Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Сравнительный анализ программ химиотерапии различной интенсивности в лечении острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей

ДИССЕРТАЦИЯ
Сравнительный анализ программ химиотерапии различной интенсивности в лечении острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Сравнительный анализ программ химиотерапии различной интенсивности в лечении острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей - тема автореферата по медицине
Бойченко, Эльмира Госмановна Москва 2012 г.
Ученая степень
доктора медицинских наук
ВАК РФ
14.01.08
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Сравнительный анализ программ химиотерапии различной интенсивности в лечении острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей

005013328

БОЙЧЕНКО ЭЛЬМИРА ГОСМАНОВНА

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ПРОГРАММ ХИМИОТЕРАПИИ РАЗЛИЧНОЙ ИНТЕНСИВНОСТИ В ЛЕЧЕНИИ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА У ДЕТЕЙ

14.01.08 - педиатрия

14.01.21 - гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 2 гм? 2012

Москва 2012

005013328

Работа выполнена в ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Минздравсоцразвития России

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Карачунский Александр Исаакович Белогурова Маргарита Борисовна

Финогенова Наталья Анатольевна Маякова Светлана Александровна Бессмельцев Станислав Семенович

Ведущее учреждение:

ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится 17 апреля 2012 г. в _ часов на заседании

Диссертационного Совета Д 208.050.01 в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздравсоцразвития России (117198, Москва, улица Саморы Машела, д. 1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан «_»_2012 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

В.М.Чернов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Программная химиотерапия в настоящее время является доминирующим подходом в лечении острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей. В 70-х годах XX века, благодаря разработке программы «тотальной терапии» (Pinkel D., 1971), группе специалистов Детского исследовательского госпиталя St. Jude (SJCRH, г. Мемфис, США) удалось достичь 50-процентной выживаемости (Bleyer W.A., 1978; Pinkel D. и Aur Rh.J.A., 1984; Pui C.-H., 1984). Дальнейший прогресс в лечении ОЛЛ был связан с определением его биологической гетерогенности, введением системы прогностических факторов и разработкой дифференцированных программ терапии для больных разных групп риска, с исследованиями в области фармакокинетики и интенсивным развитием сопроводительного лечения. Тем не менее, в течение последних трех десятилетий к стандартной химиотерапии ОЛЛ не было добавлено практически ни одного принципиально нового лекарственного средства, поэтому клинические исследования были сфокусированы на совершенствовании лечения ОЛЛ с использованием «старых» химиотерапевтических агентов и определении оптимальных терапевтических элементов, эффективных для различных групп риска (Gaynon P.S., 2000).

Исторически основным способом оптимизации лечения ОЛЛ у детей была постепенная интенсификация программ химиотерапии (XT) путем организации кооперированных групп и проведения мультицентровых клинических исследований. В 1970 г. руководителем отделения гематологии детской клиники Свободного Университета г. Западный Берлин профессором Riehm H.J. была выдвинута гипотеза о том, »по для максимального уничтожения опухолевых клеток необходима интенсивная программа лечения ОЛЛ наряду с развитием методов сопроводительной терапии и специальной организацией работы в клинике. На основе этой гипотезы был создан Берлинский протокол, главным отличием которого являлась интенсивная индукция ремиссии с целью быстрой редукции бластной популяции и предупреждения развития лекарственной резистентности. Полученные результаты (5-летняя бессобытийная выживаемость (EFS) составила 55%) привели к созданию кооперированной группы BFM (Берлин - Франкфурт-на-Майне - Мюнстер). Благодаря исследованиям группы BFM выживаемость детей с ОЛЛ к началу 80-х годов XX века достигла 70% (Riehm Н., Schellong G., Komhuber В., 1983).

В 1980 году в Германии (Winkler К., Janka-Schaub G.) была создана вторая исследовательская кооперированная группа для лечения ОЛЛ у детей (COALL, Гамбург). Главной идеей данного исследования также являлось наращивание интенсивности XT. Однако, в отличие от протокола BFM, введения L-аспарагиназы (L-ASP) с индукции были перенесены на более поздние этапы лечения с целью уменьшения токсичности в начальном

3

периоде; на постиндукционном этапе, вместо принципа непрерывного применения химиопрепаратов и введения высоких доз (5,0 г/м3) метотрексата (MTX), в протоколе COALL у всех больных предусматривалась терапия блоками с использованием ротирующихся комбинаций цитостатиков, включавших MTX в дозе 1,0 г/м2 и высокие дозы L-ASP и цитарабина. Несмотря на существенные различия в фазе интенсивной XT, результаты лечения по обоим протоколам оказались идентичными. Подобные исследования с целью оптимизации терапии для различных групп риска проводились и в других странах. Рандомизированные контролируемые клинические исследования стали мировым стандартом эффективной организации лечения детей, больных лейкемией и раком, поскольку они обеспечивали надёжный базис для оценки эффективности и безопасности терапии. Каждый из терапевтических протоколов ставил свои задачи, решение которых вливалось в общее международное течение по оптимизации лечения ОЛЛ.

Стратегия «риск-адаптированной» терапии позволила исследовательским группам в США (SJCRH, DFCI, CCG, POG) и странах Западной Европы (BFM, COALL, AIEOP, DCLSG, UKALL, FRALLE, CLCG, NOPHO) к концу 90-х годов XX века довести уровень 5-летней EFS при ОЛЛ у детей до 75 - 80% и продемонстрировала принципиальную излечимость этого заболевания (Pui С.-Н., 2000; Sallan S., 2000; Camitta В., 2000; Schrappe М., 2000; Janka-Schaub G., 2000; Masera G., 2000; Kamps W., 2000).

Вместе с тем, многие элементы высокодозной химиотерапии, основанные на гипотезе кинетики опухолевой клетки и лекарственной резистентности (Goldie J.H., Coldman A.J., 1982), вводились эмпирически и не проверялись в мультицентровых контролируемых клинических исследованиях. Нередко в программы XT вносилось одновременно несколько изменений, поэтому клиническая значимость некоторых компонентов лечения до сих пор остается неясной. Развитие современной концепции терапии ОЛЛ у детей заключается не только в повышении показателей выживаемости, но и в улучшении качества жизни этих больных, в том числе, за счет уменьшения непосредственных и отдаленных эффектов химиотерапии и краниального облучения. Это требует дальнейшего поиска путей снижения токсичности XT посредством более тщательной стратификации пациентов на группы риска и уменьшения цитостатической и лучевой нагрузки у пациентов низкой и промежуточной групп риска. Таким образом, проблема оптимизации терапии ОЛЛ, наиболее частой патологии в структуре опухолевых заболеваний детского возраста (Кисляк Н.С., 1966; Кошель И.В., 1971; Курмашов В.И., 1981; Румянцев А.Г., 1983; Маякова С.А., 1986), является чрезвычайно актуальной.

В России к началу 90-х годов XX века не существовало программного лечения ОЛЛ. По данным ведущих клиник бывшего Советского Союза 5-летняя общая выживаемость

больных не превышала 20%, а 10-летняя - 7%; при этом показатель летальности от осложнений терапии достигал 15% (Махонова Л.А., 1973; Алексеев H.A., Воронцов И.М., 1979; Румянцев А.Г., 1983; Кисляк Н.С., 1989).

С целью улучшения результатов лечения ОЛЛ у детей с 1991 г. во многих российских центрах детской гематологии/онкологии началось внедрение западных протоколов (Румянцев А.Г., Самочатова Е.В., 1991, 1994) и, в первую очередь, протокола ALL-BFM 90. В Санкт-Петербурге, благодаря сотрудничеству с Гамбургской университетской клиникой, с 1992 г. под руководством профессора G.Janka-Schaub стал применяться протокол COALL-92. Для использования в условиях российских клиник, не имевших опыта проведения интенсивной ХТ, в оригинальные протоколы были внесены модификации, направленные на снижение токсичности. Тем не менее, проведение интенсивной химиотерапии неизбежно сопровождалось высоким уровнем токсических осложнений, который влиял на показатели выживаемости (Карачунский А.И., von Stackelberg А., Мякова Н.В., 1995, 2007; Бойченко Э.Г., Лившиц М.С., 2003,2005).

Для решения этой проблемы в 1991 году совместно с профессором G.Henze (Берлин, Шарите) была создана первая российская программа ОЛЛ-Москва-Берлин 91. Данный протокол был разработан на основе опыта ведущих кооперированных исследовательских групп по проблемам лечения ОЛЛ у детей (BFM, DCI.SG и DFCI) и использовал только те терапевтические элементы, эффективность которых была доказана в рандомизированных исследованиях и которые позволили отказаться от применения высокодозной химиотерапии.

Таким образом, с 1991 г. в детских онкогематологических клиниках Москвы и Санкт-Петербурга применялись режимы химиотерапии ОЛЛ различной интенсивности, а именно: протоколы с интенсивной химиотерапией (ALL-BFM90m, PECO 92 и COALL-Санкт-Петербург 92) и неинтенсивные протоколы группы Москва-Берлин. В результате этого за последние 20 лет был накоплен большой клинический опыт.

Для того, чтобы установить оптимальную стратегию программной терапии ОЛЛ у детей в России и определить пути снижения токсичности ХТ без ущерба для окончательных результатов лечения, мы решили объединить сведения о больных из Москвы и Санкт-Петербурга в единую базу данных и провести детальную сравнительную оценку различных режимов химиотерапии.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения ОЛЛ у детей в России путем выбора оптимальной концепции терапии на основании сравнительного анализа долгосрочных результатов применения 5 протоколов химиотерапии.

Задачи исследования

1. Сравнить результаты терапии и провести анализ выживаемости по протоколам ALL-BFM 90m (BFM), ALL-MB 91 (MB 91), ALL-MB 2002 (MB 2002), РЕСО-92 (PECO) и COALL-Санкт-Петербург 92 (COALL) в Москве и Санкт-Петербурге.

2. Провести анализ влияния прогностических факторов на эффективность программной химиотерапии.

3. Изучить влияние различных программ лечения на эффективность профилактики нейролейкемии.

4. Провести сравнительный анализ инициальных характеристик пациентов, получивших лечение по разным программам химиотерапии.

5. Изучить частоту и причины летальных исходов терапии по протоколам BFM, MB 91, MB 2002, PECO и COALL.

6. Сопоставить результаты терапии по протоколам BFM, MB 91, MB 2002, PECO и COALL в Москве и Санкт-Петербурге у пациентов различных групп риска, универсально определенных в соответствии с критериями Национального Института Рака Америки (NCI).

7. Сопоставить клинические характеристики и ассоциированные с ними исходы терапии ОЛЛ.

8. Проанализировать рецидивы ОЛЛ по частоте, срокам возникновения и локализации в зависимости от инициального лечения.

9. Сравнить эффективность терапии ОЛЛ у детей в Санкт-Петербурге по протоколам PECO и COALL.

10. Оценить влияние отдельных терапевтических элементов протоколов на конечные результаты терапии ОЛЛ у детей.

Научная новизна

Впервые на основании анализа применения 5 различных режимов химиотерапии в онкогематологических отделениях Москвы и Санкт-Петербурга за продолжительный период времени показано, что режимы с разной интенсивностью полихимиотерапии могут быть одинаково эффективны™: для протоколов BFM, MB 91, MB 2002 и COALL показатели EFS (72±3%, 73±3%, 78±2% и 70±3%, соответственно, n.s.), RFS (78±3%, 81±3%, 81±2% и 76±3%, соответственно, n.s.) и OS (78±3%, 78±3%, 80±2% и 78±3%, соответственно, n.s.) статистически значимо не различались.

Впервые продемонстрирована близкая клиническая эффективность протоколов MB 2002 и COALL: в общих группах пациентов pEFS оказалась равной (78%). Наряду с этим, для протокола MB 2002, по сравнению с COALL, выявлен ряд преимуществ в отношении отдельных клинических подгрупп пациентов: с инициальным уровнем лейкоцитов от 25,Ох 109/л до 50,Ох 109/л (76±7% по сравнению 41±9%, р = 0,006), с первичной нейролейкемией (65±9% по сравнению 30±14%, р < 0,001) и с исходным размером селезенки менее 4 см от края реберной дуги (83±3% по сравнению 70±4%, р = 0,007).

Впервые на основании сравнительного анализа результатов лечения по 5 протоколам показана более высокая клиническая эффективность протокола MB 2002 в отдельных подгруппах: у пациентов с Т-ОЛЛ в отношении EFS (81±7%) [BFM (50±9%, р = 0,007), MB 91 (54±10%, р = 0,023), PECO (47±8%, р = 0,004), COALL (54±9%, р = 0,018)] и OS (91 ±5%) [BFM (54±9%, р = 0,001), MB 91 (54±10%, р = 0,003), PECO (54±8%, р = 0,001), COALL (59±9%, р = 0,008)]; у пацпеитов HRG-NCI в отношении EFS (75±4%) [BFM (62±5%, р = 0,021), MB 91 (69±5%, n.s.), PECO (53±5%, р = 0,001), COALL (62±5%, р = 0,021)] и OS (85±3%) [BFM (6б±5%, р = 0,003), MB 91 (70±5%, р = 0,015), PECO (60±5%, р < 0,001), COALL (72±4%, р = 0,012)]; у мальчиков в отношении OS (89±2%) [BFM (72±4%, р = 0,009), MB 91 (76±4%, n.s.), PECO (67±4%, р < 0,001), COALL (78±4%, р = 0,037)]; у пацпеитов с исходным гпперлейкоцитозом в отношении OS (78±7°/ó) [BFM (42±9%, р = 0,006), m 91 (64±10%, ils.), PECO (23±9%, p < 0,001), COALL (60±I 1%, p = 0,054].

Впервые на основании сравнительного анализа разных терапевтических стратегий ЦНС-направленной терапии и кумулятивного риска (CIR) ЦНС рецидива на 5 протоколах показана возможность снижения токсичности профилактической ЦНС-напраатенной терапии путем замены краниального облучения на интенсивную интратекальную терапию у большинства пациентов с ОЛЛ. На протоколе COALL, несмотря на снижение пропорции облученных пациентов до 20%, CIR изолированного нейрорецидива составил 1,35±0,05% по сравнению с 1,89±0,0б% на протоколе BFM (доля облученных 60%), 2,90±0,08% на протоколе PECO (доля облученных 40%), 3,52±0,08% на протоколе MB 91 и 4,72±0,08% на протоколе MB 2002 (в обоих протоколах MB доля облученных составляла 25%) (рмвгоог. coall = 0,039, p mb2002-bfm = 0,029).

Впервые получены результата сравнения 5 программ химиотерапии ОЛЛ по фазам лечения, использованным химиопрепаратам и их суммарным дозам с сопоставлением клинической эффективности разных протоколов. Для протокола PECO продемонстрирован статистически значимо более низкий показатель EFS (60±3%) по сравнению с протоколами BFM (72±3%, р = 0,010), MB 91 (73±3%, р = 0,008), MB 2002 (78±2%, р < 0,001) и COALL (70±3%, р = 0,049), при максимальном показателе кумулятивного риска рецидива (CIR

32,6±0,2% по сравнению с 20,9±0,2% в группе BFM, р = 0,008; 17,0±0,2% в группе MB 91, р <

0.001. 18,4±0,2% в группе MB 2002, р = 0,002 и 22,0 ±0,2% в группе COALL, р = 0,027). В ходе сравнительного анализа протоколов PECO и COALL, близких по дизайну и критериям стратификации на группы риска, обосновано предположение, что к значимому снижению выживаемости на протоколе PECO привело отсутствие б-МП на этапе ранней постремиссионной терапии.

Впервые на основании мультифакторного анализа, наряду с исходным лейкоцитозом (р < 0,001), возрастом (р = 0,024) и размером селезенки (р = 0,028), определена самостоятельная прогностическая значимость суммарной дозы 6-МП (р = 0,004) для долгосрочных результатов лечения ОЛЛ у детей.

Научно - практическая значимость

Практическая значимость работы состоит в том, что проведенный анализ окончательных результатов лечения ОЛЛ у детей по протоколам BFM, MB 91, MB 2002, PECO и COALL позволяет научно обосновать и рекомендовать в качестве оптимальной стратегии первичной терапии ОЛЛ у детей в России протокол ОЛЛ-Москва-Берлин.

Показана одинаковая клиническая эффективность протоколов MB 2002 и COALL; при этом протокол MB 2002 имеет ряд преимуществ лечебного и организационного плана, что делает данный протокол хорошо воспроизводимым, менее токсичным и дает возможность применять его в большинстве онкогематологических клиник России.

Показана целесообразность более точных критериев для стратификации пациентов в группу стандартного риска на протоколе Москва-Берлин, для чего рекомендуется приблизить пороговый уровень инициального лейкоцитоза к критерию, принятому в протоколе COALL.

Обоснована необходимость повышения эффективности консервативной ЦНС-направленной терапии на протоколе Москва-Берлин посредством введения дополнительных люмбальных пункций в режимы постиндукционной терапии пациентов SRG и ImRG.

Положения, выносимые на защиту

1. Сравнительная оценка эффективности различных программ химиотерапии ОЛЛ у детей показывает, что режимы с разной интенсивностью проводимой химиотерапии могут быть одинаково эффективными.

2. Такие параметры, как суммарная доза б-меркаптопурина, исходный лейкоцитоз, возраст и размер селезенки являются независимыми факторами прогноза эффективности лечения ОЛЛ у детей.

3. Раннее начало и непрерывность использования б-меркаптопурина в постиндукционном периоде имеет универсальное значение для терапевтической эффективности программ химиотерапии.

4. В целях терапевтической безопасности введение L-аспарагиназы может быть перенесено с индукции на более поздние этапы лечения без снижения окончательных результатов химиотерапии.

5. Усиление профилактики нейролейкемии путем увеличения кратности эндолюмбальных введений препаратов, в том числе на этапе поддерживающей терапии, позволяет отказаться от облучения ЦНС у большинства пациентов с OJIJI.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практику специализированных гематологических отделений педиатрических лечебных учреждений России. Учитывая результаты проведенного исследования, детские онкогематологические клиники Санкт-Петербурга перешли на новую версию протокола Москва-Берлин (протокол ALL-MB 2008) при лечении OJIJI у детей и вступили в состав общероссийской мультицентровой кооперированной группы Москва-Берлин.

Материалы диссертации используются в лекциях и на практических занятиях для постдипломной подготовки педиатров, гематологов и детских онкологов на кафедре гематологии и трансплантологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П.Павлова.

По теме диссертации опубликовано 37 работ, в том числе 16 в научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК РФ, и в 7 зарубежных журналах.

Материалы и основные положения работы доложены на International symposium Acute Leukemias X Biology and Treatment strategies (Munich, Germany, февраль 2004); VII Рабочем совещании руководителей отделений (центров) детской гематологии и онкологии РФ (Москва, ноябрь 2006); Международном симпозиуме, посвященном 15-летию сотрудничества между медицинскими университетами Санкт-Петербурга и Гамбурга (Hamburg, Germany, июнь 2007); IV Съезде детских онкологов РФ с международным участием «Настоящее и будущее детской онкологии» (Москва, июнь 2008); XI Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской онкологии и гематологии» (Минск, ноябрь 2008); IV Международном конгрессе по клеточной терапии (Санкт-Петербург, сентябрь 2009); X Рабочем совещании руководителей отделений (центров) детской гематологии и онкологии РФ (Москва, ноябрь 2009); I Межрегиональном совещании Национального общества детских гематологов и онкологов

(НОДГО) (Москва, май 2010); 42th Congress of the International Society of Pédiatrie Oncology (SIOP) (Boston, USA, сентябрь 2010); International symposium Acute Leukemias XIII Biology and Treatment stratégies (Munich, Germany, февраль 2011); Всероссийской научно-практической конференции ((Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, июль 2011); V Международном симпозиуме «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток», посвященном памяти Р.М. Горбачевой (Санкт-Петербург, сентябрь 2011); 1-й научно-практической конференции детских онкологов Северо-Западного региона России ((Инновационные технологии в детской онкологии: достижения и перспективы развития» (Санкт-Петербург, октябрь 2011); Научно практической конференции ((Рациональная фармакотерапия в педиатрии» (Санкт-Петербург, октябрь 2011).

Апробацпя диссертации

Апробация диссертации проведена 09.06.2011 на совместной научно-практической конференции сотрудников клинических и лабораторных отделов ФГБУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития России и отделений Российской детской клинической больницы (РДКБ).

Структура п объем дпссертацпп

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 5 глав, посвященных результатам собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, приложений, списка

литературы и сокращений. Материал диссертации изложен в одном томе на _

страницах машинописного текста, содержит_таблиц и_рисунков. Библиография

включает_источников отечественной и_источников иностранной литературы.

Работа выполнена в ФГБУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития России (директор - член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор А.Г.Румянцев) на базе 5 педиатрических отделений онкологии-гематологии Москвы и Санкт-Петербурга: 2 отделений Республиканской Детской Клинической Больницы г. Москвы [отделения онкогематологии №2 (зав. отделением Карачунский А.И., Литвинов Д.В.) и онкогематологии №3 (зав. отделением Жесткова Н.М., Тюкалова Н.Р., Мякова Н.В.)], отделения гематологии Морозовской детской клинической больницы г. Москвы (зав. отделением Тимаков А.М., Кондратчик К.Л.), отделения химиотерапии лейкозов Детской городской больницы №1 г. Санкт-Петербурга (зав. отделением Петрова Э.М., Бойченко Э.Г.) и отделения детской онкологии и гематологии Городской клинической больницы № 31 г. Санкт-Петербурга (зав. отделением Белогурова М.Б.).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Пациенты

В настоящем исследовании проанализированы данные о первичных больных с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) в возрасте до 18 лет, получивших лечение в отделениях онкологии-гематологии Санкт-Петербурга и Москвы за период времени с 01.01.1993 по 01.01.2007 гг. В анализ включен 1191 пациент. К категорш! первичных отнесены пациенты, которые либо не получали химиотерапии до начала специфического лечения, либо лечились преднизолоном продолжительностью не более 7 дней (такая терапия приравнивалась к циторедуктивной предварительной фазе); диагноз ОЛЛ в этом случае был подтверждён данными цитохимии и иммунофенотипирования.

Критерии включения в исследование. Пациенты включались в исследование, если они соответствовали следующим условиям:

■ Возраст на момент постановки диагноза - от 0 до 18 лет.

■ Регистрация больного в период с 01.01.1993 по 01.01.2007 гг.

■ Диагноз ОЛЛ установлен на основании клинических данных, анализов периферической крови, результатов морфологического, цитохимического и иммунологического исследований клеток костного мозга.

■ Наличие информированного согласия родителей (опекунов) пациента на лечение. Больные не включались в исследование, если был верен хотя бы один из перечисленных

ниже признаков:

■ ОЛЛ - вторая злокачественная опухоль.

■ В-ОЛ (пациенты с морфологическим вариантом FAB L3 и иммунофенотипом зрелых В-клеток).

■ Тяжелое сопутствующее заболевание, не позволяющее проводить химиотерапию по протоколу (тожественные пороки развития, тяжелый порок сердца, болезнь Дауна, болезни обмена веществ и др.).

■ Отклонения от протокола, не обусловленные побочными действиями лечения и/или осложнениями течения заболевания.

■ Смерть до начала терапии по протоколу.

■ Отказ родителей от терапии по протоколу.

■ Отнесение пациента к категории «не ответившего на терапию» (non-responder). План анализа

В рамках поводимого исследования в клиниках Москвы и Санкт-Петербурга для лечения ОЛЛ использовались 5 протоколов: ALL-BFM 90m (BFM), ОЛЛ-Москва-Берлин 91

(MB 91), ОЛЛ-Москва-Берлин 2002 (MB 2002), PECO 92 (PECO) и COALL-Санкт-Петербург92 (COALL). Смена терапевтических протоколов происходила в клиниках-участницах исследования в разное время: протокол PECO был завершён в декабре 1998 г. и с 01.01.1999 г. заменен протоколом COALL, а протоколы BFM и MB 91 продолжали использоваться до 18.04.2002 г., когда на смену им пришла вторая версия протокола Москва-Берлин - MB 2002.

Для максимально корректного анализа было принято решение провести сравнение групп пациентов дифференцированно:

1. Сравнить между собой группы больных, зарегистрированных в рамках определенных протоколов за одинаковые промежутки времени. Для этого результаты терапии были проанализированы за два временных промежутка, в течение которых имело место одновременное проведение протоколов: I период с 01.01.1993 по 01.01.1999 года (лечение по протоколам BFM, MB 91 и PECO) и II период с 18.04.2002 по 01.01.2007 (лечение по протоколам MB 2002 и COALL). Дополнительно был проведен анализ динамики эффективности терапии по протоколу COALL, для которого группа пациентов COALL была разделена на 2 части (основная группа [18.04.2002 -01.01.2007 гг.] и группа исторического контроля [01.01.1999 - 18.04.2002 гг.]).

2. Сравнить между собой полные группы больных, зарегистрированных в рамках определенных протоколов за весь период данного исследования (01.01.1993 -01.01.2007 гг.) для того, чтобы подтвердить полученные на вышеуказанных выборках закономерности.

3. Проанализировать эффективность терапии ОЛЛ у детей в Санкт-Петербурге. Клинические группы, проанализированные в данной работе:

1. В анализ результатов лечения по модифицированному протоколу ALL-BFM 90 (BFM) были включены пациенты, получившие лечение в соответствии с данным протоколом за период с 01.01.1993 по 18.04.2002 гг. в 3 отделениях г. Москвы. Всего таких больных было 234. В сравнительный анализ за первый период времени (01.01.1993 -01.01.1999 гг.) включено 149 пациентов.

2. В анализ результатов лечения по протоколу ALL-MB91 (MB 91) были включены пациенты, получившие лечение в соответствии с данным протоколом за период с 01.01.1993 по 18.04.2002 гт. в 3 отделениях г. Москвы. Всего таких больных было 227. В сравнительный анализ за первый период времени (01.01.1993 - 01.01.1999 гг.) включено 130 пациентов.

3. В анализ результатов лечения по протоколу ALL-MB 2002 (MB 2002) были включены пациенты, получившие лечение в соответствии с данным протоколом за период с

18.04.2002 - 01.01.2007 гг. в 3 отделениях г. Москвы. Всего таких больных было 292. Все они включены в сравнительный анализ за второй период времени (18.04.2002 -01.01.2007 гг.).

4. В анализ результатов лечения по протоколу РЕСО-92 (PECO) были включены пациенты, получившие лечение в соответствии с данным протоколом за период с 01.01.1993 по 01.01.1999 гг. в 2 отделениях г. Санкт-Петербурга. Всего таких больных было 214. Все они включены в сравнительный анализ за первый период времени (01.01.1993-01.01.1999 гг.).

5. В анализ результатов лечения по протоколу COALL-Санкт-Петербург 92 (COALL) были включены пациенты, получившие лечение в соответствии с данным протоколом за период с 01.01.1999 по 01.01.2007 гг. в 2 отделениях г. Санкт-Петербурга. Всего таких больных было 224. В сравнительный анализ за второй период времени (18.04.2002 - 01.01.2007 гг.) включено 126 пациентов (основная фаза исследования). Для анализа динамики эффективности терапии по протоколу COALL проанализированы 98 больных, пролеченных с 01.01.1999 по 18.04.2002 гг.

Диагностика и определение событий

Всем больным при установлении диагноза проводилось стандартное клиническое и лабораторное обследование. Диагностика OJIJI проводилась во всех случаях путем цитологического и цитохимического исследований мазков костного мозга с морфологической оценкой согласно FAB-классификации. Критерии диагноза ОЛЛ соответствовали международным, были одинаковыми для отделений Москвы и Санкт-Петербурга и заключались в следующем:

1. Наличие характерных клинических симптомов острого лейкоза (гепато-спленомегалия, лимфаденопатия, признаки геморрагического синдрома) и изменений в гемограмме (анемия, тромбоцитопения, лимфоцитоз, недифференцированные клетки).

2. Наличие в костном мозге более 25% бластных клеток L1 и L2 морфологии по FAB-классификации с проведением цитохимических реакций.

3. Иммунофенотип лейкемии устанашшвали методом непрямой иммунофлуоресценции (в Москве данный метод использовался до 1994 г., Санкт-Петербурге - до 1999 г.) и проточной цитометрни.

4. Кариотипирование проводили в соответствии с международной номенклатурой хромосом человека.

5. Поражение ЦНС (нейролейкемию) диагностировали при наличии несомненных лимфобластов в цитопрепарате и цитозе цереброспинальной жидкости > 5/мм3; в

случаях энцефалитической формы нейролейкемии диагноз устанавливали на основании очаговой неврологической симптоматики и характерных изменений на МРТ-граммах;

б. Тестикулярное поражение диагностировали клинически на основании увеличения размеров одного или обоих яичек без признаков воспаления.

Костномозговая ремиссия считалась достигнутой при наличии в костномозговом пункте < 5% бластных клеток, при полиморфной цитологической картине и достаточной ядерности костного мозга, нормальном анализе крови и отсутствии экстрамедуллярных проявлений лейкемии.

Ранняя смерть или смерть в индукции определялась как летальный исход в течение преднизолоновой профазы и терапии индукции, до начала консолидации.

Смертью в состоянии ремиссии считали смерть, наступившую по разным причинам после достижения костномозговой ремиссии. Смерть в ремиссии констатировалась у детей, погибших от различных причин при отсутствии признаков лейкоза.

Понятие рефрактерное™ к терапии различалось на разных протоколах. Рефрактерными к терапии (non-responders) считались пациенты, не достигшие ремиссии на 36 день терапии индукции по программе MB 91 и на 33 день по программе BFM.

В протоколе MB 2002 рефрактерным к терапии считался больной, если у него не удавалось достичь костномозговой ремиссии после проведения терапии индукции и первых трёх блоков высокодозной терапии; отсутствие ремиссии в костном мозге на 36 день от начала терапии (по окончании терапии индукции) рассматривалось как поздний ответ на инициальную терапию (late response) и было основанием для перевода в группу высокого риска.

В протоколах PECO и COALL к категории non-responders относились пациенты, не достигшие ремиссии на день 56 (после проведения индукции и двух блоков интенсивной химиотерапии для высокого риска); пациенты, не достигшие ремиссии по окончании этапа индукции (день 28), относились к категории late-responders.

Для корректности сравнения за первый промежуток времени пациенты группы PECO, не ответившие терапию индукции, вместе с пациентами групп BFM и MB 91 были отнесены к категории не ответивших на терапию (non-responders). В дальнейшем, при проведении сравнительного анализа между пациентами групп MB 2002 - COALL и PECO - COALL, ответ на терапию оценивался в соответствии с исходными требованиями протоколов.

Универсальные критерии стратификации на группы риска Национального Института Рака Америки (NCI; 1993): к группе стандартного риска (SRG-NCI) относились

пациенты в возрасте от 1 до 9 лет, с исходным лейкоцитозом менее 50,0*109/л и В-динейным иммунофенотипом. Остальные пациенты относились к группе высокого риска (HRG-NCI).

Изолированный костномозговой рецидив регистрировали в случае появления 25% и более бластов в костном мозге без признаков экстрамедуллярной лейкемической инфильтрации после ранее достигнутой ремиссии.

