижелудочное и подкожное введение ацетата свинца, однако оставалась ниже фонового контроля.

Функциональное состояние почек экспериментальных животных профилактически получавших ацизол в условиях внутрижелудочного и подкожного введения ацетата свинца на фоне введения 5% водной нагрузки характеризовалось повышением, как суммарного трехчасового диуреза, так и увеличением процента выведения водной нагрузки относительно фона, в основном за счет увеличения объема диуреза на 1 часе исследования. Однако следует указать, что профилактическое применение ацизола в двух группах животных, получавших ацетат свинца, способствовало снижению процента выведения водной нагрузки и объема трехчасового диуреза относительно опытных групп животных с изолированным внутрижелудочным и подкожным введением ацетата свинца, вследствие менее выраженного изменения канальцевой реабсорбции воды на первом и втором часе. Данные наблюдения могут свидетельствовать о наличии у ацизола способности уменьшать выраженность изменений водовыделительной функции почек в условиях хронической свинцовой интоксикации.

Изменения экскреции натрия в условиях гипергидратации, вызванной введением водной нагрузки у животных, профилактически получавших ацизол на фоне внутрижелудочного и подкожного введения ацетата свинца, характеризовались увеличением суммарной трехчасовой экскрецией катиона относительно фоновых значений, вследствие увеличения экскреции на 1 и 3 часе эксперимента. Профилактическое введение ацизола двум группам животных получавших внутрижелудочное и подкожное введение ацетата свинца способствовало снижению степени натриуреза относительно показателей животных получавших изолированное внутрижелудочное и подкожное введение ацетата свинца.

Профилактическое введение ацизола на фоне интоксикации ацетатом свинца снижало степень выраженности нарушений экскреции калия с мочой относительно опыта с изолированным введением ацетата свинца, что характеризовалось снижением суммарной трехчасовой экскреции катиона, вследствие снижения фильтрационного заряда калия.

Применение ацизола как при внутрижелудочном, так и при подкожном введении ацетата свинца способствовало снижению суммарной трехчасовой экскреции кальция, относительно значений опытных групп животных получавших изолированное внутрижелудочное и подкожное введение ацетата свинца, вследствие повышения канальцевой реабсорбции кальция и увеличению его фильтрационного заряда.

У экспериментальных животных получавших изолированное внутрижелудочное введение ацетата свинца происходило повышение среднего артериального давления (САД), относительно фоновых значений, что было обусловлено увеличением, прежде всего удельного периферического сосудистого сопротивления (УПСС), тогда как сердечный индекс (СИ) уменьшался, вследствие снижения ударного индекса (УИ) и уменьшения частоты сердечных сокращений (ЧСС) относительно фона. Таким образом, системная гемодинамика приобретала признаки артериальной гипертензии гипокинетического типа. В группе животных получавших подкожно только лишь ацетат свинца происходило повышение САД относительно фоновых значений. Гипокинетический тип системной гемодинамики у экспериментальных животных получавших изолированно подкожно ацетат свинца был обусловлен увеличением УПСС и одновременным уменьшением СИ, вследствие снижения УИ, тогда как ЧСС была выше фоновых значений. Необходимо отметить, что изменения показателей системной гемодинамики были более выражены при внутрижелудочном введении ацетата свинца.

У животных внутрижелудочно получавших ацетата свинца введение ар адреноблокатора доксазозина в условиях острого эксперимента приводило к выраженному и более продолжительному снижению САД и УПСС, относительно интактных значений, одновременно с этим отмечался менее значимый прирост СИ, чем у интактных животных, вследствие уменьшения ЧСС на протяжении всего эксперимента. Более выраженное уменьшение УПСС в группе животных внутрижелудочно получавших ацетат свинца, после внутривенного введения каптоприла приводило к более значимому снижению САД, чем у интактных животных, на протяжении всего эксперимента.

Внутривенное введение доксазозина и каптоприла экспериментальным животным, получавшим изолированное подкожное введение ацетата свинца, приводило к более значимому снижению САД на поздних этапах острого эксперимента.

Результаты, полученные при введении доксазозина и каптоприла интактным животным и крысам с хронической свинцовой интоксикацией, позволяют полагать, что хроническая свинцовая интоксикация,, как при внутрижелудочном, так и при подкожном введении ксенобиотика приводит к активации ренин-ангиотензиновой системы и повышению ар адренореактивности. Сравнение полученных результатов в группах животных получавших изолированное введение ацетата свинца выявило, что активность ренин-ангиотензиновой системы и агадренореактивность в условиях подкожного введения ацетата свинца менее выражена, чем при внутрижелудочном введении токсиканта.

Непосредственно перед началом анализа полученных результатов в процессе изучения влияния ацизола на основные показатели системной гемодинамики у крыс с хронической свинцовой интоксикацией, необходимо отметить некоторые особенности, выявленные нами при проведении контрольных исследований у животных с изолированным внутрижелудочным и подкожным введением ацизола в дозе 30 мг/кг.

Внутрижелудочное введение ацизола экспериментальным животным не приводило к достоверным изменениям показателей системной гемодинамики, относительно значений интактной группы животных. При подкожном введении ацизола экспериментальным животным происходило повышение САД по сравнению со значениями интактной группы животных, тогда как остальные показатели системной гемодинамики достоверно не отличались от показателей интактной группы животных.

В условиях острого эксперимента внутривенное введение аг адреноблокатора опытной группе животных, получавших изолированное подкожное введение ацизола, приводило к снижению САД и УПСС на протяжении всего опыты, однако, степень снижения в данной группе животных была менее значима, чем у интактной группы животных. Данное наблюдение позволяет считать сниженной ai-адренореактивность сердечнососудистой системы в условиях подкожного введения ацизола. Внутривенное введение каптоприла экспериментальным животным, подкожно получавшим ацизол, приводило к снижению САД и УПСС, однако выраженность реакций снижения данных показателей была значительно меньшей, чем у животных интактного контроля.

Повышение ai-адренореактивности сердечно-сосудистой системы у экспериментальных животных, получавших изолированное внутрижелудочное введение ацизола, было документировано большей выраженностью реакций снижения САД и УПСС на поздних этапах исследования после введения оц-адреноблокатора. В группе животных внутрижелудочно получавших ацизол более значимое снижение САД и УПСС на поздних этапах исследования, спустя 20 - 40 — 60 минут после введения каптоприла животным, относительно фоновых значений, позволяет считать повышенной активность ренин-ангиотензиновой системы.

Подкожное введение ацизола в условиях внутрижелудочного введения ацетата свинца полностью нивелировало изменения САД, СИ, УИ и ЧСС, тогда как УПСС было достоверно выше показателей интактного контроля. Таким образом, данное наблюдение свидетельствует о наличии у ацизола способности профилактического влияния на кардиоваскулярные эффекты хронической свинцовой интоксикации.

САД в группе животных внутрижелудочно получавших ацизол в условиях подкожного введения ацетата свинца было выше значений интактной группы животных, вследствие увеличения УПСС. Необходимо отметить, что САД в группе животных, профилактически получавших ацизол, в условиях подкожного введения ацетата свинца не отличалось от показателей животных, получавших изолированное подкожное введение ацетата свинца.

Определение агадренореактивности сердечно-сосудистой системы экспериментальных животных с помощью внутривенного введения доксазозина выявило повышение агадренореактивности у экспериментальных животных, получавших подкожное введение ацизола на фоне внутрижелудочного введения ацетата свинца, что было документировано более значимым снижением САД и УПСС относительно интактных значений и показателей группы животных, получавших изолированное внутрижелудочное введение ацетата свинца. Подкожное введение ацизола в условиях внутрижелудочного введения ацетата свинца способствовало снижению реактивности ренин-ангиотензиновой системы, что проявлялось в менее значимом снижении САД и УПСС относительно интактных значений и показателей животных, получавших изолированное внутрижелудочное введение ацетата свинца.

