Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Сравнительная оценка эффективности базисных препаратов при лечении детей и подростков, больных различными вариантами ювенильного идиопатического артрита

На правах рукописи

БУХАРЕВА Ольга Николаевна

ииЛ153940

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ БАЗИСНЫХ

ПРЕПАРАТОВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ, БОЛЬНЫХ РАЗЛИЧНЫМИ ВАРИАНТАМИ ЮВЕНИЛЬНОГО ИДИОПАТИЧЕСКОГО АРТРИТА

14.00.09 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САМАРА - 2007

003053940

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

Доктор медицинских наук, профессор КЕЛЬЦЕВ Владимир Алексеевич ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Доктор медицинских наук, профессор Муталов Айрат Гайнетдинович Доктор медицинских наук, профессор Струков Виллорий Иванович

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ:

ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

/I я

ЗАЩИТА ДИССЕРТАЦИИ состоится чЖ^¿¿¿¿¿/¿/р 2007 года в /О часов на заседании диссертационного совета К 208.085^)1 при ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» (443079, г.Самара, пр. К.Маркса, 165 «Б»),

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» (ул. Арцыбушевская, 171).

Автореферат разослан « /3

^¿А'2007г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Актуальность проблемы

Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) представляет собой хроническое воспалительное заболевание суставов, начавшееся у детей до 16-ти летнего возраста (Кузьмина H.H., Алексеева Е.И. и соавт., 2005).

ЮИА относится к числу наиболее тяжелых и социально значимых форм хронической патологии у детей. Высокая частота встречаемости по сравнению с другими ревматическими заболеваниями детского возраста, тенденция к ранней инвалидизации и возможность системных проявлений с вовлечением в патологический процесс внутренних органов диктуют необходимость более тщательного и комплексного обследования и подбора адекватной терапии.

По данным МЗ РФ распространенность ЮИА на территории у детей в возрасте до 18 лет составляет 62,3 на 100 тыс. детского населения (Баранов A.A., Алексеева Е.И., 2006).

Активное изучение этой патологии ведется с ютинико-иммунологических позиций. Комплексное исследование показателей иммунокомпетентных клеток крови у детей, больных ЮИА, в динамике заболевания может способствовать разработке критериев ранней диагностики и контроля иммунного статуса больного ребенка в процессе подбора адекватной терапии. Это имеет большое значение, поскольку своевременность начала и адекватность проводимого лечения определяют длительность и качество жизни ребенка (Алексеева Е.И. и соавт., 2004, Кельцев В.А.,2005).

Учитывая то, что проспидия хлорид, циклоспорин А и соли золота достаточно эффективны в качестве монотерапии при лечении ЮИА, а сульфасала-зин уже более 40 лет используется для лечения ревматоидного артрита, нам представляется важным сравнить клиническую эффективность данных базисных препаратов.

Цель исследования:

научное обоснование дифференцированного подхода к назначению базисных препаратов при лечении детей и подростков, больных ювенильным идиопатическим артритом.

Задачи исследования:

1. на основании клинико-инструментальных методов исследования определить особенности развития и течения ЮИА в зависимости от возраста дебюта заболевания;

2. изучить особенности показателей клеточного и гуморального иммунитета, а также ФНО-а, ИЛ-Iß, ИЛ-4, ИЛ-6 в сыворотке крови при различных вариантах течения ЮИА и выделить из них наиболее информативные в разных возрастных группах в зависимости от варианта течения ЮИА;

3. изучить динамику количественных показателей ФНО-а, ИЛ-1 ß, ИЛ-4, ИЛ-6 в сыворотке крови при лечении детей и подростков, больных ЮИА, сульфасалазином, циклоспорином А, проспидия хлоридом и солями золота;

4. на основании анализа клинического течения, контроля иммунологических показателей и цитокинового профиля определить наиболее эффективные и

безопасные препараты и возможные варианты их комбинаций в лечении различных форм ЮИА.

Научная новизна

Впервые проведен динамический анализ показателей клеточного и гуморального иммунитета, а также ФНО-а, ИЛ-1В, ИЛ-4.ИЛ-6 в сыворотке крови у детей, больных различными вариантами ЮИА, в ходе сравнительных клинических исследований по определению эффективности лекарственных препаратов патогенетического действия.

Впервые определена роль цитокиновой регуляции иммунопатологического процесса ЮИА, влияющая на конкретные проявления заболевания.

Разработаны эффективные схемы лечения, изучена переносимость и возможность взаимного комбинирования следующих препаратов: сульфасалазина, циклоспорина А, проспидия хлорида и солей золота.

Практическая значимость

Показана необходимость оценки общего иммунного статуса и некоторых показателей цитокинового профиля у детей, больных ЮИА. Это дает возможность определить особенности течения различных вариантов ЮИА, показания к назначению патогенетических препаратов. Наблюдение за состоянием показателей гуморального, клеточного звеньев иммунитета и цитокиновых показателей в динамике позволяет оценить эффективность их действия. Результаты проведенных исследований внедрены в клиническую практику кардиоревмато-логического отделения Самарского Областного Клинического Кардиологического Диспансера, а так же могут быть использованы кардиоревматологами в стационарах, поликлиниках и санаториях.

Положения, выносимые на защиту:

1. Клинические проявления артритов у детей, изученные в настоящем исследовании, полностью соответствовали вариантам течения ЮИА и были взаимосвязаны с определенными изменениями в иммунном статусе и дисбалансе про- и противовоспалительных цитокинов при соответствующих вариантах ЮИА.

2. Общей закономерностью изменений в иммунной системе у детей, больных ЮИА, является количественный дефицит Т-лимфоцитов с цитотоксиче-ской (супрессорной) активностью (СБ8+) и активация Т-лимфоцитов-хелперов (СБ4+), тесно взаимосвязанных с характерным дисбалансом изученных про-воспалительных (ИЛ-1В, ИЛ-6, ФНО-а) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4).

