Автореферат и диссертация по медицине (14.00.37) на тему:Сравнительная оценка эффективности различных режимов антибактериальной профилактики и терапии при панкреонекрозе

на правах рукописи УДК 616.37-002.4-06-084

<1 П У !<• С

I / I. ..'..< ^

БРЮХОВ АНДРЕЙ НИКОЛАЕВИЧ

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ РЕЖИМОВ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ И ТЕРАПИИ ПРИ ПАНКРЕОНЕКРОЗЕ

14.00.37.-ансстезпология — реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 2002

Работа выполнена в Российском Государственном медицинском университете р

Научный руководитель: Доктор медицинских наук профессор

Научный консультант: Доктор медицинских наук профессор

Борис Романович Гельфанд

Михаил Иванович Филимонов

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук профессор

Всеволод Дмитриевич Малышев

Доктор медицинских наук профессор

Александр Иосифович Салтанов

Ведущее учреждение - Московский областной научно-исследовательский институт им. М.Ф. Владимирского

Защита состоится« » 2002 г. в 14 часов

на заседании Диссертационного Совета К.084.14.04. в Российском государственном медицинском университете по адресу: 117869 Москва, ул. Островитянова, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского Государственного медицинского университета.

Автореферат разослан « » 2002 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета Доктор медицинских наук,

Профессор А.И. Хрипун

/У*?. ъ, О

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Увеличение заболеваемости деструктивным панкреатитом, высокая частота внутрибрюшных и экстраабдоминальных инфекционных осложнений панкреонекроза определяют актуальность проблемы антибактериальной профилактики и терапии (АПТ) [B.C. Савельев и соавт. (2000), С. Bassietal. (1998)].

Вопрос о рациональном применении антибиотиков при панкреонекрозе приобретает еще большую значимость в связи с особенностями клинической эволюции панкреонекроза и активизацией хирургической тактики, включающей использование многоэтапных хирургических вмешательств [М.И. Филимонов и соавт. (2000), С. Bassi et al. (1998)]. Эти многократные и достаточно «агрессивные» операции являются дополнительным фактором риска нозокомиального (ре)инфицирования при панкреонекрозе [Б.Р. Гельфанд и соавт. (2000), В.А. Cuncha et al. (1998)].

Убедительные клинические исследования свидетельствуют о том, что арсенал эффективных антибактериальных средств у больных панкреонекрозом невелик. Препаратами выбора являются антибактериальные средства с достаточной пенетрацией в поджелудочную железу и забрюшинную клетчатку, активные в отношении большинства возбудителей панкреатогенной инфекции: карбапенемы, фторхинолоны, цефалоспорины III и IV поколений [B.C. Савельев и соавт. (2000), D.L. Wyncoll et al.(1999)]. Метанализ результатов лечения позволяет с уверенностью говорить о достоверном снижении летальности и тенденции к снижению частоты панкреатогенной инфекции у больных панкреонекрозом при применении рациональной АПТ [V.K. Sharma (2001)]. Однако до сих пор дискутабельными остаются вопросы о сроках начала АПТ, длительности применения антибактериальных препаратов в зависимости от тяжести состояния больного панкреонекрозом.

В то же время необходимость длительного лечения больных с панкреонекрозом делает особенно важным вопрос о тактике применения антимикробных средств, т.е. выборе различных режимов и схем в конкретной клинической ситуации. Обоснование такого дифференцированного подхода позволило бы оптимизировать лечебную тактику не только с позиций эффективности различных антимикробных средств, но и с учетом фармакоэкономнческих аспектов проводимой терапии.

Эти обстоятельства потребовали от нас провести сравнительную оценку эффективности различных антибактериальных препаратов в соответствии с тяжестью состояния больных панкреонекрозом и на этом основании разработать оптимальный алгоритм антибактериальной профилактики и терапии.

Эти вопросы послужили побудительной причиной настоящего исследования и определили его цель и задачи.

Цель и задачи исследования Целью настоящей работы является разработка дифференцированной тактики антибактериальной профилактики и терапии у больных панкреонекрозом, которая направлена на улучшение результатов комплексного лечения.

В этой связи было необходимо решить следующие задачи:

1). Провести сравнительную оценку эффективности различных режимов антибактериальной профилактики и терапии с использованием карбапенемов, фторхинолонов и цефалоспоринов IV поколения.

2). Сформулировать дифференцированные показания к различным режимам антибактериальной профилактики и терапии на основе оценки тяжести состояния больных по интегральным системам - шкалам.

3). Изучить эффективность режима селективной деконтаминации желудочно-кишечного тракта при панкреонекрозе.

4). Разработать оптимальный алгоритм тактики комплексной антибактериальной профилактики и терапии больных панкреонекрозом.

