Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Структурно-функциональные изменения сердца у больных, находящихся на перитонеальном диализе

АВТОРЕФЕРАТ
Структурно-функциональные изменения сердца у больных, находящихся на перитонеальном диализе - тема автореферата по медицине
Короткий, Дмитрий Владимирович Санкт-Петербург 2015 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.01.05
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Структурно-функциональные изменения сердца у больных, находящихся на перитонеальном диализе

На правах рукописи

КОРОТКИМ Дмитрий Владимирович

СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ, НАХОДЯЩИХСЯ НА ПЕРИТОНЕАЛЬНОМ ДИАЛИЗЕ

Специальность 14.01.05 — кардиология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург - 2015

з о ггЧ т

005562723

005562723

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении профессионального образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени ИМ. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Макеева Татьяна Ивановна

Официальные оппоненты:

Обрезан Андрей Григорьевич - доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет», заведующий кафедрой госпитальной терапии Медицинского факультета.

Земцовский Эдуард Вениаминович - доктор медицинских наук, профессор, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней.

Ведущая организация: государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится 2015 г. в « » часов на засе-

дании диссертационного совета Д 215.002.06 Федерального государственного бюджетного военного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации (194044, Санкт-Петербург, ул. Клиническая, д. 6) и на сайте www.vmeda-mil.ru

Автореферат разослан

2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор Д.В. Черкашин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования. В Европейских и Российских национальных рекомендациях (2013) по ведению пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) сделан акцент на кардио- и нефропротекцию, поскольку в многочисленных международных исследованиях была продемонстрирована достоверная связь расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и альбуминурии с общей и сердечно-сосудистой смертностью (Моисеев B.C. и соавт, 2014). Распространенность ХБП сопоставима с распространенностью ишемиче-ской болезни сердца и сахарного диабета (СД), она признана независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (Beck L. et al., 2013).

По данным статистик многих стран, количество пациентов с терминальной стадией ХБП, нуждающихся в заместительной почечной терапии (ЗПТ) -постоянном амбулаторном перитонеальном диализе (ПАПД) и гемодиализе (ГД), трансплантации почек существенно увеличилось (Смирнов А.В. и соавт, 2012), что связано с поражением почек при артериальной гипертензии (АГ), СД и возросшей продолжительностью жизни (Giseppe M. et al., 2013).

Существует мнение, что начинать ЗПТ следует с ПАПД, а затем через несколько лет переводить на ГД, так как трёхлетняя выживаемость пациентов на ПАПД оказалась выше (61%), чем на ГД (52%) (Mohamed В. A. et al, 2013). Структурно-функциональные изменения сердца у больных, находящихся на ГД, изучены подробно (Baigent С. et al. 2000; Parfrey P. S. et al., 2009). В патогенезе этих нарушений имеют значение АГ (Смирнов А. В. и соавт., 2006), вторичный гиперпаратиреоз (ГПТ) (Волков M. М. и соавт., 2009), гиперволемия (Гуревич К. Я. и соавт., 2010), анемия (Давыдкин И. JI. и соавт., 2013), медикаментозная терапия, вариации ЗПТ и другие факторы (Foley R. N. et al., 2010).

Степень разработанности темы исследования. Лечение методом ПАПД применяется в РФ с 1995 года. За прошедшие 20 лет были уточнены показания и противопоказания для направления на лечение методом ПАПД, базирующиеся на патогенетических особенностях развития хронической почечной недостаточности (ХПН) у больных с додиализной стадией ХБП (Шутов А. М. и

соавт., 2001; Shi В. et al., 2010). Изменениям сердечно-сосудистой системы у пациентов на ПАПД были посвящены единичные работы. Известно, что структурные нарушения сердца представлены гипертрофией миокарда и внутрисер-дечным кальцинозом (Sambi R. S. et al., 2011). Степень выраженности этих изменений достаточно вариабельна, динамична, не является линейной, выявляется не во всех исследованиях и зависит от качества лечения АГ, анемии, вторичного ГПТ (Pilmore Н. et al., 2014). Рекомендуемые уровни паратгормона (ПТГ) и гемоглобина регулярно пересматриваются и уточняются. Было показано, что нормализация уровня гемоглобина эритропоэтином и препаратами железа увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений (Parfrey P.S. et al., 2009), который усиливается гиперфосфатемией (Regmi P. et al., 2014). Ряд исследователей обнаружили взаимосвязь между степенью кальцификации клапанов сердца и ишемией миокарда (Добронравов В. А. и соавт., 2005; Choi М. J. et al., 2013; Nishimura К., 2014).

Таким образом, проблема диагностики сердечно-сосудистых нарушений у больных, находящихся на ПАПД, в настоящее время является весьма актуальной, что и послужило основанием для проведения данного исследования.

Цель исследования: провести анализ структурно-функциональных изменений сердца у больных, находящихся на перитонеальном диализе.

Задачи исследования:

1. Определить частоту гипертрофии и ремоделирования левого желудочка у больных, находящихся на перитонеальном диализе, при сроках наблюдения до трех лет.

2. Провести сравнительную оценку структуры гипертрофии и ремоделирования левого желудочка у больных, находящихся на перитонеальном диализе, гемодиализе и додиализной группы.

3. Оценить влияние длительности основного заболевания, стажа и степени артериальной гипертензии и уровня гемоглобина на формирование струк-

турно-функциональных изменений сердца у больных на перитонеальном диализе.

4. Уточнить частоту кальцинозов и связанных с ними пороков сердца у больных, находящихся на перитонеальном диализе. Оценить роль паратгормона крови и нарушений фосфорно-кальциевого обмена в их возникновении.

5. Оценить изменения внутрисердечной гемодинамики и диастолической функции левого желудочка у больных, находящихся на лечении данным методом заместительной почечной терапии при сроках наблюдения до трех лет.

Научная новизна. Установлено, что у большинства больных, находящихся на ПАПД, наиболее распространенными структурно-функциональными изменениями сердца являются концентрический тип гипертрофии и концентрическое ремоделирование левого желудочка (ЛЖ). Впервые показано, что при сроках наблюдения до трех лет частота ремоделирования возрастает.

