Автореферат и диссертация по медицине (14.01.06) на тему:СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТИДЕПРЕССАНТОВ И ТРАНКВИЛИЗАТОРОВ ПРИ ТЕРАПИИ ПАЦИЕНТОВ С ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫМ ТРЕВОЖНЫМ РАССТРОЙСТВОМ

1СИ 004614 («К

Борукаев Рустам Русланович

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТИДЕПРЕССАНТОВ И ТРАНКВИЛИЗАТОРОВ ПРИ ТЕРАПИИ ПАЦИЕНТОВ С ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫМ ТРЕВОЖНЫМ РАССТРОЙСТВОМ

14.01.06 - психиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

~ 2 ЛЕН 2010

Москва-2010

004614742

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук,, профессор

Аведисова Алла Сергеевна

Тювина Нина Аркадьевна Ромасенко Любовь Владимировна

Ведущее учреждение: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет», г. Москва.

Защита диссертации состоится «_» ноября 2010 года в 14.00 часов на

заседании диссертационного совета Д.208.024.01 при Федеральном государственном учреждении «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 119991, г. Москва, Кропоткинский пер., 23.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «ГНЦССП им. В.П. Сербского » Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан «_» октября 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

И.Н. Винникова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность исследования.

Прогнозирование эффективности терапии генерализованного тревожного расстройства (ГТР) является одной из актуальных проблем в области психофармакотерапии тревожных расстройств. Вместе с тем, в связи с большим количеством факторов, оказывающих влияние на результативность лечения, это одна из наиболее сложных задач.

Следует отметить, что ГТР относительно новая диагностическая категория, самостоятельность которой, как и многообразные соотношения с другими психопатологическими нарушениями (чаще всего тревожно-фобического и аффективного регистров), дискутируются в литературе. До сих пор не решены вопросы диагностических границ ГТР, хотя единогласно констатируется его высокая распространенность среди населения и длительное волнообразное течение (Лесс Ю.Э., 2008; Смулевич А.Б, и др., 1999; Чуркин A.A., Касимова Л.Н., 2000).

Эффективными при ГТР считаются препараты с совершенно разным механизмом действия, в частности антидепрессанты «двойного» действия (венлафаксин), анксиолитики бензодиазепиновой (алпразолам) и небензодиазепиновой структуры (Афобазол). Существующий в современной литературе разброс оценок в показателях их эффективности ограничивает возможности дифференциального выбора оптимального медикаментозного средства. Возможно, противоречивые данные об эффективности терапии связаны с неоднородностью клинической картины ГТР, предопределяющей различия в чувствительности больных к разным медикаментозным средствам (Мосолов СЛ., 1995; Чуркин A.A., Касимова Л.Н., 2000; Аведисова A.C., 2003). Это подтверждается многочисленными клиническими наблюдениями, свидетельствующими о различиях в результатах терапии у каждого конкретного больного (Rickeis К., Downing R., at all 1993; DeMartinis N.A., at all 2000; Brawman-Mintzcr О., 2001; Meoni P, Hackett D, at all 2004). ' ■

В отношении особенностей действия разных препаратов при ГТР имеются ограниченные сведения по их влиянию на отдельные «выступающие» в клинической картине на первый план симптомы такие, как хроническое беспокойство, мышечное напряжение, вегетативная гиперактивация и нарушения сна. Такой подход, не учитывающий значимость оценки всего комплекса предикторов терапии (социо-демографических, клинических и терапевтических), приводит к «шаблонному» назначению препарата при лечении ГТР и предопределяет актуальность настоящего исследования.

Цель исследования.

Разработка научно-обоснованных рекомендаций по дифференцированному применению антидепрессантов и анксиолитиков для лечения больных с генерализованным тревожным расстройством на основе оценки значимости предикторов терапии.

Задачи исследования.

1. Провести сравнительный клинико-фармакологический анализ эффективности антидепрессантоз двойного действия (СИОЗСН, на примере венлафаксина), транквилизаторов бензодиазепинового (на примере алпразолама) и небензодиазепинового ряда (на примере Афобазола) у больных с ГТР.

2. Определить особенности психофармакологического действия антидепрессанта двойного действия (венлафаксина), транквилизатора бензодиазепинового (алпразолама) и небензодиазепинового ряда (Афобазола) у больных с ГТР.

3. Оценить значение социо-демографических, клинических и терапевтических факторов в прогнозировании эффективности терапии ГТР.

4. Выделить наиболее значимые прогностические факторы, определяющие эффективность терапии пациентов с ГТР.

5. Разработать научно обоснованные подходы к дифференцированному назначению антидепрессантов и транквилизаторов при терапии ГТР.

Основные положения, выносимые на защиту диссертационной

работы.

1. Частота достижения ремиссии у больных с ГТР при применении алпразолама и венлафаксина. примерно одинакова и значительно выше по сравнению с Афобазолом, при этом наибольшая скорость достижения ремиссии отмечается при терапии алпразоламом, средняя - при приеме венлафаксина и наименьшая при использовании Афобазола.

2. Клинико-фармакологическое действие венлафаксина, алпразолама и Афобазола заключается в различном влиянии их на симптоматическую составляющую ГТР. Преимущественное действие венлафаксина заключается в редукции аффективной тревоги, алпразолама - напряжения/соматической тревоги, а Афобазола - озабоченности/когнитивной тревоги.

3. Среди «фоновых» предикторов, влияющих на выбор препарата, наиболее значимой является клинико-типологическая структура ГТР: венлафаксин наиболее эффективен при аффективном и тоническом типах ГТР, алпразолам - при сомато-вегетативном и фобическом типах, Афобазол -при сомато-вегетативном и аффективном типах.

4. Частота возникновения ремиссии к концу исследования убывала по мере удлинения периода формирования первичного ответа на терапию. Отсутствие первичного ответа на 14 день терапии может быть рекомендацией к смене лекарственного препарата уже на ранних этапах лечения.