Научная новизна работы

На основе клинических и микробиологических исследований представлена сравнительная оценка эффективности различных парентеральных режимов АПТ при панкреонекрозе с использованием: карбапенемов, фторхинолонов и цефалоспоринов IV поколения. Сформулированы дифференцированные показания к применению карбапенемов, фторхинолонов и цефалоспоринов IV поколения или их последовательной смены в течение продолжительных сроков заболевания и комплексного лечения. Впервые изучена эффективность режима селективной деконтаминации желудочно-кишечного тракта в комплексном лечении панкреонекроза. С помощью интегральных систем-шкал оценки степени тяжести состояния больного и прогноза заболевания (APACHE II, Ranson, ТФС и ИБП) обоснована оптимальная последовательность назначения режимов АПТ в условиях многоэтапного хирургического лечения больных панкреонекрозом.

Практическая значимость работы Показано, что основу объективизации тактики АПТ при панкреонекрозе составляет комплексная оценка тяжести состояния больного с помощью интегральных систем-шкал APACHE II, Ranson, ТФС и ИБП. Разработан оптимальный алгоритм тактики АПТ, построенный на дифференцированной оценке семиотики системной воспалительной реакции

2

и сепсиса и тяжести состояния больного с помощью интегральных систем-шкал в динамике заболевания и лечения. Установлено, что карбапенемы (имипенем, меропенем), фторхинолоны (пефлоксацин) и иефалоспорины IV поколения (цефеиим) являются антибактериальными препаратами с высокой эффективностью в профилактике и лечении гнойно-септических осложнений панкреонекроза при соблюдении методологии оценки степени тяжести состояния больного по интегральным системам-шкалам. Разработан энтеральный режим АПТ при панкреонекрозе - селективная деконтаминация желудочно-кишечного тракта. Разработана оптимальная тактика последовательной смены режимов и "ступенчатой" АПТ у больных с распространенными стерильными и инфицированными формами панкреонекроза в условиях многоэтапного хирургического лечения.

Внедрение результатов работы в практику

Разработанная на основании систем-шкал интегральной оценки тяжести состояния больных панкреонекрозом тактика антибактериальной профилактики и терапии внедрена в клиническую практику хирургических и реанимационных отделений Городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова и Городской больницы №1 г. Нижневартовска.

Основные положения работы использованы в разработке проекта стандартов диагностики и лечения деструктивного панкреатита на IX Всероссийском съезде хирургов (2000), а также для последипломного обучения врачей курса анестезиологии и реаниматологии на кафедре факультетской хирургии им. С.И. Спасокукоцкого Российского Государственного медицинского университета, при подготовке аспирантов, ординаторов.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на VI, VII Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство" (Москва, 1999-2001 гг.), научно-практической конференции "Современная антибиотикотерапия инфекционных осложнений" (Москва, 1999 г), международной конференции "Антибиотики и антибиотикорезистентность на рубеже XXI века" (Москва, июль 2000 г), на IX Всероссийском съезде хирургов (Волгоград, сентябрь 2000 г.), на VII Всероссийском съезде анестезиологов-реаниматологов (Санкт-Петербург, сентябрь 2000 г.), объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры факультетской хирургии с курсом анестезиологии-реаниматологии и курсом сердечно-сосудистой хирурпш ФУВ, лабораторией анестезиологии и реаниматологии; внутрисердечных методов исследования; эндоскопии РГМУ; академической группы академика РАН и РАМН, профессора B.C. Савельева, хирургических, анестезиологических и реанимационных отделений, лаборатории клинической микробиологии Городской клинической больницы № 1 им. Н.И. Пирогова - 27.12.2001 г. ,

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 работ, из них 9 статей в центральных медицинских журналах.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на ИЗ страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций.

Библиографический указатель содержит ссылки на 131 источник отечественных (53) и зарубежных (78) авторов. В работе содержатся 34 таблицы и 6 диаграмм.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика клинических наблюдений Материалом настоящей работы являются результаты проспективного обследования 55 больных с различными формами панкреонекроза различной этиологии, которые находились на лечении в клинике факультетской хирургии им С.И. Спасокукоцкого с 1996 по апрель 2001 гг.

Распределение обследованных больных с панкреонекрозом по полу и возрасту представлено в таблице 1.

Таблица 1.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ ПО ПОЛУ И ВОЗРАСТУ

Возраст Число больных Итого п (%)

Мужчин женщин

21-30 7 1 8 (14%)

31-40 13 1 14 (25%)

41-50 12 4 16 (29%)

51-65 10 2 12 (22%)

свыше 65 1 4 5 (10%)

ВСЕГО 43 (78%) 12 (22%) 55 (100%)

Как видно из таблицы, число больных активного трудоспособного возраста 30-50 лет было преобладающим. В этом возрастном интервале в 5 раз чаще панкреонекрозом страдали лица мужского пола. Вместе с тем, треть всех больных имели возраст более 50 лет, для которых были характерны различные сопутствующие заболевания. В структуре сопутствующих заболеваний основное место занимали: ожирение II-III ст. у 20 (36%), ишемическая болезнь сердца у 15 (27%), хронические заболевания легких у 10 (18%). Меньшее количество больных страдало хроническими

заболеваниями печени и почек - 6 (11%), сахарным диабетом 3 (5%) больных, имели в анамнезе острые нарушения мозгового кровообращения 2 (4%) больных.

