Автореферат и диссертация по медицине (14.01.21) на тему:Сравнительная оценка дезагрегационного эффекта различных групп антитромбоцитарных препаратов у пациентов с острым артериальным тромбозом

На правах рукописи

ЩЕТИНИНА ЛАРИСА ЯКОВЛЕВНА

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ДЕЗАГРЕГАЦИОННОГО ЭФФЕКТА РАЗЛИЧНЫХ ГРУПП АНТИТРОМБОЦИТ АРНЫХ ПРЕПАРАТОВ У ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ АРТЕРИАЛЬНЫМ

ТРОМБОЗОМ

14.01.21 - гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 6 ПАР 2014

Барнаул, 2014

005545861

005545861

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации и Краевом государственном бюджетном учреждении здравоохранения «Краевая клиническая больница» (Барнаул).

Научный руководитель: Костюченко Геннадий Иванович

доктор медицинских наук Научный консультант: Федянин Сергей Александрович

кандидат медицинских наук, доцент

Официальные оппоненты:

Момот Андрей Павлович - доктор медицинских наук, профессор, Алтайский

филиал ГНЦ Минздрава России, директор центра (Барнаул)

Карпов Денис Юрьевич - кандидат медицинских наук, КГБУЗ «Городская

больница №5 города Барнаула», заведующий неврологическим отделением

(Барнаул)

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук.

Защита состоится 9 апреля 2014 г. в _10_ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.002.01 при ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 656038, г. Барнаул, проспект Ленина, 40.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Алтайского государственного медицинского университета по адресу: 656031, Барнаул, ул. Папанинцев, 126.

Автореферат разослан « »_2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор_

Буевич Евгений Иванович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Актуальность проблемы профилактики цереброваскулярных нарушений, вызванных артериальным тромбозом, определяется их широкой распространенностью, высокой частотой смертности и тяжелой инвалидизации пациентов [Яхно H.H., Виленский Б.С., 2005; Гусев Е.И., Бурд Г.С., Гехт А.Б., 1997; Bogousslavsky J., 2005].

Одним из наиболее разработанных направлений во вторичной профилактике артериальных тромботических событий является антитромбоцитарная профилактика, предусматривающая применение препаратов, обладающих дезагрегационным эффектом [Парфенов В.А., Гурак C.B., 2005; Фейгин В., Виберс Д., Браун Р.,2005; Patrono С, Bachmann F, Baigent С, et al., 2004; Sacco R. L., Adams R., Albers G. et al., 2006]. На сегодняшний день для профилактики артериальных тромбозов в целом и повторных цереброваскулярных тромботических нарушений в частности наиболее часто применяются препараты, содержащие в своей основе ацетилсалициловую кислоту, клопидогрел, а также дипиридамол. Несмотря на широкое применение антитромбоцитарных препаратов с целью вторичной профилактики артериальных тромботических событий, до настоящего времени не разработаны четкие критерии индивидуального подбора препарата с учетом чувствительности пациента к его дезагрегационному эффекту, что, по мнению ряда исследователей, может существенно влиять на конечные результаты профилактических мероприятий. В последние годы появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что у части пациентов, регулярный прием антитромбоцитарных препаратов не приводит к достаточному снижению агрегационной активности кровяных пластинок. Такое состояние своеобразной «резистентности» выявляется у 10% -60% пациентов с сердечно-сосудистой патологией [Wang Т. Н., Bhatt D. L., Topol Е. J., 2006]. В 2007 году на Международной конференции по инсульту в Сан-Франциско (США) впервые были представлены убедительные данные, свидетельствующие о важной роли «аспиринорезистентности» в патогенезе

тромботических осложнений. Было показано, что в группе «аспиринорезистентных» пациентов смертность возрастает в 6 раз, а число повторных событий (инсульта и инфаркта миокарда) — в 4 раза [КгаБорои1о5 в., Вт1ег Б.!, ВеаШе V/. Б., е! а1, 2008]. Подобные ситуации описаны также и в отношение клопидогрела [Вагеку АА, Агога И. Я., 2006]. В настоящее время в научной литературе нет единого мнения о методических подходах к диагностике феномена «резистентности» к антитромбоцитарным препаратам, оценке его клинической и прогностической значимости, не разработаны подходы к тактике ведения таких больных, а также фармакологической коррекции подобных состояний.

Учитывая выше изложенное, нам представлялось важным провести сравнительную оценку индивидуальной чувствительности пациентов с острыми цереброваскулярными проявлениями артериального тромбоза к дезагрегационному эффекту основных групп антитромбоцитарных препаратов, широко применяемых для вторичной профилактики артериальных тромботических событий.

Цель исследования

Провести сравнительную оценку чувствительности пациентов с острыми цереброваскулярными проявлениями артериального тромбоза к дезагрегационному эффекту препаратов группы ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела и дипиридамола.

Задачи исследования

1. Оценить исходную агрегационную активность тромбоцитов у пациентов с острыми цереброваскулярными проявлениями артериального тромбоза.

2. Провести сравнительную оценку дезагрегационного эффекта препаратов группы ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела и дипиридамола у пациентов с острыми цереброваскулярными проявлениями артериального тромбоза с учетом применения различных индукторов агрегации.

3. Оценить частоту и выраженность феномена «резистентности» к различным антитромбоцитарным препаратам в группе пациентов с острыми цереброваскулярными проявлениями артериального тромбоза.