3. Выбор и оценка эффективности базисных препаратов, а также динамический контроль за проводимым лечением должен осуществляться с использованием стандартизированных клинических критериев. Использование в этих целях показателей клеточной, гуморальной иммунной регуляции и цитокинового профиля позволяет более точно оценить воздействие базисных препаратов на основные патогенетические звенья развития патологического процесса.

Апробация работы

Материалы исследования доложены и обсуждены на областных научно-практических конференциях «День кардиоревматолога» (Самара, 2004-2006);

на межрегиональной конференции молодых ученых и специалистов «Аспирантские чтения» (Самара, 2005); на IV съезде ревматологов России (Казань, 2005); на XII и XIII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2005,2006); на X съезде педиатров России (Москва, 2006).

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 112 страницах машинописного текста и иллюстрирована 12 таблицами и 28 рисунками. Состоит из введения, обзора литературных источников, материалов и методов исследования, клинической характеристики больных, двух глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список использованных источников включает в себя 201 наименование, из которых 102 отечественных и 99 иностранных авторов.

Материал и методы исследования

В основу работы положены результаты обследования 110 детей в возрасте от 3 до 18 лет, больных ювенильным идиопатическим артритом. Исследования проводились с 2002 по 2004 гг. на базе детского кардиоревматологического отделения Самарского Областного Клинического Кардиологического Диспансера (главный врач д.м.н. С.М. Хохлунов). Для постановки и верификации диагноза использовались классификационные критерии ювенильного идиопатического артрита (Durban, 1997). Иммунологические исследования проводились на базе Центральной Научной Исследовательской Лаборатории Самарского Государственного Медицинского Университета (директор д.м.н. профессор JI.T. Волова). В качестве данных контрольной группы были использованы результаты иммунологических показателей здоровых детей, полученные в работах ЕЛО.Просвирова, В.В.Рязановой, А.А.Барановой и Е.Э.Видмановой, выполненных на кафедре факультетской педиатрии СамГМУ и показавшие стабильные иммунологические показатели у здоровых детей Самарской области с 1999 по 2004 гг.

У больных изучались данные анамнеза, проводились общеклинические и инструментальные исследования (общий анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, рентгенография пораженных суставов, консультации узких специалистов - окулиста, оториноларинголога).

Иммунологические исследования проводились до начала лечения и не ранее чем через 6 месяцев после начала лечения модифицирующими препаратами.

Идентификацию лимфоцитов и их субпопуляций осуществляли стандартным методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием моно-клональных антител (ИКО-86 и ИКО-31), выпускаемых Нижегородским НПК «Препарат», к их поверхностным антигенам (CD). Результаты выражали в процентах и абсолютных числах; индекс CD4+/CD8+ представлял собой отношение процентного содержания этих клеток в крови. Это позволяет получить информацию о субтипе лимфоцитов, стадии их дифференцировки и активации. Выявляли Т-лимфоциты (CD3+), Т-хелперы/индукторы (CD4+), Т-цитотоксические/супрессорные клетки (CD8+), натуральные киллеры (CD 16+), зрелые В-лимфоциты (CD 19+), активированные лимфоциты (HLA-

DR+) и лимфоциты, экспрессирующие специализированный рецептор сигналов к индукции апоптоза - Fas - антиген (CD 95+).

Концентрацию иммуноглобулинов G, А, М в сыворотке крови у больных определяли модифицированным методом радиальной иммунодиффузии (Mancini G. с соавт., 1965) с использованием моноспецифических сывороток, выпускаемых Нижегородским предприятием по производству бактерийных препаратов; результаты выражали в г/л.

Для определения циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови использовался метод преципитации с раствором полиэтиленгликоля (ПЭГ 6000) (Белокриницкий Д.В., 1987). В низкой концентрации он преципити-рует преимущественно растворимые комплексы антиген-антитело с различной молекулярной массой. Оценку содержания ЦИК проводили методом спектро-фотометрии, основанным на прямой регистрации потери проходящего света или интенсивности светорассеяния при добавлении ПЭГ с помощью спектрофотометра. Результаты выражали в единицах оптической плотности (ед.опт.пл.)

Ревматоидный фактор (РФ) определяли с помощью реакции латекс - агглютинации (частицы латекса, нагруженные IgG человека). Использовался готовый диагностикум РФ, приготовленный на основе частиц латекса, нагруженных гамма-глобулином человека; результаты выражали в титрах антител.

ФНО-а, ИЛ-1В, ИЛ-4, ИЛ-6 в сыворотке крови определяли методом им-муноферментного анализа с применением наборов реагентов, выпускаемых ООО «Протеиновый контур» (г.Санкт-Петербург, 2004), по прилагаемым инструкциям, результаты выражали в пг/мл.

Полученные результаты исследований обработаны методом вариационной статистики с определением среднеарифметической величины (М), средне-квадратического отклонения (5) и среднеквадратической ошибки (т). Статистическую достоверность различий между сравниваемыми показателями у больных и здоровых детей определяли по таблице Стьюдента-Фишера (Мерков A.M., Поляков Л.С., 1974). Расчеты проводились с помощью прикладного пакета EXCEL 2000.

Результаты обследования Все дети были разделены на 3 возрастные группы: от 3 до 6 лет, от 7 до 12 лет и от 13 до 18 лет. В группу обследованных детей вошли 48 мальчиков и 62 девочки. Триггерные факторы, непосредственно предшествующие развитию ЮИА, были обнаружены у 78 детей: травмы у 27 детей, острые респираторные заболевания у 43 детей, профилактические прививки у 8 детей. Варианты течения ЮИА были представлены в виде полиартрита серонегативного у 24 детей, олигоартрита персистирующего у 48 и олигоартрита распространяющегося—у 38 детей.

Анализируя результаты проведенного исследования, мы выявили, что персистирующий олигоартрит преобладал в младшей и средней возрастных группах и протекал на фоне высокой и умеренной активности воспалительного процесса с преимущественным поражением средних суставов нижних конечностей.

Распространяющийся олигоартрит преобладал в старшей возрастной группе; протекал на фоне средней и минимальной активности воспалительного процесса с преимущественным поражением средних и крупных суставов, с последующим вовлечением в патологический процесс мелких суставов.