Клиническая форма панкреонекроза была классифицирована на основании рекомендаций Международного Симпозиума по острому панкреатиту (Атланта 1992 г.) и IX Всероссийского съезда хирургов (2000 г.) (Диаграмма 1).

Диаграмма 1.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ ПАНКРЕОНЕКРОЗОМ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ НОЗОЛОГИЧЕСКОЙ ПРИЧИНЫ И КЛИНИЧЕСКОЙ ФОРМЫ ЗАБОЛЕВАНИЯ

11%

□ СТЕРИЛЬНЫЙ ПАНКРЕОНЕКРОЗ 5 ИНФИЦИРОВАННЫЙ ПАНКРЕОНЕКРОЗ а ПАНКРЕАТОГЕННЫЙ АБСЦЕСС

Среди клинико-морфологических форм панкреонекроза стерильный панкреонекроз верифицирован у 23 (42%) больных, инфицированный в 47% наблюдений, панкреатогенный абсцесс лишь у 6 пациентов. Таким образом, разнообразные гнойно-септические формы панкреатогенной инфекции выявлены у каждого второго (58%) больного с панкреонекрозом. Основными этиологическими формами панкреонекроза (соответственно, 56% и 30% в общей нозологической структуре) являлись алкогольный и билиарный панкреатит. Меньшую удельную значимость в нозологической структуре занимал посттравматический, послеоперационный и идиопатический деструктивный панкреатит.

Объем и длительность проводимой консервативной терапии, показания к операции определяли на основании данных комплексной оценки

характера и распространенности поражения поджелудочной железы, забрюшинной клетчатки, брюшной полости, интегральной тяжести состояния больного по традиционным и разработанным в клинике методикам.

Всем больным с деструктивным панкреатитом проводили комплексное интенсивное лечение только в условиях отделения интенсивной терапии, важным компонентом которого считали внутривенное назначение препаратов соматостатина (октреотида ацетат, 300-600 мкг/сут.).

Антибактериальная профилактика и терапия включала обязательное назначение препаратов, действующих против аэробных и анаэробных микроорганизмов.

В зависимости от различной тактики антибактериальной профилактики и терапии при панкреонекрозе мы выделили три группы больных.

В I группу включены 19 больных, у которых основу режима АПТ составили карбапенемы (имипенем и меропенем). В этой группе у 10 больных назначению карбапенемов предшествовала кратковременная антибактериальная профилактика с использованием аминогликозидов в сочетании с полусинтетическими пенициллинами или линкосамидами. У 8 больных этой группы проведена монотерапия карбапенемами с последующим назначением у одной больной парентерально пефлоксацина.

Вторую группу II составили 25 больных панкреонекрозом, которым проводили антибактериальную профилактику и терапию с внутривенным использованием пефлоксацина (800-1200 мг/сут.) с последующей «ступенчатой терапией» у 6 больных, что в совокупности позволяло по показаниям проводить монотерапию этим препаратом у больных панкреонекрозом. У 6 больных этой группы на смену пефлоксацину использованы карбапенемы, в остальных наблюдениях - цефалоспорины III поколения (цефоперазон, цефтриаксон, цефотаксим).

Такая тактика антибактериальной терапии у больных первых двух групп была обусловлена необходимостью длительной АПТ, предполагающей смену нескольких режимов, в условиях продолжительной эволюции панкреонекроза и многоэтапных программируемых оперативных вмешательств. Во многом такая возможность была обусловлена расширением арсенала антибактериальных средств в неотложной панкреатологии, возможностью 2-3 этапного применения антибиотиков, концентрация которых после внутривенного введения превышает минимальную ингибирующую концентрацию для большинства встречающихся при панкреатической инфекции микроорганизмов, а также использованием карбапенемов и фторхинолонов, обладающих высокой проницаемостью в ткань поджелудочной железы и забрюшинную клетчатку [С. Вазе! е1. а1. (1998)]. ,

У 11 больных панкреонекрозом, включенных в III группу, антибактериальная профилактика и терапия, включала назначение цефалоспорина IV поколения (цефепима) 4 г/сутки в сочетании с метронидазолом (2 г/сут.). У 5 больных эти антибиотики применяли в качестве препаратов первой очереди. В остальных наблюдениях АПТ начинали с назначения аминогликозидов + линкосамидов (4 больных) и карбапенемов (2 больных).