Научная новизна.

Впервые оценена сравнительная терапевтическая эффективность препаратов различного механизма действия (антидепрессанта двойного действия - вснлафаксин, анксиолитиков бензодиазепиновой - алпразолам, и

3

небензодиазепиновой структуры - Афобазол) у пациентов с ГТР. Выделены психофармакологические эффекты антидепрессанта и анксиолитиков, влияющие на различные компоненты генерализованной тревоги (аффективный, вегетативный, когнитивный и тонический). Впервые проведено сравнение статистической силы и статистической значимости фоновых предикторов и предикторов процесса в эффективности терапии ГТР. Доказано, что среди всех прогностических факторов вне зависимости от назначаемого препарата наибольшей статистической силой обладает фактор скорости наступления терапевтического ответа на терапию - первичного ответа.

Практическая значимость работы.

Выявлены предикторы эффективности терапии у пациентов с ГТР, к которым относятся фоновые предикторы (социо-демографические, клинико-типологические) и предикторы терапевтического процесса (первичный ответ). Показано, что клинико-типологическая оценка ГТР определяет эффективность определенного препарата, а первичный ответ, вне зависимости от назначаемого лекарственного средства, указывает на высокую вероятность достижения ремиссии. Полученные данные предоставят врачам практикам возможность дифференцированного подхода к выбору определенного препарата при терапии ГТР, а также уже на ранних этапах терапии позволят с большой вероятностью оценить ее результативность. Предложенный подход предполагает в случае отсутствия первичного ответа на терапию, изменение тактики лечения для повышения эффективности оказания помощи пациентам с ГТР. Полученные результаты способствуют оптимизации диагностических подходов при терапии пациентов с ГТР, уменьшая количество отказов от назначенного им лечения и достижению ремиссии.

Реализация и внедрение результатов работы.

Результаты исследования используются в Московской городской психиатрической больнице №12.

Апробация и публикация материалов исследования.

Основные положения диссертации доложены на конференции «Проблемы оказания психиатрической помощи в Северо-западном федеральном округе России» 31 октября 2008г, а также на проблемном совете по клинической и социальной психиатрии ФГУ «ГНЦССП им. В.П. Сербского» Минздравсоцразвития России 24 июня 2010г. По материалам выполненных исследований опубликовано 8 научных работ.

Объём и структура работы.

Диссертационная работа состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов и указателя литературы. Работа изложена на 142 страницах машинописного текста. В тексте диссертации содержится 23 таблицы, 11 графиков, 4 диаграммы, 3 клинических наблюдения. Указатель литературы содержит 200 источников, из них 35 отечественных и 165 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материалы и методы исследования.

Исследование выполнено в отделении новых средств и методов терапии Отдела пограничной психиатрии Государственного научного центра социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского на базе Московской городской клинической психиатрической больницы №12 и было одобрено локальным этическим комитетом.

Критериями включения пациентов в исследование являлись: Наличие ГТР, определяемого на основании диагностических критериев МКБ-10; длительность заболевания не менее 6-ти месяцев; уровень тревоги по шкале тревоги Гамильтона (HARS) не менее 20 баллов, в т.ч. по первым двум пунктам не менее 2-х баллов; отсутствие клинически значимой коморбидной симптоматики; возраст от 18 до 65 лет; наличие подписанного пациентом информированного согласия.

Критериями исключения пациентов из исследования являлись:

Органическое поражение ЦНС; беременность и грудное вскармливание; клинически значимая неврологическая или соматическая патология; расстройства шизофренического спектра; психические расстройства и расстройства поведения, связанные с употреблением психоактивных веществ.

В соответствии с критериями включения/исключения было отобрано 120 пациентов (34 муж., 86 жен.), проходивших стационарное или амбулаторное лечение. Основной контингент больных составили женщины (71,7%). Возраст больных на момент обследования колебался от 18 до 60 лет (средний возраст составил 32,35±9,0). Средняя длительность заболевания была 4,92±3,2 года. Высшее образование имели 88 человек (73,3%,); среднее и среднее специальное - 32 челозека (26,7%). Трудоустроены были 83 человека (69,2%), 32 не работали (26,7%) и 5 были пенсионерами (4,2%). Наибольший удельный вес составляли лица в браке - 52 (43,3%). Из 34 пациентов (28,3%), не состоящих в браке, 29 (24,2%) были разведены и 5 (4,2%) - овдовевшие.

Среднее значение шкалы HARS составило 26.27±2.75, что соответствует достаточно значительному уровню тревоги. Значение подшкал WAT (Озабоченность - Тревога - Напряжение) находилось на достаточно близком уровне значений (8.08 - 7.92 - 8.01, соответственно), что также указывало на высокий уровень тревоги в фоновых показателях.

Значение шкалы качества жизни Шихана характеризовало степень дезадаптации пациентов как значительную. Так уровень дезадаптации в профессиональной сфере соответствовал 5.3±1.08 балла, уровень дезадаптации в интерперсональных взаимоотношениях составлял 5.6±1.22 балла, а в семейных взаимоотношениях - 5.4±1.05 балла.

Все пациенты, вошедшие в исследование, в соответствии с целью и задачами были рандомизированно распределены на 3 группы по 40 человек.

Исследование условно было разделено на два этапа. Первый этап включал в себя подписание информированного согласия и рандомизацию. На втором основном этапе исследования, проводилась монотерапия одним из трёх нижеперечисленных препаратов на протяжении 42 дней:

- алпразолам - бензодиазепиновый транквилизатор, назначался в суточной дозировке от 0,5 до 3 мг в зависимости от переносимости и выраженности тревожной симптоматики.