4. На основании полученных результатов предложить варианты скрининговой оценки чувствительности пациентов к дезагрегационному эффекту препаратов группы ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела и дипиридамола.

Научная новизна

Впервые проведено сравнительное изучение чувствительности пациентов с острыми цереброваскулярными проявлениями артериального тромбоза к дезагрегационному эффекту препаратов группы ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела и дипиридамола. Установлена частота встречаемости и выраженность феномена «резистентности» к различным антитромбоцитарным препаратам в группе пациентов с острыми цереброваскулярными проявлениями артериального тромбоза. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о целесообразности более широкого внедрения методик индивидуального тестирования чувствительности пациентов с острым артериальным тромбозом к дезагрегационному эффекту назначаемых антитромбоцитарных препаратов, что позволило бы своевременно выявлять лиц с феноменом лекарственной «резистентности» и проводить соответствующую коррекцию профилактических мероприятий.

Теоретическая и практическая значимость работы

Установлена частота формирования феномена «резистентности» при приеме различных по механизму действия антитромбоцитарных препаратов (группы ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела и дипиридамола) при острых цереброваскулярных проявлениях артериального тромбоза.

Полученные результаты исследования свидетельствуют о целесообразности использования лабораторного мониторинга агрегационной активности тромбоцитов, как маркера фармакологической эффективности назначаемых антитромбоцитарных препаратов пациентам с острыми цереброваскулярными

проявлениями артериального тромбоза, и в случае необходимости, проводить своевременную медикаментозную коррекцию.

На основании полученных результатов исследования, предложены наиболее оптимальные варианты лабораторной скрининговой оценки чувствительности пациентов к дезагрегационному эффекту различных по механизму действия антитромбоцитарных препаратов с учетом применения различных индукторов агрегации.

Работа была рассмотрена и получила одобрение при экспертизе в комитете по этике при «Алтайском государственном медицинском университете» (выписка из протокола № 5 от 25.06.2009 г).

Методология и методы исследования

Проведенное исследование является открытым, проспективным, рандомизированным, сравнительным, с применением методики «случай-контроль». Для решения поставленных задач было обследовано 114 человек, в основную группу вошли 78 пациентов с острыми цереброваскулярными проявлениями артериального тромбоза, в качестве контрольной группы было обследовано 36 практически здоровых людей. Всем пациентам основной группы назначались антитромбоцитарные препараты (Ацетилсалициловая кислота, Агренокс, Кардиомагнил или Плавике). Проведена оценка агрегационной активность тромбоцитов у пациентов на 1-2 сутки после возникновения острых цереброваскулярных проявлений артериального тромбоза, а также спустя 5 дней после начала приема соответствующих антитромбоцитарных препаратов. Для оценки агрегационной активности тромбоцитов крови был использован агрегометр «СИгопо-1о£ 490» (США), а также стандартные индукторы агрегации (адреналин, аденозин-дифосфат, коллаген).

Положения, выносимые на защиту 1. Исходная агрегационная активность тромбоцитов у пациентов с острыми цереброваскулярными проявлениями артериального тромбоза, достоверно не отличается от агрегационной активности тромбоцитов у практически здоровых людей.

2. У 6 - 47% пациентов с острыми цереброваскулярными проявлениями артериального тромбоза, принимающих антитромбоцитарные препараты, выявляется, в той или иной степени выраженности, феномен «резистентности», проявляющийся недостаточным снижением агрегационной активности кровяных пластинок крови. Наиболее часто феномен «резистентности» выявлялся в группе пациентов, принимавших Плавике (47% случаев), меньше всего таких пациентов было в группе больных, принимавших препарат Агренокс (6% случаев).

3. Для скрининговой оценки чувствительности пациентов к дезагрегационному эффекту препаратов, содержащих ацетилсалициловую кислоту, целесообразно использовать АДР - индуцированный вариант агрегометрии, а при соответствующей оценке препаратов, содержащих клопидогрел - АДФ -индуктор.

Степень достоверности и апробация результатов

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с использованием программ Microsoft Exel 2010, STATISTICA 6.0. Достоверность различий определяли с помощью критерия значимости Стьюдента (t). Связь между исследуемыми параметрами оценивали с помощью коэффициентов корреляции (г). Для характеристики точности полученных значений определяли 95% доверительный интервал. Статистически значимыми считались различия при Р<0,05.

Положения диссертационной работы были представлены на Алтайской краевой научно-практической конференции «Актуальные вопросы неврологии» (Барнаул, 2009), на Алтайской краевой научно-практической конференции «Заболевания периферической нервной системы, проблема боли в неврологии. Лечение. Актуальные вопросы» (Барнаул, 2010), Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы профилактики сердечнососудистых осложнений» (Новосибирск, 2011).

Основные результаты работы внедрены в практику работы неврологического отделения острых нарушений мозгового кровообращения при Алтайском краевом

государственном бюджетном учреждении здравоохранения «Краевая клиническая больница» и Алтайском филиале ГНЦ МЗ РФ.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 работ, в том числе 3 в рецензируемых журналах из списка ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, аналитического обзора литературы, описания материалов и методик исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, содержит 12 таблиц и 8 рисунков. Указатель используемой литературы включает 138 источников, из них 15 отечественных и 123 иностранных автора. Объем работы 92 страницы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика больных, материалы и методы

В исследование было включено114 человек, из них в основную группу вошли 78 пациентов (35 женщин, 43 мужчины) с острыми цереброваскулярными проявлениями артериального тромбоза. Все обследованные пациенты поступали не позднее 21 дня от момента появления первых признаков заболевания (острый период) в неврологическое отделение острых нарушений мозгового кровообращения при КГБУЗ «Краевая клиническая больница» (Барнаул).

