Автореферат и диссертация по медицине (14.00.40) на тему:Сцинтиграфия простаты с 99m Tc- технетрилом в ранней добиопсийной диагностике рака предстательной железы

На правах рукописи

Коренев Иван Викторович

Сцинтиграфия простаты с 99т Тс- технехрилом в ранней добиопсийной диагностике рака предстательной железы

14.00.40 - урология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 О ДЕК 2009

Челябинск - 2009

003488807

Работа выполнена на кафедре урологии и андрологии ГОУ ДПО «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (ректор - доктор медицинских наук, профессор Фокин A.A.)

Научные руководители:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук

Ведущее учреждение:

Московская »медицинская академия им. И.М. Сеченова

заседании Диссертационного совета Д 208.056.01 при ФГУ НИИ урологии Росмедтехнологий по адресу: Москва, 3-я Парковая ул., д.51

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ НИИ урологии Росмедтехнологий (Москва, 3-я Парковая ул., д.51).

Автореферат разослан «/ » /¿¿\Jfiz/! 2009 г.

Тарасов Николай Иванович Важенин Андрей Владимирович

Каприн Андрей Дмитриевич Дутов Валерий Викторович

Ученый секретарь диссертационного совета Д 208.056.01 при ФГУ НИИ урологии Росмедтехнологий Доктор медицинских наук

Т.С. Перепанова

ВВЕДЕНИЕ

Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований у мужчин и занимает второе место после рака легких среди причин смерти от онкологических заболеваний (Пушкарь Д.Ю. и соавт., 2008; Лопаткин H.A., 2009).

В России показатель заболеваемости РПЖ составляет 21-24 на 100000 мужского населения (Аксель Е.М., 2006; Лопаткин H.A., 2009). В Челябинской области 18,5 (Карнаух П.А., 2008). В то же время, больные с впервые выявленными локшшзованными формами РПЖ составляют 30-33%, а с местнораспространенными и генерализованными формами опухолевого процесса 67-70% (Лоран О.Б., 2007;. Пушкарь Д.Ю. и соавт., 2008). По данным Челябинского областного канцер-регистра количество больных с впервые выявленным раком предстательной железы III-IV стадии остается более 80 % (Карнаух П.А., 2008).

В настоящее время основными методами ранней добиопсийной диагностики рака предстательной железы являются определение уровня простат-специфического антигена (ПСА) в сыворотке крови, пальцевое ректальное исследование (ПРИ) и трансректальное ультразвуковое сканирование (ТРУЗИ). По данным современных авторов, диагностическая ценность трех (ПРИ+ПСА+ТРУЗИ) критериев РПЖ не превышает 68-72% (Кушлинский Н.Е. и соавт., 2002; Переверзев A.C. и соавт., 2004).

Считается установленным, что раннее выявление онкологических заболеваний позволяет повысить выживаемость больных на 50-60%, в то время как лучшая комбинированная и комплексная терапия (с использованием хирургического, лучевого, химио- и иммунотерапевтического компонентов) всего на 3-7 % (Лопаткин H.A. и соавт., 2006).

Одной из важных причин запоздалой диагностики этого заболевания является низкая специфичность имеющихся онкомаркеров, что побуждает искать более эффективные методы ранней добиопсийной диагностики РПЖ (Лоран О.Б., 2007; Roddam A.W. et al„ 2005).

Вместе с тем, патофизиологический механизм накопления 99т Тс-Технетрила в злокачественной опухоли достаточно специфичен и обеспечивается такой совокупностью характеристик, как усиленный кровоток в опухоли, более высокая клеточность и метаболизм, отличающих злокачественные опухоли от нормальной ткани (Лишманов Ю.Б. и соавт., 2004). Однако для ранней добиопсийной диагностики РПЖ эффективность применения данного радиофармпрепарата не изучалась.

Таким образом, раннее выявление РПЖ с применением новых методик относится к актуальной проблеме современной урологии, решение которой позволит улучшить показатели лечения данного заболевания.

Цель исследования: Повышение эффективности ранней добиопсийной неинвазивной диагностики рака предстательной железы, с помощью изучения информативности сцинтиграфии простаты с 99тТс-технетрйлом.

Задачи исследования:

1. Изучить чувствительность и специфичность сцинтиграфии простаты, с помощью туморотропного препарата 99тТс-технетрила в ранней добиопсийной диагностике РПЖ.

2. Разработать диагностические критерии для сцинтиграфии простаты с 99тТс-технетрилом, позволяющие с достаточной эффективностью различать рак предстательной железы и другие заболевания простаты.

3. Разработать программу для ЭВМ с возможностью количественной оценки интенсивности накопления радиофармпрепарата в различных участках правой и левой долей простаты.