- венлафаксин - антидепрессант, селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина. Для предотвращения усиления тревоги в первые дни терапии препарат назначался в минимальной терапевтической дозе 18,75 мг в сутки. Затем через каждые 3-4 дня, суточная доза увеличивалась на 18,75 мг в зависимости от переносимости и выраженности тревожной симптоматики. Терапевтическая дозировка венлафаксина, таким образом, могла повышаться до 150 мг/сут.

- Афобазол - небензодиазеииновый транквилизатор нового поколения, является коротко живущим препаратом и поэтому назначался по 3 раза в день в суточной дозировке 30 мг. В случае недостаточной эффективности в конце второй недели терапии суточная дозировка увеличивалась до 60 мг.

В настоящем исследовании использовались следующие методы обследования:

1. Клинико-психопатологический метод.

2. Психометрический метод с использованием:

- шкалы тревоги Гамильтона (Hamilton Anxiety Rating Scale) (HARS)

- шкала для самооценки тревоги Давида Шихана (WAT), включает в себя три визуально-аналоговых субшкал: Worry - Anxiety - Tension (Озабоченность - Тревога - Напряжение). Подшкала «Озабоченность» подразумевает под собой когнитивный компонент тревоги, «Тревога» -аффективный компонент, а «Напряжение» - соматический компонент.

- опросника по оценке нетрудоспособности Шихана выявляет уровень социальной адаптации пациента по трём субшкалам (работа и учёба -семейное функционирование - общение).

3. Математико-статистическое исследование, позволяющее судить о вариабельности исследуемых величин, особенностях их распределения в группах исследования, о вероятности с которой встречались те или иные их комбинации, характере и интенсивности их взаимосвязи (Джинни К., 1973; Гласс Дж., Стенли Дж., 1976). Для этого использовался программный пакет SPSS 17.0. включающий в себя ряд статистических методов.

Целенаправленная клинико-психопатологическая и психометрическая оценка состояния больных проводилась во время фонового визита, на 7-й, 14-й, 21-й, 28-й, 35-й и на 42-й дни терапии (всего 7 обследований).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Сравнительная эффективность веилафаксина, алпразолама и Афобазола у пациентов с ГТР.

При сравнении общей эффективности различных исследуемых препаратов по шкале HARS у больных с ГТР установлено, что в отсутствии значимых различий в фоновых значениях выраженности психопатологической симптоматики в группах Афобазола, веилафаксина и алпразолама (26,54; 25,82 и 26,46 баллов, соответственно) к окончанию терапии наибольшая редукция баллов наблюдалась в группе алпразолама (58,9%) и веилафаксина (53,8%), значительно меньшая в группе Афобазола

(37,7%). Межгрупповые различия, рассмотренные в абсолютных значениях баллов по шкале IIARS, распределились следующим образом: общая эффективность возрастала в ряду Лфобазол < венлафаксин < алпразолам (16,64 < 11,93 < 10,88 баллов соответственно, р<0,001).

При детальном анализе эффективности исследуемых препаратов показано, что в группе алпразолама наблюдалось наибольшее число пациентов, достигших уровня ремиссии и респоиса (30% и 35%, р<0,05), немного меньше в группе венлафаксина (27,5% и 32%, р<0,05) и меньше всего в группе Афобазола (10% и 22,5%, р<0,05). Вместе с тем следует отметить, что при применении венлафаксина наблюдался наименьший процент пациентов нонреспондеров, то есть пациентов, у которых не отмечалось изменений в состоянии или наблюдалось ухудшение (всего 7,5% в сравнении с 17,5% при применении алпразолама и 30% - Афобазола, р<0,05), что свидетельствует о чувствительности большего числа пациентов к лечению венлафаксином.

Анализ времени наступления ремиссии показал, что наиболее быстро ремиссия наступала при применении алпразолама - наибольший процент пациентов достигал ремиссии на 28 день терапии (18,5%), меньше - на 21 день (14,8%) и меньше всего - на 35 день (11,1%). При назначении венлафаксина наибольший процент пациентов достигал ремиссии на 35 день терапии (18,5%) и одинаковое количество на 28 и 42 дни (по 11,1%). Применение Афобазола сопровождалось наиболее медленным формированием ремиссии -на 35 и 42 дни лечения (по 7,4% от общего числа пациентов, достигших ремиссии).

Детальный анализ по отдельным подшкалам WAT, отражающим чувствительность основных компонентов генерализованного тревожного расстройства (озабоченность/когнитивная тревога, аффективная тревога и напряжение/соматическая тревога) к терапевтическому воздействию, показал, что Лфобазол влиял достаточно равнозначно на все подшкалы с небольшим преимуществом на подшкалу озабоченность/когнитивная тревога (редукция

составила 51,1%), меньше на подшкалы напряжение/соматическая тревога (56,9%) и аффективной тревоги (63,1%). У венлафаксина отмечалось преобладающее действие на подшкалу аффективной тревоги (38,4%), меньше на подшкалу озабоченность/когнитивная тревога (41,3%) и напряжение/соматическая тревога (46,7%). Алпразолам, в свою очередь, в большей степени влиял на подшкалу напряжение/соматическая тревога (36,5%), меньше на подшкалу аффективной тревоги (45,4%) и озабоченность/когнитивная тревога (47,8%).

Таким образом, максимальная редукция подшкалы озабоченность/когнитивная тревога при терапии венлафаксином имела статистически значимые отличия и была выше на 7% от наблюдавшейся при терапии алпразоламом (41,3% и 47,8%) (р < 0,05) и на 10% от наблюдавшейся при терапии Афобазолом (41,3% и 51,1%) (р< 0,05). Подшкала аффективной тревоги, также имела максимальную редукцию баллов при терапии венлафаксином, значительно отличалась от показателей подшкалы при терапии алпразоламом на 7% (38,4% и 45,4%) (р < 0,05) и ещё с больше разницей от терапии Афобазолом - на 24,7% (38,4% и 63;1 %) (р < 0,005). При оценке подшкалы напряжение/соматическая тревога максимальная редукция была отмечена при терапии алпразоламом, отличаясь от венлафаксина на 10,2% (36,5% и 46,7%) (р< 0,05) и от Афобазола на 20,4% (36,5% и 56,9%) (р <0,001).