Комбинированный костномозговой рецидив диагностировался в случаях с доказанной экстрамедуллярной лейкемической инфильтрацией при наличии более 5% лимфобластов в костном мозге.

Изолированный экстрамедуллярпый рецидив регистрировали при наличии клинических экстрамедуллярных прояшгений лейкемии и отсутствии лейкемической инфильтрации в костном мозге (<5% лимфобластов). Нейрорецидив диагностировали при содержании минимум 5 лейкоцитов в 1 мкл ликвора и достоверном наличии лимфобластов. Тестикулярный рецидив устанавливали клинически и подтверждали биопсией пораженного и контрлатерального яичка.

По срокам возникновения выделяли 3 группы рецидивов: очень ранние, возникшие в течение 18 месяцев от постановки первичного диагноза ОЛЛ, ранние, развившиеся после 18 месяцев от установления диагноза ОЛЛ и до истечения б месяцев от момента окончания терапии первой линии (между 18 и 30 месяцами от начала химиотерапии), и поздние, возникающие через 6 и более месяцев после окончания терапии первой линии.

Вторая опухоль - развитие второго онкологического заболевания после окончания химиотерапии по поводу ОЛЛ.

Пациент считался выбывшим из-под наблюдения (Lost to follow up - LFU) при отсутствии информации о нем более года.

Программы терапии ОЛЛ у детей

Протокол ALL-BFM 90m (BFM). Модификация протокола, по сравнению с оригинальным протоколом ALL-BFM 90, заключалась в изменении дозы и режима введения метотрексата (MTX) в протоколе М: вместо 24-часовой инфузии MTX в дозе 5,0 г/м2 использовался метотрексат в дозе 1,0 г/м2, вводимый посредством 36-часовой инфузии.

Стратификация на ¿руппы риска. Протокол BFM предусматривал распределение пациентов на три группы риска: группа стандартного риска (SRG), группа среднего риска (MRG) и группа высокого риска (HRG) (табл.1).

Группы рпска Критерии

Группа стандартного риска (51Ш) Необходимо выполнение всех критериев:

■ Риск-фактор ИР < 0,8 (определялся по номограмме); - Количество властных клеток в периферической крови на 8-ой тень от начала терапии преднизолоном < 1000/шш ; - Не-Т-линейный иммунологический вариант и/или отсутствие поражения средостения; - Отсутствие инициального поражения ЦНС.

Группа среднего риска (МЕШ) Достаточно одного критерия в отдельности:

•ар >0,8; ■ Т- линейный иммунологический вариант и/или поражение средостения; ■ Инициальное поражение ЦНС; - Количество бластных клеток в периферической крови на 8-ой день от начала терапии преднизолоном < 1000/шш .

Группа высокого риска (НЯй) Достаточно одного критерия в отдельности:

■ Количество бластных клеток в периферической крови на 8-ой тень от начала терапии преднизолоном > 1000/тш ; ■ Отсутствие ремиссии на 33 сутки от начала терапии индукции; - Транслокация 1(9,22) и/или ВСЯ-АВЬ рекомбинация

Протокол ALL-MB91 (MB 91). Дизайн протокола и критерии распределения пациентов на группы риска были разработаны в II - III 1991 года в Берлине совместно с профессором G. Henze - руководителем детского отделения онкологии/гематологии Университетской клиники им. R.Virchov, Свободного университета Западного Берлина (в настоящее время клиника Шарите Университета им. братьев Gumboldt).

Стратификация на группы риска. Программа MB 91 предусматривала распределение пациентов на две группы риска: группу стандартного риска и группу риска (табл. 2).

Таблица 2. Стратификация на группы риска на протоколе MB 91

Группы риска Критерии

Группа стандартного риска (SRG) Необходимо выполнение всех критериев: • исходный лейкоцитоз менее 50,0 х 109/л; ■ возраст более 1 года; ■ нет инициального поражения ЦНС; ■ не-Т-линейный иммунологический вариант и/или отсутствие увеличения средостения.

Группа риска (RG) Достаточно одного критерия в отдельности:

■ исходный лейкоцитоз более 50,0 х 109/л; ■ возраст менее 1 года; ■ инициальное поражение ЦНС; -Т-линейный вариант ОЛЛ и/или увеличение средостения.

Протокол ALL-MB 2002 (MB 20021. В основном дизайн протокола MB 2002 не отличался от терапевтического плана предыдущей версии протокола. По сравнению с протоколом MB 91, в протокол MB 2002 были внесены следующие элементы:

■ изменение критериев стратификации на группы риска и выделение группы высокого риска;

■ тестирование различных режимов стероидной терапии на этапе индукции в отношении терапевтической эффективности и токсичности;

■ сопоставление разных режимов дозирования L-аспарагиназы (5000 ЕД/м2 по сравнению с 10 000 ЕД/м2) в фазе консолидации у пациентов стандартной группы риска;

■ сравнение эффективности высокодозного метотрексата (2 г/м2 за 24 часа, 1 раз в 2 недели) и метотрексата в низкой дозе (30 мг/м2, 1 раз в неделю) у больных промежуточной группы риска на этапе 1-ой консолидации.

Стратификация па группы риска. Протокол MB 2002 предусматривал распределение пациентов на три группы риска: группу стандартного риска (SRG), группу промежуточного риска (ImRG) и группу высокого риска (HRG) (табл.3).

Таблица 3. Стратификация на группы риска на протоколе MB 2002

Группы риска Критерии

Группа стандартного риска (SRG) Необходимо выполнение всех критериев:

- Инициальный лейкоцитоз < 50,0х 109/л - Отсутствие поражения ЦНС ■ Возраст старше 1 года - Не-Т-клеточный фенотип • Отсутствие поражения средостения - Отсутствие транслокаций 1 (4; 11) и/или 1 (9;22) - Достижение ремиссии на 36 день терапии

Группа промежуточного риска (ImRG) ■ Отсутствие транслокаций 1 (4; И) и/или 1 (9;22) ■ Достижение ремиссии на 36 день терапии И наличие хотя бы одного из следующих критериев: • Инициальный лейкоцитоз > 50,0* 109/л • Поражение ЦНС • Т-ОЛЛ и/или поражение средостения • Возраст младше 1 года

Группа высокого риска (HRG) Достаточно одного критерия: - Наличие транслокаций 1 (4;11) и/или 1 (9;22) ■ Отсутствие ремиссии на 36 день терапии

Протокол РЕСО-92 (PECOV Дизайн протокола и критерии распределения пациентов на группы риска были разработаны в 1992 году под руководством профессора Университетской клиники детской гематологи и онкологии г. Гамбурга G.Janka-Schaub. Протокол PECO был создан на основе программы немецкой кооперативной исследовательской группы по

лечению ОЛЛ у детей COALL-92. По сравнению с оригинальным, в протоколе PECO были приняты следующие изменения:

■ отмена четвертого введения МТХ (1,0 г/м2) в протоколе для высокого риска (HR);

■ снижение дозы L- аспарагиназы с 45000 ЕД/м2 до 25000 ЕД/м2;

■ замена комбинации вумона с штарабином на L- аспарагиназу;

■ снижение разовой дозы цитарабина в фазе консолидации с 3,0 до 2,0 г/м2;

■ отмена 6-меркаптопурина (б-МП) на этапе консолидации у пациентов группы HR;

■ укорочение этапа реиндукции за счет отмены введения циклофосфамида с цитарабином;

• отмена интратекальных введений метотрексата (МТХ) на поддерживающей терапии у детей группы низкого риска (LR). Стратификация на группы риска. Протокол PECO предусматривал распределение пациентов на 2 группы: низкого (low risk, LR) и высокого (high risk, HR) риска (табл.4).

Таблица 4. Стратификация на группы риска на протоколе PECO

Группы рпска Критерии

Группа низкого риска (LR) - исходный уровень лейкоцитов < 25^0 х107л - отсутствие инициального вовлечения средостения и/или ЦНС - не-Т-клеточный иммунологический вариант • отсутствие филадельфийской хромосомы • достигнута костномозговая ремиссия на 28 день от начала терапии индукции.

Группа высокого риска (HR) Достаточно одного признака: ■ исходный уровень лейкоцитов >25,0 х109/л ■ инициальное вовлечение средостения и/или ЦНС ■ Т-клеточный иммунологический вариант ■ филадельфийская хромосома р (9;22)] • отсутствие костномозговой ремиссии на 28 день от начала герапии индукции.

Протокол COALL-Санкт-Петербург 92 (COALL). Протокол COALL явился второй программой терапии ОЛЛ у детей, созданной на базе немецкого протокола COALL-92, который стал использоваться с 01.01.1999. В терапевтический план протокола COALL, по сравнению с PECO, были добавлены следующие терапевтические элементы: • для пациентов группы LR была усилена терапия реиндукции;

■ терапия детей группы HR была усилена добавлением б-МП и одного дополнительного введения МТХ на этапе консолидации и удлинением этапа реиндукции;

■ были внесены коррекции в ЦНС-направленную терапию: редуцированы показания к проведению профилактического краниального облучения, а так же его доза;

необлученные пациента обеих групп риска на этапе поддерживающей терапии получали дополнительные люмбальные пункции. Стратификация на группы риска. Протокол СОАЬЬ предусматривал распределение пациентов на две группы: группу низкого (ГЛ<) и труппу высокого (Ш) риска (табл. 5).

Таблица 5. Критерии стратификации на группы риска на протоколе COALL

Группы риска Критерии

Группа низкого риска 0*) • исходный уровень лейкоцитов < 25,0х109/л; ■ отсутствует инициальное вовлечение средостения и/или ЦНС; - отсутствует рге-рге-В и Т-клеточный иммунофенотип; ■ возраст пациента от 1 до 10 лет; - отсутствуют хромосомные аберрации К9;22), 1(4; 11); • достигнута костномозговая ремиссия на 2В день от начала терапии индукции.

Группа высокого риска (НЬ) Достаточно одного признака: ■ исходный уровень лейкоцитов > 25,0х109/л; ■ инициальное вовлечение средостения и/или ЦНС; ■ рге-рге-В и Т-клеточный иммунологический вариант; ■ возраст пациента >10 лет или менее 1 года; ■ выявление 1 (9;22) или 1(4; 11); • отсутствие костномозговой ремиссии на 28 день от начала терапии индукции.

Общая продолжительность лечения в соответствии со всеми анализируемыми протоколами составила два года от начала специфической терапии.

Лечебные планы анализируемых протоколов детально сопоставлены по фазам терапии в отношении доз, комбинаций и сроков введения химиопрепаратов в подглаве «Сравнительный анализ дизайнов протоколов BFM, MB 91, MB 2002, PECO и COALL».

Статистический анализ

Для выполнения анализа результатов исследования сведения о пациентах были сведены в единую базу данных, созданную на основе программы Microsoft Access 2003 и Microsoft Excell 2003. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программ Microsoft Access, Paradox, Prizma Graphpad версии 3.0 (GraphPad Software Inc, Сан-Диего, США), STATISTICA 6.0 (Statsoft Inc, Талса, США).

База данных для статистической обработки была «заморожена» 01.06.2009. Результаты терапии ОЛЛ оценивали по числу пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия (ПР), количеству ранних смертей, рецидивов, летальных исходов в ПР и числу пациентов, находящихся в продолжительной ПР (ППР), а так же по показателям общей (overall survival -OS), бессобытийной (Event-Free Survival - EFS), безрецидивной (Relapse-Free Survival - RFS)

выживаемости, рассчитанным по методу Каплана-Майера. Для сравнения кривых выживаемости использовали непараметрический log-rank критерий. Выживаемость рассчитывалась от даты диагностики ОЛЛ до даты наступления события или даты последнего контакта с пациентом. При оценке EFS событиями считались: смерть в индукции, смерть в ремиссии, рецидив, вторая опухоль, рефрактерностъ к терапии (non-response). У пациентов, не достигших ремиссии, за дату события была принята дата диагноза. При оценке RFS учитывались только те пациенты, которые достигли ремиссии, и событием считалась только регистрация рецидива ОЛЛ. Анализ OS в качестве события учитывал только смерть в результате всех возможных причин.

Оценку кумулятивных рисков развития рецидивов (CIR) проводили согласно методике J.Kalbfleisch, R.Prentice, в среде R. Для сравнения рисков использовали метод Грея.

Оценивался уровень достоверности р, разлитая считали статистически значимыми при р < 0,05. При сравнении групп пациентов по категориальным признакам использовался критерий х2- Для вычисления значимости различий долей (процентов) использовали метод углового преобразования Фишера.

Многофакторый анализ проводился методом регрессии по D.Cox.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Результаты лечения ОЛЛ у детей в Москве и Санкт-Петербурге за I период (01.01.1993 - 01.01.1999 гг.)

В анализ результатов терапии ОЛЛ за первый период включено 149 пациентов, получивших лечение по протоколу BFM, 130 пациентов, пролеченных по протоколу MB 91, и 214 пациентов - по протоколу PECO. Не было обнаружено значимых различий между больными, получавшими программы BFM, MB 91 и PECO по возрасту, инициальному лейкоцитозу и поражению ЦНС. Тем не менее, в группе PECO было больше мальчиков (р = 0,005bfm-peco и р = 0,003мв91-ресо), пациентов с Т-клеточными формами ОЛЛ (р = 0.043Bfm-ресо и р = 0,035mb9i-peco) и исходной спленомегалией больше 4 см от края реберной дуги (р = 0,037МВ91_ресо).

Для стратификации на группы риска в анализируемых протоколах использовались комбинации различных прогностических факторов, которые представлены в табл. 6.

На основании принятых критериев стратификации в исследовании BFM к группе стандартного риска (SRG) были отнесены 44 (30%), к группе промежуточного риска (ImRG) - 91 (61%) и к группе высокого риска (HRG) - 14 (9%) пациентов; в исследованиях MB 91 и PECO к группе стандартного риска (SRG) были отнесены 100 (77%) и 69 (55%) больных, а к группе высокого риска (HRG) 30 (23%) и 89 (42%) пациентов, соответственно. Результаты

лечения для пациентов в зависимости от применявшегося режима химиотерапии представлены в табл. 7.

Таблица 6. Стратификация на группы риска на протоколах BFM, МВ 91 и PECO

SRG ImRG IIRG

Признак BFM МВ 91 PECO BFM BFM МВ 91 PECO

Инициальный лейкоцитоз RF<0,8 <50000 <25000 RF>0,8 _2 >50000 >25000

Органомегалия RF<0,8 _! ! RF>0,8 _2 _2

Иммунофенотип non-T поп-Т non-T T-cell — T-cell T-cell

Возраст - >1 года - - — <1 года _5

Поражение ЦНС Нет Нет Нет да - да да

1(4;11) - - - - - - _2

1(9:22) Нет Нет Нет нет Да да да

Ответ на 8 день: бласты в крови <1000/мкл _2 _2 _2 >1000/ыкл _2 _2

Ремиссия на 28/36 д. Да Да Да да нет _3 нет

стратификации в группы промежуточного и высокого риска должен выполняться хотя бы один из указанных критериев

2" знак прочерка (-) означает, что данный фактор в данном протоколе не используется как критерий для стратификации в данную группу риска

3 'в протоколе МВ 91 отсутствие ремиссии на 36 день индукции означало не группу высокого риска, а расценивалось как событие (non-responder)

Показатель летальности в индукции оказался практически одинаковым, составив для пациентов BFM, МВ 91 и PECO 2,7%, 3,1% и 3,3%, соответственно. Полной ремиссии по окончании индукции достигли 91,5% - 96,7% пациентов. Показатель летальности в состоянии ремиссии также достоверно не различался на протоколах BFM, МВ91 и PECO: 3,6%, 1,5% и 4,2%, соответственно.

На протоколе PECO отмечено достоверно более высокое количество рецидивов, которые были зарегистрированы у 32% больных, по сравнению с 17% - 18% на протоколах МВ 91 и BFM, что явилось основной причиной более низких результатов лечения. Анализ структуры рецидивов показал, что у больных PECO имело место больше изолированных костномозговых рецидивов (19,2% против 13,4% на протоколе BFM (n.s.) и 9,2% на протоколе МВ91, р=0,014), а так же изолированных и комбинированных тестикулярных рецидивов (6,6% по протоколу PECO против 1,3% по протоколу BFM, р=0,018, и 1,5% по протоколу МВ91, р=0,035). При анализе структуры рецидивов в зависимости от времени возникновения статистически значимых рахличий обнаружено не было.

Таблица 7. Результаты лечения пациентов на протоколах BFM, ОЛЛ-МВ-91 и PECO

В FM MB 91 PECO

п % п % п % Р

Протокольные пяцпенты 149 100 130 100 214 100

Смерть в нндукцин 4 2,7 4 3,1 7 3,3 n.s.

Non responilers 1 0,7 7 5,4 0 0 0,027Вш-мв 0,001р£со-мв

Полная ремиссия 144 96,6 119 91,5 207 96,7 0,076bfm-mb 0,046ресо-мв

Смерть в ремиссии 5 3,6 2 1,5 9 4,2 n.s.

Рецидивы (всего) 27 18,1 22 16,9 68 31,8 0,004Bfm-ресо 0,002мв- peco

к 3 КМ1 20 13,4 12 9,2 41 19,2 0,014мв- peco

i ЦНС2 1 0,7 5 3,8 6 2,8 n.s.3

ü о ч Яички 0 0 0 0 4 1,9 n.s.

Другие 0 0 1 0,8 2 0,9 n.s.

КМ и ЦНС 3 2,0 2 1,5 2 0,9 n.s.

КМ и яички 2 1,3 2 1,5 10 4,7 n.s.

КМ и другое 1 0,7 0 0 1 0,5 n.s.

Вторая опухоль 1 0,7 0 0 0 0 n.s.

LFU 4 2,7 1 0,8 9 4,2 n.s.

Полная продолжительная ремиссия 107 71,8 94 72,3 121 56,5 0,004BfM. peco 0,004MB-peco

' КМ - костный мозг 2" ЦНС - центральная нервная система 3 "п.в. - различия статистически не значимы

При минимальном сроке наблюдения более 10 лет в полной продолжительной ремиссии находятся 107 пациентов (71,8%), получивших лечение по протоколу BFM, 94 больных (72,3%), лечившихся по программе MB 91, и 121 больной (56,5%, р=0,004), получивший лечение по протоколу PECO.

Показатель бессобытийной выживаемости (EFS) оказался для больных, лечившихся по протоколу PECO, достоверно ниже, чем для больных, получавших лечение по протоколу BFM (р=0,006) и протоколу MB 91 (р=0,024), составив 60+3%, 74±4% и 73+4%, соответственно (рис.1). При этом различий по EFS между режимами химиотерапии BFM и MB 91 обнаружено не было.

100 ~ 90

й 70 а " 60 л

5 50

8. зо «Ü

Ш 20 10

ш

—ALL-BFM 90т:л-НЭ, 107 a ППР(7№4%) --ALL-MB91: л=130, 94 a ППР (73%±4%) .....PECO 92: п=214.121 в ППР (60%i3%)

Рвпл-ГЕСО * 0,0056 Ртгсса • 0,0239 Регыя • 0,7253

100

90

¡Í м

О

0 70

а

. 60

ь 50

О

X Í 40

0 а 30

а

О 20

10

0

—ALL-BFM90ш: №149,116MBU(S№4«) --ALI-MB 91: п=130,100««вы(781й4%) -РЕСОЙ л=2Н,135*ива|70%±3%)

Pntso' Pmsa " 0,12ä4 Ргия •

00

2.5 5.0

125 15.0 17.5

0.0 2.5 5.0

7J 10.0 125 15.0 17.5 ГОДЫ

75 10.0 Годы

Рисунок 1. Выживаемость больных на протоколах BFM, MB 91 и PECO. А: Бессобытийная (EFS); В: Общая (OS).

В табл. 8 представлен анализ бессобытийной выживаемости в зависимости от инициальных клинических характеристик пациентов. Во всех подгруппах пациентов показатель EFS при лечении по протоколу PECO оказался ниже, чем по протоколам BFM и MB 91. При этом наиболее значимые различия по EFS были получены у мальчиков, среди больных в возрастной группе от 1 года до 10 лет, в подгруппе с инициальным гиперлейкоцитозом (лейкоцитозом более 100,0* 109/л), у больных с не-Т клеточным иммунофенотипом и у пациентов с увеличением селезёнки более 4 см от края реберной дуги.

Результаты лечения ОЛЛ у детей в Москве п Санкт-Петербурге за II период (18.04.2002 - 01.01.2007 гг.)

В анализ результатов терапии ОЛЛ за второй период включено 292 пациента, пролеченных по протоколу MB 2002, и 126 пациентов, получивших лечение по протоколу COALL (основная фаза исследования). Не было обнаружено статистически значимых различий между больными, получавшими терапию в соответствии с протоколами MB 2002 и COALL, по полу, инициальному лейкоцитозу, иммунофенотипу и инициальному поражению ЦНС, за исключением преобладания в группе MB 2002 детей возрастной категории от 1 до 10 лет (р=0,040) и с инициальной спленомегалией > + 4 см от края реберной дуги (р= 0,020), а в группе COALL - детей возрастной категории старше 10 лет (р = 0,010). Критерии стратификации на группы риска представлены в табл. 9.

На основании принятых критериев стратификации 183 (63%) пациента в исследовании MB 2002 были отнесены к группе стандартного риска (SRG), 94 (32%) больных - к группе промежуточного риска (ImRG) и 15 (5%) пациентов - к группе высокого риска (HRG). В

исследовании СОА1Х 57 (45%) пациентов были отнесены к группе низкого риска (1Л) и 69 (55%) пациентов - к группе высокого риска (ГШ.).

Таблица 8. Исходы терапии на протоколах BFM, МВ 91 и PECO

Фак-гор Количество пациентов EFS (%)

BFM MB9I PECO Рфвшер BFM MB91 PECO Plog-Ríiik

Всего 149 130 214 - 74±4 73±4 60±3 0,006BHM.pECO 0,024MB-PECO

Группы риска 44 100 125 - 86±5 73±4 68±4 -

¡тИО (ВРМ) 91 - - 76±5 - - -

Н1Ю 14 30 89 - 29±12 73±8 49±5 -

Пол Мальчики 76 64 141 0,005ВЕМ-РГСО 0,003мВ-РЕГО 70±5 70t6 56±4 0,067Mb_peco 0,068bfm-peco

Девочки 73 66 73 n.s. 79±5 76±5 68±5 n.s.

Возраст < 1 года 2 - 2 n.s. - - - ■

>1 года и < 10 лет 117 102 167 n.s. 75±4 76±4 62±4 0,030BFM-PEO? 0,020MB-PECO

> Шлет 30 28 45 n.s. 70±8 61±9 52±8 n.s.

Инициальный лейкоаи тоз, тыс'мкд < 10 80 65 116 n.s. 84±4 72±6 70±4 0,09bfm.MB, 0.027BfM.reco

> 10 и< 50 44 44 58 n.s. 72±7 75±7 60±6 n.s.

>50и< 100 8 9 19 n.s. 63±17 67±16 47±11 n.s.

> 100 17 12 21 n.s. 4I±12 75±I3 15±8 0,079BFM-PECO 0,0035ffl.PECO

ЦНС Нет поражения 136 120 208 n.s. 74±4 72±4 60±3 0,012вгм.рссО 0,044mb-peco

Есть поражение 10 10 6 n.s. 70±14 80±13 50¿20 n.s.

Иммуно фенотип Не-Т-ОЛЛ 115 103 144 76±4 72±4 64±4 0,034вш.ресо

Т-ОЛЛ 18 15 43 0,043BFM-PECO 0,035MB-PECO 61±11 67±12 47±8 n.s.

Селезён ка <4 см 95 93 129 78±4 75±5 66±4 0,078BFM-PECO

>4 см 54 37 85 0,037wb.peco 69±6 67±8 51±6 0,038bfm.peco

Таблица 9. Критерии стратификации на группы риска на протоколах МВ 2002 и СОА1_Т

Стандартный/низкий риск1 Промежуточный риск1 Высокий риск1

Протокол МВ 2002 СОЛИ МВ 2002 МВ 2002 СОА1А

Инициальный лейкоцитоз <50000 <25000 >50 000 >25000

Иммунофено-тип поп-Т-ОЛЛ поп-Т-ОЛЛ Т-ОЛЛ рге-рге-В-и Т-ОЛЛ

Возраст >1 года < 10 лет < 1 года > 10 лет

Поражение ЦНС Нет Нет Да Да

Вовлечение средостения Нет Нет Да Да

tC4.ll) Нет Нет Нет Да Да

1(9;22) Нет Нет Нет Да Да

Ремиссия на 28/36 день Да Да Да Нет Нет

' для стратификации в группу стандартного риска должны выполняться все критерии, а для стратификации в группы промежуточного и высокого риска должен выполняться хотя бы один из перечисленных

Из табл. 10, демонстрирующей результаты лечения по программам МВ 2002 и СОА1Х, следует, что летальность в индукции, рефрактерность к терапии, уровень достижения ремиссии и общий уровень рецидивов были абсолютно одинаковыми в обеих группах. В то же время установлены статистически значимые различия: в группе пациентов СОА1Х показатель смерти в ремиссии превышал таковой в группе МВ 2002 (р=0,036), а в исследовании МВ 2002 количество изолированных ЦНС рецидивов было выше, чем у больных группы СОА1Х (р=0,046).

Анализ рецидивов по группам риска показал, что на протоколе МВ 2002 они распределились равномерно: рецидивы развились у 14,8% пациентов группы стандартного риска (27/183), 19% пациентов группы промежуточного риска (18/94) и 13,3% (2/15) пациентов группы высокого риска. На протоколе СОА1Х количество рецидивов в группах риска существенно различалось: рецидивы развились у 5,3% (3/57) пациентов низкого риска и у 17,4% (12/69) больных группы высокого риска. Распределение рецидивов в зависимости от времени возникновения на обоих протоколах оказалось абсолютно идентичным (р для всех пар значений оказалось равным 1,00). В обеих анализируемых группах пациентов преобладали изолированные костномозговые рецидивы. За исключением статистически значимого преобладания в группе МВ 2002 изолированных рецидивов с вовлечением ЦНС, остальные локализации рецидивов на обеих программах терапии были представлены одинаково.

Таблица 10. Результаты лечения пациентов на протоколах МВ 2002 и COALL

МВ 2002 COALL

п % п % Р

Протокольные пациенты 292 - 126 -

Смерть в индукции 4 1,4 1 0,8 1,000

Non responders 1 0,3 0 0 1,000

Полная ремиссия 287 98,3 125 99,2 0,673

Смерть в ремиссии б 2,1 8 6,3 0,036

всего 47 16,1 15 11,9 0,297

КМ 20 6,8 11 8,7 0,543

2 а ЦНС 14 4,8 1 0,8 0,046

| Яички 1 0,3 0 0 1,000

9 ¿L Другие 1 0,3 0 0 1,000

КМ и ЦНС 7 2,4 2 1,6 0,730

КМ и яички 3 1,0 0 0 1,000

КМ и другое 1 0,3 1 0,8 0,513

Вторая опухоль 0 0 1 0,8 0,301

LFU 12 4,1 4 3,2 0,786

Полная продолжительная ремиссия 222 76,0 97 77,0 0,901

На момент проведения анализа в полной продолжительной ремиссии находились 222 пациента (76%), получивших протокол МВ 2002, и 97 больных (77%), лечившихся по программе COALL (р=0,90). Бессобытийная выживаемость (EFS) в обеих группах оказалась идентичной и составила 78%±3% и 78%±4%, соответственно (р=0,850) (рис. 2 А). Между двумя группам не было обнаружено различий и в отношении общей выживаемости: 80%±5% для пациентов МВ 2002 и 83%±4% пациентов COALL (р=0,65) (рис. 2В).

100 908070-

рч

£

Í »

ш

а ад.

30:

20:

ю:

00 12 3 4 5 6 7 8 0 1 2 3 4 5 6 7 8

ГОДЫ Годы

Рисунок 2. Выживаемость на протоколах МВ 2002 и COALL. A: EFS; В: OS.

-ШВ20С2 п=292,222 в ППР (78%±3%) —COALL-Peterbuig: л=12б, 97 в ППР (7в%±4%)

70

Е бо

о 50 * 40

302010 О

—ALL-MB 2002: п=292,242 живы (80%±5%) .....COALL-Peterburg: п=126,105 живы (№4%)

р=0.№

Анализ ЕР8 в зависимости от инициальных характеристик пациентов представлен в табл. И.

Таблица 11. Исходы терапии на протоколах МВ2002 и СОАЬЬ в зависимости от инициальных характеристик пациентов

Фактор N ЕГв (%) Р|01- Каик

МВ2002 СОА1Х Р.-, МВ2002 СОА1Х МВ2002 СОА1Х

Всего 292 126 78±3 78±4 0,847 80±5 83±4 0,650

Группы риска 183 57 - 79±3 89+4 - 79±7 91±5 -

Ьп1«3 (МВ2002) 94 - - 77±5 - - 85±4 - -

НЯО 15 69 - 67±12 68±6 - 73±11 77±6 -

Пол Мальчики 167 78 0,388 79±3 80±5 0,981 89±3 83±6 0,414

Девочки 125 48 76±4 76±7 0,729 73±8 85±5 0,925

Возраст < 1 года 12 3 0,568 - - - - - -

>1 года и <10 лет 221 83 0,042 82±3 85±4 0,489 81±7 86±5 0,961

> 10 лет 59 40 0,012 65±7 63±8 0,536 76±6 79±7 0,756

Инициальный лейкоцитоз, тыс/мкл <10 130 50 0,390 83±4 88±5 0,614 80±10 94±3 0,456

> 10и<50 93 53 0,057 74±5 72±6 0,420 78±5 72±8 0,385

>50 и <100 36 16 1,000 80±7 70±16 0,917 94±4 80±13 0,382

>100 33 7 0,072 68±9 64±21 0,970 78±8 86±13 0,883

Селезёнка <4 см 190 97 0,016 83±3 78±4 0,244 88±3 82±5 0,233

>4 см 102 29 68±5 77±9 0,431 66±13 86±7 0,690

Иммунофе-потип неизвестен 8 - - - - - - - -

Не-Т-ОЛЛ 252 105 0,411 78±3 81±4 0,700 84±3 86±4 0,633

Т-ОЛЛ 32 18 81±7 63±13 0,194 91±5 72±11 0,068

ЦНС нет поражения 285 121 0,358 78±3 79±4 0,920 81±5 84±4 0,820

Есть поражение 7 5 54±20 60±22 0,812 71±17 60±22 0,47

Ответ на 15 день неизвестен 4 1 - - - - - -

<10% в КМ 237 112 0,075 81±3 80±4 0,825 86±3 84±4 0,598

>10% в КМ 51 13 67±7 68±13 0,710 67±13 83±11 0,924

Между обеими группами не было обнаружено статистически значимых различий по ЕГБ и 05 в отношении большинства клинических характеристик и ответа на лечение. ОБ среди больных с Т-ОЛЛ в исследовании С0А1Х оказалась ниже, чем таковая на протоколе МВ 2002, составив, соответственно, 72%±11% и 91%±5% (р=0,068).

Результаты лечения ОЛЛ у детей в Санкт-Петербурге по протоколам PECO (01.01.1993 - 31.12.1998 гг.) п COALL (01.01.1999 - 01.01.2007 гг.)