4. Проанализировать возможность применения сцинтиграфии простаты с 99шТс-технетрилом для визуализации подозрительных участков с целью выполнения прицельной биопсии предстательной железы.

Научная новизна:

Установлена высокая эффективность использования сцинтиграфии простаты, с применением туморотропного радиофармпрепарата 99шТс-технетрила для ранней добнопсийной неинвазивной диагностики рака предстательной железы.

Разработаны диагностические критерии для сцинтиграфии простаты с 99тТс-технетрилом, позволяющие обеспечить выявление значимых различий между РПЖ и другими заболеваниями простаты.

Разработана и запатентована программа для ЭВМ (Свидетельство о её официальной регистрации № 2007614475 от 24 октября 2007 г.) для количественной оценки интенсивности накопления радиофармпрепарата в различных участках правой и левой долей простаты.

Установлена эффективность применения сцинтиграфии простаты с 99тТс-технетрилом для визуализации подозрительных участков с целью выполнения прицельной биопсии предстательной железы, при помощи сопоставления результатов сцинтиграфии простаты с результатами морфометрического исследования предстательной железы.

Практическая значимость работы:

Сцинтиграфия простаты с туморотропным радиофармпрепаратом 99тТс-технетрилом позволяет с большой долей вероятности заподозрить рак предстательной железы.

Сцинтиграфия простаты с использованием разработанной и запатентованной нами программы для ЭВМ, позволяет установить локализацию подозрительных очагов, что подтверждено нами морфометрическим исследованием и имеет важное значение при выборе точек для биопсии предстательной железы.

Применение сцинтиграфии простаты дает возможность с большими, чем ранее, основаниями воздержаться от биопсии предстательной железы, до получения результатов повторного определения общего ПСА в сыворотке крови.

Положения, выносимые на защиту:

1. Обоснование целесообразности использования сцинтиграфии простаты с применением туморотропного радиофармпрепарата 99тТс-технетрила, для ранней добиопсийной неинвазивной диагностики рака предстательной железы, как метода обладающего высокой диагностической чувствительностью и специфичностью.

2. Обоснование целесообразности применения сцинтиграфии простаты с 99шТс-технетрилом для визуализации подозрительных участков с целью выполнения прицельной биопсии предстательной железы.

3. Обоснование эффективности и целесообразности разработанной оригинальной программы для ЭВМ для количественной оценки интенсивности накопления радиофармпрепарата в разных участках обеих долей простаты с целью улучшения качества добиопсийной диагностики рака предстательной железы.

Связь с планом научно-исследовательских работ:

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ДПО «Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования» Федерального агентства но здравоохранению и социальному развитию (г. Челябинск), номер государственной регистрации 0120.0408845.

Апробация диссертации:

Материалы диссертации доложены и обсуждены на: Межрегиональной научно-практической конференции урологов Урала «Актуальные проблемы урологии и андрологии», Челябинск, 2007; XI съезде урологов России «Рак простаты: современный взгляд на проблему», Москва, 2007; Челябинской городской научно-практической конференции «Новые технологии в здравоохранении», Челябинск, 2007; Межкафедральной конференции кафедр урологии и андрологии, онкологии и радиологии ГОУ ДПО УГМАДО Росздрава, кафедр лучевой диагностики и лучевой терапии, патологической анатомии и курса урологии кафедры факультетской хирургии ГОУ ВПО

ЧГМА Росздрава, врачей урологических отделений Челябинских городских больниц № 1, 3, 5, 6 и отделения патологической анатомии Челябинской городской больницы № 3 «Сцинтиграфия простаты с 99тТс-технетрилом в ранней добиопсийной диагностике рака предстательной железы», 30 июня 2009г., г. Челябинск; на заседании Координационного Совета Федерального государственного учреждения Научно-исследовательского института урологии Росмедтехнологий, 8 октября 2009 г.

Внедрение результатов исследования:

Результаты диссертационного исследования внедрены в практику работы МУЗ «Челябинской городской клинической больницы № 3», МУЗ «Челябинской городской клинической больницы № 6».

Публикации: по теме диссертации опубликовано 5 научных работ, 2 из которых в рецензируемых периодических изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объём и структура работы:

Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста и содержит введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, две главы собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и указатель литературы, включающий 154 отечественных и 109 зарубежных источников. Иллюстрации представлены 6 таблицами, 22 рисунками.

