Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Современные возможности и перспективы комбинированного лечения остеосаркомы

На правах рукописи

Мачак Геннадий Николаевич

СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ И ПЕРСПЕКТИВЫ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ ОСТЕОСАРКОМЫ

(14 00 14 - онкология)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 2007 год

ООЗОТ1Э57

003071957

Работа выполнена в отделе общей онкологии (руководитель - академик РАМН, профессор М Д Алиев) ГУ РОНЦ им Н Н Блохина РАМН (директор -академик РАН и РАМН, профессор М И Давыдов)

Научный консультант

академик РАМН, профессор М Д Алиев

Официальные оппоненты

член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор М Р. Личиницер доктор медицинских наук, профессор А Н Махсон доктор медицинских наук, профессор А К Морозов

Ведущее учреждение - Московский научно-исследовательский онкологический институт им ПА Герцена

часов на заседании специализированного ученого совета Д001 017 01

при ГУ РОНЦ им Н.Н Блохина РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ РОНЦ им Н Н Блохина РАМН

Защита диссертации состоится «

» 2007 г в

» «

Автореферат диссертации разослан «_» «

>» 2007 г

Ученый секретарь

специализированного совета

доктор медицинских наук

ЮВ Шишкин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы Остеосаркома - одна из наиболее агрессивных злокачественных опухолей человека Стандартом ее лечения является неоадъювантный подход, включающий индукционную химиотерапию, хирургическое удаление опухоли и адъювантную химиотерапию Под руководством академика Н Н Трапезникова в середине 80-х годов прошлого столетия в отделении общей онкологии РОНЦ им Н Н Блохина РАМН был утвержден первый в России неоадъювантный протокол, который включал регионарную монохимиотерапию (доксору-бицин или цисплатин) или метотрексат в высоких дозах, удаление опухоли и адъювантную химиотерапию, адаптированную к лечебному патоморфозу (Трапезников и соавт 1993) Результатом внедрения этой программы стало достоверное увеличение выживаемости по сравнению с историческим контролем Однако наиболее ярко ее преимущества удалось продемонстрировать лишь в ограниченной группе пациентов, у которых отмечен выраженный гистологический ответ, и безрецидивная выживаемость прогнозировалась на уровне 87% При слабо выраженном эффекте, что наблюдалось чаще, этот показатель составил лишь 37% (Синюков, 1993) Тем не менее, важным для того периода достижением стало расширение показаний к органосохраняющим вмешательствам, которые выполнялись примерно в 40% случаев

В последующие годы возможности лекарственного лечения остеосаркомы расширились Современная индукционная химиотерапия антрациклинами, производными платины, метотрексатом в высоких дозах и ифосфамидом, позволяет достичь выраженного гистологического ответа в 60-70% случаев и выполнения органосохраняющей операции у 80-90% больных (Алиев и соавт, 2005, Трапезников, 2001, Васс1, 2000, В1е1ак, 1999) При отсутствии ответа на первую линию химиотерапии прогноз хуже, однако, за счет альтернативных схем, удается повысить пятилетнюю выживаемость этих больных до 50-60% В настоящее время выживаемость при остеосаркоме в странах западной Европы, США и Японии со-

ставляет 60-70% (Bacci et al, 2001, Bielack et al, 2002, Kudawara et al, 2004, Meyers, 2002) Достижение этих цифр в рамках первого неоадъювантного протокола не представлялось возможным В связи с этим одной из актуальных задач была разработка и оценка эффективности режима комбинированного лечения, который приблизил бы результаты к современным стандартам

В последние годы прогресс в лечении остеосаркомы замедлился Существующие комбинации и дозовые режимы достигли предела эффективности Также обозначились ряд недостатков неоадъювантного подхода В условиях, когда у 3040% пациентов опухоль может оказаться химиорезистентной, предоперационная химиотерапия не улучшает условий для операции В этой ситуации гистологическую оценку ответа нельзя считать своевременной С другой стороны, больные, которые отвечают на химиотерапию, могут быть кандидатами на ее продление с целью достижения более выраженного локального эффекта, позволяющего выполнить органосохраняющую операцию в минимальном объеме, а в случае метастатической остеосаркомы максимальной регрессии отдаленных метастазов Очевидно, что назрела необходимость ранней оценки эффекта и риска за счет использования дотерапевтических факторов прогноза и/или характеристик, отражающих изменения опухоли на фоне индукционной химиотерапии Отсутствие общепринятых критериев предсказывания локального ответа и выживаемости вынуждает специалистов использовать эмпирические подходы, основанные на популяцион-ных данных, и как следствие назначать всем больным агрессивное, многокомпонентное и дорогостоящее лечение Вместе с тем удовлетворительных результатов можно добиться, используя менее токсичные и более доступные режимы

