Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Сравнительная оценка клинической эффективности и переносимости препаратов эналаприла при артериальной гипертензии

ДИССЕРТАЦИЯ
Сравнительная оценка клинической эффективности и переносимости препаратов эналаприла при артериальной гипертензии - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Сравнительная оценка клинической эффективности и переносимости препаратов эналаприла при артериальной гипертензии - тема автореферата по медицине
Бадалян, Татьяна Павловна Новосибирск 2004 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.05
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Сравнительная оценка клинической эффективности и переносимости препаратов эналаприла при артериальной гипертензии

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НОВОСИБИРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

На правахрукописи

БАДАЛЯН ТАТЬЯНА ПАВЛОВНА

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ И ПЕРЕНОСИМОСТИ ПРЕПАРАТОВ ЭНАЛАПРИЛА ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск 2004

Работа выполнена в Новосибирской государственной медицинской академии МЗРФ

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Дёмин Александр Аристархович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Ким Юрий Олегович, доктор медицинских наук, профессор Аверко Нина Николаевна

Ведущее научное учреждение: Научно-исследовательский институт терапии СО РАМН (Новосибирск)

Защита состоится 25 июня 2004 г. в_часов на заседании диссертационного

совета Д 084.52.01 при Новосибирской государственной медицинской академии МЗ РФ (630091, Новосибирск, Красный проспект, 52).

С диссертацией можно познакомиться в библиотеке Новосибирской государственной медицинской академии МЗ РФ

Автореферат разослан_мая 2004 г.

Учёный секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Дробышева Вера Петровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в Российской Федерации существенно превышает аналогичный показатель в Европе и США и сокращает продолжительность жизни населения. Стандартизированная по возрасту распространенность артериальной пшертензии, по данным обследования национальной выборки России, составляет около 40% и является главным фактором риска ССЗ [Карпов Ю. А, 2002]. Проблема неэффективного лечения артериальной гипертензии в популяции остаётся ведущей на сегодняшний день [Демин А. А. и др , 2001]. Эффективно лечатся лишь 27% больных в США, 24 % - во Франции, 22% - в Канаде, 9% - в Италии, 8% - в Египте, 6% - в Великобритании, 3% - в Китае и 2% - в Польше [Чазова И. Е., 2001]. Прогноз у больных артериальной гипертензией зависит как от степени повышения артериального давления, так и от эффективности применяемых средств [Дёмин А. А, 2003].

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) являются эффективными антигипертензивными средствами, их клиническое действие обусловлено угнетением активности АПФ и снижением образования ангиотензина в локальных гуморальных системах и тканях. Ингибитор АПФ эналаприл выгодно отличается по переносимости и продолжительности действия от препарата первого поколения этой группы каптоприла, имеющего в своём составе нефротоксичную сульфгидрильную группу. Эналаприл зарекомендовал себя эффективным средством фармакотерапии первичной и вторичной артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности и бессимптомной дисфункции левого желудочка. Осуществление современной фармакотерапии в России затруднено нехваткой экономически доступных отечественных лекарств. Представляется актуальным и практически важным проведение сравнительной фармакотерапевтической оценки создаваемых отечественных и зарубежных ангигипертензивных средств.

Цель исследования. Сравнительная оценка клинической эффективности и переносимости двух препаратов эналаприла - ново-эналаприла («Новосибирский завод медпрепаратов») и энапа «КРКА» - при эссенциальной и ренопаренхиматозной артериальной гипертензии в открытом контролируемом рандомизированном исследовании.

Задачи исследования:

1. Сравнить выраженность гипотензивного эффекта двух препаратов эналаприла (отечественного и импортного) в лекарственной форме таблеток по 10 мг определением артериального давления по Н. С. Короткову и частоты сердечных сокращений в 10-недельном открытом контролируемом рандомизированном исследовании у 50 больных эссенциальной и ренопаренхиматозной артериальной гипертензией I и П степени тяжести.

2. Оценить влияние сравниваемых препаратов эналаприла на профиль АД

больных с АГ при суточном мониторировании артериального давления (СМАД).

3. Сравнить переносимость двух изучаемых препаратов эналаприла при АГ ш основании жалоб больных, шкалы оценки побочных эффектов, а также по выявлению негативных изменений в лабораторных показателях.

Научная новизна. Впервые в 10-недельном открытом контролируемом рандомизированном исследовании выявлена эффективность ново-эналаприла, нового ингибитора АПФ отечественного производства («Новосибирский завод медпрепаратов») при артериальной гипертензии: при монотерапии полный эффект достигнут у 72% больных, частичный - у 28%, при добавлении гидрохлоротиазида гипотензивное действие препарата усиливалось

Выявлено, что у части больных артериальной гипертензией имелись нарушения суточного профиля АД в виде недостаточного снижения. или повышения АД в ночное время. Определено, что оба сравниваемых препарата эналаприла, отечественный и импортный, у больных с артериальной гипертензией не изменяли нормальный профиль артериального давления или положительно влияли на его нарушенный циркадный ритм при суточном мониторировании.

Отмечено, что высокая антигипертензивная эффективность препаратов эналаприла не сопровождается развитием неблагоприятных метаболических сдвигов. Показано, что переносимость ново-эналаприла у больных артериальной гипертензией была хорошей и не отличалась от энапа, препарата сравнения.

Практическая значимость работы. Выявлено, что клиническая эффективность и переносимость нового вазодилятатора отечественного производства, ингибитора АПФ эналаприла («Новосибирский завод медпрепаратов») не отличалась от энапа «КРКА», и поэтому ново-эналаприл рекомендуется использовать в качестве альтернативы зарубежным аналогам для фармакотерапии артериальной гипертензии

Положения, выносимые на защиту:

1. Выявлен равный антигипертензивный эффект (полный - у 72%, частичный у 28% больных) двух препаратов эналаприла, отечественного производства («НЗМП») и импортного (энап «КРКА»), в лекарственной форме таблеток по 10 мг, определением артериального давления по Н. С. Короткову в 10-недельном открытом контролируемом рандомизированном исследовании у 50 больных эссенциальной и ренопаренхиматозной артериальной гипертензией I и П степени тяжести.

2. Сравниваемые препараты эналаприла, отечественный и импортный, у больных с артериальной гипертензией не изменяли нормальный профиль артериального давления или положительно влияли на его нарушенный циркадный ритм при суточном мониторировании.

3. Переносимость двух изученных препаратов эналаприла у больных артериальной гипертензией была хорошей и не отличалась в сравниваемых группах.

Реализация результатов работы. Результаты работы по сравнительной оценке клинической эффективности и переносимости препаратов эналаприла при эссенциальной и ренопаренхиматозной артериальной гипертешии внедрены в

практику работы МУЗ городская клиническая больница № 34 и МУЗ городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 2. Материалы диссертации получили отражение в лекционном курсе кафедры госпиталыюй терапии и клинической фармакологии лечебного факультета НГМА

Апробация работы. Материалы работы доложепы па РНК «Человек и лекарство» (Москва, 2004), Российской научно-практической конференции с международным участием (Пермь, 2004Х XIV тучно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 2004), Конкурс-конференции молодых учёных «Авиценна-2004» (Новосибирск, 2004).

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, четырёх глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Материалы изложены на 90 страницах машинописного текста, содержат 8 таблиц и 7 рисунков. Библиография включает 30 отечественных и 30 иностранных авторов. Весь представленный материал получен, обработан и проанализирован лично автором.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, ДИЗАЙН И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на базе нгфрологического отделения МКБ № 34 и поликлиники № 24 г.Новосибирска. Проводили открытое рандомизированное сравнительное исследование в двух параллельных группах. В исследование были включены 50 больных АГ (гипертоническая болезнь и ренопаренхиматозпая артериальная гипертензия) без антигипертензивной терапиии в течение последних двух недель.