Более значимая степень снижения САД и УПСС после внутривенного введения доксазозина в группе животных, внутрижелудочно получавших ацизол на фоне подкожного введения ацетата свинца, относительно интактных значений позволяет считать повышенной агадренореактивность сердечно-сосудистой системы животных. Проведенное сравнение полученных результатов позволило сделать вывод, что возрастание сц-адренореактивности сердечно-сосудистой системы животных, внутрижелудочно получавших ацизол на фоне подкожного введения ацетата свинца, было менее выражено, чем у животных, получавших изолированное подкожное введение ацетата свинца.

Повышение реактивности реннн-ангиотензиновой системы в группе животных внутрижелудочно получавших ацизол на фоне подкожного введения ацетата свинца было документировано более значимым снижение САД на поздних этапах эксперимента (30,60 и 90 минуты) после внутривенного введения каптоприла, относительно интактных значений.

Изолированное внутрижелудочное и подкожное введение ацетата свинца двум группам экспериментальных животным приводило к активации процессов липопероксидации, что выражалось в повышении концентрации в эритроцитах малонового диальдегида (МДА). Непосредственно с этим определялось снижение активности каталазы в плазме крови, тогда как активность супероксиддисмутазы (СОД) в эритроцитах, у экспериментальных животных получавших изолированное внутрижелудочное и подкожное введение ацетата свинца достоверно не отличается от показателей интактной группы животных. При сравнении полученных результатов было выявлено, что при подкожном введении ацетата свинца изменения функционального состояния процессов перекисного окисления липидов и антиокислительной защиты клеток имели более выраженный характер, чем при внутрижелудочном введении токсиканта.

Результаты изучения влияния хронической свинцовой интоксикации на функциональное состояние процессов перекисного окисления липидов и антиокислительной защиты клеток у экспериментальных животных не противоречили литературным данным.

Изолированное внутрижелудочное и подкожное введение ацизола, двум группам экспериментальных животных подтвердило наличие у ацизола ярко выраженного антиоксидантного действия, что характеризовалось повышением активности ферментов антиокислительной защиты организма и снижением концентрации МДА в эритроцитах у экспериментальных животных. Следует отметить, что при подкожном введении ацизола его антиоксидантные эффекты имели более выраженный характер.

У экспериментальных животных подкожно получавших ацизол на фоне внутрижелудочного введения ацетата свинца происходило увеличение концентрации МДА в эритроцитах, относительно значений интактной группы животных, однако концентрация МДА в эритроцитах была ниже показателей животных получавших изолированное внутрижелудочное введение ацетата свинца. У животных подкожно получавших ацизол на фоне внутрижелудочного введения ацетата свинца происходило снижение активности каталазы в плазме крови относительно фоновых значений, однако активность каталазы у них была выше, чем у животных, получавших изолированное внутрижелудочное введение ацетата свинца. Одновременно с этим отмечалось повышение активности СОД относительно фоновых значений.

У животных внутрижелудочно получавших ацизол на фоне подкожного введения ацетата свинца отмечалось снижение активности каталазы в плазме крови при одновременном повышении концентрации МДА относительно фоновых значений, но концентрация МДА в эритроцитах у животных получавших внутрижелудочно ацизол на фоне подкожного введения ацетата свинца была достоверно меньше, чем у крыс получавших изолированное подкожпое введение ксенобиотика. Активность СОД в эритроцитах достоверно не отличалась от интактных значений. Однако следует указать, что активность каталазы в группе животных профилактически получавших ацизол была выше, чем у животных получавших изолированное введение ацетата свинца.

Таким образом, профилактическое применение ацизола в условиях хронической свинцовой интоксикации является эффективным способом коррекции токсического действия ксенобиотика. Обладая выраженным антиоксидантным действием ацизол на фоне хронического отравления свинцом, способствует снижению активности процессов перекисного окисления липидов с одновременным повышением активности ферментов антиокислительной защиты организма.

Гистологическое исследование органов (почки и сердца) крыс на фоне хронической свинцовой интоксикации выявило отчетливую взаимосвязь между способом введения ацетата свинца и выраженностью морфологических изменений. Профилактическое введение ацизола при подкожном и внутрижелудочном введении ацетата свинца в дозе 40 мг/кг способствовало значительному уменьшению выраженности альтеративных, некротических и некробиотических изменений в исследуемых органах. Определялась положительная реакция (гиперплазия лимфо-гистиоцитарных элементов) иммунокомпетентной ткани на повреждение органоспецифических и стромально-сосудистых структур.

Эффект профилактического применения ацизола наиболее ярко отмечался при внутрижелудочном введении ацетата свинца, но, что важно и необходимо отметить, влияние ацизола было также эффективным и при подкожном введении ксенобиотика. Проведенные экспериментальные исследования дают основание для следующих схем основных патогенетических звеньев свинцовой интоксикации и механизмов ее профилактики с помощью ацизола (рис.8.1.; рис.8.2.). Профилактическое действие ацизола в условиях хронической свинцовой интоксикации обусловлено его способностью в процессе совместного поступления со свинцом в организм, изменять кинетические параметры металла, что в свою очередь приводить к усиленной экскреции свинца через почки и желудочно-кишечный тракт. Эти процессы приводят к снижению концентрации металла в крови и уменьшению накопления в почках и сердце, снижению его фильтрации в клубочках нефронов, уменьшению реабсорбции и захвата эпителиоцитами канальцев и, в конечном итоге, ослаблению повреждающего эффекта свинца на почки и сердце.

Рис 8.1. Влияние внутрижелудочного (в/ж) и подкожного введения ацизола на нефротоксическое действие свинца в организме при подкожном (п/к) и внутрижелудочном (в/ж) введении ацетата свинца

- динамика, выявленная в эксперименте под влиянием Ацизола; что происходит, судя по литературным данным; |F работе). то, и] - то, что установлено в

Рис 8.2. Влияние внутрижелудочного (в/ж) и подкожного введения ацизола на сердечно-сосудистые эффекты подкожного (п/к) и внутрижелудочного (в/ж) введения ацетата свинца.

- динамика, выявленная в эксперименте под влиянием Ацизола, |Jl- . f - то, что происходит, судя по литературным данным; , j, - то, ню установлено в работе).

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Митциев, Астан Керменович

1. Абдазимов А. Д. К вопросу об оценке условий труда и заболеваемости рабочих производства меди, цинка и свинца. //Гигиена труда и профессиональные заболевания. - 1989. - №5. - С. 18-21.

2. Абылаев Ж. А., Бухмап А. И. Возможные механизмы возникновения остеопатий у больных хронической свинцовой интоксикацией. //Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1990. - №2. - С. 31-35.

3. Анатовская В. С. Белковый поляграфический эффект хронической интоксикации свинцом. //Гигиена труда и профессиональные заболевания. -1961. №5. - С. 37-42.

4. Андрушайте Р. Е. Течение свинцовой интоксикации при введении витамина В. //Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1985. -№12. - С. 45-46.

5. Андрушайте Р. Е. Токсическое действие свинца при разном уровне кальция в рационе. //Гигиена труда и профессиональные заболевания. -1982. №3. - С. 54-55.

6. Антов Г. П., Иванович Е., Запрянов 3. Исследование воздействия вибрации и свинца на метаболизм печени и почек белых крыс. //Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1978. - №5. - С. 54-56.

7. Артамонова В. Г., Плющ О. Г., Шевелева М. А. // Некоторые аспекты профессионального воздействия соединений свинца на сердечно-сосудистую систему. // Медицина труда и промышленная экология 1998. - №12. - С.6-10.

8. Ахметзянова Э. X., Бакиров А. Б. Роль свинца в формировании артериальной гипертензии. // Медицина труда и промышленная экология — 2006. №5. - С. 17-22.