Возможность предсказания непосредственных и отдаленных результатов изучалась с разных позиций Исследование лекарственной устойчивости опухолевых клеток не показало явной и однозначной корреляции между экспрессией П-гликопротеина, гистологическим ответом или исходом Тесты in vitro, отражающие не связанные с этим белком механизмы устойчивости, оказались слабо спе-

цифичными, а корреляция с ответом в лучшем случае была удовлетворительной Также изучалась прогностическая роль клинико-рентгенологических, морфологических и лабораторных критериев Факторами высокого риска в момент установления диагноза считаются явные метастазы, аксиальная локализация, большие размеры опухоли и высокий уровень щелочной фосфатазы (ЩФ) в крови В то же время стратификация остеосарком конечностей IIB стадии, а это основная часть популяции, остается трудной и нерешенной задачей Редкость заболевания, использование разных терапевтических подходов, сложность формирования репрезентативных групп обследованных и леченных по стандартизованным программам, гетерогенность остеосарком - все эти факторы обусловили противоречивость данных и отсутствие общепринятых критериев стратификации

Малоизученным аспектом является оценка эффекта и риска прогрессирова-ния на предоперационном этапе, особенно при длительной индукции Это направление связано с исследованием качественных и количественных критериев ранней оценки ответа т vivo Наряду с клиническими показателями для мониторинга эффективности лечения используются рентгенологические, ангиографиче-ские, сцинтиграфические критерии, ПЭТ, а также уровень ЩФ Адаптация индукционной химиотерапии к ответу не нашла широкого применения, что связано с отсутствием стандартных подходов к оценке риска и недостаточной разработкой альтернативных тактических решений

Эффективность местного контроля зависит от радикальности операции и гистологического ответа Для прогнозирования эффекта химиотерапии использовались ангиография, МРТ с контрастным усилением, сцинтиграфия с таллием-201 и ПЭТ, однако эти исследования проведены на небольших сериях больных Их специфичность, за исключением МРТ, относительно невысока Из-за того, что многие из указанных диагностических технологий внедрены лишь в последние годы проблема прогнозирования степени некроза опухоли in vivo и установки показаний к органосохраняющим вмешательствам изучена мало

Для повышения точности прогнозирования после удаления опухоли помимо степени патоморфоза, необходимо учитывать стадию, радикальность операции, клинический, рентгенологический, ангиографический, сцинтиграфический и биохимический ответы, однако эта область также изучена недостаточно

Цель и задачи исследования. Наряду с необходимостью разработки новых режимов, важной задачей является совершенствование неоадъювантной стратегии, в частности поиск новых возможностей дифференцированной терапии Целью данного исследования было улучшение результатов лечения остеосаркомы благодаря внедрению современного протокола, а также усовершенствование методологии индивидуализированной терапии Для ее достижения сформулированы следующие задачи

1 Разработка, оценка эффективности и токсичности современного протокола неоадъювантного лечения остеосаркомы.

2 Создание моделей прогнозирования результатов лечения и разработка рекомендаций по дифференцированной терапии при установлении диагноза

3 Поиск критериев эффективности индукционной химиотерапии

4 Разработка моделей прогнозирования и обоснование индивидуализированных подходов на этапах неоадъювантной терапии остеосаркомы

Научная новизна работы. Показаны возможности улучшения результатов лечения остеосаркомы благодаря интенсификации индукционной химиотерапии, использования новых подходов в адъювантном лечении и более активной хирургической тактики при генерализованных формах Установлены преимущества регионарного пути введения цисплатина

Проведен анализ одного из наиболее крупных в мире клинических материалов одного учреждения, с использованием современных методов статистической обработки На высоком уровне доказательности разработаны критерии оценки риска на всех этапах неоадъювантного лечения Изучена прогностическая роль ряда характеристик опухоли, оцененных с помощью таких современных диагно-