Диагностику АГ проводили в соответствии с рекомендациями ВОЗ/МОАГ1999 г. и ДАЛ [Алмазов В. А., Арабидзе Г. Г. и соавт., 2000].

Критерии включения: Стационарные и амбулаторные больные обоего пола в возрасте от 25 до 65 лет со стабильной артериальной гипертензией (гипертоническая болезнь или нефрогенная вторичная АГ) и уровнем диастолическо-го артериального давленияв покое 90-109 мм рт. ст. (АГ 1-П степени тяжести по классификации ЕОПЕОК, 2003 г., табл. 1) без антигипертензивной терапии в течение последних двух недель; информированное согласие больного.

Критерии исключения: артериальная гипертензия тяжёлого течения (ди-аст. АД более 110 мм рт. ст.), возраст моложе 25 и старше 65 лет, повышенная чувствительность к эналаприлу, хроническая почечная недостаточность, гипер-калиемия, лейкопения, коартктация аорты, гиперальдостеронизм, стеноз почечных артерий, диффузные болезни соединительной ткани, нефротический синдром, ИБС, застойная сердечная недостаточность, сахарный диабет, беременность и лактация, лечение другими гипотензивными средствами, алкоголизм.

Таблица 1

Степени повышения артериального давления по классификации ЕОГЛЕОК, 2003

Г.

Степени АГ САД мм рт. ст. ДАД мм рт. ст.

I 140-159 90-99

II 160-179 100-109

III >180 >110

Согласно дизайну исследования (рис. 1), больные были распределены слепым способом с помощью метода «конвертов» на две равноценные группы (по 25 человек в каждой) для последующего лечения препаратами эналаприла. Данные табл. 2 подтверждают равноценность слепого распределения больных по группам исследования.

Таблица 2

Характеристика больных артериальной гипертегоией ■

Признак Ново-зналаприл Энап

Общее количество больных 25 25

мужчины 10 9

женщины 15 16

средний возраст 50,6 51,6

Степень тяжести АГ

I степень 6 7

И степень 19 18

Давность заболевания 5,7 5,8

Отягощенная наследственность 15 16

Курение 8 б

Гипертоническая болезнь 13 12

Хронический гломерулонефрит 12 13

Сопутствующие заболевания:- 11 10

. остеохондроз 4 3

хронический бронхит вне 3 3

обострения

болезни ЖКТ вне обострения 3 2

ожирение 1-П степени 1 2

Предшествующая терапия 24 25

Суточная доза эналаприла

10 мг 7 6

20 мг 5 5

20 мг + гидрохлортиазид 13 14

Примечание: рХ),5 при сравнении любой пары показателей.

Предварительных период — "отмывка"

АД >140/90

АД >140/90

Онед. 2 мед. 4нед. 10 над.

Рис. 1. Дизайн открытого рандомизированного сравнительного исследования эффективности препаратов эналаприла у больных АГ

Период лечения составлял 10 недель. Начальная доза - 5 мг/сут., через день — 10 мг/сут., при неэффективности через 2 нед. дозу увеличивали до 20 мг/сут., при недостаточном эффекте монотерапии эналаприлом добавляли диуретик гидрохлортиазид 12,5-25 мг/сут.

Оценка эффективности. До начала исследования больным проводили физическое обследование, включавшее оценку" артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС), роста и массы тела. Определение выраженности гипотензивного эффекта (АД и ЧСС) проводили по Н. С. Корот-кову в одно и то же время в положении сидя после 10 мин. отдыха 1 раз в неделю. Дополнительное обследование включало ЭКГ, анализы крови и мочи до и после исследования. До начала и в конце лечения больным проводили суточное мониторирование АД (СМАД) для изучения влияния препаратов на циркадные ритмы АД. Исследуемые суточные показатели включали среднее систолическое АД, среднее диастолическое АД и среднюю ЧСС, а также показатели в дневное, ночное и раннее утреннее время. Общую оценку проводили после окончания исследования. Критерием оценки гипотензивного эффекта являлись нормализация диастолического АД (цель: менее 90 мм рт. ст.) - полный эффект или снижение ДАД не менее, чем на 10% - частичный эффект.

Переносимость оценивали на основании жалоб больных, шкалы оценки побочных эффектов, а также по выявлению негативных изменений в лабораторных показателях.

Досрочное прерывание исследования могло быть осуществлено больным без объяснения причин или врачом, если, по его мнению, оно могло нанести вред здоровью больного, если реакция на препарат была нетипична и клинически нежелательна, если больной не выполнял режима приёма препарата и требований протокола клинических испытаний.

Регистрация результатов наблюдения: на каждого больного заводили карту индивидуального наблюдения (табл. 3), в которой отражали позиции данной программы.

ИНДИВИДУАЛЬНАЯ КАРТА БОЛЬНОГО С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИ-ПЕРТЕНЗИЕЙ, ПОЛУЧАЮЩЕГО ПРЕПАРАТЫ ЭНАЛАПРИЛА

Таблица 3.

Ф.И.О._

Дата рождения:_

Диагноз:_

Сопутствующие заболевания:

Рост

_Пол_

Масса тела:

(кг)

Начало лечения Давность АГ

Степень АГ

Окончание лечения

Предшествующая терапия: Лек, средство_

Суточная доза_Число, месяц, год_Эф-

фективность

1. 2. 3.

Недели

Ново-эналаприл — Энап с ПО ' с по с по

5 мг

10мг

20мг

20 мг+12,5-25 мг ГХТ

Фармакотерапия препаратами зналаприла:

Динамика симптомов

Параметр К началу послед. 2 нед. 4 нед. 7 нед. 10 нед.

Дата

АД сист.; мм рт. ст.

АДдиаст.,мм рт. ст.

ЧСС, уд/мин

Суточное монигорирование АД

Дата: Дата:

САД ДАД ЧСС САД ДАД ЧСС

Среднесуточное •

Среднее дневное

Среднее ночное

Раннее утреннее

Побочные явления: Нет_ Да;_ Если Да, то какие

Шкала оценки побочных эффектов (ПЭ):

0 = нет

1 =слабые ного;

2 =у меренные 3=тяжелые

нет ПЭ;

ПЭ наблюдаются, но не влияют на статус боль-

ПЭ незначительно влияют на статус больного; ПЭ значительно влияют на статус больного

Очень хорошо Хорошо Плохо

Оценка препара врачом

Эффективность

Переносимость

Дата_

Подпись исследователя

Обработка полученных данных: для получения результатов были проанализированы индивидуальные карты с использованием статистических методов обработки.

План исследования эффективности различных препаратов эналаприла у больных артериальной гипертензией представлен в табл. 4.

Таблица 4

План исследования эффективности различных препаратов эналаприла у

Процедура Осмотр 1 (0 нед.) Осмотр 2 (2 нед.) Осмотр 3 (4 нед.) Осмотр 4 (10 нед.)

Критерии. включения/исключения X

Анамнестические данные X

Сопутствующие заболевания X X X X

Сопутствующая терапия X X X X

Антропометрия X X

Физическое обследование X X X X

АД в положении сидя X X X X

Частота сердечных сокращений X X X X

Суточное мониторирование АД X X

ЭКГ, анализы крови и мочи X X X

Нежелательные явления X X X X

Общая оценка X

Измерение АД по методу Н. С. Короткова проводили в положении сидя, после 5 минут отдыха, не менее двух раз, с интервалом 2 мин. За час до процедуры больным рекомендовалось исключить кофе, крепкий чай, курение. Первоначально АД измеряли на обеих руках, затем для измерения использовали руку, на которой были зарегистрированы более высокие значения.

