Автореферат и диссертация по медицине (14.00.07) на тему:Токсиколого-гигиеническая оценка дициандиамидформальдегидной смолы

>Г8 о к МИНСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

- 9 ШОП

УДК 613.63.615.9:677.521

СЕЛЕЗНЕВ Евгений Анатольевич

ТОКСИКОЛОГО-ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ДИЦИАНДИАМИДФОРМАЛЬДЕГИДНОЙ СМОЛЫ

14.00.07 - Гигиена

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Минск - 1997

Работа выполнена з Белорусском научно-исследовательском санитарно-гигиеническом' институте Министерства здравоохранения Республики Беларусь.

Научные руководители: кандидат медицинских наук,

старший научный сотрудник Стельмах В.А., кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник Шевляков В.В.

Официальные оппонента: доктор биологических наук,

профессор Кенигсберг Я.Э.,

кандидат медицинских наук, Дробеня В.В.

Оппонирующая Гродненский государственный

организация: медицинский институт

Защита состоится " 1897г. в ^ часов на за-

седании совета по защите диссертаций Д. 03.18.06 в Минском ордэнг Трудового Красного Знамени государственном медицинском институте Министерства здравоохранения Республики Беларусь по адресу: 220798, г.Минск, проспект Дзержинского, 83.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Минского ордена Трудового Красного Знамени государственного медицинскоп института Министерства здравоохранения Республики Беларусь.

Автореферат разослан

" р^хс?^1997 г.

Ученьй секретарь совета по защите диссертаций

кандидат медицинских наук, у— /

доцент Л. М. Бондарен»

к 1А

I Г

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследований. В основе профилактических мероприятий по предотвращению неблагоприятного влияния химических факторов производственной среды на человека лежат гигиенические регламенты содержания вредных веществ в воздухе рабочей зоны, для экспериментального обоснования которых необходимы сведения об особенностях токсикодинамики и токсикокинетики нормируемых соединений, а также детальное изучение механизмов их токсического действия (С.Н.Голиков и др. ,1986; Н.Ф.Измеров и др., 1996; В.П.Филонов, 1996).

Дициандиамидформальдегидуксусная смола (ДЦУ) - обязательный компонент замасливателей стекловолокна, является самым эффективным, не имеющим до настоящего времени равноценного аналога, клею-щим стекло продуктом, наиболее технологичным закрепителем прямых и сернистых красителей тканей, а также аппретом для трикотажа. Это определяет ее широкое промышленное применение в производствах стеклянных, синтетических и других текстильных волокон и тканей и контакт с ДЦУ большого контингента работающих (Ф.И.Садов и др., 1962; В.Е.Шейко, 1970; Н. Я. Войтехович, 1980; Н.Н.Крючков, 1980).

ДЦУ представляет собой сложный продукт, содержащий в качестве основы дициандиамидформальдегидную смолу (ДЦФС), а также свободные ингредиенты - формальдегид ( до 13% ) и уксусную кислоту (до 9%).

По результатам многолетних исследований профессора А.Т.Сиден-ко с сотрудниками (1967-1982) выработка стекловолокна сопровождается поступлением в воздух рабочей зоны паро-газо-аэрозольной смеси компонентов ДЦУ-содержащих замасливателей. При этом регистрируемые уровни концентраций формальдегида, уксусной кислоты и других компонентов замасливателей в воздухе рабочей зоны ниже предельно допустимых. Вместе с этим, многочисленные литературные данные указывают, что дициандиамидформальдегидуксусная смола является основным этиологическим фактором в возникновении профессиональных дерматозов у рабочих, контактирующих с замасливателями (А.С.Рабен и др., 1975; Я.Н.Аскарова и др., 1976). Работы отечественных профпа-тологов (Г.Г.Захаров и др., 1976; В.Х.Романов и др., 1980) подтверждают, что ДЦУ-содержащие замасливатели часто вызывают у работающих пожсистемные поранения с формированием бронхиальной астмы, токсико-аллергического гепатита и т.д.

Выполненные Г.И.Черкасовой и соавторами (1969), Л.М.Бондарен-ко (1978) экспериментальные исследования нативного технического продукта ДЦУ установили его низкую опасность при пероральном и эпикутанном путях воздействия. Следовательно, есть основание предполагать, что вредное действие ДЦУ, вероятно, обусловлено ее основой - ДЦФС. Приведенные данные определяют актуальность изучения токсикометрии, особенностей биологического действия ДЦФС и разработки мер по профилактике, диагностике и патогенетическому лечению лиц, работающих в производствах, связанных с применением ДЦФС.

Связь работы с крупными научными программами, темами. Исследования проведены в рамках темы социального заказа Министерства здравоохранения Республики "Научное обоснование и разработка критериев профотбора лиц в аллергоопасные производства на основе им-муно-биохимического статуса" (1989-1990гг) и Республиканской научно-технической Программы 06.06.р.3 "Изучить характер и особенности иммунного гомеостаза и пределов адаптации у рабочих на воздействие факторов риска химической и биологической природы, обеспечить пути и методы первичной профилактики заболеваемости" (II гос. регистрации 19941409, 1991-1995ГГ).

Цель исследований - экспериментально установить основные закономерности биологического действия дициандиамидформальдегидной смолы, обосновать ее гигиенический норматив в воздухе рабочей зоны и меры профилактики профзаболеваний у работающих.

Достижение поставленной цели потребовало решения следующих конкретных задач:

1. Изучить токсичность и определить опасность полимерного продукта ДЦФС на экспериментальных моделях однократного, повторного и хронического воздействия при различных путях и уровнях поступления в организм.