стических технологий как КТ, МРТ, цифровая ангиография, планарная и динамическая сцинтиграфия, ДНК - проточная цитофлюорометрия На основании многофакторного анализа разработаны модели прогнозирования непосредственных и отдаленных результатов до начала терапии Определены клинико-инструменталь-ные и лабораторные критерии эффективности индукционной химиотерапии Разработана методика формирования групп риска на дооперационном этапе Разработана модель прогнозирования гистологического ответа после окончания индукционной химиотерапии Для более точного прогнозирования риска после локального лечения предложено включение в прогностические модели кроме основного критерия - гистологического ответа, признаков, отражающих течение заболевания на этапе индукционной химиотерапии

Практическое значение полученных результатов Новый неоадъювант-ный протокол улучшил результаты лечения остеосаркомы и приблизил их к современным стандартам Его строгое соблюдение позволяет достичь общей пятилетней выживаемости на уровне 80%, а безрецидивной - 50% Органосохраняю-щие операции выполнимы более чем у 90% больных Данный протокол может рассматриваться в качестве стандарта лечения остеосаркомы в России

Прогнозирование на дотерапевтическом этапе позволит выделить больных со стандартным риском, которые могут успешно лечиться согласно протоколам средней степени интенсивности, а также пациентов с высоким и крайне высоким риском, нуждающихся изначально в более агрессивной химиотерапии Оценка эффекта на промежуточном этапе индукции позволит выделить опухоли устойчивые к первой линии химиотерапии, при которых целесообразны переход на более интенсивные режимы или раннее удаление опухоли с последующей химиотерапией второй линии Прогнозирование эффекта после окончания стандартной индукции позволит выделить пациентов с высокочувствительными опухолями, которым показано ее продление с целью достижения максимального местного эффекта и улучшения условий для органосохраняющего лечения Предсказание гис-

тологического ответа до операции позволит более четко оценить риск местного рецидивирования после органосохраняющих вмешательств Повышение точности оценки риска за счет добавления к морфологическим критериям параметров, отражающих объективный ответ опухоли, позволит принимать более обоснованные терапевтические решения при планировании адъювантной химиотерапии

Полученные результаты открывают перспективы углубленного анализа индивидуализированных подходов к лечению остеосаркомы, их внедрения в практическую медицину, выявления преимуществ или недостатков по сравнению с эмпирической химиотерапией

Материалы и методы исследования В компьютерную базу данных включены сведения о 593 больных с гистологически доказанной остеосаркомой, которые находились на лечении в РОНЦ им Н Н Блохина РАМН с 1979 по 2006 гг Демографические данные соответствовали популяционным Преобладали пациенты мужского пола, которых было 366, а лиц женского пола - 227 Средний возраст составил 19,5 лет У большинства пациентов опухоль располагалась в костях, формирующих коленный сустав (77%)

Степень местной распространенности определяли с помощью стандартной рентгенографии, КТ, МРТ и сцинтиграфии Для уточнения стадии использовали рентгенографию или КТ органов грудной клетки и Сцинтиграфию скелета

Объем опухоли выражали в кубических сантиметрах и рассчитывали по стандартной методике как произведение трех максимальных размеров, определяемых на рентгенограммах, КТ, МРТ или ангиограммах, умноженных на коэффициент 0,52 для образований сферической и неправильной формы и 0,78 - для цилиндрических опухолей

Качественная оценка васкуляризации проводилась по данным стандартной или цифровой субтракционной артериографии на установке SIEMENS Multistar ТОР Учитывались архитектоника сосудов в артериальной фазе, состояние артерий, питающих опухоль, и характер контрастирования в капиллярной фазе

Активность ЩФ в сыворотке периферической крови определяли с помощью оптимизированного спектрофотометрического метода на автоматическом анализаторе HITACHI-911 (Япония) Ее выражали в виде процента по отношению к норме, рассчитанной для соответствующего пола и возраста (Wallach, 1986)

В исследовании использованы два радиоизотопных метода планарная и динамическая сцинтиграфия (Рыжков, 1997, Gandsman и McCullough, 1990) Радиофармпрепаратом (РФП) был комплекс 99шТс - метилендифосфонат Исследования проводились на двухдетекторных гамма-камерах SIEMENS ZLC-75 и Е САМ Для оценка показателей пролиферативной активности клеток использовали лазерную ДНК-проточную цитофлюорометрию Распределение клеток в фазах клеточного цикла оценивали с помощью компьютерных программ Cell Fitt (Becton Dickinson, США), WinList и Multicycle (Phoenix Flow Systems, США)