СМ АД проводилось в течение 24 часов осциллометрическим методом на аппарате Tonoport TWTVa фирмы PAR Medizintechnik Cmb H (Германия). Измерение АД проводили с интервалом в 30 минут днем и 60 минут - ночью. Определяли средние значения САД и ДАД за сутки, в период бодрствования и в период сна. Нагрузку давлением оценивали по индексу времени (ИВ). ИВ определяет процент времени в течмше которого величины АД превышают нормальный «безопасный» уровень [Рогоза А. Н., 2002]. Выраженность двухфазного ритма АД оценивали по СИ для САД и ДАД, который рассчитывали по формуле (АД день - АД ночь) х 100% /АД день. В зависимости от СИ различали следующие типы суточных кривых: dipper — СИ=10-20%, non-dipper - СИ < 10%, night-peaker - СИ < 0%, over-dipper - СИ > 20%.

Все больные во время проведения СМ АД вели дневник пациента, где отмечали физические и эмоциональные нагрузки, время отдыха, приема пищи,' лекарств, неприятные ощущения, время отхода ко сну и пробуждение.

В настоящее время не существует единого стандарта средних показателей АД, полученных при проведении СМ АД. Значения АД, полученные при суточном мониторировании, классифицировались согласно данным Pickering Т., Myers М., 1996 (табл. 5.) [Кобалава Ж. Д., Котовская Ю. В., 1999]. Средние значения САД и ДАД определялись как среднее арифметическое.

Таблица 5

Ориентировочные нормальные значения артериального давления

при СМ

Нормальное АД Пограничное АД Предположительно повышенное АД

Сутки <130/80 >130/80 >140/90

День <135/85 >135/85 >150/95

Ночь <120/75 >120/75 >130/80

Препараты, представленные для проведения испытания, хранили в закрытом помещении при комнатной температуре в фабричной упаковке. Доступ к препаратам был ограничен лицами, непосредственно принимающими участие в исследовании.

В контролируемое исследование были включены 50 больных первой (13 б-х) и второй (37 б-х) степенью тяжести артериальной гипертензии, гипертонической болезнью (25 б-х) или ренопаренхиматозной АГ (25 б-х) с диастоли-

ческим АД от 90 до 109 мм рт. ст. Среди них было 19 мужчин и 31 женщина в возрасте от 25 до 65 лет (в среднем 51 год). Давность заболевания составляла в среднем 5,8 лет. Отягощенная наследственность отмечена у 31 больного. 14 больных ЛГ курили от 10 до 25 сигарет в сутки. Со1Г)тствующие заболевания (остеохондроз позвоночника, хронический бронхит вне обострения, заболевания ЖКТ вне обострения, ожирение) выявлены у 21 больного.

Почти все больные ранее принимали медикаменты (клофелин, бета-блокаторы, антагонисты кальция, каптоприл) Причинами их перевода на лечение эналаприлом являлись неэффективность или плохая переносимость указанной терапии.

Суточная доза энапа у 6 больных составила 10 мг, у 5 больных артериальной гипертензией П ст. тяжести, у которых после 4 нед лечения энапом в дозе 10 мг не было достигнуто снижения диастолического АД менее 90 мм рт. ст, доза препарата была увеличена до 20 мг/сут., а у 14 больных был добавлен гидрохлортиазид. Суточная доза ново-эналаприла у 7 больных составила 10 мг, у 5 больных артериальной гипертензией II ст. тяжести, у которых после 4-х недель лечения ново-эналаприлом в дозе 10 мг не было достигнуто целевого артериального давления, доза препарата была увеличена до 20 мг/сут., а у 13 больных был добавлен гидрохлортиазид для достижения целевого давления

СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Динамика систолического и диастолического АД у больных АГ при лечении ново-эналаприлом представлена на рис. 2.

/ГА ♦ Ч % V • • • »•••*% Г Г*Г ■ "«(»У гггег

200/; - ' - - - - -ч -

Начало 2 нед 4нед 7 нед 10 нед Продолжительность исследования

Рис. 2. Динамика АД у больных АГ при лечении ново-эналаприлом (р<0,05 при сравнении с показателями к началу исследования)

Исходный уровень АД у больных в среднем составил 168,3/105,7 и 167,5/105,8 в группах энапа и ново-эналаприла соответственно. Гипотензивный эффект эналаприла проявлялся через 2 нед лечения в обеих группах. Как видно, в группе ново-эналаприла это выражалось в снижении систолического АД на 8,5 мм рт. ст. (5%), диастолического - на 5,6 мм рт. ст (5,3%),

через 4 нед лечения эта цифры составили 19 мм рт. ст. (11,3%) и 11,9 мм рт. ст (11,3%)

Гипотензивный эффект ново-эпалаприла через 4 нед лечения был расценен как «полный» (достигнуто целевое ДАД менее 90 мм рт. ст) у 10 (45%) больных, «частичный» (-10% АД) - У 15 (55%)

Средний уровень АД через 7 нед лечения ново-эналаприлом составил 140,6/88,2 мм рт ст, то есть систолическое АД снизилось на 27,7 мм рт ст (16,5%), а диастолическое - на 17,5 мм рт. ст (16,6%) По данным индивидуального анализа, гипотензивный эффект препарата через 7 недель монотерапии ново-эналаприлом усилился по сравнению с эффектом через 4 нед «полный» эффект зарегистрирован у 13 больных (55%), «частичный» - у 12 (45%) Увеличение дозы ново-эналаприла до 20 мг/сут. у 12 больных с «частичным» эффектом привело к усилению гипотензивного действия ново-эналаприла. Диастолическое АД снизилось на 7,5 мм рт. ст

Ни в одпом случае не зарегистрировано неудовлетворительного гипотензивного действия препаратов, то есть отсутствие снижения диастоличе-ского артериального давления или его повышения.

К концу исследования, через 10 нед, средний уровень АД составил 136,6/85,3 мм рт ст, то есть систолическое АД снизилось на 31,7 мм рт. ст. (18,8%), а диастолическое АД - на 28,4 мм рт ст. (19,3%) «Полный» эффект зарегистрирован у 18 больных (72%), «частичный» - у 7 больных (28%) По данным индивидуального анализа, присоединение диуретика гидрохлортиа-зида (12,5-25 мг) у больных с «частичным» эффектом привело к усилению гипотензивного действия Через 10 недель лечения диастолическое АД у больных понизилось дополнительно на 4,5 мм рт. ст Эффективность применения ново-эналаприла не зависела от срока предшествующего лечения. Дозы препарата не влияли на частоту сердечных сокращений Ново-эналаприл был одинаково эффективен у мужчин и женщин.

Препарат сравнения энап также обладал выраженной антигипертензив-ной активностью (рис. 3)

Начало 2 нед 4 нед 7 нед 10 нед Продолжительность исследования

Рис 3 Динамика АД у больных АГ при лечении энапом «КРКА» (*р<0,05 при сравнении с показателями к началу исследования)

Анализ результатов лечения препаратами эналаприла в зависимости от исходного уровня АД показал, что артериальная гипсртензия I ст. тяжести корригируется быстрее, чем артериальная гипертензия II ст. тяжести Суточное мониторпрование артериального давления (СМАД) Метод измерения АД по тонам Короткова исторически доказал свою клиническую ценность для диагностики и прогнозирования течения АГ. Однако накопленный опыт свидетельствует, что традиционные разовые измерения не всегда отражают истинное АД, оставляя открытым вопрос о корректности диагностики и адекватности лечения повышенного АД

Давно установлен феномен повышения АД вследствие тревожной реакции пациента, известный как «гипертония белого халата», частота которого в популяции довольно высока [Staessen J. А, Den Е, et al., 2002] Эффект тревожного ожидания с повышением давления отмечается как у части больных с АГ, так и у людей, у которых вне врачебного кабинета АД нормализуется. [Gerardi R. J, Blanchard E. D, Andrasik F., 1985] Кроме того, доказано, что отдельные показатели суточного профиля АД более тесно коррелируют с поражением органов мишеней и уровнем сердечно-сосудистого риска, чем традиционные разовые измерения АД [Кобалава Ж. Д., Котовская Ю. В., 1999]

По данным суточного мониторирования АД, фармакотерапия ново-эналаприлом привела к достоверному снижению как среднесуточного систолического (в среднем, на 30 мм рт. ст ), так и диастолического (в среднем, на 16 мм рт. ст.) АД (рис. 4)

Онед Юнед

Длительность исследования

Рис 4 Суточный мониторинг АД у больных АГ при лечении иово-

эналаприлом

(*р<0,05 при сравнении с показателями к началу исследования)

По суточному мониторированию АД, препарат сравнения энап также обладал выраженной антигииертензивной активностью (рис. 5).