2. Выявить закономерности и особенности биологического действия дициандиамидформальдегидной смолы.

3. В условиях эксперимента оценить патогенетическую роль ДЦФС в формировании нарушений функций основных систем организма.

4. На основании исследований обосновать предельно допустим;/! концентрацию ДЦФС в воздухе рабочей зоны и разработать рекомендации, направленные на оздоровление условий труда и проведение меди-

динской профилактики заболеваемости у работающих на производстве стеклянных волокон.

Научная новизна проведенных исследований. Новизна настоящего исследования состоит в том, что впервые изучена токсикокинетика и гоксикодинамика водорастворимого полимера ДЦФС и установлено, что зсобенностью биологического действия этого продукта, с учетом характерных хемобиокинетических свойств, являются выраженные гепато-I нефротропность, а также сенсибилизирующая активность по смешан-юму замедленно-немедленному типу гиперчувствительности, сочетание соторых преимущественно определяет генез экспериментальной токси-со-аллергической патологии.

Научно обоснована необходимость проведения гигиенической рег-тментации ДЦФС по критерию аллергенного действия с учетом нефрот-юпного компонента.

В методическом плане новизна работы заключается в усовершенствовании ряда методик и способов выполнения санитарно-гигиеничес-сих и токсикологических исследований (авторское свидетельство на [зобретение N 1572648 от 10.11.85г. и удостоверения на рационали-!аторские предложения К 348 от 02.04.81г., М 388 от 16.02.82г., N ¡00 от 11.03.83г., N810 от 29.04.88г., N 840 от 15.12.88г.), внед-)енные в практику научно-исследовательской работы БелНИСГИ.

Практическая значимость работы. На основании токсико-аллерги-[еских критериев вредности установлен гигиенический норматив ДЦФС ! воздухе рабочей зоны на уровне 0.2 мг/м3 с отметкой "аллерген" п. 1472 СанПиН 11-19-94 "Перечень регламентированных в воздухе абочей зоны вредных веществ.").

Выявленные закономерности и особенности аллергического, неф-'0- и гепатотропного действия ДЦФС позволили обосновать показатели тиопатогенетической диагностики при проведении предварительных и ериодических медицинских осмотров работающих.

Материалы работы использованы для разработки методических ре-шендаций "Диагностика и профилактика профессиональных аллергозов ' рабочих производства стекловолокна" (МЗ БССР, Минск, 1986), ме-одических указаний "Критерии профессионального отбора лиц, посту-ающих на аллергоопасные работы" (МЗ РБ N 03/082-9107, 1991), ме-одических указаний "Требования к постановке экспериментальных

исследований по изучению аллергенных свойств и обоснованию ПДК промышленных химических аллергенов в воздухе рабочей зоны" (представлена на утверждение в МЗ РБ), а также для разработки и внедрения комплекса мероприятий по гигиенической оптимизации условий труда, медико-профилактическому обеспечению рабочих при применении ДЦФС в производстве стекловолокна.

Экономическая значимость полученных результатов состоит в социальном эффекте от мероприятий по оздоровлению условий труда и профилактике заболеваемости при производстве стеклянных и других волокон.

Основные положения, выносимые на защиту:

- дициандиамидформальдегидная смола является высокоопасным химическим соединением и относится ко II классу опасности по классификации ГОСТ 12.1.007-78. Проявление токсического действия ДЦФС не зависит от путей поступления в организм и половых различий экспериментальных животных.

- при введении.14С-ДЦФС отмечается накопление радиоактивной метки в почках и печени, а также медленный процесс очищения этих органов. Характерные сдвиги в функциональном состоянии мочевыдели-тельной и гепато-билиарной систем позволяют считать гепато- и неф-ротропные эффекты биологического действия в качестве определяющих в патогенезе интоксикации ДЦФС .

- дициандиамидформальдегидная смола обладает выраженной сенсибилизирующей активностью, а установленный порог аллергенного действия ниже порога хронического по токсическому эффекту. Установленные особенности биологического действия послужили основой для обоснования ПДК продукта в воздухе рабочей зоны и разработке ряда рекомендаций по профилактике и диагностике профессиональны) заболеваний.

Личный вклад соискателя.

Автором лично выполнены экспериментальные исследования ш токсиколого-гигиенической оценке ДЦФС со статистической обработко! результатов. При непосредственном участии автора проведены гигиенические, иммунологические, биохимические и патоморфологически! исследования.

Результаты исследований доложены и обсуждены на:

- V съезде фармацевтов, фармакологов и токсикологов "Фармакология и токсикология природных и синтетических соединений", Минск, 1989 г.

- I иммунологическом съезде Белоруссии "Экологические проблемы иммунологии и аллергологии", Минск, 19-21 ноября 1990 г.

- научной конференции "Актуальные вопросы медицины". Витебск, 1994 г.

- IX съезде работников профилактической медицины Республики Беларусь, Минск, 26-27 сентября 1996 г.

Опубликованность результатов. По материалам исследований опубликовано 14 печатных работ, в которых изложены основные положения диссертации.

Структура и объем диссертации. Работа состоих из введения, общей характеристики, 7 глав и выводов, списка использованных источников, приложения. Диссертация изложена на 173 страницах, иллюстрирована 55 таблицами, 9 рисунками, 10 приложениями. Список литературы включает 178 источников, в т.ч. 22 иностранных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ

Материалы и методы исследования. Объектом изучения явилась дициандиамидформальдегидная смола (ДЦФС).