Показано, что на характер и выраженность структурно-функциональных изменений сердца оказывают влияние длительность ХБП, стаж и степень тяжести артериальной гипертензии, а также уровень гемоглобина. Впервые установлено, что гипертрофия ЛЖ у больных на ПАПД определяется при артериальной гипертензии 2-3 степени продолжительностью > 5 лет, уровне гемоглобина <110 г/л и связана с длительностью хронического гломерулонефрита.

Впервые у больных, находящихся на перитонеальном диализе, изучена частота кальцинозов сердца и получены данные, указывающие на то, что их возникновение определяется длительностью хронической почечной недостаточности, уровнем ПТГ крови и связанных с этим нарушениями фосфорно-кальциевого обмена. При выраженной кальцификации клапанов и подклапан-ных структур у больных на ПАПД формируются пороки сердца.

Проведено сравнение структурно-функциональных изменений сердца при двух методах заместительной почечной терапии и показано, что при равном количестве пациентов без признаков поражения сердца частота выявления ГЛЖ у больных, находящихся на ПАПД выше, чем при лечении методом ГД.

Впервые прослежено влияние ПАПД на изменения внутрисердечной гемодинамики и установлено, что при сроках наблюдения до трех лет имеет место ухудшение ЭхоКГ показателей в виде нарастания индекса массы миокарда, увеличения объема левого предсердия, повышения степени кальцификации сердца и ухудшение диастолической функции левого желудочка.

Теоретическая и практическая значимость. Расширены представления о патогенезе кардиальных расстройств у больных с терминальной стадией ХБП, находящихся на перитонеальном диализе.

Показано, что у большинства больных выявляются структурно-функциональные изменения сердца, при этом ведущими являются концентрический тип гипертрофии и концентрическое ремоделирование левого желудочка. При сроках наблюдения до трех лет частота ремоделирования миокарда возрастает, о чем свидетельствует динамическое ЭхоКГ обследование.

Доказано, что уровень гемоглобина, степень тяжести и длительность артериальной гипертензии, наряду с длительностью ХБП оказывают непосредственное влияние на формирование структурно-функциональных изменений сердца.

Подтверждено, что вторичный гиперпаратиреоз и нарушения фосфорно-кальциевого обмена у больных с ХБП, находящихся на ПАПД, являются причиной кальцификации миокарда, клапанов и подклапанных структур.

Установлено, что с целью предупреждения формирования пороков сердца следует систематически контролировать содержание в крови паратгормона, кальция, фосфатов и рассчитывать произведение СахРО,,.

Маркёрами прогрессирования поражения сердца у больных с терминальной стадией ХГН, находящихся на ПАПД, при сроках наблюдения до трёх лет являются повышение степени кальцификации сердца, нарастание индекса массы миокарда, расширение полости левого предсердия и появление выпота в полости перикарда, что следует учитывать в рутинной практике нефролога, терапевта и кардиолога.

Методология и методы исследования. Для решения поставленных задач нами было обследовано 111 пациентов с единой нозологической причиной ХБП - хроническим гломерулонефритом (ХГН) (ХБП 4-5 ст.), находившихся под наблюдением в городском нефрологическом центре и на лечении в отделении диализа Городской Мариинской больницы г. Санкт-Петербург (табл. 1). В исследование не включались пациенты с острым инфарктом миокарда (ОИМ), постинфарктным ремоделированием сердца, ХСН III-IV ФК (NYHA), системными заболеваниями соединительной ткани, онкопатологией и СД.

Основную группу составили 42 пациента на ПАПД (1-я группа). Больным проводилось 4-5 процедур ПАПД в сутки с интервалом в 4-6 часов. Обследование пациентов проводилось ежегодно в течение трёх лет (проспективное когортное исследование). На 2-м году обследовалось 37 человек (трое переведены на ГД, двум были пересажены почки). На 3-м году обследовалось 30 человек (трое умерло, трое переведены на ГД, одному пересажена почка).

Таблица 1 - Характеристика обследованных больных с ХГН

Показатель ПАПД (п=42) О) Гемодиализ (п=30) (2) Додиализная (п=39) (3) Р

Возраст, лет 50,4±8,6 44,5±7,3 50,0±1,6 р>0,05

Пол, м/ж 15/27 16/14 24/15 р>0,05

Креатинин крови, ммоль/л 0,79±0,09 0,79±0,095 0,24±0,05 р1-3;2-3<0)05

СКФ, мл/мин/1,73 м2 6,9±0,8 0 20,3±3,1 р<0,05

Стаж ЗПТ, лет 3,5±0,3 3,6+0,9 - р>0,05

Стаж ХГН, годы 17,2±1,5 6,9±1,3 12,4±1,4 р'"2;2~3<0,05

Стаж ХПН, годы 5,7±0,5 5,7±1,0 6,8±1,1 р>0,05

Стаж АГ, годы 14,7±1,6 11,5±1,9 12,1±1,6 р>0,05

АД сист., мм рт.ст. 154,8±3,7 141,7±6,3 159,5±3,6 р>0,05

АД диаст., мм рт.ст. 95,7±2,2 85,3±2,9 95,4±2,3 р'"2;2"3<0,05

АД сред., мм рт.ст. 115,4±2,5 106,0±3,4 116,6±2,5 р>0,05

Группы сравнения, сформированные на основании метода «случай-контроль» составили 30 больных на гемодиализе (2-я группа), которым проводилось по три сеанса ГД в неделю, длительность каждого составляла 4-4,5 часа

и пациенты с додиализной стадией ХБП (ХБП 4 ст.), в количестве 39 человек (3-я группа). Эти пациенты обследовались однократно.

ХГН диагностировался специалистами нефрологического центра. На момент включения в исследование результаты нефробиопсии имелись у 56 из 111 больных. По представленным документам у пациентов на ПАПД (65,6%) и додиализной группы (70,8%) преобладали пролиферативные морфологические формы. Пациентам на гемодиализе нефробиопсия не проводилась.