Онед Юнед

Длительность исследования

Рис. 5. Суточный мониторинг АД у больных АГ при лечении энапом «КРКА» (*р<0,05 при сравнении с показателями к началу исследования) По данным изучения сравнительной динамики АД, оба препарата эна-лаприла одинаково влияли на динамику систолического и диастолического АД у больных артериальной гипертензией на протяжении всего периода исследования (рис. 6)

Начало 4нед Юнед

Продолжительность исследования

Рис. 6 Сравнительная динамика САД и ДАД у больных АГ при лечении пре-папратами эналаприла (Р >0,5 при сравнении любой пары показателей)

При сравнительпом изучении суточного мопиторирования АД, оба препарата эналаприла одинаково влияли на динамику среднесуточных систолического и диастолического АД у больных АГ на протяжении всего периода исследования (рис. 7).

Рис. 7. Сравнительная динамика сСДД и сДАД у больных АГ при лечении препаратами эналаприла по данным СМАД (Р >0,5 при сравнении любой пары показателей)

Эти результаты согласуются с имеющимися литературными данными [Kleinert Н, Hirsbfield G., et al., 1984; Mancia G., Sega R. et al, 1995; Sega G , Bravi C. et al, 1994]. В частности, в многоцентровом исследовании PAMELA (продолжительность - 5 лет), выявлены более высокие показатели АД, измеренного по методу Н. С. Короткова в медицинских учреждениях - 127/80 мм рт.ст. против 119/75 мм рт.ст. в домашних условиях и среднесуточного 118/74 мм рт ст., по данным СМ АД При этом различие между клиническим и мониторным, клиническим и домашним АД прогрессивно увеличивалось с возрастом, достигая в старшей возрастной группе (55-63 года) 16 и 8 мм рт.ст. у мужчин и19и14ммртст. у женщин [Mancia G., Sega R. et al, 1995, Sega G., Bravi С et al, 1994].

Несмотря на различия между клиническими и мониторными показателями АД, у всех обследованных нами больных с диагнозом АГ, поставленным на основании измерения АД по методу Короткова, при СМ АД диагноз подтвердился.

По показателям суточного мониторирования АД в динамике лечения, ново-эналаприл не нарушал суточного ритма колебаний САД и ДАД и давал сопоставимый антигипертензивный эффект в ночное и дневное время. Показатели суточного мониторирования АД при лечении АГ энапом пе отличались от таковых при лечении ново-эналаприлом (табл. 6).

Таблица 6

СМ АД больных АГ при лечении препаратами энапаприла_

Параметры Энап «КРКА» (п=25) Ново-эналаприл (п=25)

К началу исследования*

Среднесуточное:

САД, мм ргг. ст. 161±2 161±2

ДАД, мм рт. ст 101±1 99±2

ЧСС, в 1 мин. 68±1 70 ±1

Среднее дневное-

САД, мм рт. ст 168±2 170±2

ДАД, мм рт. ст. 101±1 99±1

ЧСС, в 1 мин. 69±1 70±1

Среднее ночное

САД, мм рт. ст. 155±3 155±3

ДАД, мм рт. ст. 96±2 95±2

ЧСС, в 1 мин. 67±1 68±1

Ранее утреннее-

САД, мм рт. ст. 161±3 160±3

ДАД, мм рт. ст. 101±2 99±2

ЧСС, в 1 мин. 68±1 70±1

К концу исследования-

Среднесуточное

САД, мм рт. ст. 128±3* 131±3*

ДАД, мм рт. ст. 80±2* 82±2»

ЧСС, в 1 мин. 67*1 69±1

Среднее дневное:

САД, мм. рт. ст. 134±2* 137±2*

ДАД, мм. рт. ст. 83±1* 85±1*

ЧСС, в 1 мин. 70±1 70±1

Окончпиие табл. 6

Параметры Энап «КРКА» (п=25) Ново-эналаприл (п=251

Среднее ночное

САД, мм рт. ст. 123±3 125±3

ДАД, мм рт. ст. 76±2 76±2

ЧСС, в 1 мин. 65±1 67±1

Ранее утреннее-

САД, мм рт. ст. 128±3* 130±3*

ДАД, мм рт. ст. 80±2* 82±2*

ЧСС, в 1 мин. 67±1 69±1

При сравнении любой пары показателей р>0,05

*р<0,05 при сравнеюш с показателями к началу исследования

Нежелательные явления

Переносимость эналаприла (пово-эналаприла и энапа) оценивали на основании субъективных и объективных данных. Все больные хорошо переносили препарат. У 7 больных из 50 (ново-эналаприл - 3, энап - 4) в течение 2-3 часов после повышения дозы препарата до 20 мг отмечали небольшую головную боль или головокружение. Побочные эффекты не влияли на статус больных, были кратковременными и не требовали медикаментозной коррекции (табл. 7). Известного побочного действия ИАПФ, сухого ночного кашля отмечено не было.

Таблица 7.

Побочные эффекты при лечении препаратами эналаприла

Антигипертегоивная эффективность препаратов эналаприла не сопровождалась развитием неблагоприятных метаболических сдвигов и не влияла на показатели электролиты, креатинина, билирубина, лейкоцитов и гемоглобина (табл. 8).

Таблица 8

Влияние препаратов эналалрила на показатели крови больных АГ

Показатель Ново-эналаприл (п=25) Энап (п=25)

К началу исследования К концу К началу исследования К концу

Билирубин, мкмоль/л 8,15±0,68 8,3±0,45 8,2±0,5 8,4*0,5

Креатинин, мкмоль/л 74,1 ±3,2 75,2±2,6 75,3±2,5 76,2±2,6

Калий, ммоль/л 4,5±0,01 4,6±0,01 4,6±0,01 4,5±0.01

Натрий, ммоль/л 148,3 ±2,6 145Д±2.4 146,7±2,7 145±2,5

Эритроциты, х 10и/л 4,5±0,1 4,5±0Д 4,6±0,2 4,5±0,1

Гемоглобин, г/л 145,1 ±6,6 144,2±5,8 144Д±5,7 145,3±6,0

Лейкоциты, х10у/л 5,8±0,2 5,9±0Д 5,5±0,2 5,4±0Д

СОЭ, мм/ч 7,5±0,9 8,0±1,0 7,7±1,0 7,9±1,1

Все различия недостоверны (р>0,05)

Таким образом, переносимость ново-эналаприла не отличалась от переносимости энапа.