9. Бабаниязов X. X., Баринов В. А., Нечипоренко С. П., Трофимов Б. А., Станкевич В. К., Ермаков А. Р., Пронина Н. В. Бабаниязова 3. X., Некрасов М. С., Хамидуллин Н. М., Байкалова JI. В., Гришак Д. Д. Адаптоген. Патент РФ №2279877. 2006. - Бюл. №. 20.

10. Бабаниязов X. X., Нечипоренко С. П., Трофимов Б. А., Станкевич В. К., Бабаниязова 3. X., Баринов В. А., Колбасов С. Е., Некрасов М. С., Пронина Н.

11. B., Хамидуллин Н. М., Байкалова JI. В., Гришак Д. Д. Применение аизола в качестве гепатопротектора. Патент РФ №2260427. — 2005. Бюл. №. 26.

12. Бабкин В. А., Петров Б. А. Особенности действия висмустого свинца в условиях эксперимента. //Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1989. - №3. - С. 52-54.

13. Бардина О. С., Лебедева Н. В., Гурвич Е. Б. Влияние условий труда свинцовых производств на уровни и причины смертности работающих. Медицина труда и промышленная экология 1994. - №5-6. - С.8-12.

14. Безель В. С., Архипова О. Г., Павловская Н. А. Моделирование обмена свинца в организме человека. // Гигиена и санитария 1984. - №4. - С. 46-48.

15. Березина О. В., Гоев А. А. Оценка токсичности некоторых тяжёлых металлов методом поведенческой токсикологии. // Гигиена и санитария -1982.-№1.-С. 42-46.

16. Бёккельман И., Пфистер Э. Нейротоксические эффекты многолетней экспозиции свинцом. // Медицина труда и промышленная экология 2001. -№5. - С. 18-22. // Медицина труда и промышленная экология - 2001. - №5.1. C.22-26.

17. Бодиенкова Г. М., Дорогова В. Б., Бурмаа В., Энхцэцэг Ш., Бойгали О., Бадамгарав Д. Роль загрязнения окружающей среды свинцом вформировании здоровья детского населения. // Медицина труда и промышленная экология 2007. - №6. - С.41-42.

18. Боев В. М., Красиков С. И., Воронкова И. П., Чеснокова JI. А., Аверьянов В. Н., Кузьмин С. А. Загрязнение свинцом некоторых объектов окружающей среды. // Гигиена и санитария 2004. - №1. - С. 25-28.

19. Бондарёв Г. И., Анисимова А. А., Алексеева Т. Е. Влияние кальция на проявление свинцовой интоксикации. //Вопросы питания. 1977. - № 1. - С 58-61.

20. Брин В. Б., Зонис Б. Я. Физиология системного кровообращения. Изд-во Ростовского университета, 1984.

21. Бурханов А. И. Оценка токсичности пыли свинцово-цинкового концентрата. //Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1988. -№3. - С. 32-35.

22. Бурханов А. И. Токсикологическая оценка полиметаллических смесей в эксперименте. //Здравоохранение Казахстана. 1978. - №12 - С. 46-48.

23. Бурханов А. И., Пичхадзе Г. М. Влияние мыли свинцово-цинкового концентрата на печень. // Гигиена и санитария 1987. - №2. - С. 90-91.

24. Быков А. А., Ревич Б. А. Оценка риска загрязнения окружающей среды свинцом для здоровья детей России. // Медицина труда и промышленная экология. 2001. - №5.- С.6-10.

25. Велиев Б. А. Свинцовая колика. Новые данные и взгляды. //Терапевтический архив. 1992. - Т 64. - № 2. - С. 146-148.

26. Владимцева Т. М., Пашкевич И. А., Салмина А. Б. Морфофункциональное состояние клеток костного мозга при свинцовой и цинковой интоксикации. // Гигиена и санитария 2006. - №2. - С. 71-72.

27. Водиченская Ц. С., Диноева С. К. Содержание свинца в водоисточниках и его влияние на развитие экспериментального атеросклероза. // Гигиена и санитария 19880. - №11. - С. 69-72.

28. Гатагопова Т. М. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у рабочих, занятых в производстве свинца. // Медицина труда и промышленная экология 1995. - №1. - С.15-22.

29. Гатагонова Т. М. Биоэлектрическая активность миокарда и насосная функция сердца у рабочих, занятых в производстве свинца. // Гигиена и санитария 1995. - №3. - С. 16-19.

30. Герасименко Т. И. Домнин С. Г., Рослый О. Ф., Федорук А. А. Оценка комбинированного действия бинарных смесей свинец-медь и свинец-цинк. // Медицина труда и промышленная экология 200. - №8. - С.36-39.

31. Гильденскиольд Р. С., Новиков Ю. В., Хамидулин Р. С., Апискина Р. И., Винокур И. JI. Тяжелые металлы в окружающей среде и их влияние на организм. // Гигиена и санитария 1992. - №5-6. - С. 6-9.

32. Горн JI. Э. К вопросу о сравнительной диагностической ценности определения гематопорфирипа и свинца в моче при воздействии наорганизм свинца. //Гигиена труда и профессиональные заболевания. i1961. №5. - С. 31-34.

33. Грибова И. А., Габулгалимова Р. А. О роли морфофункциональных изменений эритроцитов в патогенезе «свинцовой» анемии. //Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1982. - №2. - С. 21-24.

34. Грибова И. А., Евлашко Ю. П., Павловская Н. А., Семенова JL С., Соркина Н. С. О значении морфологического исследования крови при различных уровнях воздействия свинца. //Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1983. - №2. - С. 22-25.

35. Гудзовский Г. А., Минаев Б. Д., Малыхин Ф. Т., Голодников Ю. Н. Некоторые особенности патологии сердечно-сосудистой системы, возникающей при воздействии соединений содержащих свинец и медь. Медицина труда и промышленная экология 2004. - №8. - С.32-36.

36. Гульянц Э. С., Хван П. А. Реакция гипоталамической нейросекреторной системы при действии некоторых свинцово-силикатныхсоединений. //Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1974. -№10. - С. 55-57.

37. Давыдова В. И., Рослый О. Ф., Герасименко Т. И., Пирогова Т. М. Экспериментальная оценка комбинированного действия соединений меди и свинца. // Гигиена и санитария — 1988. №4. - С. 78-79.

38. Дегтярева Т. Д., Кацнельсон Б. А., Привалова JI. И., Береснева О. Ю., Конышева JT. К., Демченко П. И. Оценка эффективности средств биологической профилактики свинцовой интоксикации. // Медицина труда и промышленная экология 2000. - №3. - С.40-43.

39. Дейнека С. Е., Проданчук Н. Г., Кисидюк В. JI. Экспериментальные данные о влиянии стеаратов свинца, бария, серебра, цинка и кальция на сердечно-сосудистую систему. //Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1991. - №9. - С. 41-42.

40. Дзугкоева Ф. С., Беликова JI. Р., Дзугкоев С. Г. Влияние свинцовой интоксикации на свободнорадикальные процессы и функциональное состояние почек. // Владикавказский медико-биологический вестник. — 2001. Том №2. - С. 45-49.

41. Домнина Е.С., Скушникова А.И., Воронков М.Г., Урюпов О.Ю., Тиунов JI.A., Руказенков Э.Д., Чумаков В.В., Арутюнян С.И., Соколовская Т.М., Серов В.А., Жилеев В.Т. Антидот окиси углерода. Патент РФ №2038079,- 1995.

42. Евлашко Ю. П. К вопросу о патогенезе свинцовой анемии. //Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1965. - №2. - С. 4-9.

43. Ермоленко А. Е., Хелковский-Сергеев Н. А., Кравченко О. К. Новые гигиенические требования при работе со свинцом. // Медицина труда и промышленная экология 2001. - №5. - С.34-37.

44. Жислин JI. Э., Овецкая Н. М., Черных JI. В. Токсико-гигиеническая характеристика цирконата-титаната свинца. //Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1978. - №5. - С. 31-34.