Критерием включения пациентов в исследование служило наличие острых цереброваскулярных проявлений артериального тромбоза (атеротромботический ишемический инсульт) документально подтвержденное при помощи КТ и ультразвукового исследования экстракраниальных и интракраниальных артерий головы. Пациенты включались в исследование по мере поступления в отделение и назначения им препаратов антитромбоцитарного ряда. Критериями исключения пациентов из исследования были: отказ от участия в исследовании, невозможность назначения пациентам антитромбоцитарных препаратов в связи с противопоказаниями, наличие у больных онкологических заболеваний, скелетной

травмы и переломов, длительная иммобилизация, возраст пациентов младше 17 и старше 75 лет.

Средний возраст обследованных составлял 55 ± 9,7 лет. Большую часть обследованных больных основной группы составляли пациенты в возрасте от 50 до 60 лет - 50% , среди которых было 68% мужчин и 32% - женшин. В возрасте старше 60 лет было 27% пациентов, среди которых 39% - мужчины и 61% -женщины. Оставшиеся 23% составляли пациенты более молодого возраста (до 50 лет).

Среди пациентов основной группы, у 7 (9%) пациентов в анамнезе более трех эпизодов цереброваскулярных тромботических событий (ишемический инсульт / ТИА), у 30 (39%) в анамнезе 2-3 эпизода и у 41 (52%) пациентов - один эпизод.

У значительного большинства обследованных пациентов основной группы выявлялись такие сопутствующие заболевания, как гипертоническая болезнь, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца. У 19% обследованных пациентов основной группы наблюдалась ишемическая болезнь сердца, у 21,% - сахарный диабет, у 83% - гипертоническая болезнь. Лишь 29% больных основной группы с сопутствующей артериальной гипертензией регулярно принимали гипотензивные препараты, 52% пациентов их вообще не принимали, а 19% больных принимали соответствующие препараты нерегулярно.

В контрольную группу вошли 36 практически здоровых людей, без клинических признаков сердечно-сосудистых заболеваний (15 женщин, 21 мужчина), средний возраст пациентов контрольной группы составлял 57 ± 8,6 лет.

Критериями включения в контрольную группу служили: отсутствие венозного и артериального тромбоза, отсутствие патологии со стороны сердечнососудистой системы, нарушений системы гемостаза, а также тромботических событий в анамнезе (инсульт, инфаркт миокарда, ТЭЛА и т.д.), отсутствие онкологических заболеваний, травм и переломов, длительной иммобилизации.

У всех обследованных пациентов тщательно анализировались жалобы, анамнез болезни и анамнез жизни. Исследование неврологического статуса проводилось по общепринятой методике, которая изложена в руководствах

A.B. Триумфова (1998), A.A. Скоромец, T.A. Скоромец (1996). С целью визуализации изменений ЦНС в обследуемой группе было проведено исследование на 64-х срезовом мультиспиральном компьютерном томографе «Light Speed» фирмы «General Electric» с реформацией изображений в трех плоскостях. За нормальные принимались изображения, на которых срединные структуры не были смещены, в веществе мозга отсутствовали очаговые изменения, а также отсутствовали изменения в ликворопроводящей системе. С целью визуализации экстракраниальных и интракраниальных артерий головы проводилось ультразвуковое исследование на аппарате «Vivid 7 Pro», «General Electric». Исследовались экстракраниальные отделы сонных и позвоночных артерий и их транскраниальный отдел через темпоральное и субокципитальное окно (при необходимости использовался орбитальный доступ) мультичастотными датчиками: матричным M12L (4,9-14 МГц), линейным L10 (5,0-10 МГц), секторным 3S (1,5-3,8МГц), конвексным 4С (1,6-5,0 МГц). У всех обследованных больных накануне были выполнены лабораторные исследования, включая общий анализ крови и мочи, уровень глюкозы, холестерина и фибриногена, активность трансаминаз (ACT и AJIT) в крови.

Всем пациентам основной группы назначались антитромбоцитарные препараты. На рисунке 1 представлено распределение обследованных пациентов в зависимости от принимаемого антитромбоцитарного препарата.

Как видно из рисунка 1, Ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе 125мг получали 28 обследованных пациентов (36%), Агренокс по 1 капсуле 2 раза в сутки получали 17 пациентов (22%), Кардиомагнил 75 мг в сутки - 18 пациентов (23%) и Плавике 75 мг в сутки - 15 человек (19%). Кроме того все пациенты основной группы получали стандартную нейропротективную терапию. Всем больным проводились реабилитационные мероприятия и лечение сопутствующей патологии по общепринятым стандартам, с привлечением узких специалистов.

Для выполнения задач исследования, у всех обследованных основной и контрольной группы оценивалась агрегационной активности тромбоцитов. Определение агрегационной активности тромбоцитов проводилось на агрегометре

«СЬгопо-1о§ 490» (США) с использованием стандартных индукторов агрегации (адреналин; АДФ, коллаген). Использованы реагенты фирмы «Технология -Стандарт», Россия: 1. Адреналин (раствор 10 мкг/мл); 2. АДФ (раствор 10 мкг/мл); 3. Коллаген (раствор 20 мг/мл).