Материалы и методы исследования:

Исследование выполнено на кафедре урологии и андрологии Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования. Проведено комплексное обследование 202 пациентов, у которых по данным предварительных исследований имелось подозрение на РПЖ. В ходе дальнейшего обследования у 109 пациентов морфологическим методом диагностирован рак, у 93 - другие заболевания простаты. Морфологический диагноз выставлялся в соответствии с Международной классификацией болезней X пересмотра (МКБ X). Стадия заболевания

устанавливалась в соответствии с рекомендациями Международного Противоопухолевого Союза по TNM классификации злокачественных опухолей 6-го издания (New York, 2003). Пациенты были разделены на 3 группы. Первая группа включала 60 пациентов с локализованным раком простаты. Средний возраст составил 62,3 года. Возрастной интервал от 48 до 75 лет. Вторая группа 49 пациентов с местнораспростаненным и генерализованным раком простаты. Средний возраст - 64,5 года. Возрастной интервал от 52 до 84 лет. Третья группа состояла из 93 пациентов с другими заболеваниями предстательной железы. Средний возраст их - 63,8 года. Возрастной интервал от 50 до 83 лет.

Всем больным проводилось:

- Изучение жалоб, анамнеза заболевания и жизни.

Анализ субъективных симптомов заболевания простаты и качества жизни пациентов оценивали по Международной системе суммарной оценки симптомов заболевания простаты (ВОЗ, 1994г.).

- Лабораторное исследование, в том числе определение общего и свободного ПСА в сыворотке крови.

- Обследование половых органов, включая пальцевое ректальное исследование.

- Ультразвуковое исследование предстательной железы.

- Цветовое допплеровское картирование и энергетическую допплерографию простаты.

- Радионуклиднос исследование предстательной железы выполнено у всех 202 пациентов, на Гамма-камере MB 9200 (Венгрия), с системой компьютерной обработки Голдрада (Москва). Статическая сцинтиграфия простаты проводилась с 99т Тс- Технстрилом, в двух проекциях (передняя и аксиальная) с матрицей 128x128x2. Радиофармпрепарат вводили в кубитальную вену болюсом активностью 300 МБк. Радионукяидное исследование выполняли в течение 15 минут. Количество импульсов 700000.

Для подсчета интенсивности накопления радиофармпрепарата в различных участках правой и левой долей простаты, нами была разработана и запатентована программа для ЭВМ (Свидетельство о её официальной

регистрации № 2007614475 от 24 октября 2007 г.). Интенсивность накопления радиофармпрепарата исследовали в 10 точках простаты на аксиальном срезе по сравнению с фоном. Точки были выбраны на основании зональной анатомии предстательной железы (McNeal J.Б., 1968).

- Наличие метастазов определялось по результатам проведения радиоизотопной остеосцинтиграфии, рентгенографии грудной клетки, рентгенографии любого отдела скелета и ультразвукового исследования органов брюшной полости.

- Для добиопсийной диагностики РПЖ, а также уточнения степени местного распространения процесса магнитно-резонансная томография выполнена 82, компьютерная рентгеновская томография 42 пациентам.

- Гистологическое исследование было проведено совместно с врачом-патологоанатомом, кандидатом медицинских наук Димовым П.Г. у всех анализируемых пациентов. Материал получали при помощи трансперинеальной мультифокальной биопсии под ТРУЗИ-контролем. Рак предстательной железы имел гистологическое строение аденокарциномы различной степени дифференцировки у 109 пациентов. Гистологическое исследование биоптата опухоли с учётом градации Глисона (Gleason D.F., 1966, 1974) выполнено 109 пациентам. Среди других заболеваний предстательной железы у 81 пациента выявлена доброкачественная гиперплазия предстательной железы, у 8 - хронический простатит. В 3-х наблюдениях обнаружена простатическая интраэпителиальная неоплазия (ПИН) высокой степени и в 1 -м - атипическая мелкоацинарная пролиферация (ASAP). Стандартное патологогистологическое заключение дополняли морфомегрическим исследованием для каждого столбика-биоптата. Для последнего использовали планиметрический метод системной гистостереометрии (Автандилов Г.Г., 2002). Порядковые номера столбиков-биоптатов были распределены таким же образом, как и точки интенсивности накопления радиофармпрепарата.

На каждого пациента была заполнена специально разработанная карта «Карта обследования больного с подозрением на рак предстательной железы».

