Автореферат и диссертация по медицине (14.01.03) на тему:Трансформация слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух при длительном применении интраназального глюкокортикостероида у больных с полипозным риносинуситом

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Нап

IX рукописи

04201460319

Белошангин Артём Сергеевич /

ТРАНСФОРМАЦИЯ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ НОСА И ОКОЛОНОСОВЫХ ПАЗУХ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ПРИМЕНЕНИИ ИНТРАНАЗАЛЬНОГОГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДА У БОЛЬНЫХ С ПОЛИПОЗНЫМ РИНОСИНУситом

14.01.03 - болезни уха, горла и носа

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научные руководители: Коркмазов Мусос Юсуфович, доктор медицинских наук, профессор Синицкий Антон Иванович, доктор медицинских наук

Челябинск-2014

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение......................................................................................................................... 3

Глава 1. Современные представления об этиологии, патогенезе, диагностике и лечении полипозного риносинусита (обзор литературы).......................................9

1.1. Эпидемиология, этиология........................................................................ 10

1.2. Патогенез......................................................................................................16

1.3. Морфология.................................................................................................26

1.4. Клиническая картина и диагностика.........................................................26

1.5. Лечение.........................................................................................................27

Глава 2. Материалы и методы исследования............................................................32

2.1. Характеристика обследованных пациентов, дизайн исследования.......32

2.2. Клинические и инструментальные методы исследования......................37

2.3. Биохимические методы исследования......................................................43

2.4. Гистоморфологические методы исследования.........................................49

2.5. Статистическая обработка результатов....................................................51

Глава 3. Результаты собственных исследований.......................................................52

3.1. Оценка субъективного и объективного состояний пациентов

с полипозным риносинуситом при различных режимах терапии

интраназальным глюкокортикостероидом .....................................................52

3.2. Изменения основных параметров окислительного стресса

и гистоморфологические изменения слизистой оболочки полости носа

при различных режимах терапии интраназальным

глюкокортикостероидом....................................................................................58

Заключение...................................................................................................................79

Выводы..........................................................................................................................83

Практические рекомендации...................................................................................... 84

Список сокращений и условных обозначений..........................................................85

Список литературы......................................................................................................86

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Одним из приоритетных направлений современной оториноларингологии является разработка и внедрение эффективных, патогенетически обоснованных методов лечения больных, страдающих полипозным риносинуситом (ПРС) [61]. Актуальность проблемы диктуется высокими эпидемиологическими показателями. Так, среди обращающихся в оториноларингологические кабинеты поликлиник пациенты с ПРС составляют 5 % от общего потока больных [И, 46]. По данным Пискунова С. 3. и соавт., за 2010 год число случаев полипозного риносинусита выросло с 4,6 до 12,2 на 1000 населения, а по представлению других исследователей ПРС встречается у 4 % общей популяции населения [56, 93].

Прослеживаемая полиэтиологичность заболевания привела к формированию различных концепций развития ПРС: теория аллергического развития [15, 53], инфекционно-аллергического [83, 78], теория инфекционного генеза заболевания [71, 133], грибкового происхождения [105, 150], аутоиммунного генеза заболевания [68]. Отдельные авторы отводят доминирующую роль в развитии ПРС эозинофилам, инфильтрирующим строму полипа [91, 123], не учитывая при этом тип гистологического строения и другие варианты клеточной инфильтрации стромы полипозно измененной слизистой оболочки. При достаточно высоком уровне изученности морфологического строения полипозно измененной слизистой оболочки отсутствуют исследования о корреляции результатов гистологического исследования операционно-биопсийного материала с возможностью развития рецидива заболевания [43, 74].

Интенсивно изучается патогенетическая роль процессов свободнорадикального окисления в патогенезе ПРС, где отмечается важная роль перекисного окисления липидов (ПОЛ) в развитии воспаления при полипозном риносинусите [10, 39]. Ряд исследований указывают на окислительную

модификацию белков как на одно из ведущих патохимических звеньев развития назального полипоза [160].

Вышеуказанные исследования привели к совершенствованию медикаментозной терапии [107]. Общепринятым положением в комплексной медикаментозной терапии назальных полипов стало применение топических (интраназальных) глюкокортикостероидов (ИГКС). Доказано позитивное влияние применения ИГКС на процессы свободнорадикального окисления в полипозно измененной ткани. Но топическая гормональная терапия далеко не всегда предотвращает рецидивы заболевания [104]. Нет конкретных показаний кратности, непрерывности и длительности применения ИГКС и их влияния на биохимические изменения, возникающие в слизистой оболочке полости носа и околоносовых пазухах. Между тем, известно, что именно свободнорадикальное окисление биомолекул как в полипозно измененной ткани, так и в неизмененной слизистой оболочке является атрибутивным патохимическим признаком ПРС [160]. С другой стороны, общеизвестными являются побочные эффекты ГКС-терапии, проявляющиеся активацией процессов распада белков, которые, в свою очередь, опосредованы подавлением синтеза белков, активацией их окислительной модификации и протеолиза [142]. Очевидно, что выраженность указанных эффектов ИГКС будет определяться длительностью их воздействия на ткань, т. е. частотой и кратностью их приема. Поэтому более детальная информация о процессах свободнорадикального окисления в слизистой оболочке носа при длительной терапии ИГКС у пациентов с ПРС может быть исключительно полезной с точки зрения разработки и оптимизации подходов к профилактике, диагностике и медикаментозной коррекции.