Полученные данные об антигипертензивной эффективности эналаприла согласуются с результатами исследования, ряда авторов, показавших, что эффективность монотерапии эналаприлом больных АГ легкой и умерепной степени достигает 60-70%. В нашем исследовании было подтверждено, что эпалаприл (ново-эналаприл и энап) при монотерапии в дозе 10 и 20 мг/сут. дает «полный» и «частичный» эффект у большинства больных АГ первой и второй степени тяжести. Гипотензивный эффект эналаприла (ново-эналаприла и энапа) достигается уже через 2 недели и нарастает по мере продолжения терапии к 4-й, 7-й и 10-й неделям. Это свидетельствует о постепенном и плавном гипотензивном эффекте препарата и отсутствии развития к нему толерантности при длительном приеме, что указывает на возможность использования эналаприла для долговременпого лечения АГ. Показано, что применение эналаприла при АГ первой степени тяжести особенно эффективно, так какч способствует достоверному снижению АД до нормотензивных значений/ Эналаприл был одинаково эффективен у мужчин и женщин. Он хорошо переносился как при краткосрочном, так и при длительном применении, не давал требующих специальной коррекции побочных эффектов, не вызывал неблагоприятных метаболических сдвигов.

Высокая антигипертензивная эффективность терапии ново-эналаприлом подтверждена результатами суточного мониторирования АД, которое выявило достоверное снижение среднесуточных значений САД и ДАД и отсутствие влияния на нормальный суточный ритм САД и ДАД.

Таким образом, результаты нашего исследования показали высокую антигипертензивную эффективность, хорошую переносимость и отсутствие неблагоприятных эффектов ново-эналаприла при лечении больных АГ первой и второй степени тяжести.

ВЫВОДЫ:

1. Препараты эналаприла, ново-эналаприл «НЗМП» и энап «КРКА», в сравнительном клиническом исследовании показали равную антигииертензивную эффективность - «полный»» гипотензивный эффект при монотерапии в суточной дозе 20 мг у 72% больных и «частичный» - у 28% эссенциальной и ренопаренхиматозной артериальной гипертензией I и II степени тяжести.

2. Гипотензивный эффект препаратов эналаприла достигается через 2 недели и нарастает в течение 10 нед. его регулярного приема. Добавление к ново-эналаприлу гипотиазида (12,5-25 мг/сут.) приводит к дальнейшему усилению гипотензивного эффекта.

3. Суточный мониторинг АД больных артериальной гипертензией, получавших эналаприл, выявил отсутствие влияния препарата на нормальный циркадный ритм.

4. Антигипертензивная эффективность исследуемых препаратов эналаприла не сопровождалась развитием неблагоприятных метаболических сдвигов и не влияла на показатели электролитов, креатишша, билирубина, лейкоцитов и гемоглобина

5. Переносимость ново-эналаприла у больных ЛГ была хорошей и не отличалась от переносимости энапа, препарата сравнения.

Практические рекомендации:

Ввиду того, что в проведенном исследовании клиническая эффективность и переносимость нового вазодилятатора отечественного производства, ингибитора АПФ пово-эналаприла (эналаприл, «Новосибирский завод медпрепаратов») не отличалась от препарата сравнения энапа (эналаприл, «КРКА»), ново-эналаприл рекомендуется использовать в качестве альтернативы зарубежным аналогам для фармакотерапии артериальной гипертензии.

Работы, опубликованные по теме диссертации:

1. А.А. Демин, Т.П. Бадалян\\ Сравнительная оценка клинической эффективности препаратов эналаприла при артериальной гипертензии. -Тез. докл Росс, науч - практ. конф. с межд. участием. - Пермь, 2004. - С.56.

2. Т.П. Бадалян, Н.Е.Пупышева, ААДёмин \\фармакотерапевтическая оценка эффективности эналаприла при гипертонической болезни. - Тез. докл. 14-й науч.-практ. конф. врачей «Актуальные вопросы современной медицины». - Новосибирск, 2004. - С. 92.

3. Т.П. Бадалян, Н.Е. Пупышева, Л.М Дбмииа \\Изучепие клинической эффективности эналаприла при ренопаренхиматозной артериальной гипертензии - Тез. докл. 14-й науч.-практ. конф. врачей «Актуальные вопросы совремегаюй медицины». - Новосибирск, 2004. - С. 93.

4. А.А. Дёмин, Т.П. Бадалян. Изучение клинической эффективности эналалрила при артериальной пшертензии \\Тез. докл. РНК «Человек и лекарство». - Москва, 2004. - С. 142-143.

5. ЕА Васькина, Т.П. Бадалян. Изучение применения эналаприла при гипертонической болезни\\ — Тез. докл. конкурс-конференции молодых учёных «Авиценна-2004». - Новосибирск, 2004. - С. 67-69.

Подписано в печать 24.10.03 г. Формат 60 х 84 / 16 Усл. печ. л. 1.0. Тираж 100 экз. Заказ № 93-п

Отпечатано в типографии издательства «Сибмедиздат» >-

630091, г. Новосибирск, ул. Красный проспект, 52. Тед.: (383-2) 29-10-83'. E-mail: sibmedisdat@rambler.ru

»12874

 
 

Оглавление диссертации Бадалян, Татьяна Павловна :: 2004 :: Новосибирск

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы: эналаприл в лечении артериальной гипертензии

1.1. Ингибиторы АПФ в лечении артериальной гипертензии.

1.2. Ингибитор АПФ эналапил.

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ,

ДИЗАЙН И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика больных и дизайн исследования.

2.3. Методы исследования.

2.4. Статистическая обработка материала.

ГЛАВА 3. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ И ПЕРЕНОСИМОСТИ ПРЕПАРАТОВ ЭНАЛАПРИЛА ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ.

3.1. Динамика показателей артериального давления по методу

Н.С. Короткова на фоне фармакотерапии.

3.2. Динамика показателей суточного мониторирования артериального давления на фоне фармакотерапии.

3.3. Сравнительная оценка переносимости препаратов эналаприла при артериальной гипертензии.

 
 

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Бадалян, Татьяна Павловна, автореферат

Актуальность проблемы. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в Российской федерации существенно превышает аналогичный показатель в Европе и США и сокращает продолжительность жизни населения. Стандартизированная по возрасту распространенность артериальной гипертензии, по данным обследования национальной выборки России, составляет около 40% и главным фактором риска ССЗ [Гогин Е.Е., 2003, Чазова И.Е., 2002]. Проблема неэффективного лечения артериальной гипертензии в популяции остаётся ведущей на сегодняшний день [Демин А.А. и др., 2001]. По результатам крупномасштабного обследования населения Росии знали о наличии у них повышенного АД только 59%жнщин и 37% мужчин, лишь 46% женщин и 32% мужчин регулярно лечились, а лечились эффективно и того меньше - лишь 17,5% и 5,75, соответственно [Шальнова С.А., 1999]. Прогноз у больных артериальной гипертензией зависит как от степени повышения артериального давления, так и от эффективности применяемых средств [Дёмин А.А., 2003].

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) являются эффективными антигипертензивными средствами, их клиническое действие обусловлено угнетением активности АПФ и снижением образования ангиотензина в локальных гуморальных системах и тканях. Ингибитор АПФ эналаприл выгодно отличается от препарата первого поколения этой группы каптоприла, имеющего в своём составе нефротоксичную сульфгидрильную группу, по переносимости и продолжительности действия. Эналаприл зарекомендовал себя эффективным средством фармакотерапии артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности, способным улучшать эндотелиальную функцию сосудов (Куроедов А.Ю., Николаева А.А., 2001).

Осуществление современной фармакотерапии в России затруднено нехваткой экономически доступных отечественных лекарств. Представляется актуальным и практически важным проведение сравнительной фармакотерапевтической оценки создаваемых отечественных и зарубежных антигипертенз ивных средств.

Цель исследования: Сравнительная оценка клинической эффективности и переносимости двух препаратов эналаприла - ново-эналаприла („Новосибирский завод медпрепаратов") и энапа („КРКА"), при эссенциальной и ренопаренхиматозной артериальной гипертензии в открытом контролируемом рандомизированном исследовании.