- Сравнение трех групп пациентов по возрасту, значениям максимальной интенсивности накопления радиофармпрепарата в ходе сцинтиграфии, интенсивности накопления радиофармпрепарата в опухолях различной степени дифференцировки проводили с помощью критерия Краскела-Уоллиса (Гланц С., 1998). Сравнения частот регистрации симптомов клинической картины в группах пациентов с локализованным, местнораспространенным и генерализованным раком простаты, а также другими заболеваниями предстательной железы проводили в ходе анализа таблиц сопряженности 3x2 с использованием критерия отношения правдоподобия G2 (Аптон Г., 1982). Связь между интенсивностью накопления радиофармпрепарата по результатам сцинтиграфии и удельным весом опухоли по результатам морфологических исследований оценивали в ходе линейного корреляционного анализа (Гланц С., 1998). Поскольку в подавляющем большинстве случаев такая связь была сильной и высоко статистически значимой, также была определена зависимость интенсивности накопления радиофармпрепарата от удельного веса опухоли. Оценку диагностической эффективности метода сцинтиграфии проводили путем построения характеристической кривой (ROC-кривой) и вычисления площади под ней (Metz С.Е., 1998). При вычислении оптимального значения интенсивности накопления радиофармпрепарата для обеспечения максимальных чувствительности и специфичности метода сцинтиграфии руководствовались индексом Юдена (Youden D., 1950). Для выбранного значения интенсивности рассчитывали показатели диагностической эффективности метода сцинтиграфии. Кроме того, рассчитывали показатели диагностической эффективности других методов добиопсийной диагностики (Реброва О.Ю., 2002). Доверительные интервалы для оценок чувствительности и специфичности в анализе диагностической эффективности находили по Клопперу-Пирсону (Хальд А., 1956). Различия считали статистически значимыми при вероятности случайности результата Р<0,05, незначимыми - при Р>0,10; в промежуточных случаях (0,05<Р<0,10) обнаруженные эффекты обсуждали как тенденции.

Результаты исследований и их обсуждение:

Распределение пациентов по группам и их возрастной состав представлены в таблице 1.

Таблица 1

Возрастная характеристика трех групп пациентов с заболеваниями предстательной железы

№ Возраст

п/п Группа Кол- Минимум - Среднее ±

пациентов во максимум стандартная ошибка

1 Локализованный РПЖ 60 48-75 62,3 ± 0,80

2 Местнораспространенный 49 52-84 64,5 ±0,91

и генерализованный РПЖ

3 Другие заболевания 93 50-83 63,8 ± 0,65

простаты

Всего 202 50-84 63,2 ±0,45

Пациенты трех рассматриваемых групп статистически значимо различались по среднему возрасту: критерий Краскела-Уоллиса Н[2, 202] = 7,235; Р = 0,0268. Более молодой возраст был в группе больных с локализованным раком, более пожилой - с местнораспространенным и генерализированным раком предстательной железы. Пациенты с другими заболеваниями простаты по среднему возрасту занимали промежуточное положение. Однако эта группа не была однородной и состояла из двух подгрупп с относительно ранним (в среднем 56-60 лет) и относительно поздним (в среднем 66-70 лет) проявлением заболевания.

Таблица 2

Различия трёх групп заболеваний предстательной железы по клинической картине: абсолютная частота пациентов с симптомом

(относительная частота, %)

Показатели Локализ. РПЖ Местно-распр. и генерализованный РПЖ Другие забол. простаты Тест значимости

Количество пациентов 50 47 91

Симптомы

1. Вялая струя мочи 20 (40,00) 19 (40,43) 38 (41,76) С2=0,049 Р=0,981

2. Боли в пояснице 11 (22,00) 12 (25,53) 24 (26,37) С2=0,344 Р=0,8624

3. Ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря 13 (26,00) 14 (29,79) 20 (21,98) С2=1,035 /"=0,5945

4. Боли над лоном 11 (22,00) 9 (19,15) 20 (21,98) С2=0,172 /■=0,9459

5. Боли в крестце 9 (18,00) 10 (21,28) 8 (8,79) (?2=4,743 Р=0,0963

б. Отсутствие самостоятельного мочеиспускания 3 (6,00) 5 (10,64) 14 (15,38) 6,2=3,028 Р=0,2365

7. Гематурия 3 (6,00) 9 (19,15) 7 (7,69) <^=5,147 Р=0,0907

8. Боли в промежности 4 (8,00) 3 (6,38) 3 (3,30) 64,572 Р=0,5380

9. Симптомы со стороны прямой кишки 5 (10,00) 2 (4,26) 3 (3,30) СГ2=2,712 Р=0,2260

10. Гемоспермия 0 (0,00) 0 (0,00) 3 (3,30) С?Н405 Р=0,1939

11. Рези при мочеиспускании 0 (0,00) 0 (0,00) 2 (2,20) С2=2,925 Р=0,3641

12. Недержание мочи 1 (2,00) 0 (0,00) 0 (0,00) С2=2,664 /^=0,5160

13. Императивные позывы к мочеиспусканию 0 (0,00) 0 (0,00) 1 (1,10) (7^=1,456 ^=1,0000

Как видно из таблицы № 2, статистически значимых различий по частоте регистрации симптомов заболевания предстательной железы .между тремя группами пациентов не обнаружено. В двух наблюдениях различия были не слишком малы и могли бы рассматриваться в качестве тенденции к различиям (0,05<Р<0,010): у пациентов с РПЖ чаще наблюдались боли в крестце по сравнению с пациентами с другими заболеваниями простаты, а у пациентов с местнораспространенным раком чаще наблюдалась гематурия по сравнению с пациентами с другими заболеваниями простаты и локализованным раком предстательной железы. Таким образом, можно констатировать высокое сходство клинических проявлений для всех трех групп рассматриваемых заболеваний.