45. Зайцева Н. В., Тырыкина Т. И., Землянова М. А., Уланова Т. С., Долгих О. В., Шур О. В., Суетина Г. Н., Вотинова И. В. Влияние на здоровье населения выбросов свинца автотранспортом. // Гигиена и санитария — 1999. -№3.-С. 3-4.

46. Зербино Д. Д., Поспишиль Ю. А. Хроническое воздействие свинца на сосудистую систему: проблема экологической патологии. // Архив патологии.-1990. №7.- С. 70-73.

47. Зербино Д. Д., Соломенчук Т. Н., Поспишиль Ю. А. Свинец -этиологический фактор поражения сосудов: основные доказательства. //Архив патологии. 1997.- №1.- С. 9-12.

48. Зингер В. Э., Лукашев А. А., Казанцева С. В., Капитульская Т. С., Середа Г. А. Некоторые специфические показатели воздействия свинца на рабочих свинцово-плавильных заводов. //Здравоохранение Казахстана. -1987. №2-С. 9-11.

49. Идельсон Л. И. Влияние свинца на гемообразование. //Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1968. - №2. - С. 55-57.

50. Измеров Н. Ф. К проблеме оценки воздействия свинца на организм человека. // Медицина труда и промышленная экология — 1998. №12. - С.1-4.

51. Илюхина JI. Е. Изменение системы гемокоагуляции у рабочих, контактирующих с малыми дозами свинца. //Здравоохранение Казахстана. 1988. - №9. - С. 42-44.

52. Казачков В. И., Гасимова 3. М., Астахова JT. Ф. Модифицирующее действие свинца на эмбриотоксичность кадмия. // Гигиена и санитария -1992. №2. - С. 60-63.

53. Камышников В. С. Клинико-биохимическая лабораторная диагностика. 2003.-Т2,-С. 463.

54. Карпова А. А. Общий холестерин и его фракции в сыворотке крови при свинцовой интоксикации. //Здравоохранение Казахстана. 1979. - №2 - С. 19-21.

55. Карчевски Я., Янушко Т. Концентрация магния и цинка в волосах работников полиграфических предприятий, подвергающихся действию свинца. //Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1990. - №3. -С. 24-25.

56. Кахн X. А., Мере А. Т. Сравнительное изучение ценности некоторых лабораторных показателей для раннего выявления действия свинца на организм. //Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1978. - №12. - С. 28-31.

57. Кирилюк JI. И., Буганов А. А., Захарина Т. Н., Уманская Е. Л., Бахтина Е. А. Содержание свинца в атмосферном воздухе и риск развития сердечнососудистых заболеваний у жителей Ямальского региона. // Гигиена и санитария 2006. - №6. - С. 17-20.

58. Кнопов А. И. Клиника сердечно-сосудистых нарушений при свинцовой колике. //Врачебное дело. 1956. - №7. - С. 743-744.

59. Корбаков А. И., Соркина Н. С., Молодкина Н. Н., Ермоленко А. Е., Веселовская К. А. Свинец и его действия на организм. // Медицина труда и промышленная экология 2001. - №5. - С.29-34.

60. Королюк М. А., Иванова JI. И., Майорова И. Г., Токарев В. Е. Метод определения активности каталазы. //Лабороторное дело. — 1988. №1. - С. 1619.

61. Колпакова А. Ф. Роль загрязнения тяжелыми металлами среды обитания в патогенезе в патогенезе хронических заболеваний легких на севере. // Медицина труда и промышленная экология 2004. - №8. - С.14-19.

62. Кравченко О. К. Международное совещание по проблемам загрязнения свинцом окружающей среды в России (Москва, 2 апреля 1998г.). // Медицина труда и промышленная экология — 1998. №12. - С.44-46.

63. Красовский Г. Н., Чарыев О. Г. Новые данные к обоснованию безвредных уровней свинца в воде. // Гигиена и санитария 1984. - №10. - С. 14-17.

64. Красовский Г. Н., Соколовский В. В. Генетические эффекты тяжелых металлов. // Гигиена и санитария 1979. - №9. - С. 56-59.

65. Кузнецов В. Г., Антонова М. В. Об изменениях почечного плазмотока при свинцовом отравлении. //Здравоохранение Казахстана. 1971. - №1. - С. 48-49.

66. Кунцевич И. Е., Дубровская Г. Н., Терещенко О. В. Влияние содержащегося в атмосферном воздухе свинца на накопление его в организме и на некоторые биохимические показатели. //Здравоохранение Белоруссии. 1984. - №1. - С. 52-55.

67. Кунцевич И. Е., Терещенко О. В. Причиио-следственные связи между содержанием свинца в биосредах и некоторыми показателями его биологического эффекта у детей дошкольного возраста. // Гигиена и санитария 1986. - №8. - С. 35-37.

68. Кухта В. К., Шкребнева И. И., Захаренко И. В. Влияние свинца и адреналина на содержание фосфолипидов в эритроцитах крыс. //Здравоохранение Белоруссии. 1983. - №3. - С. 57-59.

69. Кушнева В. С., Колтунова И. Г. Пектины различной степени этерификации и пектинсодержащий препарат «Медетопект» как-факторы, способствующие элиминеции свинца из организма. // Медицина труда и промышленная экология 1997. - №7. - С.27-31.

70. Легостаева Е. Г. Гигиеническая характеристика производственной среды современного производства свинца и сопутствующих производственных процессов. //Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1989. - №12. - С. 4-7.

71. Легостаева Е. Г. Содержание свинца, кадмия и цинка в моче у рабочих свинцового производства. //Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1990. - №9. - С. 53-54.

72. Ливанов Г. А., Соболев М. Б., Ревич Б. А. Свинцовая опасность и здоровье населения. // Российский семейный врач. 1999. - №2. — С. 18-25.

73. Лобанова Е. А., Соркина Н. С., Лощилова Ю. А. Функционально-морфологическая характеристика слизистой оболочки желудка у больныхс хронической свинцовой интоксикацией. //Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1987. - №8. - С. 23-25.

74. Лобанова Е. А., Соркина Н. С., Семенова Л. С. Заболевания гастродуоденальной зоны у работающих в контакте со свинцом. // Медицина труда и промышленная экология — 2001. №5. - С.42-44.

75. Лубянова И. П. Состояние электролитного обмена у работающих со свинцом в условиях современного промышленного производства. //Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1978. - №12. - С. 24-28.

76. Любченко П. Н., Кабанова Т. Г. Случай тяжелой свинцовой интоксикации у рабочего аккумуляторного завода. // Медицина труда и промышленная экология 2005. - №2. - С.37-40.

77. Маганова Н. Б. Изучение мутагенных свойств свинца, поступающего в организм животных в биотрансформированной форме. //Вопросы питания. -1987. -№ 2. С 53-55.

78. Макаров В. К., Жданова Т. Г., Исаханова И. И., Голикова Г. С. Распределение свинца в органах и тканях белых крыс при хронической затравке. //Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1976. - №4. -С. 40-43.

79. Макотченко В. М. Роль дисфункции коры надпочечников в патогенезе клинических синдромов отравления некоторыми производственными ядами (ароматические нитросоединения, свинец),

80. Мамырбаев А. А., Абеузов А. Б., Садыков У. С., Грановский Э. И., Базарбаев Ш. Т., Ежкова Т. С. Применение энтеросорбции при лечении свинцовой интоксикации в эксперименте. //Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1991. - №4. - С. 36-37.

81. Мамырбаев А. А., Абеуов Б. А., Садыкова Г. А., Окшина JI. Н., Бейсебаева С. X. Энтеросорбционная терапия при свинцовой интоксикации. // Медицина труда и промышленная экология 1993. - №2. - С.41-42.

82. Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2-х томах. Т. 2. -Харьков «Торсинг», 1998. С. 212-220.

83. Мерзон А.К. Титарспко О.Т. Андреева Е.К. Сравнительная оценка методов химической индикации креатинина //Лаб. Дело. — 1970. №7. - С. 416-418.