В анализ результатов терапии ОЛЛ в Санкт-Петербурге включено 214 пациентов, получивших лечение по протоколу PECO, и 224 пациента - по протоколу COALL. Достоверных различий по возрасту, инициальному лейкоцитозу, гепатомегалии и исходному вовлечению ЦНС на момент постановки диагноза между больными, получившими терапию по протоколам PECO и COALL, обнаружено не было. Выявлены различия в отношении преобладания в группе PECO мальчиков (р = 0,032), пациентов с инициальным вовлечением средостения (р = 0,005) и спленомегалией более 4 см от края реберной дуги (р = 0,002).

В зависимости от исходных прогностических факторов дети распределялись на две группы риска: группу низкого риска и группу высокого риска. На основании критериев стратификации на группы риска, представленных в табл. 12, 125 (58%) пациентов на протоколе PECO и 110 (49%) на протоколе COALL были отнесены к группе низкого риска (LR) (р=0,107), а 89 (42%) пациентов на протоколе PECO и 114 (51%) пациентов на протоколе COALL - к группе высокого риска (HR) (р=0,201).

Таблица 12. Стратификация на группы риска на протоколах PECO и COALL

Низкий риск Высокий риск

Протокол PECO COALL PECO COALL

Инициальный лейкоцитоз* 109/л <25,0 <25,0 >25,0 >25,0

Иммунофенотип не-Т-ОЛЛ не-Т-ОЛЛ Т-ОЛЛ Т-ОЛЛ и рге-рге-В-ОЛЛ

Возраст Не учитывался >1 года, но < 10 лет Не учитывался > Шлет

Поражение ЦНС Нет Нет Определяется Определяется

Вовлечение средостения Нет Нет Определяется Определяется

1(4;11) Не учитывалась Нет Не учитывалась Определяется

Ч9;22) Нет Нет Определяется Определяется

Ремиссия на д. 28 от начала ндукшш Да Да Нет Нет

Результаты лечения пациентов в соответствии с протоколами PECO и COALL представлены в табл. 13.

Таблица 13. Результаты лечения по протоколам PECO и COALL

РЕСО-92, п=214 COALL-92,11=224 Р

абс. (%) абс. (%)

Смерть в индукции 7(3,3) 3(1,3) 0,160

Поздний ответ 11(5,1) 2 (0,9) 0,005

Костномозговая ремиссия 207 (96,7) 221 (98,7) 0,160

Смерть в ремиссии 9 (4,2) 13 (5,8) 0,450

Рецидивы 68 (31,8) 44(19,6) 0,003

Вторичная опухоль 0 1 (0,4) 0,190

Полная ремиссия 121 (56,5) 157 (70,1) 0,004

Потеряны для наблюдения 9 (4,2) 9 (4,0) 0,930

10-летняя рЕБЯ 60% 70% 0,029

10-летняя рОБ 70% 78% 0,056

Как следует из табл.13, летальность на этапе индукционной терапии составила 3,3% на протоколе PECO и 1,3% на протоколе COALL (р = 0,160). Обращает внимание высокий процент пациентов с первичной рефрактерносгью к проводимой химиотерапии в группе PECO (поздний ответ или отсутствие костномозговой ремиссии по завершении терапии индукции). В группе COALL к категории позднего ответа на инициальную терапию было отнесено только 2 пациента (р = 0,005). Костномозговая ремиссия после этапа инициальной терапии достигнуга у 96,7% пациентов группы PECO и 98,7% пациентов группы COALL (р = 0,160).

Часть пациентов погибли после достижения ремиссии на разных этапах протокольной терапии. Показатель летальность в состоянии ремиссии на протоколах PECO и COALL не различался и составил 4,2% и 5,8%, соответственно (р = 0,450). По количеству рецидивов на протоколах PECO и COALL выявлены статистически значимые различия: 31,8% против 19,6%, р = 0,003.

При анализе рецидивов по локализации (табл.14) отмечено, что у пациентов группы PECO чаще имели место рецидивы с изолированным вовлечением костного мозга (р = 0,022) и сочетанным вовлечением костного мозга и яичек (р = 0,030).

Как следует из табл.14, в группе COALL отмечено существенное снижение уровня изолированных и комбинированных тестикулярных рецидивов (в сумме частота изолированных и комбинированных рецидивов с вовлечением яичек составила на протоколе PECO 6,6%, а на протоколе COALL 2,2%, р=0,020).

При анализе рецидивов по срокам развития показано, что в группе PECO было больше поздних рецидивов (р = 0,049). По количеству очень ранних и ранних рецидивов, а так же по их сумме статистически значимых различий между протоколами не получено.

Таблица 14. Анализ рецидивов на протоколах PECO и COALL

Рецидивы РЕСО-92, п=214 COALL-92, п=224 Р

абс. (%) абс. (%)

Всего 68 (31,8) 44(19,6) 0,003

КМ1 43 (20,1) 27(12,1) 0,022

ЦНС2 6(2,8) 3(1,3) 0,270

Яички 4 (1,9) 2 (0,9) 0,360

Другие 2 (0,9) 1 (0,4) 0,520

КМ и ЦНС 2 (0,9) 6(2,7) 0,150

КМ и яички 10(4,7) 3(1,3) 0,030

КМ и другое 1 (0,5) 2 (0,9) 0,620

По срокам возникновения Очень ранние 21(9,8%) 16 (7,1%) 0,310

Ранние 16(7,5%) 9 (4,0%) 0,102

Поздние 31 (14,5%) 19(8,5%) 0,049

'- КМ - костный мозг, - ЦНС - центральная нервная система

В табл. 15 приведен сравнительный анализ частоты развития рецидивов на протоколах PECO и COALL в зависимости от исходных клинико-лабораторных характеристик пациентов.

Таблица 15. Распределение рецидивов на протоколах PECO и COALL в зависимости от

исходных клинико-лабораторных характеристик пациентов

PECO и = 214 COALL n = 224 P

Общее количество рецидивов 68(31.8%) 44(19,6%) 0,003

Пол Мальчики 51 (23,9%) 23 (10,3%) < 0,001

Девочки 17 (7,9%) 21 (9,4%) 0.580

ИФТ В-линейный 43(20,1%) 35 (15,6%) 0,220

Т-линейный 17(7,9%) 9 (4,0%) 0,081

Не известен 8 (3,7%) 0

Инициальный лейкоцитоз х Ю'/л <25.0 25.0-50.0 50.0 -100.0 > 100.0 41 (19,2%) 7 (3,3%) 6 (2,8%) 14 (6,5%) 22 (9,8%) 11(4,9%) 4 (1,8%) 7(3,1%) 0,005 0,400 0,490 0,092

Размеры селезенки < 4 см 39 (18,2%) 31 (13,8%) 0,210

>4 см 29 (13,6%) 13 (5,8%) 0,005

Из табл. 15 следует, что на протоколе COALL удалось достичь уменьшения количества рецидивов у мальчиков (р < 0,001), пациентов с исходным лейкоцитозом < 25,0* 109/л (р = 0,005) и значимой (более 4 см от края реберной дуги) спленомегалией (р = 0,005).

Кумулятивный риск развития (CIR) рецидива (рис. 3) составил в группе PECO 32,6%, в группе COALL - 21,9% (р = 0,0271), а 10-легний CIR изолированного ЦНС рецидива (рис. 4) составил в группе PECO 2,87%, в группе COALL - 1,35% (р = 0,339).

ХуиртжмньЯржжреудам Кууупятмньа) рииюопирошиигоЦНСречядива

— COALL cumjnc. 10 у [1 JSSiO.Q2%|

— PECO cuniJnc.10|[limi)34|

I J U 14

Рисунок 3. Кумулятивный риск рецидива Рисунок 4. Кумулятивный риск рецидива ЦНС

На момент проведения анализа EFS составила 60% на протоколе PECO и 70% на протоколе COALL (pios-rmk = 0,0477). Статистически значимыми оказались различия между протоколами PECO и COALL в отношении безрецидивной выживаемости (RFS 65% против 74%, piog-rank = 0,0019). Показатель общей выживаемости так же был выше в группе COALL (OS 78% против 70%, piog-mik = 0,0791). Кривые выживаемости представлены на рис. 5.

EFS 0S

— COALL п=224,154 Ш CCR [70%Ш] -PECO n=2U, 121 in CCR [60%13%]

p=0.0477

« I

Ye»

it. 70.

£

и » о

а ш

3D »

«i

- COALL n=224. alive 170 [78%i3%]

- PECO n=2U,afiw13517«i3%¡

p=00fS1

I I

Years

A.

B.

Рисунок 5. PECO по сравнению с COALL: Бессобытийная (А) и общая (В) выживаемость.

Поскольку критерии стратификации и количество пациентов, отнесенных в группы LR и HR, на обоих протоколах принципиально не различались, был проведен сравнительный анализ результатов терапии по группам риска, который представлен в табл. 16. Среди пациентов группы высокого риска PECO было больше больных, резистентных к инициальной терапии (ppeccwoall= 0,003). Между протоколами в обеих группах риска получены статистически значимые различия в отношении количества рецидивов и пациентов в состоянии полной продолжительной ремиссии. На протоколе COALL достигнуто снижение количества рецидивов в обеих группах риска: в группе LR количество рецидивов сократилось в 2 раза (с 27,2% на протоколе PECO до 13,6% на протоколе COALL, р = 0,009), в группе HR - в 1,5 раза (с 38,2% на протоколе PECO до 25,4% на протоколе COALL, (Р = 0,050).

Таблица 16. Результаты лечения по протоколам PECO и COALL по группам риска

Группы низкого риска Группы высокого рпска

PECO COALL Р PECO COALL Р

Пациенты 125 (58%) 110 (49%) 0,060 89 (42%) 114(51%) 0,059

Смерть в индукции 0 (0%) 0(%) - 7 (7,9%) 3 (2,6%) 0,082

Late responders 1 (0,8%) 0 0,108 10(11,2%) 2 (1,7%) 0,003

Non responders 0 0 - 0 0 -

Полная ремиссия 125 (100%) 110(100%) 1,000 82 (92,1%) 111 (97,4%) 0,083

Смерть в ремиссии 5 (4%) 6 (5,4%) 0,620 4 (4,5%) 7(6,1%) 0,620

Рецидивы 34 (27,2%) 15(13,6%) 0,009 34 (38,2%) 29 (25,4%) 0,05

Вторая опухоль 0 0 - 0 1 (0,9%) 0,109

Lost-to-follow up 5 (4%) 4 (3,6%) 0,880 4 (4,5%) 5 (4,4%) 0,980

Полная продолжительная ремиссия 81 (64,8%) 85 (77,3%) 0,034 40 (45,0%) 69 (60,5%) 0,028

CIR изолированного ЦНС рецидива достиг максимальной разницы в группе низкого риска: 4,10 ± 0,05% (PECO) по сравнению с 0,09% ± 0,03% (COALL) (р = 0,167). Сравнительный анализ EFS, проведенный у пациентов групп низкого и высокого риска, получивших лечение по протоколам PECO и COALL, отражают кривые выживаемости, представленные на рис. 6.

EFSLR

EfSHR

N..

— COALL n=H0,85 in CCR [79%±4%1 --■ PECO n=125,81 hC

p=0,1223

1» g tool SOil ш

Q 402010-

- COALL Л-114,69 in CCR |62%i5%]

— PECO n=39,40 in CCR [49%i5%[

p=0.0533

I I

Years

I 1

Years

A.

B.

Рисунок 6. PECO по сравнению с COALL: EFS в группах низкого (А) и высокого (В) риска.

Анализ продемонстрировал, что достоверных различий в показателях выживаемости для групп LR получено не было ни в отношении EFS (68±4% по сравнению с 79±4%, р = 0,122), ни OS (81±4% по сравнению с 87±3%, р = 0,283). В то же время для пациентов групп HR разница в показателе EFS (49±5% по сравнению с 62±5%) была близка к значимой (р=0,053), а в отношении OS достигнуто статистически значимое различие (55±5% по сравнению с 70±5%, р = 0,039).

Анализ результатов терапии в общей популяции пациентов с ОЛЛ m Москвы п Санкт-Петербурга за весь перпод исследования (01.01.199Э - 01.01.2007 гг.)

За период настоящего исследования в клиниках-участницах было зарегистрировано 1316 первичных больных с ОЛЛ. В табл. 17 представлены результаты анализа соответствия пациентов критериям включения, на основании которого из исследования было исключено 125 больных. Таким образом, в исследование включен 1191 первичный больной с ОЛЛ, что составило свыше 90% от первоначально зарегистрированных пациентов, вследствие чего выборка остается репрезентативной.

При анализе кдинико-лабораторных характеристик первичных больных между группами не было выявлено достоверных рахлнчий в отношении распределения по возрасту и по количеству пациентов с исходным гиперлейкоцитозом (более 100,0 х 109/л).

В группе PECO, по сравнению с группами BFM, МВ 91, МВ 2002 и COALL, было установлено статистически значимое преобладание мальчиков (р = 0,010, р = 0,004, р = 0,047, р = 0,031, соответственно), пациентов с исходным вовлечением средостения (р = 0,026, р <

0,001, р < 0,001, р = 0,004, соответственно) и с Т-ОЛЛ (р = 0,011, р = 0,002, р < 0,001, р = 0,010, соответственно). В группах пациентов МВ 91 и МВ 2002 преобладали дети с исходным поражением ЦНС, по сравнению с группами PECO (р = 0,004 и р < 0,001, соответственно) и COALL (р = 0,045 и р < 0,010, соответственно). В группе COALL было меньше детей с выраженной спленомегалией (исходный размер селезенки >4 см от края реберной дуги) по сравнению с BFM, МВ91, МВ2002 и PECO (р = 0,021, р = 0,041, р =0,016, р = 0,002, соответственно).

Таблица 17. Анализ первичных пациентов с ОЛЛ на предмет соответствия критериям включения в исследование

Общее количество первичных пациентов с ОЛЛ в Москве и С.Петербурге за период 01.01.1993 - 01.01.2007 1316 (100%)

Исключены из анализа:

Несоответствие критериям вхождения И

Смерть до начала терапии по протоколу 1

Тяжёлые сопутствующие заболевания 6

Неполная инициальная диагностика 6

Отказ родителей от лечения 18

Изменения в терапии индукции 41

Неоправданный перевод в группу НЯ 3

В-ОЛ 4

Серьезные отклонения от протокола 21

Перевод в другие клиники, не входящие в исследование 14

Общее количество пяцпентов, включённых в исследование 1191 (90,5%)

Распределение пациентов по группа,и риска проводилось на основании изложенных выше прогностических факторов. В табл. 18 представлено распределение больных по группам риска в соответствии с критериям! стратификации каждого конкретного протокола. Таблица 18. Распределение больных на группы риска в соответствии с критериями

стратификации анализируемых протоколов

Протокол риска BFM МВ 91 МВ2002 PECO COALL

SRG, LR1 75 (32%) 167 (74%) 183 (63%) 125 (58%) 110 (49%)

MRG, ImRGi 128 (55%) - 94 (32%) - -

HRG, RG, HR' 31 (13%) 60 (26%) 15(5%) 89 (42%) 114(51%)

' - 5 КО, ЬЯ - Группа стандартного/низкого риска

2 - МЯв, 1шЯО- Группа среднего/промежуточного риска

3 - НКО, ЬШ, НЯ - Группа высокого риска

Использование различных критериев стратификации на группы риска затрудняло прямое сравнение между анализируемыми группами.

С целью сопоставления исходных характеристик пациентов был использован унифицированный подход к распределению на группы риска о соответствии с критериями Национального Института Рака Америки (NCI). После перераспределения на основании унифицированных критериев пациенты распределились аналогично, что демонстрирует табл. 19.

Таблица 19. Распределение пациентов на группы риска по критериям NCI

BFM MB 91 MB 2002 PECO COALL

Всего 234(100%) 227 (100%) 292(100%) 214 (100%) 224 (100%)

Группа риска не определена 16(6,83%) 11(4,84%) 3(1,03%) 19(8,88%) 3(1,34%)

SRG1 130(55,56%) 130(57,27%) 166 (56,85%) 106(49,53%) 121(54,02%)

HRG2 88 (37,61%) 86 (37,89%) 123 (42,12%) 89 (41,59%) 100(44,64%)

- SRG - Группа стандартного риска 2 - HRG - Группа высокого риска 1,2 - различия между группами не достоверны (n.s.)

Результаты лечения по 5 анализируемым протоколам представлены в табл. 20. Как следует из табл. 20, костномозговая ремиссия по окончании терапии индукции была достигнута у 92,1% - 98,7% пациентов. Статистически значимая разница установлена в отношении процента достижения инициальной ремиссии после завершения индукции между группой пациентов, получивших лечение по протоколу MB 91, и группами MB 2002, PECO и COALL (р < 0,001, р= 0,035 и р < 0,001, соответственно). При этом в группе MB 91, по сравнению с другими анализируемыми группами, отмечено более высокое количество детей, не ответивших на инициальную терапию (non-responders): р = 0,022 (по сравнению с BFM), р < 0,001 (по сравнению с MB 2002), р < 0,001 (по сравнению с PECO), р < 0,001 (по сравнению с COALL). Показатель ранней летальности колебался между 1,4% и 3,3% и достоверно не различался между группами. Показатель летальности после достижения ремиссии был минимальным в группе MB 2002 (2,1%) и максимальным (5,8%) в группе COALL (р = 0,026), между другими группами статистически значимых различий не выявлено. Максимальное количество рецидивов имело место в группе PECO (31,8%), »по

значительно отличалось от всех других анализируемых групп (р = 0,007 при сравнении с группой ВБМ, р < 0,001 при сравнении с группами МВ 91, МВ 2002 и СОА1Х).

Таблица 20. Результаты лечения детей с OJIJI по 5 протоколам

BRVI МВ 91 МВ 2002 PECO COALL

и % п % п % п % о %

Протокольные пациенты 234 100 227 100 292 100 214 100 224 100

Смерть в индукции' 5 2,1 5 2,2 4 1,4 7 3,3 3 1,3

Non responders2 4 1,7 13 5,7 1 0,3 0 0 0 0

Полная ремиссия3 225 96,2 209 92,1 287 98,3 207 96,7 221 98,7

Смерть в ремиссии4 6 2,6 5 2,2 6 2,1 9 4,2 13 5,8

Рецидивы5 48 20,5 37 16,3 47 16,1 68 31,8 41 18,3

Вторая опухоль6 1 0,4 0 0 0 0 0 0 1 0,4

LFU7 5 2,1 2 0,9 12 4Л 9 4,2 9 4,0

Полная продолжительная ремиссия 165 70,5 165 72,7 222 76,0 121 56,5 157 70,1

2-Рмв»1-вш = 0,022; рмв 9i -мвзося <0,001 ;р mbíi-peco <0,001; Рмвя-солп, <0,001 3~Рш2оо2-мв91 <0,001;р ресо-мв 9i=0,035; р coall-мв 91 <0,001 4 - р mb2002- соли. = 0,026

5-р ресо-вш= 0,007; р peco-мв 91 < 0,001; р peco- мв20О2< 0,001; р peco -coall< 0,001

7 - р мв 91-мв2002 =0,032; р мв 91-ресо -0,031; р мв 91-coall = 0,042

8~р вш-РЕСо = 0,001; р мв91-ресо< 0,001; р мв2<х>2-ресо < 0,001; р coall. ресо= 0,006

На момент проведения анализа в полной продолжительной ремиссии находилось 70,5% пациентов группы BFM, 72,7% пациентов группы МВ 91, 76% пациентов группы МВ 2002, 70,1% пациентов группы COALL, но значительно меньше, в сравнении с вышеперечисленными группами, пациентов группы PECO - 56,5% (р = 0,001, р < 0,001, р < 0,001, р = 0,006, соответственно).

Анализ летальности. В нашем исследовании зарегистрировано 62 летальных исхода, что составило 5,2% от общего количества вошедших в анализ пациентов (1191 пациент). Из них 2% (24 случая) отнесено к категории «смерть в индукции или ранняя смерть», а 3,2% (38 случаев) - к категории «смерть в состоянии ремиссии». По показателю «смерть в индукции» значимых различий между протоколами выявлено не было: он составил 2,1% на протоколе BFM, 2,2% на протоколе МВ 91, 1,4% на протоколе МВ 2002, 3,3% на протоколе PECO и

1,3% на протоколе COALL (n.s.). Среди причин легальных исходов на этапе инициальной терапии основными были инфекционные (составили 50% причин летальных исходов) и геморрагические (33% причин летальных исходов) осложнения. Три ребенка на протоколе PECO погибли при неуклонном прогрессировании основного заболевания на фоне проводимой химиотерапии.

В отношении «смерти в состоянии ремиссии» статистически значимые различия установлены между протоколами MB 2002 и COALL на этапе интенсивной химиотерапии (р = 0,036). На поддерживающей терапии в группе COALL зарегистрировано более высокое количество летальных осложнений по сравнению с группой BFM (р = 0,022) и MB 2002 (р = 0,047). Показано, что после достижения ремиссии основной причиной смертельных исходов являлись инфекционные осложнения, которые в структуре летальности составили 76%. Фатальные геморрагические осложнения на постиндукционном этапе терапии (5%) возникли у 2 пациентов, получавших терапию L-аспарагиназой (1 - на протоколе BFM и 1 - на протоколе MB 91). Среди «других» причин летальных исходов (19%) были следующие: геморрагический панкреонекроз (1), 1 случай некроза печени после первого введения MTX (1 г/м2 за 24 часа) со стандартным прикрытием лейковорином, развитие лейкемия-ассоциированного гемофагоцитарного синдрома (1); хроническая РТПХ после проведения аллогенной ТГСК (1); два ребенка погибли в результате несчастного случая и один от суицида.

Нами проведен анализ ра/идивов и факторов, оказавших возможное влияние на их развитие, который представлен в табл. 21. Из табл. 21 следует, что максимальный CIR отмечен в группе PECO (32,6±0,2%), который статистически значимо отличался от показателей других анализируемых групп (20,9±0,2% в группе BFM, р = 0,008; 17,0±0,2% в группе MB 91, р < 0,001; 18,4±0,2% в группе MB 2002, р = 0,002; 22,0 ±0,2% в группе COALL, р = 0,027).

Различия между протоколом PECO и другими анализируемыми протоколами оказались статистически значимыми в отношении подавляющего большинства признаков стандартного риска: возрастной категории от 1 до 10 лет (р = 0,020, р = 0,003, р = 0,003, р = 0,033, соответственно), исходного уровня лейкоцитов < 25,0 х 109/л (р = 0,001, р = 0,004, р = 0,027, р = 0,05, соответственно), отсутствия инициального поражения ЦНС (р = 0,005, р < 0,001, р = 0,001, р = 0,02, соответственно), отсутствия исходной спленомегалии > 4 см от края реберной дуги (р = 0,001, р = 0,002, р = 0,002, соответственно, n.s. для COALL) и B-линейного ОЛЛ (р = 0,009, р = 0,002, р = 0,018, соответственно, n.s. для COALL). Кроме того, на протоколе PECO был выше кумулятивный риск рецидива у мальчиков.

Таблица 21. Кумулятивный риск рецидивов

BFM МВ91 МВ 2002 PECO COALL

п CIR, % п CIR, % о CIR, % п CIR, % п CIR, %

Общее количество пациентов1 234 20,9±0,2 227 17,0±0,2 292 18,4±0,2 214 32,б±0,2 224 22,0±0,2

Вораст:

До года" 4 25,0±12,5 2 0 10 10,0±3,2 2 50,0±35,4 6 50.0±10,2

От I года до 10 лет"* 181 19,0±0,2 173 17,0±0,2 223 15.0±0.2 167 30,7±0,2 160 19,0±0,3

> 10 лет4 49 27,8±1,0 52 17,3±0,7 59 32,0±0,3 45 38,9±1,1 58 27,7±0,9

пол

Мальчики 129 26,6±0,4 119 19,8±0,3 167 17,2±0,3 141 37,3±0,4 125 20,7±0,4

Девочки6 105 13,8±0,2 108 13,8±0,3 125 20,1 ±0,4 73 23,6±0,4 99 23,4±0,3

Уровень лейкоцитов в ПК/ц1

< 25.0007 173 12,6±0,2 159 14,7±0,2 180 15,8±0,2 153 27,6±0,3 149 16,5±0.3

2УООО -50. 000* 17 41,2±3,0 27 33,3±1,8 43 22,0±1,1 2 21 33,3±2,3 29 45,1±2,1

50.000 -100.000" 16 37,5±3,2 19 10,5±1,7 36 17,0±1,07 19 31,6±2,6 25 18,4±1,8

> 100.000" 28 50,0±1,8 22 18,3±1,8 33 29,1±1,5 21 70,3±2,4 21 35,2±2,4

Вовлечение ЦНС:

Нет поражения 215 20,4±0.2 206 16,8±0,2 260 17,3±0,2 208 31,4±0,2 214 21,6±0,2

Поражение ЦНС12 15 26,7±3,1 21 19,1±1,9 31 28,3±1,6 6 16,7±7,1 10 30,0±5,1

Размеры селезенки:

<4 см 149 13,3±0,2 147 15,2±0,3 186 13,7±0,2 127 30,5±0.4 165 21,5±0,3

>4 см" 85 34,4±0,6 80 20,1 ±0,5 106 26,8±0,5 87 33,0±0,6 59 23,2±0.8

Иммунофенотнп:

-p-BCL 183 18,0±0,2 189 16,9±0,2 252 17,8±0,2 144 29,7±0,2 188 21,10±0,2

-p-TCL" 28 39,3±1,8 24 25,0±1,9 32 15,7±1,2 43 41,0±1,2 29 32,47±1,7

-р peco-bfm~ 0,008; р peco-мв 91 < 0,001; р ресо-мв:оо:= 0,002; р peco-coall= 0,027

3 - р peco- вш - 0,020; р peco- мв 91 -0,003; р peco -мв:оо2= 0,003; р peco -coall" 0,033

4 -р peco- mb9i= 0,020

5~Р ресамв91 =0,003; р peco -мв2оо2= 0,001; р peco -coall= 0,020

7-р ресо-вш= 0,001; р ресамв 91 =0,004; р ресо-мв:оо2= 0,027; р peco -coajll= 0,050

10 - p peco- мв 9i =0,001; р peco -мв2002= 0,001; р рнсо -coall= 0,030; р вш-мв 9i = 0,031

11 - р peco-bfm = 0,005; р peco. 91 < 0,001; р ресо-мв2оо2= 0,001; р peco -coall= 0,020

13 - р peco-bfm= 0,001; р peco-мв я = 0,002; р peco-кш:оо2= 0,002

14 - Р bfm- мв я = 0,041; р ресо-мв 91= 0,040

15 ~P peco-вгм= 0,009; р peco-мв 91 =0,002; р ресо-мв2с»2= 0,018

16 ~ P bfm- мв2002 = 0,039; р peco . мв2002= 0,030

При анализе рецидивов по локализации (распределение рецидивов по локализации представлено в табл. 22) установлено, что в структуре рецидивов во всех группах преобладали изолированные костномозговые рецидивы (от 6,8% до 20,1%).

Таблица 22. Распределение рецидивов по локализации

BFM МВ 91 МВ 2002 PECO COALL

Всего пациентов 234(100%) 227(100%) 292(100%) 214(100%) 224(100%)

Общее количество рецидивов 48(20,5%) 37(16,3%) 47(16,1%) 68(31,8%) 44 (19,6%)

КМ1 30(12,8%) 20 (8,8%) 20(6,8%) 43(20,1%) 27(12,1%)

ЦНС" 4(1,7%) 8(3,5%) 14(4,8%) 6(2,8%) 3(1,3%)

Яички3 1(0,4%) 0 1(0,3%) 4(1,9%) 2(0,9%)

Др.изолиров. экстрамед.'1 1(0,4%) 2(0,9%) 1(0,3%) 2 (0,9%) 1(0,4%)

КМ+ЦНС 6(2,6%) 5(2,2%) 7(2,4%) 2(0,9%) 6(2,7%)

КМ+яички" 3(1,3%) 2(0,9%) 3(1,0%) 10(4,7%) 3(1,3%)

КМ+экстрамед.' 3 (1,3%) 0 1 (0,3%) 1 (0,5%) 2 (0,9%)

- р ресо-вш = 0,020;р peco-mb9i< 0,001; р peco-coall =0,022;

р РЕсо-мв2оо2< 0,001; р вш-мв2002 = 0,020; р coaia-mb2oo2 = 0,042 2 - Р mb2002-coall = 0,029 3-ррес0-мв91 =0,039 4JJ-n.s.

6 - Р ресо-мв91=0,014; р ресо-мв;о<к = 0,011; p peco-coall=0,040 Показано более низкое количество изолированных рецидивов с вовлечением костного мозга в группе МВ 2002 по сравнению с группами BFM (р=0,020) и COALL (р = 0,042), а так же более высокое их количество в группе PECO по сравнению с группами BFM, МВ 91, МВ 2002 и COALL (р = 0,037, р < 0,001, р < 0,001 и р = 0,022, соответственно).

Рецидивы у пациентов, подучивших лечение по протоколу PECO, характеризовались высоким процентом вовлечения яичек: преобладание изолированных тестикулярных рецидивов продемонстрировано для протокола PECO при сравнении с протоколом МВ 91 (р = 0,039), а преобладание комбинированных тестикулярных рецидивов показано при сравнении с группами МВ 91, МВ 2002 и COALL (р = 0,014, р = 0,011, и р = 0,040, соответственно). В отношении других комбинированных рецидивов статистически значимых различий не установлено.

Более высокая частота изолированных ЦНС рецидивов отмечалась на протоколах МВ 91 и МВ 2002 (3,5% и 4,8%) по сравнению с программами интенсивной химиотерапии (1,7% (BFM), 2,8% (PECO) и 1,3% (COALL). Статистически значимые различия по частоте изолированного ЦНС-рецидива продемонстрированы для пациентов групп МВ 2002 и COALL (р = 0,029); близкие к достоверным - для пациентов групп МВ 2002 и BFM (р = 0,053).

СШ. изолированного рецидива ЦНС был наиболее высоким в группах МВ 2002 (4,72±0,08%) и МВ 91 (3,52±0,08%). В группах пациентов, получивших интенсивную химиотерапию, этот показатель оказался ниже: 2,90±0,08% на протоколе PECO, 1,89±0,06% на протоколе BFM и 1,35±0,05% на протоколе COALL. Статистически значимые различия в отношении CIR изолированного нейрорецидива были получены при сравнении протоколов BFM и COALL с МВ 2002 в общих группах (р = 0,029 и р = 0,039, соответственно) и в подгруппах пациентов с В-линейным ОЛЛ (0,012 и 0,038, соответственно). Структура рецидивов в зависимости от сроков возникновения представлена в табл. 23.

Таблица 23. Распределение рецидивов по срокам возникновения

BFM МВ 91 МВ 2002 PECO COALL

Всего пациентов 234 227 292 214 224

Общее количество рецидивов 48(100%) 37(100%) 47(100%) 68(100%) 44 (100%)

Очень ранние1 20(41,7%) 10(27,0%) 15(31,9%) 21(30,9%) 16(36,4%)

Ранние'' 6(12,5%) 8(21,4%) 17(36,2%) 16(23,5%) 9(20,5%)

Поздние* 22(45,8%) 19(51,4%) 15(31,9%) 31(45,6%) 19(43,1%)

1 ~ Р мваооа - BFM ~ 0,007

По срокам развития рецидивов значимых различий между анализируемыми протоколами не выявлено, за исключением более низкого количества ранних рецидивов на проколе BFM по сравнению с протоколом МВ 2002 (р = 0,007).