Гигиенические исследования проведены на Заволжском химическом заводе (производство дициандиамидформальдегидуксусной смолы), на Полоцком ПО "Стекловолокно" и ряде других аналогичных производств, связанных с применением смолы. В теплый и холодный периоды года в цехах этих производств отобрано 243 пробы воздуха и смывов с кожи на содержание ДЦФС и свободных ингредиентов (формальдегида и уксусной кислоты).

Определения ДЦФС в воздухе производственных помещений, на кожных покровах работающих и спецодежде проводили газохроматогра-фическим методом (А.Л.Перцовский и др., 1982).

Экспериментальные исследования выполнены на четырех видах животных (831 половозрелой нелинейной белой крысе, 204 рандобредных

белых мышах, 547 морских свинках-альбиносах и 6 кроликах породы Шиншилла).

Комплекс токсикологических, физиологических, биохимических, патоморфологических, аллергологических и статистических методов исследования позволил оценить токсическое действие ДЦФС при различных путях поступления (внутрижелудочный, ингаляционный, эпику-танный и внутрибрюшинный) в острых, повторных и хронических экспериментах.

Параметры острой токсичности определены по Литчфилду и Уил-коксону, с расчетом показателей потенциальной опасности смертельного отравления (И. В.Саноцкий, И.П.Уланова, 1975).

Изучение местно-раздражающего и кожно-резорбтивного действия ДЦФС проведено согласно методическим указаниям "Оценка воздействия вредных химических соединений на кожные покровы и обоснование допустимых уровней загрязнения кожи"(М., 1979), с использованием общепринятых критериев вредности эпикутанного воздействия ксенобиотиков (Н.Г.Иванов, 1985).

Кумулятивные свойства ДЦФС изучены при введении в желудок мышам в тесте Р.Lim е.а. (1961), начальная доза - 1/10 DL50, продолжительность опыта 28 суток, и в 30-сугочном эксперименте по схеме Ю.С.Каган и В.В.Станкевич (1964) на крысах (доза - 1/10 DL50).

Для изучения особенностей токсического действия ДЦФС в по-дострых экспериментах использовали комплекс физиологических, биохимических и патоморфологических показателей, позволивших интегрально охарактеризовать состояние организма в целом и дать оценку ведущим системам и органам - нервной, сердечно-сосудистой, дыхательной, функциям почек и печени и др. В разные сроки опытов определяли массу и температуру тела, частоту сердцебиения, суммацион-но-пороговый показатель по С.В.Сперанскому (1975), поведенческие реакции животных (Е.С.Балынина, 1980), продолжительность пред- и наркозного периода после внутрибрюшинного введения гексенала (С.В.Сперанский, 1980). Морфологический состав периферической крови анализировали общеклиническими методами (Е. А. Кост,1975). Дл? оценки состояния почек определяли суточный диурез, реакцию и плотность мочи (Н.Н.Пушкина, 1969), белок в моче (А.И.Михеева i И.А.Богородова,1969), уровни мочевины, хлоридов в моче и сыворотке крови, используя наборы фирмы "Лахема", креатинин (В.Г.Колб, В.С.Камышников,1982) и уровень средних молекул в сыворотке кров!

(В.К.Осипова и др.,1987).

В сыворотке крови определяли активность аланин- и аспартата-минотрансфераз унифицированными методами, орнитин-карбамоилтранс-феразы (Й.Тодоров, 1963), лактатдегидрогеназы (Г.А.Кочетов,1971), содержание холестерина и желчных кислот (В.П.Мирошниченко и др.,1978), в печени определяли активность глутаматдегидрогеназы (В.А.Асатиани, 1969), аминопириндеметилазы и анилингидроксилазы (А.И.Карузина и др.,1977).

Фракции фосфолипидов легочной ткани исследовали методом тонкослойной хроматографии на пластинках (В.Кейтс, 1975), а поверхностную активность сурфактанта легочной ткани изучали полярографическим методом ( С.В.Бестужева и др., 1978).

Патоморфологические иследования внутренних органов животных проведены по общепринятым методам (Г.А.Меркулов, 1969).

Методом "витального окрашивания" определяли способность органов подопытных животных поглощать и выделять краситель (нейтральный красный) (А.И.Копаев, 1985), а с помощью 14С-ДЦФС (синтезированного в лаборатории института) - распределение и выведение метки, токсикокинетические параметры рассчитывали методом последовательного логорифмирования в рамках одночастевой модели со всасыванием (J.G.Wagner, 1976).

Для оценки функционального состояния почек использовали модель острой почечной недостаточности (подкожное введение двухло-ристой ртути) на фоне внутрижелудочного введения ДЦФС в дозах 1/20 DL50 и 1/40 DL60 с последующим изучением ряда биохимических и гематологических показателей, характеризующих патологию почек (А. Л.Кухарчук и др., 1992).

Исследования аллергенной активности ДЦФС изучали на моделях внутрикожной сенсибилизации, а опасность аллергенного поражения -при ингаляционном воздействии на морских свинок, с выявлением гиперчувствительности замедленного и немедленного типа по величине кожных тестов и теста опухания уха животных (В. В.Шевляков, 1995), реакций специфического лейколизиса (Л.А.Дуева и др., 1978), агломерации лейкоцитов и микропреципитации (Л.А.Дуева и др..1976).

Эмбриотропное и тератогенное действие ДЦФС изучалось в соответствии с "Методическими указаниями по установлению порогов действия промышленных ядов на генеративную функцию" (М.,1970).

Мутагенную активность ДЦФС и ДЦУ определяли экспресс-методом

по тесту Эймса (ВОЗ, 1988).