Оценка степени социальной дезадаптации больных с учётом показателей трёх подшкал теста Шихана (работа/учёба, общение и семейное функционирование) показача, что наилучшие показатели социальной адаптации наблюдались у больных с ГТР процессе терапии венлафаксином по подшкалам работа и взаимоотношения (редукции на 2,6 и 1,9 баллов, соответственно), в группе алпразолама - по подшкалам семейная жизнь и работа (редукции на 2,8 и 2,4 баллов, соответственно). Больные в группе Афобазола обнаруживали самые низкие показатели социальной адаптации по всем показателям социального функционирования.

Таким образом, психофармакологический анализ действия различных препаратов при ГТР показал, что терапия венлафаксином и алпразоламом при сопоставимой частоте достижения ремиссии и респонса, отличалась по скорости их формирования и предпочтительности воздействия на различные компоненты генерализованной тревоги. Преимущественное действие венлафаксина заключалось е редукции аффективной тревоги, сопровождающейся улучшением функционирования в сфере работы и общения, и более поздним, по сравнению с алпразоламом, временем достижения ремиссии. Алпразолам был оптимален при преобладании явлений напряжения/соматической тревоги в структуре ГТР, положительно влияя на сферу семейных отношений и работы, и приводил к наиболее быстрому достижению ремиссии. Терапия Афобазолом, прежде всего воздействуя на озабоченность/когнитивную тревогу, характеризовалась наименьшей общей эффективностью терапии и наиболее поздним достижением ремиссии.

Предикторы эффективности терапии пациентов с ГТР.

При изучении факторов прогноза эффективности терапии рассматривались фоновые предикторы, позволяющие прогнозировать результаты терапии до её начала (социо-демографические и клинико-типологические характеристики), а также предикторы "процесса" терапии -динамические изменения в клинической картине заболевания, регистрируемые на ранних этапах лечения, учёт которых позволяет прогнозировать эффективность курсового лечения определённым лекарственным средством.

Для определения роли фоновых предикторов и предикторов "процесса" терапии (динамических предикторов) в эффективности терапии больных с ГТР были выделены две группы больных с «полярным» ответом на терапию, т.е. группа пациентов с ремиссией и группа пациентов нонреспондеров. Группу с ремиссией формировали пациенты, у которых редукция баллов по шкале HARS к 42 дню лечения достигала уровня 7 баллов и ниже. В группу

нонреспондеров были отнесены больные с редукцией баллов менее 25% по шкале НАЯБ. Таким образом, общее количество пациентов, достигших ремиссии, составило 27, и столько же (27 больных) - нонреспондеров.

Фоновые социо-демографические и клинические предикторы эффективности терапии ГТР.

При сравнительном анализе фоновых предикторов эффективности терапии ГТР выявлено, что в группе с ремиссией преобладали пациенты (74%) в возрасте от 18 до 45 лет, тогда как в группе нонреспондеров таких больных было в 2 раза меньше - 37% (р<0,05), а большую часть (63%) составляли пациенты более старшего возраста (46-55 лет). Женщины как в группе больных с ремиссией, так и в группе нонреспондеров значительно преобладали (88,9% и 74%, соответственно), в то время как мужчин среди нонреспондеров было более чем в два раза больше, чем при ремиссии (26% против 11,1%). Высшее образование имели в группе респондеров 77,7% пациентов, тогда как в группе нонреспондеров в 2 раза меньше (33,3%) (р<0,05). Профессионально занятых пациентов в группе респондеров было почти в 3 раза больше (77,7%), чем в группе нонреспондеров (26%) (р<0,05). В браке состояло в группе респондеров - 63%, против 29,6% в группе нонреспондеров (р<0,05).

Таким образом, при анализе социо-демографических характеристик пациентов с ГТР оказалось, что группу пациентов с ремиссией, вне зависимости от принимаемого препарата, формировали преимущественно лица моложе 45 лет, профессионально занятые, с высшим образованием, состоящие в браке. Группа нонреспондеров, вне зависимости от принимаемого препарата, была представлена большим числом лиц относительно старшего возраста, со средним образованием, профессионально не занятых, находящихся в разводе.

Анализ фоновых значений параметров психометрических шкал, отражающих выраженность тревожного расстройства, показал, что общий

балл по шкале HARS был статистически достоверно ниже у пациентов с ремиссией (23,6 балла), чем в группе нонреспондеров (26,4 баллов) (р<0,05).

Фоновые показатели шкалы WAT были различны: у пациентов с ремиссией они составили 7,3 балла, а в группе нонреспондеров - 8,5 баллов (р<0,05). В группе пациентов с ремиссией манифестация заболевания отмечалась в более раннем возрасте (27,4 года), чем у нонреспондеров (33 года), с разницей между ними в среднем 5-6 лет (р<0,05). Длительность заболевания у пациентов с ремиссией была почти в три раза меньше (1,9 года), чем у нонреспондеров (3,6 года) (р<0,05). Следовательно, у пациентов с ремиссией по сравнению с нонреспондерами до начала терапии выявлялся более низкий уровень тревоги, более ранний возраст начала заболевания, а длительность его течения была существенно меньше.

Анализ роли клинической типологии ГТР (Лесс Ю.Э., 2008) в предикции эффективности терапии ГТР показал, что при лечении Афобазолом ремиссия возникала только при наиболее благоприятных аффективном и сомато-вегетативном (16,5% и 20% соответственно) типах ГТР и ни в одном случае при неблагоприятных фобическом и тоническом типах. При терапии венлафаксином ремиссия наблюдалась практически у половины пациентов в случаях тонического и аффективного типа (50% и 45,5% соответственно), что было более чем в два раза чаще, чем при фобическом (20%), и более чем в шесть раз чаще, чем при сомато-вегетативном (7,7%). Анализ эффективности терапии алпразоламом показал, что наиболее часто ремиссия достигалась при сомато-вегетативном типе (40%), реже - при фобическом (31,3%), и наиболее редко - при аффективном (22,2%) и тоническом (20%) типах.