Больные получали симптоматическую гипотензивную и гипохолестери-новую терапию. Лечение анемии проводилось внутривенным введением железа (III) гидроксида сахарозного комплекса 50-100 мкг 1-2 раза в семь дней и препаратами рекомбинантного человеческого эритропоэтина (чрЭПО) (эпоэтин альфа или бета) в дозе 50-100 ЕД/кг веса 1-3 раза в семь дней. Лечение вторичного ГПТ проводилось карбонатом кальция до 4,0 г/сут. и препаратом витамина D3 (альфакальцидол в дозе 0,25-0,75 мкг/сут. 3 раза в семь дней (табл. 2).

Таблица 2 - Лечение анемии и вторичного гиперпаратиреоза

Лечение анемии Лечение вторичного ГПТ

Группы ЗГГТ чрЭПО Препараты Альфа- Карбонат

железа (III) кальцидол Кальция

ПАПД (n=42), п 20 10 22 30

ГД (n=30), п 24 26 20 24

Додиализная (n=39), п 0 5 10 15

Методы обследования. Проводилось стандартное клиническое обследование: оценка жалоб, анамнеза заболевания и жизни, объективного статуса; измерение АД аускультативным методом Н.С. Короткова.

Лабораторные исследования включали стандартные клинические и биохимические анализы, в том числе определение уровня гемоглобина, фосфатов, кальция и альбумина крови. Рассчитывался альбумин-корригированный кальций крови и произведение СахРО, (Ермоленко В.М., 2011). Радиоиммунологическим методом определялось содержание ПТГ крови.

Инструментальное обследование включало ЭКГ и ЭхоКГ. Типы ремоде-лирования и гипертрофии ЛЖ оценивались по рекомендациям Американского

эхокардиографического общества и Европейской эхокардиографической ассоциации (2012). Эксцентрическая ГЛЖ (э-ГЛЖ) подразделялась на два типа - без дилатации и с дилатацией ЛЖ (Savage D. et al. 1987); при нормальной массе миокарда ЛЖ выделялся тип дилатационного ремоделирования (Следзевская И.К. и соавт., 2004; Климова Е.Е. и соавт., 2009). ГЛЖ диагностировалась при ИММ >115 г/м2 (у мужчин) и >95 г/м2 (у женщин). Масса миокарда ЛЖ рассчитывалась по формуле Devereux R.B. et al. (1986). Степень внутрисердечного кальциноза оценивалась полуколичественным методом по классификации Шило В.Ю. и соавт. (2003), изложенного в рекомендациях Российского диализного общества (2010).

Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета прикладных статистических программ SPSS 13,0 фирмы SPSS Ink (США). Распределение признаков представлено в виде М±м, где М - среднее значение, м - ошибка среднего значения. Для анализа различий переменных применялись параметрические и непараметрические методы, строились таблицы сопряжённости, для выявления связей между показателями проводился корреляционный анализ. Различия считали достоверными при р<0,05.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Структурно-функциональные изменения сердца определяются у большинства больных, находящихся на перитонеальном диализе. При сроках наблюдения до трех лет частота ремоделирования миокарда возрастает.

2. У больных на перитонеальном диализе преобладает концентрический тип гипертрофии миокарда, тогда как у пациентов с нормальной массой миокарда наиболее часто встречается концентрическое ремоделирование левого желудочка.

3. На величину индекса массы миокарда левого желудочка у больных на перитонеальном диализе оказывают влияние длительность хронического гло-мерулонефрита, стаж и степень артериальной гипертензии, уровень гемоглобина.

4. Патогенетической основой развития кальциноза и связанных с ним структурно-функциональных изменений сердца у больных на ПАПД служит вторичный гиперпаратиреоз и выраженные нарушения фосфорно-кальциевого обмена.

5. При сроках наблюдения до трех лет у больных с хроническим гломеру-лонефритом, находящихся на ПАПД, имеет место неблагоприятная динамика эхокардиографических показателей.

Степень достоверности, реализация и апробации результатов исследования. Результаты получены на основе научных методов, не противоречат существующим положениям, сопоставлялись с данными других исследователей. Результаты работы внедрены в педагогическую работу кафедры госпитальной терапии и кардиологии им. М.С. Кушаковского ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, в клиническую работу СПБ ГБУЗ «Городская Мариинская больница». Опубликовано 19 научных работ, в том числе три в журналах, входящих в перечень, определенный ВАК. Результаты доложены на Российском конгрессе кардиологов - 2005 (Москва); первом и пятом конгрессах «Сердечная недостаточность» (Москва, 2006 г., 2010 г.); шестой Всероссийской конференции «Сердечная недостаточность-2005» (Москва); Всероссийской конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания миокарда: диагностика, лечение, проблемы профилактики» 2006 г. (Санкт-Петербург); Российской научно-практической конференции «Современные диагностические технологии в многопрофильной клинике» 2006 г. (Санкт-Петербург); научно-практической конференции молодых учёных и специалистов «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины -2005» (Санкт-Петербург). Издано три учебных пособия «Поражение сердца при хронической почечной недостаточности» (2010), «Поражения сердца при хронической болезни почек» (2011, 2014).

Личное участие автора в получении результатов. Осуществлялось на всех этапах подготовки и проведения работы: разработка цели, задач и методов исследования, отбор, обследование и наблюдение пациентов, анализ получен-

ных данных с их статистической обработкой. Доля участия автора в формировании результатов, написании диссертации - 100%.

Структура диссертации. Диссертация изложена на 168 страницах, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и иллюстративного материала, состоящего из 44 таблиц и 19 рисунков. Библиография включает 72 российских и 105 иностранных источников.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Частота структурно-функциональных изменений сердца у больных, находящихся на ПАПД, составляет 71,4%, при этом на долю гипертрофии ЛЖ приходится 57,1%, ремоделирования с нормальной массой миокарда ЛЖ — 14,3%. В 28,6% случаев патология не выявлялась (рисунок 1).