С 1979 г в РОНЦ им Блохина РАМН последовательно утверждены три протокола С 1979 по 1983 гг предоперационное лечение включало 72-часовую внут-риартериальную инфузию доксорубицина 90 мг/м2 Далее проводилась локальная лучевая терапия СОД 36-40 Гр Следующим этапом было удаление опухоли После операции были предусмотрены 6 курсов адъювантной химиотерапии по схеме САР (циклофосфан 400-600 мг/м2, доксорубицин 50-60 мг/м2 и цисплатин 100-120 мг/м2 внутривенно в течение одного дня) или доксорубицином 30 мг/м2 в 1-3 дни В работе протокол условно назван химиолучевым

С 1985 по 1998 гг больные получали лечение согласно первому отечественному неоадъювантному протоколу (НЕО-1) В предоперационном периоде проводились курсы внутриартериальной химиотерапии доксорубицином 90 мг/м2 в течение 72 часов или цисплатином 120 мг/м2 в течение 4-х часов на фоне гипергидратации и форсированного маннитолового диуреза Количество курсов зависело от ответа на лечение Интервал между циклами химиотерапии составлял один месяц Небольшая группа из 6 пациентов получила 4 введения метотрексата в дозе 8 г/м2 После индукции следовало локальное лечение, чаще хирургическое В ряде

случаев, когда пациенты отказывались от операции, проводилось облучение по радикальной программе в дозах 45-60 Гр (Machak et al, 2003) Адъювантная химиотерапия адаптировалась к гистологическому ответу При патоморфозе III-IV степени химиотерапия содержала препараты первой линии В случае слабо выраженного гистологического ответа использовались альтернативные цитостатики

В 1999 г утвержден неоадъювантный протокол (НЕО-2), согласно которому до операции проводятся 4 ежемесячных курса химиотерапии по схеме доксору-бицин 90 мг/м2 в виде 96-часовой инфузии в одну из центральных вен, цисплатин 120 мг/м2 на 5-й день курса в виде 4-часовой внутриартериальной или 2-часовой внутривенной инфузии на фоне гипергидратации и форсированного диуреза Далее опухоль удалялась, а в случае отказа от операции, применялась лучевая терапия в дозе 60 Гр После операции проводились 6 ежемесячных курсов адъювант-ной химиотерапии У больных со слабо выраженным ответом использованы два подхода Первый заключался в переходе на альтернативную комбинацию этопо-зид 100 мг/м2 + ифосфамид 1 5 г/м2 в 1-5 дни, а второй - в чередовании комбинации доксорубицин - цисплатин с режимом этопозид - ифосфамид При достижении выраженного гистологического часть больных продолжала получать препараты первой линии, а другой части назначались чередующиеся курсы доксорубицин - цисплатин и этопозид - ифосфамид В предоперационном периоде кумулятивная доза доксорубицина составляла 360 мг/м2, а после локального лечения -190 мг/м2, которые делились на 5-6 введений в группе продолжающей лечение препаратами первой линии или на 3 введения - в группе, получающей альтернирующие курсы Цисплатин в послеоперационном периоде вводился из расчета 100 мг/м2 Его кумулятивная доза на этапе индукции составила 480 мг/м2, а после локального лечения она доходила до 1080 мг/м2 (6 курсов доксорубицин - цисплатин) или 780 мг/м2 (3 курса доксорубицин - цисплатин)

Методы мониторинга химиотерапии представлены в таблице 1 Гистологический ответ в опухоли классифицировали по Huvos 1993 г

Алгоритм обследования в процессе индукционной химиотерапии.

Метод До лечения После двух курсов Перед операцией

Клиническое обследование + + +

КТ органов грудной клетки + +*

Рентгенография органов грудной клетки + +

Стандартная рентгенография опухоли + + +

КТ и МРТ опухоли + +

Ангиография + + +

Сцинтиграфия + + +

Уровень ЩФ + + +

* - при метастазах в легких

Оценка радикальности хирургического лечения проводилась согласно рекомендациям Еппеклгщ 1980 Адекватными с онкологических позиций считались те операции, при которых достигался радикальный или широкий край резекции Нерадикальными считались краевые и чрезопухолевые резекции Сведения о радикальности операции получали из протоколов операции, описания макропрепарата (целостность псевдокапсулы, толщина слоя, покрывающего опухоль), по результатам морфологического изучения содержимого костно-мозгового канала по линии резекции, сопоставления пред и послеоперационных рентгенограмм

