Автореферат и диссертация по медицине (14.02.01) на тему:Сравнительная оценка токсичности и опасности сим-триазинов в воде на примере производных циануровой кислоты и меламина

ДИССЕРТАЦИЯ
Сравнительная оценка токсичности и опасности сим-триазинов в воде на примере производных циануровой кислоты и меламина - диссертация, тема по медицине
Печникова, Ирина Александровна Москва 2013 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.02.01
 
 

Текст научной работы по медицине, диссертация 2013 года, Печникова, Ирина Александровна

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЭКОЛОГИИ ЧЕЛОВЕКА

И ГИГИЕНЫ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ ИМ. А.Н.СЫСИНА МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

На правах рукописи

04201453258

ПЕЧНИКОВА ИРИНА АЛЕКСАНДРОВНА

УДК 614.777:628.16.-074

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ТОКСИЧНОСТИ И ОПАСНОСТИ СИМ-ТРИАЗИНОВ В ВОДЕ НА ПРИМЕРЕ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИАНУРОВОЙ

КИСЛОТЫ И МЕЛАМИНА

14.02.01-Гигиена

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук О.О.Синицына

Москва-2013

ОГЛАВЛЕНИЕ.

Список сокращения................................................................ 4

ВВЕДЕНИЕ........................................................................... 5

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ........................................... 10

1.1. Общая характеристика триазинов........................................ 10

1.2. Токсикологическая и санитарно-гигиеническая характеристика циануровой кислоты и ее производных..................................... 11

1.3.Токсикологическая и санитарно-гигиеническая характеристика меламина........................................................................... 18

ГЛАВА 2. ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ..................... 30

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ ОПАСНОСТИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ

ХЛОРПРОИЗВОДНЫХ ЦИАНУРОВОЙ КИСЛОТЫ..... 43

3.1. Изучение влияния ДХЦК и ТХЦК на органолептические

свойства воды...................................................................... 43

3.2. Изучение острой токсичности ДХЦК и ТХЦК при внутрижелудочном поступлении в организм................................ 45

3.3. Изучение токсичности и опасности ТХЦК в условиях хронического токсикологического эксперимента......................... 47

3.4. Изучение биоцидной активности ДХЦК и ТХЦ....................... 58

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ ТОКСИЧНОСТИ И ОПАСНОСТИ

МЕЛАМИНА....................................................... 65

4.1. Изучение влияния меламина на органолептические свойства

воды................................................................................. 64

4.2. Изучение влияния меламина на процессы самоочищения водных объектов............................................................................ 66

4.3. Изучение токсического действия меламина в условиях хронического эксперимента..................................................... 69

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ........ 76

ВЫВОДЫ........................................................................... 96

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ПРИЛОЖЕНИЯ

Список используемых сокращений

ВПК - биохимическое потребление кислорода;

ГКБ - глюкозоположительные колиформные бактерии;

ДУ - допустимый уровень;

ДХЦК - дихлоризоциануровая кислота;

ИА - индекс альтераций;

ЛД5о - среднесмертельная доза;

МНД - максимальная недействующая доза;

МНК - максимальная недействующая концентрация;

ОДУ - ориентировочный допустимый уровень;

ОКБ - общие колиформные бактерии;

ОМЧ - общее микробное число;

ПД - пороговая доза;

ПДК - предельно допустимая концентрация; ПК - пороговая концентрация;

ПКорг. - пороговая концентрация по органолептическому признаку вредности;

ПКса„ - пороговая концентрация по общесанитарному показателю вредности;

РЭС — ретикуло-эндотелиальная система;

ТКБ - термотолерантные колиформные бактерии;

ТХЦК - трихлоризоциануровая кислота;

ЦНС - центральная нервная система;

Cv - коэффициент вариации;

Fei - выраженное вредное воздействие;

1кум - индекс кумуляции;

LOAEL - минимальный уровень обнаруживаемых вредных эффектов;

TDI - допустимая суточная доза;

TL50 - величина среднего времени гибели животных.

ВВЕДЕНИЕ

Проблема обеспечения безопасных условий водопользования населения на современном этапе сохраняет высокую актуальность в связи с тем, что спектр химических соединений, дополнительно вносимых в воду при водоподготовке, продолжает расширяться.