60%

норма ремоделированне гипертрофия ЛЖ

ЛЖ

■ ИСХОДНО ■ ЧЕРЕЗ ТРИ ГОДА

Рисунок 1 - Динамика структурно-функциональных изменений сердца у больных, находящихся на ПАПД, к концу третьего года наблюдения

К концу третьего года наблюдения частота ГЛЖ у больных, находящихся на ПАПД, не увеличилась, составив 50% (р>0,05). Частота ремоделирования ЛЖ возросла с 14,3% до 36,7% (р2<0,05) за счет уменьшения количества больных (с 28,6% до 13,3%) (р'<0,05) без явных структурно-функциональных изменений сердца.

У больных, находившихся на ГД, частота ГЛЖ была достоверно меньшей, чем у больных на ПАПД (р=0,016) и в ДоД (р=0,004), составив 36,7%; частота ремоделирования (нормальная масса миокарда ЛЖ) - 23,3%; у 40% пациентов структурно-функциональных изменений не было выявлено (рисунок 2).

80% рг-2=0,01б

70°/о 0,00

60°/о =0,003

50 °/о

40% - 1111

зо%

20% ; "1

10 "Хо . ' 1 1 . «Я

0»/о ................ ■351 1''

Норма Ремоделирование ЛЖ Гипертрофия ЛИЖ ПАПД (1 гр.) ш Гемодиализ (2 гр.) ■ Додиализная (3 гр.)

Рисунок 2 - Частота ремоделирования и гипертрофии миокарда левого желудочка у больных с хроническим гломерулонефритом

В группе додиализных пациентов (ДоД) частота ГЛЖ была наибольшей -71,8%; при этом у 15,4% больных имело место ремоделирование (нормальная масса миокарда ЛЖ), в 12,8% случаев патология не выявлялась. Вероятно, меньшее число гипертрофий среди пациентов на ГД связано с меньшим стажем заболевания ХГН, более частым использованием препаратов эритропоэтина для коррекции анемии (таблица 2), а так же более низкими значениями диастоличе-ского АД, чем в двух других группах (таблица 1).

У большинства больных, находящихся на ПАПД, наиболее распространенными структурно-функциональными изменениями сердца являются концентрических тип гипертрофии и концентрическое ремоделирование ЛЖ. Частота к-ГЛЖ у больных на ПАПД составила 70,8% (17 из 24 человек с ГЛЖ); к-РЛЖ у пациентов с нормальной массой миокарда определялось у 5 из 6 человек. Всего один пациент этой группы был с д-РЛЖ.

По данным ШЫЗЗ (2013), к-ГЛЖ - наиболее частый вариант гипертрофии у больных, получающих ПАПД и ГД. Предполагают, что на фоне диализа компенсаторные возможности к-ГЛЖ оказываются исчерпанными, что приводит к развитию ХСН и эксцентрических вариантов ГЛЖ. У больных на ПАПД, по нашим данным, частота э-ГЛЖ составила 16,7%. При этом тип с дилатацией полости ЛЖ выявлялся у 7,1% пациентов, а без дилатации - у 9,6% больных. Частота э-ГЛЖ была меньше в группе ГД - всего 3,3% и это был вариант без дилатации ЛЖ. В ДоД группе частота э-ГЛЖ была максимальной - 25,6%, преобладал тип с дилатацией ЛЖ (17,9%) (против 7,7% без дилатации), что свидетельствовало о более выраженных объёмных нагрузках на ЛЖ в стадии ХБП 4, чем в диализной стадии заболевания. В ДоД группе был выявлен единственный случай асимметричной ГЛЖ (2,6%).

Ретроспективный анализ факторов, способствующих формированию структурно-функциональных изменений сердца у больных на ПАПД, показал, что первостепенное значение в этом отводится длительности ХГН, стажу и степени тяжести артериальной гипертензии, уровню гемоглобина.

Так, по мере увеличения длительности ХГН у больных с ГЛЖ, находящихся на ПАПД, индекс массы миокарда закономерно нарастал. При длительности ХГН <10 лет индекс ММ ЛЖ составил 126±5,0 г/м2; при длительности ХГН >20 лет этот показатель был максимальным - 167±15,1 г/м2 (р<0,05).

По мере увеличения стажа АГ у больных с гипертрофией величина индекса ММ ЛЖ нарастала. При стаже АГ <5 лет индекс ММ ЛЖ составил 118±4,9 г/м2; при стаже АГ >5 лет он был существенно выше - 151±6,9 (р=0,01).

В группе пациентов без гипертрофии не отмечено явной зависимости индекса ММ ЛЖ от стажа АГ, который составил в сравниваемых группах 88±5,6 г/м2 и 98±3,4 г/м2, соответственно, (р>0,05).

АГ определялась у всех больных с ХГН, находящихся на ПАПД, т.е. в 100%) случаев. Однако у больных с ГЛЖ имела место АГ 2-3-й степени, а у лиц без ГЛЖ - АГ 1-й степени. Величина систолического АД у больных с ГЛЖ составила 164±4,7 мм рт. ст., в группе без ГЛЖ - 143±4,7 мм рт. ст. (р=0,03); пока-

затели среднего АД - 120±3,1 мм рт. ст. и 109±3,2 мм рт. ст. (р=0,05), соответственно.

У больных на ПАПД выявлялась отрицательная корреляционная зависимость между величиной индекса массы миокарда ЛЖ и показателями гемоглобина (г=-0,88 р=0,019); по мере снижения уровня гемоглобина индекс ММ ЛЖ статистически достоверно нарастал.

По уровню гемоглобина (НЬ) больные были разделены на три группы. 1-я группа (п=19) - НЬ < 110 г/л (94,1±3,0 г/л); 2-я группа (п=8) - НЪ 110-119 г/л (114,1±1,0 г/л); 3-я группа (п=15) - НЬ > 120 г/л (129±2,1 г/л).