Среди составляющих антибактериальной профилактики и терапии больных панкреонекрозом особое место занимал режим селективной деконтаминации желудочно-кишечного тракта (СДЖКТ), направленный на предотвращение транслокации условно-патогенных бактерий из просвета желудочно-кишечного тракта, являющихся основным источником эндогенного инфицирования при панкреонекрозе [E.J. Luiten et al. (1995, 1997)].

Сравнительная оценка эффективности режима СДЖКТ проведена в двух группах. В основную группу включены 23 больных, которым проводили СДЖКТ в различных режимах. Первый режим СДЖКТ включал у 13 больных аминогликозид (гентамицин или тобрамицин (320 мг/сут.)) + полимиксин В (400 мг/сут.) + нистатин 2 млн/сут. СДЖКТ во втором режиме у 10 больных проводили с использованием фторхинолонов (пефлоксацин (800 мг/сут.)) в комбинации с флуконазолом (50 - 100 мг/сут.). Длительность используемых режимов СДЖКТ составляла не менее 5 суток. Группу клинического сравнения составили 28 больных, у которых в АПТ компонент СДЖКТ отсутствовал.

Программа и методы исследования.

В соответствии с целью и задачами работы программа исследований включала следующие направления:

1. Оценку клинико-лабораторной семиотики синдрома системной воспалительной реакции и сепсиса при панкреонекрозе, которая проведена в соответствии с предложениями Согласительной конференции по сепсису (1991 г.) и принятыми в Российской Федерации.

2. Динамический контроль тяжести состояния больных на основе использования интегральных систем-шкал Ranson (1974) и APACHE П (1985). Вместе с тем, по разработанной в клинике интраоперационной методике - индексу «поражения» поджелудочной железы, забрюшинного пространства и брюшной полости (ИБП) в группе оперированных больных оценивали характер и распространенность некротического процесса. Используя оригинальную систему для прикроватной оценки степени тяжести полиорганных нарушений, судили о тяжести физиологического состояния больного (ТФС) в динамике заболевания и комплексного лечения [B.C. Савельев и соавт. (1998)].

Для реализации этих направлений программы был использован комплекс методов включающих клинико-лабораторные, клинико-биохимические, инструментальные и микробиологические исследования, оценку функции сердечно-сосудистой, центральной нервной системы, дыхания, печени, почек, коагуляции (таблица 2).

Таблица 2.

_МЕТОДЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

• Определение клинико-лабораторных показателей для оценки тяжести состояния по системам -шкалам APACHE II, Ranson, ТФС, ИБП

• Микробиологические исследования некротических тканей, перитонеального экссудата, трахеобронхиального секрета, крови и мочи

• Ультрасонография, лапароскопия, компьютерная томография, фистулография

Клиническую и микробиологическую эффективность АПТ оценивали по стандартным критериям в соответствии с международными требованиями Европейского руководства по клинической оценке противоинфекционных лекарственных средств (1993).

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Достоверность различий (р<0,05) определяли с помощью критериев Стыодеита, Фишера и хи-квадрат.

Результаты собственных исследований и их обсуждение Назначение различных антимикробных средств проводили с соблюдением принципа деэскалации с учетом широты антимикробного спектра и фармакокинетических характеристик препаратов.

Интегральная оценка степени тяжести состояния больного панкреонекрозом по интегральным системам-шкалам, проведенная на момент начала определенного режима АПТ (таблица 3), позволила установить, что выбор режима в первую очередь определяется тяжестью состояния больных.

Таблица 3.

ОЦЕНКА СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ СОСТОЯНИЯ БОЛЬНОГО ПАНКРЕОНЕКРОЗОМ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ РЕЖИМАХ АПТ

ТЯЖЕСТЬ СОСТОЯНИЯ БОЛЬНОГО

РЕЖИМ АПТ ПАНКРЕОНЕКРОЗОМ ПО ШКАЛАМ (баллы)

APACHE II ТФС ИБП Ranson

1.КАРБАПЕНЕМЫ 14±4* 13±3* 14±5 5±1

в/в или в/м (7-24) (7-21) (6-23) (2-7)

И.ПЕФЛОКСАЦИН 11±4 9+3 14±4 4±2

в/в + М (4-18) (5-16) (6-20) (2-7)

Ш.ЦЕФЕПИМ 12±5 11+4 15±5 5±1

в/в + М (5-18) (7-19) (8-21) (3-6)

Примечание: М - метронидазол. Достоверность различий (р<0,05)* - между I и II группами.

Установлено, что средние значения интегральной степени тяжести состояния по шкалам APACHE II и ТФС у больных панкреонекрозом, получавших монотерапию карбапенемами, были достоверно выше, чем степень тяжести пациентов, получавших пефлоксацин в комбинации с метронидазолом. Вместе с тем, антибактериальная профилактика и терапия с использованием цефепима и метронидазола проведена в группе больных панкреонекрозом, тяжесть состояния которых соответствовала некоторому «промежуточному» положению между средними значениями степени тяжести больных в двух предыдущих режимах АПТ.