Таким образом, анализ частоты достижения ремиссии при терапии больных с разными клиническими типами ГТР показал, что при аффективном и тоническом типах наиболее эффективен венлафаксин; при сомато-вегетативном и фобическом типах ГТР - алпразолам. Невысокий уровень ремиссии при наиболее благоприятных сомато-вегетативном и аффективном типах ГТР наблюдался при применении Афобазола.

Предикторы процесса при терапии ГТР.

Одним из важных показателей клинико-психопатологической динамики в процессе терапии психотропными препаратами является время наступления минимального ответа на лечение - первичный ответ (ПО), критериями которого является редукция симптоматики на 25% по шкале НАЯЗ. Анализ времени наступления ПО показал, что у 78% лиц он наступал на 14 день исследования. При дифференцировашгом аиализе общей эффективности терапии каждого пациента в зависимости от времени наступления у него ПО было обнаружено, что 45,6% пациентов с ПО, наступающем на 7 день терапии, в конце исследования достигли положительных результатов лечения - ремиссия у 26,2% пациентов и респонс - в 14,7% случаях и только 4,9% пациентов достигли частичного респонса. Нонреспондеров не было.

Из пациентов, достигших ПО на 14 день терапии (20,4%), лиц, достигших ремиссии, уже не наблюдалось, тогда как респондерами оказались 11,7%, частичными респондерами -7,8% больных и нонреспондеров был 1% пациентов.

Среди лиц, достигших респонса к 21 дню терапии (13,6%), ремиссий не было, респондеров оказалось лишь 7,8% и равное по равному количеству было частичных респондеров и нонреспондеров (по 4,9% соответственно).

Среди 17,5% пациентов, достигших ПО на более поздних сроках терапии (на 28 и 35 дни) ремиссий не отмечалось, респондеров было всего 2,9%, а 9,7% лиц оказались частичными респондерами и наконец 3,9% нонреспопдерами.

При формировании ПО на 42 день терапии к концу лечения все 2,9% пациентов оказались частичными респондерами.

Таким образом, частота положительного ответа к концу исследования убывала по мере удлинения периода формирования ПО. Особенно отчётливо эта тенденция проявлялась в отношении ремиссии, которая в изученных случаях возникала лишь при наиболее раннем ПО (7 день терапии). Частота

ремиссий при ПО на 7 день превышала таковую во всех случаях более позднего его формирования и составила 57,5%. Следовательно, время появления ПР является надежным предиктором эффективности терапии - чем быстрее формируется ПО, тем вероятнее достижение наибольшей эффективности лечения (ремиссии и респонса).

Корреляционная значимость предикторов эффективности терапии ГТР.

Для выявления наиболее надежных и статистически значимых предикторов эффективности терапии ГТР был проведен комплексный корреляционный анализ между всеми имеющимися показателями исследуемой выборки пациентов (120 пациентов) и эффективностью терапии. Использовался метод "корреляционных плеяд" (по терминологии Терентьева П.В., 1960; Ростова Н.С., 2002), при которых анализировались корреляционные связи между всеми изучаемыми признаками с визуализацией этих связей. Учитывая принцип множественных сравнений, значимыми для этого вида анализа считались связи имевшие хотя бы одну корреляционную связь на уровне rs>0,300 и р<0,001. При построении корреляционных плеяд в схеме учитывалось 11 факторов, включивших суммарно 18 частных критериев. К ним отнесены: тендерные признаки, возрас (18-45лет и 46-65 лет), образование (среднее, высшее и незаконченное высшее), профессиональная занятость (занятые работой, незанятые и пенсионеры), семейный статус (состоящие в браке, не состоящие, разведенные), данные основных клинических шкал (HARS и WAT), средний возраст манифестации, длительность заболевания, ПО и значение шкалы качества жизни Шихана.

Анализируя статистические корреляции среди всех перечисленных факторов были выявлены корреляционные комплексы (корреляционные плеяды), характеризующие наиболее значимые из них. Наиболее сильная связь отмечалась у фактора «ПО» (rs =0,88; р=0.00028). Второй по силе корреляционная связь была с «трудоустроенностыо больных» (rs =0,64;

р=0.00038), а третьей - с «длительностью заболевания» (rs =0,451; р=0.00082). У факторов выраженности генерализованной тревоги в фоновых показателях (по шкале HARS и WAT ) и значение шкалы качества жизни Шихана, коэффициенты корреляции также был высокими (0,348; 0,306 и 0,418 соответственно), но при этом не достигали необходимой статистической значимости (р=0,00918; р=0,08294 и р=0,0142, соответственно), а значит не имели большой силы. Напротив, такие факторы, как «состоящие в браке» и «наличие высшего образования» имели необходимую статистическую значимость (р=0,00251 и р=0,00144), но степень корреляции была не столь значима (0.23 и 0.267 соответственно).

Таким образом, наиболее значимым предиктором эффективной терапии пациентов с ГТР вне зависимости от назначаемого препарата являлся динамический предиктор эффективности терапии (предиктор процесса терапии), а именно ПО. Можно предположить, что отсутствие ПО на 14 день терапии может быть рекомендацией к смене лекарственного препарата уже на ранних этапах лечения.

ВЫВОДЫ

1. Терапия больных с ГТР основными классами препаратов различного механизма действия - антидепрессантом двойного действия (венлафаксином), транквилизатором бензодиазепинового (алпразолам) и небензодиазепинового ряда (Афобазола), показала различную эффективность, характеризующуюся частотой и скоростью достижения ремиссии, степенью социального функционирования больных.