Экспериментальные данные выражали в когерентных единицах СИ, подвергали статистической обработке общепринятыми методами (М.Л.Беленький,1963).

Результаты собственных исследований.

Гигиеническими исследованиями условий труда при производстве и применении ДЦУ установлен высокий уровень содержания ДЦФС в воздухе рабочей зоны и на кожных покровах работающих. На этом фоне концентрации формальдегида и уксусной кислоты не привышали ПДК. Полученные результаты подтвердили данные А.Т.Сиденко (1969-1978Г.г) о ведущей роли составляющих ДЦУ в формировании неблагоприятных условий труда в производстве стекловолокна и подтвердили необходимость проведения токсиколого-гигиенической оценки ДЦФС с обоснованием регламента ее содержания в воздухе рабочей зоны.

Экспериментами установлено, что острая интоксикация ДЦФС при различных путях поступления (ингаляционном, пероральном, интрапе-ритонеальном) для крыс, мышей и морских свинок протекала практически идентично и характеризовалась, в основном, нейротоксическими проявлениями с последующей выраженной адинамией.

По параметрам острой ингаляционной токсичности изучаемый продукт относится ко II классу опасности, согласно ГОСТ 12.1.007.76.

Порог острого действия для крыс и морских свинок установлен на уровне 167,0 и 150,0 мг/м3, соответственно. Для крыс показатели вредности при установлении Limac определены по изменениям состояния нервной системы (СПП), а для морских свинок - почек (уровень средних молекул в сыворотке крови).

Коэффициенты видовой и половой резистентности на уровне сред-несмертельных доз и Limac не превышают трех, что указывает на отсутствие выраженных различий в видовой и половой чувствительности данных видов экспериментальных животных к пероральному и внутриб-рюшинному воздействию продукта. При ингаляционном пути поступления ДЦФС морские свинки оказались чувствительнее крыс. Зона острого действия продукта по данным токсикометрии, установленным для морских свинок, составляет 10,7, что позволяет отнести данный продукт к химическим соединениям II класса - высокоопасным.

При эпикутанных аппликациях ДЦФС в дозе 5,5 мг/кг гибели жи-

вотных не установлено, что позволило классифицировать его как малоопасный продукт. Результаты изучения действия ДЦФС на кожу и слизистые оболочки экспериментальных животных (морские свинки, крысы, кролики) свидетельствуют, что данный продукт, по выявленным в условиях эпикутанного воздействия признакам, следует отнести к веществам с умеренно раздражающим местным действием.

Кумулятивные свойства изучали при внутрижелудочном введении ДЦФС мышам и крысам в дозовозрастающем и дозомонотонном режимах. Гибели животных не отмечалось, что не позволило рассчитать коэффициент кумуляции. Однако анализ данных, полученных в результате физиологических и биохимических исследований позволили определить влияние ДЦФС на функциональное состояние почек и печени.

При внутрикожном пути поступления в организм морским свинкам и белым мышам, ДЦФС в дозе 0,56 мг/кг (в полном адъюванте Фрейнда) вызывал почти у всех животных индукцию немедленно-замедленного типа гиперчувствительности, выраженность которой зависела от величины дозы, что характеризует ДЦФС как сильный аллерген.

Особенности хемобиокинетики ДЦФС изучены на белых крысах при внутрибрюшинном введении 14С-ДЦФС в дозе 6,2 мг/кг. Количественное распределение 14С-ДЦФС в организме происходило неравномерно, и имело следующий характер: мозг<сердце<кровь<легкие<селезенка<пе-чень<почки. При этом наиболее высокий гематоорганный коэффициент отмечался в отношении печени и почек.

На основании этих данных можно сделать заключение, что радиоактивная метка практически не проникает через гематоэнцефаличес-кий барьер и поэтому основное внимание должно быть обращено на формализацию и анализ токсикокинетических констант ДЦФС для крови, печени и почек.

Процесс очищения крови от радиоактивной метки происходил достаточно быстро (Т1/2 = 40 мин), а элиминация из почек и особенно из печени протекала медленно (Т1/2 соответственно 1,63 и 6,43 ч). Накопление метки преимущественно в почках и печени и медленный процесс очищения этих органов от продукта, а также данные о преимущественно печеночном метаболизме компонентов продукта с экскрецией метаболитов с мочой позволили определить гепато- и нефроспе-цифические показатели в качестве основных критериев вредности.

Способность аэрозоля ДЦФС вызывать интоксикацию организма белых крысах и морских свинках изучалась в условиях 4 месячного ин-

галяционного воздействия на уровне 1,85+0,035 и 10,4+0,06 мг/м3.

При выявлении потенциально возможного действия на печень аэрозоля ДЦФС в хроническом эксперименте исследовано несколько основных ферментативных систем различной клеточной локализации, позволяющих судить о разных сторонах метаболизма в этом органе. В частности, изучены активность аминопиридиндеметилазы и анилингид-роксилазы в микросомальной фракции, глутаматдегидрогеназы - в ми-тохондриальной. Кроме того, исследована активность аланин- и ас-партатаминотрансферазы в сыворотке крови. Зарегистрированное повышение активности перечисленных ферментов свидетельствовало о нарушениях различных сторон метаболизма этого органа. Приведенные данные и обнаруженные изменения содержания интермедиатов липидного обмена в сыворотке крови, нарушения экскреторной функции печени, а также выявленные при патоморфологических исследованиях нарушения гемодинамики и дистрофические изменения в печени подтверждали наличие гепатотоксического эффекта при хроническом воздействии ДЦФС.