84. Монаенкова А. М., Глотова К. В. Изменения центральной и периферической гемодинамики и сердечной мышцы при интоксикации свинцом. //Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1972. - №10.- С. 17-21.

85. Муратова А. К. Гигиеническое значение свинца при различных процессах механической обработки стекла. //Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1973. - №9. - С. 46-48.

86. Наточин Ю.В. Физиология почки: формулы и расчеты. Л. «Наука». 1974.-С 56.

87. Османов И. М. Роль тяжелых металлов в формировании заболеваний органов мочевой системы. // Российский вестник перинатологии и педиатрии.- 1995. — Т.41 -№1. — С. 36-39.

88. Остапенко В. А., Тепляков А. П., Прокопович А. С., Чегерова Т. И, Эффективность яблочного пектина медетопекта для профилактики инкорпорации свинца в организме рабочих. // Медицина труда и промышленная экология 2005. - №5. - С.44-47.

89. Павловская Н. А., Горшков Е. Ф. Определение свинца в моче и крови хронопотенциометрическим способом. // Гигиена и санитария 1992. - №5-6. - С. 55-56.

90. Павловская Н. А., Данилова Н. И. Клинико-лабораторные аспекта раннего выявления свинцовой интоксикации. // Медицина труда и промышленная экология 2001. - №5. - С. 18-22.

91. Пен Е. А. Диагностическая информативность некоторых биохимических показателей при различных уровнях воздействия свинца. //Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1981. - №6. - С. 46-48.

92. Петина JI. В., Любченко П. Н., Кагирова Г. В. Значение метода стнмуляционной электромиографии для ранней диагностики периферической нейропатии при воздействии свинца. //Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1985. - №4. - С. 26-30.

93. Пинес А. Г. О некоторых изменениях общей реактивности организма работающих в условиях воздействия промышленных ядов свинца, ртути, хлорпроизводных метана. //Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1984. - №2. - С. 21-24.

94. Плотко Э. Г., Егорова Т. С., Ленченко В. Г., Ельничных Л. Н. Токсикологическая оценка малых концентраций окиси свинца в атмосферном воздухе. // Гигиена и санитария 1978. - №6. - С. 96-98.

95. Подунова Л. Г. Некоторые итоги деятельности санэпидслужбы по изучению влияния свинца на состояние здоровья работающих. // Медицина труда и промышленная экология 1998. - №12. - С.4-6.

96. Ревич Б. А., Быков А. А., Ляпунова С. М., Прихожан А. М., Серёгина И. Ф., Соболев М. Б. Опыт изучения воздействия свинца на состояние здоровья детей г. Белово. // Медицина труда и промышленная экология — 1998. №12. - С.25-32.

97. Рослый О. Ф., Домнин С. Г., Герасименко Т. И., Федорук А. А. Особенности комбинированного действия свинца, меди и цинка. // Медицина труда и промышленная экология 2000. - №10. - С.28-30.

98. Славков Б. И., Мандаджиев И. X. Изучение влияния свинца, марганца и цинка на некоторые показатели реактивности организма и на неспецифическую заболеваемость. //Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1968. - №10. - С. 22-26.

99. Снакин В. В. Загрязнение биосферы свинцом: масштабы и перспективы для России. // Медицина труда и промышленная экология 1999. - №5. -С.21-27.

100. Соколова М.М. Определение концентрации осмотически активных веществ в биологических жидкостях // Лаб. дело. 1967. - №10. — С589-591.

101. Соркина Н. С., Молодкина Н. Н., Ермоленко А. Е., Лобанова Е. А., Легостаева И. Л. Материалы к корректировке ПДК свинца в воздухе рабочей зоны. // Медицина труда и промышленная экология — 1998. №12. - С.18-24.

102. Стародумов В. JL Дефицит нутриентов как возможное условие развития интоксикации, вызванной воздействием малых доз свинца. // Гигиена и санитария — 2003. №3. - С. 60-62.

103. Суркова Г. В. Гигиеническое нормирование смеси ртути и свинца в почве. // Гигиена и санитария 1987. - №4. - С. 11-14.

104. Суханов Б. П., Королев А. А., Марнпнчик А. Н., Мерзляков Н. М. Экспериментальное изучение роли кальция при свинцовой интоксикации. // Гигиена и санитария 1990. - №12. - С. 47-49.

105. Талакин Ю. Н. О некоторых биохимических изменениях в организме при воздействии низких концентраций тяжелых металлов. // Гигиена и санитария 1979. - №9. - С. 17-19.

106. Талакин Ю. Н., Морозова JI. И., Игнатьева JI. И. О воздействии на организм малых концентраций металлов свинца и ртути. // Гигиена и санитария 1979. - № 2. - С. 12-16.

107. Тарасова JL А., Соркина Н. С., Молодкина Н. Н. К вопросу о биологическом мониторинге состояния здоровья работающих в контакте со свинцом. // Медицина труда и промышленная экология — 1998. №12. - С.11-13.

108. Текуцкая Е. Е., Софьина JI. И., Бендер JI. В., Онищепко Н. П. Методы и практика контроля содержания тяжелых металлов в биосредах. // Гигиена и санитария 1999. - №4. - С. 72-74.

109. Тимошкина И. В., Любченко П. Н., Хзарджян В. Г. Функциональное состояние поджелудочной железы у рабочих при длительном воздействии свинца. //Терапевтический архив. 1985. - № 2. - С. 91-95.

110. Трахтенберг И. М. Основные итоги экспериментального изучения кардиотоксического действия вредных веществ. //Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1986:-№12. - С. 43-48.

111. Трахтенберг И. М., Иванова JI. А. Тяжёлые металлы и клеточные мембраны. // Медицина труда и промышленная экология. — 1999. — №11. -С.28-32.

112. Трахтенберг И. М., Короленко Т. К. Гигиеническая характеристика современных условий труда при работе со свинцом. // Медицина труда и промышленная экология. 1999. - №4. - С.9-14.

113. Филин А. С., Фадеев А. И., Силаев А. А. Отдалённые эффекты воздействия фторида свинца. // Гигиена и санитария 1992. - №3. - С. 28-29.

114. Фоменко В. Н., Глущенко В. И., Катосова JI. Д., Павленко Г. И., Барабанова А. А., Македонская Р. Н. К вопросу о мутагенном и-, гонадотропном действии свинца. //Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1982. - №10. - С. 38-41.

115. Фридлянд С. А. Комбинированное действие ртути и свинца при их пероральном поступлении в организм. // Гигиена и санитария 1965. - №5. -С. 20-25.

116. Хачиров Д. Г., Грачева А. И. Ультраструктура мегакариоцитов при острой экспериментальной свинцовой интоксикации. //Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1975. - №6. - С. 51-52.

117. Чарыев О. Г., Красовский Г. Н., Ламентова Т. Г. К вопросу об атерогенном действии свинца. // Гигиена и санитария — 1979. №2. - С. 9-12.

118. Чарыев О. Г. Кенесариев У. И. Распределение, накопление и выведение свинца при хронической интоксикации животных. //Здравоохранение Казахстана. 1985. - №4 - С.45-47.

119. Чекунова М. П., Фролов А. Д. Современные представления о биологическом действии металлов. // Гигиена и саиитария 1986. - №12'. - С. 18-21.

120. Чухловина М. JI. Свинец и нервная система. // Гигиена и санитария -1997. №5.-С. 39-42.

121. Шепотько А. О., Дульский В. А., Сутурин А. Н., Ломоносов И. С., Николаев А. А., Леонова Г. А. Свинец в организме животных и человека. // Гигиена и санитария 1993. - №8. - С. 70-73.

122. Шефтель В. О. О сроках воздействия при моделировании интоксикаций в токсиколого-гигиенических исследованиях. // Гигиена и санитария 1986. -№8. - С. 70-73.

123. Шимайтис Р. С. Цюнене Э. П. К вопросу о влиянии небольших концентраций свинца на организм работающих. //Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1977. - №12. - С. 50-53.