Агрегационную активность тромбоцитов у пациентов основной группы оценивали при поступлении их в неврологическое отделение острых нарушений мозгового кровообращения при КГБУЗ «Краевая клиническая больница» (Барнаул), а также спустя 5 дней после начала приема соответствующего антитромбоцитарного препарата.

23%

22%

АСК ■ АГР КМ *ПЛ

Рис.1. Распределение обследованных пациентов в зависимости от принимаемого антитромбоцитарного препарата.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Сравнительное изучение динамики агрегационной активности тромбоцитов у пациентов основной группы получавших различные антитромбоцитарные препараты.

Согласно поставленной цели исследования, мы попытались провести сравнительную оценку дезагрегационного эффекта антитромбоцитарных препаратов (препараты ацетилсалициловой кислоты, Плавике, Агренокс), широко применяемых для вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у

пациентов с острыми цереброваскулярными проявлениями артериального тромбоза.

В первой серии исследований мы изучили исходную агрегационную активность тромбоцитов в плазме крови больных основной группы. Результаты представлены в таблице 1.

Как видно из таблицы 1, исходная агрегационная активность тромбоцитов в основной группе достоверно не отличалась от соответствующих значений в контрольной группе.

Полученные нами данные согласуются с аналогичными результатами, полученными другими исследователями [Anders М. L., Palm В. F., Heistern F.Р. et al., 2009].

Таблица 1

Исходная агрегационная активность тромбоцитов в плазме крови больных основной группы (М ±т)

Группы обследованных пациентов Кол-во (п) Агрегационная активность тромбоцитов (%)

Индукторы агрегации

АДР АДФ КОЛ

Основная группа 78 72,4 ±9,81 80,2± 8,69 77,8± 10,44

Контрольная группа 36 74,1± 7,42 79,5± 6,53 71,7± 8,15

Примечание: достоверной разницы между соответствующими показателями основной и контрольной группы не выявлено (Р>0,05).

В следующей серии исследований мы проследили динамику агрегационной активности тромбоцитов у пациентов основной группы спустя 5 суток после ежедневного приема Ацетилсалициловой кислоты (125 мг/сутки) по сравнению с исходными значениями. Кроме того, в процессе выполнения этой и последующих серий исследований мы попытались выявить наиболее «чувствительный» вариант методики оценки агрегационной активности тромбоцитов на фоне приема пациентами соответствующих антитромбоцитарных препаратов, с учетом

используемых в работе индукторов агрегации тромбоцитов (АДР, АДФ и КОЛ). Результаты представлены в таблице 2. •

Таблица 2

Изменение агрегационной активности тромбоцитов у пациентов основной группы спустя 5 суток после ежедневного приема Ацетилсалициловой кислоты в дозе 125мг/сутки (М ±ш)

Группы обследованных пациентов Кол-во (п) Агрегационная активность тромбоцитов (%)

Индукторы агрегации

АДР АДФ КОЛ

Основная группа, до назначения АСК 28 70,4 ± 6,65 80,0± 5,73 72,4± 9,55

Основная группа, спустя 5 суток после приема АСК 28 27,6 ±2,31аб 73,3± 9,91 62,1± 3,18

Контрольная группа 36 74,1± 7,42 79,5± 6,53 71,7± 8,15

Примечание: а - Р<0,001 по сравнению с исходным значением.; б - Р<0,001 по сравнению с контролем; АСК — Ацетилсалициловая кислота.

Как видно из таблицы 2, исходная агрегационная активность тромбоцитов у пациентов основной группы, принимавших АСК, практически не отличалась от величин в контрольной группе (Р>0,05). Спустя 5 дней после ежедневного приема АСК, наблюдалось достоверное снижение АДР-индуцированной агрегационной активности тромбоцитов по сравнению с исходными показателями. АДФ и КОЛ - индуцированная агрегация тромбоцитов, в этот период имела тенденцию к снижению, однако эти изменения носили недостоверный характер (Р>0,05).

В следующей серии исследований была прослежена динамика агрегационной активности тромбоцитов в основной группе пациентов до и после приема Кардиомагнила (КМ). Результаты представлены в таблице 3.

Таблица 3

Изменение агрегационной активности тромбоцитов у пациентов основной группы спустя 5 суток после ежедневного приема Кардиомагнила в дозе 75мг/сутки (М ±ш)

Группы обследованных пациентов Кол-во (п) Агрегационная активность тромбоцитов (%)

Индукторы агрегации

АДР АДФ КОЛ

Основная группа, до назначения КМ 18 70,9 ± 11,09 80,6± 8,72 71,3± 7,47

Основная группа, спустя 5 суток после приема КМ 18 31,2±5,56 аб 72,7± 9,57 65,9± 5,21

Контрольная группа 36 74,1± 7,42 79,5± 6,53 71,7± 8,15

Примечание: а - Р<0,001 по сравнению с исходным значением.; б - Р<0,001 по сравнению с контролем; КМ - Кардиомагнил.

Как видно из таблицы 3, исходная агрегационная активность тромбоцитов в основной группе пациентов, принимавших КМ, практически не отличалась от величин в контрольной группе (Р>0,05). Спустя 5 дней после ежедневного приема КМ, АДР - индуцированная агрегационная активность тромбоцитов снизилась по сравнению с исходной в среднем на 58% (с 70,9±11,09 до 31,2±5,56), (Р<0,001), АДФ и КОЛ- индуцированная агрегация тромбоцитов, после приема препарата, изменялась в среднем менее чем на 15% (Р>0,05).