Задачи исследования:

1. Сравнить выраженность гипотензивного эффекта двух препаратов эналаприла, отечественного и импортного, в лекарственной форме таблеток по 10 мг, определением артериального давления по Н.С. Короткову и частоты сердечных сокращений в 10-недельном открытом контролируемом рандомизированном исследовании у 50 больных эссенциальной и ренопаренхиматозной артериальной гипертензией, I и П степени тяжести.

2. Оценить влияние сравниваемых препаратов эналаприла на профиль АД больных с АГ при суточном мониторировании артериального давления (СМАД).

3. Сравнить переносимость двух изучаемых препаратов эналаприла при АГ на основании жалоб больных, шкалы оценки побочных эффектов, а также по выявлению негативных изменений в лабораторных показателях.

Научная новизна.

Впервые в 10-недельном открытом контролируемом рандомизированном исследовании выявлена эффективность ново-эналаприла, нового ингибитора АПФ отечественного производства („Новосибирский завод медпрепаратов") при артериальной гипертензии: при монотерапии полный эффект достигнут у 72% больных, частичный - у 28%, при добавлении гидрохлоротиазида гипотензивное действие препарата усиливалось.

Выявлено, что у части больных артериальной гипертензией имелись нарушения суточного профиля АД в виде недостаточного снижения или повышения АД в ночное время. Определено, что оба сравниваемых препарата эналаприла, отечественный и импортный, у больных с артериальной гипертензией не изменяли нормальный профиль артериального давления или положительно влияли на его нарушенный циркадный ритм при суточном мониторировании.

Отмечено, что высокая антигипертензивная эффективность препаратов эналаприла не сопровождается развитием неблагоприятных метаболических сдвигов. Показано, что переносимость ново-эналаприла у больных артериальной гипертензией была хорошей и не отличалась от энапа, препарата сравнения.

Практическая значимость: выявлено, что клиническая эффективность и переносимость нового вазодилятатора отечественного производства, ингибитора АПФ эналаприла („Новосибирский завод медпрепаратов") не отличалась от энапа («КРКА») и, поэтому, ново-эналаприл рекомендуется использовать в качестве альтернативы зарубежным аналогам для фармакотерапии артериальной гипертензии.

Положения, выносимые на защиту.

1. Выявлен равный антигипертензивный эффект (полный у 72%, частичный - у 28% больных) двух препаратов эналаприла, отечественного, производства („НЗМП") и импортного (энап „КРКА"), в лекарственной форме таблеток по 10 мг, определением артериального давления по Н.С. Короткову в 10-недельном открытом контролируемом рандомизированном исследовании у 50 больных эссенциальной и ренопаренхиматозной артериальной гипертензией I и II степени тяжести.

2. Сравниваемые препараты эналаприла, отечественный и импортный, у больных с артериальной гипертензией не изменяли нормальный профиль артериального давления или положительно влияли на его нарушенный циркадный ритм при суточном мониторировании. 7

3. Переносимость двух изученных препаратов эналаприла у больных артериальной гипертензией была хорошей и не отличалась в сравниваемых группах.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Сравнительная оценка клинической эффективности и переносимости препаратов эналаприла при артериальной гипертензии"

ВЫВОДЫ:

1. Препараты эналаприла, ново-эналаприл «НЗМП» и энап „КРКА", в сравнительном клиническом исследовании показали равную антигипертензивную эффективность («полный» гипотензивный эффект при монотерапии в суточной дозе 20 мг у 72 % больных и «частичный» — у 28%) у больных эссенциальной и ренопаренхиматозной артериальной гипертензией I и II степени тяжести.

2. Гипотензивный эффект препаратов эналаприла достигается через 2 недели и нарастает в течение 10 недели его регулярного приема. Добавление к ново-эналаприлу гидрохлортиазида (12,5-25 мг/сут) потенцирует корригирующий эффект эналаприла - даёт дополнительный гипотензивный эффект, что позволяет добиться целевых значений АД.

3. Сравниваемые препараты эналаприла, отечественный и импортный, у больных с артериальной гипертензией не изменяли нормальный суточный профиль артериального давления и положительно влияли на его нарушения при суточном мониторировании.

4. Антигипертензивная эффективность исследуемых препаратов эналаприла (ново-эналаприли и энапа) не сопровождалась развитием неблагоприятных метаболических сдвигов и не влияла на показатели электролитов, креатинина, билирубина, лейкоцитов и гемоглобина.

5. Переносимость ново-эналаприла у больных АГ была хорошей и не отличалась от переносимости энапа, препарата сравнения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

Ввиду того, что в проведенном исследовании клиническая эффективность и переносимость нового вазодилятатора отечественного производства, ингибитора АПФ ново-эналаприла (эналаприл, „Новосибирский завод медпрепаратов") не отличалась от препарата сравнения энапа (эналаприл, «КРКА»), ново-эналаприл рекомендуется использовать в качестве альтернативы зарубежным аналогам для фармакотерапии артериальной гипертензии

89

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Бадалян, Татьяна Павловна

1. Абрарова Э.Р., Косорукова Н.Н. Некоторые вопросы лечения нефрогенной артериальной гипертонииА\Тер. архив.- 1996, -№6, -С.77-82.

2. Базина И.Б. Распространённость артериальной гипертензии среди лиц молодого возраста и эффективность её лечения эналаприлом// Кардиология.- 2002, -№5, -С. 23-25.

3. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Сердечно-сосудистый континуум\\ Сердечная недостаточность, 2002, №1, С.7-11.

4. Гапон Л.И, Т.В. Середа, Шуркевич Н.П., Шанаурина Н.В. Суточный профиль АД у больных артериальной гипертензией, постоянно проживающих в условиях Тюменского приморья.\\Тер. архив.- 2003, -№1, -С. 37-40.

5. Гельцер Б.И., Котельников В.Н. Динамика суточного профиля АД и функционального состояния сосудистого эндотелия при лечении небивололом больных артериальной гипертензией. \\ Клин, медицина- 2003, -№8, -С. 53-56.

6. Гланц С. Медико-биологическая статистика,-М., 1999.

7. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. М.: Медицина, 1997.

8. Гогин Е.Е. Артериальная гипертония и почки\\ Тер.архив.- 1997, -№6, -С. 65-68.

9. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь основная причина, определяющая сердечно-сосудистую смертность в стране//Тер.архив.- 2003, -№9, -С. 31-35.

10. Горбунов В.М. Синдром гипертонии белого халата\\Тер. архив.-1997,- №2, -С.80-83.

11. Горбунов В.М,.Савина JI.B,.Метелица В.И, Оценка равномерности антигипертензивного эффекта лозартана и каптоприла с помощью 24-часового мониторирования артериального давления\\Тер. архив.- 2001, -№2, -С.38-43.

12. Горбунов В.М., Деев А. Д. и соавт. Воспроизводимость результатов СМАД в клинико-фармакологических исследованиях \\ Клиническая фармакология и терапия,- 2003, -№12, -С.39-43.

13. Горбунов В.М., Оганов Р.Г., Деев А. Д. Сравнительная информативность различных способов анализа результатов СМАД в оценке эффективности антигипертензивной терапии.\\ Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2003, -№1, -С. 17-25.

14. Дёмин Ар.А. Бессолевой режим в лечении гипертонической болезни. Канд. дисс., Москва, 1949.

15. Дёмин А.А. Артериальная гипертензия: эволюция лечения. В кн.: Эволюция некоторых заболеваний и новые методы их диагностики и лечения.//Новосибирск, 1978. С. 24-36.

16. Дёмин А.А. Фармакотерапия артериальной гипертензии // Сов. мед. 1981.-№9.-С. 88-94.

17. Дёмин А.А. Современные принципы лечения артериальной гипертензии//Клин.мед.-2003.-№5.-С.4-9.

18. Дёмин А. А. Артериальная гипертензия: новая парадигма лечения. // В мире лекарств. 2001. — №1. - С.8-16.