124. Штенберг А. И., Заева Г. Н. Роль свинца как фактора, воздействующего через пищу на внутреннюю среду организма. //Вестник АМН СССР, 1978. -№3. - С. 78-82.

125. Шушкевич Н. И. Цитогенетическая нестабильность при продолжительном воздействии свинца на организм рабочих свинцового производства. // Медицина труда и промышленная экология — 2007. №8. -С.10-14.

126. Яппаров Р. Н., Камилов Р. Ф., Шакиров Д. Ф., Сидорчева О. В. Свободнорадикальное окисление у работников нефтехимической промышленности. // Медицина труда и промышленная экология — 2007. -№8. С.14-18.

127. Adonaylo VN, Oteiza PI. Lead intoxication: antioxidant defenses and oxidative damage in rat brain. //Toxicology. 1999 Jul 15;135(2-3):77-85.

128. Aguilar RP, Genta S, Sanchez S. Renal gangliosides are involved in lead intoxication. //J Appl Toxicol. 2008 Mar;28(2): 122-31.

129. Ahamed M, Siddiqui MK. Low level lead exposure and oxidative stress: current opinions. //Clin Chim Acta. 2007 Aug;383(l-2):57-64. Epub 2007 May 8.

130. Albano E, Bellomo G, Benedetti A, Carini R, Fulceri R, Gamberucci A, Parola M, Comporti M. Alterations of hepatocyte Ca2+ homeostasis by triethylated lead (Et3Pb+): are they correlated with cytotoxicity? //Chem Biol Interact. 1994 Jan;90(l):59-72.

131. Annabi Berrahal A, Nehdi A, Hajjaji N, Gharbi N, El-Fazaa S. Antioxidant enzymes activities and bilirubin level in adult rat treated with lead. //C R Biol. 2007 Aug;330(8):581-8. Epub 2007 Jun 28.

132. Antonio-Garcia MT, Masso-Gonzalez EL. Toxic effects of perinatal lead exposure on the brain of rats: Involvement of oxidative stress and the beneficial role of antioxidants. //Food Chem Toxicol. 2008 Jun;46(6):2089-95. Epub 2008 Feb 23.

133. Antonio Garcia T, Corredor L. Biochemical changes in the kidneys after perinatal intoxication with lead and/or cadmium and their antagonistic effects when coadministered. //Ecotoxicol Environ Saf. 2004 Feb;57(2): 184-9.

134. Apostoli P, Corulli A, Metra M, Dei Cas L. Lead and cardiopathy. //Med Lav. 2004 Mar-Apr;95(2): 124-32.

135. Apostoli P. Update on the subject of lead toxicology. //Ann 1st Super Sanita. 1998;34(1):5-15.

136. Baranowska-Bosiacka I, Chlubek D. Biochemical mechanisms of neurotoxic lead activity. // Postepy Biochem. 2006;52(3):320-9.

137. Batuman V. Lead nephropathy, gout, and hypertension. // Am J Med Sci. 1993 Apr;305(4):241-7.

138. Begovic V, Nozic D, Kupresanin S, Tarabar D. Extreme gastric dilation caused by chronic lead poisoning: A case report. //World J Gastroenterol. 2008 Apr 28;14(16):2599-601.

139. Benjelloun M, Tarrass F, Hachim K, Medkouri G, Benghanem MG, Ramdani B. Chronic lead poisoning: a "forgotten" cause of renal disease. //Saudi J Kidney Dis Transpl. 2007 Mar;18(l):83-6.

140. Bergdahl IA, Schiitz A, Gerhardsson L, Jensen A, SkerfVing S. Lead concentrations in human plasma, urine and whole blood. //Scand J Work Environ Health. 1997 Oct;23(5):359-63.

141. Bey sen D, Моитпё L, Veitia R, Peters H, Leroy BP, De Paepe A, De Baere E. Missense mutations in the forkhead domain of FOXL2 lead to subcellular mislocalisation, protein aggregation and impaired transactivation. // Hum Mol Genet. 2008 Mar 27.

142. Bonucchi D, Mondaini G, Ravera F, Minisci E, Albertazzi V, Arletti S, Mori G, Ballestri M, Piattoni J, Cappelli G. "Terzo fuoco", lead poisoning and chronic renal failure. //G Ital Nefrol. 2007 Sep-Oct;24 Suppl 38:76-9.

143. Campbell ВС, Meredith PA, Scott JJ. Lead exposure and changes in the renin-angiotensin-aldosterone system in man. //Toxicol Lett. 1985 Apr;25(l):25-32.

144. Cheng Y, Schwartz J, Vokonas PS, Weiss ST, Aro А, Ни H. Electrocardiographic conduction disturbances in association with low-level lead exposure (the Normative Aging Study). //Am J Cardiol. 1998 Sep l;82(5):594-9.

145. Chia KS, Jeyaratnam J, Tan C, Ong HY, Ong CN, Lee E. Glomerular function of lead-exposed workers. //Toxicol Lett. 1995 May;77(l-3):319-28.

146. Chia SE, Chia HP, Ong CN, Jeyaratnam J. Cumulative blood lead levels and nerve conduction parameters. // Occup Med (Lond). 1996 Feb;46(l):59-64.

147. Colleoni N, DAmico G. Chronic lead accumulation as a possible cause of renal failure in gouty patients. //Nephron. 1986;44(l):32-5.

148. Craswell PW, Price J, Boyle PD, Behringer D, Stoeppler M, Ritz E. Patterns of lead excretion in patients with gout and chronic renal failure—a comparative German and Australian study. // Sci Total Environ. 1987 Oct;66:17-28.

149. Dabrowska-Bouta В, Sulkowski G, Bartosz G, Walski M, Rafalowska U. Chronic lead intoxication affects the myelin membrane status in the central nervous system of adult rats. //J Mol Neurosci. 1999 Aug-Oct;13(l-2):127-39.

150. Dogru MI, Dogru AK, Gul M, Esrefoglu M, Yurekli M, Erdogan S, Ates B. The effect of adrenomedullin on rats exposed to lead. //J Appl Toxicol. 2008 Mar;28(2): 140-6.

151. Dolenc P, Staessen JA, Lauwerys RR, Amery A. Short report: low-level lead exposure does not increase the blood pressure in the general population. Cadmibel Study Group. //J Hypertens. 1993 May;l l(5):589-93.

152. Ehrlich R, Robins T, Jordaan E, Miller S, Mbuli S, Selby P, Wynchank S, Cantrell A, De Broe M, D'Haese P, Todd A, Landrigan P. Lead absorption and renal dysfunction in a South African battery factory. //Occup Environ Med. 1998 Jul;55(7):453-60.

153. Flora SJ, Singh S, Tandon SK. Thiamine and zinc in prevention or therapy of lead intoxication. //J Int Med Res. 1989 Jan-Feb;17(l):68-75.

154. Flores Al, Bilker WB, Alessandrini EA. Effects of continuity of care in infancy on receipt of lead, anemia, and tuberculosis screening. //Pediatrics. 2008 Mar;121(3):e399-406.

155. Freeman GB, Johnson JD, Liao SC, Feder PI, Davis AO, Ruby MV, Schoof RA, Chaney RL, Bergstrom PD. Absolute bioavailability of lead acetate and mining waste lead in rats. //Toxicology. 1994 Jul 1;91(2): 151-63.

156. Garza A, Vega R, Soto E. Cellular mechanisms of lead neurotoxicity. // Med Sci Monit. 2006 Mar;12(3):RA57-65. Epub 2006 Feb 23.

157. Gavazzo P, Zanardi I, Baranowska-Bosiacka I, Marchetti C. Molecular determinants of Pb2+ interaction with NMD A receptor channels. //Neurochem Int. 2008 Jan;52(l-2):329-37. Epub 2007 Jul 10.