В следующей серии исследований мы изучили влияние на агрегационную активность тромбоцитов крови обследуемых пациентов препарата Агренокс, спустя 5 дней после ежедневного его приема. Результаты представлены в таблице 4.

Таблица 4

Изменение агрегационной активности тромбоцитов у пациентов основной группы спустя 5 суток после ежедневного приема Агренокса (1 капсула 2 раза/сутки)

Группы обследованных пациентов Кол-во (п) Агрегационная активность тромбоцитов (%)

Индукторы агрегации

АДР АДФ КОЛ

Основная группа, до назначения АГР 17 77,3 ± 10,80 78,3± 8,61 76,0± 9,73

Основная группа, спустя 5 суток после приема АГР 17 22 ± 5,56аб 65,4± 7,22 62,3± 9,48

Контрольная группа 36 74,1±7,42 79,5±6,53 71,7±8,15

Примечание: а - Р<0,001 по сравнению с исходным значением.; б - Р<0,001 по сравнению с контролем; АГР - Агренокс.

Как видно из таблицы 4, исходная агрегационная активность тромбоцитов в основной группе пациентов, принимавших Агренокс, практически не отличалась от соответствующих значений в контрольной группе (Р>0,05). Спустя 5 дней после ежедневного приема отмечалось достоверное снижение АДР -индуцированной агрегационной активности тромбоцитов по сравнению с исходными значениями, в среднем на 70% (Р<0,001). АДФ - индуцированная агрегация тромбоцитов после 5- дневного приема препарата снижалась в среднем на 25% (Р<0,02), КОЛ - индуцированная агрегация тромбоцитов, в этот период наблюдения, также имела некоторую тенденцию к снижению, но эта динамика не носила достоверного характера (Р>0,05).

В следующей серии исследований мы попытались отследить динамику агрегационной активности тромбоцитов у пациентов основной группы после 5-дневного курса приема препарата Плавике. Результаты представлены в таблице 5.

Таблица 5

Изменение агрегационной активности тромбоцитов у пациентов основной группы спустя 5 суток после ежедневного приема Плавикса (75мг/сутки)

Группы обследованных пациентов Кол-во (П) Агрегационная активность тромбоцитов (%)

Индукторы агрегации

АДР АДФ КОЛ

Основная группа, до назначения ПЛ 15 75,5 ±6,36 77,9± 6,87 73,8± 7,12

Основная группа, спустя 5 суток после приема ПЛ 15 69,7 ± 7,88 61,2±4,64аб 67,2± 5,73

Контрольная группа 36 74,1±7,42 79,5± 6,53 71,7±8,15

Примечание: а - Р<0,05 по сравнению с исходным значением; б - Р<0,05 по сравнению с контролем; ПЛ - Плавике.

Как видно из таблицы 5, исходная агрегационная активность тромбоцитов в основной группе практически не отличалась от контрольных значений. Спустя 5 дней после ежедневного приема препарата Плавике у обследованных пациентов основной группы отмечалось достоверное снижение (Р<0,05), примерно в 1,3 раза, АДФ - индуцированной агрегационной активности тромбоцитов по сравнению с исходными показателями. АДР - и КОЛ - индуцированная агрегация тромбоцитов, в этот период наблюдения, имела некоторую тенденцию к снижению, но эта динамика не носила достоверного характера (Р>0,05).

Суммируя выше изложенное, можно сказать, что прием антитромбоцитарных препаратов (Ацетилсалициловая кислота, Кардиомагнил, Агренокс и Плавике) пациентами с острыми цереброваскулярными проявлениями артериального тромбоза способствует нарушению агрегационной активности тромбоцитов крови. Причем, препараты, содержащие в своей основе ацетилсалициловую кислоту (Ацетилсалициловая кислота, Кардиомагнил и Агренокс) снижали в большей степени АДР - индуцированную агрегационную активность кровяных

пластинок, в отличие от этого, Плавике, в большей степени снижал АДФ -индуцированную агрегацию тромбоцитов. .

Как известно, антитромбоцитарные препараты содержащие в своей основе ацетилсалициловую кислоту блокируют ЦОГ-1-зависимый путь генерации тромбоксана А2 [Patrignani P., Filabozzi Р., Patrono С., 1982]. По нашим данным, из стандартных индукторов агрегации тромбоцитов (АДР, АДФ и КОЛ), для контроля за эффективностью применения препаратов, содержащих ацетилсалициловую кислоту, наиболее «чувствительным» является АДР -индуцированный вариант агрегометрии. В отличие от этого, препараты, относящиеся к группе тиенопиридинов (Плавике) - блокаторов аденозин-5'-дифосфат рецепторов (P2Y12), в большей степени блокируют АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов.

Учитывая результаты собственных исследований, а также данные литературы, можно сказать, что для более объективной оценки выраженности дезагрегационного эффекта у конкретного пациента, принимающего тот или иной антитромбоцитарный препарат необходимо подбирать соответствующий индуктор агрегации тромбоцитов, учитывая особенности фармакодинамики назначаемого препарата.

Частота и степень выраженности феномена «резистентности», выявляемого в основной группе пациентов, принимавших антитромбоцитарные препараты

По литературным данным, часть пациентов в той или иной степени, «нечувствительна» к протективному действию антитромбоцитарных препаратов, что проявляется недостаточным снижением агрегационной активности тромбоцитов в ответ на регулярный прием препарата [Wang T. H., Bhatt D. L., Topol Е. J., 2006].