Наибольшее число больных с полиартитическим вариантом ЮИА наблюдалось в старшей возрастной группе, заболевание протекало с высокой и умеренной степенью воспалительной активности. Суставной синдром сопровождался симметричным поражением суставов. Крупные, средние и мелкие суставы вовлекались в патологический процесс с одинаковой частотой.

Исследуя уровень иммунологических показателей в клинических группах, мы рассматривали зависимость распределения каждого параметра в возрастном аспекте при различных вариантах ЮИА.

Наиболее наглядно изменения иммунологических показателей представлены в младшей возрастной группе, где отмечалось незначительное повышение в сыворотке крон и уровня Хц А, ^ М и снижение титра комплемента (ТК) относительно нормы. В значениях й и количестве ЦИК определяются значительные колебания показателей в зависимости От варианта течения ЮИА относительно нормы и между собой (рис. 1.1 и 1.2),

ЕЗлолиартрит ¡Волигоартрит персист

□ олигоартрит распростр ЕЗ норма

Рис. 1,1. Показатели гуморального иммунитета в сыворотке крови детей отЗ да 6 лет в зависимости от варианта течения ЮИА

□ полиартрит и оли го артрит персист

а апигаартр'/л распростр о норма

Рис. 1.2. Показатели гуморального иммунитета в сыворотке крови дегей от 3 до 6 лет в зависимости от варианта течения ЮИА

В средней возрастной группе изменения показателей гуморального иммунитета были аналогичными, и более выраженными у детей с полиартритом; а в старшей возрастной группе наиболее значительные изменения относительно нормы мы выявили у детей с распространяющимся олигоартритом.

Изменение СО-маркеров лимфоцитов периферической крови при различных вариантах ЮИА, независимо от возраста, соответствовало основным патогенетическим механизмам ЮИА: существенное повышение Т-лимфоцитов-хелперов (С04+), выраженное снижение активности Т-лимфоцитов с иитоток-сической активностью (С08+), соответствую шее повышение иммунорегуля-торного индекса (ИРИ) (СВ4+УСВ8т). Кроме того, отмечалось умеренное увеличение содержания В-лимфоцитов (С019+), а также четко проявляющиеся признаки нарушения взаимодействия между различными субпопуляциями лимфоцитов (повышение СЭ95+ и НЬА-ОЛ+лимфоцитов). Наиболее выраженными данные изменения были в младшей возрастной группе, при полиартрите (рис.2).

СОЗ+ С СР8+ С »16+ С 018+ С0Э5+ нщ.01*+ СР4+|С08+

□ полиартрит Оолигоартрит перепет

□олигоартритраспростр ¡норма

Рис. 2. Изменение СО-маркеров при различных формах ЮИА в группе детей

от 3 до 6 лет

Преобладание реакций того или иного звена иммунитета в патогенезе заболевания определяется степенью дифференшровки Т-лимфоцитов -хелперов 1-го или 2-го типа и спектром цитокинов, которые они вырабатывают в ответ на антигенную стимуляцию.

Различные клинические и биологические проявления ЮИА, включающие лихорадку, артрит, атрофию мыши, анемию, синтез острофазовых белков, активацию Т- и В'клеток, фибробластов, клеток синовиальной оболочки и костную резорбцию, связывают с повышенным сингезом и активностью ИЛ-1 аль-

фа и бета, ФНО-альфа и ИЛ-6. Проваспалительные цитоккны не только определяют развитие экстраартикулярных проявлений, но и активность синовита.

Учитывая вышеизложенное, нами были проведены исследования уровней цитокинов в крови детей, больных ЮИА. Для расчета нормы использовались данные, полученные в результате обследования 30 условно здоровых детей, находившихся на диагностическом обследовании в детском отделении СОККД, не имеющих признаков острых и хронических воспалительных заболеваний (таблица 1).

Таблица 1

Показатели цитокиноаого профиля здоровых детей, пг/мл

ИЛ-16 ИЛ-4 ИЛ-6 ФНО-а

81,2-88,6 42,4-48,5 96,4-99,8 7,1-9,3

Анализируя содержание интерлейкинов в зависимости от степени воспалительного процесса, во всех случаях мы отметили повышение уровня провос-п длительных и снижение уровня противовоспалительных интерлейкинов (рис.З).

Рис.3. Содержание интерлейкинов в сыворотке крови в зависимости от степени активности

ЮИА

ИП1 ИЛ 4 ИП 6 ФИО

□ I ст.акт. г II ст.зит. ОIII ст.акт. [Энорма

По результатам проведенного исследования можно заключить, что для ЮИА характерно:

1) значение уровня ИЛ-18 в сыворотке крови повышается прямо пропорционально степени активности воспалительного процесса и количества пораженных суставов;

2) повышение уровня ФНО-а в сыворотке крови напрямую зависит от активности процесса, количества пораженных суставов и предшествует развитию ярко выраженного суставного синдрома;

3) уровень ИЛ-4 в сыворотке крови обратно пропорционален степени активности воспалительного процесса, что может свидетельствовать о снижении противовоспалительной активности;

4) повышение уровня ИЛ-6 в сыворотке крови находится в прямой зависимости от степени активности воспалительного процесса и развития костно-деструктивных изменений в суставах.

Таким образом, изучая цитокиновый профиль при ЮИА, можно отметить характерные особенности изменения этого иммунологического звена, что позволяет более точно установить диагноз заболевания, механизм нарушения иммунной системы и назначить эффективную патогенетическую терапию при различных формах иммунопатологии.

До настоящего времени лечение ЮИА остается сложной клинической проблемой. В комплексной терапии ЮИА важное место занимают базисные препараты, которые оказывают глубокое подавляющее влияние на иммуновоспа-лительный процесс. Всем детям с различными вариантами ЮИА назначались следующие модифицирующие болезнь препараты: ауранофин (Ауропан «Ю1КА»), сульфасалазин (Сульфасалазин «КИСА»), проспидия хлорид (Про-спидин «Микроген»), циклоспорин А (Сандиммун-неорал «Моуаг^э»).