В 1-й группе величина индекса ММ ЛЖ составила 133,5±7,8 г/м2. Во 2-й группе индекс ММ ЛЖ был равен 108,7±7,0 г/м2; разница с показателем 1-й группы достоверна (р=0,043). В 3-й группе величина индекса ММ ЛЖ была меньше, чем в 1-й группе (р=0,049) (рисунок 3).

НЬ <110 г/л

1 группа

НЬ 110-119 г/л 2 группа

НЬ > 120 г/л 3 группа

Рисунок 3 - Различия в показателях индекса массы миокарда ЛЖ в зависимости от уровня гемоглобина у больных на ПАПД (ДИ 25; рЬ2=0,04 и р1 3=0,049).

Таким образом, в результате нашего исследования впервые установлено, что гипертрофия ЛЖ у больных на ПАПД определяется при артериальной ги-пертензии 2-3 степени продолжительностью > 5 лет, уровне гемоглобина <110 г/л и связана с длительностью основного заболевания.

У больных, находящихся на ГД, как и у больных на ПАПД, выявлялась отрицательная корреляционная зависимость между величиной индекса массы миокарда левого желудочка и уровнем гемоглобина крови (г=-0,45 р=0,013).

Нарушения фосфорно-кальциевого обмена разной степени выраженности с развитием кальцификации сердца имеют место у большинства больных, находящихся на диализе, и, в целом, эта патология при ХПН появляется раньше, чем в общей популяции. По данным нашего исследования, частота возникновения кальцинозов у больных на ПАПД зависит от длительности ХПН, уровня ПТГ и связанных с этим нарушений фосфорно-кальциевого обмена.

Частота кальцификации сердца у больных, находящихся на ПАПД, составила 78,6%. У 29 из 33 пациентов имел место начальный и умеренный кальци-ноз клапанов и подклапанных структур (1-3 б.) (табл. 3). У четырех из 33 больных (12,1%) определялось отложение депозитов кальция в свободной стенке ЛЖ, выраженное обызвествление митрального, аортального клапанов, подклапанных структур с формированием пороков сердца (кальцинозы 4-8 б.). У двух больных на ПАПД диагностирована изолированная митральная недостаточность 2 ст. (МН), у одного пациента - сочетанное поражение в виде митрального стеноза (МС), митральной недостаточности и аортальной недостаточности (АН) (МС+МН+АН), и у одного больного - сочетание АС+АН+МС+МН.

Таблица 3. Факторы, влияющие на развитие внутрисердечного кальциноза

у больных, находящихся на ПАПД (р<0,05)

Факторы Без кальцинозов п=9 (1) Кальциноз 1-3 б. п=29 (2) Кальциноз 4-8 б. п=4 (3)

Возраст, лет 44,6±2,0* 52,0±1,6 51,0±4,5

Стаж ХГН, лет 17,9±3,1 16,6±1,9 19,7±3,0

Стаж ХПН, лет 4,8±1,0 4,5±0,3 7,0±0,7**

Стаж АГ, лет 9,3±2,3* 15,5±2,0 20,7±5,3**

Стаж ЗПТ, лет 3,4±1,0 3,6±0,3 3,1±1,0

ПТГ, пг/мл 232±46,8* 441,8±52,8*** 650±28,8**

СахРОд, ммоль2/л2 2,7±0,3* 3,1±0,1*** 4,6±0,4**

РО4, ммоль/л 1,3±0,1* 1,4±0,06*** 2,05±0,05**

Примечание: * - различия между 1 и 2 гр.; ** - различий между 1 и 3 гр.; *** - различий между 2 и 3 гр.

Длительность ХПН у пациентов на ПАПД с кальцинозами в 4-8 б. была больше, чем у больных с кальцинозами в 1-3 6. Больные без кальцинозов сердца были моложе, чем пациенты с кальцинозами в 1-3 б. Стаж АГ у больных с кальцинозами в 4-8 б. был больше, чем в группе без кальцинозов.

Аналогичные изменения были обнаружены у больных на ГД, где частота кальцинозов составила 70% (21 больной), из них у семи пациентов (33,3%) определялся кальциноз в 4-8 б. и у четырех сформировались пороки сердца.

Наибольшая частота кальцификации сердца была выявлена у ДоД больных - 89,7%) (35 чел.), из них у семи (20%) имел место кальциноз в 4-8 б., при этом у пяти пациентов сформировались митрально-аортальные пороки сердца.

У больных без кальцификации сердца, находящихся на ПАПД, уровень ПТГ был нормальным. У больных с кальцинозами 1-3 б. концентрация ПТГ была выше (р<0,05). При кальцинозе в 4-8 б. величина ПТГ достигала 650±28,8 пг/мл, что существенно превышало данный показатель как в 1-й, так и во 2-й группах больных.

У больных на ПАПД с кальцинозами были выявлены положительные корреляционные связи между уровнем ПТГ и содержанием фосфатов крови (РО4) (г=0,48 р=0,002), и произведением СахР04 (г=0,3 р=0,045); отрицательные корреляции между уровнем ПТГ и содержанием общего кальция крови (г=-0,37 р=0,02), и кальцием, корригированным по альбумину (г=-0,4р=0,01).

Аналогичные изменения прослеживались у гемодиализных пациентов. В группе ДоД больных уровни ПТГ оставались высокими при разной степени внутрисердечной кальцификации, была выявлена прямая корреляционная зависимость между уровнем ПТГ и содержанием РО4 (г=0,38 р=0,02).

За три года наблюдения из 42 больных, находившихся на ПАПД, от ОИМ умер один больной из группы кальциноза в 1-3 б. и два пациента от ОИМ и ОНМК из группы кальцинозов 4-8 б. с пороками сердца.

Нами было прослежено влияние лечения методом ПАПД на систолическую и диастолическую функцию ЛЖ, которое показало, что при сроках наблюдения до трех лет имело место ухудшения релаксации левого желудочка,

что происходило на фоне нарастания индекса массы миокарда, повышения степени кальцификации сердца и увеличения объема левого предсердия.

Глобальная сократительная способность ЛЖ у больных на ПАПД в течение всего времени наблюдения оставалась нормальной.