Для обеззараживания индивидуальных запасов воды [19, 33, 44, 45, 56, 57, 69] и воды плавательных бассейнов рекомендованы производные циануровой кислоты - натриевая соль дихлоризоциануровой кислоты (ДХЦК) и трихлоризоциануровая кислота (ТХЦК). ДХЦК и ТХЦК в воде с различной скоростью подвергаются гидролизу до изоциануровой (циануровой) кислоты и цианурата натрия. Кроме того, при использовании хлорциануратов в воду может поступать меламин (1,3,5-триазино-2,4,6-триамин), как исходный продукт синтеза циануровой кислоты [94, 123].

Все эти вещества (ДХЦК, ТХЦК, изоциануровая кислота, меламин) относятся к классу сим-триазинов. Согласно современным данным литературы [91, 114, 116, 117, 139], механизм токсического действия циануратов, которые быстро выводятся из организма с мочой в неизмененном виде [71, 115, 139], связан с поражением мочевыделительной системы за счет образования кристаллов в почечных клубочках и канальцах [92] и камней в мочевом пузыре [139]. Однако эффект камнеобразования изучался только при действии циануратов в высоких дозах и не учитывался при обосновании их нормативов в воде.

В настоящее время для хлорциануратов и продуктов их производства и диссоциации в воде существуют различные нормативы [42, 53], различающиеся как по величинам, так и по лимитирующим признакам вредности, а ПДК ТХЦК и меламина не обоснованы. Причины различий нормативов нормированных веществ не ясны, так как не оценена сравнительная опасность исходных веществ и продуктов их трансформации в воде, которая является одним из ведущих критериев при нормировании веществ в воде, что было показано в работах Королева A.A. [20, 21];

Красовского Г.Н, Жолдаковой З.И [22, 24, 25, 26]; Жолдаковой З.И., Синицыной О.О. [17].

В связи с этим, необходимо гармонизировать нормативы в соответствии с принципом «единство норматива и метода его контроля», предложенным Красовским Г.Н.

Исходя их вышеизложенного, целью настоящих исследований является сравнительная оценка токсичности и опасности триазинов в воде на примере хлорпроизводных циануровой кислоты и меламина.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Изучить токсические и гигиенические свойства ТХЦК, применяемой для обеззараживания воды.

2. Дать гигиеническую характеристику меламину при его поступлении с водой и обосновать его гигиенический норматив.

3. Провести сравнительную оценку токсичности и опасности циануровой кислоты и ее производных и обосновать возможность установления их единого норматива в воде.

4. Обосновать рекомендации по контролю за содержанием ДХЦК и ТХЦК при обеззараживании различных видов вод и разработать метод контроля меламина в воде.

Научная новизна работы.

Получены данные об отсутствии различий токсикометрических и гигиенических характеристик циануровой кислоты и ее хлорпроизводных.

Обоснована возможность установления единого норматива циануровой кислоты и ее хлорпроизводных в воде.

Показана целесообразность обоснования дифференцированных нормативов для ДХЦК и ТХЦК в зависимости от условий водопользования и

реальных факторов экспозиции (питьевая вода, вода плавательных бассейнов).

Установлена зависимость токсических и гигиенических свойств циануровой кислоты и меламина от структуры входящих в вещество заместителей в триазиновом кольце.

Практическая значимость

Научно обоснована ПДК меламина в воде на уровне 4 мг/л, лимитирующий показатель вредности - санитарно-токсикологический, 2 класс опасности (Изменения № 2 в ГН 2.1.5.1315-03 «Предельно допустимые концентрации (ПДК) химических веществ в воде водных объектов хозяйственно-питьевого и культурно-бытового водопользования», утвержденные постановлением Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 16.09 2013 г. № 49).

Разработана методика определения меламина в воде водных объектов хозяйственно-питьевого и культурно-бытового водопользования методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (Методические указания МУК 4.1.2971-12, утверждены Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации Г.Г.Онищенко 9.02.2012 г.)

Материалы диссертационной работы использованы при подготовке СанПиН 2.1.4.2652-10 «Гигиенические требования безопасности материалов, реагентов, оборудования, используемых для водоочистки и водоподготовки» Изменение № 3 в СанПиН 2.1.4.1074-01 (утверждены постановлением Главного государственного санитарного врача РФ Г.Г.Онищенко от 28.06.2010 г. № 74), Методических указаний МУ 2.1.4.2898-11 «Санитарно-эпидемиологические исследования материалов, реагентов и оборудования, используемых для водоочистки и водоподготовки» (утверждены Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации Г.Г.Онищенко от 12.07.2011 г.) и проекта СанПиН «Плавательные бассейны и аквапарки.