Различия между группами пациентов с РПЖ и другими заболеваниями простаты, по международной системе суммарной оценки симптомов заболеваний простаты IPSS и качества жизни QUL также были статистически незначимы.

Следовательно, на основании анализа клинической картины различать рак предстательной железы и другие заболевания простаты не представляется возможным, что соответствует литературным данным (Пушкарь Д.Ю. и соавт., 2008; Лопаткин H.A., 2009).

Целью данного раздела работы являлся анализ возможностей методов ранней добиопсийной диагностики рака предстательной железы, с включением сцинтиграфии простаты с 99тТс-технетрилом. В последующем все сравнения проводились после получения результатов морфологических исследований биоптатов предстательной железы.

Для анализа результатов сцинтиграфии простаты, использовали максимальную и среднюю интенсивность накопления радиофармпрепарата, а также индекс «патологический очаг/фон». При этом подозрение на РПЖ считали обоснованным у пациентов со значением индекса более 1,5, которое положительно оценивалось для диагностики злокачественных опухолей других локализаций (Лишманов Ю.Б. и соавт., 2004).

Различия в результатах сцинтиграфии (максимальная интенсивность накопления радиофармпрепарата) для пациентов с РПЖ и другими

заболеваниями простаты были высоко статистически значимыми: критерий Краскела-Уоллиса Нтщ= 111,32; Р<0,0001 (табл. 3).

Таблица 3

Максимальная интенсивность накопления радиофармпрепарата при различных заболеваниях простаты.

Заболевание Кол-во пациентов Среднее ±стандартная ошибка

Локализованный РПЖ 60 3,07 ±0,186

Местнораспространенный и генерализованный РПЖ 49 3,03 ±0,196

Другие заболевания простаты 93 1,23 ±0,041

Как видно из таблицы 3, при злокачественных опухолях накопление радиофармпрепарата происходит достоверно более интенсивно. Вместе с тем, при локализованном и местнораспространенном раке наблюдались очень близкие между собой значения. Критерий Манна-Уитни Щт, вор 1461; Р=0,959. Диагностическая чувствительность ецинтиграфии простаты составила 81,65%. Специфичность - 87,1%. Диагностическая эффективность -84,37%.

В последующем была произведена оценка диагностической эффективности основных методов ранней добиопсийной диагностики с включением ецинтиграфии простаты с 99т Тс- Технетрилом (табл. 4).

Таблица 4

Диагностическая эффективность методов ранней добиопсийной диагностики

рака предстательной железы.

Метод диагностики Кол-во пациентов Чувствительность, (95%-ный доверительный интервал), % Специфичность, (95%-ный доверительный интервал), % Диагностическая эффективность, %

ПРИ 202 51,38 (41,61-61,06) 47,31 (36,86-57,94) 49,34

ПСА общий 202 70,6 (61,36-79,85) 49,46 (38,93 - 60,03) 60,03

ПСА своб/общий 130 62,50 (49,51 -74,30) 69,70 (57,15-80,41) 66,10

ПСА общий с учетом возраста 202 91,7 (84,90-96,15) 35,06 (28,37-41,76) 63,38

ТРУЗИ 202 73,39 (64,07-81,40) 61,29 (50,62-71,22) 67,34

Допплеро-графия 156 76,95 (69,72-84,19) 68,99 (58,64-79,35) 72,97

Сцинтиграфия 202 81,65 (73,09 - 88,42) 87,10 (78,55-93,15) 84,37

Сопоставляя данные собственного исследования о диагностической эффективности других методов ранней добиопсийной диагностики (ПРИ-49,34%, ПСА-63,38%, ТРУЗИ-67,34%, Эходопплерография-72,97%), а также данные литературы по этому вопросу (Коган М.И. и соавт., 2006; Пушкарь Д.Ю. и соавт., 2008) можно сделать заключение о том, что среди них сцинтиграфия простаты является достоверно более информативным методом.

Также была изучена возможность применения сцинтшрафии простаты с 99т Тс- Технетрилом для определения степени местного распространения РПЖ.