При первом ЭхоКГ обследовании нарушения диастолической функции ЛЖ были выявлены у 39 из 42 пациентов на ПАПД. У 28 из 39 пациентов (71,8%) имело место замедление релаксации, у шести больных - псевдонормальный тип трансмитрального кровотока и у пяти - рестриктивный тип.

У больных без ГЛЖ (п=18) (индекс ММ ЛЖ 94±3,2 г/м2) степень кальци-ноза составила 1,7±0,39 б., при этом определялись начальные признаки диастолической дисфункции по типу замедления релаксации. У пациентов с ГЛЖ (п=21) (индекс ММ ЛЖ 148±6,3 г/м2) степень кальциноза была в два раза выше - 3,2±0,31 б. (р=0,006), что сопровождалось более тяжелыми нарушениями релаксации ЛЖ по псевдонормальному и рестриктивному типам.

Через три года в группе больных на ПАПД не было ни одного пациента с нормальной релаксацией ЛЖ (р<0,05). Число лиц с замедленной релаксацией возросло с 24 до 30 (от 71,8 до 80%), но количество больных с более тяжёлыми типами диастолической дисфункции не изменилось - у пяти больных определялся псевдонормальный тип и у одного пациента - рестриктивный тип. При этом степень кальцификации увеличилась только среди пациентов с ГЛЖ от 3,2±0,31 б. до 3,7±0,2 б. (р=0,042).

Ухудшения релаксации ЛЖ и повышение степени кальцификации сердца сопровождалось неблагоприятной динамикой ЭхоКГ показателей.

У пациентов с нормальной величиной индекса ММ ЛЖ в начале исследования (95,0±3,5 г/м2) через три года отмечалось нарастание этого показателя до 107,8±5,7 г/м2 (р=0,032). При этом увеличилась толщина задней стенки ЛЖ (9,1 ±0,3 мм и 10,1 ±0,4 мм, р=0,02), возрос объем ЛП (49,7±1,2 мл и 52,8±1,3 мл, р=0,005) и индекс объема ЛП (28,5±0,7 мл/м2 и 30,3±0,7 мл/м2, р=0,05).

У больных с ГЛЖ также отмечено увеличение передне-заднего размера ЛП (41,0±0,9 мм и 43,0±0,7 мм, р=0,013), объема ЛП (56,6±2,0 мл и 60,7±2,0 мл,

р=0,024) и индекса объема ЛП (33,9±1,1 мл/м2 и 36,3±1,1 мл/м2, р=0,024). Индекс ММ ЛЖ (143,5±6,3 г/м2 и 155,5±9,5 г/м2) и ММ ЛЖ (243,7±14,7 г и 261,0±17,2 г) были существенно увеличены при первом и третьем измерениях (рисунок 4).

11.111, мл/м2

40 35 30 25 20 15 10 5 О

р>=0,(>24

вез ГЛЖ ГЛЖ

■ Исходно ч Через 3 года И.ММ ЛЖ, г/м2 160 140

120 100 80 60 40 20 О

без ГЛЖ

Рисунок 4 - Динамика индексов объёма левого предсердия и массы миокарда левого желудочка в процессе трёхлетнего наблюдения

Жидкость в полости перикарда выявлялась у шести из 42 больных, находящихся на ПАПД. Количество жидкости, определенное по сепарации листков перикарда до 4-6 мм за задней стенкой ЛЖ, составляло 50-100 мл. Ни в одном случае не отмечалось утолщения париетального листка перикарда. Спустя год ни у одного из этих шести пациентов гидроперикарда не было. На втором году наблюдения ещё у трех пациентов было отмечено накопление жидкости в полости перикарда, которая постепенно исчезла. На третьем году наблюдения у четырех пациентов также был выявлен умеренный гидроперикард. В целом, у 13 из 42 больных (30,9%), находящихся на ПАПД, определялся перикардиаль-ный выпот, при этом у них отсутствовали симптомы перикардита. У двух из 30 больных, находящихся на ГД и у двух из 39 пациентов ДоД группы также был выявлен гидроперикард.

Таким образом, у больных, находящихся на ПАПД, к концу третьего года наблюдения имело место расширение полости левого предсердия, увеличение

индекса массы миокарда левого желудочка, появление выпота в полости перикарда, нарастание кальцификации сердца и прогрессирующее ухудшение диа-столической функции миокарда. Все это, в совокупности, было прогностически неблагоприятно и, по-видимому, обусловлено снижением способности брюшины к ультрафильтрации и нарастающей задержкой жидкости.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные результаты позволяют уточнить и расширить существующие теории механизмов возникновения структурно-функциональных кардиальных изменений при ХГН.

Результаты нашего исследования продемонстрировали, что ГЛЖ имеет место более чем у половины больных на ПАПД (57%). По этому показателю они занимают промежуточное положение между ДоД больными, где частота ГЛЖ была наибольшей (72%), и пациентами на ГД (37%). К концу третьего года наблюдения частота ГЛЖ у больных на ПАПД не увеличилась.

Концентрический тип ГЛЖ, прогностически наиболее неблагоприятный, является ведущим в структуре гипертрофии как у больных на ПАПД и ГД, так и в ДоД группе. С меньшей частотой определялась э-ГЛЖ без дилатации и с дилатацией полости ЛЖ; у одного больного ДоД периода - а-ГЛЖ.

Изменения геометрии сердца при нормальной ММ ЛЖ было выявлено у 14% больных на ПАПД, у 23% - на ГД и у 15% ДоД пациентов. Во всех группах преобладало к-РЛЖ. Спустя три года в группе ПАПД количество больных с ремоделированием ЛЖ на фоне нормальной ММ возросло более чем в 2,5 раза (до 37%) за счет уменьшения числа пациентов с нормальными ЭхоКГ.

Анализ факторов, оказывающих влияние на изменения ММЛЖ у пациентов на ПАПД, показал, что у больных с начальной ГЛЖ по мере увеличения длительности ХГН индекс ММ возрастал еще в большей степени. Это усиливалось длительно существующей АГ с высокими цифрами систолического, среднего АД и уровнем гемоглобина. Наибольшие показатели индекса ММЛЖ бы-

ли зафиксированы у пациентов, находящихся на ПАПД, ГД и в ДоД группе при уровне гемоглобина менее 110 г/л.