Критериями оценки отдаленных результатов были общая выживаемость -интервал от даты начала лечения до даты смерти от остеосаркомы или даты последнего обследования больного и безрецидивная выживаемость (БРВ) - интервал от даты локального лечения до даты выявления отдаленных метастазов и/или местного рецидива или даты последнего обследования больного

Комплексное обследование в РОНЦ им Н Н Блохина РАМН проводилось ежемесячно в течение первых 6 мес после локального лечения, каждые 3 мес в течение 7-24 мес, и каждые 6 мес в дальнейшем Оно включало стандартную рентгенографию зоны поражения и органов грудной клетки, определение ЩФ в крови, динамическую и планарную сцинтиграфию (при консервативном лечении)

Методы статистического анализа. Использовались программы Statistica (версия 5 0, Statsoft Ine США) и SPSS (версия 10 0, SPSS Inc ) Стратификационные границы рассчитывали с помощью оптимизирующего алгоритма (Kuznetsov et al, 1996) При сравнении частот в группах, сформированных с учетом дискретных признаков использовали критерий %2 Выживаемость рассчитывали по Kaplan-Meier, а достоверность различий оценивали посредством log rank теста

Многофакторный анализ. Задачи индивидуального прогнозирования с бинарным откликом решались с помощью логистического регрессионного анализа Для оценки влияния различных факторов на выживаемость использован регрессионный анализ по Коксу

Группы риска формировали согласно следующей классификации стандартный риск - прогнозируемая пятилетняя безрецидивная выживаемость >60%, высокий - 40-60%, крайне высокий - <40% При оценке риска возникновения местного рецидива после операции использована классификация стандартный -прогнозируемая пятилетняя выживаемость без рецидива 90-100%, высокий - 7089%, крайне высокий - менее 70%

Апробация диссертации. Основные положения и выводы диссертационной работы были доложены на совместной конференции с участием отдела общей онкологии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения химиотерапии, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отдела лучевой диагностики и рентгенохирургических методов лечения, отдела патологической анатомии опухолей человека, лаборатории клинической биохимии НИИ КО РОНЦ им Н Н Блохина РАМН Внедрение результатов работы.

Результаты внедрены в подразделениях отдела общей онкологии НИИ КО РОНЦ им Н Н Блохина РАМН

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 272 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, заключения и выводов Биб-

лиографический указатель содержит 18 отечественных и 309 иностранных источников Работа иллюстрирована 64 таблицами и 71 рисунком Основные положения, выносимые на защиту.

За счет внедрения нового режима индукционной химиотерапии, новым подходам к адъювантной химиотерапии, повышения хирургической активности при лечении генерализованных форма улучшены результаты лечения больных остео-саркомой Однофакторный и многофакторный анализ позволил разработать модели предсказания эффекта химиотерапии, локального контроля и риска на всех этапах лечения, что повышает существующие возможности прогнозирования, основанные на оценке риска с учетом гистологического ответа Разработанная система оценки риска создает реальные предпосылки для внедрения дифференцированных подходов в ставшую стандартной неоадъювантную стратегию и сравнения химиотерапии, адаптированной к риску, с эмпирической Содержание диссертации

С целью улучшения результатов лечения остеосаркомы в клинике общей онкологии РОНЦ им Н Н Блохина РАМН разработан и внедрен новый протокол, НЕО-2, который, с одной стороны предполагал более интенсивное предоперационное лечение, а с другой - использование новых схем и подходов к адъювантной химиотерапии В анализ вошел 101 пациент, у 82% былаПВ стадия У 5 больных была аксиальная локализация, а у остальных - остеосаркомы конечностей

Большинство пациентов (95%) получили 4 курса индукционной химиотерапии Локальное лечение проведено 95 больным Двое больных умерли от осложнений на этапе индукции, а 4 - отказались от операции и дальнейшего лечения Адъювантную химиотерапию в полном объеме (4-6 курсов) получил 81% больных (77/95), а остальные - неполную (0-3 курсов)

Частота лейкопений и гранулоцитопений Ш-1У степени составила 24%, лихорадки > 38° - 20%, фебрильных нейтропений - 13%, тромбоцитопений III степени - 7%, IV степени - 3% Выраженная анемия с уровнем гемоглобина менее 10