3,5

а> >.

(О

55 3,0 а. га с ш а. с

е

а.

га

-Во

1:2.о

со

2,5

ш 1,5

§

(О X

д

I-и о X Ей

и X а)

1,0

0.5

0,0

Другие заболевания простаты

Локализованный Местнораспространенный РПЖ и генерализованный РПЖ

Заболевания

Рис. 1. Максимальная интенсивность накопления радофармпрепарата по результатам сцинтиграфии при различных заболеваниях простаты.

Как видно из рис. 1. группы пациентов с локализованным и местнораспространенным раком простаты не различались по максимальному значению интенсивности накопления радиофармпрепарата. Критерий Манна-Уитни б0]=1461; Р=0,959. Аналогичные результаты были получены и при сравнении этих групп по среднему значению интенсивности накопления радиофармпрепарата: критерий Манна-Уитни вор1427,0; Р=0,959.

Следовательно, сцинтиграфия простаты не может считаться эффективной для определения степени местного распространения рака предстательной железы.

Для сопоставления результатов сцинтиграфического и морфометрического исследований использовали линейный корреляционный анализ.

0,4 0,6 М1

0,0 0.2

0,4 0.6 М2

0.8 1.0

5 4

г>

в 3 2 1

0

0,0 0,2 0,4 0.6 0,8

1,0

0.0 0,2 0.4 0,6 И 4

0,8 1,0

ГТг 4. г • 0,794, Р< 0,М01

у у 0.930 * 3,760«

0,0 0,2 0,4 0,5 0.8 1,0 М5

0,0 0,2 0,4 0,6 О,В 1,0 /И6

0.4 0,6 М7

0,8 1.0

0,0 0,2

0,4 0,6

мв

0,8 1,0

5 4

о

и 3 2 1

0,0 0.2 0,4

0,8 1.0

+++ +

4"" ШиУ

1г-0,681;Р<0,0001 .„........[у 1,109 + 2,351*

0,0 0.2 0,4 0,6 0,8 1,0 М10

0,2 0,4 0.6 0,8 1,0

Рис. 2. Корреляционные и регрессионные соотношения между интенсивностью накопления радиофармакологического препарата по результатам сцинтиграфии (Б) и удельным весом опухоли по результатам морфометрического исследования (М) для 10 проекций (Л°№ 1-10), среднего значения по 10 проекциям (ау) и максимального значения из 10 проекций (шах).

Из рис. 2 видно, что для 8 из 10 проекций корреляция была статистически значимой, а в случае проекции 2 наблюдалась тенденция к связи. Слабая связь отмечена для проекций 1 и 2, которые соответствуют фибромускулярной строме простаты (коэффициенты корреляции г равны, соответственно 0,240 и 0,165). Наиболее сильная связь между результатами сцинтиграфии и морфометрического исследования отмечена для проекций 7 и 9, которые соответствуют периферической зоне простаты (коэффициенты корреляции г равны, соответственно 0,805 и 0,864). Для них также было минимальным число резко выделяющихся значений и подавляющее число наблюдений находились в границах 95%-ного доверительного корреляционного эллипса. Поскольку в проекциях 7 и 9 обнаружилось максимальное сходство результатов двух диагностических методов, анализировать зависимость интенсивности накопления радиофармпрепарата от удельного веса опухоли имело смысл в первую очередь для них. Как видно из соответствующих уравнений регрессии, при отсутствии злокачественного опухолевого процесса в органе индекс «патологический очаг/фон» составлял в среднем около 0,8-0,9, а при наличии злокачественной опухоли происходило увеличение указанного выше индекса на 0,38-0,40, на каждые 10% от общей площади, занимаемой злокачественной опухолью в микропрепарате по данным морфометрического исследования.

Таким образом, на первом этапе анализа была выявлена хорошая сопоставимость результатов сцинтиграфии с данными морфометрического исследования простаты. Также были выявлены 2 проекции (№№ 1 и 2), демонстрирующие минимальное совпадение результатов рассматриваемых методов.

Для практического применения метода было необходимо из нескольких показателей сцинтиграфии выработать единственный интегральный диагностический показатель. В качестве такого показателя нами были рассмотрены: средняя интенсивность накопления и максимальная

интенсивность накопления радиофармпрепарата. Как видно из рис. 2, оба эти показателя демонстрировали хорошую корреляцию с результатами морфометрического исследования опухолей. Для оценки диагностической эффективности показателей средней и максимальной интенсивности накопления радиофармпрепарата был проведен ЯОС-анализ, построены характеристичесие кривые и вычислены площади под ними. Эти кривые отражают изменение соотношения чувствительности и специфичности метода при изменении порогового значения для отнесения пациента к группе больных РПЖ или другими заболеваниями простаты.