Изучение симптомов системной воспалительной реакции и сепсиса на момент начала терапии с использованием определенных режимов антибактериальной профилактики и терапии, показало (таблица 4), что частота развития панкреатогенного или инфекционно-токсического шока, тяжелого сепсиса была максимальной в группе больных, получавших карбапенемы (96%) и цефалоспорины IV поколения (81%) по сравнению с больными, в лечении которых применяли фторхинолоны (38%).

Таблица 4.

ХАРАКТЕРИСТИКА СИСТЕМНОЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ И СЕПСИСА У БОЛЬНЫХ ПАНКРЕОНЕКРОЗОМ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ РЕЖИМАХ АПТ

РЕЖИМ АПТ ССВР, количество _ признаков (X±Sx) ШОК, ТЯЖЕЛЫЙ СЕПСИС, число больных, п (%)

I. КАРБАПЕНЕМЫ Ш (2-4)* 24 (96%)*

П. ПЕФЛОКСАЦИН +М 3±1 (2-4) 10 (38%)***

Ш. ЦЕФЕПИМ+М* 3±1 (2-4) 9(81%)

Примечание: М — метронидазол, ССВР - синдром системной воспалительной реакции. Достоверность различий (р<0,05): * - между I и II, ** - между I и III и * * * - между II и III группами.

Полученные данные позволили придти к выводу, что клинико-лабораторная семиотика выраженной системной воспалительной реакции имеет важное значение в выборе режима АПТ, так как позволяет незамедлительно получить четкое представление о степени тяжести состояния больного панкреонекрозом. Результаты исследований показали, что при наличии у больного панкреонекрозом симптомов панкреатогенного или септического шока, тяжелого сепсиса в первую очередь необходимо назначать карбапенемы и цефалоспорины IV поколения в комбинации с метронидазолом в качестве эмпирического режима АПТ.

Установлено, что во всех группах больных до начала выбранного режима АПТ микрофлора различных форм панкреатогенной инфекции была представлена возбудителями грамотрицательного и грамположитслыюго спектра с незначительным преобладанием последних (диаграмма 2).

Диаграмма 2. МИКРОБИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАНКРЕАТОГЕННОЙ ИНФЕКЦИИ В ДИНАМИКЕ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ

АПТ

□ ГРАМ+ ИГРАМ- □ Candida

В динамике проводимого комплексного лечения выявлена отчетливая тенденция к элиминации грамотрицательных бактерий и увеличению удельной значимости грамположительных микроорганизмов (энтерококки и стафилококки) и грибов Candida.

Анализ антибиотикограмм показал, что 95% выделенных штаммов были чувствительны к имипенему, к пефлоксацину были чувствительны 75% штаммов возбудителей панкреатогенной инфекции, что подтвердило обоснованность выбранных режимов.

Критериями достаточности проводимого лечения антибиотиками мы считали улучшение состояния больных до убедительного регресса системной воспалительной реакции, что соответствует оценке тяжести состояния больных по APACHE II менее 3 баллов. Поэтому, оптимальные сроки антимикробной терапии у больных панкреонекрозом в среднем превышали 2 недели с определенными колебаниями в различных группах (таблица 5).

Проведенные исследования показали, что продолжительность АПТ определялась не только интегральной тяжестью состояния больных, но и особенностями многоэтапного хирургического лечения.

Таблица 5.

ХАРАКТЕРИСТИКА СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ СОСТОЯНИЯ, ХИРУРГИЧЕСКОЙ ТАКТИКИ И ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ РЕЖИМОВ АПТ

ПОКАЗАТЕЛЬ ГРУППЫ БОЛЬНЫХ

I (N=19) II (N=25) Ш (N=11)

Число оперированных больных, п% 15 (78%) 17 (68%) 7 (64%)

Количество операций (X±Sx) 5±3 (1-10) 6±4 (1-11) 6±4 (1-15)

Тяжесть состояния по шкале APACHE II макс.(баллы) 13+4 (8-18) 15±4 (8-20) 16+4 (10-20)

Продолжительность режима АПТ, сут. 19±8 (5-37) 13±7 (3-30) 14±6 (5-35)

Примечание: макс. - максимальные значения показателей во время

АПТ.

Адекватный выбор показаний к первоочередному назначению различных антибиотиков в зависимости от исходной тяжести состояния больных объясняет полученные нами результаты клинической эффективности проведенной терапии (диаграмма 3).

Диаграмма 3.