г/л развилась в 5% случаев Билирубинемия и повышение уровня трансаминаз отмечено менее чем в 2% случаев Наиболее частым видом токсичности была гастроэнтерологическая Тошнота и преходящая рвота отмечены в 93% случаев Явления умеренно выраженного стоматита с зудом, жжением или эритемой выявлены в 17% случаев, изъязвление без затруднения приема пищи - в 7%, изъязвление, требующее приема только жидкой пищи - в 3%, и невозможность приема любой пищи - в 1% случаев В 9% случаев наблюдалась диарея продолжительностью до 2 дней и переносимая сроком более 2 дней Явления кардиотоксичности в виде диффузных метаболических изменений на ЭКГ, не проявляющихся клинически, наблюдались у 8% больных Протеинурия/гематурия отмечены у 5% пациентов Другими видами токсичности были полная, но обратимая аллопеция -98%, периферические нейропатии - 4%, ототоксичность - 14%

Наиболее грозным осложнением была фебрильная нейтропения В первые годы применения протокола от нее умерли 3 больных В последнее время за счет усовершенствования сопроводительной терапии включающей антибиотики широкого спектра действия, противогрибковые препараты, компоненты крови (тромбоконцентрат, эритроцитарная масса), колониестимулирующие факторы, удалось исключить летальность, связанную с химиотерапией Случаев выраженной токсичности на фоне адъювантной химиотерапии не отмечено

Непосредственный эффект оценен у 82 больных. Выраженный патоморфоз отмечен у 66%, а полный некроз опухоли - у 16% больных При сравнении с протоколом НЕО-1 различия достоверны р<0,00001 и р=0,028 соответственно

Одной из задач было сравнение результатов с учетом пути введения циспла-тина Демографические и клинические параметры в сравниваемых группах были сбалансированными При артериальном введении цисплатина патоморфоз Ш-1У степени встречался более чем в 1,5, а полный некроз в 3 раза чаще (табл 2) Хотя в обеих группах органосохраняющие вмешательства выполнялись с одинаковой частотой (>85%), локальный контроль зависел от вида химиотерапии

Результаты лечения больных остеосаркомой конечностей, получавших предоперационную химиотерапию согласно протоколу НЕО-2__

Показатель Путь введения цисплатина Р

Артериальный п=43 Внутривенный п=39

Патоморфоз Ш-1У степени * 35(81%) 19(49%) 0,002

Патоморфоз IV степени 10(23%) 3 (8%) 0,05

Органосохраняющие операции 37/39 (95%) 33/38 (87%) 0,2

Частота местных рецидивов** 2/22 (9%) 4/15 (27%) 0,15

Рецидивы после сохранных операций* 1/16(6%) 3/9 (33%) 0,076

* включены данные секции или отсроченных операций, * * медиана наблюдения не менее года

При системном лечении риск рецидивирования был в 3, а после органосо-храняющих операций в 5,5 раз выше, чем при регионарной химиотерапии Общая и безрецидивная пятилетняя выживаемость при ПВ стадии составила 70±11% и 48±12% соответственно, а при регионарной химиотерапии эти показатели были 56±11% и 44±11% соответственно, р>0,05 Таким образом, в комбинации с доксо-рубицином внутриартериальное введение цисплатина приводит к более выраженному локальному эффекту, снижает риск рецидивирования и вероятность повторных, в том числе калечащих операций

Хирургический метод был основным в локальном лечении При опухолях конечностей в 80% случаев выполнены операции, 13 больным (15%) проведено консервативное химиолучевое лечение, 2 больных умерли на этапе индукции При аксиальных остеосаркомах применялась лучевая терапия Органосохраняю-щие операции выполнены в 91% случаев, что более чем в 2 раза чаще, чем в предыдущем протоколе При местно-распространенных опухолях (объем >300 см3) частота сохранных операций возросла с 35% (42/121) до 76% (25/33) - р<0,00001 При пороговом значении 500 см3 тенденция сохранилась (р=0,002) Эти данные демонстрируют расширение показаний к органосохраняющим вмешательствам,

во многом обусловленное возросшей эффективностью химиотерапии

Общая пятилетняя выживаемость составила 48±9%, а безрецидивная -45±8% При локализованной форме общая выживаемость составила 59±9%, а при HIB стадии, больных, переживших пятилетний срок к моменту проведения анализа, не было (рис 1)

Рис 1 Общая выживаемость при лечении согласно протоколу НЕО-2 с учетом стадии непрерывная линия [II! стадия (п=79), прерывистая линия -IIIB стадия (п=17), р=0,007

*

О 10 !0 30 40 И 60 70

МЕС

Общая выживаемость при IIB стадии была достоверно выше, чем в предыдущем протоколе (рис 2)