Критерии включения больных в исследование:

- информированное согласие ребенка старше 14 лет или родителей детей младше 14 лет на включение в исследование;

- отсутствие базисной терапии не менее чем за 3 месяца до начала исследования.

Критерии исключения:

- определение нозологической принадлежности ЮИА у детей к группе: другие недифференцированные артриты;

- наличие в анамнезе токсических или других нежелательных реакций на применение базисных препаратов.

Назначение препаратов проводилось в следующих дозах:

1. ауранофин по 3 мг в сутки, у детей старше 14 лет при тяжелом течении ЮИА по 6 мг в сутки в один прием вечером;

2. сульфасалазин по 30-40 мг/кг/сутки, препарат назначался с дозы 5-10 мг/кг/сутки и постепенно, каждую неделю, доза удваивалась до расчетной;

3. проспидин по 100 мг в сутки в течение первых 10 дней, затем по 100 мг через день и далее 100 мг 1 раз неделю, внутримышечно;

4. циклоспорин А 3,0-4,5 мг/кг/сутки в 2 приема.

Так как в данном исследовании дети с полиартритом составляли достаточно немногочисленную группу, и только им назначался Циклоспорин А, от назначения сульфасалазина больным с полиартритическим вариантом ЮИА решено было воздержаться.

Формирование групп проводилось так, чтобы в каждой группе были представлены все возрастные категории и распределение детей осуществлялось по клинико-лабораторной активности и количеству пораженных суставов (олиго-и полиартрит). Количество больных в группах для достоверного статистического сопоставления определили не менее 8 человек (таблица 2).

Таблица 2

Распределение детей, больных ЮИА, в зависимости

от вида базисной терапии

Клиническая форма артрита Ауранофин Проспидин Циклоспорин А Сульфаса-лазин

Олигоартрит 12 10 0 16

распространяющийся

Олигоартрит персистирующий 15 12 0 21

Полиартрит 8 8 8 0

Всего 35 30 8 37

Для стандартизации определения клинической эффективности базисных препаратов мы применяли критерии Американской коллегии ревматологов по динамике суставного синдрома и реактивности воспалительного процесса. Критерии АС1120/АС1150/АС1170 являются общепризнанными международными критериями для оценки эффективности базисной терапии и показывают суммарное улучшение клинико-лабораторных показателей (не менее 5 из 7) у конкретного больного на 20% (АСЯ20), на 50% (АС1150) и на 70% (АС!170).

Продолжительность сравнительного клинического испытания составляла 12 месяцев, так как большинство исследуемых препаратов начинают оказывать базисное действие в период от 6 недель до 6 месяцев; кроме того, достоверно оценить динамику рентгенологических, иммунологических и функциональных показателей на фоне базисной терапии можно только в течение года.

На рисунке 4 представлена эффективность циклоспорина в зависимости от длительности проводимой терапии.

ДСК 20 ДСН 60 ДСП 70

□ Через в месяцев после начала терапии

□ Через 12 месяцев после начала терапии

Рис. 4. Эффективность циклоспорина А при (ОИА

Согласно данным критериям, удовлетворительный результат от лечения циклоспорином после 6 месяцев от начала терапии получен почти у 60% больных. Через 12 месяцев после начала терапии процент больных, отвечающих критериям АСК 20, увеличился до 67%, что можно связать с дополнительно проводимой пульс-терапией и локальной терапией на фоне высокой лабораторной активности, т.к. данный препарат применялся только у пациентов с полиар-тикулярным вариантом ЮИА.

Что касается хорошего и отличного результата лечения, то он встречался реже, чем удовлетворительный, так как улучшить состояние больного на 50% и 70% от исходного всегда труднее. Несмотря на это, и 50-ти процентное улучшение по комплексу данных встречалось не так уж и редко. Через 6 месяцев после начала терапии число пациентов составляло 45%, а через 12 месяцев -42%, что укладывается в пределы статистической погрешности. В ходе наблюдения отмечалась некоторая резистентность к терапии в зависимое™ от длительности ее проведения, что требовало подключения другого базисного препарата с целью купирования патогенетических изменений,

Проспидин назначался при всех вариантах ЮИА (рис.5).

I

[

АСР120

лето

АСЯ70

ОПроспндин, через Б месяцев после начала терапии □ Проспидин, через 12 месяца а после качала терапии

Рис. 5 Эффективность проспиднна при ГОИА

Удовлетворительный результат мы получили у 52% детей через 6 месяцев после начала терапии, и у 61 % - после года применения. Хороший аффект наблюдался у 40 % больных. Отличный результат отмечали 18% больных после 6 месяцев, и 21 % - через 12 месяцев от начала приема. Как видно из рисунка, эффективность препарата связана с длительностью его применения, так как с увеличением длительности терапии, возрастал процент пациентов с хорошим, удовлетворительным и отличным ответом на терапию.

На терапию ауранофином ответили меньшее число пациентов (рис.6).

АСЯ 20

АСЯбО

АСК 70

□ Через б месяцев после начала терапии

□ Через 12 месяцев после начала терапии

Рис. 6. Эффективность ауранофина при ЮИА

Удовлетворительный эффект был получен у 46 % бальных после 6 месяцев применения, и у 51% - после 12 месяцев применения ауранофина. Здесь выявлена та же закономерность, что и при применении л рос п иди на, т.е. усиление терапевтического эффекта в зависимости от длительности терапии. Хороший эффект отмечали около 20 % детей, отличный эффект - 11% детей независимо от длительности терапии. Практически всегда степень эффективности зависела от варианта течения и активности ЮИА. Больший процент «отвечающих» пациентов был в группе олигоартрита распространяющегося.

Изучая эффективность сульфасалазина в зависимости от длительности приема данного препарата (рис.7) выявлено, что удовлетворительный эффект

АСИ 20 АС К 50 АСЯ 70

□ Через 6 месяцев после качала терапии

□ Через 12 месяцев поспе начала терапии

Рис.Т. Эффективность сульфасапазина при ЮИА

на фоне приема данного препарата получили 35% бальных, причем возрастания количества «отвечающих» больных в зависимости от длительности терапии не отмечалось. Хорошее улучшение состояния отметили только 18% детей после 6 месяцев от начала терапии сульфасалазином, а отличный - всего 5%. Через 12 месяцев непрерывной терапии отличный результат несколько возрос и составил 6%, что статистически недостоверно.