Полученные данные согласуются с результатами клинико-профпа-тологических обследований работающих в контакте с ДЦФС-содержащими замасливателями стекловолокна. Эти материалы свидетельствуют о высокой частоте патологии гепато-билиарной системы: у 81% обследованных выявлены увеличение печени, болевой и билиарный синдромы, нарушения белковообразующей и детоксицирующей функций органа (В.Х.Романов, В.Г.Беликов,1980). Учитывая, что аллергизация сенсибилизатора химической природы, как правило, сопровождается аутоиммунными процессами (О.Г.Алексеева, Л.А.Дуева,1978), можно утверждать, что в патогенезе поражения печени от воздействия ДЦФС-содер-жащих замасливателей токсико-аллергенный механизм является ведущим. Это следует учитывать при медосмотрах работающих, диагностике и реабилитации больных с токсико-аллергенной патологией гепато-билиарной системы.

Вместе с этим, химические профессиональные аллергозы, обусловленные действием замасливателей, характеризуются полисистемным и сочетанным поражением работающих (Г.Г.Захаров, 1976). Действительно, воздействие аэрозоля ДЦФС оказывало выраженное влияние на показатели животных, отражающие функциональное состояние "красного" ростка крови. У белых крыс и морских свинок наблюдали выраженную тенденцию к снижению в периферической крови количества эритроцитов и гемоглобина. Данные анемические изменения протекали у жи-

вотных на фоне повышенных в восстановительный период относительных коэффициентов массы одного из ведущих при гемопоэзе органов - селезенки. По данным амбулаторно-клинических наблюдений (В.Х.Романов, 1976), из 489 обследованных работающих на заводах стекловолокна увеличение селезенки отмечалось у 63%.

Аэрозоль ДЦФС индуцирует у животных комплекс сдвигов в функциональном состоянии главного органа выделительной системы - почек. Как правило, гиперхлоринурия, гиперпротеинурия и повышенная экскреция мочевины наблюдались у подопытных животных (крысы, морские свинки) на протяжении всего эксперимента. К концу хронического опыта в сыворотке крови морских свинок обнаружено выраженное повышение одного из наиболее показательных для оценки функции почек теста - пула средних молекул на фоне возрастания относительного коэффициента массы почек. С учетом некоторых показателей, характеризующих нефротропное действие ДЦФС, выявлены патогенетические особенности токсического влияния продукта на функции почек экспериментальных животных. Повышение суточного диуреза к концу эксперимента указывало на наличие выраженных нарушений в водно-солевом обмене, а отсутствие при этом значительного снижения плотности мочи отрицало непосредственное повреждающее влияние ДЦФС на каналь-цевый аппарат почек. Наличие протеинурии и хлоринурии, на фоне их повышенного содержания в сыворотке крови, свидетельствовало о нарушениях фильтрационных процессов, происходящих в клубочковой зоне почек.

Внутрижелудочное действие ДЦФС на фоне острой почечной недостаточности, вызванное сулемой на уровне сублетальных доз, достоверно повышало содержание мочевины и креатинина в сыворотке крови, что можно охарактеризовать как потенцирование нефротоксичности.

В патогенезе поражения почек вполне вероятно участие и иммунного механизма. Об этом свидетельствует тот факт, что ДЦФС при всех изученных путях поступления в организм морских свинок вызывает индукцию антигаптенных преципитирующих антител в высоких титрах, т.е. формируется иммунокомплексный тип аллергенных реакций (В.И. Пыцкий, 1984), с последующим развитием воспаления с альтерацией, экссудацией и пролиферацией в форме "иммунокомплексного нефрита" (Д. К. Новиков, 1991).

Характерное поражение мочевыделительной системы под воздействием ДЦФС в эксперименте вполне согласуется с данными анализа за-

болеваемости с временной утратой трудоспособности работниц производства стекловолокна, определяющими болезни мочеполовых органов по частоте случаев на второе место (А.Т.Сиденко,1982).

ДЦФС при пероральном и ингаляционном путях поступления в организм беременных белых крыс не оказывала значимого влияния на их репродуктивную функцию, однако проявляла умеренно выраженный негативный эффект на эмбриогенез в первую половину беременности животных.

Установленные особенности биологического действия ДЦФС, проявляющиеся в гепато- и нефротропном компонентах, практически идентичны при различных уровнях воздействия продукта ( в условиях повторного введения в желудок и ингаляционного воздействия при определении порога однократного и хронического действия) и свидетельствуют об единых механизмах развития токсических эффектов под влиянием ДЦФС. При этом морские свинки являются более чувствительным видом животных, по сравнению с белыми крысами. Указанное обусловило выбор лимитирующих показателей (показателей вредности) при определении порога хронического действия среди функциональных показателей состояния печени, почек и красного ростка крови.

В условиях хронического (в течение 4-х месяцев) ингаляционного действия ДЦФС на морских свинках и белых крысах установлен ЫшсП, равный 2,43+0,12 мг/м3. В качестве показателя вредности выступает тест, характеризующий функциональное состояние почек -уровень средних молекул в сыворотке крови.

При ингаляционом воздействии ДЦФС в концентрациях 10,4 и 1,85 мг/м3 достоверно возрастали все изучаемые иммуноаллергические показатели. Это подтверждает этиологическую роль молекул ДЦФС в индукции гиперергического иммуного ответа, а порог сенсибилизирующего ингаляционного действия продукта установлен на уровне 0,4 мг/м3.