Рис 2 Общая выживаемость с учетом протокола при 11В стадии непрерывная линия -НЕО-1 (п=155), прерывистая - НЕО-2 (п=82), р=0,02

* О,

О 20 40 во во

МЕС

Несмотря на возросшую медиану выживаемости (с 19 до 24 мес ), прогноз при генерализованной остеосаркоме существенно не изменился

Гистологический ответ продолжал оставаться фактором прогноза (рис 3) В то же время медиана общей и безрецидивной выживаемости при слабо выраженном эффекте возросла с 23 до 30 мес и с 9 до 14 мес соответственно

Количество курсов адъювантной химиотерапии влияло на прогноз (рис 4)

Рис 3 Общая (слева) и безрецидивная (справа) выживаемость с учетом па-томорфоза (протокол НЕО-2) непрерывная линия - слабо выраженный ответ (п=36), прерывистая - выраженный ответ (п=65), р=0,02, р=0,006 соответственно

Рис 4 Общая выживаемость с ' учетом количества курсов адъювант-

ной химиотерапии непрерывная ли- ,

ния - 0-3-х курсов (п=18), прерыви- ,

стая-4-6 курсов (n=61), р=0,0009 j

1

# 00

МЕС

При проведении предусмотренных курсов даже при отсутствии выраженного патоморфоза общая пятилетняя выживаемость может прогнозироваться на уровне 68±14%, а безрецидивная - 29±12% Пятилетняя выживаемость данного контингента увеличилась на 27%, а безрецидивная - на 10% Отмечена тенденция к улучшению прогноза больных, не ответивших на химиотерапию доксорубицином и цисплатином, которым адьювантно вводились ифосфамид и этопозид При выраженном патоморфозе отказ от химиотерапии или сокращение ее длительности ухудшали прогноз (рис 5) При патоморфозе 0-11 степени вид химиотерапии (элиминационный или альтернирующий) не влиял на прогноз Большую роль это играло при выраженном патоморфозе - обычно благоприятном факторе прогноза

Рис 5 Безрецидивная выживаемость с учетом количества курсов адъювантной химиотерапии при выраженном патоморфозе непрерывная линия - от 0 до 3 курсов (п=9), прерывистая - 4-6 курсов (п=32), р=0,002

Продолжение химиотерапии препаратами первой линии ассоциировалось с худшей выживаемостью, нежели чередование комбинаций доксорубицин - цис-платин и этопозид - ифосфамид (рис. 6)

Рис 6 Общая выживаемость с учетом вида адъювантной химиотерапии при выраженном патоморфозе непрерывная линия - адаптированная к ответу (п=29), прерывистая - не адаптированная к ответу (п=21), р=0,05

С другой стороны, все больные, получившие химиотерапию не адаптированную к патоморфозу, к моменту проведения анализа были живы, двое из них с метастазами и один - с местным рецидивом

Таким образом, выраженный гистологический ответ не исключает риска про-грессирования и не должен быть поводом для снижения интенсивности или длительности адъювантной химиотерапии

Частота объективных ответов со стороны измеряемых очагов при ИШ стадии составила 61% У 7 больных отмечен частичный эффект в виде значительного уменьшения размеров и количества метастазов в легких или снижения накопления РФП в костных метастазах У 4 больных по данным КТ отмечено

исчезновение легочных метастазов В остальных 7 случаях положительной динамики не отмечено или имело место прогрессирование заболевания

Хирургические вмешательства по поводу отдаленных метастазов не выполнялись при отсутствии ответа на химиотерапию, а также при их полной регрессии У 3 больных метастазы перестали определяться по окончании индукции, а у 1 - после адъювантной химиотерапии Трем из этих больных выполнены сегментарные резекции и эндопротезирование У 2 из них выявлен патоморфоз III степени, а у 1 - полный некроз опухоли Другую группу составили 7 больных с выраженным, но неполным эффектом Трое из них прооперированы по окончании адъювантной химиотерапии У 2 метастазы содержали жизнеспособные клетки, а у 1 пациента в 4 удаленных узлах опухоль не обнаружена Оставшиеся 4 пациентов от дальнейшего лечения отказались