Кроме низкой эффективности в качестве монотерапии, данный препарат отличает большее количество нежелательных реакций.

Помимо изучения эффективности базисных препаратов по динамике клинике-л абораторных показателей, мы оценивали изменение содержания интер-лейкинов ИЛ-1В, ИЛ-4, ЙЛ-б, ФНО-а. в сыворотке крови для каждого варианта течения ЮИА (рис.8, 9, 10), Результаты проведенного исследования полностью подтверждают эффективность препаратов, оцениваемую по динамике суставного синдрома и воспалительной активности по лабораторным данным.

ИЛ -1 ИЛ-4 ИЛ-6 ФНО

о Проспидин б Циклоспорин А о Аурэнифин G До печения

Рис,8. Уровень содержания иигерлейкинов в зависимости от проводимой Оазисной терапии при полиартрите

На фоне проводимой терапии полиартикул яркого варианта ювенильного идиопатического артрита, мы выявили значительное снижение уровня провос-палительных цитокинов, а именно: ИЛ-IВ и ИЛ-6 при использовании изучаемых препаратов в порядке ослабления их действия; проспидин, циклоспорин, ауранофин.

Изучая уровни содержания пров ос л ал ител ь н ых интерлейкинов у детей с распространяющимся олигоартритом, выявлено значительное снижение ИЛ-1 при использовании всех базисных препаратов. Достоверное снижение уровня ИЛ-6 наблюдалось в группе детей, получавших проспидин,

sao " —— ~ - — — ...........■

МЛ-1 ИЛ-Í ил-e ФНО

О Проспидин □ Аурзисфин Й Сульфзсапазин Й До лечения

Рис.9. Уровень содержания интерлейкинов в зависимости от проводимой базисной терапии при распространяющемся артрите

Анализируя динамику содержания провоспалительных интерлейкинов у детей, получающих лечение с персистирующим олигоартритом, наиболее эффективным оказался сульфасалазии.

ИЛ-1 ИЛ-4 ИЛ-8 ФНО

□ Проспидин □ Ауранофин □ Сульфасалазин □ До лечения

РисЛО. Уровень содержания и ¡перл емки лов в зависимости от проводимой базисной терапии при перскстирующем артрите

Таким образом, оценивая воздействие различных препаратов на клиннко-лабораторные показатели, можно сказать, что нет лекарственных средств высокоэффективных при всех вариантах артритов у детей.

По нашим наблюдениям при полиартрите препаратом выбора могут являться проспидин, затем циклоспорин. При распространяющемся олигоартриге - проспидин, ауранофин. При персистирующем олигоартриге - сульфасалазин, проспидин.

Кроме анализа клинической эффективности, важной составляющей в определении предпочтений при назначении базисной терапии являлась безопасность и переносимость препаратов, для чего проводилась кпинико-инструментальная и лабораторная оценка их действия.

На основании полученных данных наилучшая переносимость отмечена при введении проспидина (4) и назначении циклоспорина (2), Хорошая переносимость отмечена при приеме ауранофинз (5) и удовлетворительная - при приеме сул ьфасалазина (10).

Кроме оценки пере но си мости, изучен и с нежелательных реакций позволяет сделать вывод о наилучших комбинациях базисных препаратов в случае неэффективности последних в качестве монотерапии. Например, учитывая перекрестные нежелательные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта у ауранофин а и сул ьфасалазина, данная комбинация может оказаться достаточно токсичной.

Нами была проанализирована комбинированная терапия у 7 больных с торпидным течением заболевания. В основном это были дети с пол партикулярным и распространяющимся вариантом течения ЮИД. На рисунке 11 представлена эффективность комбинации препаратов: ауранофина и циклоспорина через 24 и 36 месяцев непрерывной терапии. Удовлетворительный эффект был

получен у 59 % и 76 % пациентов соответственно, что достоверно выше, чем при монотерапии. Хороший результат отметили около 40 % детей, и отличный - практически 30 %. Эффективность данной комбинации повышалась в зависимости от длительности проведения терапии.

ДСК 20 ДСК 50 АС Я 70

□ Через 24 месяца после начала терапии О Через 36 месяцев после начала терапии

Рис. 11. Эффективность комбинированной терапии (ауранофин - циклоспорин)

Аналогичным образом нами были проанализированы следующие комбинации препаратов: ауранофин - проспидин, циклоспорин - сульфасалазин, проел идин --сульфасалазин.

Таким образом, оптимальный выбор базисного препарата осуществляется для конкретной формы ЮИА. При пол партикулярной форме с высокой степенью активности воспалительного процесса предпочтение отдается циклоспорину и проспидину. При ол и гоарти кул я рно м варианте ЮИА препаратами выбора являются ауранофин и сульфасалазин. Но ни один из базисных препаратов не является исключительным при индивидуальном выборе лечения, и очень часто приходится применять комбинированную терапию.

выводы

1. Из всех вариантов течения ЮИА, олигоартрит, особенно персистирующий, чаще развивается в младшей возрастной группе. Полиартрит преимущественно дебютирует в средней и старшей возрастной группе. Также для них характерен распространяющийся вариант олигоартрита.

2. Важными патогенетическими факторами в реализации иммунопатологических процессов при ЮИА являются: существенное повышение в сыворотке крови Т-лимфоцитов-хелперов (СЭ4+), выраженное снижение активности Т-лимфоцитов с цитотоксической активностью (С08+) с повышением иммуноре-гуляторного индекса (ИРИ) (С04+/С08+). Кроме гого, характерны умеренное увеличение содержания В-лимфоцитов (СО 19+) и признаки нарушения взаимо-

действия между различными субпопуляциями лимфоцитов с повышением СБ95+ и НЬА-ОЯ+лимфоцитов.