Цель исследования - повысить эффективность терапии полипозных риносинуситов с коррекцией лечебной тактики на основе анализа биохимических и гистоморфологических показателей слизистой оболочки полости носа у лиц, длительно применявших топический глюкокортикостероид.

Задачи исследования:

1. Выявить взаимосвязь субъективного и объективного состояний больных полипозным риносинуситом с длительностью применения курса топического кортикостероида.

2. Изучить биохимические изменения слизистой оболочки полости носа у условно здоровых пациентов и пациентов с полипозными риносинуситами в зависимости от способов и доз применения топического кортикостероида.

3. Изучить гистоморфологические изменения слизистой оболочки полости носа у условно здоровых пациентов и пациентов с полипозными риносинуситами в зависимости от курса применения топического кортикостероида.

4. На основе полученных результатов разработать и внедрить в клиническую практику алгоритм лечения пациентов, страдающих полипозными риносинуситами, с применением топического кортикостероида.

Научная новизна

При сравнительном анализе впервые выявлены анамнестические и клиникоринологические изменения у пациентов с ПРС, длительно применявших и без применения ИГКС. Впервые охарактеризованы морфологические изменения слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух, сопутствующие ПРС, при различных вариантах терапии заболевания с применением ИГКС. Впервые проведено биохимическое исследование слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух при ПРС с применением ИГКС и без применения ИГКС. Показано, что длительное применение ИГКС при ПРС приводит к диспропорционированию процессов свободнорадикального окисления в полипозно измененной ткани и неизмененной слизистой: существенно ограничивается перекисное окисление липидов при одновременной активации окислительной модификации белков. На основании полученных данных впервые разработан алгоритм лечебных мероприятий, направленный на уменьшение частоты рецидивов и улучшение качества жизни пациентов с ПРС.

Практическая значимость работы состоит в определении зависимости биохимических и гистоморфологических изменений слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух от длительности применения топического ИГКС. Данное исследование расширят понимание патофизиологических, патоморфологических и биохимических процессов течения заболевания. В работе продемонстрирована целесообразность коррекции существующих схем ИГКС-терапии ПРС, предусматривающей одномесячные перерывы в лечении, на основании чего разработаны практические рекомендации для врачей-оториноларингологов.

Таким образом, на основании данных, полученных в исследовании, возможна дальнейшая разработка методов профилактики, диагностики и консервативного лечения ПРС, предусматривающих выявление и коррекцию проявлений окислительного стресса у пациентов с ПРС и направленных на снижение количества и частоты рецидивов заболевания, а следовательно, и достижение значимого экономического эффекта, существенное улучшение качества жизни пациентов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Применение интраназальных глюкокортикостероидов в течение 12 месяцев с месячными перерывами в лечении значительно улучшает клиническое течение полипозного риносинусита, уменьшая при этом вероятность развития рецидивов.

2. При полипозном риносинусите наблюдается активация свободнорадикального окисления с преобладанием процессов окислительной модификации белков как в полипозной ткани, так и в самой слизистой оболочке полости носа.

3. Длительное применение интраназальных кортикосодержащих препаратов приводит к усилению окислительной модификации белков на фоне ограничения перекисного окисления липидов в полипозно измененной ткани, что требует поиска медикаментозных путей коррекции данных изменений.

Внедрение в практику

Разработанные методы исследования и алгоритм лечения полипозного риносинусита внедрены в учебный процесс кафедры оториноларингологии Южно-Уральского государственного медицинского университета, в клиническую практику работы отделений оториноларингологии ГМЛПУЗ «Челябинская областная клиническая больница», клиники ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России, МБУЗ ОТКЗ ГКБ № 1, ГБУ «КОКБ», ГБУ «КБСМП», МБУЗ ГКП № 7.

Степень достоверности и апробация работы

Результаты работы доложены на заседаниях Челябинского областного общества оториноларингологов (Челябинск, 2012); на V региональной научно-практической конференции оториноларингологов УрФО «Оториноларингология в глобализации проблем здоровья нации XXI века» (Челябинск, 2012); на IV международной (XI итоговой) научно-практической конференции молодых ученых (Челябинск, 2013).