1.1. Частота достижения ремиссии у больных с ГТР при применении алпразолама и венлафаксина примерно одинакова (58,9% и 53,8%, соответственно) и значительно выше по сравнению с Афобазолом (37,7%).

1.2. Наибольшая скорость достижения ремиссии отмечается при терапии алпразоламом (21 день терапии), средняя - при приеме

венлафаксина (28 день терапии) и наименьшая при использовании афобазола (35 день терапии).

1.3. Наилучшие показатели социальной адаптации наблюдались у больных с ГТР в процессе терапии венлафаксином по субшкалам работа и семейное функционирование, в группе алпрозалама - по интерперсональному общению. При применении Афобазола выявлены самые низкие показатели социальной адаптации по всем показателям социального функционирования.

2. Особенности клинико-фармакологического действия венлафаксина, алпразолама и Афобазола заключаются в различном влиянии на симптоматическую составляющую генерализованной тревоги. Преимущественное действие венлафаксина заключается в редукции аффективной тревоги, алпразолама - напряжения/соматической тревоги, а Афобазола - озабоченности/когнитивной тревоги.

3. К предикторам эффективности терапии ГТР относятся «фоновые» предикторы, характеризующие особенности пациентов до начала лекарственного воздействия, и предикторы «процесса» терапии, определяемые динамическими изменениями состояния на первых этапах лекарственного воздействия.

3.1. К «фоновым» предикторам эффективности терапии больных с ГТР относятся такие социо-демографнческие и клинические характеристики как: возраст до 45 лет, высшее образование, профессиональная занятость, наличие семьи, ранняя манифестация и меньшая длительность течения заболевания, низкий фоновый уровень тревоги.

3.2. «Фоновые» клинико-типологические предикторы ГТР определяют выбор препарата для терапии ГТР: венлафаксин наиболее эффективен при аффективном и тоническом типах ГТР, алпразолам -при сомато-вегетативном и фобическом типах, Афобазол - при сомато-вегетативном и аффективном типах.

3.3. Предиктор «процесса» - время формирования минимального ПО на лекарственную терапию, имеет существенное значение для прогнозирования степени эффективности лечения. Частота положительного ответа к концу исследования убывала по мере удлинения периода формирования ПО.

4. Среди всех предикторов эффективности терапии ГТР различными препаратами (венлафаксин, алпразолам, Афобазол) наибольшей статистической мощностью обладает предиктор «процесса» - ПО. Появление ПО на 7 день терапии увеличивает вероятность достижения ремиссий на 57,5%.

5. Дифференцированное назначение психотропных препаратов больным ГТР предполагает учет структуры и типологии ГТР: венлафаксин показан при аффективном и тоническом типах ГТР с преобладанием в их структуре аффективной тревоги или тонического компонента; алпразолам рекомендуется назначать пациентам с сомато-вегетативным типом ГТР, а Афобазол - при легкой степени выраженности ГТР. Отсутствие ПО на 14 день терапии может быть рекомендацией к смене лекарственного препарата уже на ранних этапах лечения.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Борукасв Р. Р. Эффективность применения венлафаксина при тревожной депресин и генерализованном тревожном расстройстве /В.О. Чахава, Э. Ю. Лесс //Российский психиатрический журнал. - 2007. -N 2. - С. 85-89.

2. Борукаев P.P. Дифференцированное лечение анксиолитиками и антидепрессантами больных с генерализованным тревожным расстройством в зависимости от клинического типа течения //Актуальные проблемы психиатрии, психотерапии и медицинской психологии. Сборник научных

1S

материалов конференции: «Психиатрия глазами молодых учёных» - 2008 - С. 45 - 48.

3. Борукаев P.P. Эффективность Афобазола при генерализованном тревожном расстройстве в условиях длительной терапии /A.C. Аведисова, В.О. Чахава// Психиатрия и Психофармакотерапия. - 2008 - Том 10, №5 С. 20 -23.

4. Борукаев P.P. Нейрофизиологическое и психофизилогическое изучение терапии Афобазолом больных с тревожными расстройствами /В.К.Бочкарев, А.З. \Файзуллоев// Психиатрия и Психофармакотерапия. - 2009

- №3 С. 44 - 49.

5. Борукаев P.P. Сравнительное исследование эффективности Афобазола венлафаксина и алпразолама при генерализованном тревожном расстройстве /В.О.Чахава// XV российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Сборник материалов конгресса - М.- 2Ö08. - С.349.

6. Борукаев P.P. Алпразолам, венлафаксин и Афобазол при генерализованном тревожном расстройстве (клинические аспекты действия препаратов) /В.О. Чахава// XVI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Сборник материалов конгресса. - М. - 2009. - С.353.

7. Борукаев P.P. Оптимизация лечения резистентного генерализованного тревожного расстройства нейролептиками /A.C. Аведисова, В.О.Чахава, Ф.С. Будтуева// Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М. Бехтерева: - 2010 - №2 - С. 34-38.

8. Борукаев P.P. Предикторы эффективности терапии генерализованного тревожного расстройства антидепрессантами и транквилизаторами П Российский психиатрический журнал: - 2010 - №1.

- С.85-93.

Подписано в печать:

27.10.2010

Заказ № 4389 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Объем: 1 усл.п.л. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Прогнозирование эффективности терапии генерализованного тревожного расстройства (ГТР) является одной из актуальных проблем в области психофармакотерапии тревожных расстройств. Вместе с тем, в связи с большим количеством факторов, оказывающих влияние на результативность лечения, это одна из наиболее сложных задач.