Анализ выживаемости. В табл. 24 представлены результаты анализа выживаемости в общих группах пациентов, из которой следует, что на протоколе PECO показатели выживаемости были статистически значимо ниже, чем на протоколах BFM, МВ 91, МВ 2002 и COALL, как в отношении EFS (р = 0,01, р = 0,008, р < 0,001, р = 0,049), так и RFS (р = 0,006, р < 0,001, р < 0,001, р = 0,025, соответственно).

Таблица 24. Показатели выживаемости в общих группах пациентов

BFM МВ 91 МВ 2002 PECO COALL

Выживаемость

Бессобытийная EFS (%)' 72±3 73±3 78±2 60±3 70±3

Безрецидивная RFS (%)2 78±3 81±3 81±2 65±3 76±3

Общая OS (%)3 78±3 78±3 80±2 70±3 78±3

- Р вш-гесо = 0,010; р мв «-peco = 0,008; р мвмоз-ресо < 0,001; р coall-peco 0,049 2 - Р вш-ресо = 0,006; р мв 91-ресо < 0,001; р ммооз-гесо < 0,001; р coaix-peco = 0,025

5 - р мвмо2-ресо=0>002

Значимые различия в отношении OS получены только между группами PECO и MB 2002 (р = 0,002).

Поскольку прямое сравнение результатов терапии у пациентов разных групп риска в анализируемых протоколах не представлялось возможным, нами был выполнен анализ выживаемости по группам риска в соответствии с критериями NCI, представленный в таблицах 25,26,27.

В отношении показателя EFS (табл. 25) в SRG более высокие показатели были достигнуты на протоколе BFM (р = 0,027) и MB 2002 (р = 0,033) по сравнению с PECO; в HRG статистически значимо более высокие результаты были достигнуты на протоколе MB 2002 по сравнению с программами интенсивной химиотерапии: PECO (р = 0,001), COALL (р = 0,021) и BFM (разница близка к достоверной, р = 0,06).

Таблица 25. Бессобытийная выживаемость для пациентов SRG и HRG по критериям NCI

BFM MB 91 MB 2002 PECO COALL

n EFS % n EFS % n EFS % n EFS % n EFS %

SRG1 130 79±4 130 74±4 166 81±3 106 66±5 121 78±4

HRG¿ 88 62±5 86 69±5 123 75±4 89 53±5 100 62±5

- Р BFM-PEco - 0,027; р мв:оо:-ресо - 0,033

1 - Р МВ2СЮ2-РЕСО = 0,033; р MMOM-COAUT 0,021

В отношении показателя RFS (табл. 26) в группе SRG более высокие, по сравнению с протоколом PECO, показатели были достигнуты на протоколах BFM (р = 0,006), МВ 91 (р = 0,041) и МВ 2002 (р = 0,023); в группе пациентов HRG достоверно более высокие результаты, по сравнению с PECO, были достигнуты на протоколах МВ 91 (р = 0,006) и МВ 2002 (р = 0,009).

Таблица 26. Безрецидивная выживаемость для пациентов SRG и HRG по критериям NCI

BFM MB 91 MB 2002 PECO COALL

n RFS % ii RFS % n RFS % n RFS % n RFS %

SRG1 127 85±3 123 80±4 163 84±3 106 70±4 121 80±4

HRG2 82 67±5 75 81±5 121 77±4 84 59±5 97 71±5

-Pbfm-peco- 0,006; рмв91-ресо~ 0,041; р мвмо^-ресо- 0.023

2 - p мв91-ресо = 0,006; р мв:оо2-ресо = 0,009

В отношении показателя OS (табл. 27) для группы SRG значимых различий между анализируемыми группами выявлено не было, тогда как для HRG выявлено статистически значимое преимущество протокола МВ 2002 по сравнению со всеми другими анализируемыми протоколами: BFM (р = 0,003), МВ 91 (р = 0,015), PECO (р < 0,001) и COALL (р = 0,012).

Таблица 27. Общая выживаемость для пациентов SRG и HRG по критериям NCI

BFM МВ 91 МВ 2002 PECO COALL

п OS % п OS % п OS% п OS% п OS%

SRG' 130 85±3 130 82±3 166 85±3 106 78±4 121 84±3

HRG" 88 66±5 86 70±5 123 85±3 89 60±5 100 72±4

" - Р mb2002-bfm - 0,003; р ш2002-мв 91 - 0,015; р мв2002-ресо < 0,001; р mb2002-cqall = 0,012

На основании проведенного анализа выживаемости для пациентов групп стандартного и высокого риска по критериям N01 были построены кривые выживаемости, которые представлены на рис. 7.

Обращал внимание тот факт, что разница в результатах терапии между пациентами групп высокого и стандартного риска, универсально определенных в соответствии с критериями N01, на протоколах группы МВ была незначительной, в некоторых случаях результаты были практически равны (например, в отношении RFS на протоколе МВ 91: 80±4% для БИй и 81±5% для HRG; в отношении ОБ на протоколе МВ 2002: 85±3% для обеих групп риска), в то время как на других протоколах разница в показателях выживаемости между разными группами риска превышала 10% в отношении всех видов выживаемости.

А. В.

Рисунок 7. Бессобытийная выживаемость: А. NCI-низкий риск; В. NCI-высокий риск (1 - BFM; 2 - МВ 91; 3 - МВ 2002; 4 - PECO; 5 - COALL).

Нами также проведен анализ исходов терапии в зависимости от инициальных клинических характеристик пациентов. Результаты анализа EFS представлены в табл. 28. Вновь продемонстрированы более высокие результаты протоколов BFM, МВ 91, МВ 2002 и COALL по сравнению с протоколом PECO в отношении преобладающей возрастной

42

категории пациентов от 1 года до 10 лет (р = 0,028, р = 0,011, р < 0,001 и р = 0,023, соответственно), мальчиков (п.в. для ВБМ, р = 0,006, р < 0,001 и р = 0,0-46, соответственно), больных с исходным птерлейкоцитозом (пл. для ВШ, р = 0,006, р < 0,001 и р = 0,007, соответственно) и пациентов без инициального поражения ЦНС (р = 0,013, р = 0,010, р < 0,001 и р = 0,012, соответственно).

Таблица 28. ЕРЭ в зависимости от инициальных клинических характеристик пациентов

BFM MB 91 MB 2002 PECO COALL

n EFS % n EFS % п EFS% n EFS % n EFS %

Общее количество пациентов 234 72±3 227 73±3 292 78±2 214 60±3 224 70±3

Возраст:

До года 1 4 75±22 2 50±35 10 80±13 2 50±35 6 50±25

От 1 года до 10 лет" 181 74±3 173 75±3 223 81±3 167 62±4 160 75±3

> 10 лет3 49 64±7 52 65±7 59 65±6 45 52±7 58 58±6

Пол

Мальчики4 129 65±4 119 73±4 167 79±3 141 56±4 125 71±4

Девочки5 105 80±4 108 72±4 125 76±4 73 68±5 99 70±5

Количество лейкоцитов в ПК х 10*/л

< 25.0004 173 81±3 159 77±3 180 80±3 153 68±4 149 77±3

25.000-50.000' 17 53±12 27 56±10 43 76±7 21 57±11 29 41±9

50.000 -100.00(f 16 63±12 19 74±10 36 80±7 19 47±11 25 76±8

>100,00С? 28 36±9 22 64±10 33 68±8 21 15±8 21 55±11

Вовлечение ЦНС:

Нет поражения1" 215 72±3 206 73±3 260 80±2 208 60±3 214 72±3

Поражение ЦНС" 15 67±12 21 71±10 31 65±9 6 50±20 10 30±14

Размеры селезенки:

<4 см" 149 79±3 147 77±3 186 83±3 127 66±4 165 70-t4

>4 см13 85 59±5 80 66±5 106 69±5 87 51±5 59 70±6

Иммунофенотнп:

- p-BCL 183 76±3 189 74±3 252 78±3 144 64±4 188 73±3

-p-TCL'5 28 50±9 24 54±10 32 81±7 43 47±8 29 54±9

"-Р bfm-peco ~ 0,028; р мв91-ресо- 0,011; р Ш2ОО2-ресо< 0,001; р coall-peco- 0,023 3 - n.s.

4_Pmb91-peco= 0,006; р мв:оо2-ресо< 0,001 ;р coall-peco = 0,046; рмв:оо:-bfm = 0,023 5-n.s.

6 - Р bfm-peco = 0,009; р мв2оо2-ресо = 0,045

- Р мв2002- coall = 0,006 8-n.s.

-Р мв91-ресо= 0,006; р мв:оо:-ресо < 0,001; р coall-peco = 0,007; Рмв2002-вгм = 0,011 ~р bfm-peco= 0,013; р mb9i-peco = 0,010; р мв:оо:.ресо < 0,001; р соаеьресо = 0,012 ~ р bfm-coall = 0,027; р mb91-coall = 0,011; р mb:oo2-coall < 0,001

- Р bfm-peco = 0,016; р bfm- coall = 0,040; р мвгоог-РЕСо = 0,004; р Ш2002- со.ш.= 0,007

- Р мв2оо2-ресо= 0,014; р coall-peco = 0,028

- Р bfm-peco= 0,024; р мв:оо:-ресо= 0,013

- Р мв2002- bfm = 0,007; рмв2оо2-мв 91 = 0,023; р мв:оо2-ресо= 0,004; р ш:оо2- co.ul = 0,018

Протоколы BFM (р = 0,027), МВ 91 (р = 0,011), МВ 2002 (р < 0,001) продемонстрировали более высокий результат в подгруппе пациентов с исходным поражением ЦНС по сравнению с протоколом COALL.

На полных выборках больных подтверждено преимущество протокола МВ 2002 перед COALL в отношении подгрупп пациентов с уровнем лейкоцитов от 25,0x109/л до 50,0х109/л (р = 0,006), с инициальным вовлечением ЦНС (р < 0,001) и с исходным размером селезенки менее 4 см от края реберной дуги (р = 0,007).

Протокол МВ 2002 продемонстрировал статистически значимое преимущество перед всеми другими протоколами в отношении пациентов с T-OJ1JI: BFM (р = 0,007), МВ 91 (р = 0,023), PECO (р = 0,004) и COALL (р = 0,018).

Сравнительный анализ дизайнов протоколов BFM, МВ 91, МВ 2002, PECO и COALL

Нами проведено детальное сопоставление протоколов по фазам терапии с точки зрения терапевтической стратегии и клинической эффективности. Между протоколами имели место существенные различия в отношении продолжительности этапов терапии, набора и суммарных доз вводимых химиопрепаратов.

Терапия индукции. Продолжительность индукционной терапии составила 4 недели на протоколах PECO и COALL, 5 - на протоколе BFM, 6 недель на МВ2002 и 7 недель на протоколе МВ91. В качестве инициальной терапии во всех протоколах использовалась комбинация винкристина (VCR) с антрациклином и кортикостероидом. Принципиальным отличием протоколов МВ на этапе индукции явилось большее количество введений VCR при существенном уменьшении кратности введения и суммарной дозы антрациклинов. Для индукционной терапии протоколов BFM и PECO-COALL было характерно 4-кратное одновременное введение VCR с рубомицином (DNR), при этом на протоколе BFM дополнительно использовались многократные введения L-аспарагиначы (L-ASP), тогда как на протоколах PECO-COALL введения L-ASP были перенесены на более поздние этапы постиндукционного лечения.

Несмотря на существовавшие в терапевтических планах различия, по завершении этапа индукции на всех 5 протоколах были достигнуты сопоставимые результаты: клинико-гематологическая ремиссия была зарегистрирована у 91,6 - 98,7% пациентов; ранняя летальность составила от 1,3% до 3,3% (n.s.).

Фаза коисолидяшш-пнтенспфикацпп. Продолжительность фазы интенсивной терапии различалась в зависимости от прокола: на протоколе PECO она заканчивалась на 26 неделе, на протоколе BFM - на 28-й неделе, на протоколах МВ 91, МВ 2002 и COALL - на 31-й неделе.

Постиндукционная терапия анализируемых протоколов демонстририровала 2 диаметрально противоположных подхода к терапии ОЛЛ у детей. Близкими оказались терапевтические стратегии протоколов BFM, PECO и COALL. Эти протоколы предполагали проведение интенсивной химиотерапии: на протоколе BFM дети получали 4 введения MTX в средне-высокой дозе - ImHD MTX (1,0 г/м2/36 часов) на фоне постоянного приема 6-МП в низкой дозе (25 мг/м2), а на протоколах PECO и COALL введения ImHD MTX (1,0 г/ м2/24 часа) и высокодозного цитозара (8,0 г/ м2) в комбинации с короткими прерывистыми курсами 6-меркаптопурина (6-МП) в высокой дозе (100 мг/м2) и/или одиночными введениями L-ASP в высокой дозе (25 000 ЕД/м:), между которыми имели место продолжительные интервалы. Следует подчеркнуть, что на этапе консолидации протокола PECO у пациентов группы высокого риска 6-МП не использовался вообще. На протоколе COALL прием 6-МП в обеих группах риска начинался с этапа консолидации (в виде коротких прерывистых курсов в дозе 100 мг/м2), а отдельные введения L-ASP на этапе консолидации были заменены на комбинацию вумона/вепезида (165 мг/м2) с цитозаром (300 мг/м2), что еще больше удлинило промежутки между введениями L-ASP и уменьшило ее суммарную дозу. На протоколах BFM, PECO и COALL в состав терапии консолидации и реиндукции включались введения циклофосфамида в высокой дозе (1,0 г/м2). Реиндукция (отсроченная интенсификация) напоминала индукционную терапию, усиленную у пациентов PECO и COALL введениями L-ASP. Таким образом, пациенты группы BFM получали непрерывную терапию L-ASP в дозе 10000 ЕД/м2 на этапах индукции и реиндукции, а пациенты PECO-COALL на этапе консолидации и реиндукции в виде одиночных прерывистых введений этого препарата в высокой дозе.

В отличие от протоколов BFM, PECO и COALL, протоколы группы Москва-Берлин не предполагали проведения интенсивной химиотерапии у подавляющего большинства больных. Постиндукционная терапия представляла собой еженедельные, на протяжении всей фазы консолидации, введения L-ASP в дозе 1 ООООЕД/м" и низкодозного MTX (LD-MTX) на фоне непрерывного приема б-МП, перемежающиеся реиндукциями в виде 2-недельных курсов VCR и дексаметазона (DEXA). В ходе консолидации больные промежуточной группы риска дополнительно получали 5 введений DNR и в рамках рандомизации распределялись на терапию LD-MTX или высокими дозами (HD) MTX (2,0 г/24 ч ).

В табл. 29 представлены суммарные дозы цитостатиков и кратность их введений на этапе интенсивной химиотерапии по протоколам BFM, МВ91, МВ2002 , PECO и COALL. Из нее следует, что протоколы MB 91 и MB 2002 характеризовались максимальной кратностью введений и максимальными суммарными дозами VCR, L-ASP, DEXA и 6-МП, а так же отсутствием у большинства пациентов элементов высокодозной химиотерапии. На

протяжении всей постиндукционной терапии, за исключением реиндукций, имел место постоянный прием 6-МП и ЬБ-МТХ. Пациенты стандартной группы риска на протоколе МВ 2002 получали минимальную нагрузку антрациклинами.

Таблица 29. Суммарные дозы цитостатиков на этапе интенсивной химиотерапии по протоколам BFM, МВ91, МВ2002, PECO и COALL

Название \^гоотокола Суммарная доза BFM МВ 91 МВ 2002 PECO COALL

SRG ImRG LR HR LR HR

Шшкристин, мг/.\Г /кол-во введений 12/8 18/12 16,5/11 16,5/11 9/6 12/8 9/6 12/8

Рубомицин, мг/м"' /кол-во введений 240/8 240/7 45/1 240/7 216/6 288/8 216/6 288/8

L-asparaginase, ЕД/м2/кол-во введений 120000 /12 200000 /20 200000 /20 200000 /20 125000 /5 175000 /7 100000 /4 150000 /6

Дексаметазон, мг/м2 210 420 420 420 210 308 238 308

Предншолон, мг/м3 1680 нет нет нет нет 420 нет 420

Цпклофосфан, мг/м2 3000 нет нет нет нет 1800 900 3600

MTX-HD, мг/м2 4 000 нет нет 6000 3000 3000 3000 4000

MTX-LD, мг/м2 нет 540 540 360 нет нет нет нет

Цитарабпн-HD, мг/м2 кет нет нет нет 8 000 16 000 8 000 1 6000

Цитарабин, íbt/mí 1800 нет нет нет нет нет 660 1320

Вумон, мг/м" нет нет нет нет нет нет 165 330

6-МП, mt/m¿ 3500 6300 6300 6300 3500 1400 4200 4900

Таким образом, для протоколов BFM, PECO и COALL была характерна однотипная модель построения терапии в виде мощной, но непродолжительной фазы интенсивной химиотерапии, на протяжении которой использовались элементы высокодозной терапии, с последующим переводом на поддерживающее лечение. Однако, в отличие от протоколов PECO-COALL, для протокола BFM было характерно (что приближало его к протоколам группы МВ) включение 6-МП в состав ранней постиндукционной терапии и постоянное на определенных участках терапии использование L-аспарагиназы и 6-МП (принцип «непрерывного дозирования»). На протоколах PECO-COALL эти препараты использовались

прерывистыми курсами в высоких дозах и с продолжительными перерывами, а у пациентов HR-PECO 6-МП не входил в состав терапии консолидации.

Стратегия ЦНС-направлеиной терапии. Как следует из табл. 30, исследуемые протоколы различалась по срокам и кратности интратеказьных (и/т) введений, а так же по вводимым эндолюмбально препаратам. И/т терапия на протоколах BFM и PECO проводилась только на этапе интенсивной химиотерапии, в отличие от протоколов MB 91, MB 2002 и COALL, на которых предусмотривались и/т введения на этапе поддерживающего лечения. На протоколах BFM, PECO и COALL интенсивность и/т терапии смещалась на постиндукционный этап: в ходе индукции на протоколе BFM проводилось 2, на протоколах PECO и COALL - 1 , по сравнению с 6 люмбальными пункциями на протоколах MB. И, напротив, на этапе консолидации-реиндукции на протоколе BFM предусматривалось 8, на протоколах PECO/COALL - 9/11, а на протоколах MB 91/МВ 2002 - 3/8 люмбальных пункций. Для эндолюмбальных введений на протоколах BFM, PECO и COALL использовался MTX, а на протоколах MB 91 и MB 2002 - триплеты (MTX, цитозар и преднизолон).

Таблица 30. ЦНС-направленная терапия протоколов BFM, МВ91, PECO, МВ2002 и COALL

Протокол BFM PECO COALL MB 91 MB 2002

ННТРАТЕКАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

Этап лечения и1 состав n состав n состав Ii состав n состав

Индукция 2 MTX 1 MTX 1 MTX 6 триплет 6 триплет

Интенсивная фаза 8 MTX 9 MTX 11 MTX 3 триплет 8 триплет

Поддерживающая терапия 0 0 6 MTX 4 триплет 4 триплет

Всего 10 10 18 13 18

ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ КРАНИАЛЬНОЕ ОБЛУЧЕНИЕ

Доза облучения 12 Гр 18 Гр 12 Гр 18 Гр 18 Гр

% облученных больных 60 40 20 25 25

- п - кратность интратекальных введений

Различными были дозы и показания к проведению лучевой терапии (ЛТ) на ЦНС (соответственно, и пропорция облученных пациентов), что иллюстрирует табл.30. На протоколе BFM профилактическому краниальному облучению в дозе 12 Гр подвергались все пациенты группы среднего риска и высокого риска (60% облученных пациентов). На протоколе МВ 91 ЛТ в дозе 18 Гр подвергались пациенты группы риска, и пропорция облученных пациентов составила 25%. На протоколе PECO ЛТ в дозе 18 Гр подлежали все пациенты труппы высокого риска (40%). И, если в более поздней версии протокола МВ (МВ 2002) стратегия ЦНС-направленной терапии практически не изменилась (за исключением

пациентов промежуточной группы риска, которые получали дополнительные люмбальные пункции) и процент облученных пациентов оставался прежним (25%), то в протоколе COALL были произведены качественные изменения всех звеньев профилактической терапии ЦНС: увеличено количество люмбальных пункций на этапе интенсивной ХТ до 12, добавлено 6 и/т введений на первом году поддерживающей терапии у необлученных больных обеих групп риска, сокращены показания к проведению и доза ЛТ: облучению в дозе 12 Гр подвергались только пациенты с Т-клеточным иммунофенотипом и исходным гиперлейкоцитозом (> 100,0х109/л), вследствие чего пропорция облученных пациентов уменьшилась до 20%.

Поддерживающая тераппя (ПТ). ПТ на протоколах, предполагавших проведение интенсивной химиотерапии (BFM, PECO и COALL), была одинаковой. Она состояла из ежедневного приема 6-МП и еженедельного приема MTX в соотношении 6-МП:МТХ = 2,5:1, но начиналась на разных сроках от начала лечения (на 29-й неделе на протоколе BFM, на 21/28 неделе на протоколе PECO, на 23/33 неделе на протоколе COALL).

На протоколах MB поддерживающая терапия начиналась на 31/33 неделе и представляла собой чередование шестинедельной терапии б-МП (ежедневно) и MTX (еженедельно, внутримышечно) с 2-х недельными курсами реиндукции VCR + DEXA.

На всех протоколах ПТ завершалась по истечении 24 месяцев от начала химиотерапии.

Многофакторный анализ.

С целью определения независимых факторов, оказавших влияние на прогноз заболевания и эффективность анализируемых режимов химиотерапии, нам проведен мультифакторный анализ методом регрессии по Коксу, результаты которого представлены в табл. 32.

Таблица 32. Регрессионный мультифакторный анализ по Коксу

Фактор Р

Исходный лейкоцитоз < 0,001

Возраст 0,024

Селезенка 0,028

Пол 0,336

Иммунологический вариант ОЛЛ 0,620

Суммарная доза 6-Меркаптопурина 0,004

Суммарная доза Ь-аспарагиназы 0,381

Суммарная доза Рубомицина 0,546

Суммарная доза Винкристина 0,233

Суммарная доза Дексаметазона 0,370

Мультифакторный анализ выполнен на группе пациентов, достигших ремиссии по окончании терапии индукции (из анализа исключены пациенты с уровнем бластов на день 28/36 более 5% и погибшие в ходе циторедуктивной профазы и индукции).

Таких пациентов оказалось 1087.

Из всех проанализированных параметров нами было обнаружено четыре независимых прогностических фактора: исходный лейкоцитоз, суммарная доза 6-МП в постиндукционном периоде, возраст и размеры селезенки > 4 см от края реберной дуги. Пол, иммунофенотип, суммарные дозы других химиопрепаратов значения в мультифакторном анализе не имели.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В 90-х годах XX века в России началось внедрение программной терапии ОЛЛ у детей, которое привело к значительному улучшению показателей выживаемости (Карачунский А.И., Штакельберг А., Мякова Н.В., 1997; Бойченко Э.Г., Петрова Э.М., Белогурова М.Б., 2003). С 1991 года в детских онкогематологических клиниках Москвы и Санкт-Петербурга последовательно применялись несколько протоколов для лечения ОЛЛ: модифицировнный протокол ALL-BFM 90, 2 адаптированных версии протокола COALL-92 и 2 версии протокола Москва-Берлин. За эти годы был накоплен большой клинический опыт проведения ХТ разной интенсивности. С целью определения оптимальной стратегии терапии ОЛЛ у детей в России нами был проведен сравнительный анализ 5 режимов химиотерапии, на основании которого мы хотели ответить на основные вопросы: какова оптимальная стратегия программной химиотерапии ОЛЛ у детей в России? каковы пути снижения ее токсичности без ущерба для конечных результатов лечения? всегда ли высокодозная химиотерапия имеет преимущества перед низкодозной?

Учитывая тот факт, что за прошедшие 20 лет модифицировались не только дизайны протоколов, но и значительно изменились стандарты и возможности сопроводительной терапии, для максимально корректного анализа было принято решение сравнивать результаты лечения в группах больных, зарегистрированных за одинаковые промежутки времени в рамках определенных протоколов.

Анализ результатов лечения за первый период 01.01.1993 • 01.01.1999 гг. не выявил различий между протоколами BFM и МВ91; при этом EFS для больных, лечившихся по протоколу PECO (60%), оказалась достоверно ниже, чем для больных, получавших протоколы BFM (74%, р=0,006) и МВ 91 (73%, р=0,024). Основной причиной более низких результатов лечения по протоколу PECO стали рецидивы ОЛЛ.

Анализ выживаемости за второй период времени (18.04.2002 - 01.01.2007 гг.)

установил одинаковый противоопухолевый эффект протоколов МВ2002 и COALL: EFS в обеих группах была идентичной (78%±3% и 78%±4%, р=0,850). Установлено, что у больных на протоколе MB 2002 оказался статистически значимо выше уровень изолированных ЦНС рецидивов (р=0,046), а на протоколе COALL- показатель летальности в ремиссии (р=0,036). При этом выявлена более высокая эффективность протокола MB 2002 в отношении пациентов с исходным вовлечением ЦНС (EFS 65% по сравнению с 30%, р < 0,001).

Сравнительный анализ терапевтической эффективности протоколов PECO и COALL установил, что интенсификация системной химиотерапии на протоколе COALL привела к достоверному повышению выживаемости за счет снижения количества рецидивов у пациентов обеих групп риска (уровень рецидивов в группе LR снижен в 2 раза, в группе HR - в 1,5 раза). EFS на протоколе COALL составила 70% по сравнению с 60% на протоколе PECO (piog-rmk=0,0477), RFS 74% против 65% (piog-nmi=0,0019), OS 78% против 70% (plog. галк=0,0791). Несмотря на сужение показаний к лучевой терапии, на протоколе COALL не произошло увеличения частоты нейрорецидивов. 10-летний CIR изолированного ЦНС рецидива составил в группе PECO 2,87%, в группе COALL - 1,35% (р = 0,339). Тем не менее, несмотря на приобретение опыта проведения химиотерапии и сопроводительного лечения, на протоколе COALL не удалось снизить уровень постремиссионной летальности.

Закономерности, выявленные в отдельных выборках больных, были подтверждены анализом результатов терапии в общих группах пациентов за весь период исследования. По показателю ранней летальности значимых различий между группами не получено, что свидетельствовало о соблюдении одинаковых стандартов проведения сопроводительного лечения в клиниках Москвы и Санкт-Петербурга. Показатель смерти в состоянии ремиссии на протоколах PECO и COALL был выше по сравнению с протоколами BFM, MB 91 и MB 2002 (pcoaix-mbioo: = 0,026), что отражало более выраженную токсичность этапа интенсивной химиотерапии протоколов PECO и COALL.

На полных группах больных подтверждены более низкие результаты терапии в группе PECO: показатели EFS и RFS на протоколе PECO (60% и 65%) статистически значимо отличались от таковых на протоколах BFM (72%, р = 0,010; 78%, р=0,006), MB 91 (73%, р = 0,008; 81%, р< 0,001), MB 2002 (78%, р < 0,001; 81%, р < 0,001) и COALL (70%, р = 0,049; 76%, р= 0,025), при максимальном показателе кумулятивного риска рецидива (CIR 32,6±0,2% по сравнению с 20,9±0,2% в группе BFM, р = 0,008; 17,0±0,2% в группе MB 91, р < 0,001; 18,4±0,2% в группе MB 2002, р = 0,002 и 22,0 ±0,2% в группе COALL, р = 0,027). С учетом отсутствия различий в количестве пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия

после завершения терапии индукции, это свидетельствовало о недостаточной эффективности системной постиндукционной XT протокола PECO.

У пациентов на протоколах MB 91 и MB 2002 установлен более высокий уровень изолированных рецидивов с поражением ЦНС: CIR изолированного нейрорецидива оказался выше, чем на протоколах BFM, PECO и COALL (Pmb2oo2-bfm=0,029; Pmbjooz-coall =0,039), что указывало на более эффективную стратегию профилактики поражения ЦНС на протоколах с интенсивной химиотерапией.

При сопоставлении терапевтических режимов по фазам терапии показано, что принципиальным отличием протоколов MB на этапе индукции явилось большее количество введений VCR при существенном уменьшении кратности введения и суммарной дозы антрацшслинов. Для индукционной терапии протоколов BFM и PECO-COALL был характерен одинаковый режим введения VCR и DNR, при этом на протоколе BFM дополнительно использовались многократные введения L-ASP, тогда как на протоколах PECO-COALL введения L-ASP были перенесены на этапы постиндукционного лечения.

Группой BFM было продемонстрировано, что интенсивность лечения на начальном этапе имеет большое влияние на исход терапии (Reiter A., Hiddemann W., et al., 2000; Moricke A., Reiter A., Schrappe M., et al., 2008, 2010). Исследовательской группой CCG был подтвержден высокий антилейкемический эффект деплеции аспарапша в фазе индукции (Duval М., et al., 2002). С другой стороны, группой COALL показано, что, с учетом ожидаемых осложнений индукции, L-ASP может быть безопасно для конечных результатов лечения перенесена на более поздние этапы терапии (Winkler К., et al.,1991; Janka-Shaub G,, et al., 1994). В нашем исследовании, несмотря на разный дизайн индукционного периода, на всех 5 протоколах достигнуты практически одинаковые результаты в отношении количества детей, достигших ремиссии.

Постиндукционная терапия анализируемых протоколов демонстририровала 2 диаметрально противоположных подхода к лечению ОЛЛ у детей: компактная многокомпонентная, с элементами высокодозной химиотерапии интенсивная фаза с последующей поддерживающей терапией без реиндукшш в протоколах BFM, PECO и COALL против продленной, непрерывной и неинтенсивной терапии с максимальными суммарными дозами и кратностью введениий VCR, L-ASP, DEXA и 6-МП в протоколах MB. Однако общим для протоколов BFM, MB 91, MB 2002 и COALL было назначение б-МП в раннем постиндукциолнном периоде.

Ранее уже было показано, что интенсивность дозы и продолжительность приема б-МП являются важными детерминантами EFS и факторами, независимыми от конкретной программы терапии (McLeod Н., et al., 1994; Dibenedetto S., et al., 1994; Welch J., et al., 1996;

Relling M, et al., 1999; Kerbel R., 2008). В ходе сравнения между протоколами PECO и COALL, близкими по дизайну и критериям стратификации на группы риска, нами было выдвинуто предположение, что к значимому снижению выживаемости у пациентов HR PECO привело отсутствие б-МП на этапе консолидации. Установлено, что интенсификация постиндукционной терапии на протоколе COALL не привела к статистически значимомому улучшению выживаемости в группе LR, где схема назначения б-МП соответствовала протоколу PECO, в то время как включение 6-МП в постремиссионную терапию для HR COALL привело к значимым различим в показателях выживаемости (EFS на протоколе COALL составила 62% по сравнению с 49% на протоколе PECO, р=0,053; OS 70% по сравнению с 55%, р = 0,039). Наше исследование подтверждает данные о чрезвычайной важности 6-МП в постиндукционной терапии. Сравнительные результаты лечения по протоколу PECO, сопоставление дизайнов 5 протоколов с их клинической эффективностью и данные многофакторного анализа позволяют утверждать, что именно позднее начало, низкая суммарная доза 6-МП и прерывистый режим применения отражаются на эффективности системной химиотерапии, существенно влияют на результаты лечения, приводя к значимому увеличению уровня рецидивов и снижению показателей выживаемости. Этот вывод подтверждается ранним опытом группы BFM, который показал, что противоопухолевый эффект 2-й фазы протокола I обусловлен, главным образом, действием 6-МП (персональное сообщение G.Henze, 1995).