19. Дёмин А.А. Современные принципы лечения артериальной гипертензии.//Клиническая медицина. 2003. - №5. - С.4-9.

20. Есаян A.M. Тканевая ренин-ангиотензиновая система почки. Новая стратегияШефрология.- 2002, -№3, -С. 10-14.

21. Задионченко В.С, Хруленко С.Бадашева Т.В., Погонченкова И.В. Применение эналаприла у больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями. //Кардиология. 2000. -№10. - С.38-31.

22. Зелвеян П.А. Ощепкова Е.В., Бунитиян М.С. и др. Суточный ритм АД и состояние органов мишеней у больных с мягкой и умеренной формами артериальной гипертонической болезни.\\Тер. архив.- 2001,- №2, -С. 33-38.

23. Зелвеян П.А., Буниатян М.С., Ощепкова Е.В. и др., Суточный ритм АД: клиническое значение и прогностическая ценность.\\Кардиология.-2002, -№10, -С. 55-61.

24. Зелвеян П.А., Ощепкова Е.В, Буниатян М.С.,. Рогоза А.Н. и др. Прогностическая ценность степени ночного снижения систолического АД у больных мягкой и умеренной формами гипертонической болезни.\\ Тер. архив.- 2003, -№1,-. 48-51.

25. Игнатенко Г.А., И.В.Мухин, Пилипенко В.В. и др. Суточная вариабельность артериального давления у больных хроническим гломерулонефритом// Нефрология.- 2003, -Т. 7, №2, -С. 50-54.

26. Калинин А.Н., Голиков А.П. Применение эналаприлата для купирования неосложнённых кризов у больных гипертонической болезнью.// Кардиология.- 2002, -№ 7, -С.41-43.

27. Кобалава Ж. Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония 2000: ключевые аспекты диагностики, дифференциальной диагностики, профилактики, клиники и лечения. Под редакцией Моисеева B.C., М., 2001: 208с.

28. Кобалава Ж. Д., Котовская Ю.В, Терещенко С.Н., Моисеев B.C. Клиническое значение суточного мониторирования АД для выбора тактики лечения больных артериальной гипертензией.\\ Кардиология.-1997, -Т. 9, -№9, -С. 98-103.

29. Котовская Ю.В. Кобалава Ж.Д. Самоконтроль АД пациентом: некоторые клинические и методические аспекты\\ Клиническая фармакология и терапия.- 2003, -№12, -С. 56-61.

30. Котовская Ю.В. Кобалава Ж.Д. Суточное мониторирование АД в клинической практике: не переоцениваем ли мы его значение?\\Артериальная гипертензия.- 2004, -Т.1, -№1, -С. 5-12.

31. Куроедов А.Ю., Николаева А. А. Состояние сосудистой реактивности, системы перекисного окисления липидов, экскреции продуктов распада окиси азота у больных с артериальной гипертензией до и после терапии эналаприлом//Кардиология.-2001,- №5, -С.30-34.

32. Кутырина И.М., Михайлов А. А. Почки и артериальная гипертензия.\\ Нефрология.- 2000, -№1, -С.112-115.

33. Лавиль М. Роль артериальной гипертензии в прогрессировании почечной недостаточности, эффективность антигипертензивной терапии.\\Нефрология.- 2000, -№1,-С. 119-121.

34. Мареев В.Ю., Ингибиторы АПФ в лечении сердечно-сосудистых заболеваний: блестящее прошлое и интригующее будущее.\\ Фармакотерапия заболеваний сердечно-сосудистой системы (ред. Белоусов Ю.Б., Чучалин А.Г.), Москва, 2002, С. 153-163.

35. Мареев В.Ю. Должны ли измениться взгляды российских врачей на длечение артериальной гипертензии в свете результатов исследования ALLHATV/Сердце.- 2003, -Т.2, -№1, -С.44-49.

36. Мельчинская Е.Н. Громнацкий Н.И., Кириченко JI.JI. Эффективность каптоприла и эналаприла у больных метаболическим синдромом. //Клиническая фармакология и терапия. 2000. - Т. 9. - №2. - С. 77-79.

37. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. М.:1996. 778 С.

38. Мордовии В.Ф., Рипп Т.М., Соколов А.А. и др. Динамика показателей; эндотелийзависимой вазодилатации и гипотензивная эффективнорсть эналаприла у пациентов с артериальной гипертонией.// Кардиология,- 2001, -№6, -С. 31-34.

39. Мясников A. JI. Гипертоническая болезнь и атеросклероз. М.: Медицина, 1965.-615 С.

40. Мясоедова Н.А., Тхостова Э.Б., Белоусов Ю.Б. Оценка качества жизни при различных сердечно-сосудистых заболеваниях. //Качественная клиническая практика. 2002. - №1. - С. 53-57.

41. Небиеридзе Д.В/, Спасская М.Б. Антигипертензивная эффективность и влияние на метаболические факторы веро-эналаприла у больных с мягкой и умеренной эссенциальной артериальной гипертонией. //РМЖ.-2001.-Т.9. -№18.-С. 770-772.

42. Несен А.А., Денисенко В.П.Оптимизация гипотензивной терапии вазоренальной гипертензиию//Укр Тер Журнал- 2002.-Т. 2.-С.9-13.

43. Новиков В.И., Милягина И.В. Влияние эналаприла на суточный профиль артериального давления и клинико-метаболические показатели у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом с артериальной гипертонией. //Кардиология. 2001. - №2. - С. 27-29.

44. Ольбинская Л.И., Мартынов А.И., Хапаев Б.А. Мониторирование артериального давления в кардиологии. М., 1998, 99 С.

45. Ольбинская Л.И., Андрущишина Т.Б. Рациональная фармакотерапия артериальных гипертензий. //РМЖ. — 2001. Т. 9 - №15. -С. 615- 622.

46. Оганов Р.Г. Профилактическая кардиология: от гипотез к практике // Кардиология. 1999. - Т. 39. - №2. - С. 4-9.

47. Ратова Л.Г., Дмитриев В.В, Толпыгина С.Н., Чазова И.Е. Суточное мониторирование артериального давления в клинической практике //Consilium Medicum. 2001.-Т. 3.-№13 (приложение). - С. 3-14.

48. Рогоза Н.Г. Суточное мониторирование артериального давления. //Сердце. 2002. - Т. 1. - №5. - С. 240-242.

49. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Ингибиторы ангиопревращающего фепрмента»\\ М: «Информатик», 1999

50. Сиргиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях.- М.; ГЭОТАР-МЕД, 2001. — 255С.

51. Чазова И.Е. Современные подходы к лечению артериальной гипертонии. //CONSILIUMMEDICUM.-2001. -Т. 3.-№1,-С. 12.

52. Чазова И.Е. Артериальная гипертония. Стандарты сегодняшнего дня и нерешённые проблемы.\\ Сердце.- 2002, -№5, -С.217-219.

53. Чазова И.Е., Ратова Л.Г., Дмитриев В.В. и др. Ко-ренитек при лечении больных с умеренной и тяжёлой формами гипертонической болезни// Тер. архив.- 2003,-№ 8, -С. 1-5.

54. Шляхто Е.В., Конради А.О., Ремоделирование сердца при гипертонической болезни.\\Сердце.- 2003, -№5, -С. 232-234.

55. Шулутко Б.И. Артериальная гипертензия при гломерулонефрите.\\ Кадиология.- 1991, -№8, -С. 64-68.

56. Шулутко Б.И., Макаренко С.Б., Шумилкин В.Р. Гломерулонефриты.-Спб: Ренкор; 2001.

57. Abbott К., Bakris G., What have we learned from the current trials?//Med Clin North Am.-2004.-V. 88.-P. 189-207.

58. Anderson S., Rennke H.G., Brenner B.M. Therapeutic advantage of converting enzyme inhibitors in arresting renal disease associated with systemic hypertension. //J. Clin Invest. 1986. -V. 77 -N 11. -P. 1993-2000.