Гигиенические требования к устройству, эксплуатации и качеству воды. Контроль качества».

Работа выполнена в лаборатории эколого-гигиенической оценки и прогнозирования токсичности веществ ФГБУ «НИИ ЭЧ и ГОС им. А.Н.Сысина» Минздрава РФ.

Апробация материалов диссертации. Результаты исследований по теме диссертации доложены и обсуждены на Пленуме Научного совета «Методологические проблемы изучения, оценки и регламентирования биологических факторов в гигиене окружающей среды» (Москва, 2009), III Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Окружающая среда и здоровье» (Москва, 2009), Всероссийской научно-практической конференции «Состояние и перспективы совершенствования научного и практического обеспечения дезинфекционной деятельности в Российской Федерации» (г. Звенигород, 2010), Научно-практической конференции «Санитарно-эпидемиологическое благополучие населения Российской Федерации» VII Всероссийского форума «Здоровье нации - основа процветания России» (Москва, 2011), Пленуме Научного совета по экологии человека и окружающей среды РАМН и МЗСР РФ: «Актуализированные проблемы здоровья человека и среды обитания и пути их решения» (Москва, 2011), IV Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Окружающая среда и здоровье. Молодые ученые за устойчивое развитие страны в глобальном мире» с международным участием (Москва, 2012).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Отсутствие различий токсико-гигиенических свойств ДХЦК и ТХЦК.

2. Возможность установления единого норматива циануровой кислоты и ее хлорпроизводных в воде.

3. Научное обоснование гигиенического норматива меламина в воде.

4. Рекомендации по контролю за содержанием циануровой кислоты и ее хлорпроизводных при обеззараживании различных видов вод.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 3 в журналах, рекомендуемых ВАК.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Общая характеристика триазинов

Циануровая кислота [67] и ее хлорпроизводные относятся к классу триазинов [50].

Триазины - шестичленные ароматические гетероциклы, содержащие в кольце три атома азота.

В соответствии с расположением эндоциклических атомов азота существуют три типа триазинов (рис. 1.1): 1,2,3-триазины (1), 1,2,4-триазины (2) и 1,3,5-триазины (3); 1,3,5-триазины также называют сим-триазинами (симметричными триазинами) [66]. Наиболее хорошо изучены сим-триазины.

В ряду азинов я-электронная плотность падает с увеличением числа ге-тероатомов в цикле и, вследствие этого фактора, триазины легко вступают в реакцию с нуклеофилами и, соответственно, реакции электрофильного замещения триазинов протекают с трудом.

В случае наличия уходящей группы (например, атома хлора) происходит нуклеофильное замещение.

Сим-триазины получаются при взаимодействии трихлорциануровой кислоты (цианурхлорида, 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазина) с различными соединениями. Некоторые продукты замещения хлора в цианурхлориде на аминогруппы используются в качестве гербицидов (атразин, симазин). Для получения пестицидов и гербицидов два атома хлора в молекуле трихлорциануро-

Рисунок 1.1. Структурные формулы триазинов

вой кислоты замещаются другими группами, а третий либо остается, либо заменяется на метилтио- или метоксигруппу.

На основе триазинов получают синтетические красители: введение хлор-сим-триазиновой группы в краситель обеспечивает ковалентное связывание с волокном, несущим нуклеофильные группы (например, гидроксиль-ные группы целлюлозы), за счёт нуклеофильного замещения хлора, такие красители известны под названием активные триазиновые красители.

1.2. Токсикологическая и санитарно-гигиеническая характеристика цнануровой кислоты и ее производных Токсикологические свойства циануровой (изоциануровой) кислоты и ее производных достаточно хорошо изучены [6, 30, 31, 34, 96, 108]. В острых опытах токсичность циануровой кислоты незначительна (ЛД50 > 5000 мг/кг), т.е. вещество относится к 4 классу опасности. Введение 30 мг/кг в желудок белых крыс и морских свинок 6 раз в неделю в течение 6 месяцев приводило к отставанию в приросте массы тела. При гистологическом исследовании установлена тенденция к снижению содержания аскорбиновой кислоты в селезенке морских свинок, обнаружены дистрофические изменения в почках. Доза 3 мг/кг определена в хроническом эксперименте как максимальная недействующая. Циануровая кислота придает воде горьковато-соленый привкус, который некоторое время спустя сменяется на сладковато-металлический. Пороговая концентрация по влиянию на привкус 6 мг/л. Пороговая концентрация по влиянию на санитарный режим водоемов установлена на уровне 10 мг/л. В России ПДК в воде циануровой кислоты установлена на уровне 6 мг/л, лимитирующий признак вредности органолептиче-ский, вещество придает воде привкус, класс опасности 3 [54].