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ (%) РАЗЛИЧНЫХ РЕЖИМОВ АПТ ПРИ ПАНКРЕОНЕКРОЗЕ

г. : Положительный клинический эффект

Положительный эффект при APACHE II более 13 баллов

Г^тЬ

з%

| %flj 0

%

I режим

II режим

III режим

Клиническая эффективность была сопоставимой при всех режимах АПТ у больных панкреонекрозом. Так положительный клинический эффект при применении карбапенемов был достигнут у 89% больных, с 70%

12

Клиническая эффективность была сопоставимой при всех режимах АПТ у больных панкреонекрозом. Так положительный клинический эффект при применении карбапенемов был достигнут у 89% больных, с 70% эффективностью при тяжести состояния более 13 баллов по шкале APACHE II. Незначительно ниже была эффективность цефалоспорина IV поколения (цефепима) (81%) и фторхинолона пефлоксащша (80%). При тяжести состояния более 13 баллов по шкале APACHE II эффективность этих антимикробных режимов составляла 71% и 53%, соответственно. Эти данные были положены в основу разработанного нами дифференцированного подхода в назначении исследуемых антибактериальных препаратов в зависимости от исходной тяжести состояния больных панкреонекрозом.

Проведенные исследования позволили сформулировать и конкретизировать показания к выбору эмпирического режима АПТ при панкреонекрозе в зависимости от категории тяжести состояния больного (таблица 6).

Таблица 6.

ВЫБОР ТАКТИКИ АПТ ПРИ ПАНКРЕОНЕКРОЗЕ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ СОСТОЯНИЯ

БОЛЬНОГО

РЕЖИМ АПТ ТЯЖЕСТЬ СОСТОЯНИЯ БОЛЬНОГО ПО ШКАЛАМ (баллы)

APACHE II Иап$оп ТФС/ИБП

ПЕФЛОКСАЦИН + МЕТРОНИДАЗОЛ В/в Менее 13 баллов Менее 4 баллов Менее 13 баллов

Внутрь Менее 7 баллов Менее 2 баллов Менее 7 баллов

ИМИПЕНЕМ МЕРОПЕНЕМ В/в Более 13 баллов Более 4 баллов Более 13 баллов

В/м Менее 7 баллов Менее 2 баллов Менее 7 баллов

ЦЕФЕПИМ в/в + МЕТРОНИДАЗОЛ Более 13 баллов Более 4 баллов Более 13 баллов

Так абсолютным показанием к назначению карбапенемов и цефалоспоринов IV поколения у больного панкреонекрозом является тяжесть его состояния по шкале APACHE II более 13 баллов, по шкале Ranson более 4 баллов. При степени тяжести состояния больного меньше этих значений больному показана АПТ с внутривенным использованием

APACHE II, восстановлении функции желудочно-кишечного тракта и толерантности к пероральной терапии.

Проведенные исследования позволили оценить эффективность и место СДЖКТ в комплексе АПТ при панкреонекрозе. Как видно из представленных в таблице 7 данных, группа больных, в которой СДЖКТ назначали наряду с системной антимикробной терапией, отличалась от контрольной группы весомостью и агрессивностью хирургического фактора, играющего решающую роль в развитии и поддержании нозокомиальной пневмонии.

Таблица 7.

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ РЕЖИМАХ АПТ

РЕЖИМ АПТ Тяжесть состояния по APACHE Н (баллы) Число больных, оперированн ых «по программе» П(%) Частота пневмонии п(%) Летальность п (%)

Системная АПТ+СДЖКТ (п=23) 16±2 13 (76%)* 12 (52%) 6 (26%)

Системная АПТ без СДЖКТ (п=28) 15±2 9(41%) 15 (54%) 10 (35%)

Примечание: * - достоверность различий (р<0,05) между группами.

Это относится к группе больных, оперированных в программируемом режиме (76%) с количеством санирующих релапаротомий в среднем 5 у одного больного, требующих проведения длительной ИВЛ. Эти обстоятельства являются независимыми факторами риска инфицирования нижних дыхательных путей. Тем не менее, частота развития нозокомиальной пневмонии и трахеобронхита в группе больных, получавших СДЖКТ, не только не превышала частоту этого осложнения в контрольной группе, но и имела тенденцию к снижению.

Учитывая однотипный характер комплексной интенсивной терапии в обеих группах, представляется возможным связать феномен ограничения развития нозокомиальной пневмонии с благоприятным действием СДЖКТ, блокирующим рост эндогенной условно-патогенной флоры, что препятствует дополнительному инфицированию легочной ткани. В клиническом исследовании, которое проводили мы, трудно выделить независимые факторы, способствовавшие отмеченной нами тенденции к

снижению уровня панкреатогенной инфекции при проведении СДЖКТ (диаграмма 4). Так применение СДЖКТ в комплексе АПТ сопровождалось снижением частоты развития внутрибрюшных гнойно-септических осложнений панкреонекроза с 64% до 61%, преимущественно за счет относительного уменьшения среди всех форм панкреатогенной инфекции числа больных с инфицированным панкреонекрозом до 49% по сравнению с режимом АПТ, где СДЖКТ не использована (54%).