59. Bauduceau В., Mayadon H. et al. The impact of dipper and non-dipper characteristics in the fluctuation of arterial blood pressure.//Arch.Mal.Coeur. Vaiss. -2000, -V.98,-No.8,-P.969-973.

60. Combination drug therapy for hypertension. Ed. Opie L.H., Messerli F.H. New York, 1997.

61. Cote I., Gregorie J.P., Moisan J. Health-Related Quality-of-Life measurement in Hypertension. A Review of randomized controlled drug trails. Pharmacoeconomics. 2000. -V. 18. -N 5. -P. 435-450.

62. Demin A. et al. Angiotensin II blockade restores polymorphonuclear leukocyte-endothelium interactions in arterial hypertension and ischemic heart disease. -In: Proc. of the 7-th Л1МЕ Symposium. -Hirosaki, Japan, -1999, -P. 41.

63. Dzau V. The renin-angiotensin system in myocardial hypertrophy and failure. //Arch. Inter. Med. 1993. -V. 153. - P. 937-942.

64. Dzau V., Sasamura H., Hein L. Heterogenity of angiotensin synthetic pathways and receptor subtypes: physiological and pharmacological implications. //J. Hypertens. 1993.-V. 11. - Suppl. 3.-P.11-18.

65. Enstom-Granath I. Ambulatory blood pressure monitoring. A tool for more comprehensive assessment. Dalby; 1992.

66. Editorial. ACE inhibitirs still pivotal in the management of proteinuric nephropathies.// Drug & Therapy Perspectives 2002.-V.18.-P. 8-11.

67. Esler M., Kaye D. Increased sympathetic nervous system activity and its therapeutic reduction in arterial hypertension, portal hypertension and heart failure.// J. Auton. Nerv. Syst. 1998. - V.72. -N2-3. - P. 210-219.

68. Frohlich E.D. Treating Hypertension: What are we to believe?// N. Engl. J. Med.-2003, -V. 448, -P. 639-641.

69. Jafar Т.Н., Schmid C.H., Landa M. et al. ACE inhibitors and progression of nondiabetic renal disease.//Ann Intern Med. -2001.-V.135.-P. 7387.

70. Houston M.C. et al. Handbook of antihypertensive therapy. -Philadelphia, Hanley & Belfiis, Inc., 1998.

71. Imai Y., Ohkubo T. et al. Clinical significance of nocturnal blood pressure monitoring//Clin. Exp. Hypertens.-1999, -V. 21,- No. 5-6, -P.717-721.

72. Information: Closed Enalapril Research Update. Annual Conference of American Cardiol. Ass., Chicago, 2002.

73. Kannel W. Risk stratification in hypertension: new insights from the Framingham study. //Am. J. Hypertens. 2000. -V. 13. -NIPt. 2. - 3S-10S.

74. Kaplan N.M. Am.What can we expect from new guidelines?// Med Clin North.- 2004.-V.88.-P. 141-148.

75. Kleinert H., Hirsbfield G., Pickering Th. et al. What is the value of home blood pressure measurement in patients with mild hypertension? //Ibid. -1984. P.574-578.

76. Lochinska К., Око A., Pawlaczyk к. et al. Circadian blood pressure profile in patients with newly diagnosed primary chronic glomerulonephritis.// Nephrol/ Dial. Transplant.- 2002, -V. 17, suppl.l- P. 102.

77. Mancia G., Sega R., Bravi C. et al.Ambulatory blood pressure normality: results of the PAMELA study. //J. Hypertens. 1995. -V.13. - P. 13771390.

78. Mancia G., Gamba P.L.,Omboni S. et al. // Ambulatory blood pressure monitoring. //J. Hypertens. 1996. - №14. - Suppl. 2. - S.61-66 .

79. Moser M. White-coat hypertension (a clinical dilemma)//Arch.Intern. Med. -2001, -V. 161, -No. 22,- P. 1-5.

80. O'Brien E., Sheridan J., O'Malley K. Dippers and non-dippers//Lancet.- 1988, -V.2, -P.397.

81. Ohkubo Т., Imai Y., Tsuji I. et al. // Relation between nocturnal decline in blood pressur and mortality. The Obasama stady. //Am. J Hypertens. -1997. ~ V.10. -P.1201-1207

82. Orth S.R., Amman K., Strojek K., Ritz E.// Nephrol Dial Transplant.-2001;-V. 16,-P. 67-79.

83. Portaluppi F., Montanari I., Massari M., Loss of nocturnal decline of blood pressure due to chronic renal disease// Am.J. Hypertension. -1991, -V. 4. -P. 20-26.

84. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on coronary prevention.// Eur. Heart J. 1998. -V. 19. - P. 1434-1503.

85. Ridao N., Lino J., Vinuesa S.G. et al. Prevalence of hypertension in renal disease.//Nephrol Dial Transplant.- 2001, -V. 16, -P. 70-73.

86. Schachter M. The sympathetic nervous system and hypertension. London.: Martin Dunitz Ltd, 1997.

87. Schmidt U., Frerick H., Kraft K. et al. Hypertension: a possible risk in road traffic. //J. Cardiovacs. Pharmacol. 1992. -V. 20. - Suppl. 4. - S.50-56.

88. Sega G., Bravi C., Cesana G. et al. Ambulatory and home blood pressure normality: the PAMELA study.// J. Cardiovasc. Pharmacol. 1994. -V. 23. - Suppl. 5. -S12-S15.

89. Staessen J., Hond E., Celis H. et al. Antihypertensive treatment based on blood pressure measurement at home or in the Physician's office (a randomized controlled trial)//JAMA.- 2004,- V. 291, -P. 955-964.

90. Stoich A., Massoomi F. Automatic interchange of the ACE inhibitors: decision-making process and initial results.// Formulary. -2002.-V.37.-P.41-44.

91. The 6th report of the Joint National Committee on prevention, evaluation and treatment of high blood pressure // Arch. Inter. Med. 1997. -Vol.157.- P. 2413-46.tb

92. The 7 Report of JNC on Prevention, Detection, Evaluation and

93. Treatment of High Blood Pressure// JAMA-2003.-Vol. 289.-P. 243-78.

94. Verdecchia P., Schilacci G., Borgioni C. et al.// Altered circadian blood pressure profile and prognosis.// Blood pressure monitoring. 1997. - №2. -P. 347 - 352

95. Vivian E.M., Goebig M.L. Slowing the progression of renal disease in diabetic patients.//Ann pharmacother-2001.-V.35.-P. 452-63.

96. Wiklund I., Hailing K., Ryden-Bergsten Т., Fletcher A. Does lowering the blood pressure improve the mood? Quality of life results from the Hypertension Optimal Treatment (HOT) study. //Blood Pressure, 1997. -V. 6.-P.51-60.

97. World Health Organization. Quality of life group. What is it Quality of life? // Wld. Hth, Forum. 1996. -V. 1. - P.29.

98. World Health Organization-International Society of Hypertension Guidelines for the management of hypertension // J. Hypertension. 1999. - Vol. 17. -P. 151-183.

99. Zachariah P., Sheps S., Bailey K. et al Ambulatory blood pressure and blood pressure load in 121-normal subjects. //Am. J. Hypertension. 1989. -V. 2. -P. 58.

100. Zagar В. Clinical experience with Enap, Enap-H and Enap-HL in the treatment of arterial hypertension and congestive heart failure.//Krka Med Farm.-2001.-V.22.-P. 49-61.

101. Zakopulos N., Nanas S., Lekakis J. et al. Reproducibility of ambulatory blood pressure measurement in essential hypertension.//Blood Press. Monit., -2001, -No. 6, -P. 41-45.