В России также утверждена ПДК мононатриевой соли циануровой кислоты на уровне 25 мг/л, лимитирующий признак вредности органолептиче-ский, вещество придает воде привкус, класс опасности 3. Вещество малоток-

сичное, ЛД50 >7500 мг/кг. Пороговая доза по данным хронического эксперимента 200 мг/кг, максимальная недействующая доза 10 мг/кг.

Эти результаты совпадают с данными Агентства по охране окружающей среды США, которое предложило мононатриевую соль циануровой кислоты в качестве тестового соединения для изучения токсичности и опасности хлорпроизводных изоциануровой кислоты и их солей. Такой выбор обусловлен тем, что в воде эти соединения полностью гидролизуются с образованием циануровой (изоциануровой) кислоты (или мононатриевой соли этих кислот) и активного хлора [119]. В хроническом двухгодичном эксперименте на крысах при введении мононатриевой соли изоциануровой кислоты в дозах 400, 1200, 2400 и 5375 мг/кг с питьевой водой установлено, что ее воздействие в концентрации 5375 мг/л вызывает нефроз почечных канальцев, задержку мочеиспускания, гематурию, цистит и водянку почек, эндомиокардит и некроз сердечной мышцы. NOEL установлен на уровне 2400 мг/л (154 мг/кг для самцов и 266 мг/кг для самок) [80]. В опытах на 3-х поколениях крыс при пе-роральном воздействии мононатриевой соли изоциануровой кислоты в дозах 400, 1200 и 5375 мг/кг показано, что вещество не оказывает вредное действие на репродуктивную функцию, не обладает тератогенным и эмбриотоксиче-ским действием. Мононатриевая соль изоциануровой кислоты не проявляет мутагенной активности ни в тестах in vitro (тест Эймса без активации и с активацией, тест на увеличение сестринских хроматидных обменов на клетках яичников китайских хомячков), ни в тесте in vivo по выявлению хромосомных аберраций в клетках костного мозга крыс, которым давали однократно с пищей мононатриевую соль изоциануровой кислоты в дозах до 5000 мг/кг.

В 2-х годичных экспериментах по изучению канцерогенного действия на крысах и мышах установлено, что вещество не вызывает образования злокачественных опухолей. Как показали исследования с участием добровольцев, после попадания внутрь организма циануровая кислота довольно быстро

выводится с мочой в неизмененном виде (98% в течение 24 часов) [80, 81, 88].

Изучение распределения и метаболизма меченой 14С мононатриевой соли изоциануровой кислоты в организме крыс и собак также свидетельствует об отсутствии биотрансформации, при введении в небольших дозах (5 мг/кг и меньше) вещество выделяется с мочой, при введении в дозе 500 мг/кг - с мочой и калом. Время полувыведения у собак при введении в дозе 5 мг/кг составляло 1,5-2 часа, наибольшая концентрация в крови у крыс и собак наблюдалась через 30 минут. По результатам исследований авторами сделан вывод, что цианураты являются безопасными для человека реагентами для обеззараживания воды.

В перечень Европейских Стандартов В 8 ЕЫ, объединяющий химические вещества, разрешенные к применению для обработки воды, включены три хлорпроизводных изоциануровой кислоты: натрий дихлоризоцианурат безводный (ЕЙ 12931), натрий дихлоризоцианурат дигидрат (ЕЙ 12932) и три-хлоризоцианурат (ЕЫ 12933). Эти препараты обычно применяются в виде таблеток или гранулированного порошка. Наиболее широкое использование они нашли для обеззараживания воды в бассейнах и дезинфекции поверхностей.

Обеззараживающая эффективность ДХЦК хорошо изучена [63, 64, 82, 127]. Хлорзамещенные производные натриевой соли циануровой кислоты в водном растворе при нейтральной реакции среды подвергаются гидролизу с образованием натриевой соли циануровой (изоциануровой) кислоты и выделени