158. Gonick HC. Nephrotoxicity of cadmium & lead. //Indian J Med Res. 2008 Oct;128(4):335-52.

159. Gonzalez JJ, Werk EE Jr, Thrasher K, Behar R, Loadholt CB. Renin aldosterone system and potassium levels in chronic lead intoxication. //South Med J. 1979 Apr;72(4):433-6, 440.

160. Goyer RA. Mechanisms of lead and cadmium nephrotoxicity. //Toxicol Lett. 1989 Mar;46(l-3): 153-62.

161. Grebeniuk AN, Barinov VA, Basharin VA. Prophylaxis and medical care in poisoning by toxic burning products. //Voen Med Zh. 2008 Mar;329(3):26-32, 112.

162. Greenberg A, Parkinson DK, Fetterolf DE, Puschett JB, Ellis KJ, Wielopolski L, Vaswani AN, Cohn SH, Landrigan PJ. Effects of elevated lead and cadmium burdens on renal function and calcium metabolism. //Arch Environ Health. 1986 Mar-Apr;41(2):69-76.

163. Han S, Li W, Jamil U, Dargan K, Orefice M, Kemp FW, Bogden JD. Effects of weight loss and exercise on the distribution of lead and essential trace elements in rats with prior lead exposure. // Environ Health Perspect. 1999 Aug;107(8):657-62.

164. He L, Poblenz AT, Medrano CJ, Fox DA. Lead and calcium produce rod photoreceptor cell apoptosis by opening the mitochondrial permeability transition pore. //J Biol Chem. 2000 Apr 21;275(16): 12175-84.

165. Hong CD, Hanenson IB, Lerner S, Hammond PB, Pesce AJ, Pollak VE. Occupational exposure to lead: effects on renal function. //Kidney Int. 1980. Oct;18(4):489-94.

166. Ни H, Aro A, Payton M, Korrick S, Sparrow D, Weiss ST, Rotnitzky A. The relationship of bone and blood lead to hypertension. The Normative Aging Study. //JAMA. 1996 Apr 17;275( 15): 1171-6.

167. Hubbs-Tait L, Kennedy TS, Droke EA, Belanger DM, Parker JR. Zinc, iron, and lead: relations to head start children's cognitive scores and teachers' ratings of behavior. //J Am Diet Assoc. 2007 Jan; 107(1): 128-33.

168. Kempinas WG, Pereira ОС, Melo VR, Carvalho TL. Pharmacological reactivity of rat vas deferens in chronic and subacute lead intoxication. // Vet Hum Toxicol. 1991 Oct;33(5):461-3.

169. Khalil-Manesh F, Gonick HC, Cohen AH, Alinovi R, Bergamaschi E, Mutti A, Rosen VJ. Experimental model of lead nephropathy. I. Continuous high-dose lead administration. //Kidney Int. 1992 May;41 (5): 1192-203.

170. Khalil-Manesh F, Goniclc HC, Cohen A, Bergamaschi E, Mutti A. Experimental model of lead nephropathy. II. Effect of removal from lead exposure and chelation treatment with dimercaptosuccinic acid (DMSA). //Environ Res. 1992 Jun;58(l):35-54.

171. Khalil-Manesh F, Tartaglia-Erler J, Gonick HC. Experimental model of lead nephropathy. IV. Correlation between renal functional changes and hematological indices of lead toxicity. //J Trace Elem Electrolytes Health Dis. 1994 Mar;8(l):13-9.

172. Kim R, Rotnitsky A, Sparrow D, Weiss S, Wager С, Ни H. A longitudinal study of low-level lead exposure and impairment of renal function. The Normative Aging Study. //JAMA. 1996 Apr 17;275(15):1177-81.

173. Kodavanti PR, Rao VC, Mehendale HM. Loss of calcium homeostasis leads to progressive phase of chlordecone-potentiated carbon tetrachloride hepatotoxicity.//Toxicol Appl Pharmacol. 1993 Sep;122(l):77-87.

174. Lilis R, Valciukas JA, Weber JP, Malkin J, Selikoff IJ. Epidemiologic study of renal function in copper smelter workers. //Environ Health Perspect. 1984 Mar;54:181-92.

175. Lim YC, Chia KS, Ong HY, Ng V, Chew YL. Renal dysfunction in workers exposed to inorganic lead. //Ann Acad Med Singapore. 2001 Mar;30(2):l 12-7.

176. Lin JL, Lin-Tan DT, Li YJ, Chen KH, Huang YL. Low-level environmental exposure to lead and progressive chronic kidney diseases. //Am J Med. 2006 Aug;l 19(8):707.el-9.

177. Lin JL, Lin-Tan DT, Hsu KH, Yu CC. Environmental lead exposure and progression of chronic renal diseases in patients without diabetes. //N Engl J Med. 2003 Jan 23;348(4):277-86.

178. Lin JL, Tan DT, Ho HH, Yu CC. Environmental lead exposure and urate excretion in the general population. //Am J Med. 2002 Nov;l 13(7):563-8.

179. Lin JL, Tan DT, Hsu KH, Yu CC. Environmental lead exposure and progressive renal insufficiency. //Arch Intern Med. 2001 Jan 22;161(2):264-71.

180. Lin JL, Yu CC, Lin-Tan DT, Ho HH. Lead chelation therapy and urate excretion in patients with chronic renal diseases and gout. //Kidney Int. 2001 Jul;60(l):266-71.

181. Lin-Tan DT, Lin JL, Yen TH, Chen KH, Huang YL. Long-term outcome of repeated lead chelation therapy in progressive non-diabetic chronic kidney diseases. // Nat Clin Pract Nephrol. 2007 Dec;3(12):646-7.

182. Loghman-Adham M. Renal effects of environmental and occupational lead exposure. //Environ Health Perspect. 1997 Sep;105(9):928-39.

183. Marchetti C. Molecular targets of lead in brain neurotoxicity. // Neurotox Res. 2003;5(3):221-36.

184. Micciolo R, Canal L, Maranelli G, Apostoli P. Non-occupational lead exposure and hypertension in northern Italy. //Int J Epidemiol. 1994 Apr;23(2):312-20.

185. Morgan JM. Hyperkalemia and acidosis in lead nephropathy. //South Med J. 1976 Jul;69(7):881-3,6.

186. Nolan CV, Shaikh ZA. Lead nephrotoxicity and associated disorders: biochemical mechanisms. //Toxicology. 1992;73(2): 127-46.

187. Nowak P, Szczerbak G, Nitka D, Kostrzewa RM, Josko J, Brus R. Cortical dopaminergic neurotransmission in rats intoxicated with lead during pregnancy. Nitric oxide and hydroxyl radicals formation involvement. //Neurotoxicol Teratol. 2008 Mar 5.

188. Ogawa M, Nakajima Y, Kubota R, Endo Y. Two cases of acute lead poisoning due to occupational exposure to lead. //Clin Toxicol (Phila). 2008 Apr;46(4):332-5.

189. Pande M, Flora SJ. Lead induced oxidative damage and its response to combined administration of alpha-lipoic acid and succimers in rats. //Toxicology. 2002 Aug 15; 177(2-3): 187-96.

190. Patra RC, Swarup D, Dwivedi SK. Antioxidant effects of alpha tocopherol, ascorbic acid and L-methionine on lead induced oxidative stress to the liver, kidney and brain in rats. //Toxicology. 2001 May 11; 162(2):81-8.

191. Pay ton M, Hu IT, Sparrow D, Weiss ST. Low-level lead exposure and renal function in the Normative Aging Study. //Am J Epidemiol. 1994 Nov l;140(9):821-9.

192. Pearce JM. Burton's line in lead poisoning. //Eur Neurol. 2007;57(2):118-9. Epub 2006 Dec 18.

193. Perazella MA. Lead and the kidney: nephropathy, hypertension, and gout. //Conn Med. 1996 Sep;60(9):521-6.

194. Pergande M, Jung K, Precht S, Fels LM, Herbort C, Stolte H. Changed excretion of urinary proteins and enzymes by chronic exposure to lead. //Nephrol Dial Transplant. 1994;9(6):613-8.