Результаты нашего исследования показали, что использование HD-MTX на этапе консолидации протоколов BFM, PECO и COALL обеспечило более надежную профилактику поражения ЦНС, даже несмотря на меньшую кратность и/т введений на этапе интенсивной ХТ, отсутствие и/т введений цитостатиков на поддерживающей терапии (на протоколах BFM и PECO) и применение PRED в индукции BFM. CIR изолированного рецидива ЦНС был наиболее высоким в группах MB 2002 (4,72±0,08%) и MB 91 (3,52±0,08%), достигнув значимых различий для протокола MB 2002 по сравнению с BFM и COALL в общих группах (р = 0,029 и р = 0,039) и в подгруппах пациентов с B-линейным ОЛЛ (р = 0,012 и р = 0,038). Дополнительными факторами, усиливавшими антилейкемическую активность HD-MTX, по-видимому, явилось параллельное назначение 6-МП на всех 3 протоколах (Balis F., et al.,1987; Bokkerink J., et al., 1988) и L-ASP в высокой дозе на протоколах PECO-COALL (Desai S., et al., 1997). Однако значение HD-MTX должно быть подтверждено в проспективном контролируемом клиническом исследовании.

Результаты терапии на протоколе BFM в отношении контроля нейролейкемии показывают, то последовательное использование преднизолона и дексаметазона в одном протоколе терапии ОЛЛ является оправданным; более того, частота осложнений в период

индукции ремиссии может быть снижена за счет использования преднизолона и резервирования дексаметазона для терапии в постиндукционный период.

Консолидирующая терапия на протоколах MB предусматривала введение триплетов на фоне LD-MTX. Принимая во внимание данные разных авторов о снижении системного эффекта и/т MTX при терапии триплетами (Hvizdala Е., et al., 1984; Stork L., et al., 2002; Pui C.-H., et al„ 2004), отсутствие повышенного уровня системных рецидивов на протоколах MB свидетельствовало о достаточном антилейкемтеском эффекте терапии LD-MTX. Более высокая эффективность протокола MB 2002 в отношении пациентов с исходным вовлечением ЦНС (EFS 65±9% по сравнению с 30±14% на протоколе COALL, р < 0,001) подтвердила локальную эффективность и/т терапии триплетами в отношении ЦНС (Pullen J., et al., 1993).

Проведенный анализ протоколов с различными режимами использования L-ASP показал сопоставимые результаты терапии, которые достигнуты как при раннем (в ходе инициальной терапии), так и более позднем (в ходе консолидации - интенсификации) ее применении в составе программной терапии. Наш анализ подтверждает, что введения L-ASP могут быть перенесены на постремиссионный этап лечения с индукции, потенциально опаской в плане осложнений, обусловленных опухолевым распадом, и их потенцированием с токсичностью L-ASP на фоне приема кортикостероидов.

Выполненный нами сравнительный анализ эффективности ЦНС-направленной терапии согласуется с концепцией о том, что у подавляющего большинства пациентов адекватная и/т терапия без краниального облучения, назначаемая в контексте соответствующей системной XT, приводит к достаточному контролю ЦНС рецидивов (Tubergen D., et al., 1993; Conter V., et al., 995; Clarke M., et al., 2003; Reiter A., et al., 2008; Pui C.-H., et al., 2009). Несмотря на сужение показаний к краниальному облучению на протоколе COALL, усиление ЦНС-направленного лечения в виде увеличения кратности и/т введений MTX, в том числе на этапе поддерживающей терапии, обеспечило надежную профилактику поражения ЦНС. Это особенно отразилось на количестве нейрорецидивов в группах низкого риска; кумулятивный риск развития изолированного ЦНС рецидива составил в группе LR PECO 4,10% ± 0,05%, а в группе LR COALL - 0,09% ± 0,03% (р = 0.168).

Не вызывает сомнений высокая значимость поддерживающей терапии (ПТ) для долгосрочных результатов лечения ОЛЛ у детей (Peeters M., et al., 1998; Davies S., et al., 2002). Дизайн ПТ, как и характер фазы консолидации/интенсификации, на протоколах MB 2002 и COALL, существенно различался, но конечные результаты лечения по обоим протоколам оказались одинаковыми. Наши данные подтвердили высокую эффективность

пульс-терапии VCR и стероидами на ПТ в случае, когда постиндукционная терапия не интенсивна, что соответствует литературным данным (Conter V., et al., 2007).

Для того, чтобы определить, какие параметры являлись наиболее важными в плане терапевтической эффективности, нами был выполнен мультифакторный анализ, в который, помимо клинических признаков, включены суммарные дозы основных цитостатических препаратов (VCR, DNR, L-ASP, DEXA, 6-МП). Показано, что лишь суммарная доза 6-МП, исходный лейкоцитоз, возраст и размер селезенки были независимыми прогностическими факторами при проведении программной химиотерапии ОЛЛ у детей.

Таким образом, проведенный сравнительный анализ установил одинаковую клиническую эффективность программ химиотерапии различной интенсивности в общих группах пациентов. Наряду с этим, протокол MB 2002 продемонстрировал статистически значимо более высокие показатели выживаемости в некоторых подгруппах больных: у пациентов с Т-ОЛЛ и в группе HR-NCI в отношении EFS и OS; а так же у мальчиков и у пациентов с исходным гиперлейкоцитозом в отношении OS.

Принимая во внимание высокую клиническую эффективность протокола MB 2002 в общих группах пациентов и в отдельных подгруппах, имеющих повышенный риск развитая рецидива, более низкие показатели постремиссионной летальности, отсутствие элементов высокодозной химиотерапии и строгого тайминга у подавляющего большинства больных, а так же большую воспроизводимость исполнения протокола, данная программа может быть рекомендована в качестве стандарта терапии ОЛЛ у детей в России.

Учитывая результаты данного исследования, детские клиники онкологии/гематологии города Санкт-Петербурга перешли на использование протокола ОЛЛ-МВ 2008 и вошли в состав кооперированной группы Москва-Берлин, поскольку основным путем улучшения результатов лечения ОЛЛ у детей является участие онкогематологических клиник в проспективных мультицентровых контролируемых клинических исследованиях.

ВЫВОДЫ

1. Программы лечения с разной интенсивностью химиотерапии ОЛЛ у детей оказались одинаково эффективны. На протоколах BFM, MB 91, MB 2002 и COALL показатели бессобытийной (72 ± 3%, 73 ± 3%, 78 ± 2% и 70 ± 3%, соответственно, n.s.), безрецидивной (78 ± 3%, 81 ± 3%, 81 ± 2% и 76 ± 3%, соответственно, n.s.) и обшей (78 ± 3%, 78 ± 3%, 80 ± 2% и 78 ± 3%, соответственно, n.s.) выживаемости оказались идентичными. Таким образом, возможно уменьшение интенсивности и токсичности проводимой ХТ без снижения конечных результатов лечения.

2. Исходный лейкоцитоз (р < 0,001), возраст (р = 0,024) и размер селезенки (р = 0,028), а так же суммарная доза 6-МП (р = 0,004) являются независимыми прогностическими факторами и оказывают прямое влияние на прогноз заболевания при проведении программной химиотерапии ОЛЛ у детей.

3. Профилактика ненролейкемии при использовании протоколов COALL, BFM и PECO оказалась более эффективной, чем при использовании протоколов группы MB. СШ. изолированного рецидива ЦНС был наиболее высоким в группах MB 2002 (4,72 ± 0,08%) и MB 91 (3,52 ± 0,08%), по сравнению с 2,90 ± 0,08% на протоколе PECO (n.s.), 1,89 ± 0,06% на протоколе BFM (рлш :oomjfm= 0,029) и 1,35 ± 0,05% на протоколе COALL (pmb:oo2-coall= 0,039).

4. Усиление профилактики нейролейкемии путем увеличения кратности эндолюмбальных введений препаратов, наряду с эффективной системной терапией, позволяет отказаться от облучения ЦНС у большинства пациентов SRG и ImRG. Несмотря на сужение показаний к лучевой терапии на протоколе COALL и уменьшение пропорции детей, получивших краниальное облучение, интенсификация ЦНС-направленного лечения, в том числе на этапе поддерживающей терапии, обеспечила надежную профилактику поражения ЦНС.

5. Летальность в состоянии ремиссии на протоколах PECO (4,2%) и COALL (5,8%) была выше по сравнению с протоколами BFM (2,6%), MB 91 (2,2%) и MB 2002 (2,1%) (Pcoall-mb:oo2= 0,026), что отражало более высокую токсичность фазы интенсивной химиотерапии протоколов PECO и COALL. Основными причинами смерти после достижения ремиссии (смерть в состоянии ремиссии) при лечении по всем проанализированным протоколам явились инфекционные осложнения, которые в структуре летальности составили 76%.

6. Анализ выживаемое™ по группам риска в соответствии с критериями NCI показал, что в обеих группах риска протокол MB 2002 имел более высокие показатели выживаемости. EFS в SRG оказалась статистически значимо выше по сравнению с протоколом PECO (81 ± 3% и 66 ± 5%, р = 0,033), а в подгруппе пациентов повышенного риска-по сравнению с программами интенсивной химиотерапии: PECO (53 ± 5%, р = 0,001), COALL (62 ± 5%, р = 0,021) и BFM (62 ± 5%, р = 0,060). По показателю OS среди больных SRG значимых различий выявлено не бьио, тогда как для пациентов HRG показано преимущество протокола MB 2002 по сравнению со всеми другими анализируемыми протоколами: BFM (66 ± 5%, р = 0,003), MB 91 (70 ± 5%, р = 0,015), PECO (60 ± 5%, р < 0,001) и COALL (72 ± 4%, р = 0,012).

7. Результаты лечения пациентов с Т-ОЛЛ по протоколу MB 2002 (EFS = 81 ± 7%, OS = 91 ± 5%) были выше по сравнению со всеми другими проанализированными протоколами как в отношении EFS [BFM (50±9%, р = 0,007), MB 91 (54±10%, р = 0,023), PECO (47±8%, р = 0,004) и COALL (54±9%, р = 0,018)], так и в отношении OS [BFM (54±9%, р = 0,001), MB 91 (54±10%, р = 0,003), PECO (54±8%, р = 0,001) и COALL (59±9%, р = 0,008)].

8. Протокол MB 2002 по сравнению с другими группами продемонстрировал более высокие показатели OS у мальчиков (р mbíoíc- вгм = 0,009; р мв 2002-мв91 n.s., р мв 2002-ресо < 0,001; р mb2002-coail = 0,037) и у пациентов с исходным гиперлейкоцитозом (рмв 2002-шг 0,006; рмв2оо2-РЕсо < 0,001; pmb2002-coall= 0,054).

9. На протоколе PECO показатели выживаемости (EFS = 60±3%, RFS = 65±3%) были ниже, чем на протоколах BFM, МВ 91, МВ 2002 и COALL, как в отношении EFS (72±3%, р = 0,01; 73±3%, р = 0,008; 78±2%, р < 0,001; 70±3%, р = 0,049), так и RFS (78±3%, р = 0,006; 81±3%, р < 0,001; 81±2%, р < 0,001; 76±3%, р = 0,025, соответственно); различия в отношении OS получены между группами PECO (70±3%) и МВ 2002 (80±2%), р = 0,002. В группе PECO был отмечен максимальный CIR рецидива (32,6±0,2%), который значимо отличался от других анализируемых групп (20,9±0,2% в группе BFM, р = 0,008; 17,0±0,2% в группе МВ 91, р < 0,001; 18,4±0,2% в группе МВ 2002, р = 0,002; 22,0±0,2% в группе COALL, р = 0,027). С учетом отсутствия различий в количестве пациентов, достигших ремиссии по завершении индукции, это свидетельствовало о недостаточной эффективности системной постиндукционной химиотерапии протокола PECO.

10. Характер распределения рецидивов у пациентов разных групп риска на протоколе МВ 2002, а именно: примерно одинаковое количество рецидивов в разных группах риска и более высокое, по сравнению с COALL, количество рецидивов у пациентов SRG (14,8% против 5,3%, р = 0,036) свидетельствовал о том, что пороговые критерии стратификации для стандартного риска в исследовании МВ 2002 являлись менее точными, чем в исследовании COALL.

11. Непрерывная терапия 6-МП в раннем постиндукционном периоде является важным фактором улучшения выживаемости и снижения риска рецидива.

12. Различные режимы использования L-ASP демонстрируют сопоставимые результаты терапии, которые достигнуты как при раннем (в ходе индукционной терапии), так и более позднем (в ходе консолидации - интенсификации) ее применении в составе программной терапии. С учетом ожидаемых осложнений индукции, введения L-ASP с начального этапа лечения могут быть безопасно для исхода заболевания перенесены на постремиссионный этап программной химиотерапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Протокол ОЛЛ-Москва-Берлнн рекомендуется в качество стандарта терапии OJ1J1 у детей в практике онкогематологических отделений РФ, учитывая его высокую эффективность в сочетании с преимуществами организационного плана (отсутствие интенсивной химиотерапии и жесткого тайминга, возможность амбулаторного проведения отдельных этапов химиотерапии).

2. Необходим строга"! контроль непрерывности терапии б-МП как в раннем постиндукционном периоде, так и на последующих этапах программной ХТ.

3. Облучение ЦНС может быть рекомендовано пациентам с первичной нейролейкемией и больным, имеющим высокий риск развития нейролейкемии в последующем (ОЛЛ с высоким исходным уровнем лейкоцитов, Т-ОЛЛ). Для большинства пациентов группы низкого и промежуточного риска эффективным лечением субклиническон нейролейкемии является интенсивная интратекальная терапия, которая сопоставима по эффективности с краниальным облучением.

4. В режимы постиндукционной терапии протокола Москва-Берлин рекомендуется введение дополнительных люмбальных пункций для пациентов SRG и ImRG с целью повышения эффективности профилактики нейролейкемии,

5. Для более точного определения группы стандартного риска в протоколе Москва-Берлин рекомендуется приблиз1ш> пороговый критерий стратификации по величине инициального лейкоцитоза к уровню лейкоцитов, принятому в протоколе COALL.

6. Каждой онкогематологической клинике рекомендуется участие в проспективном мудьтнцентровом клиническом исследовании, поскольку контролируемые клинические исследования обеспечивают надёжный базис для оценки эффективности и безопасности новых терапевтических элементов и являются основным путем улучшения результатов химиотерапшш ОЛЛ у детей.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Лившиц М.С., Бойченко Э.Г. Осложнённые нейтропении на этапе консолидации протокола терапии детского острого лимфобластного лейкоза PECO 92. Вестннк российской военно-медицинской академии, 2005, Приложение 1(13), стр. 198-199

2. Лившиц М.С., Бойченко Э.Г. Влияние постшггостатической лейко-нейтропешш на долговременные результаты лечения детского ОЛЛ (протокол РЕСО-92). Тезисы юбилейной конференции СПбГПМА, 2005, стр. 15-16.

3. Колбин A.C., Еойченко Э.Г.. Петрова Э.М., Климко H.H. Клинические аспекты инвазивной грибковой инфекции у детей с острым лимфобластным лейкозом на этапе поддерживающей химиотерапии. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2005, том 4, №1, стр.32-36.

4. Колбин A.C., Шабалов Н.П., Еойченко Э.Г.. Карпов О.И., Климко H.H. Систематический анализ профилактического и эмпирического использования антифунгальных препаратов у детей с острыми лейкозами. Вопросы современной педиатрии, 2005, т.4, Х»6, стр.58-63.

5. Лившиц М.С., Еойченко Э.Г.. Шабалов Н.П. Влияние постцитостатической лейко-нейтропении на развитие инфекционных осложнений у детей с ОЛЛ. Вестник гематологии, 2006, том 2, Xsl, стр.33-36.

6. Еойченко Э.Г.. Ивановская М.Б., Гарбузова И.А., Шульгина М.А., Лившиц М.С., Кулакова Т.Н., Макарова Т.А., Белогурова М.Б., Радулеску Г.Г., Викторович Т.Д., Чавпецова Э.Д., Соколова М.М., Огородникова Ю.С., Улейская Г.И. Анализ результатов лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей по модифицированному протоколу COALL-92 в Санкт-Петербурге. Педиатрическая фармакология, 2006, том 3, Х°3, стр. 21-25.

7. Еойченко Э.Г.. Белогурова М.Б., Лившиц М.С., Янка-Шауб Г. Лечение детей с острым лимфобластным лейкозом в Санкт-Петербурге. Сборник материалов Международной российско-американской конференции по проблемам гематологии, Санкт-Петербург, июнь 2006, стр. 54-55.

8. Колбин A.C., Еойченко Э.Г.. Ильина H.A., Колб З.К., Климко H.H. Эффективность и безопасность комбинированной противогрибковой терапии инвазивного аспергиллеза у детей с лейкозами. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2006, Т.8,№4, стр. 383-388.

9. Козлова О.Б., Румянцева Ю.В., Бойченко Э.Г.. Фечина Л.Г., Алейникова О.В., Литвинов Д.В., Кондратчнк К.Л., Дудкин С.А., Горошкова М.Ю., Тимофеева В.Н., Юдина Н.Б., Пономарева Н.И., Мякова Н.В., Мансурова Е.Г., Фукс О.Ю., Варфоломеева С.Р., Карачунский А.И. Сравнительная эффективность высоких и низких доз метотрексата у больных ОЛЛ: промежуточные результаты ALL-MB-2002. Материалы VI Симпозиума «Биологические основы терапии онкологических и гематологических заболеваний». Онкогематология, 2008, Х°4, стр.49.

10. Румянцева Ю.В., Козлова О.Б., Пономарева Н.И., Фечина Л.Г., Алейникова О.В., Шамардина A.B., Горошкова М.Ю., Дудкин С.А., Кондратчик К.Л., Бойченко Э.Г.. Мякова Н.В., Минкина Л.М., Литвинов Д.В., Асланян К.С., Банщикова Е.С.,

Башарова Е,В., Загоскина Т.П., Мансурова Е.Г., Павлова Г.П., Варфоломеева С.Р., Плаксина О.И., Тимофеева В.Н., Абугова Ю.Г., Фукс О.Ю., Карачунский А.И., Румянцев А.Г. Предварительные результаты терапии пациентов промежуточной группы риска по протоколу ALL-MB-2002. Материалы VI Симпозиума «Биологические основы терапии онкологических и гематологических заболеваний». Онкогематология, 2008, №4, стр.69.

11. Румянцева Ю.В., Горошкова М.Ю., Пономарева Н.И., Фечина Л.Г., Алейникова О.В., Шамардина A.B., Козлова О.Б., Дудкин С.А., Кондратчик К.Л., Бойченко Э.Г.. Мякова Н.В., Мннкина Л.М., Литвинов Д.В., Асланян К.С., Банщикова Е.С., Башарова Е.В., Загоскина Т.П., Мансурова Е.Г., Павлова Г.П., Варфоломеева С.Р., Плаксина О.И., Тимофеева В.Н., Абугова Ю.Г., Фукс О.Ю., Карачунский А.И., Румянцев А.Г. Предварительные результаты терапии пациентов стандартной группы риска по протоколу ALL-MB-2002. Материалы VI Симпозиума «Биологические основы терапии онкологических и гематологических заболеваний». Онкогематолопи, 2008, №4, стр.69.

12. Румянцева Ю.В., Козлова О.Б., Пономарева Н.И., Фечина Л.Г., Алейникова О.В., Шамардина A.B., Горошкова М.Ю., Дудкин С.А., Кондратчик К.Л., Бойченко Э.Г.. Мякова Н.В., Минкина Л.М., Литвинов Д.В., Асланян К.С., Банщикова Е.С., Башарова Е.В., Загоскина Т.П., Мансурова Е.Г., Павлова Г.П., Варфоломеева С.Р., Плаксина О.И., Тимофеева В.Н., Абугова Ю.Г., Фукс О.Ю., Карачунский А.И., Румянцев А.Г. Прогностические факторы в терапии ОЛЛ у пациентов стандартной группы риска. Материалы VI Симпозиума «Биологические основы терапии онкологических и гематологических заболеваний». Онкогематология, 2008, №4, стр.70.

13. Кяимко Н., Афанасьев Б., Колбин А., Бойченко Э„ Зубаровская Н. Первый в России опыт эффективного применения позаконазола для лечения рефрактерного инвазивного аспергаллеза и профилактики его рецидива при проведении шггостатической терапии и трансплантации костного мозга у ребенка с острым лимфобластным лейкозом. Клиническая онкогематология, 2008, том 1, №4, стр.347354.

14. Румянцева Ю.В., Козлова О.Б., Бойченко Э.Г.. Фечина Л.Г., Алейникова О.В., Литвинов Д.В., Кондратчик К.Л., Дудкин С.А., Горошкова М.Ю., Тимофеева В.Н., Юдина Н.Б., Пономарева Н.И., Мякова Н.В., Мансурова Е.Г., Рогачева Е.Р., Фукс О.Ю., Варфоломеева С.Р., Карачунский А.И. Применение высоких доз метотрексата у детей с острым лимфобластным лейкозом: промежуточные результаты лечения по

протоколу ALL-MB-2002. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2009, том 8, №1, стр. 18-26.

15. Бойченко Э.Г.. Пшеничная К.И. Болезни системы крови у детей. В руководстве «Детские болезни». В 2 т. Под редакцией И.Ю.Мельниковой. Изд. группа ГЭОТАР-Медиа, Москва, 2009, стр. 346-402.

16. Бойченко Э.Г.. Петрова Э.М., Ивановская М.Б., Гарбузова И.А., Белогурова М.Б., Радулеску Г.Г., Румянцева Ю.В., Литвинов Д.В., Лагойко С.Н., Кондратчик К.Л., Пономарева Н.И., Тюкалова Н.Р., Карачунский А.И. Сравнительный анализ трёх различных режимов химиотерапии острого лимфобластного лейкоза BFM90m, MB 91 и РЕСО-92 в Москве и Санкт-Петербурге. Онкогематология, 2009, №4, стр.1222.

17. Bovchenko Е.. Belogurova М., Janka G., Livshits М., Petrova Е. Treatment results of childhood ALL using the COALL-S-Petersburg-92 protocol after 10-year observation period. Cellular therapy and Transplantation, vol.2, No.5,2009, p.51.

18. Бойченко Э.. Петрова Э., Белогурова М., Janka G., Лившиц М. Состояние проблемы лечения ОЛЛ у детей в Санкт-Петербурге: 10 летние результаты лечения по протоколу COALL-C-n6-92. Материалы всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины», г. Киров, 2010, стр.199 - 200.

19. Румянцева Ю.В., Карачунский А.И., Алейникова О.В., Фечина Л.Г., Шамардина A.B., Литвинов Д.В., Пономарева Н.И., Бойченко Э.Г.. Сидоренко Л.В., Дудкин С.А., Стренева О.В., Кондратчик К.Л., Мансурова Е.Г., Минкина Л.М., Лапотентова Е.С., Инюшкина Е.В., Юдина Н.Б., Павлова Г.П., Жуковская Е.В., Хлебникова О.П., Лагойко С.Н., Башарова Е.В., Денисов Р.Э., Злобина В.Д., Банщикова Е.С., Асланян К.С., Кондакова Е.В., Целоусова Е.В., Мякова Н.В., Туробова Т.В., Рыскаль О.В., Чипсанова Н.Ф., Варфоломеева С.Р., Румянцев А.Г. Прогностические факторы в мультицентровом исследовании лечения острого лимфобластного лейкоза у детей в протоколах Москва-Берлин. Онкогематология, 2010, №1, стр.37-49.

20. Румянцева Ю.В., Карачунский А.И., Алейникова О.В., Фечина Л.Г., Шамардина A.B., Литвинов Д.В., Пономарева Н.И., Бойченко Э.Г.. Дудкин С.А., Стренева О.В., Кондратчик К.Л., Мансурова Е.Г., Минкина Л.М., Лапотентова Е.С., Инюшкина Е.В., Юдина Н.Б., Павлова Г.П., Жуковская Е.В., Хлебникова О.П., Лагойко С.Н., Башарова Е.В., Денисов Р.Э., Злобина В.Д., Банщикова Е.С., Асланян К.С., Кондакова Е.В., Целоусова Е.В., Мякова Н.В., Туробова Т.В., Рыскаль О.В., Чипсанова Н.Ф.,

Варфоломеева С.Р., Румянцев А.Г. Эффективность протокола ALL-MB-2002 у детей с острым лимфобластным лейкозом. Терапевтический архив, 2010, К«7, стр. 11-20.

21. Бойченко ЭТ.. Румянцева Ю.В., Пономарева Н.И., Лившиц М.С., Гарбузова Н.А., Белогурова М.Б., Шац Л.И., Литвинов Д.В., Лагойко С.Н.,. Кондратчнк К.Л, Тюкалова Н.Р., Карачунский А.И. Сравнительный анализ результатов химиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей по программам ALL-MB-2002 и COALL-St.Petersburg-92. Онкогематология, 2010, №2, стр. 25-36.

22. БойченкоЭ.Г. 10-летние результаты лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей по модифицированному протоколу COALL-92 в Санкт-Петербурге. Педиатрическая фармакология, 2010, том 7, №6, стр.50-56.

23. Karachunskiy A., Roumiantseva J., von Stackelberg A., Lagoiko S., Aleinikova O., Budanov 0., Fechina L., Streneva O., Litvinov D., Ponomareva N., Kondratchik K., Judina N.. Dudkin S., Pavlova G„ Riskal 0„ Beznoschenko A., Turobova Т., Tselousova O., Shamardina A., Banshikova E., Kondakova E., Rumyantsev A., Bovchenko E.. Henze G. Toxicity and efficacy of dexamethasone and methylprednisolone used in induction treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia: results of multicenter controlled ALL MB 2002 study. Pediatric Blood Cancer, 2010; 55: Abstract 0071, p.804.

24. Bovchenko E.. Karachunskiy A., Betogurova M., Petrova E., Roumiantseva J., Litvinov D., Lagoiko S., Ponomareva N., Kondratchik K., von Stackelberg A., Janka G., Henze G. Optimization of treatment strategy for childhood acute lymphoblastic leukemia in Russia: results of the protocols BFM-90m, ALL-Moscow-Berlin and COALL-92m (1993 - 2007). Pediatric Blood Cancer, 2010; 55: Abstract PA036, p.859.

25. Karachunskiy A., Boos J., Roumiantseva J., Lanvers-Kaminsky C., Ponomareva N., Aleinikova O., Fechina L„ Khlebnikova 0., Kondratchik K., D. Litvinov, O. Riskal, Bovchenko E.. Chapligina N., Tselousova O., Shamardina A., Kozlova O., Goroshkova M„ Lagoiko S., Pavlova G., Shapochnik A., Budanov O., Varfolomeeva S., von Stackelberg A., Rumyantsev A., Henze G.. Optimization of E.coli asparaginase treatment for standard risk childhood acute lymphoblastic leukemia: Moscow-Berlin 2002 study experience. Pediatr Blood Cancer, 2010; 55: Abstract PA045, p.862.

26. БойченкоЭ.Г. Инвазивный аспергиллез как осложнение цитостатического лечения гемобластозов: фармакоэкономическне аспекты. Проблемы медицинской микологии, 2011, №1, т. 13, стр.39-49.

27. Бойченко Э.Г.. Петрова Э.М., Белогурова М.Б., Гарбузова И.А., Лившиц М.С., Никитина Е.А., Кулакова Т.Н., Макарова Т.А., Радулеску Г.Г., Викторович Т.Д., Чавпецова Э.Д., Соколова М.М., Шац Л.И., Мартынкевич И.С., Огородникова Ю.С.,

Зуева Е.Е. Опыт лечения ОЛЛ у детей с применением двух модифицированных версий немецкого протокола COALL-92 (1993-2007). Качественная клиническая практика, 2011, № 1, стр.25-3 7.

28. Бойченко Э.Г.. Петрова Э.М., Белогурова М.Б., Гарбузова И.А., Никитина Е.А., Кулакова Т.Н., Макарова Т.А., Радулеску Г.Г., Викторович Т.Д., Чавпецова Э.Д., Соколова М.М., Шац Л.И., Улейская Г.И., Мартынкевич И.С., Огородникова Ю.С., Зуева Е.Е. Сравнительный анализ клинической эффективности двух модифицированных версий немецкого протокола COALL-92. Вестник гематологии, 2011, том VII, №2, стр.7-8

29. Бойченко Э.Г., Петрова Э.М., Гарбузова И.А., Никитина Е.А., Кулакова Т.Н., Макарова Т.А., Белогурова М.Б., Радулеску Г.Г., Викторович Т.Д., Шац Л.И., Чавпецова Э.Д., Улейская Г.И., Мартынкевич И.С., Огородникова Ю.С., Зуева Е.Е. «Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей в Санкт-Петербурге с использованием интенсивной химиотерапии: ретроспективная оценка эффективности двух версий протокола COALL-92». Вопросы современной педиатрии, 2011, том 10, №3, стр. 24-33.

30. Бойченко Э.Г.. Петрова Э.М., Гарбузова И.А., Никитина Е.А., Кулакова Т.Н., Макарова Т.А., Белогурова М.Б., Радулеску Г.Г., Викторович Т.Д., Шац Л.И., Чавпецова Э.Д., Улейская Г.И., Мартынкевич И.С., Зуева Е.Е., Огородникова Ю.С. Сравнительный анализ клинической эффективности двух модифицированных версий немецкого протокола COALL-92. Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии». Вестник гематологии, том VII, №2,2011, стр.7-8

31. Цаур Г.А., Флейшман Е.В., Попов A.M., Сокова О.И., Алейникова О.В., Бойченко Э.Г.. Волочник Е.В., Иванова A.C., Каленник О.В., Кирсанова Н.П., Кондратчик К.Л., Кустанович A.M., Лапотентова Е.С., Литвинов Д.В., Мартынкевич И.С., Мякова Н.В., Наседкина Т.В., Овсепян В.А., Ольшанская Ю.В., Плеханова О.М., Попа A.B., Ригер Т.О., Савельев Л.И., Стренева О.В., Стригалева М.В., Шориков Е.В., Фечина Л.Г. Цитогенетическая и молекулярно-генетическая характеристики острых лейкозов у детей первого года жизни. Клиническая онкогематология, том 4, №2, 2011, стр.134141.