Степень достоверности полученных результатов диссертации подтверждается их теоретическим анализом, личным участием автора во всех исследованиях, проведенных с помощью современных клинических, инструментальных, биохимических и гистоморфологических методик, сертифицированного оборудования и расходных материалов; актами внедрения результатов работы в учебный процесс и практическую деятельность, проверки первичной документации; статистической обработкой полученных данных и публикацией материалов диссертации в статьях, докладах на большом числе научных конференций.

В диссертации представлены результаты исследований, выполненных лично автором или с его непосредственным участием на базе отделения оториноларингологии ГБУЗ «Челябинская областная клиническая больница», на кафедрах оториноларингологии и биологической химии государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации в период с 2010 по 2013

год. Личный вклад автора в настоящую работу состоит в постановке целей и задач, проведении обследования и лечения пациентов, непосредственном участии в проведении биохимических и гистоморфологических исследований, обработке, анализе и обобщении полученных результатов.

Публикации материалов исследования

Соискатель имеет 10 опубликованных работ, из них по теме диссертации опубликовано 6 научных работ общим объемом 2,3 печатного листа, в том числе 3 статьи в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК для опубликования основных научных результатов диссертаций. 5 работ опубликованы в материалах всероссийских и международных конференций и симпозиумов. Автором получено 2 патента.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 102 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Работа иллюстрирована 18 рисунками и 13 таблицами. Список литературы включает 167 литературных источника, в том числе 85 на русском и 82 на иностранных языках.

ГЛАВА 1

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗЕ, ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ПОЛИПОЗНОГО РИНОСИНУСИТА

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

В стратегии научно-технического развития Российской Федерации особое место отводится концептуальному развитию здравоохранения, которое предусматривает целесообразность научного обоснования и совершенствования диагностики и оказания специализированной медицинской помощи населению. Еще в 1998 году ПальчунВ. Т. акцентировал необходимость снижения уровня оториноларингологической заболеваемости и определял высокую распространенность патологии верхних дыхательных путей, неуклонный рост числа заболеваний носа и околоносовых пазух, в том числе ПРС.

По современным представлениям ПРС относится хроническим воспалительным заболеваниям слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух, характеризуется образованием и рецидивирующим ростом полипов, состоящих преимущественно из отечной ткани, инфильтрированной клеточными элементами (эозинофилами, нейтрофилами и т. д.) [16, 30, 43, 39, 63, 61]. За последние десятилетия были проведены многочисленные исследования различных аспектов ПРС, апробировались новые методы его лечения, предпринимались попытки создания международных клинических рекомендаций и стандартов лечения [37]. Наметился некоторый прогресс в понимании его этиологии, в частности, относительно тканевой эозинофилии, роли аспириновой непереносимости, эйкозаноидных медиаторов и окислительно-восстановительных процессов (антиоксидантного стресса). Стало понятно, что проблема ПРС в первую очередь является терапевтической и лишь во вторую - хирургической (когда консервативное лечение оказывается несостоятельным) [118]. В настоящее время, несмотря на множество проведенных исследований и предложенных

методов лечения, полипозный риносинусит остается одной из наиболее проблемных и нерешенных задач современной оториноларингологии.

При ПРС значительно снижается качество жизни больных. В первую очередь это дискомфорт из-за затруднения, а нередко и отсутствия носового дыхания; снижение, отсутствие или извращенное обоняние, патологическое отделяемое из полости носа; чувство тяжести и боли в области околоносовых пазух; состояния хронической гипоксии и головные боли; слабость, быстрая утомляемость и т. д. [49].

1.1. Эпидемиология, этиология

Говоря об эпидемиологии, нужно констатировать, что среди обращающихся в оториноларингологические кабинеты поликлиник пациенты с ПРС составляют 5 % от общего потока больных [11, 42]. «В быту болезнь, известная как «полипы носа», - пишет в своих работах Пискунов Г. 3. в 2009 году, - встречается довольно часто: у 15-25 % больных с ЛОР-патологией в поликлинике и стационаре» [63]. По данным Писку нова С. 3. и соавт. [63], за 2010 год число случаев полипозного риносинусита выросло с 4,6 до 12,2 на 1000 населения, а по представлению других исследователей, ПРС встречается у 4 % общей популяции населения [56, 93].

В общей популяции распространенность ПРС составляет 0,5-4,3 %, а среди обращающихся к оториноларингологам и аллергологам удельный вес пациентов с ПРС - от 4 до 5 % [46, 148]. Известна примерная частота ПРС у больных БА — 7-15 %, частота полипов у больных с непереносимостью аспирина составляет 3696 %, наличие Б А у больных ПРС варьирует от 29 до 70 % [148]. Однако приведенные цифры касаются только клинически манифестирующих форм заболевания. Реальная распространенность ПРС, с учетом субклинических форм, значительно выше.

Наиболее подвержены заболеванию ПРС взрослые и дети старше 15 лет, в процентн