Диаграмма 4.

ЧАСТОТА РАЗВИТИЯ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ПАНКРЕОНЕКРОЗА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПРОВОДИМЫХ РЕЖИМОВ АПТ

□ ИНИЦИРОВАННЫЙ ПАНКРЕОНЕКРОЗ ПСТЕРИЛЬН

□ ПАНКРЕАТОГЕННЫЙ АБСЦЕСС

Тем не менее, можно предположить, что наряду с оптимизацией хирургической тактики при распространенных формах панкреонекроза элиминация дополнительного источника эндогенного инфицирования в желудочно-кишечном тракте также сыграла определенную роль в оптимизации результатов лечения деструктивного панкреатита.

Исследования показали, что оптимальным режимом СДЖКТ является комбинация фторхинолонов с флуконазолом, которая имеет существенные преимущества перед энтеральным использованием неадсорбируемых из желудочно-кишечного тракта комплекса антибактериальных препаратов (аминогликозид + полимиксин В + нистатин).

Общая летальность (диаграмма 5) при панкреонекрозе и его осложнениях составила 29%.

Диаграмма 5.

ЛЕТАЛЬНОСТЬ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ РЕЖИМАХ АПТ

36%

Анализ летальности показал, что лишь определенная часть фатальных исходов могла быть связана с неэффективностью АПТ и санационного хирургического лечения. Так в I группе больных такой причиной является гибель двух больных: у одной больной выявлена неадекватно дренированная забрюшинная параколическая флегмона, а смерть второй больной была обусловлена некорригируемой полиорганной недостаточностью на 22 сутки послеоперационного периода. При применении пефлоксацина и цефепима смерть только двух больных (по одному в каждой группе) была связана с генерализацией инфекционного процесса - развитием инфекционно-токсического шока, что в определенной степени можно было связать с неэффективностью комплексной терапии, включая антибактериальные препараты. Летальные исходы других больных никак не были связаны с антимикробной терапией, поскольку четверо больных погибли в ранней фазе развития деструктивного панкреатита при явлениях панкреатогенного шока, а у остальных трех пациентов причиной гибели несомненно была неадекватная хирургическая санация некротических очагов.

Таким образом, результаты исследований позволили придти к выводу, что разработанная тактика АПТ при панкреонекрозе позволила нам в условиях продолжительных сроков заболевания и лечения, особенно при проведении многократных этапных оперативных вмешательств, предусмотреть и оптимально планировать смену нескольких режимов АПТ.

Важно отметить, что предлагаемые режимы АПТ в динамике комплексного лечения больного панкреонекрозом имеют высокую клиническую эффективность только при соблюдении методологии интегральной оценки степени тяжести состояния больного по системам-шкалам Ranson, APACHE II, ТФС и ИБП. Нам представляется, что

16

тгимизация тактики на основании разработанных алгоритмов АПТ эзволит рационально использовать эффективные и дорогостоящие тгибактериальные препараты в комплексном лечении больных знкреонекрозом.

ВЫВОДЫ

1. Полученные данные о клинической эффективности различных зжимов антибактериальной профилактики и терапии с использованием фбапенемов, фторхинолонов и цефалоспоринов IV поколения являются : но вой тактики их назначения и динамической смены в течение родолжительных сроков заболевания, интенсивного и хирургического гчения больных панкреонекрозом.

2. Общая клиническая эффективность карбапенемов составляет 89 %, ефлоксацина в комбинации с метронидазолом 80 % и ефепима+метронидазол - 81 %; при тяжести состояния больных выше 13 эллов по шкале APACHE II эффективность этих режимов ятибактериальной профилактики и терапии составляет 70 %, 53 %, 71 %, эответственно.

3. Показанием к применению различных режимов антибактериальной рофилактики и терапии у больных панкреонекрозом зависят от эъективной оценки степени тяжести больных по системам-шкалам: при шести состояния ниже 13 баллов по шкале APACHE II высокоэффективно азначение пефлоксацина с метронидазолом или внутримышечное введение арбапенемов; при тяжести состояния выше 13 баллов по шкале APACHE II оказано внутривенное назначение карбапенемов или цефепима с етронидазолом.

4. Селективная деконтаминация желудочно-кишечного тракта является эоснованным и эффективным режимом антибактериальной профилактики и грапии при распространенных и инфицированных формах панкреонекроза, эскольку включение этого режима в комплекс антибактериальной рофилактики и терапии способствует снижению летальности (с 35 % до 26 >) у больных панкреонекрозом.