Площадь под ЮС-кривой изменяется от 0,5 (диагональ на рис. За), что соответствует равновероятному отнесению пациента к группе больных РПЖ или другими заболеваниями простаты, до 1, что соответствует 100%-ной чувствительности и 100%-ной специфичности метода.

1

0.8

л

ь

0

1 0,8

л

с;

г

в

5 0,4

5,

т

0.2 О

Рис. 3. Максимальная интенсивность накопления радиофармпрепарата: а) характеристическая кривая, б) поиск оптимальной точки разделения по величине индекса Юдена.

/у' ' /

\у / ^Wfcoiwiя 0.Ö15S1 0,0200 /

(/ \ «0.920610.0188 / I /

1 /

I j /

/ / -—» Эмпирическая кривая I —— Бинормальна«* кривая ] — 95% доверительный |

/ .......интервал I

0.2 0,4 0,6 0,8 1 (1 - Специфичность)

а).

0 1 1,5 2 2,5 3

Интенсивность накопления радиофармакологичаского препарата

б).

Несмотря на несколько большую корреляцию с результатами морфометрического исследования опухолей (рис. 2), средняя интенсивность накопления радиофармпреиарата обнаружила меньшую диагностическую ценность по сравнению с максимальной интенсивностью.

Эмпирические значения площади А \Vilcoxon под ЯОС-кривыми для этих показателей составили, соответственно, 0,8888 ± 0,0232 и 0,9166 ± 0,0200 (рис. За). После бинормального сглаживания ШЭС-кривой для максимальной интенсивности накопления радиофармпрепарата, для ряда значений этого показателя был рассчитан индекс Юдена - интегральный показатель диагностической ценности метода. Как видно из рис. 3 б. максимальное значения индекса Юдена наблюдалось в зоне от 1,5 до 1,8 индекса «патологический очаг/фон».

Таким образом, на втором этапе анализа был выбран наиболее диагностически ценный показатель - максимальная из всех использованных проекций интенсивность накопления радиофармпрепарата, а для него определена оптимальная точка разделения, позволяющая относить пациентов к группе больных раком или другими заболеваниями простаты с максимальными чувствительностью и специфичностью при значении индекса «патологический очаг/фон» равный 1,5.

При использовании точки разделения 1,5, < 1,5 - отсутствие подозрения на РПЖ, > 1,5 подозрение на рак простаты, чувствительность сцинтиграфии простаты составила 81,65%. Специфичность - 87,1%. Диагностическая эффективность - 84,37%. В выявлении локализованных форм рака простаты чувствительность метода составила 83,33%. В диагностике местнораспространенных и генерализированных форм рака простаты чувствительность метода составила 79,59%. Более низкая частота выявления местнораспространенных и генерализированных форм рака простаты вероятнее всего связана с накоплением радиофармпрепарата в регионарных лимфатических узлах и окружающих тканях (Барышева Е.В. и соавт., 2002; Лишманов Ю.Б. и соавт., 2004).

Разумеется, в скрининговых исследованиях сцинтиграфии простаты должно предшествовать определение общего ПСА сыворотки крови. С другой стороны, биопсия простаты является инвазивным методом, может сопровождаться осложнениями. Следовательно, отбор пациентов для заключительного исследования должен быть более тщательным.

Кроме того, активизация патологического опухолевого неоангиогенеза занимает важное место в патогенезе РПЖ. Вместе с тем, в визуализации функциональных изменений на уровне ангиогенеза, кровотока и метаболизма преимущественную роль играют методы радионуклидной диагностики. Поэтому, в последнее время для обнаружения рака различных локализаций все большее распространение приобретает сцинтиграфия с туморотропным препаратом 99т Тс- Технетрилом. Изучение нами закономерностей интенсивности накопления этого препарата показало, что сцинтиграфия простаты с использованием его позволяет с большей вероятностью, по сравнению с общепринятыми методами, заподозрить рак предстательной железы и в более ранние сроки выполнить биопсию простаты или с большими, чем ранее, основаниями воздержаться от нее, до получения результатов повторного определения содержания общего ПСА в сыворотке крови.

К тому же, проведенный нами статистический анализ показал, что целесообразно использование максимального значения интенсивности накопления радиофармпрепарата, а для него определена оптимальная точка разделения, позволяющая относить пациентов к группе больных раком или другими заболеваниями простаты с максимальными чувствительностью и специфичностью при значении индекса «патологический очаг/фон» равном 1,5. Следовательно, значение индекса «патологический очаг/фон» > 1,5, который ранее применялся для выявления злокачественных опухолей других локализаций, может использоваться для выявления рака простаты.