Следует отметить, что ГТР относительно новая диагностическая категория, самостоятельность которой, как и многообразные соотношения с другими психопатологическими нарушениями (чаще всего тревожно-фобического и аффективного регистров), дискутируются в литературе. До сих пор не решены вопросы диагностических границ ГТР, хотя единогласно констатируется его высокая распространенность среди населения и длительное волнообразное течение (Смулевич А.Б, и др., 1999; Чуркин A.A., Касимова Л.Н., 2000; Лесс Ю.Э., 2008).

Эффективными при ГТР считаются препараты с совершенно разным механизмом действия, в частности антидепрессант венлафаксин (представитель СИОЗСН) и транквилизатор алпразолам (производное бензодиазепина) и небензодиазепиновый ашссиолитик Афобазол. Существующий в современной литературе разброс оценок в показателях их эффективности ограничивает возможности дифференцированного выбора оптимального медикаментозного средства. Возможно, противоречивые данные об эффективности терапии связаны с неоднородностью клинической картины ГТР, предопределяющей различия в чувствительности больных к разным медикаментозным средствам (Мосолов С.Н., 1995; Чуркин A.A., Касимова Л.Н., 2000; Аведисова A.C., М.2003), что подтверждается многочисленными клиническими наблюдениями, свидетельствующими о различиях в результатах терапии у каждого конкретного больного (Rickeis К,

Downing R, at all 1993; Brawman-Mintzer O. 2001; DeMartinis N.A.,at all 2000; Meoni P, Hackett D, at all 2004).

В отношении особенностей действия разных препаратов при ГТР имеются сведения лишь по их влиянию на отдельные «выступающие» симптомы при ГТР, например, хроническое беспокойство, мышечное напряжение, вегетативная гиперактивация и нарушения сна. Такой подход, не учитывающий значимость оценки всего комплекса предикторов терапии (социо-демографических, клинических и терапевтических), приводит к «шаблонному» назначению препарата при лечении ГТР и предопределяет актуальность настоящего исследования.

Актуальность данной проблемы послужила основанием для проведения настоящего исследования, целью которого являлось разработка научно-обоснованных рекомендаций по дифференцированному применению антидепрессантов и анксиолитиков для лечения больных с генерализованным тревожным расстройством на основе оценки значимости предикторов терапии.

Для достижения этой цели в ходе исследования решались следующие задачи:

1. Провести сравнительный клинико-фармакологический анализ эффективности аптидепрессантов двойного действия (СИОЗСН, на примере венлафаксина), транквилизаторов бензодиазепинового (на примере алпразолама) и не бензодиазепинового ряда (на примере Афобазола) у больных с ГТР.

2. Определить особенности психофармакологического действия антидепрессанта двойного действия (венлафаксина), транквилизатора бензодиазепинового (алпразолама) и не бензодиазепинового ряда (Афобазола) у больных с ГТР.

3. Оценить значение социо-демографических, клинических и терапевтических факторов в прогнозировании эффективности терапии ГТР.

4. Выделить наиболее значимые прогностические факторы, определяющие эффективность терапии пациентов с ГТР.

5. Разработать научно обоснованные подходы к дифференцированному назначению антидепрессантов и транквилизаторов при терапии ГТР.

Научная новизна работы

Впервые оценена сравнительная терапевтическая эффективность препаратов различного механизма действия (антидепрессанта двойного действия - венлафаксин, анксиолитиков бензодиазепиновой - алпразолам, и не бензодиазепиновой структуры - Афобазол) у пациентов с ГТР. Выделены психофармакологические эффекты антидепрессанта и анксиолитиков, влияющие на различные компоненты генерализованной тревоги (аффективный, вегетативный, когнитивный и тонический). Впервые проведено сравнение статистической силы и статистической значимости фоновых предикторов и предикторов процесса в эффективности терапии ГТР. Доказано, что среди всех прогностических факторов вне зависимости от назначаемого препарата наибольшей статистической силой обладает фактор скорости наступления терапевтического ответа на терапию.

Практическая значимость работы

Выявлены предикторы эффективности терапии у пациентов с ГТР, к которым относятся фоновые предикторы (социо-демографические, клинико-типологические) и предикторы процесса (ранний респонс). Показано, что клинико-типологическая оценка ГТР определяет эффективность определенного препарата, а ранний респонс, вне зависимости от назначаемого лекарственного средства, указывает на высокую вероятность достижения ремиссии. Полученные данные предоставят врачам возможность дифференцированного подхода к. выбору определенного препарата при терапии ГТР, а также уже на ранних этапах терапии позволят с большой вероятностью оценить ее результативность. Предложенный подход предполагает в случае отсутствия раннего ответа на терапию изменение тактики лечения для повышения эффективности оказания помощи пациентам с ГТР. Полученные результаты способствуют оптимизации диагностических подходов при терапии пациентов с ГТР, уменьшая количество отказов от назначенного им лечения и достижению ремиссии.

Выводы:

1. Терапия больных с ГТР основными классами препаратов различного механизма действия - антидепрессантом двойного действия (венлафаксином), транквилизатором бензодиазепинового (алпразолам) и небензодиазепинового ряда (Афобазола), показала различную эффективность, характеризующуюся частотой и скоростью достижения ремиссии, степенью социального функционирования больных.

1.1. Частота достижения ремиссии у больных с ГТР при применении алпразолама и венлафаксина примерно одинакова (58,9% и 53,8%, соответственно) и значительно выше по сравнению с Афобазолом (37,7%>).

1.2. Наибольшая скорость достижения ремиссии отмечается при терапии алпразоламом (21 день терапии), средняя - при приеме венлафаксина (28 день терапии) и наименьшая при использовании афобазола (35 день терапии).

1.3. Наилучшие показатели социальной адаптации наблюдались у больных с ГТР в процессе терапии венлафаксином по субшкалам работа и семейное функционирование, в группе алпрозалама - по интерперсональному общению. При применении Афобазола выявлены самые низкие показатели социальной адаптации по всем показателям социального функционирования.