Частота выявления внутрисердечного кальциноза при ХГН довольно высока. Накопление кальция в миокарде, клапанах и подклапанных структурах определялось у 79% пациентов на ПАПД, у 70% - на ГД у 90% лиц ДоД периода заболевания. При максимальном уровне кальцификации (4-8 баллов) частота формирования комбинированных и сочетанных пороков сердца у больных обследованных групп составила, соответственно, 12%, 33% и 20%. Патогенетической основой кальцификации сердца является вторичный ГПТ и связанные с этим нарушения фосфорно-кальциевого обмена, а также длительность ХПН.

На фоне лечения методом ПАПД систолическая функция сердца оставалась нормальной. В то же время нарастание индекса ММ, повышение степени кальцификации сердца, увеличение объема ЛП и появление жидкости в полости перикарда способствовали прогрессирующему ухудшению диастолической функции ЛЖ. Спустя три года не было ни одного больного с нормальной релаксацией миокарда, у 80% определялось замедление расслабления ЛЖ, у 20% -выявлялись псевдонормальный и рестриктивный типы ДД.

ВЫВОДЫ

1. Частота структурно-функциональных изменений сердца у больных, находящихся на перитонеальном диализе, составляет 71%, при этом на долю гипертрофии приходится 57%, ремоделирования с нормальной массой миокарда левого желудочка - 14%. При сроках наблюдения до трех лет частота гипертрофии не увеличивается, а ремоделирования возрастает до 37%.

По распространенности гипертрофии больные на ПАПД занимают промежуточное положение между пациентами додиализной группы (72%) и находящимися на гемодиализе (37%).

2. Доминирующими вариантами структурных изменений сердца у пациентов на перитонеальном диализе являются концентрическая гипертрофия и, при сохранении нормальной массы миокарда, концентрическое ремоделирова-ние левого желудочка. Формирование структурно-функциональных нарушений

определяется длительностью хронического гломерулонефрита, стажем и степенью артериальной гипертензии, уровнем гемоглобина.

3. Больным с хроническим гломерулонефритом, находящимся на перито-неальном диализе, свойственная высокая частота выявления внутрисердечного кальциноза (79%), сопоставимая с пациентами додиализного периода (89%) и на гемодиализе (70%). Возникновение кальцинозов сердца зависит от длительности хронической почечной недостаточности, уровня паратгормона и связанных с этим нарушений фосфорно-кальциевого обмена. При выраженном обызвествлении клапанов и подклапанных структур у больных формируются пороки сердца.

4. При сроках наблюдения до трех лет у больных с хроническим гломерулонефритом, находящихся на перитонеальном диализе, имеет место отрицательная динамика эхокардиографических показателей в виде появления жидкости в полости перикарда, увеличения левого предсердия, нарастания массы миокарда и ухудшения диастолической функции левого желудочка.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больные, находящиеся на перитонеальном диализе, нуждаются в динамическом эхокардиографическом обследовании для своевременного выявления неблагоприятных изменений сердца в виде увеличения массы миокарда левого желудочка и объёма левого предсердия, ухудшения диастолической функции, нарастания степени внутрисердечной кальцификации и развития гидроперикарда.

2. Для предупреждения формирования гипертрофии миокарда левого желудочка у больных с хронической болезнью почек следует стремиться к нормализации показателей артериального давления и достижению рекомендуемых уровней гемоглобина (110-120 г/л).

3. Для профилактики формирования пороков сердца вследствие нарушений фосфорно-кальциевого обмена у больных на перитонеальном диализе еле-

дует добиваться нормализации уровня паратгормона менее 300 пг/мл с контролем расчётного произведения СахРО,,.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

Для комплексной оценки сердечно-сосудистых нарушений у больных с ХБП представляется перспективным изучение частоты атеросклероза и ИБС с исследованием показателей липидного спектра крови, проведением холтеров-ского мониторирования, дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий и, по показаниям, коронароангиографии.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Короткий, Д.В. Суточное мониторирование электрокардиограммы в оценке эффективности программного гемодиализа и постоянного амбулаторного перитонеального диализа у больных с хронической почечной недостаточностью / О.П. Заварицкая, Д.В. Короткий, Т.И. Макеева // Материалы научно-практической конференции молодых учёных и специалистов «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины — 2005», 13 мая 2005 г. - С. 77-78.

2. Короткий, Д.В. Изменения массы миокарда левого желудочка у больных с хронической почечной недостаточностью, находящихся на постоянном перитонеальном диализе / Д.В. Короткий, О.П. Заварицкая, Т.И. Макеева // Материалы научно-практической конференции молодых учёных и специалистов «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины - 2005», 13 мая 2005 г. - С. 35-37.

3. Короткий, Д.В. Влияние постоянного амбулаторного перитонеального диализа на изменение массы миокарда левого желудочка у больных с хронической почечной недостаточностью / Д.В. Короткий, О.П. Заварицкая, Т.И. Макеева // Тезисы Российского национального конгресса кардиологов, 11-13 октября 2005 г., Москва. - С. 166.

4. Короткий, Д.В. Нарушения сердечного ритма и проводимости у больных с хронической почечной недостаточностью, находящихся на программном

гемодиализе и постоянном амбулаторном перитонеальном диализе / О.П. Зава-рицкая, Д.В. Короткий, Т.И. Макеева // Сборник тезисов Российского национального конгресса кардиологов 11-13 октября 2005 г., Москва. - С. 119-120.

5. Короткий, Д.В. Основные предикторы развития сердечной недостаточности у больных хроническим гломерулонефритом, находящихся на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе / Д.В. Короткий // Сборник тезисов VI конференции «Сердечная недостаточность - 2005» 7-9 декабря 2005 г., Москва.-С. 133-134.