У таких пациентов возникает своеобразный феномен лекарственной устойчивости - «резистентности», который, как показывают последние исследования, способствует повышению риска сердечно-сосудистых осложнений в 4 раза и смертности в 6 раз [Krasopoulos G., Brister S.J., Beattie W. S., et al, 2008].

Учитывая важный вклад феномена «резистентности» в эффективность антитромбоцитарной вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений, как в целом, так и у пациентов с острыми цереброваскулярными проявлениями артериального тромбоза в частности, мы попытались провести сравнительное изучение частоты встречаемости и степени выраженности феномена «резистентности» в основной группе пациентов, принимавших антитромбоцитарные препараты.

Для получения более полной информации о чувствительности пациентов к дезагрегационному эффекту антитромбоцитарного препарата основная группа обследованных пациентов была разделена на 3 подгруппы в зависимости от степени снижения агрегационной активности тромбоцитов на фоне приема соответствующего препарата.

В первую подгруппу были включены пациенты, у которых снижение агрегационной активности тромбоцитов на фоне приема исследуемого препарата было минимальным и составляло не более 25% от исходного значения. Такие пациенты обозначались, как «резистентные» к тому или иному антитромбоцитарному препарату.

Во вторую подгруппу были включены пациенты, у которых на фоне приема исследуемого препарата агрегационная активность тромбоцитов снизилась в пределах 25 - 50% от исходного значения. Такие пациенты были отнесены к группе больных с умеренно выраженной «резистентностью».

В третью подгруппу были включены пациенты, у которых на фоне приема препарата отмечалось снижение агрегационной активности тромбоцитов более чем на 50% от исходного значения. Снижение агрегационной активности тромбоцитов на 50% и более мы считали целевым значением, а такие пациенты были включены в группу лиц «чувствительных» к антитромбоцитарному препарату. По данным ряда авторов снижение агрегационной активности тромбоцитов под влиянием антитромбоцитарного препрарата на 50% и более считается оптимальным для эффективной вторичной профилактики [МюЬе^оп А. Э., СаПапео М., Е1ке1Ьоот .ГЖ, е1 а!., 2005].

В таблице 6 представлены результаты распределения основной группы пациентов в зависимости от степени снижения агрегационной активности тромбоцитов на фоне приема Ацетилсалициловой кислоты.

Таблица 6

Распределение пациентов основной группы в зависимости от степени снижения агрегационной активности тромбоцитов на фоне приема Ацетилсалициловой кислоты (125 мг/сутки в течение пяти дней)

Снижение агрегационной активности тромбоцитов в процентах к исходным показателям на фоне приема АСК Количество пациентов п (%)

Индуктор агрегации

АДР АДФ КОЛ

На 50% и более 22 (79%) - -

От 50% до 25% 4(14%) 1 (4%) 8 (28%)

менее 25% 2 (7%) 27 (96%) 20 (72%)

Примечание: АСК - Ацетилсалициловая кислота.

Как видно из таблицы 6, спустя 5 дней после ежедневного приема Ацетилсалициловой кислоты у 22 обследованных больных, что составляло 79% случаев, наблюдалось снижение АДР - индуцированной агрегационной активности тромбоцитов на 50% и более в сравнении с исходными показателями, что позволило нам отнести данную группу к «АСК - чувствительным» пациентам. У 4 больных этой группы (14% случаев), АДР - индуцированная агрегационная активность тромбоцитов снизилась в меньшей степени (от 25 до 50% от исходных значений), что позволило отнести их в группу пациентов, с умеренно выраженной «АСК-резистентностью». У двух пациентов (7% случаев) был выявлен феномен «аспиринорезистентности» (снижение АДР индуцированной агрегационной активности тромбоцитов отмечалось менее чем на 25% от исходных значений).

Как видно из таблицы 6, АДФ - и КОЛ - индуцированная агрегация тромбоцитов у пациентов основной группы на фоне приема Ацетилсалициловой кислоты ни в одном случае не достигала целевых значений.

В таблице 7 представлены результаты распределения основной группы пациентов в зависимости от степени снижения агрегационной активности тромбоцитов на фоне приема Кардиомагнила.

Таблица 7

Распределение пациентов основной группы в зависимости от степени снижения агрегационной активности тромбоцитов на фоне приема Кардиомагнила (75 мг/сутки в течение пяти дней)

Снижение агрегационной активности тромбоцитов в процентах к исходным показателям на фоне приема КМ Количество пациентов п (%)

Индуктор агрегации

АДР АДФ КОЛ

На 50% и более 14 (78%) - 1 (6%)

От 50% до 25% 1 (6%) 1 (6%) 7 (39%)

менее 25% 3 (16%) 17 (94%) 10 (55%)

Примечание: КМ - Кардиомагнил.

Как видно из таблицы 7, спустя 5 дней после ежедневного приема Кардиомагнила у 14 обследованных больных (78% случаев) наблюдалось снижение АДР - индуцированной агрегационной активности тромбоцитов на 50% и более, в сравнении с исходными показателями, что позволило их отнести к «чувствительным» пациентам. У 1 пациента (6% случаев) АДР - индуцированная агрегационная активность тромбоцитов снизилась в меньшей степени (от 25 до 50% от исходных значений). У 3 пациентов (16% случаев) был выявлен феномен «аспиринорезистентности» (снижение АДР - индуцированной агрегационной активности тромбоцитов было менее чем на 25% от исходных значений).