2. Особенности клинико-фармакологического действия венлафаксина, алпразолама и Афобазола заключаются в различном влиянии на симптоматическую составляющую генерализованной тревоги. Преимущественное действие венлафаксина заключается в редукции аффективной тревоги, алпразолама - напряжения/соматической тревоги, а Афобазола - озабоченности/когнитивной тревоги.

3. К предикторам эффективности терапии ГТР относятся «фоновые» предикторы, характеризующие особенности пациентов до начала лекарственного воздействия, и предикторы «процесса» терапии, определяемые динамическими изменениями состояния на первых этапах лекарственного воздействия.

3.1. К «фоновым» предикторам эффективности терапии больных с ГТР относятся такие социо-демографические и клинические характеристики как: возраст до 45 лет, высшее образование, профессиональная занятость, наличие семьи, ранняя манифестация и меньшая длительность течения заболевания, низкий фоновый уровень тревоги.

3.2. «Фоновые» клинико-типологические предикторы ГТР определяют выбор препарата для терапии ГТР: венлафаксин наиболее эффективен при аффективном и тоническом типах ГТР, алпразолам -при сомато-вегетативном и фобическом типах, Афобазол - при сомато-вегетативном и аффективном типах.

3.3. Предиктор «процесса» - время формирования минимального ПО на лекарственную терапию, имеет существенное значение для прогнозирования степени эффективности лечения. Частота положительного ответа к концу исследования убывала по мере удлинения периода формирования ПО.

4. Среди всех предикторов эффективности терапии ГТР различными препаратами (венлафаксин, алпразолам, Афобазол) наибольшей статистической мощностью обладает предиктор «процесса» - ПО. Появление ПО на 7 день терапии увеличивает вероятность достижения ремиссий на 57,5%.

5. Дифференцированное назначение психотропных препаратов больным ГТР предполагает учет структуры и типологии ГТР: венлафаксин показан при аффективном и тоническом типах ГТР с преобладанием в их структуре аффективной тревоги или тонического компонента; алпразолам рекомендуется назначать пациентам с сомато-вегетативным типом ГТР, а Афобазол - при легкой степени выраженности ГТР. Отсутствие ПО на 14 день терапии может быть рекомендацией к смене лекарственного препарата уже на ранних этапах лечения.

Заключение

Проблема прогнозирования эффективности терапии ГТР является одной из центральных в области психофармакотерапии тревожных расстройств. Вместе с тем, в связи с большим количеством факторов, оказывающих влияние на результативность лечения, это одна из наиболее сложных задач. Большинство авторов приходят к заключению, что одним из важных предикторов эффективности терапии ГТР, является его психопатологическая структура

Следует отметить, что ГТР относительно новая диагностическая категория, самостоятельность которой, как и многообразные соотношения с другими психопатологическими нарушениями (чаще всего тревожно-фобического и аффективного регистров), дискутируются в литературе. До сих пор не решены вопросы диагностических границ ГТР, хотя единогласно коистатируется его высокая распространенность среди населения и длительное волнообразное течение (Лесс Ю.Э., 2008; Смулевич А.Б, и др., 1999; Чуркин A.A., Касимова Л.Н. 2000).

Эффективными при ГТР считаются препараты с совершенно разным механизмом действия, в частности антидепрессант венлафаксин (представитель СИОЗСН) и транквилизатор алпразолам (производное бензодиазепина) и небензодиазепиновый анксиолитик Афобазол. Существующий в современной литературе разброс оценок в показателях их эффективности ограничивает возможности дифференциального выбора оптимального медикаментозного средства. Возможно, противоречивые данные об эффективности терапии связаны с неоднородностью клинической картины ГТР, предопределяющей различия в чувствительности больных к разным медикаментозным средствам (Аведисова A.C., М.2003; Мосолов С.Н., 1995; Чуркин A.A., Касимова Л.Н., 2000), что подтверждается многочисленными клиническими наблюдениями, свидетельствующими о различиях в результатах терапии у каждого конкретного больного (Brawman

Mintzer О. 2001; DeMartinis N.A.,at all 2000; Meoni P, Hackett D, at all 2004; Rickels K, Downing R, at all 1993).

В отношении особенностей действия разных препаратов при ГТР имеются сведения лишь по их влиянию на отдельные «выступающие» симптомы при ГТР, например, хроническое беспокойство, мышечное напряжение, вегетативная гиперактивация и нарушения сна. Такой подход, не учитывающий значимость оценки всего комплекса предикторов терапии (социо-демографических, клинических и терапевтических), приводит к «шаблонному» назначению препарата при лечении ГТР и предопределяет актуальность настоящего исследования.

Данное исследование было направлено на разработку научно-обоснованных рекомендаций по дифференцированному применению анти депрессантов и анксиолитиков для лечения больных с генерализованным тревожным расстройством на основе оценки значимости предикторов терапии.

Работа основана на клинико-типологическом и математико-статистическом методах изучении действия антидепрессанта и транквилизаторов у 120 больных ГТР. В качестве методов оценки динамики состояния больных использовались: клинико-психопатологический, психометрический (шкала тревоги Гамильтона (НАМ-А); шкала самооценки тревоги (WAT); опросника по оценке нетрудоспособности Шихана).

Для оценки результатов исследования использовался математико-статистические методы, позволяющие судить о вариабельности исследуемых величин, особенностях их распределения в группах исследования, о вероятности с которой встречались те или иные их комбинации, характере и интенсивности их взаимосвязи (Джинни К. 1973; Гласс Дж., Стенли Дж., 1976). Для этого использовался программный пакет SPSS 17.0. включающий в себя ряд статистических методов с оценкой достоверности различия средних величин и относительных показателей.

Схема проведения исследования включала монотерапию одним из выбранных препаратов в течении 42 дней. Оценка состояния больных проводилась во время фонового визита, на 7, 14, 21, 28, 35 и на 42 дни терапии (всего 7 обследований).