3. В результате динамического наблюдения за изменениями клинико-лабораторных, иммунологических показателей и содержания изученных цито-кинов в сыворотке крови на фоне базисной терапии определены наиболее эффективные препараты в лечении полиартикулярного и олигоартикулярного вариантов ЮИА, требующие дифференцированного подхода к назначению базисной терапии.

4. Учитывая профиль безопасности и эффективности исследуемых препаратов для базисной терапии, циклоспорин и проспидин сохраняют свою активность в течение длительного времени и показаны в качестве монотерапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для уточнения диагноза и определения значимости патогенетических изменений показано исследование показателей клеточного и гуморального иммунитета, наиболее информативных при данной патологии, а именно: С04+, СБ95+,С04+/СВ8+, СБ8+, НЬЛ-БИ, ^ в, ЦИК в сыворотке крови.

2. Анализ уровней цитокинов в сыворотке крови позволяет определить индивидуальные особенности течения заболевания. Повышение уровня ИЛ-6 в сыворотке крови позволяет прогнозировать развитие наиболее выраженных ко-стно-деструктивных изменений с ранних стадий заболевания, поэтому даже при отсутствии выраженной активности следует проводить максимально эффективную базисную терапию.

Высокое содержание ИЛ-1 в сыворотке крови определяет развитие заболевания, характеризующееся суставным синдромом с выраженным экссудативным и пролиферативным компонентом.

ИЛ-4 обладает четким противовоспалительным потенциалом, поэтому повышение содержания данного цитокина в сыворотке крови определяет наиболее благоприятное течение ЮИА и позволяет использовать щадящую тактику в терапии.

3. Результаты сравнительных клинико-иммунологических испытаний основных базисных препаратов позволяют проводить раннюю эффективную и достаточно безопасную терапию различных вариантов ЮИА. В лечении полиартритического варианта ЮИА наиболее эффективными оказались циклоспорин и проспидин. Для распространяющегося варианта ЮИА - проспидин, ауранофин, а для персистирующего варианта ЮИА - проспидин и сульфасалазин.

4. Для наиболее тяжелых форм ЮИА целесообразны комбинации следующих препаратов: проспидин - сульфасалазин, циклоспорин - сульфасалазин, ауранофин - проспидин, ауранофин - циклоспорин.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Бухарева О.Н., Кельцев В.А., Гребенкина Л.И. Проспидин в терапии юве-нильного идиопатического артрита (ЮИА) // Научно-практический журнал Союза педиатров России «Вопросы современной педиатрии». - 2006.- Т.5.-№1.- С.ЗЗЗ.

2. Бухарева О.Н., Кельцев В.А., Просвиров Е.Ю., Гребенкина Л.И., Филиппен-кова Н.А.Опыт лечения сандиммуном-неоралом (циклоспорином А) детей, больных ЮИА // Научно-практический журнал Союза педиатров России «Вопросы современной педиатрии». - 2006.-Т.5,- №1.- С.334.

3. Гребенкина Л.И., Кельцев В.А., Бухарева О.Н., Филиппенкова H.A. Сравнительный анализ эффективности использования модифицирующих препаратов ауранофина и делагила при лечении детей и подростков, больных ЮИА // Научно-практический журнал Союза педиатров России «Вопросы современной педиатрии». - 2006.-Т.5,- №1.-С.355.

4. Гребенкина Л.И., Кельцев В.А., Бухарева О.Н., Филиппенкова H.A. Карипа-зим в леяешш детей, больных ЮИА с синдромом контрактур // Научно-практический журнал Союза педиатров России «Вопросы современной педиатрии». - 2006.- Т.5.- №1,- С.355.

5. Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Бухарева О.Н., Иванов A.C., Платонова Н.В., Кудряшова О.И. Патогенетическое обоснование базисной терапии детей, больных ЮИА //Сборник научных трудов «Региональные особенности развития и охраны здоровья детей и подростков». - Уфа, 2005,- С.124.

6. Гребенкина Л.И., Кельцев В.А., Бухарева О.Н. Сравнительный анализ эффективности использования модифицирующих препаратов ауранофина и сульфа-салазина при лечении детей и подростков, больных ЮИА // XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тезисы докладов - М, 2006.-С.110.

7. Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Бухарева О.Н., Иванов A.C., Кудряшова О.И., Платонова Н.В. Сравнительный анализ эффективности сандиммуна неорала и делагила при лечении детей, больных ЮИА // XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тезисы докладов - М, 2006.-С.161.

8. Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Бухарева О.Н., Иванов A.C., Прокопенко О.И., Платонова Н.В., Стадлер Е.Р. Алфлутоп в лечении подростков, больных ЮИА, осложненным остеоартрозом // XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тезисы докладов — М, 2006.- C.145.

9. Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Бухарева О.Н., Иванов A.C., Прокопенко О.И., Платонова Н.В., Стадлер Е.Р. Эффективность и безопасность нурофена (ибупрофена) при лечении, больных ЮХА // XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тезисы докладов - М, 2006.- С.145.

10. Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Бухарева О.Н., Иванов A.C., Платонова Н.В. Опыт применения антицитокинового препарата ремикейд (инфликсимаб) у больных ЮИА // Х1П Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тезисы докладов - М, 2006.- С.110.

11. Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Бухарева О.Н., Иванов A.C., Платонова Н.В., Кудряшова О.И. Лечение капьциновой остеопороза у детей младшего возраста, больных ЮИА // XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тезисы докладов - М, 2006.- С. 185.

12. Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Бухарева О.Н., Иванов A.C., Кудряшова О.И., Платонова Н.В., Стадлер Е.Р. Влияние натекаля на минеральную плотность костной ткани у подростков, больных ЮИА // XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тезисы докладов - М, 2006.-С.291.

13. Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Бухарева О.Н., Иванов A.C., Кудряшова О.И., Платонова Н.В. Динамика интерлейкина 10 в зависимости от вида базисной терапии у детей, больных ЮИА // Х1П Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тезисы докладов - М, 2006,- С.162.

14. Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Бухарева О.Н., Просвиров Е.Ю. Модифицирующие болезнь препараты и их влияние на качество жизни детей и подростков, больных ЮИА, осложненным остеоартрозом (остеоартритом) И Научно-практическая ревматология «Тезисы конгресса ревматологов России».- Казань,

2005.- С.60.

15. Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Бухарева О.Н., Прокопенко О.И.Применение инфликсимаба у больных ювенильным идиопатическим артритом // XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тезисы докладов - М, 2005,- С.257.

16. Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Бухарева О.Н., Иванов A.C. Влияние артры на качество жизни подростков, больных ЮИА, осложненным остеоартрозом // «Сборник тезисов докладов научно-практической конференции».- Самара,

2006.-С.208.

17. Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Бухарева О.Н., Прокопенко О.И. Комбинированная терапия доной больных ЮИА, осложненным остеоартрозом // «Сборник тезисов докладов научно-практической конференции».-Самара, 2006.-С.209.

18. Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Бухарева О.Н., Стадлер Е.Р. Эффективность натекаля при лечении остеопороза у подростков, больных ЮИА // «Сборник тезисов докладов научно-практической конференции».-Самара, 2006.-С.220.

19. Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Бухарева О.Н., Просвиров Е.Ю. Кондронова в комплексном лечении остеоартроза у детей и подростков, больных ЮИА // Научно-практический журнал Союза педиатров России «Вопросы современной педиатрии». - 2006,- Т.5.- №1.- С.407.

20. Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Бухарева О.Н., Иванов A.C., Прокопенко О.И., Платонова Н.В. Взаимосвязь иммунной и эндокринной систем у детей и подростков, больных ЮИА // «Вестник Самарского государственного университета».- Самара, 2006.-№6/2.-С.58-64.

21. Бухарева О.Н., Иванов A.C., Прокопенко О.И., Платонова Н.В. Взаимосвязь иммунной и эндокринной систем и их место в патогенезе ювенильного идиопа-тического артрита // «Аспирантский вестник Поволжья»,- Самара, 2006.-№> 1(11).-С.12-14.

Подписано в печать: 06.02.2007 Формат 60x90 1/16. Бумага офсетная. Печать оперативная. Объем: 1,3 печ.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 381-2

Отпечатано в типографии AHO «Издательство СНЦ РАН» 443001, Самара, Студенческий пер., За тел.: (846)242-37-07

Актуальность проблемы. Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) представляет собой хроническое воспалительное заболевание суставов с неизвестными этиологией и патогенезом, начавшееся у детей до 16-ти летнего возраста (Кузьмина H.H., Алексеева Е.И. и соавт., 2005).

ЮИА относится к числу наиболее тяжелых и социально значимых форм хронической патологии у детей. Высокая частота встречаемости по сравнению с другими ревматическими заболеваниями детского возраста, тенденция к ранней инвалидизации и возможность системных проявлений с вовлечением в патологический процесс внутренних органов, диктуют необходимость более тщательного и комплексного обследования и подбора адекватной терапии.

Распространенность ЮИА на территории Российской Федерации у детей в возрасте до 18 лет составляет 62,3 на 100 тыс. детского населения. У подростков - 116,4 на 100 тыс., у детей до 14 лет -28,3 на 100 тыс. детского населения. Чаще артритом болеют девочки. Смертность составляет 0,5 - 1% (Баранов A.A., Алексеева Е.И., 2006).

Этиологические факторы развития ЮИА до настоящего времени не установлены. Среди возможных факторов, лежащих в основе патологического процесса, обсуждаются инфекционная природа заболевания, травмы, стрессовые состояния, нарушение механизмов иммунитета с последующим развитием аутоиммунных реакций и иммуногенетическая предрасположенность.

Активное изучение этой патологии ведется с клинико-иммунологических позиций. В основе патогенеза ЮИА лежат глубокие нарушения иммунного ответа с дисбалансом количественного и качественного состава иммунокомпетентных клеток, с нарушением их функциональной активности и клеточной кооперации. Результатом взаимодействия макрофагов, Т- и В- лимфоцитов, является выработка антител, которые при соединении с антигеном образуют иммунные комплексы, запускающие иммуновоспалительные реакции.

Комплексное исследование показателей иммунокомпетентных клеток крови у детей, больных ЮИА, будут способствовать разработке критериев ранней диагностики заболевания и контроля иммунного статуса больного ребенка в процессе подбора адекватной терапии. Это имеет большое значение, поскольку своевременность начала и адекватность проводимого лечения определяют длительность и качество жизни пациента (Алексеева Е.И. и соавт., 2004, Кельцев В.А., 2005).

Сведения о сравнительных оценках эффективности базисных препаратов при лечении различных вариантов ЮИА немногочисленны, поэтому разработка эффективных схем лечения является актуальной.

Учитывая то, что проспидия хлорид, циклоспорин А и соли золота достаточно эффективны в качестве монотерапии при лечении ЮИА, а сульфасалазин уже более 40 лет используется для лечения ревматоидного артрита, нам представляется важным сравнить клиническую эффективность данных базисных препаратов.

Все вышеизложенное определило цель и задачи наших исследований.

Цель исследования

Научное обоснование дифференцированного подхода к назначению базисных препаратов при лечении детей и подростков, больных ювенильным идиопатическим артритом.

Задачи исследования

1. на основании клинико-инструментальных методов исследования определить особенности развития и течения ЮИА в зависимости от возраста дебюта заболевания;

2. изучить особенности показателей клеточного и гуморального иммунитета, а также ФНО-а, ИЛ-113, ИЛ-4, ИЛ-6 в сыворотке крови при различных вариантах течения ЮИА и выделить из них наиболее информативные в разных возрастных группах в зависимости от варианта течения ЮИА;

3. изучить динамику количественных показателей ФНО-а, ИЛ-1 В,

ИЛ-4, ИЛ-6 в сыворотке крови при лечении детей и подростков, больных ЮИА, сульфасалазином, циклоспорином А, проспидия хлоридом и солями золота;

4. на основании анализа клинического течения, контроля иммунологических показателей и цитокинового профиля определить наиболее эффективные и безопасные препараты и возможные варианты их комбинаций в лечении различных форм ЮИА.