6. Короткий, Д.В. О влиянии электролитов крови на результаты холте-ровского мониторирования у больных с хронической почечной недостаточностью, находящихся на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе / О.П. Заварицкая, Д.В. Короткий, Т.И. Макеева, А.Ю. Земченков // Сборник тезисов седьмой Всероссийской конференции «Современный возможности хол-теровского мониторирования» 12-13 мая 2006 г., Санкт-Петербург. - С. 20-21.

7. Короткий, Д.В. Особенности гипертрофии и ремоделирования миокарда у больных с хронической почечной недостаточностью, получающих заместительную терапию методами постоянного амбулаторного перитонеального диализа / Д.В. Короткий, О.П. Заварицкая, Т.И. Макеева, А.Ю. Земченков // Материалы тезисов конференции «Современные диагностические технологии в многопрофильной клинике» 18-19 мая 2006 г., Санкт-Петербург. - С. 101-102.

8. Короткий, Д.В. О влиянии паратиреоидного гормона и ферритина крови на результаты холтеровского мониторирования у больных с хронической почечной недостаточностью, находящихся на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе / О.П. Заварицкая, Д.В. Короткий, Т.И. Макеева, А.Ю. Земченков / Материалы тезисов Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания миокарда: диагностика, лечение, проблемы профилактики» 14-15 сентября 2006 г., Санкт-Петербург. - Кардиология СНГ, 2006. - Т. 4. - № 1. - С. 146.

9. Короткий, Д.В. Гиперпаратиреоз и железодефицитная анемия, как факторы, способствующие развитию уремической кардиомиопатии у больных

хроническим гломерулонефритом / Д.В. Короткий, О.П. Заварицкая, Т.И. Макеева, А.Ю. Земченков // Материалы тезисов Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания миокарда: диагностика, лечение, проблемы профилактики» 14-15 сентября 2006 г., СПб. - Кардиология СНГ, 2006. - Т.4. -№ 1. - С. 167.

10. Короткий, Д.В. Патогенетические особенности развития сердечной недостаточности у больных с уремической кардиомиопатией, сопровождающейся нарушениями сердечного ритма и проводимости / О.П. Заварицкая, Д.В. Короткий, Т.И. Макеева, А.Ю. Земченков // Материалы I конгресса «Сердечная недостаточность - 2006», 6-8 декабря 2006 г., Москва. - С. 22.

11. Короткий, Д.В. О роли гиперпаратиреоза и ферритина крови в про-грессировании сердечной недостаточности у больных с уремической кардиомиопатией / Д.В. Короткий, О.П. Заварицкая, Т.И. Макеева, А.Ю. Земченков // Материалы I конгресса «Сердечная недостаточность - 2006», 6-8 декабря 2006 г., Москва. — С. 23.

12. Короткий, Д.В. Артериальная гипертензия и гипертрофия миокарда на преддиализных стадиях ХБП и при заместительной почечной терапии / Д.В. Короткий, Т.И. Макеева, О.П. Заварицкая, А.Ю. Земченков // Нефрология и диализ. - Т.Н. - 2009. -№ 3. - С. 251-256.

13. Короткий, Д.В. Диастолическая функция у больных с хронической почечной недостаточностью при различных видах лечения. Причины. / Т.И. Макеева, Д.В. Короткий, О.П. Заварицкая // Сборник тезисов. Сердечная недостаточность, 2010. V Конгресс. Москва. - С. 25.

14. Короткий, Д.В. Динамика диастолической функции у больных с хронической почечной недостаточностью на постоянном амбулаторном перитоне-альном диализе за период наблюдения в три года / Т.И. Макеева, Д.В Короткий, О.П. Заварицкая // Сборник тезисов. Сердечная недостаточность, 2010. V Конгресс. Москва. - С. 26.

15. Макеева, Т.И. Поражение сердца при хронической почечной недостаточности. Часть I: учебное пособие / Т.И. Макеева, Д.В. Короткий, О.П. Зава-

рицкая. - СПб.: ЛЕМА, 2010 - 70 с.

16. Короткий, Д.В. Вторичный гиперпаратиреоз и митрально-аортальный кальциноз на преддиализных стадиях ХБП и при заместительной почечной терапии / Д.В. Короткий, Т.И. Макеева, О.П. Завариц-кая, А.Ю. Земченков // Нефрология и диализ. - Т. 13. - 2011. - № 2. - С. 89-95.

17. Короткий, Д. В. Анализ причин диастолической дисфункции левого желудочка у пациентов с хронической почечной недостаточностью / Д.В. Короткий, Т.Н. Макеева, О.П. Заварицкая // Вестник МАПО. - 2011. -Т. 3. - № 3.- С. 61-67.

18. Макеева, Т.И. Поражение сердца при хронической болезни почек: учебное пособие / Т.И. Макеева, Д.В. Короткий, О.П. Заварицкая. - СПб.: ЛЕМА, 2011 -55 с.

19. Макеева, Т.Н. Поражения сердца при хронической болезни почек: учебное пособие, издание второе / Т.И. Макеева, О.П. Заварицкая, Д.В. Короткий. - СПб.: ЛЕМА, 2014 - 48 с.

Список сокращений

гпт - гиперпаратиреоз

ДД - диастолическая дисфункция ЛЖ

д-РЛЖ - дилатационное ремоделирование левого желудочка

илп - индекс объема левого предсердия

имм лж - индекс массы миокарда левого желудочка

к-ГЛЖ - концентрический тип гипертрофии левого желудочка

к-РЛЖ - концентрический тип ремоделирования левого желудочка

ПАПД - постоянный амбулаторный перитонеальный диализ

РЛЖ - ремоделирование левого желудочка

э-ГЛЖ - эксцентрическая ГЛЖ

Р04 - фосфаты крови

Са*Р04 - произведение общего кальция крови на уровень фосфатов

Подписано в печать 31.08.2015 Формат 60x84 Цифровая Печ. л. 1.0 Тираж 100 Заказ №08/08 печать

Типография «Фалкон Принт» (197101, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Пушкарская, д. 54, офис 2, Сайт: falconprint.ru)