Выраженная сенсибилизирующая активность ДЦФС при всех способах введения в организм и тот факт, что порог сенсибилизирующего эффекта ниже порога хронического действия, обусловили необходимость повысить коэффициент запаса, рассчитанный по токсическому эффекту (К.К.Сидоров,1986), до 13,5. При этом предельно допустимая концентрация аэрозоля ДЦФС в воздухе рабочей зоны обоснована на уровне 0,2 мг/м3 (II класс опасности) с указанием на аллергоопас-ность этого химического соединения.

Условия производства и промышленного применения ДЦФС должны соответствовать требованиям действующих санитарных норм и правил, обеспечивать соблюдение установленного регламента содержания ДЦФС в воздухе рабочей зоны. Особое внимание должно уделяться мероприятиям, направленным на снижение контакта работающих с ДЦФС, защиту от него органов дыхания и кожных покровов, которые сформулированы в рекомендациях, внедряемых на производстве стекловолокна.

При поступлении или переводе на работы, приводящие к контакту с ДЦФС, все лица должны подвергаться предварительным и периодическим осмотрам, предусматривающим полноту осмотра всеми специалистами, с особым вниманием на функции печени и почек, выполнением всех специальных и лабораторных исследований.

С учетом специфики биологического действия ДЦФС необходимо проведение тщательного профессионального отбора, обратив особое внимание на изучение профмаршрута поступающих лиц, углубленное изучение аллергологического анамнеза и состояния органов дыхания, нервной и выделительной систем, гепато-билиарной сферы, кожных покровов и слизистых оболочек. Выявление у лиц заболеваний этих органов, причем аллергических даже в анамнезе, является противопоказанием к допуску на работу, связанную с возможным воздействием ДЦФС.

Диагностика профессиональной аллергопатологии должна основываться на постановке аллергологических провокационных проб с ДЦФС: эпикутанных с 1% водным раствором, ингаляционных с 0,05% водным раствором, а также простых и доступных лабораторных аллергодиаг-ностических методик - РСАЛ, РСЛЛ, РСМП, позволяющих выявить основные типы аллергических реакций, с соответствующими концентрациями ДЦФС 0,025; 0,05 и 0,5% растворами. Учитывая негативное влияние на эмбриогенез в ранние сроки беременности, необходимо прекращение контакта работающих женщин с ДЦФС с момента установления беременности.

По показаниям, при диагностике симптомов поражения гепато-билиарной и мочевыделительной систем, рекомендуется проведение следующих дополнительных лабораторных исследований: определение содержания средних молекул, креатинина в сыворотке крови и креатини-на в моче.

Разработанные на основании исследований конкретные рекомендации и предложения включены в нормативно-методические документы,

утвержденные Министерством здравоохранения Республики Беларусь.

ВЫВОДЫ

1. Широко применяемая в промышленности дициандиамидформальде-гидная смола является высокоопасным химическим соединением (II класс опасности по классификации ГОСТ 12.1.007-76). Клиническая картина смертельного отравления при однократном пероральном, инт-раперитониальном и ингаляционном воздействии не зависит от вида и пола экспериментальных животных и характеризуется двухфазностью с симптомами первоначального возбуждения нервной системы и последующей выраженной адинамией. Морские свинки являются более чувствительным видом животных к токсическому действию продукта. Дицианди-амидформальдегидная смола не обладает кумулятивными свойствами на смертельном уровне.

2. В условиях однократного внутрибрюшинного введения 14С-ди-циандиамидформальдегидной смолы радиоактивная метка не проникает через гематоэнцефалический барьер, при этом отмечаются высокие уровни ее накопления в почках и печени и медленный процесс очищения этих органов.

3. Характер изменений показателей мочевыделительной и гепа-то-билиарной систем подопытных животных при острых и хронических интоксикациях дициандиамидформальдегидной смолой в комплексе с ее хемобиокинетическими свойствами позволяет считать гепато- и неф-ротропные нарушения в качестве лимитирующих критериев вредности при гигиенической регламентации продукта.

4. Дициандиамидформальдегидная смола обладает сильной сенсибилизирующей активностью при всех изученных путях поступления в организм, адекватных производственным. На основании выявленных закономерностей "доза-аллергенный эффект" дициандиамидформальдегидной смолы при ингаляционном пути поступления установлен порог ее специфического сенсибилизирующего действия (0,4 мг/м3), который находится ниже порога хронического токсического эффекта (2,43 мг/м3).

5. Результаты исследований позволили обосновать гигиенический регламент содержания дициандиамидформальдегидной смолы в воздухе рабочей зоны на уровне 0.2 мг/м3, с пометкой "аллерген".

6. Ведущим химическим вредным фактором условий труда работаю-

щих при синтезе и применении в производстве стекловолокна является ДЦФС, нефро-, гепатотропные и аллергенные эффекты которой преимущественно определяют патогенез профессиональных поражений, что требует внедрения предложенных рекомендаций по профилактике и диагностике профзаболеваний.

Автор выражает сердечную благодарность доктору медицинских наук Олефчр Агнессе Ивановне за внимание и консультативную помощь.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Селезнев Е.А..Мороз Ю.К. Особенности распределения ДЦФС в организме белых крыс // Материалы объед. съезда научн. медиц. обществ Белоруссии., г. Витебск.- Минск, 1984.- С. 101.

2. Романов В.X. .Шевляков В.В., Селезнев Е. А.,Бончковская Т.Ю., Козловская Т. В., Новицкая Т. В. Аллергенная опасность промышленного применения замасливателя стекловолокна // Тез. материалов V съезда гигиенист., сан. врачей, эпидемиол., микробиол. и инфекционистов Узбекистана. г.Ташкент.- Ташкент, 1987,- С.45-48.