Вместе с тем, данный метод не может применяться для уточнения степени местного распространения РПЖ, так как не выявлено различий в

максимальной и средней интенсивности накопления радиофармпрепарата при локализованном и местнораспростаненном раке предстательной железы.

Таким образом, сцинтиграфия простаты с туморотропным радиофармпрепаратом 99т Тс- Технетрилом, с использованием разработанной и запатентованной нами программы для ЭВМ, для количественной оценки интенсивности накопления радиофармпрепарата в различных участках предстательной железы, является высоко чувствительным и специфичным тестом ранней добиопсийной диагностики рака простаты, так как позволяет не только заподозрить, но и установить локализацию подозрительных очагов, что подтверждено нами морфометрическим исследованием и имеет важное значение при выборе точек для биопсии предстательной железы. Метод неинвазивен и может применяться для мониторинга за больными с подозрением на рак предстательной железы.

Выводы:

1. Сцинтиграфия простаты с 99т Тс- Технетрилом является высоко чувствительным и специфичным методом ранней добиопсийной диагностики рака предстательной железы.

2. Использование максимальной интенсивности накопления радиофармпрспарата, индекса «патологический очаг/фон» > 1,5, как диагностических критериев для сцинтиграфии простаты с 99т Тс-технетрилом, позволяет на добиопсийном этапе эффективно различать РПЖ и другие заболевания простаты.

3. Применение разработанной и запатентованной нами программы для ЭВМ, для сцинтиграфии простаты позволяет не только заподозрить, но и установить локализацию подозрительных на рак очагов, что подтверждено нами с помощью морфометрического исследования.

4. Использование сцинтиграфии простаты с 99тТс-технетрилом, с применением программы для ЭВМ, путём улучшения визуализации

участков подозрительных на рак простаты, позволяет обоснованно выбрать точки для биопсии предстательной железы.

Практические рекомендации:

1. Для улучшения раннего добиопсийного выявления рака предстательной железы, а также для включения больных в группу диспансерного наблюдения с диагнозом доброкачественная гиперплазия простаты, рекомендуется использовать сцинтиграфию простаты с 99т Тс-Технетрилом.

2. Для эффективной дифференциальной добиопсийной диагностики РПЖ и других заболеваний простаты, целесообразно при проведении сцинтиграфии в качестве диагностических критериев использовать максимальную интенсивность накопления радиофармпрепарата и индекс «патологический очаг/фон» > 1,5.

3. Для установления локализации очагов подозрительных на рак предстательной железы и выбора точек для биопсии рекомендуется применять разработанную и запатентованную нами программу для ЭВМ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Коренев И.В. Радионуклидные исследования с применением туморотропного радиофармпрепарата в диагностике рака предстательной железы / Коренев И.В., Хамитов A.C.// Актуальные проблемы урологии и андрологии: материалы Межрегиональной Научно-практической конференции урологов Урала г. Челябинск, 17 октября 2007г. -Челябинск, 2007. - С. 165-167.

2. Коренев И.В, Сцинтиграфия простаты в ранней диагностике рака предстательной железы / Коренев И.В., Хамитов A.C.// Новые технологии в здравоохранении: сборник научных трудов врачей г. Челябинска, выпуск VI. - Челябинск, 2007. - С. 324.

3. Коренев И.В. Сопоставление результатов радиолуклидпых и морфологических исследований в диагностике рака предстательной железы / Тарасов Н.И., Коренев И.В., Дружков М.А., и др. // Материалы XI съезда урологов России, Москва, 2007 г. - Москва, 2007. - С. 224-225.

4. Коренев И.В. Сопоставление результатов радионуклидных и морфологических исследований в диагностике рака предстательной железы. / Коренев И.В. // Уральский медицинский журнал. Хирургия. -2009. - № 1 (55). - С. 92-98.

5. Коренев И.В, Радионуклидные исследования с применением туморотропного радиофармпрепарата в диагностике рака предстательной железы. / Тарасов Н.И., Важенин A.B., Коренев И.В. // Онкоурология. -2009. -№3,- С. 35-40.

На правах рукописи

Коренев Иван Викторович

Сцинтиграфия простаты с 99т Тс- технетрилом в равней добиопсийной диагностике рака предстательной железы

14.00.40 - урология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2009

Подписано в печать 03.11. 2009. Формат 60x84 1/16. Бумага для множительных аппаратов. Печать на ризографе. Усл. печ. л. 1,1. Уч-изд. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ 1777.

Отпечатано в ЗАО «Полисервис». Лицензия № 120851, per. № ФМЦ-74000903 от 30.07.01. 454008 г. Челябинск, Комсомольский пр., 2, оф. 203