5. Оптимальный алгоритм тактики АПТ при панкреонекрозе базируется а дифференцированном определении показаний к применению арбапенемов, фторхинолонов и цефалоспоринов IV поколения или их эследователыгой комбинации с учетом степени тяжести состояния эльного в течение всего периода заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В выборе оптимальной тактики антибактериальной профилактики и терапии у больных панкреонекрозом необходимо использовать всестороннюю оценку семиотики системной воспалительной реакции и степени тяжести состояния больного на основании систем-шкал APACHE II, Ranson, ТФС и ИБП.

2. При тяжести состояния больных ниже 13 баллов по шкале APACHE И необходимо внутривенное введение 1200 мг/сут. пефлоксацина в сочетаниг с метронидазолом в дозе 1,5-2,0 г/сут. с последующим переходом нг пероральный прием этого фторхинолона.

3. При тяжести состояния больных панкреонекрозом выше 13 баллов пс шкале APACHE П необходимо внутривенное введение 2-4 г/сут. имипенемг или 2-3 г/сут. меропенема. При улучшении состояния больного возможег переход на внутримышечный способ введения.

4. «Ступенчатая» антибактериальная профилактика и терапш пефлоксацином включает смену парентерального режима введенш препарата на пероральный при тяжести состояния больного по шкалам APACHE II и ТФС ниже 7 баллов и после восстановления функцш желудочно-кишечного тракта.

5. Для СДЖКТ у больных панкреонекрозом целесообразно использоват! пероралыюе или чресзондовое введение фторхинолонов (пефлоксацин (80( мг/сут.) или ципрофлоксацин (1000 мг/сут.) в сочетании с флуконазолом (50 100 мг/сут.).

6. Антибактериальная монотерапия с использованием карбапенемов i цефалоспоринов IV поколения не требует одновременного назначена антибактериального компонента селективной деконтаминации желудочно кишечного тракта и может быть дополнена пероральным назначение!* флуконазола и пробиотиков.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Антибиотикопрофилактика и терапия при панкреонекрозе. Инфекции и антимикробная терапия, 1999, № 2, с. 36 - 42 (соавт. Б.Р. Гельфанд, С.З. Бурневич, Е. Ц. Цыденжапов).

2. Системная воспалительная реакция и сепсис при панкреонекрозе. Анестезиология и реаниматология, 1999, № 6, с. 28 - 33. (соавт. B.C. Савельев, Б.Р. Гельфанд, М.И.Филимонов, С.З. Бурневич)

3. Эффективность меропенема в лечении абдоминального сепсиса у хирургических больных. Антибиотики и химиотерапия, 2000, № 5, с. 27 - 33. (соавт. Е.Б. Гельфанд, Б.Р. Гельфанд, В.И. Карабак, Е.А. Алексеева).

4. Роль антибактериальной профилактики и терапии при панкреонекрозе. Антибиотики и химиотерапия, 2000, № 5, с. 20 - 27. (соавт. B.C. Савельев, Б.Р. Гельфанд, С.З. Бурневич, Е.Б. Гельфанд, Е.А. Алексеева).

5. Селективная деконтаминация желудочно-кишечного тракта при панкреонекрозе. Вестник интенсивной терапии, 2001, № 1, с. 20 - 24. (соавт. Б.Р Гельфанд, С.З. Бурневич, Е.Б. Гельфанд, Е.Ц. Цыденжапов, Т.Б. Бражник).

6. Оценка эффективности различных режимов антибактериальной профилактики и терапии при панкреонекрозе. I. Карбапенемы. Consilium medicum, 2001 (приложение).- с. 12-15. (соавт. Б.Р. Гельфанд, М.И, Филимонов, С.З. Бурневич, Е.Б. Гельфанд и др.).

7. Оценка эффективности различных режимов антибактериальной профилактики и терапии при панкреонекрозе. I. Пефлоксацин. Consilium medicum, 2001 (приложение), с.31 - 33. (соавт. Б.Р. Гельфанд, С.З. Бурневич, Е.Б. Гельфанд, Д.А. Пухаев).

8. Антибактериальная терапия при отдельных формах абдоминальной хирургической инфекции. Consilium medicum, 2000 (приложение).- с. 4 - 7. (соавт. Б.Р. Гельфанд, В.А. Гологорский, С.З. Бурневич, Е.Б. Гельфанд и др.).

9. Эффективность пефлоксацина ("Абактала") в комплексном лечении больных с панкреонекрозом. Антибиотики и химиотерапия, 2001,- № 5, с. 24 - 27. (соавт. Б.Р. Гельфанд, С.З. Бурневич, Е.Б. Гельфанд и др.).

10. Оценка эффективности различных режимов антибактериальной профилактики и терапии при панкреонекрозе. Анестезиология и реаниматология, 2001, № 1,- с. 8 - 12. (соавт. Б.Р. Гельфанд, М.И, Филимонов, С.З. Бурневич, Е.Б. Гельфанд и др.).