3. Шевляков В.В., Бончковская Т.Ю., Селезнев Е.А., Серко И.И., Худницкий С.С., Новицкая Т.В. Особенности условий и характера труда работниц при внедрении новых типов машин текстильной переработки волокна // Проблемы охраны труда и здоровья женщин на современном этапе и пути их решения: Тез. докл. Всесоюзн. конф., г.Иваново.- Иваново, 1988.- С.178-179.

4. Шевляков В.В., Селезнев Е.А., Серко И.И., Новицкая Т.В., Худницкий С.С., Абрамова Л.Н. Гигиеническая оценка одностадийной технологии выработки стекловолокна // Сборник научных трудов НПО "Стеклопластик", г. Москва. - М., 1988.- С. 93-96.

5. Шевляков В.В., Сиденко А.Т., Селезнев Е.А.. Серко И.И., Новицкая Т. В., Клебанов Р. Д., Худницкий С. С., Эрм Г. И., Шнайдер Л.И., Ракевич А.Г., Ребров Э.И., Третьяков Г.П. Гигиеническая эффективность одностадийного производства стекловолокна // Гигиена труда и проф. заболевания. - 1989,- N 7,- С. 44-45.

6. Селезнев Е.А., Стельмах В. А. Токсичность дициандиамидфор-мальдегидной смолы в условиях однократного воздействия // Фармакология и токсикология природных и синтетических соединений: Тез.

докл. V съезда фармацевтов, фармакологов и токсикологов,г.Минск. -Минск, 1989,- С.108-109.

7. Селезнев Е.А., Стельмах В.А., Шевляков В.В. Особенности эпи-кутанного действия дициандиамидформальдегидной смолы // Актуальные проблемы современной химии: Тез. докл. к Республ. научно-техническому семинару, г. Чебоксары. - Чебоксары, 1990.-С. 59.

8. Шевляков В.В., Селезнев Е.А., Эрм Г.И. Аллергенные свойства полимера ДЦУ // Экологические проблемы иммунологии и аллергологии: Тез. докл. I иммунол. съезда Белоруссии, г. Минск. - Минск, 1990.-С.183.

9. Шевляков В.В., Селезнев Е.А., Эрм Г.И., Новицкая Т.В., Худ-ницкий С.С., Ребров Э.И., Серко И.И. Особенности условий труда работающих при внедрении прогрессивных технологий в производстве стекловолокнистых материалов // Гигиена труда и охрана окружающей среды в химической промышленности: Сборник науч. труд., г.Нижний Новгород. - Нижний Новгород, 1991.- С.30-33.

10. Селезнев Е.А. Характер биологического действия дициандиамидформальдегидной смолы в условиях длительного ингаляционного воздействия // Актуальные вопросы гигиены и эпидемиологии в Белоруссии: Тез. материал. VIII объединенного съезда гигиен, и эпидемиологов, г. Пинск. - Пинск, 1991. - С. 167-169.

И. Половинкин Л.В., Селезнев Е. А., ЮркевичЕ.С. Особенности нефротропного действия продукта "Витерол" и дициандиамидформальдегидной смолы // Фармакологические свойства новых химических соединений и некоторых лекарственных препаратов: Материалы конф., г. Минск.- Минск, 1994.- С.118-119.

12. Селезнев Е.А., Мороз Ю. К. Особенности хемобиокинетики дициандиамидформальдегидной смолы у белых крыс при однократном воздействии // Фармакологические свойства новых химических соединений и некоторых лекарственных препаратов:Материалы конф.,г.Минск. -Минск, 1994.- С. 122-123.

13. Селезнев Е.А. Особенности биологического действия дициандиамидформальдегидной смолы и ее токсиколого-гигиеническая регламентация // Актуальные вопросы медицины: Тез. докл. юбилейн. конф., г. Витебск. - Витебск, 1994.- С. 46.

14. Селезнев Е.А. Изучение токсикологического действия дициандиамидформальдегидной смолы в сравнении с ее продуктами конденсации // Развитие гигиенической науки на современном этапе. Материа-

лы IX съезда работников профилакт. мед. РБ., г. Минск. - Минск, 1996,- Т. II.- С. 99-100.

Р Э 3 Ю М Е

СЕЛЯЗНЕУ ЯУГЕН АНАТ0ЛЕВ1Ч

ГАКС1К0ЛАГА-Г1ГТЕН1ЧНАЯ АЦЭНКА ДЫЦЫЯН-ДЫЯМIДФАРМАЛЬДЭГIДНАЙ СМАЛЫ

Ключавыя словы: дыцыяндыям1дфармальдэг1дная смала, гепатат-ропнасць, нэфратропнасць, сэнс1б1л1зуючая актыунасць, найбольш да-пушчальная канцэнтрацыя, паветра рабочай зоны.

Аб'ект даследвання: д1ц1янд1ам1дформальдег1дная смала, экспе-рыментальныя жывелы, тэст-с1стэмы, паветра рабочай зоны.

Мэта работы: экспериментальна высветл!ць асноуныя заканамер-насц! б1ялаг1чнага уздзеяння дыцыяндыям1дфармальдэг1днай смалы, абгрунтаваць яе г1г!ен1чны нарматыу у паветры рабочай зоны 1 меры праф1лактыка прафес!йных захворванняу у працоуных.

Метады даследвання: спектрафотаметрычны, 1онамерны, газахра-матаграф1чны, радыеметрычны, эксперыментальныя на цеплакроуных ш-велах 1 тэст-с1стэмах, 1муналаг1чныя, б1ях!м1чныя, марфалаг1чныя, статыстычныя.