195. Powers WJ Jr, Foulkes EC. Effects of lead on the renal response to extracellular volume expansion. //Proc Soc Exp Biol Med. 1985 Mar;178(3):367-72.

196. Proctor SP, Rotnitzky A, Sparrow D, Weiss ST, Hu H. The relationship of blood lead and dietary calcium to blood pressure in the normative aging study. //Int J Epidemiol. 1996 Jun;25(3):528-36.

197. Rafalowska U, Struzynska L, Dabrowska-Bouta B, Lenkiewicz A. Is lead toxicosis a reflection of altered energy metabolism in brain synaptosomes? //Acta Neurobiol Exp (Wars). 1996;56(2):611-7.

198. Robles HV, Romo E, Sanchez-Mendoza A, Rios A, Soto V, Avila-Casado MC, Medina A, Esealante B. Lead exposure effect on angiotensin II renal vasoconstriction. //Hum Exp Toxicol. 2007 Jun;26(6):499-507.

199. Roels H, Lauwerys R, Konings J, Buchet JP, Bernard A, Green S, Bradley D, Morgan W, Chettle D. Renal function and hyperfiltration capacity in lead smelter workers with high bone lead. //Occup Environ Med. 1994 Aug;51(8):505-12.

200. Roels HA, Hoet P, Lison D. Usefulness of biomarkers of exposure to inorganic mercury, lead, or cadmium in controlling occupational and environmental risks of nephrotoxicity. //Ren Fail. 1999 May-Jul;21(3-4):251-62.

201. Rostoff P, Latacz P, Piwowarska W, Konduracka E, Bolech A, Zmudlca K. Transient ST-segment elevation in lead aVR associated with tako-tsubo cardiomyopathy. Hint J Cardiol. 2008 Mar 26.

202. Sakai T. Biomarkers of lead exposure. /And Health. 2000 Apr;38(2): 127-42.

203. Sakai T. Reviews on biochemical markers of lead exposure with special emphasis on heme and nucleotide metabolisms. //Sangyo Eiseigaku Zasshi. 1995 Mar;37(2):99-112.

204. Saxena G, Flora SJ. Lead-induced oxidative stress and hematological alterations and their response to combined administration of calcium disodium EDTA with a thiol chelator in rats. //J Biochem Mol Toxicol. 2004;18(4):221-33.

205. Schneider JS, Decamp E. Postnatal lead poisoning impairs behavioral recovery following brain damage. //Neurotoxicology. 2007 Nov;28(6):l 153-7. Epub 2007 Aug 17.

206. Skoczynska A. Renin-angiotensin-aldosterone system in chronic poisoning of rats with lead and cadmium. //Med Pr. 1995;46(3):239-46.

207. Skoczynska A, Gruber K, Belowska-Bien K, Mlynek V. Risk of cadrdiovascular diseases in lead-exposed workers of crystal glassworks. Part I. Effect of lead on blood pressure and lipid metabolism. //Med Pr. 2007;58(6):475-83.

208. Skoczynska A, Smolik R. The effect of combined exposure to lead and cadmium on serum lipids and lipid peroxides level in rats. //Int J Occup Med Environ Health. 1994;7(3):263-71.

209. Skoczynska A, Smolik R, Milian A. The effect of combined exposure to lead and cadmium on the concentration of zinc and copper in rat tissues. //Int J Occup Med Environ Health. 1994;7(l):41-9.

210. Skoczynska A, Stojek E, Gorecka H, Wojakowska A. Serum vasoactive agents in lead-treated rats. //Int J Occup Med Environ Health. 2003; 16(2): 169-77.

211. Smith DM Jr, Mielke HW, Heneghan JB. Subchronic Lead Feeding Study in Male Rats. //Arch Environ Contam Toxicol. 2008 Feb 15.

212. Staessen J. Low-level lead exposure, renal function and blood pressure. //Verh К Acad Geneeskd Belg. 1995;57(6):527-74.

213. Staessen JA, Lauwerys RR, Buchet JP, Bulpitt С J, Rondia D, Vanrenterghem Y, Amery A. Impairment of renal function with increasing blood lead concentrations in the general population. The Cadmibel Study Group. //N Engl J Med. 1992 Jul 16;327(3):151-6.

214. Staessen JA, Roels H, Fagard R. Lead exposure and conventional andIambulatory blood pressure: a prospective population study. PheeCad Investigators. //JAMA. 1996 May 22-29;275(20): 1563-70.

215. Stojek E, Skoczynska A. Lead effect on vascular endothelium. //Med Pr. 2003;54(l):87-93.

216. Suketa Y, Ujiie M, Okada S. Alteration of sodium and potassium mobilization and of adrenal function by long-term ingestion of lead. //Biochem Pharmacol. 1982 Sep 15;31(18):2913-9.

217. Sun Y, Jin TY, Sun DH, Zhu GY, Lei LJ, Zhang HY, Shen GZ. Effects of occupational lead exposure on bone mineral density and bone metabolism in workers. //Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi. 2007 May;25(5):257-62.

218. Telisman S, Colak B, Pizent A, Jurasovic J, Cvitkovic P. Reproductive toxicity of low-level lead exposure in men. //Environ Res. 2007 0ct;105(2):256-66. Epub 2007 Jul 16.

219. Telisman S, Pizent A, Jurasovic J, Cvitkovic P. Lead effect on blood pressure in moderately lead-exposed male workers. //Am J Ind Med. 2004 May;45(5):446-54.

220. Telisman S, Cvitkovic P, Jurasovic J, Pizent A, Gavella M, Rocic B. Semen quality and reproductive endocrine function in relation to biomarkers of lead, cadmium, zinc, and copper in men. //Environ Health Perspect. 2000 Jan; 108(1 ):45-53.

221. Todorovic T, Vujanovic D, Dozic I, Petkovic-Curcin A. Calcium and magnesium content in hard tissues of rats under condition of subchronic lead intoxication. // Magnes Res. 2008 Mar;21(l):43-50.

222. Tomaske M, Gerritse B, Kretzers L, Pretre R, Dodge-Khatami A, Rahn M, Bauersfeld U. A 12-year experience of bipolar steroid-eluting epicardial pacing leads in children. //Ann Thorac Surg. 2008 May;85(5):1704-11.

223. Tsaih SW, Korrick S, Schwartz J, Amarasiriwardena C, Aro A, Sparrow D, Ни H. Lead, diabetes, hypertension, and renal function: the normative aging study. //Environ Health Perspect. 2004 Aug; 112(11):1178-82.

224. Uthus EO, Nielsen FH. Effects in rats of iron on lead deprivation. //Biol Trace Elem Res. 1988 Jul; 16(2): 155-64.

225. Vaziri ND, Sica DA. Lead-induced hypertension: role of oxidative stress. //Curr Hypertens Rep. 2004 Aug;6(4):314-20.

226. Wedeen RP. The role of lead in renal failure. //Clin Exp Dial Apheresis. 1982;6(2-3):113-46.

227. Yaya Prasanthi RP, Hariprasad Reddy G, Bhuvaneswari Devi C, Rajarami Reddy G. Zinc and calcium reduce lead induced perturbations in the aminergic system of developing brain. //Biometals. 2005 Dec; 18(6):615-26.

228. Yu CC, Lin JL, Lin-Tan DT. Environmental exposure to lead and progression of chronic renal diseases: a four-year prospective longitudinal study. //J Am Soc Nephrol. 2004 Apr; 15(4): 1016-22.

229. Zentner LE, Rondo PH, Duran MC, Oliveira JM. Relationships of blood lead to calcium, iron, and vitamin С intakes in Brazilian pregnant women. //Clin Nutr. 2008 Feb;27(l): 100-4. Epub 2007 Nov 26.