Научная новизна

Впервые проведен динамический анализ показателей клеточного и гуморального иммунитета, а также ФНО-а, ИЛ-1В, ИЛ-4, ИЛ-6 в сыворотке крови у детей, больных различными вариантами ЮИА, в ходе сравнительных клинических исследований по определению эффективности лекарственных препаратов патогенетического действия.

Впервые определена роль цитокиновой регуляции иммунопатологического процесса ЮИА, влияющая на конкретные проявления заболевания.

Разработаны эффективные схемы лечения, изучена переносимость и возможность взаимного комбинирования следующих препаратов: сульфасалазина, циклоспорина А, проспидия хлорида и солей золота.

Практическая значимость

Показана необходимость оценки общего иммунного статуса и некоторых показателей цитокинового профиля у детей, больных ЮИА. Это дает возможность определить особенности течения различных вариантов ЮИА, показания к назначению патогенетических препаратов. Наблюдение за состоянием показателей гуморального, клеточного звеньев иммунитета и цитокиновых показателей в динамике позволяет оценить эффективность их действия. Результаты проведенных исследований внедрены в клиническую практику кардиоревматологического отделения Самарского Областного Клинического Кардиологического Диспансера, а так же могут быть использованы кардиоревматологами в стационарах, поликлиниках и санаториях.

Материалы диссертации могут быть использованы в учебном процессе подготовки детских кардиоревматологов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Клинические проявления ювенильного идиопатического артрита соответствуют вариантам течения артрита и характеризуются определенными изменениями в иммунном статусе и цитокиновом профиле.

2. Общей закономерностью изменений в иммунной системе у детей, больных ЮИА, является количественный дефицит Т-лимфоцитов с цитотоксической (супрессорной) активностью (СО8+) и активация Т-лимфоцитов-хелперов (СБ4+), тесно взаимосвязанных с характерным дисбалансом изученных провоспалительных (ИЛ-1В, ИЛ-6, ФНО-а) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4).

3. Выбор и оценка эффективности базисных препаратов, а также динамический контроль за проводимым лечением должен осуществляться с использованием стандартизированных клинических критериев. Использование в этих целях показателей клеточной, гуморальной иммунной регуляции и цитокинового профиля позволяет более точно оценить воздействие базисных препаратов на основные патогенетические звенья развития патологического процесса.

Апробация работы

Материалы исследования доложены и обсуждены на областных научно-практических конференциях «День кардиоревматолога» (Самара, 2004-2006); на межрегиональной конференции молодых ученых и специалистов «Аспирантские чтения» (Самара, 2005); на IV съезде ревматологов России (Казань, 2005); на XII и XIII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2005,2006); на X съезде педиатров России (Москва, 2006).

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 112 страницах машинописного текста и иллюстрирована 12 таблицами и 28 рисунками. Состоит из введения, обзора литературных источников, материалов и методов исследования, клинической характеристики больных, двух глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список использованных источников включает в себя 201 наименование, из которых 102 отечественных и 99 иностранных авторов.

ВЫВОДЫ

1. Из всех вариантов течения ЮИА, олигоартрит, особенно персистирующий, чаще развивается в младшей возрастной группе. Полиартрит преимущественно дебютирует в средней и старшей возрастной группе. Также для них характерен распространяющийся вариант олигоартрита.

2. Важными патогенетическими факторами в реализации иммунопатологических процессов при ЮИА являются: существенное повышение в сыворотке крови Т-лимфоцитов-хелперов (С04+), выраженное снижение активности Т-лимфоцитов с цитотоксической активностью (С08+) с повышением иммунорегуляторного индекса (ИРИ) (С04+/С08+). Кроме того, характерны умеренное увеличение содержания В-лимфоцитов (СО 19+) и признаки нарушения взаимодействия между различными субпопуляциями лимфоцитов с повышением С095+ и НЬА-ТЖ+лимфоцитов.

3. В результате динамического наблюдения за изменениями клинико-лабораторных, иммунологических показателей и содержания изученных цитокинов в сыворотке крови на фоне базисной терапии определены наиболее эффективные препараты в лечении полиартикулярного и олигоартикулярного вариантов ЮИА, требующие дифференцированного подхода к назначению базисной терапии.

4. Учитывая профиль безопасности и эффективности исследуемых препаратов для базисной терапии, циклоспорин и проспидин сохраняют свою активность в течение длительного времени и показаны в качестве монотерапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для уточнения диагноза и определения значимости патогенетических изменений показано исследование показателей клеточного и гуморального иммунитета, наиболее информативных ' при данной патологии, а именно: СВ4+, С095+,С04+/С08+, СБ8+, НЬА-ОК, ^ в, ЦИК в сыворотке крови.

2. Анализ уровней цитокинов в сыворотке крови позволяет определить индивидуальные особенности течения заболевания. Повышение уровня ИЛ-6 в сыворотке крови позволяет прогнозировать развитие наиболее выраженных костно-деструктивных изменений с ранних стадий заболевания, поэтому даже при отсутствии выраженной активности следует проводить максимально эффективную базисную терапию.

Высокое содержание ИЛ-1В в сыворотке крови определяет развитие заболевания, характеризующееся суставным синдромом с выраженным экссудативным и пролиферативным компонентом.

ИЛ-4 обладает четким противовоспалительным потенциалом, поэтому повышение содержания данного цитокина в сыворотке крови определяет наиболее благоприятное течение ЮИА и позволяет использовать щадящую тактику в терапии.

3. Результаты сравнительных клинико-иммунологических испытаний основных базисных препаратов позволяют проводить раннюю эффективную и достаточно безопасную терапию различных вариантов ЮИА. В лечении полиартритического варианта ЮИА наиболее эффективными оказались циклоспорин и проспидин. Для распространяющегося варианта ЮИА — проспидин, ауранофин, а для персистирующего варианта ЮИА - проспидин и сульфасалазин.

4. Для наиболее тяжелых форм ЮИА целесообразны комбинации следующих препаратов: проспидин - сульфасалазин, циклоспорин — сульфасалазин, ауранофин - проспидин, ауранофин - циклоспорин.