Апаратура: спектрафатометр, храматограф, аптычны м1краскоп, вадкасны сцынцыляцьйны л1чыльн1к, асп1ратар.

Атрыманыя вын1к1: вьш1к1 праведзенных даследванняу выкарыста-ны для абгрунтавання Пг1ен1чнага нарматыву дьщыяндыам!дфармальде-г1днай смалы у паветры рабочай зоны, а таксама распрацоук! мета-дычных указанняу 1 укаранення рэкамендацый па г1г1ен!чнай аптым!-зацы! умоу працы у вытворчасц! шкловалакна.

Навуковая нав!зна: упершыню вывучана такс1кадынам1ка 1 такс!-как1нетыка дыцыяндыям!дфармальдэг1днай смалы 1 высветлена, што спалученне яе гепата- 1 нэфратропнасц! з высокай сэнс1б1л1зуючай актыунасцю пераважна вызначае генез такс1ка-алерг1чнай паталогП, а рэгламентацыю дыцыяндыям1дфармальдэг1днай смалы неабходна пра-водз1ць па алерг1чнаму дзеянню з ул1кам такс1чнага (нэфратропнага) крытэрыя шкоднасщ.

Рэкамендаш! па выкарыстанню: планаванне мерапрыемствау па зшжэнню кантакту 1 ахова працуючых ад дыцыяндыям1дфармальдэг1днай смалы, праф1лактыка прафес!йных захворванняу.

Вобласць выкарыстання: М1н1стэрства аховы здароуя, цэнтры г1-г1ены 1 эп1дэм1ялогП, мед!нстытуты, НД1 г1г1ен1чнага нак1рунку.

РЕЗЮМЕ Селезнев Евгений Анатольевич

ТОКСИКОЛОГО-ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ДИЦИАН-ДИАМИДФОРМАЛЬДЕГИДНОЙ СМОЛЫ.

Ключевые слова: дициандиамидформальдегидная смола, гепатот-ропность и нефротропность, сенсибилизирующая активность, предельно допустимая концентрация, воздух рабочей зоны.

Объект исследования: дициандиамидформальдегидная смола, экспериментальные животные, тест-системы, воздух рабочей зоны.

Цель исследований: экспериментально установить основные закономерности биологического действия дициандиамидформальдегидной смолы, обосновать ее гигиенический норматив в воздухе рабочей зоны и меры профилактики профзаболеваний у работающих.

Методы исследования: спектрофотометрический, иономерный, га-зохроматографический, радиометрический, экспериментальные на теплокровных животных и тест-системах, иммунологические, биохимичес-

кие, морфологические, статистические.

Аппаратура: спектрофотометр, хроматограф, иономер, оптический микроскоп, жидкостной сцинтилляционньгй счетчик, аспиратор.

Полученные результаты: результаты проведенных исследований использованы для обоснования гигиенического норматива дициандиа-мидформальдегидной смолы в воздухе рабочей зоны, а также разработки методических указаний и внедрения рекомендаций по гигиенической оптимизации условий труда в производстве стекловолокна.

Научная новизна: впервые изучена токсикокинетика и токсикоди-намика ДЦФС и установлено, что сочетание ее гепато- и нефротроп-ности с высокой сенсибилизирующей активностью преимущественно определяет генез токсико-аллергической патологии, а регламентацию ДЦФС необходимо проводить по аллергенному действию с учетом токсического (нефротропного) критерия вредности.

Рекомендации по использованию: планирование мероприятий по снижению контакта и защите работающих от дициандиамидформальдегид-ной смолы, профилактике профессиональных заболеваний.

Область применения: Министерство здравоохранения, центры гигиены и эпидемиологии, мединституты, НИИ гигиенического профиля.

SUMMARY

EUGENIY A. SELEZNEV

TOXICO-HYGIENIC ASSESSMANT OF DICYAN-DIAMIDEFORMALDEGIDE OF PITCH

Key words: dicyandiamideformaldegide of pitch, nephrotropic, hepatotropic, sensibility action, extreme the allowable concentration, air of working zone.

Study subject: dicyandiamideformaldegide of pitch, experimental animals, test-systems, air of working zone.

Study goal: experimentally to establish basic for conformity of biological action dicyandiamideformaldegide of pitch, to prove hygienic spefication In air of working zone and preventive maintenance of occupational diseases at working.

Study methods: spectrophotometry, ionomeric, gas-chromatog-rafic, radiometric, experimental on norm blooded animals and test-systems, immunological, biochemical, morphological, statistical.

Equipment: spectrophotometer, chromatograph, optical microscope, liquid scintillation counter, respirator.

Results: the results of conducted researches are used for substantation hygienic of spefication for dicyandiamideformaldegide of pitch in air of working zone, as well as the elaboration of methodical instructions and an introduction of recommendations on hygienity of optimization of working condition in production of glass filament.

Mew scientific data: is for the first time investigated toxi-codinamic and toxicokinetic dicyandiamideformaldegide of pitch and is established, that the combination hepato- and nephrotropic with high sensibility by activity predominantly defines genes of toxi-co-allergenus pathology and a regulation of dicyandiamideformaldegide of pitch is necessary to conduct on allergening to action with account toxicology (nephrotropic) criterion of a damage.

Usage area: the planning of measures on decrease of contact and protection working from dicyandiamideformaldegide of pitch, preventive maintenance of occupational diseases.

Area of application: Minister of Public Health, the Centers of Hygien and epidemiology, medical colleges, Hygien-Research ins-

titutes.