32. Бойченко Э.Г.. Петрова Э.М., Гарбузова И.А., Никитина Е.А., Щугарева Л.М., Кулакова Т.Н., Макарова Т.А., Белогурова М.Б., Радулеску Г.Г., Викторович Т.Д., Чавпецова Э.Д., Улейская Г.И., Мартынкевич И.С., Зуева Е.Е. Программная химиотерапия в лечении острого лимфобластного лейкоза у детей: долговременные

результаты двух модифицированных версий немецкого протокола COALL-92. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского, 2011, том 90, №4, стр. 16-26.

33. Boychenko Elmira G.. Karachunskiy Alexander I., Belogurova Margarita В., Petrova Eleonora M., Myakova Natalya V., Litvinov Dmitry V., Lagoiko Svetlana N., Ponomareva Natalya I., Kondratchik Konstantin L. Is intensive chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia always better? A Moscow-Saint Petersburg experience with three different regimens of therapy. Cellular Therapy and Transplantation (CTT), Vol. 3, No. 12, doi: 10.3205/ctt-201 l-Nol2-abstract 56.

34. Fechina L., Shorikov E., Streneva O., Khlebnikova 0., Vakhonina L., Tsaur G„ Popov A., Saveliev L., Solodovnikov A., Myakova N„ Litvinov D., Varfolomeeva S., Shamardina F., Kondratchik K., Boychenko E.. Aleinikova O., Karachunsky A., Roumiantsev A. Outcome in infants with acute lymphoblastic leukemia treated either by combination of ATRA and conventional chemotherapy or by standard chemotherapy alone. Annals of Hematology, Vol. 90, Supplement 1, February 2011: Abstract 3 S15.

35. Boychenko E.. Karachunsky A., Belogurova M., Litvinov D., Roumiantseva J., von Stackelberg A., Janka G., Henze G. Treatment strategy for childhood acute lymphoblastic leukemia in Russia: Moscow-Saint-Petersburg experience with three different regimens of chemotherapy (BFM-90m, ALL-Moscow-Berlin and COALL-92m, 1993 - 2007). Annals of Hematology, Vol. 90, Supplement 1, February 2011: Abstract 3 S16.

36. Бойченко Э.Г.. Петрова Э.М., Гарбузова И.А., Никитина Е.А., Щугарева Л.М., Кулакова Т.Н., Макарова Т.А., Белогурова М.Б., Радулеску Г.Г., Викторович Т.Д., Чавпецова Э.Д., Шац Л.И., Улейская Г.И., Мартынкевич И.С., Зуева Е.Е. Сравнительная эффективность терапии острого лимфобластного лейкоза у детей в Санкт-Петербурге с использованием двух версий протокола COALL-92. Онкогематология, 2011, №3, стр. 8-17.

37. Бойченко Э.Г.. Карачунский А.И., Белогурова М.Б., Румянцева Ю.В., Литвинов Д.В., Мякова Н.В., Кондрагчик К.Л., Пономарева Н.И. Сранительный анализ результатов лечения детей с ОЛЛ в соответствии с тремя различными режимами химиотерапии в клиниках Москвы и Санкт-Петербурга за период 1993-2007 гг. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2011, том 10, №4, стр.6-15.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

BFM - протокол ALL-BFM 90ш

CIR - cumulative incidence rate - кумулятивный риск развития

COALL - протокол COALL-Санкт-Петербург 92

DEXA - дексаметазон

DNR - даунорубицин, рубомицин

EFS - event-free survival - бессобытийная выживаемость

HD-MTX - высокие дозы метотрексата

HRG, RG, HR - группа высокого риска

ImHD-MTX - метотрексат в средне-высокой дозе

ImRG, MRG - группа промежуточного/среднего риска

L-ASP - L-аспарагиназа

LD-MTX - низкие дозы метотрексата

LFU - lost to follow-up - потеря из-под наблюдения

MB 91 - протокол ALL- MB 91

MB 2002 - протокол ALL-MB 2002

МТХ - метотрексат

NCI - Национальный Институт Рака Америки

OS - overall survival - общая выживаемость

PECO - протокол РЕСО-92

RFS - relapse-free survival - безрецидивная выживаемость

SRG, LR - группа стандартного/низкого риска

VCR - винкристин

ИХТ - интенсивная химиотерапия

и/т - интратекальный путь введения

КМ - костный мозг

JIT - лучевая терапия (краниальное облучение)

6-МП - 6-меркаптопурин

OJIJI - острый лимфобластный лейкоз

ПК - периферическая кровь

ПТ - поддерживающая терапия

XT - химиотерапия

ЦНС - центральная нервная система

Подписано в печать 14.02.2012 г. Формат 60x84/16 Бумага офсешая. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1Д Тираж 100 экз. Заказ №438 Типография «Восстания -1» 191036, Санкт-Петербург, Восстания, 1.

 
 

Оглавление диссертации Бойченко, Эльмира Госмановна :: 2012 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ 6-

Глава 1. Современные представления о программной химиотерапии 17-86 ОЛЛ у детей (Обзор литературы)

1.1. Клеточная и молекулярная гетерогенность ОЛЛ и требования к 18-26 первичной диагностике

1.1.1. Биология ОЛЛ у детей 18

1.1.2. Цитоморфологическая диагностика 20

1.1.3. Иммунологическая диагностика 21

1.1.4. Генетическая диагностика 22

1.2. Прогностические факторы, используемые для «риск- 26-39 направленной» терапии ОЛЛ

1.2.1. Клинические факторы риска 27

1.2.2. Генетические и молекулярные характеристик лейкемических клеток

1.2.3. Ранний ответ на терапию и анализ минимальной остаточной 34 - 36 болезни

1.2.4. Фармакогенетика и фармакодинамика 37

1.3. Исторические аспекты создания современных программ 39-47 химиотерапии ОЛЛ

1.3.1. От плана «Тотальной терапии» до «риск-адаптированной» 39 - 43 терапии

1.3.2. Многоцентровые кооперированные клинические исследования и 43-47 долговременные результаты программного лечения

1.4. Программа терапии ОЛЛ исследовательской группы В ИМ 47

1.5. Программа терапии ОЛЛ исследовательской группы СОАЬЬ 52

1.6. Интегральные части современных протоколов и сравнительная 58-79 эффективность терапии ОЛЛ у детей при использовании различных режимов химиотерапии

1.6.1. Индукционный период 59

1.6.2. Постиндукционная химиотерапия 63

1.6.2.1. Группа стандартного риска 64

1.6.2.2. Группа высокого риска 65

1.6.2.3. Группа очень высокого риска 66

1.6.2.4. Роль различных цитостатических препаратов и терапевтических 67 - 73 элементов в постиндукционной терапии

1.6.3. ЦНС-направленная терапия 73

1.6.3.1. Пациенты группы стандартного риска 75

1.6.3.2. Пациенты группы высокого риска 76

1.6.4. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

1.6.5. Поддерживающая терапия 77

1.7. Программная химиотерапия OJ1JI у детей в России 79

 
 

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Бойченко, Эльмира Госмановна, автореферат

Актуальность работы

Программная химиотерапия в настоящее время является доминирующим подходом в лечении острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей. В 70-х годах XX века, благодаря разработке программы «тотальной терапии» (Pinkel D., 1971), группе специалистов Детского исследовательского госпиталя St. Jude (SJCRH, г. Мемфис, США) удалось достичь 50-процентной выживаемости (Bleyer W.A., 1978; Pinkel D, и Aur RhJ.A., 1984; Pui C.-H., 1984). Дальнейший прогресс в лечении ОЛЛ был связан с определением его биологической гетерогенности, введением системы прогностических факторов и разработкой дифференцированных программ терапии для больных разных групп риска, с исследованиями в области фармакокинетики и интенсивным развитием сопроводительного лечения. Тем не менее, в течение последних трех десятилетий к стандартной химиотерапии ОЛЛ не было добавлено практически ни одного принципиально нового лекарственного средства, поэтому клинические исследования были сфокусированы на совершенствовании лечения ОЛЛ с использованием «старых» химиотерапевтических агентов и определении оптимальных терапевтических элементов, эффективных для различных групп риска (Gaynon P.S., 2000).

Исторически основным способом оптимизации лечения ОЛЛ у детей была постепенная интенсификация программ химиотерапии (ХТ) путем организации кооперированных групп и проведения мультицентровых клинических исследований. В 1970 г. руководителем отделения гематологии детской клиники Свободного Университета г. Западный Берлин профессором Riehm H.J. была выдвинута гипотеза о том, что для максимального уничтожения опухолевых клеток необходима интенсивная программа лечения ОЛЛ наряду с развитием методов сопроводительной терапии и специальной организацией работы в клинике. На основе этой гипотезы был создан Берлинский протокол, главным отличием которого являлась интенсивная индукция ремиссии с целью быстрой редукции бластной популяции и предупреждения развития лекарственной резистентности. Полученные результаты (5-летняя бессобытийная выживаемость (EFS) составила 55%) привели к созданию кооперированной группы BFM (Берлин-Франкфурт-на-Майне-Мюнстер). Благодаря исследованиям группы BFM выживаемость детей с OJIJI к началу 80-х годов XX века достигла 70% (Riehm Н., Schellong G., Kornhuber В., 1983).

В 1980 году в Германии (Winkler К., Janka-Schaub G.) была создана вторая исследовательская кооперированная группа для лечения OJ1JT у детей (COALL, Гамбург). Главной идеей данного исследования также являлось наращивание интенсивности XT. Однако, в отличие от протокола BFM, введения L-аспарагиназы (L-ASP) с индукции были перенесены на более поздние этапы лечения с целью уменьшения токсичности в начальном периоде; на постиндукционном этапе, вместо принципа непрерывного применения химиопрепаратов и введения высоких доз (5,0 г/м2) метотрексата (MTX), в протоколе COALL у всех больных предусматривалась терапия блоками с использованием ротирующихся комбинаций цитостатиков, включавших MTX в дозе 1,0 г/м2 и высокие дозы L-ASP и цитарабина. Несмотря на существенные различия в фазе интенсивной XT, результаты лечения по обоим протоколам оказались идентичными. Подобные исследования с целью оптимизации терапии для различных групп риска проводились и в других странах. Рандомизированные контролируемые клинические исследования стали мировым стандартом эффективной организации лечения детей, больных лейкемией и раком, поскольку они обеспечивали надёжный базис для оценки эффективности и безопасности терапии. Каждый из терапевтических протоколов ставил свои задачи, решение которых вливалось в общее международное течение по оптимизации лечения ОЛЛ.

Стратегия «риск-адаптированной» терапии позволила исследовательским группам в США (SJCRH, DFCI, CCG, POG) и странах Западной Европы (BFM, COALL, AIEOP, DCLSG, UKALL, FRALLE, CLCG, NOPHO) к концу 90-х годов XX века довести уровень

5-летней EFS при 0J1J1 у детей до 75-80% и продемонстрировала принципиальную излечимость этого заболевания (Pui С.-Н., 2000; Sallan S., 2000; Camitta В., 2000; Schrappe М., 2000; Janka-Schaub G., 2000; Masera G., 2000; Kamps W., 2000).

Вместе с тем, многие элементы высокодозной химиотерапии, основанные на гипотезе кинетики опухолевой клетки и лекарственной резистентности (Goldie J.H., Coldman A.J., 1982), вводились эмпирически и не проверялись в мультицентровых контролируемых клинических исследованиях. Нередко в программы XT вносилось одновременно несколько изменений, поэтому клиническая значимость некоторых компонентов лечения до сих пор остается неясной. Развитие современной концепции терапии OJ1J1 у детей заключается не только в повышении показателей выживаемости, но и в улучшении качества жизни этих больных, в том числе, за счет уменьшения непосредственных и отдаленных эффектов химиотерапии и краниального облучения. Это требует дальнейшего поиска путей снижения токсичности XT посредством более тщательной стратификации пациентов на группы риска и уменьшения цитостатической и лучевой нагрузки у пациентов низкой и промежуточной групп риска. Таким образом, проблема оптимизации терапии OJUI, наиболее частой патологии в структуре опухолевых заболеваний детского возраста (Кисляк Н.С., 1966; Кошель И.В., 1971; Курмашов В.И., 1981; Румянцев А.Г., 1983; Маякова С.А., 1986), является чрезвычайно актуальной.

В России к началу 90-х годов XX века не существовало программного лечения OJLJ1. По данным ведущих клиник бывшего Советского Союза 5-летняя общая выживаемость больных не превышала 20%, а 10-летняя - 7%; при этом показатель летальности от осложнений терапии достигал 15% (Махонова Л.А., 1973; Алексеев H.A., Воронцов И.М., 1979; Румянцев А.Г., 1983; Кисляк Н.С., 1989).

С целью улучшения результатов лечения ОЛЛ у детей с 1991 г. во многих российских центрах детской гематологии/онкологии началось внедрение западных протоколов (Румянцев А.Г., Самочатова Е.В., 1991, 1994) и, в первую очередь, протокола

ALL-BFM 90. В Санкт-Петербурге, благодаря сотрудничеству с Гамбургской университетской клиникой, с 1992 г. под руководством профессора G.Janka-Schaub стал применяться протокол COALL-92. Для использования в условиях российских клиник, не имевших опыта проведения интенсивной ХТ, в оригинальные протоколы были внесены модификации, направленные на снижение токсичности. Тем не менее, проведение интенсивной химиотерапии неизбежно сопровождалось высоким уровнем токсических осложнений, который влиял на показатели выживаемости (Карачунский А.И., von Stackelberg А., Мякова Н.В., 1995, 2007; Бойченко Э.Г., Лившиц М.С., 2003,2005).

Для решения этой проблемы в 1991 году совместно с профессором G.Henze (Берлин, Шарите) была создана первая российская программа ОЛЛ-Москва-Берлин 91. Данный протокол был разработан на основе опыта ведущих кооперированных исследовательских групп по проблемам лечения ОЛЛ у детей (BFM, DCLSG и DFC1) и использовал только те терапевтические элементы, эффективность которых была доказана в рандомизированных исследованиях и которые позволили отказаться от применения высокодозной химиотерапии.

Таким образом, с 1991 г. в детских онкогематологических клиниках Москвы и Санкт-Петербурга применялись режимы химиотерапии ОЛЛ различной интенсивности, а именно: протоколы с интенсивной химиотерапией (ALL-BFM 90m, PECO 92 и COALL-Санкг-Петербург 92) и неинтенсивные протоколы группы Москва-Берлин. В результате этого за последние 20 лет был накоплен большой клинический опыт.

Для того, чтобы установить оптимальную стратегию программной терапии ОЛЛ у детей в России и определить пути снижения токсичности ХТ без ущерба для окончательных результатов лечения, мы решили объединить сведения о больных из Москвы и Санкт-Петербурга в единую базу данных и провести детальную сравнительную оценку различных режимов химиотерапии.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения ОЛЛ у детей в России путем выбора оптимальной концепции терапии на основании сравнительного анализа долгосрочных результатов применения 5 протоколов химиотерапии.

Задачи исследования

1. Сравнить результаты терапии и провести анализ выживаемости по протоколам ALL-BFM 90m (BFM), ALL-MB 91 (MB 91), ALL-MB 2002 (MB 2002), РЕСО-92 (PECO) и COALL-Санкт-Петербург 92 (COALL) в Москве и Санкт-Петербурге.

2. Провести анализ влияния прогностических факторов на эффективность программной химиотерапии.

3. Изучить влияние различных программ лечения на эффективность профилактики нейролейкемии.

4. Провести сравнительный анализ инициальных характеристик пациентов, получивших лечение по разным программам химиотерапии.

5. Изучить частоту и причины летальных исходов терапии по протоколам BFM, MB 91, MB 2002, PECO и COALL.

6. Сопоставить результаты терапии по протоколам BFM, MB 91, MB 2002, PECO и COALL в Москве и Санкт-Петербурге у пациентов различных групп риска, универсально определенных в соответствии с критериями Национального Института Рака Америки (NCI).

7. Сопоставить клинические характеристики и ассоциированные с ними исходы терапии ОЛЛ.

8. Проанализировать рецидивы ОЛЛ по частоте, срокам возникновения и локализации в зависимости от инициального лечения.

9. Сравнить эффективность терапии ОЛЛ у детей в Санкт-Петербурге по протоколам PECO и COALL.

10. Оценить влияние отдельных терапевтических элементов протоколов на конечные результаты терапии OJ1J1 у детей.

Научная новизна

Впервые на основании анализа применения 5 различных режимов химиотерапии в онкогематологических отделениях Москвы и Санкт-Петербурга за продолжительный период времени показано, что режимы с разной интенсивностью полихимиотерапии могут быть одинаково эффективными: для протоколов BFM, MB 91, MB 2002 и COALL показатели EFS (72±3%, 73±3%, 78±2% и 70±3%, соответственно, n.s.), RFS (78±3%, 81±3%, 81 ±2% и 76±3%, соответственно, n.s.) и OS (78±3%, 78±3%, 80±2% и 78±3%, соответственно, n.s.) статистически значимо не различались.

Впервые продемонстрирована близкая клиническая эффективность протоколов MB 2002 и COALL: в общих группах пациентов pEFS оказалась равной (78%). Наряду с этим, для протокола MB 2002, по сравнению с COALL, выявлен ряд преимуществ в отношении отдельных клинических подгрупп пациентов: с инициальным уровнем лейкоцитов от 25,0х 109/л до 50,0х Ю9/л (76±7% по сравнению 41 ±9%, р = 0,006), с первичной нейролейкемией (65±9% по сравнению 30±14%, р < 0,001) и с исходным размером селезенки менее 4 см от края реберной дуги (83±3% по сравнению 70±4%, р = 0,007).

Впервые на основании сравнительного анализа результатов лечения по 5 протоколам показана более высокая клиническая эффективность протокола MB 2002 в отдельных подгруппах: у пациентов с T-OJIJI в отношении EFS (81±7%) [BFM (50±9%, р = 0,007), MB 91 (54±10%, р = 0,023), PECO (47±8%, р = 0,004), COALL (54±9%, р = 0,018)] и OS (91 ±5%) [BFM (54±9%, р = 0,001), MB 91 (54±10%, р = 0,003), PECO (54±8%, р = 0,001), COALL (59±9%, р = 0,008)]; у пациентов HRG-NCI в отношении EFS (75±4%) [BFM (62±5%, р = 0,021), MB 91 (69±5%, n.s.), PECO (53±5%, р = 0,001), COALL (62±5%, р = 0,021)] и OS (85±3%) [BFM (66±5%, р = 0,003), MB 91 (70±5%, р = 0,015), PECO (60±5%, р < 0,001), COALL (72±4%, р = 0,012)]; у мальчиков в отношении OS (89±2%)

BFM (72±4%, p = 0,009), MB 91 (76±4%, n.s.), PECO (67±4%, p < 0,001), COALL (78±4%, p = 0,037)]; у пациентов с исходным гиперлейкоцитозом в отношении OS (78±7%) [BFM (42±9%, р = 0,006), MB 91 (64±10%, n.s.), PECO (23±9%, р < 0,001), COALL (6Ш=11%, р = 0,054].

Впервые на основании сравнительного анализа разных терапевтических стратегий ЦНС-направленной терапии и кумулятивного риска (CIR) ЦНС рецидива на 5 протоколах показана возможность снижения токсичности профилактической ЦНС-направленной терапии путем замены краниального облучения на интенсивную интратекальную терапию у большинства пациентов с ОЛЛ. На протоколе COALL, несмотря на снижение пропорции облученных пациентов до 20%, CIR изолированного нейрорецидива составил 1,35±0,05% по сравнению с 1,89±0,06% на протоколе BFM (доля облученных 60%), 2,90±0,08% на протоколе PECO (доля облученных 40%), 3,52±0,08% на протоколе MB 91 и 4,72±0,08% на протоколе MB 2002 (в обоих протоколах MB доля облученных составляла 25%) (РМВ2002-COALL = 0,039, р MB2002-BFM = 0,029).

Впервые получены результаты сравнения 5 программ химиотерапии ОЛЛ по фазам лечения, использованным химиопрепаратам и их суммарным дозам с сопоставлением клинической эффективности разных протоколов. Для протокола PECO продемонстрирован статистически значимо более низкий показатель EFS (60±3%) по сравнению с протоколами BFM (72±3%, р = 0,010), MB 91 (73±3%, р = 0,008), MB 2002 (78±2%, р < 0,001) и COALL (70±3%, р = 0,049), при максимальном показателе кумулятивного риска рецидива (CIR 32,6±0,2% по сравнению с 20,9±0,2% в группе BFM, р = 0,008; 17,0±0,2% в группе MB 91, р < 0,001; 18,4±0,2% в группе MB 2002, р = 0,002 и 22,0 ±0,2% в группе COALL, р = 0,027). В ходе сравнительного анализа протоколов PECO и COALL, близких по дизайну и критериям стратификации на группы риска, обосновано предположение, что к значимому снижению выживаемости на протоколе PECO привело отсутствие 6-МП на этапе ранней постремиссионной терапии.

Впервые на основании мультифакторного анализа, наряду с исходным лейкоцитозом (р < 0,001), возрастом (р = 0,024) и размером селезенки (р = 0,028), определена самостоятельная прогностическая значимость суммарной дозы 6-МП (р = 0,004) для долгосрочных результатов лечения ОЛЛ у детей.

Научно - практическая значимость

Практическая значимость работы состоит в том, что проведенный анализ окончательных результатов лечения ОЛЛ у детей по протоколам BFM, MB 91, MB 2002, PECO и COALL позволяет научно обосновать и рекомендовать в качестве оптимальной стратегии первичной терапии ОЛЛ у детей в России протокол ОЛЛ-Москва-Берлин.

Показана одинаковая клиническая эффективность протоколов MB 2002 и COALL; при этом протокол MB 2002 имеет ряд преимуществ лечебного и организационного плана, что делает данный протокол хорошо воспроизводимым, менее токсичным и дает возможность применять его в большинстве онкогематологических клиник России.

Показана целесообразность более точных критериев для стратификации пациентов в группу стандартного риска на протоколе Москва-Берлин, для чего рекомендуется приблизить пороговый уровень инициального лейкоцитоза к критерию, принятому в протоколе COALL.

Обоснована необходимость повышения эффективности консервативной ЦНС-направленной терапии на протоколе Москва-Берлин посредством введения дополнительных люмбальных пункций в режимы постиндукционной терапии пациентов SRG и ImRG.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практику специализированных гематологических отделений педиатрических лечебных учреждений России. Учитывая результаты проведенного исследования, детские онкогематологические клиники Санкт-Петербурга перешли на новую версию протокола Москва-Берлин (протокол ALL-MB 2008) при лечении 0J1J1 у детей и вступили в состав общероссийской мультицентровой кооперированной группы Москва-Берлин.

Материалы диссертации используются в лекциях и на практических занятиях для постдипломной подготовки педиатров, гематологов и детских онкологов на кафедре гематологии и трансплантологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П.Павлова.

По теме диссертации опубликовано 37 работ, в том числе 16 в научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК РФ, и в 7 зарубежных журналах.

Материалы и основные положения работы доложены на International symposium Acute Leukemias X Biology and Treatment strategies (Munich, Germany, февраль 2004); VII Рабочем совещании руководителей отделений (центров) детской гематологии и онкологии РФ (Москва, ноябрь 2006); Международном симпозиуме, посвященном 15-летию сотрудничества между медицинскими университетами Санкт-Петербурга и Гамбурга (Hamburg, Germany, июнь 2007); IV Съезде детских онкологов РФ с международным участием «Настоящее и будущее детской онкологии» (Москва, июнь 2008); XI Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской онкологии и гематологии» (Минск, ноябрь 2008); IV Международном конгрессе по клеточной терапии (Санкт-Петербург, сентябрь 2009); X Рабочем совещании руководителей отделений (центров) детской гематологии и онкологии РФ (Москва, ноябрь 2009); I Межрегиональном совещании Национального общества детских гематологов и онкологов (НОДГО) (Москва, май 2010); 42th Congress of the International Society of Pediatric Oncology (SIOP) (Boston, USA, сентябрь 2010); International symposium Acute Leukemias XIII Biology and Treatment strategies (Munich, Germany, февраль 2011); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, июль 2011); V Международном симпозиуме

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток», посвященном памяти P.M.

Горбачевой (Санкт-Петербург, сентябрь 2011); 1-й научно-практической конференции детских онкологов Северо-Западного региона России «Инновационные технологии в детской онкологии: достижения и перспективы развития» (Санкт-Петербург, октябрь 2011); Научно практической конференции «Рациональная фармакотерапия в педиатрии» (Санкт-Петербург, октябрь 2011).

Положения, выносимые на защиту

1. Сравнительная оценка эффективности различных программ химиотерапии ОЛЛ у детей показывает, что режимы с разной интенсивностью проводимой химиотерапии могут быть одинаково эффективными.

2. Такие параметры, как суммарная доза 6-меркаптопурина, исходный лейкоцитоз, возраст и размер селезенки являются независимыми факторами прогноза эффективности лечения ОЛЛ у детей.

3. Раннее начало и непрерывность использования 6-меркаптопурина в постиндукционном периоде имеет универсальное значение для терапевтической эффективности программ химиотерапии.

4. В целях терапевтической безопасности введение Ь-аспарагиназы может быть перенесено с индукции на более поздние этапы лечения без снижения окончательных результатов химиотерапии.

5. Усиление профилактики нейролейкемии путем увеличения кратности эндолюмбальных введений препаратов, в том числе на этапе поддерживающей терапии, позволяет отказаться от облучения ЦНС у большинства пациентов с ОЛЛ. Апробация диссертации

Апробация диссертации проведена 09.06.2011 на совместной научно-практической конференции сотрудников клинических и лабораторных отделов ФГБУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития России и отделений Российской детской клинической больницы (РДКБ).

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа включает: введение, обзор научной литературы по биологической гетерогенности и программной химиотерапии ОЛЛ у детей, главы «Материалы и методы исследования», 5 глав, посвященных результатам собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, приложений. Прилагается список использованной литературы и список сокращений.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Сравнительный анализ программ химиотерапии различной интенсивности в лечении острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей"

выводы

1. Программы лечения с разной интенсивностью химиотерапии OJIJ1 у детей оказались одинаково эффективны. На протоколах BFM, МВ 91, МВ 2002 и COALL показатели бессобытийной (72 ± 3%, 73 ± 3%, 78 ± 2% и 70 ± 3%, соответственно, n.s.), безрецидивной (78 ± 3%, 81 ± 3%, 81 ± 2% и 76 ± 3%, соответственно, n.s.) и общей (78 ± 3%, 78 ± 3%, 80 ± 2% и 78 ± 3%, соответственно, n.s.) выживаемости оказались идентичными. Таким образом, возможно уменьшение интенсивности и токсичности проводимой ХТ без снижения конечных результатов лечения.

2. Исходный лейкоцитоз (р < 0,001), возраст (р = 0,024) и размер селезенки (р = 0,028), а так же суммарная доза 6-МП (р = 0,004) являются независимыми прогностическими факторами и оказывают прямое влияние на прогноз заболевания при проведении программной химиотерапии OJIJI у детей.

3. Профилактика нейролейкемии при использовании протоколов COALL, BFM и PECO оказалась более эффективной, чем при использовании протоколов группы МВ. CIR изолированного рецидива ЦНС был наиболее высоким в группах МВ 2002 (4,72 ± 0,08%) и МВ 91 (3,52 ± 0,08%), по сравнению с 2,90 ± 0,08% на протоколе PECO (n.s.), 1,89 ± 0,06% на протоколе BFM (р mb2oo2-bfm= 0,029) и 1,35 ± 0,05% на протоколе COALL (р mb2(X)2-coall= 0,039).

4. Усиление профилактики нейролейкемии путем увеличения кратности эндолюмбальных введений препаратов, наряду с эффективной системной терапией, позволяет отказаться от облучения ЦНС у большинства пациентов SRG и ImRG. Несмотря на сужение показаний к лучевой терапии на протоколе COALL и уменьшение пропорции детей, получивших краниальное облучение, интенсификация ЦНС-направленного лечения, в том числе на этапе поддерживающей терапии, обеспечила надежную профилактику поражения ЦНС.

5. Летальность в состоянии ремиссии на протоколах PECO (4,2%) и COALL (5,8%) была выше по сравнению с протоколами BFM (2,6%), МВ 91 (2,2%) и МВ 2002 (2,1%) (р coall-mb2oo2 - 0,026), что отражало более высокую токсичность фазы интенсивной химиотерапии протоколов PECO и COALL. Основными причинами смерти после достижения ремиссии (смерть в состоянии ремиссии) при лечении по всем проанализированным протоколам явились инфекционные осложнения, которые в структуре летальности составили 76%.

6. Анализ выживаемости по группам риска в соответствии с критериями NCI показал, что в обеих группах риска протокол МВ 2002 имел более высокие показатели выживаемости. EFS в SRG оказалась статистически значимо выше по сравнению с протоколом PECO (81 ± 3% и 66 ± 5%, р = 0,033), а в подгруппе пациентов повышенного риска-по сравнению с программами интенсивной химиотерапии: PECO (53 ± 5%, р = 0,001), COALL (62 ± 5%, р = 0,021) и BFM (62 ± 5%, р = 0,060). По показателю OS среди больных SRG значимых различий выявлено не было, тогда как для пациентов HRG показано преимущество протокола МВ 2002 по сравнению со всеми другими анализируемыми протоколами: BFM (66 ± 5%, р = 0,003), МВ 91 (70 ± 5%, р = 0,015), PECO (60 ± 5%, р < 0,001) и COALL (72 ± 4%, р = 0,012).

7. Результаты лечения пациентов с Т-ОЛЛ по протоколу МВ 2002 (EFS = 81 ± 7%, OS = 91 ± 5%) были выше по сравнению со всеми другими проанализированными протоколами как в отношении EFS [BFM (50 ± 9%, р = 0,007), МВ 91 (54 ± 10%, р = 0,023), PECO (47 ± 8%, р = 0,004) и COALL (54 ± 9%, р = 0,018)], так и в отношении OS [BFM (54 ± 9%, р = 0,001), МВ 91 (54 ± 10%, р = 0,003), PECO (54 ± 8%, р = 0,001) и COALL (59 ± 9%, р = 0,008)].

8. Протокол МВ 2002 по сравнению с другими группами продемонстрировал более высокие показатели OS у мальчиков (р мвгоог- bfm = 0,009; р мвгоо2-мв91 n.s., р мв2002-РЕСО < 0,001; р mb2002-COALL = 0,037) и у пациентов с исходным гиперлейкоцитозом (р mb2002-bfm= 0,006; р мвгоог-РЕсо < 0,001; р mb2oo2-coall = 0,054).

9. На протоколе PECO показатели выживаемости (EFS = 60 ± 3%, RFS = 65 ± 3%) были ниже, чем на протоколах BFM, MB 91, MB 2002 и СО ALL, как в отношении EFS (72 ± 3%, р = 0,01; 73 ± 3%, р = 0,008; 78 ± 2%, р < 0,001; 70 ± 3%, р = 0,049), так и RFS (78 ± 3%, р = 0,006; 81 ± 3%, р < 0,001; 81 ± 2%, р < 0,001; 76 ± 3%, р = 0,025, соответственно); различия в отношении OS получены между группами PECO (70 ± 3%) и MB 2002 (80 ± 2%), р = 0,002. В группе PECO был отмечен максимальный CIR рецидива (32,6 ± 0,2%), который значимо отличался от других анализируемых групп (20,9 ± 0,2% в группе BFM, р = 0,008; 17,0 ± 0,2% в группе MB 91, р < 0,001; 18,4 ± 0,2% в группе MB 2002, р = 0,002; 22,0 ± 0,2% в группе СО ALL, р = 0,027). С учетом отсутствия различий в количестве пациентов, достигших ремиссии по завершении индукции, это свидетельствовало о недостаточной эффективности системной постиндукционной химиотерапии протокола PECO.