21 ' ' АДФ - и КОЛ - индуцированная агрегация тромбоцитов у пациентов основной группы на фоне приема Кардиомагнила в 94% случаев не достигала целевых значений (снижение на 50% и более).

В таблице 8 представлены результаты распределения основной группы пациентов в зависимости от степени снижения агрегационной активности тромбоцитов на фоне приема Агренокса.

Таблица 8

Распределение пациентов основной группы в зависимости от степени снижения агрегационной активности тромбоцитов на фоне приема Агренокса (1 капсула 2 раза в сутки)

Снижение агрегационной активности тромбоцитов в процентах к исходным показателям на фоне приема АГР Количество пациентов п (%)

Индуктор агрегации

АДР АДФ КОЛ

На 50% и более 16(94%) - -

От 50% до 25% - 1 (6%) 2(12%)

менее 25% 1 (6%) 16 (94%) 15 (88%)

Примечание: АГР - Агренокс.

Как видно из таблицы 8, спустя 5 дней после ежедневного приема Агренокса у 16 пациентов основной группы (94% случаев) наблюдалось снижение АДР -индуцированной агрегационной активности тромбоцитов на 50% и более, в сравнении с исходными показателями. У 1 пациента (6% случаев) был выявлен феномен «резистентности» к препарату Агренокс (снижение АДР индуцированной агрегации тромбоцитов - меньше, чем на 25% в сравнении с исходным показателем).

АДФ - и КОЛ - индуцированная агрегация тромбоцитов в основной группе на фоне приема Кардиомагнила также, как и в предыдущих группах, не достигала целевых значений.

В таблице 9 представлены результаты распределения основной группы * пациентов в зависимости от степени снижения агрегационной активности тромбоцитов на фоне приема препарата Плавике.

Таблица 9

Распределение пациентов основной группы в зависимости от степени снижения агрегационной активности тромбоцитов на фоне приема Плавикса (75 мг/сутки в течение пяти дней)

Снижение агрегационной активности тромбоцитов в процентах к исходным показателям на фоне приема ПЛ Количество пациентов п (%)

Индуктор агрегации

АДР АДФ КОЛ

На 50% и более 1 (7%) 8 (53%) -

От 50% до 25% 3 (20%) 4 (27%) 4 (27%)

менее 25% 11 (73%) 3 (20%) 11 (73%)

Примечание: ПЛ - Плавике.

Как видно из таблицы 9, спустя 5 дней после ежедневного приема Плавикса у 53% пациентов основной группы наблюдалось снижение АДФ - индуцированной агрегационной активности тромбоцитов на 50% и более, в сравнении с исходными показателями, что позволило отнести этих пациентов к «Плавике -чувствительным». У 4 пациентов (27% случаев) была выявлена умеренная «резистентность» к препарату Плавике (снижение АДФ - индуцированной агрегации тромбоцитов - на 50 - 25% в сравнении с исходными показателями). У 3 пациентов (20% случаев) регистрировалась «резистентность» к дезагрегацонному эффекту Плавикса. АДР - и КОЛ - индуцированная агрегация тромбоцитов у пациентов основной группы на фоне Плавикса в 47% случаев не достигала целевых значений.

Суммируя выше изложенное, можно сказать, что у пациентов основной группы ежедневный прием в течение 5 суток препаратов, содержащих

ацетилсалициловую кислоту (АСК, КМ и АГР), в стандартных дозировках, способствовал более выраженному дезагрегационному эффекту в тесте с индукцией агрегации, вызванной АДР. В отличие от этого, АДФ - и КОЛ -индуцированная агрегация тромбоцитов не достигала целевых значений при приеме пациентами препаратов, содержащих ацетилсалициловую кислоту, что не следует рассматривать, как проявление «резистентности», поскольку АДФ - и КОЛ - индуцированная агрегация тромбоцитов не отражает ЦОГ-1-зависимый путь активации тромбоцитов, который, как известно, необратимо блокирует ацетилсалициловая кислота [Patrignani Р., Filabozzi Р., Patrono С.,1982]. В то же время, прием препаратов группы тиенопиридинов, блокирующих P2Y12-рецепторы тромбоцитов, к которым, как известно, относится Плавике, способствовал более выраженному дезагрегационному эффекту в тесте с индукцией агрегации, вызванной АДФ, АДР-индуцированная агрегационная активность тромбоцитов крови в этой группе наблюдения достоверно не изменялась (р>0,05), что можно объяснить большей чувствительностью методики с использованием индуктора агрегации - АДФ при оценке влияния на агрегационную активность препаратов, блокирующих Р2У12-рецепторы тромбоцитов.

По нашим данным, в основной группе пациентов выявлялась часть пациентов «нечувствительных» или «слабо чувствительных» к дезагрегационному действию антитромбоцитарных препаратов. В группе пациентов получавших Плавике, регистрировалось сравнительно большее число пациентов, условно «резистентных» к препарату. Наименьшее количество пациентов с феноменом «резистентности» выявлялось в группе пациентов, принимавших Агренокс.

Сравнительно высокая антитромбоцитарная активность Агренокса и низкая частота формирования феномена «резистентности» свидетельствует, по нашему мнению, о перспективности применения этого антитромбоцитарного препарата для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в целом и цереброваскулярных проявлений артериального тромбоза, в частности.

ВЫВОДЫ

1. Исходная агрегационная активность тромбоцитов у пациентов с острыми цереброваскулярными проявлениями артериального тромбоза, достоверно не отличается от агрегационной активности тромбоцитов у практически здоровых людей.

2. У 6 - 47% пациентов с острыми цереброваскулярными проявлениями артериального тромбоза, на фоне приема антитромбоцитарных препаратов, выявляется феномен «резистентности», проявляющийся недостаточным снижением агрегационной активности кровяных пластинок крови. По нашим данным наиболее часто феномен «резистентности» выявлялся в группе пациентов, принимавших Плавике (47% случаев), в меньшей степени - в группе больных, принимавших препарат Агренокс (6% случаев).

3. Для скрининговой оценки выраженности дезагрегационного эффекта у пациентов, принимающих антитромбоцитарные препараты целесообразно использовать соответствующий индуктор агрегации тромбоцитов, позволяющий в максимальной степени учитывать изменения активности кровяных пластинок. Так для оценки дезагрегационного эффекта ацетилсалициловой кислоты лучше использовать в качестве индуктора - адреналин, а клопидогрела, соответственно -АДФ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При назначении больным с острыми проявлениями цереброваскулярной патологии ишемического генеза, вызванной артериальным тромбозом, препаратов дезагрегационного действия рекомендуется выполнять индивидуальный лабораторный мониторинг агрегационной активности тромбоцитов для оценки эффективности проводимой терапии, своевременного выявления феномена лекарственной «резистентности» и при необходимости фармакологической коррекции профилактических мероприятий.

Для оценки интенсивности дезагрегационного эффекта препаратов, содержащих в своей основе клопидогрел, целесообразно использовать вариант

агрегометрии, в котором в качестве индуктора агрегации используется АДФ; для оценки дезагрегационного эффекта препаратов, содержащих в своей основе ацетилсалициловую кислоту, соответственно - АДР.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Статьи, опубликованные в журналах рекомендованных ВАК

1. Костюченко, Г. И. Частота формирования «феномена резистентности» к различным группам дезагрегантов у пациентов с ишемическим инсультом / Г. И. Костюченко, JI. Я. Щетинина, С. А. Федянин // Медицина и образование в Сибири [Электронный ресурс]. - Электронный журнал. - 2013. - №2. - Режим доступа: http://www.ngmu.ru/cozo/mos/archive/index.php7numberM7

2. Щетинина, Л. Я. Влияние различных групп дезагрегантов на агрегацию тромбоцитов у пациентов с ишемическим инсультом «феномен резистентности / Г. И. Костюченко, Л. Я. Щетинина // Медицина и образование в Сибири [Электронный ресурс]. — Электронный журнал. — 2013. - №6. — Режим доступа: http://www.ngmu.ru/cozo/mos/article/text_full.php?id=1208

3. Щетинина, Л. Я. Сравнительная лабораторная оценка дезагрегационного эффекта различных групп антитромбоцитарных препаратов у пациентов с ишемическим инсультом / Л. Я. Щетинина, Г. И. Костюченко // Медицина и образование в Сибири [Электронный ресурс]. - Электронный журнал. - 2013. -№6 - Режим доступа: http://www.ngmu.ru/cozo/mos/article/text_fiill.php?id=l 171

Статьи, тезисы, материалы конференций

4. Вольф, Л.Я. Сравнительная оценка влияния ацетилсалициловой кислоты и кардиомагнила на агрегационную активность тромбоцитов при острых проявлениях цереброваскулярной патологии ишемического генеза / Л.Я. Вольф, Г.И. Костюченко, С.А. Федянин, С.А. Иванова // Российский клинико-фармацевтический вестник. — 2009. — №1. - С. 14

5. Вольф, Л.Я. Сравнительная оценка дезагрегационного эффекта агренокса и агренокса в сочетании с кардиомагнилом при острых ишемических нарушениях

мозгового кровообращения / Л.Я. Вольф, Г.И. Коспоченко, С.А. Федянин, С.А. Иванова // Российский клинико-фармацевтический вестник. - 2009. -№1. - С.66

6. Вольф, Л.Я. Агренокс, его влияние на агрегационную активность тромбоцитов при ишемическом инсульте / Л.Я. Вольф, С.А. Федянин, Г.И. Костюченко // Материалы Российской научно-практической конференции «Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, профилактика, лечение». -Пятигорск, 2010. - С. 123.

7. Вольф, Л.Я. Феномен «клопидогрел-резистентности» при ишемическом инсульте / Л .Я. Вольф, С.А. Федянин, Г.И. Костюченко // Материалы Российской научно-практической конференции «Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, профилактика, лечение». - Пятигорск, 2010. - С.123.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АСК

АДР

АДФ

АГР

АЛТ

- ацетилсалициловая кислота

- адреналин

- аденозина дифосфат -агренокс

- аланинаминотрансфераза

- ацетилсалициловая кислота

- аспартатаминотрансфераза

- кардиомагнил

- коллаген

- компьютерный томограф

- плавике

- транзиторная ишемическая атака

- центральная нервная система

АСК

АСТ

КМ

КОЛ

КТ

ПЛ

ТИА

ЦНС

Подписано в печать: 13.02.14 Тираж: 100 экз. Заказ № 1027 Отпечатано в типографии «Реглет» г. Москва, Ленинградский проспект д.74 (495)790-47-77 www.reglet.ru