10. Характер распределения рецидивов у пациентов разных групп риска на протоколе MB 2002, а именно: примерно одинаковое количество рецидивов в разных группах риска и более высокое, по сравнению с COALL, количество рецидивов у пациентов SRG (14,8% против 5,3%, р = 0,036) свидетельствовал о том, что пороговые критерии стратификации для стандартного риска в исследовании MB 2002 являлись менее точными, чем в исследовании COALL.

И. Непрерывная терапия 6-меркаптопурином в раннем постиндукционном периоде является важным фактором улучшения выживаемости и снижения риска рецидива.

12. Различные режимы использования L-аспарагиназы демонстрируют сопоставимые результаты терапии, которые достигнуты как при раннем (в ходе индукционной терапии), так и более позднем (в ходе консолидации - интенсификации) ее применении в составе программной терапии. С учетом ожидаемых осложнений индукции, введения Ь-аспарагиназы с начального этапа лечения могут быть безопасно для исхода заболевания перенесены на постремиссионный этап программной химиотерапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Протокол ОЛЛ-Москва-Берлин рекомендуется в качестве стандарта терапии ОЛЛ у детей в практике онкогематологических отделений РФ, учитывая его высокую эффективность в сочетании с преимуществами организационного плана (отсутствие интенсивной химиотерапии и жесткого тайминга, возможность амбулаторного проведения отдельных этапов химиотерапии).

2. Необходим строгий контроль непрерывности терапии 6-МП как в раннем постиндукционном периоде, так и на последующих этапах программной ХТ.

3. Облучение ЦНС может быть рекомендовано пациентам с первичной нейролейкемией и больным, имеющим высокий риск развития нейролейкемии в последующем (ОЛЛ с высоким исходным уровнем лейкоцитов, Т-ОЛЛ). Для большинства пациентов группы низкого и промежуточного риска эффективным лечением субклинической нейролейкемии является интенсивная интратекальная терапия, которая сопоставима по эффективности с краниальным облучением.

4. В режимы постиндукционной терапии протокола Москва-Берлин рекомендуется введение дополнительных люмбальных пункций для пациентов 81Ю и 1т1Ю с целью повышения эффективности профилактики нейролейкемии.

5. Для более точного определения группы стандартного риска в протоколе Москва-Берлин рекомендуется приблизить пороговый критерий стратификации по величине инициального лейкоцитоза к уровню лейкоцитов, принятому в протоколе СОА1Х.

6. Каждой онкогематологической клинике рекомендуется участие в проспективном мультицентровом клиническом исследовании, поскольку контролируемые клинические исследования обеспечивают надёжный базис для оценки эффективности и безопасности новых терапевтических элементов и являются основным путем улучшения результатов химиотерапиии ОЛЛ у детей.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Бойченко, Эльмира Госмановна

1. Алексеев H.A.,Воронцов И.М. Лейкозы у детей. Л.: Медицина; 1988: 248.

2. Байдун Л.В. Комплексный анализ инициальных бластных клеток при ОЛЛ у детей. Пособие для научных сотрудников в обл. гематологии. М.: «МАКС Пресс»; 1996; 3-17.

3. Бойченко Э.Г., Белогурова М.Б., Лившиц М.С. и др. Анализ результатов лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей по модифицированному протоколу COALL-92 в Санкт-Петербурге. Педиатрическая фармакология 2006; 3(3): 21-25.

4. Бойченко Э.Г. 10-летние результаты лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей по модифицированному протоколу COALL-92 в Санкт-Петербурге. Педиатрическая фармакология 2010; 7(6): 50-56.

5. Бойченко Э.Г. Программная химиотерапия острого лимфобластного лейкоза у детей (Протокол РЕСО-92). Автореферат дисс. . канд. мед. наук. С-Пб.,2003.

6. Гаврилова И.Е., Кузнецов И.П. и др. Использование альфа-интерферона у детей с острым лимфобластным лейкозом в период ремиссии. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 1991; 11: 75-78.

7. Карачунский А.И. Стратегия терапии острого лимфобластного лейкоза у детей. Автореф. дисс. . докт. мед. наук. М.,1999.

8. Карачунский А.И., Мякова Н.В., Румянцева Ю.В. и др. Результаты мультицентрового исследования лечения острого лимфобластного лейкоза у детей по программам ALL-MB 91/ALL-BFM 90т: анализ эффективности и токсичности. Терапевтический архив 2007; 7: 19-26.

9. Карачунский А.И., Румянцева Ю.В., Румянцев А.Г. Эволюция лечения острого лимфобластного лейкоза у детей: критическое использование мирового опыта в России. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2011; 10 (2): 15-31.

10. Карачунский А.И., Румянцев А.Г., Хенце Г. и др. Основные принципы лечения острой лимфобластной лейкемии у детей и предварительные результаты собственных исследований. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 1995; 4:138.

11. Карачунский A.A., Самочатова Е.В., Штакельберг А., Румянцев А.Г. Сравнение протоколов ALL-BFM-90 ALL-MB-91 для лечения острого лимфобластного лейкоза у детей. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 1995; (2): 10.

12. Карачунский А.И., Мякова Н.В. Острый лимфобластный лейкоз у детей. Медицинская помощь 1996; 4: 38-43.

13. Карачунский А.И., Штакельберг А., Мякова Н.В. и др. Сравнение протоколов ОЛЛ-БФМ-90М и ALL-MB-91 для лечения острого лимфобластного лейкоза у детей (предварительные результаты). Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 1995; 2: 10-16.

14. Кисляк Н.С. Гемобластозы у детей. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 1980; 8(5): 3-12.

15. Кисляк Н.С. Химиотерапия острого лейкоза у детей на современном этапе. В кн. Наследственные и приобретенные болезни крови у детей. Тр. 2 МОЛГМИ им.Н.И.Пирогова. М.:1978; 46-52.

16. Кисляк Н.С., Махонова Л.А., Ивановская Т.Е. Клиническое течение и лечение острого лейкоза. М.: 1972; 200.

17. Колбин A.C., Бойченко Э.Г., Климко H.H.и др. Систематический анализ профилактического и эмпирического использования антифунгальных препаратов у детей с острыми лейкозами. Вопросы современной педиатрии 2005; 4(6): 58-63.

18. Кошель И.В. Результаты полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей. Гематология и трансфузиология 1986; 4: 13-16.

19. Кошель И.В., Курмашов В.И. и др. Эффективность полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей за последние 10 лет. Современные проблемы клинической гематологии и трансфузиологии Тб.; 1985; 177-179.

20. Лившиц М.С., Бойченко Э.Г., Шабалов Н.П. Влияние постцитостатической лейко-нейтропении на развитие инфекционных осложнений у детей с ОЛЛ. Вестник гематологии 2006; 2(1): 33-36.

21. Лившиц М.С. Влияние постцитостатическихз лейко-нейтропений и обусловленных ими инфекционных осложнений на результаты лечения острого лимфобластного лейкоза (Протокол РЕСО-92). Автореферат дисс. канд. мед. наук. С-Пб., 2005.

22. Лившиц М.С. Бойченко Э.Г. Осложненные нейтропении на этапе консолидации протокола терапии детского острого лимфобластного лейкоза РЕСО-92. Вестник российской военно-медицинской академии 2005; 1(13): 198-199.

23. Лившиц М.С., Бойченко Э.Г. Влияние постцитостатической лейко-нейтропении на долговременные результаты лечения детского ОЛЛ (протокол РЕСО-92). Тез. юбилейной конференции СПбГПМА, 25 мая 2005г. С-Пб.: 2005; 15-16.

24. Махортых Т.Ж. Сравнительная токсичность терапии лимфобластного лейкоза у детей по протоколам ОЛЛ БФМ 90м и ОЛЛ БФМ 91 в мультицентровом рандомизированном исследовании. Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 2003.

25. Махонова Л.А., Маякова С.А. Консолидирующая химиотерапия в программном лечении острого лимфобластного лейкоза у детей. Вестник АМН СССР 1986; 5: 15-17.

26. Махонова Л.А., Маякова С.А. Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей. Гематология и трансфузиология 1987; 32(2): 3-7.

27. Махонова Л.А., Маякова С.А., Петерсон И.С., Тупицын H.H. Диагностика и лечение лейкозов у детей на современном этапе. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 1991; 11: 54-58.

28. Маякова С.А., Моисеенко Е.И. и др. Результаты профилактики нейролейкоза у детей с острым лимфобластным лейкозом. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 1991; 11:67-70.

29. Маякова С.А. Лечение и прогноз острого лимфобластного лейкоза у детей. Автореферат дисс.докт.мед.наук. М., 1986.

30. Менделеев И.М., Кавригина Т.И. и др. Результаты 16 лет использования программы 06-Париж-Ьа-66 в лечении детей с острым лимфобластным лейкозом. Гематология и трансфузиология 1991; 1: 23-25.

31. Мякова Н.В., Карачунский А.И. Штакельберг А. и др. Сравнительный анализ токсичности полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколам ALL-BFM-90m и ALL-MB-91. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 1997; 4: 29-33.

32. Румянцев А.Г. Терапия острого лейкоза у детей. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 1980; 5: 57-62.

33. Румянцев А.Г. Острый лимфобластный лейкоз у детей. Клинико-иммунологические параллели, состояние иммунитета, тактика лечения и реабилитации. Автореферат дисс.докт.мед.наук. М., 1982.

34. Румянцев А.Г., Владимирская Е.Б. Состояние онкогематологической службы в России. Гематология и трансфузиология 1996; 41(2): 3-7.

35. Румянцев А.Г., Самочатова Е.В., и др. Терапия острого лимфобластного лейкоза у детей по программе БФМ. Педиатрия. Журнал им. Г.Н.Сперанского 1991;11: 58-63.

36. Румянцев А.Г., Самочатова Е.В., Карачунский А.И. и др. Результаты лечения острых лейкозов у детей с использованием программ интенсивной терапии. Гематология и трансфузиология 1994; 39(2): 18-21.

37. Румянцев А.Г., Самочатова Е.В., Хамдан Т. Терапия острого лимфобластного лейкоза у детей по программе BFM. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 1991; 11: 58-63.

38. Румянцев А.Г., Самочатова Е.В., Масчан А.А. и др. Сопроводительная терапия в лечении острого лимфобластного лейкоза у детей по программе БФМ. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 1992; 2: 6873.

39. Хамдан Т. Сравнительная оценка эффективности терапии острого лимфобластного лейкоза у детей программ БФМ и непрограммное лечение, используемое в России. Автореферат дисс. . канд. мед. наук. М.; 1992.

40. Abromowitch М., Ochs J., Pui С.Н., et al. Efficacy of high-dose methotrexate in childhood acute lymphoblastic leukemia: analysis by contemporary risk classifications. Blood. 1988; 71: 866-869.

41. Abshire T.C., Buchanan G.R., Jackson J.F., et al. Morphologic, immunologic and cytogenetic studies in children with acute lymphoblastic leukemia at diagnosis and relapse: a Pediatric Oncology Group study. Leukemia 1992; 6(5): 357-62.

42. Ackland S.P., Schilsky R.L. High-dose MTX: a critical reappraisal. J Clin Oncol 1987; 5: 2017-2031.

43. Aleinikova O., Gerein V., et al. Improvement of treatment results in childhood ALL with a modified BFM-protocol in Belarus preliminary results of a monocenter study in 183 petients (abstr). Med. Pediatr Oncol 1994; 23: 69.

44. Alizadeh A.A., Eisen M.B., Davis R.E., et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature 2000; 403(6769): 503-511.

45. Andersen J.B., Szumlanski C., Weinshilboum R.M., et al. Pharmacokinetics, dose adjustments, and 6-mercaptopurine/methotrexate drug interactions in two patients with thiopurine methyltransferase deficiency. Acta Paediatr 1998; 87(1): 108-11.

46. Arico M., Baruchel A., Bertrand Y., et al. The Seventh International Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Workshop Report: Palermo, Italy, January 29-30,2005. Leukemia 2005; 19: 1145-1152.

47. Arico M., Valsecchi M.G., Camitta B., et al. Outcome of treatment in children with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2006; 342: 998-1006.

48. Arico M., Valsecchi M.G., Conter V., et al. Improved outcome in high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia defined by prednisone-poor response treated with double Berlin-Frankfurt-Muenster protocol II. Blood 2002; 100(2): 420-426.

49. Armstrong S.A., Look A.T. Molecular genetics of acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2005; 23(26): 6306-6315.

50. Aur R.J.A., Simone J., Hustu H.O., et al. Central nervous system therapy and combination chemotherapy of childhood lymphocytic leukemia. Blood 1971; 37: 272-281.

51. Aur R.J.A., Pinkel D. Total therapy of acute lymphocytic leukemia. Cancer 1984; 53(10) 2009-2013.

52. Baak U., Gokbuget N., Orawa H., et al. Thymic adult T-cell acute lymphoblastic leukemia stratified in standard- and high-risk group by aberrant HOX11L2 expression: experience of the German multicenter ALL study group. Leukemia 2008. 22(6): 1154-1160.

53. Balis F.M., Holcenberg J.S., Zimm S., et al. The effect of methotrexate on the bioavailability of oral 6-mercaptopurine. Clin Pharmacol Ther 1987; 41: 384387.

54. Bardini M., Spinolli R., Bungaro S., et al. DNA copy-number abnormalities do not occur in Infant ALL with t(4;ll)/MLL-AF4. Leukemia 2010; 24: 189-176.

55. Barton A. Kamen. High-Dose Methotrexate and Asparaginase for the Treatment of Children With Acute Lymphoblastic Leukemia: Why and How? J Pediatr Hematol Oncol 2004; 26(6): 333 335.

56. Basso G., Buldini B., De Zen L., Orfao A. New methodologic approaches for immunophenotyping acute leukemias. Haematologica 2001; 86(7): 675-692.

57. Belkov V.M., Krynetski E.Y., Schuetz J.D., et al. Reduced folate carrier expression in acute lymphoblastic leukemia: a mechanism for ploidy but not lineage differences in methotrexate accumulation. Blood 1999; 93:1643-1650.

58. Belgaumi A.F., Al-Bakrah M., Al-Mahr M., et al. Dexamethasone-associated toxicity during induction chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia is augmented by concurrent use of daunomycin. Cancer 2003; 97(11): 2898-2903.

59. Bene M., Castoldi G., Knapp W. et al. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL). Leukemia 1995; 9(10): 1783-1786.

60. Bennett J.M., Catovsky D., Daniel M.-Th., et al. French-American-British (FAB) Co-operative Group. Proposals for the classification of the acute leukemias. Br J Haematol 1976; 33:451-458.

61. Ben Abdelali J.R., Macintyre E., De Braekeleer E., et al. New insights to the MLL recombinome of acute leukemias. Leukemia 2009; 23: 1490-1499.

62. Bergeron J., Clappier E., Radford I., et al. Prognostic and oncogenic relevance of TLX1/HOX11 expression level in T-ALLs. Blood 2007; 110 (7): 2324-2330.

63. Bleyer W.A. Remaining problems in the staging and treatment of childhood lymphoblastic leukemia. The American Journal of Pediatric Hematology/Oncology 1989; 11(4): 371-379.

64. Bleyer W.A. Biology and pathogenesis of CNS leukemia. Am J Pediatr Hematol Oncol 1989; 11(1): 57-63.

65. Bleyer W.A., Coccia P., Sather H., et al. Reduction of central nervous system leukemia with a pharmacokinetically derived intrathecal methotrexate dosage regimen. J Clin Oncol 1983; 1(5): 317-325.

66. Bokkerink J.P.M., Bakker M.A.H., Hulscher T.W., et al. Purine de novo synthesis as the basis of synergism of methotrexate and 6-mercaptopurine in human malignant lymphoblasts of different lineages. Biochem Pharmacol 1988;37:2321-2327.

67. Boos J. Pharmacokinetics and drug monitoring of L-asparaginase treatment. Int J Clin PharmTher 1997; 35(3): 96-98.

68. Bostrom B.C., Erdman G.R., Kamen B.A. Systemic methotrexate exposure is greater after intrathecal than after oral administration. J Pediatr Hematol Oncol 2003;25: 114-117.

69. Bostrom B., Erdmann G. Cellular Pharmacology of 6-Mercaptopurin in ALL. The Am J Pediatr Hem/One 1993; 15(1): 80-86.

70. Bostrom B.C., Gaynon P.S., Sather H., et al. Dexamethason (DEX) decreases central nervous system (SNC) relapse and improves event-free survival (EFS) in lower risk acute lymphoblastic leukemia. Proc Am Soc Clin Oncol 1998; 17: 527A.

71. Boychenko E., Petrova E., Belogurova M., Kolygin B., Janka-Schaub G. 4-yr. treatment results in childhood acute lymphoblastic leukemia with the protocol

72. PECO-92 in S-Petersburg. Abstracts of the International Symposium: Acute Leukemias 7 Prognostic Factors and Treatment Strategies, Munster, Germany, 25 February -1 March, 1997. Munster, 1997; 32.

73. Breit S., Stanulla M., Flohr T., et al. Activating NOTCH1 mutations predict favorable early treatment response and long-term outcome in childhood precursor T-cell lymphoblastic leukemia. Blood 2006; 108 (4): 1151-1157.

74. Brenner T.E., Evans W.E. Rationale for high-dose methotrexate in childhood acute lymphoblastic leukaemia. In: Pui C.H., ed. Treatment of acute leukemia. New directions for clinical research. Totowa; New Jersey: Humana Press Inc., 2003; 161-72.

75. Browman G.P., Goodyear M.D., Levine M.N., et al. Modulation of the antitumor effect of methotrexate by low-dose leucovorin in squamous cell head and neck cancer: a randomized placebo-controlled clinical trial. J Clin Oncol 1990; 8: 203-208.

76. Campana D., Coustan-Smith E. Advances in the immunological monitoring of childhood acute lymphoblastic leukaemia. Best Pract Res Clin Haematol 2002; 15: 119.

77. Campana D., Kumagai M., Manabe A.,et al. Hyperdiploid acute lymphoblastic leukemia (ALL): a distinct biologic entity with marked propensity to programmed cell death. Blood 1993; 82 (1): 49a.

78. Cario G., Izraeli S., Teichert A., et al. High interleukin-15 expression characterizes childhood acute lymphoblastic leukemia with involvement of the CNS. J Clin Oncol 2007; 25: 4813-4820.

79. Carroll W.L., Bhojwani D., Min D.J. et al. Childhood acute lymphoblastic leukemia in the age of genomics. Pediatr Blood Cancer 2006; 46(5): 570-578.

80. Chauvenet A.R., Martin P.L., Devidas M., et al. Antimetabolite therapy for lesser-risk B-lineage acute lymphoblastic leukemia of childhood: a report from Children's Oncology Group Study P9201. Blood 2007: 110(4): 1105-1111.

81. Chen C.S., Sorensen P.H.B., Domer P.H., et al. Molecular rearrangements on chromosome llq23 predominate in infant acute lymphoblastic leukemia and are associated with specific biologic variables and poor outcome. Blood 1993; 81: 2386-2393.

82. Childhood Acute Lymphoblastic Leukaemia Collaborative Group (CALLCG). Beneficial and harmful effects of anthracyclines in the treatmnt of childhood acute lymphoblastic leukaemia: a systematic review and meta-analysis. Br J Haematol. 145: 376-88,2009.

83. Childhood ALL Collaborative Group. Duration and intensity of maintenance chemotherapy in acute lymphoblastic leukaemia: overview of 42 trials involving 12 000 randomised children. Lancet 1999; 347: 1783-1788.

84. Christ W., Carroll A., Shuster J., et al. Philadelphia chromosome positive childhood acute lymphoblastic leukemia: clinical and cytogenetic characteristics and treatment outcome. A Pediatric Oncology Group Study. Blood 1990; 76: 489-494.

85. Clarke M., Gaynon P., Hann I., et al. CNS-directed therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia: Childhood ALL Collaborative Group overview of 43 randomized trials. J Clin Oncol. 2003; 21: 1798-1809.

86. Clavell L.A., Gelber R.D., Cohen H.J., et al. Four-agent induction and intensive asparaginase therapy for treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 1986; 315: 657-663.

87. Collins-Underwood J.R., Miller C.B., Downing J.R., Mullighan C.G. Ikzfl Haploinsufflciency Contributes to the Pathogenesis of BCR-ABL1 Positive Acute Lymphoblastic Leukemia. Blood 2009; 114: abstract 678.

88. Conter V., Arico M., Basso G., et al. Long-term results of the Italian Association of Pediatric Hematology and Oncology (AIEOP) Studies 82, 87, 88, 91 and 95 for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2010; 24: 255-264.

89. Cortes J.E., Kantarjian H.M. Acute lymphoblastic leukemia: a comprehensive review with emphasis on biology and therapy. Cancer 1995; 76: 2393-2417.

90. Coustan-Smith E., Behm F.G., Sanchez J., et al. Immunological detection of minimal residual disease in children with acute lymphoblastic leukaemia. Lancet 1998; 351(9102): 550-554.

91. Coustan-Smith E., Sancho J., Behm F.G., et al. Prognostic importance of measuring early clearance of leukemic cells by flow cytometry in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2002; 100(1): 52-58.

92. Coustan-Smith E., Sancho J., Hancock M.L., et al. Clinical importance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2000; 96:2691-2696.

93. Cox D.R. Regression models and life tables. J R Stat Soc 1972; 34: 187-202.

94. Crist W., Boyett J., Pullen J. et al. Clinical and biological features predict poor prognosis in acute lymphoblastic leukemias in children and adolescents: a Pediatric Oncology group review. Med Pediatr Oncol 1986; 14: 135-139.

95. Davies H.A., Lilleyman J.S. Compliance with oral chemotherapy in childhood lymphoblastic leukaemia. Cancer Treat Rev 1995; 21(2): 93-103.

96. Davies S.M., Bhatia S., Ross J.A., et al. Glutathione S-transferase genotypes, genetic susceptibility, and outcome of therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2002; 100(1): 67-71.

97. Den Boer M.L., van Slegtenhorst M., De Menezes R.X., et al. A subtype of childhood acute lymphoblastic leukaemia with poor treatment outcome: a genome-wide classification study. Lancet Oncol 2009; 10(2): 125-34.

98. Dervieux T., Hancock M.L., Evans W.E., et al. Effect of methotrexate polyglutamates on thioguanine nucleotide concentrations during continuation therapy of acute lymphoblastic leukemia with mercaptopurine. Leukemia 2002; 16:209-212.

99. Desai S., Amylon M., Schwenn M.R., et al. Outcome of advanced stage III—IV lymphoblastic non-Hodgkin's lymphoma a Pediatric Oncology Group (POG) study. SIOP XXIX, 1997; Abstr 0-140: 356.

100. Dibenedetto S.P., Guardabasso V., Ragusa R., et al. Ippolito AM: 6-Mercaptopurine cumulative dose: A critical factor of maintenance therapy in average risk childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Hematol Oncol 1994; 11:251.

101. Donadieu J., Hill C. Early response to chemotherapy as a prognostic factor in childhood acute lymphoblastic leukaemia: a methodological review. Br J Haematol 2001; 115(1): 34-45.

102. Duration and intensity of maintenance chemotherapy in acute lymphoblastic leukaemia: overview of 42 trials involving 12 000 randomised children. Childhood ALL Collaborative Group. Lancet 1996; 347(9018): 1783-1788.

103. Eckhof-Donovan S., Schwamborn D., Korholz D., et al. Thrombosis in children with acute lymphoblastic leukaemia treated with the COALL-protocol. Klin Padiatr 1994; 206(4): 327-330.

104. Evans W.E., Relling M.V. Pharmacogenomics: translating functional genomics into rational therapeutics. Science 1999; 286: 487-491.

105. Erb N., Harms D., Janka-Schaub G.E. Pharmacokinetics and metabolism of thiopurines in children with acute lymphoblastic leukemia receiving 6-thioguanine versus 6-mercaptopurine. Cancer Chemother Pharmacol 1998; 42: 266-272.

106. Escherich G., Gobel U., Jorch N., et al. Daunorubicin-induced cell kill with 1hour versus 24-hour infusions a randomized comparison in children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia. Klin Padiatr 2007; 219: 134138.

107. Escherich G., Horstmann M.A., Janka-Schaub G.E., et al. Cooperative study group for childhood acute lymphoblastic leukaemia (COALL): long-term results of trials 82,85,89,92 and 97. Leukemia 2010; 24(2): 298-308.

108. Estlin E.J. Continuing therapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia: clinical and cellular pharmacology of methotrexate, 6-mercaptopurine and 6-thioguanine. Cancer Treat Rev 2001; 27(6): 351-363.

109. Farhi D.C., Rosenthal N.S. Acute lymphoblastic leukemia. Clin Lab Med 2000; 20(1): 17-28.

110. Ferrando A.A., Neuberg D.S., Dodge R.K., et al. Prognostic importance of TLX1 (HOX11) oncogene expression in adults with T-cell acute lymphoblastic leukaemia. Lancet 2004; 363(9408): 535-536.

111. Fletcher J.A., Tu N., Tantravahi R., et al. Extremely poor prognosis of pediatric ALL with translocation (9; 22): updated experience. Leuk Lymphoma 1992; 8: 75-79.

112. Frei E.III. Acute leukemia in children. Cancer 1984; 53(10): 2013-2025.

113. Frei E., Karon M., Levin R.H., et al. The effectiveness of combinations of antileukemic agents in inducing and maintaining remission in children with acute leukemia. Blood 1965; 26: 642-656.

114. Friedmann A.M., Weinstein H.J. The role of prognostic features in the treatment of childhood ALL. The Oncologist 2000.5: 321-328.

115. Gadner H., Haas O.H., Masera G., Pui C.H., Schrappe M. 'Ponte di Legno' Working Group Report on the Fifth International Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Workshop: Vienna, Austria, 29 April-1 May 2002. Leukemia 2003; 17: 798-803.

116. Gadner H., Masera G., Schrappe M., et al. The eighth international childhood acute lymphoblastic leukemia workshop ('Ponte di Legno meeting') report: Vienna, Austria, April 27-28, 2005. Leukemia 2006; 20: 9-17.

117. Gaipa G., Basso G., Maglia O., et al. Drug-induced immunophenotypic modulation in childhood ALL: implications for minimal residual disease detection. Leukemia 2005; 19: 49-56.

118. Gajjar A., Harrison P.L., Sandlund J.T., et al. Traumatic lumbar puncture at diagnosis adversely affects outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia Blood 2000; 96(10): 3381- 3384.

119. Gajjar A., Ribeiro R., Hancock M.L., et al. Persistence of circulating blasts after 1 week of multiagent chemotherapy confers a poor prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 1995; 86(4): 1292-1295.

120. Gajjar A., Ribeiro R.C., Mahmoud H.H., et al. Overt testicular disease at diagnosis is associated with high risk features and a poor prognosis in patients with childhood acute lymphoblastic leukemia. Cancer 1996; 78: 2437-2442.

121. Gale K.B., Ford A.M., Repp R. et al. Backtracking leukemia to birth: identification of clonotypic gene fusion sequences in neonatal blood spots. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94(25): 13950-13954.

122. Gaynon P.S., Angiolillo A.L., Carrol W.L. et al. Long-term results of the children's cancer group studies for childhood acute lymphoblastic leukemia 1983-2002: A Children's Oncology Group Report. Leukemia 2010; 24(2): 285-297.

123. Gaynon P.S., Desai A.A., Bostrom B.C., et al. Early response to therapy and outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia: a review. Cancer 1997; 80(9): 1717-1726.

124. Gaynon P.S., Qu R.P., Chappell R.L., et al. Survival after relapse in childhood acute lymphoblastic leukemia: impact of site and time to first relapse: the Children's Cancer Group Experience. Cancer 1998; 82: 1387- 1395.

125. Gaynon P.S., Steinherz P.G., Bleyer W.A., et al. Improved therapy for children with acute lymphoblastic leukemia and unfavorable presenting features: a follow-up report of the Childrens Cancer Group Study CCG-106. J Clin Oncol 1993; 11(11): 2234-2242.

126. Gaynon P.S., Trigg M.E., Heerema N.A. et al. Children's Cancer Group trials in childhood acute lymphoblastic leukemia: 1983-1995. Leukemia 2000; 14(12): 2223-2233.

127. Giverhaug T., Loennechen T., Aarbakke J. Increased concentrations of methylated 6-mercaptopurine metabolites and 6-thioguanine nucleotides in human leukemic cells in vitro by methotrexate. Biochem Pharmacol 1998; 55: 1641-1646.

128. Giverhaug T., Loennechen T., Aarbakke J. The interaction of 6-mercaptopurine (6-MP) and methotrexate (MTX). Gen Pharmacol 1999; 33: 341-346.

129. Clavell L.A., Gelber R.D., Cohen H.J., et al. Four-agent induction and intensive asparaginase therapy for treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 1986; 315: 657-663.

130. Gobrecht O., Gobel U., Graubner U., Janka-Shaub G., et al. Effect of dose intensity and therapy-included leukocytopenia in childhood. Results in 213 patients of the COALL-85 study. Klin Padiatr 1992; 204(4): 230-235.

131. Goldie J.H., Coldman A.J., Gudauskas G.A. Rationale for the use of alternating non-cross-resistant chemotherapy. Cancer Treat rep 1982; 66: 439449.

132. Graubner U.B., Porzig S., Jorch N., et al. Impact of reduction of therapy on infectious complications in childhood acute lymphoblastic leukemia. Ped Blood Cancer 2007; 50: 259-263.

133. Greaves M.F., Janossy G., Peto J., et al. Immunologically defined subclasses of ALL in children: their relationship to presentation features and prognosis. Br J Haematol 1981; 48: 179-197.

134. Greaves M.F., Maia A.T., Wiemels J.L., Ford A.M. Leukemia in twins: lessons in natural history. Blood 2003; 102(7): 2321-2333.

135. Gregers J., Christensen I.J., DalhofFK., et al. The association of reduced folate carrier 80G>A polymorphism to outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia interacts with chromosome 21 copy number. Blood 2010; 115(23): 4671-4677.

136. Gregory R.E., Pui C.H., Crom W.R. Raised plasma methotrexate concentrations following intrathecal administration in children with renal dysfunction. Leukemia 1991; 5: 999-1003.

137. Haferlach T., Kern W., Schnittger S., et al. Modern diagnostics in acute leukemias. Critical Reviews in Oncology/Hematology 2005; 56: 223-234.

138. Hale J.P., Lilleyman J.S. Importance of 6-mercaptopurine dose in lymphoblastic leukaemia. Archives of Disease in Childhood 1991; 66: 462466.

139. Harms D.O., Gobel U., Spaar H.J., et al., for the CO ALL Study Group. Thioguanine offers no advantage over mercaptopurine in maintenance treatment of childhood ALL: results of the randomized trial COALL-92. Blood 2003; 102: 2736-2740.

140. Harms D.O., Janka-Schaub G.E. Cooperative study group for childhood acute lymphoblastic leukemia (COALL): longterm follow-up of trials 82, 85, 89 and 92. Leukemia 2000; 14(12): 2234-2239.

141. Harrison C.J. Cytogenetics of paediatric and adolescent acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 2009; 144: 147-156.

142. Harrison C.J., Foroni L. Cytogenetics and molecular genetics of acute lymphoblastic leukemia. Rev Clin Exp Hematol 2002; 6: 91-113.

143. Harrison C.J., Moorman A.V., Broadfleld Z.J., et al. Three distinct subgroups of hypodlploidy in acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 2004; 125: 552559.

144. Heerema N.A., Nachman J.B., Sather H.N., et al. Hypodiploidy with less than 45 chromosomes confers adverse risk in childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from Children' Cancer Group. Blood 1999; 94: 4036-4045.

145. Heerema N.A., Sather H.N., Sensel M.G, et al. Prognostic impact of trisomies of chromosomes 10, 17, and 5 among children with acute lymphoblastic leukemia and high hyperdiploidy (>50 chromosomes). J Clin Oncol 2000; 18(9): 1876-1887.

146. Henze G., Fengler R., Reiter A., et al. Impact of early intensive reinduction therapy on event-free survival in children with low-risk acute lymphoblastic leukemia. Haematol Bluttransfus 1990; 33: 483-488.

147. Holcenberg J. Optimal Asparaginase Therapy. J Pediatr Hematol Oncol 2004; 26: 273.

148. Hurwitz C.A., Silverman L.B., Schorin M.A., et al. Substituting dexamethasone for prednisone complicates remission induction in children with acute lymphoblastic leukemia. Cancer 2000; 88: 1964-1969.

149. Hutchinson R.J., Gaynon P.S., Sather H., et al. Intensification of therapy for children with lower-risk acute lymphoblastic leukemia: long-term follow-up of patients treated on Children's Cancer Group Trial 1881. J Clin Oncol 2003; 21(9): 1790-1797.

150. ISCN: An International System Human Cytogenetic Nomenclature (2005). Editors: Shaffer L.G., Tommerup N.; Karger, Basel, Switzerland; 2005.

151. Jaffe N., Traggis D., Das L., et al. L-Asparaginase in the treatment of neoplastic diseases in children. Cancer Res 1971; 31: 942-949.

152. Janka G., Harms D., Escherich G., et al. Thioguanine offers no advantage over mercaptopurine in maintenance therapy of childhood ALL. Med Pediatr Oncol 1999; 33: 217.

153. Janka-Shaub G., Harms D., Goebel U., et al. for the Coall Study Group. Randomized comparison of rational chemotherapy in high-risk acute lymphoblastic leukaemia of childhood follow up after 9 years. Eur J Pediatr 1996; 55: 640-648.

154. Janka-Shaub G.E., Kortum B.U., Winkler K. et al. Initial response to therapy as an important prognostic factor in acute lymphoblastic leukaemia in childhood Coall Study Group. Klin Padiatr 1991; 203(4): 231-235.

155. Janka-Schaub G.E., Winkler K., Gobel U., et al. Rapidly rotating combination chemotherapy in childhood acute lymphoblastic leukemia: preliminary results of a randomized comparison with conventional treatment. Leukemia 1988; 2: 73-78.

156. Janka G.E., Winkler K., Jurgens H., Gobel U., for the COALL Study Group. Early intensification therapy in high-risk childhood acute lymphocytic leukemia: lack of benefit from high-dose methotrexate. Haematol Blood Transfus 1987; 30: 456-460.

157. Johansson B., Mertens F., Mitelman F. Clinical and biological importance of cytogenetic abnormalities in childhood and adult acute lymphoblastic leukemia. Ann Med 2004; 36(7): 492-503.

158. Johnston P.G.B., Hardisty R.M., Kay H.E.M., et al. Myelosuppressive effect of colaspase (L-asparaginase) in initial treatment of acute lymphoblastic leukaemia. Br Med J 1974; 3: 81-83.

159. Jones B., Holland J.F., Glidewell O., et al. Optimal use of L-asparaginase (NSC-109229) in acute lymphocytic leukemia. Med Pediatr Oncol 1977; 3: 387-400.

160. Jones B., Freeman A.I., Shuster J.J., et al. Lower incidence of meningeal leukemia when prednisone is replaced by dexamethasone in the treatment of acute lymphocytic leukemia. Med Pediatr Oncol 1991; 19: 269-275.

161. Jurgens H., Janka G., Ibrahim M., Tonert C., Winkler K., Gobel U. Prognostic significance of exposure to intermediate-dose methotrexate in children with standard risk ALL: the COALL 82/85 experience. Haematol Blood Transf 1992;34:338-342.

162. Kaatsch P., Berthold F., Janka-Schaub G. et al. Case control study on the therapy of childhood cancer and the occurrence of second malignant neoplasms in Germany. Cancer Causes Control 2009; 20: 965-980.

163. Kalbfleisch J., Prentice R. The statistical analysis of failure time data. New York: John Wiley Sons; 1980.

164. Kamen D.A., Vietti T. Oral Leucovorin increases CSF folate concentration in children with leukemia. Br J Cancer 1989; 60: 799.

165. Kamps W.A., van der Pal-de Bruin K.M., Veerman A.J. et al. Long-term results of Dutch Childhood Oncology Group studies for children with acute lymphoblastic leukemia from 1984 to 2004. Leukemia 2010; 24(2): 309-319.

166. Kamps W.A., Veerman A.J., van Wering E.R. et al. Long-term follow-up of Dutch Childhood Leukemia Study Group (DCLSG) protocols for children with acute lymphoblastic leukemia, 1984-1991. Leukemia 2000; 14(12): 2240-2246.

167. Kaplan E.L., Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 1958; 6: 457-481.

168. Karachunsky A., Herold R., von Stackelberg A., et al. Results of the first randomized multicenter trial on of childhood acute lymphoblastic leukemia in Russia. Leukemia 2008; 22(6): 1144-1153.

169. Kaspers G.J., Smets L.A., Pieters R., et al. Favourable prognosis of hyperdiploid common acute lymphoblastic leukemia may be explained by sensitivity to antimetabolites and other drugs: results of in vitro study. Blood 1995;85: 751-756.

170. Kaspers G.J., Veerman A.J., Rialland X., et al. Comparison of the antileukemic activity in vitro of dexamethasone and prednisolone in childhood acute lymphoblastic leukemia. Med Pediatr Oncol 1996; 27: 114-121.

171. Kersey J.H. Fifty years of studies of the biology and therapy of childhood leukemia. Blood 1997; 90(11): 4243-4249.

172. Krajinovic M., Costea I., Chiasson S. Polymorphism of the thymidylate synthase gene and outcome of acute lymphoblastic leukaemia. Lancet 2002; 359: 1033-1034.

173. Krajinovic M., Lemieux-Blanchard E., Chiasson S., et al. Role of polymorphisms in MTHFR and MTHFD1 genes in the outcome of childhood acute lymphoblastic leukemia. Pharmacogenomics J 2004; 4(1): 66-72.

174. Kumagai M., Manabe A., Pui C.H., et al. Stroma-supported culture in childhood B-lineage acute lymphoblastic leukemia cells predicts treatment outcome. J Clin Invest 1996; 97: 755-760.

175. Kuiper R.P., Waanders E., van der Velden V.H., et al. IKZF1 deletions predict relapse in uniformly treated pediatric precursor B-ALL. Leukemia 2010; 10: 1038.

176. Lange B.J., BostromB.C., Cherlow J.M., et al. Double-delayed intensification improves event-free survival for children with intermediate-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Cancer Group. Blood 2002; 99(3): 825-833.

177. Liang D.C., Yang C.P., Lin D.T., et al. Long-term results of Taiwan Pediatric Oncology Group studies 1997 and 2002 for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2010; 24(2): 397-405.

178. Loh M.L., Silverman L.B., Young M.L., et al. Incidence of TEL/AML1 fusion in children with relapsed acute lymphoblastic leukemia. Blood 1998; 92(12): 4792-4797.

179. Lonsdale D., Gehan E.A., Fernbach D.J., Sullivan M.P., Lane D.M., Ragab A.H. Interrupted vs. continued maintenance therapy in childhood acute leukemia. Cancer 1975; 36: 341-352.

180. Louise K. Jones and Vaskar Saha. Philadelphia positive acute lymphoblastic leukaemia of childhood. British Journal of Haematology 2005; 130: 489-500.

181. Ludwig W.D., Raghavachar A., Thiel E. Immunophenotypic classification of acute lymphoblastic leukaemia. Baillieres Clin Haematol 1994; 7(2): 235-262.

182. Mahmoud H.H., Rivera G.K., Hancock M.L., et al. Low leukocyte counts with blast cells in cerebrospinal fluid of children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 1993; 329: 314-319.

183. Maloney K.W., Shuster J.J., Murphy S. et al. Long-term results of treatment studies for childhood acute lymphoblastic leukemia: Pediatric Oncology Group studies from 1986-1994. Leukemia 2000; 14(12): 2276-2285.

184. McLean T.W., Ringold S., Neuberg D., et al. TEL/AML1 dimerizes and is associated with a favorable outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 1996; 88: 4252-4258.

185. McLeod H.L., Lin J.S., Scott E.P., Pui C.H., Evans W.E.: Thiopurine methyltransferase activity in American white subjects and black subjects. Clin Pharmacol Ther 1994; 55: 15.

186. McNeer J.L., Nachman J.B. The optimal use of steroids in paediatric acute lymphoblastic leukaemia: no easy answers. Br J Haematol 2010; 149(5): 638652.

187. Mitchell C.D., Richards S.M., Kinsey S.E., et al. Benefit of dexamethasone compared with prednisolone for childhood acute lymphoblastic leukaemia: results of the UK Medical Research Council ALL 97 randomized trial. Br J Haematol 2005; 129(6): 734-745.

188. Mitchell C.D., Richards S.M., Harrison C.J., et al. Long-term follow-up of the United Kingdom medical research council protocols for childhood acute lymphoblastic leukaemia, 1980-2001. Leukemia 2010; 24(2): 406-418.

189. Moe P.J., Holen A. High-dose methotrexate in childhood ALL. Pediatr hematol Oncol 2000; 17: 615-622.

190. Moghrabi A., Levy D.E., Asselin D., et al. Results of Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium Protocol 95-01 for children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 2007; 109: 896-904.

191. Moos P.J., Raetz E.A., Carlson M.A. et al. Identification of gene expression profiles that segregate patients withchildhood leukemia. Clin Cancer Res 2002; 8(10): 3118-3130.

192. Moricke A., Zimmerman M., Reiter A., et al. Long-term results of five consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 2000. Leukemia 2010; 24(2): 265284.

193. Mullighan C.G., Zhang J., Harvey R.C., et al. JAK mutations in high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106: 9414-9418.

194. Mullighan C.G., Su X., Zhang J., et al. Deletion of IKZF1 and prognosis in acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2009; 360(5): 470-480.

195. Nachman J.B., Sather H.N., Sensel M.G., et al. Augmented post-induction therapy for children with high-risk acute lymphoblastic leukemia and a slow response to initial therapy. N Engl J Med 1998; 338(23): 1663-1671.

196. Niemeyer C.M., Hitchcock-Bryan S., Sallan S.E. Comparative analysis of treatment programs for childhood acute lymphoblastic leukemia. Semin Oncol 1985; 12(2): 122-30.

197. Nutt C.L., Mani D.R., Betensky R.A., et al. Gene expressionbased classification of malignant gliomas correlates better with survival than histological classification. Cancer Res 2003; 63(7): 1602-1607.

198. Nygaard U., Schmiegelow K. Dose reduction of coadministered 6-Mercaptopurine deareases myelotoxicity following high-dose methotrexate in childhood leukemia. Leukemia 2003; 17: 1344-1348.

199. Peeters M., Koren G., Jakubovicz D., Zipursky A. Physician compliance and relapse rates of acute lymphoblastic leukemia in children. Clin Pharmacol Ther 1988; 43: 228-232.

200. Pession A., Valsecchi M.G., Masera G., et al. Long-term results of a randomized trial on extended use of high dose L-asparaginase for standard risk childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2005; 23: 7161-7167.

201. Pinkel D., Woo S. Prevention and treatment of meningeal leukemia in children. Blood 1994; 84: 355-366.

202. Pinkel D. Five year foolow-up of "total therapy" of childhood lymphocytic leukemia. JAMA 1971; 216: 648.

203. Pui C.H. Childhood Leukemias. The New England Journal of Medicine 1995; 332(24): 1618-1630.

204. Pui C.H., Behm F.G., Downing J.R., et al. 1 Iq23/MLL rearrengement confers a poor diagnostic in infants with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1994; 12:909-915.

205. Pui C.H., Boyett J.M., Rivera G.K., et al. Long-term results of Total Therapy studies 11, 12 and 13A for childhood acute lymphoblastic leukemia at St Jude Children's Research Hospital. Leukemia 2000; 14(12): 2286-2294.

206. Pui C.H., Boyett J.M., Hughes W.T., et al. Human granulocyte colonystimulating factor after induction chemotherapy in children with acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 1997; 336: 1781-1787.

207. Pui C.H., Campana D., Pei D., et al. Treating childhood acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation. N Engl J Med 2009; 360(26): 2730-2741.

208. Pui C.H., Crist W.M. Biology and treatment of acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr 1994;124:491-503.

209. Pui C.H., Crist W.M., Look A.T. Biology and clinical significance of cytogenetical abnormalities in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 1990; 76: 1449-1463.

210. Pui C.H., Evans W.E. Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2006; 354: 166-178.

211. Pui C.H., Evans W.E., Gilbert J.R. Meeting report: International Childhood ALL Workshop: Memphis, TN, 3^ December 1997. Leukemia 1995; 12: 1313-1318.

212. Pui C.H., Frankel L.S., Carroll A.J., et al. Clinical characteristics and treatment outcome of childhood acute lymphoblastic leukemia with the t(4;ll)(q21;q23): a collaborative study of 40 cases. Blood 1991; 77: 440-447.

213. Pui C.H., Howard S.C. Current management and challenges of malignant disease in the CNS in paediatric leukaemia. Lancet Oncol 2008; 9: 257-268.

214. Pui C.H., Mahmoud H.H., Rivera G.K., et al. Early intensification of intrathecal chemotherapy virtually eliminates central nervous system relapse in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 1998; 92(2): 411-415.

215. Pui C.H., Pei D., Sandlund J.T., et al. Long-term results of St Jude Total Therapy Studies 11, 12, 13A, 13B and 14 for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2010; 24(2): 371-382.

216. Pui C.H., Relling M.V., Downing J.R. Acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2004; 350: 1535-1548.

217. Pui C.H., Raimondi S.C., Dodge R.K., et al. Prognostic importance of structural chromosomal abnormalities in children with hyperdiploid (>50 chromosomes) acute lymphoblastic leukemia. Blood 1989; 73: 1963-1967.

218. Pui C.H., Robinson L.L., Look A.T. Acute lymphoblastic leukemia. Lancet 2008; 371: 1030-1043.

219. Pui C.H., Sallan S., Relling M.V., et al. International Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Workshop: Sausalito, CA, 30 November-1 December 2000. Leukemia 2001; 15: 707-715.

220. Pui C.H., Sandlund J.T., Pei D., et al. Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Total Therapy Study XIIIB at St Jude Children's Research Hospital. Blood 2004; 104(9): 2690-2696.

221. Pui C.H., Schrappe M., Camitta B. Spotlight on long-term results of pediatric ALL clinical trials from 12 study groups worldwide. Leukemia 2000; 14: 2193-2320.

222. Pui C.H., Simone J.V., Hancock M.L., et al. Impact of three methods of treatment intensification on acute lymphoblastic leukemia in children: long-term results of St. Jude Total Therapy Study X. Leukemia 1992; 6: 150-157.

223. Pui C.H., Gaynon P.S., Boyett J.M., et al. Outcome of treatment in childhood acute lymphoblastic leukaemia with rearrangements of the llq23 chromosomal regioa Lancet 2002; 359(9321): 1909-1915.

224. Pui C.H., Williams A.J., Raimondi S.C., et al. Hypodiploidy is associated with a poor prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 1987; 70: 247-253.

225. Pui C.H., Williams D.L., Roberson P.K., et al. Correlation of karyotype and immunophenotype in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1988; 6: 56-61.

226. Rabbitts T.H. Chromosomal translocations in human cancer. Nature 1994; 372: 143-149.

227. Raimondi S.C. Current status of cytogenetic research in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 1993; 81(9): 2237-2251.

228. Raimondi S.C., Zhou Y., Mathew S., et al. Reassessment of the prognostic significance of hypodiploidy in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia. Cancer 2003; 98:2715-2722.

229. Ramakers-van Woerden N.L., Pieters R., Loonen A.H., et al. TEL/AML 1 gene fusion is related to in vitro drug sensitivity for Lasparaginase in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2000; 96(3): 1094-1099.

230. Raetz E.A., Moos P.J., Szabo A., et al. Gene expression profiling. Methods and clinical applications in oncology. Hematol Oncol Clin North Am 2001; 15(5): 911-930.

231. Redaelli A., Laskin B.L., Stephens J.M., et al. A systematic literature view of the clinical and epidemiological burden of acute lymphoblastic leukemia (ALL). Eur J Cancer Care (Engl) 2005; 14: 53-62.

232. Reiter A., Schrappe M., Ludwig W.D., et al. Favourable outcome of B-cell acute lymphoblastic leukemia in childhood: a report of three consecutive studies of BFM group. Blood 1992; 80: 2471-2478.

233. Reiter A., Schrappe M., Ludwig W.D., et al. Chemotherapy in 998 unselected childhood acute lymphoblastc leukaemia patients. Results and conclusions of the multicenter trial ALL-BFM 86. Blood 1994; 84: 3122-3133.

234. Relling M.V., Hancock M.L., Boyett J.M., et al. Prognostic importance of 6-mercaptopurine dose intensity in acute lymphoblastic leukemia. Blood 1999; 93(9): 2817-2823.

235. Relling M.V., Hancock M.L., Rivera G.K., et al. Mercaptopurine therapy intolerance and heterozygosity at the thiopurine S-methyltransferase gene locus. J Natl Cancer Inst 1999; 91(23): 2001-2008.

236. Riehm H., Feickert H.J., Schrappe M., et al. Therapy results in five ALL-BFM studies since 1970: implication of risk factors for prognosis. Haematol Bluttransfus 1987; 30: 139-146.

237. Riehm H., Gadner H., Henze G., et al. The Berlin childhood acute lymphoblastic leukemia therapy study, 1970-1976. Am J Pediatr Hematol Oncol 1980; 2: 299-306.

238. Riehm H., Gadner H., Henze G., et al. Acute lymphoblastic leukemia: treatment results in three BFM studies (1970-1981). In: Murphy SB, Gilbert JR. Leukemia research: Advances in cell biology and Treatment. Elsevier Science: Amsterdam, 1983; 251-263.

239. Riehm H., Gadner H., Henze G., et al. Results and significance of six randomized trials in four consecutive ALL-BFM studies. Haematol Bluttransfus 1990; 33: 439-450.

240. Riehm H., Reiter A., Schrappe M., et al. Corticosteroid-dependent reduction of leukemic count in blood as a prognostic factor in acute lymphoblastic leukemia in childhood (therapy study ALL-BFM 83). Klin Padiatr 1987; 199: 151-160.

241. Riley R.S., Massey D., Jackson-Cook C. et al. Immunophenotypic analysis of acute lymphocytic leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 2002; 16(2): 245-299.

242. Ritter J., Creutzig V., Reiter A., Riehm H., Schellong G. Childhood leukemia: Cooperative Berlin-Frankfurt-Munster trails in the Federal Republic of Germany. J Cancer Res Clin Oncol 1990; 116; 100.

243. Rivard G.E., Infante-Rivard C., Dresse M.F., et al. Circadian time-dependent response of childhood lymphoblastic leukemia to chemotherapy: a long-term follow-up study of survival. Chronobiol Int 1993; 10: 201-204.

244. Rivera G., Raimondi S., Hancock M. et al. Improved outcome in childhood acute lymphoblastc leukaemia with reinforced early treatment and rotational combination chemotherapy. The Lancet 1991; 337(8733): 61-66.

245. Rivera G.K., Pinkel D., Simone J.V. et al. Treatment of acute lymphoblastic leukemia. 30 years' experience at St.Jude Children's Research Hospital. N Engl J Med 1993; 329(18): 1289-1295.

246. Rubnitz J.E., Crist W.M. Molecular genetics of childhood cancer: implications for pathogenetics, diagnosis, and treatment. Pediatrics 1997; 100: 101-108.

247. Rubnitz J.E., Downing J.R., Pui C.H., et al. TEL gene rearrangement in acute lymphoblastic leukemia: a new genetic marker with prognostic significance. J Clin Oncol 1997; 15: 1150-1157.

248. Sallan S.E., Hitchcock-Bryan S., Gelber R., et al: Influence of intensive asparaginase in the treatment of childhood non-T-cell acute lymphoblastic leukemia. Cancer Res 1983; 43: 5601-5607.

249. Sallan S.E., Schrappe M., Silverman L.B. Treating childhood leukemia without cranial irradiation. The New England Journal of medicine 2009; 361: 1310.

250. Salzer W.L., Devidas M., Carrol W.L. et al. Long-term results of the pediatric oncology group studies for childhood acute lymphoblastic leukemia 19842001: a report from the children's oncology group. Leukemia 2010; 24(2): 355-370.

251. Schmiegelow K. Prognostic significance of methotrexate and 6-mercaptopurine dosage during maintenance chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Hematol Oncol 1991; 8: 301-312.

252. Schmiegelow K., Bretton-Meyer U. 6-Mercaptopurine dosage and pharmacokinetics influence the degree of bone marrow toxicity following high-dose methotrexate in children with ALL. Leukemia 2001; 15: 74-79.

253. Schmiegelow K,. Forestier E., Kristinsson J., et al. Thiopurine methyltransferase activity is related to the risk of relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia: results from the NOPHO ALL-92 study. Leukemia 2009; 23(3): 557-564.

254. Schmiegelow K., Forestier E., Hellebostad M. et al. Long-term results of NOPHO ALL-92 and ALL-2000 studies of childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2010; 24(2): 345-354.

255. Schorin M.A., Blattner S., Gelber R.D., et al. Treatment of childhood acute lymphoblastc leukaemia: results of Dana-Farber Cancer Institute/Children's Hospital Acute Lymphoblastc Leukaemia Consortium Protocol 85-01. J Clin Oncol 1994;12:740-747.

256. Schrappe M., Camitta B., Pui C.H. et al. Long-term results of large prospective trials in childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2000; 14(12): 2193-2194.

257. Schrappe M., Reiter A., Zimmermann M., et al. Long-term results of four consecutive trials in childhood ALL performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 1995. Berlin-Frankfurt-Munster. Leukemia 2000; 14(12): 22052222.

258. Schrappe M., Stanulla M. Currant treatment approaches in childhood ALL (SIOP EDUCATION BOOK), 2010; 25-38.

259. Schrappe M., Stanulla M. Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. In: Pui C.H., ed. Treatment of acute leukemia. New directions for clinical research. Totowa; New Jersey: Humana Press Inc, 2003; 87-104.

260. Schwartz M.K. The distribution and clearance of L-asparaginase.In: Grundmann E., Oettgen H.F., editors. Experimental and Clinical Effects of L-Asparaginase. Heidelberg: Springer, 1970; 58-63.

261. Seeger K., Buchwald D., Peter A., et al. TEL-AML1 fusion in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 1999; 94(1): 374-376.

262. Seibel N.L., Steinherz P.G., Sather H.N., et al. Early postinduction intensification therapy improves survival for children and adolescents with high-risk leukemia: a report from the Chldren's Oncology Group. Blood 2008; 111:2548-2555.

263. Shurtleff S.A., Buijs A., Behm F.G., et al. TEL/AML1 fusion resulting from a cryptic t(12;21) is the most common genetic lesion in pediatric ALL and defines a subgroup of patients with an excellent prognosis. Leukemia 1995; 9: 1985-1989.

264. Silverman L.B., Declerck L., Gelber R.D. et al. Results of Dana-Farber Cancer Institute Consortium protocols for children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (1981-1995). Leukemia 2000; 14(12): 2247-2256.

265. Silverman L.B., Gelber R.D., Dalton V.K., et al. Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Dana-Farber Consortium Protocol 91 -01. Blood 2001; 97(5): 1211-1218.

266. Silverman L.B., Gelber L.B., Young M.L., et al. Induction failure in acute lymphoblastic leukemia in childhood. Cancer 1999; 85: 1395-1404.

267. Silverman L.B., Stevenson K.E., Sallan S.E. et al. Long-term results of Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium protocols for children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (1985-2000). Leukemia 2010; 24(2): 320-334.

268. Sirotnak F.M., Donsbach R.C., Moccio D.M., et al. Biochemical and pharmacokinetic effects of leucovorin after high-dose methotrexate in a murine leukemia model. Cancer Res 1976; 36: 4679-4686.

269. Sirotnak F.M., Moccio D.M., Dorick D.M. Optimization of high-dose methotrexate with leucovorin rescue therapy in the L1210 leukemia and sarcoma 180 murine tumor models. Cancer Res 1978; 38: 345-353.

270. Smith M., Arthur D., Camitta B., et al. Uniform approach to risk classification and treatment assignment for children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1996; 14:18-24.

271. Smith M., Bleyer A., Crist W., et al. Uniform criteria for childhood acute lymphoblastic leukemia risk classification. J Clin Oncol 1996; 14(2): 680-681.

272. Stanulla M., Schaeffeler E., Flohr T., et al. Thiopurine methyltransferase (TPMT) genotype and early treatment response to mercaptopurine in childhood acute lymphoblastic leukemia. JAMA 2005; 293(12): 1485-1489.

273. Stark B., Nirel R., Avrahami G., et al. Long-term results of the Israeli National Studies in childhood acute lymphoblastic leukemia: INS 84, 89 and 98. Leukemia 2010; 24: 419-424.

274. Stary J., Jabali Y., Trka J., et al. Long-term results of treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia in the Czech Republic. Leukemia 2010; 24: 425-428.

275. Sur P., Fernandes D.J., Kut T.E., et al. L-Asparaginase-induced modulation of methotrexate polyglutamylation in murine leukemia L5178Y. Cancer Res 1987; 47:1313-1318.

276. Sutow W.W., Garcia F., Starling K.A., et al. L-Asparaginase therapy in children with advanced leukemia. Cancer 1971; 28: 819-824.

277. Synold T.W., Relling M.V., Boyett J.M., et al. Blast cell methotrexate-polyglutamate accumulation in vivo differs by lineage, ploidy and methotrexate dose in acute lymphoblastic leukemia. J Clin Invest 1994; 94: 1996-2001.

278. Taki T., Ida K., Bessho F., et al. Frequency and prognostic significance of MLL gene rearrengements in infant acute leukemia. Leukemia 1996; 10: 1303-1307.

279. Tallal L., Tan C., Oettgen H., et al. E. coli L-asparaginase in the treatment of leukemia and solid tumors in 131 children. Cancer 1970; 25: 306-320.

280. Taub J.W., Ge Y. The prenatal origin of childhood acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma 2004; 45(1): 19-25.

281. Teuffel O., Betts D.R., Dettling M. et al. Prenatal origin of separate evolution of leukemia in identical twins. Leukemia 2004; 18(10): 1624-1629.

282. Trueworthy R., Shuster J., Look T., et al. Ploidy of lymphoblasts is the strongest predictor of treatment outcome in B-progenitor cell acute lymphoblastic leukemia of childhood: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 1992; 10: 606-613.

283. Tsuchida M., Ohara A., Manabe A., et al. Long-term results of the Tokyo Children's Cancer Study Group trials for childhood acute lymphoblastic leukemia, 1984-1999. Leukemia 2010; 24: 383-396.

284. Tsusurawa M., Shimomura Y., Asami K., et al. Long-term results of the Japanese Childhood Cancer and Leukemia Study Group studies 811, 841, 874 and 911 on childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2010; 24: 335-344.

285. Van Dongen J.J., Seriu T., Panzer-Grumayer E.R., et al. Prognostic value of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukaemia in childhood. Lancet 1998; 352(9142): 1731-1738.

286. Van der Velden V.H.J., Cazzaniga G., Schrauder A., et al. Analysis of minimal residual disease by Ig/TCR gene rearrangements: guidelines for interpretation of real-time quantitative PCR data. Leukemia 2007; 21: 604611.

287. Van der Velden V.H.J., Panzer-Grumayer E.R., Cazzaniga G., et al. Optimization of PCR-based minimal residual disease diagnostics for childhood acute lymphoblastic leukemia in a multi-center setting. Leukemia 2007; 21: 706-713.

288. Veerman A.J.P, Hahlen K., Kamps W.A., et al. Dutch Chilhood Leukemia Study Group: Early results of study ALL VI (1984 1988). Hematol Blood Transfus 1990; 33: 473-477.

289. Von Stackelberg A., Karatchunsky A., Miakova N., et al. Toxicity, supportive care and costs of two chemotherapy protocols for treatment of childhood ALL in Russia: BFM 90m and MB-91. Eur J Cancer 1999; 35: 1349-1355.

290. Waber D.P., Carpentieri S.C., Klar N., et al. Cognitive sequelae in children treated for acute lymphoblastic leukemia with dexamethasone or prednisone. J Pediatr Hematol Oncol 2000; 22: 206-213.

291. Welch J.C., Lilleyman J.S. 6-Mercaptopurine dose escalation and its effect on drug tolerance in childhood lymphoblastic leukaemia. Cancer Chemother Pharmacol 1996; 38: 113.

292. Weng A.P., Ferrando A.A., Lee W., et al. Activating mutations of NOTCH1 in human T cell acute lymphoblastic leukemia. Science 2004; 306(5694): 269271.

293. Wiemels J.L., Cazzaniga G., Daniotti M. et al. Prenatal origin of acute lymphoblastic leukaemia in children. Lancet 1999; 354(9189): 1499-1503.

294. Wiemels J.L., Ford A.M., Van Wering E.R., et al. Protracted and variable latency of acute lymphoblastic leukemia after TELAML1 gene fusion in utero. Blood 1999; 94(3): 1057-1062.

295. Yagi T., Hibi S., Tabata Y. et al. Detection of clonotypic IGH and TCR rearrangements in the neonatal blood spots of infants and children with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood 2000; 96(1): 264-268.

296. Yang J.J., Cheng C., Yang W., et al. Genome-wide interrogation of germline genetic variation associated with treatment response in childhood acute lymphoblastic leukemia. JAMA 2009; 301(4): 393-403.

297. Zhou J., Goldwasser M.A., Li A., et al. Quantitative analysis of minimal residual disease predicts relapse in children with B-lineage acute lymphoblastic leukemia in DFCI ALL Consortium Protocol 95-01. Blood 2007; 110(5): 1607-1611.

298. Zhu Y.M., Zhao W.L., Fu J.F., et al. NOTCH1 mutations in T-cell acute lymphoblastic leukemia: prognostic significance and implication in multifactorial leukemogenesis. Clin Cancer Res 2006; 12(10): 3043-3049.