Отдаленные результаты при отсутствии положительной динамики были неудовлетворительными Пять из 7 больных умерли, а двое наблюдались лишь 2 месяца В группе частичных эффектов 3 умерли через 17, 41 и 44 мес с момента начала лечения Полной ремиссии заболевания не достигнуто ни у одного больного Среди пациентов с полным эффектом в легких 1 умер, а 3 живы в ремиссии в течение 3, 25 и 43 мес Таким образом, за счет более интенсивной химиотерапии и активной хирургической тактики в отношении метастазов медиана выживаемости по сравнению предыдущим протоколом увеличена с 19 до 24 мес Количество больных, которым первичная опухоль удалена, возросло в 2 раза, причем в 80% случаев в объеме органосохраняющей операции, что крайне редко было в предыдущем протоколе

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ НА ДОТЕРАПЕВТИЧЕСКОМ ЭТАПЕ Пол, возраст, локализация, длительность анамнеза, количество симптомов, протяженность по кости, клеточный состав, дифференцировка, уровень остеоге-неза, качественные и количественные параметры васкуляризации, рентгенологические характеристики, уровень включения в опухоль фосфатных соединений не

предсказывали эффекта предоперационного лечения и не влияли на прогноз Наиболее информативными при однофакторном анализе оказались

Стадия. По сравнению со ПВ стадией частота выраженных ответов при генерализованной остеосаркоме оказалась в 2 раза ниже, а полный некроз не наблюдался (табл 3) В протоколе НЕО-1 результаты у этих пациентов оказались достоверно хуже, а в НЕО-2 выраженный эффект наблюдался с одинаковой частотой В объединенной группе пятилетняя выживаемость при ШВ стадии составила 7±5%, а при ИВ -41±3% (рис 7)

Рис 7 Общая выживаемость с учетом стадии непрерывная линия - IIB стадия (п=453), пунктир - ШВ стадия (n=60), Log rank = 29,2, р<0,00001

Степень местной распространенности. Выявлена тенденция к лучшей выживаемости при IIA стадии Безрецидивная пятилетняя выживаемость составила 66±11%, по сравнению с 27±2% при IIB стадии (р=0,005) В общей выборке выявлены пороговые значения объема опухоли 300 и 1000 см3 Наиболее высокая частота выраженных ответов отмечена при объеме <300 см3 (табл 3) При объеме >1000 см3 вероятность достижения эффекта составила лишь 22% В химиолучевом протоколе и в протоколе НЕО-2, такие опухоли отвечали так же, как остеосаркомы объемом 300-1000 см3 В протоколе НЕО-1, в котором запущенные случаи были самыми многочисленными, только 11% таких больных (6/53) ответили на химиотерапию При анализе прогностической роли выявлены пороговые значения 150 и 1000 см3 У основной части больных (объем 150-1000 см3) безрецидивная выживаемость к 5 годам составила 31±3%, а при объеме до 150 см3 - 55±7% (рис 8)

Ответ на предоперационное лечение с учетом факторов прогноза в объединенной группе и протоколах

Признак Все больные Химиолучевой НЕО-1 НЕО-2

п Ответы# Р п Ответы Р п Ответы Р п Ответы Р

Стадия ПА+ПВ П1В 436 58 160 (37) 11(19) 0,009 - - 238 36 53 (21) КЗ) 0,006 71 17 41 (58) 9(53) *

Объем в см3 <300 300-1000 > 1000 184 227 77 79 (43) 74 (33) 17 (22) 0,04 45 69 17 25 (56) 34 (49) 8(47) * 93 121 53 25 (27) 23 (19) 6(11) * 46 37 7 29 (63) 17 (46) 3(43) *

Темп, см^/мес <80 >80 194 297 81 (42) 90 (30) 0,009 49 83 25 (51) 42 (51) * 99 173 28 (28) 26(15) 0,008 46 41 28 (61) 22 (54) *

ХК нет есть 239 70 103 (43) 20 (29) 0,06 78 12 43 (55) 4(33) * 133 37 33 (25) 8(22) * 42 21 27 (64) 8(71) 0,04

ЩФ норма >нормы 85 342 45 (53) 98 (29) <0,00001 24 61 18(75) 29 (48) 0,02 44 218 11(25) 39(18) * 17 63 16 (94) 30 (48) 0,0006

# - патоморфоз НЫУ степени, в скобках проценты, * - различия не достоверны,

Рис 8 Безрецидивная выживаемость с учетом объема опухоли непрерывная линия - объем опухоли до 150 см3 (п=57), прерывистая линия - от 150 до 1000 см3 (п=331), пунктир - более 1000 см3 (п=67), р<0,00001

О 20 40 60 ВО {00 гго

МЕС

Крайне высок риск при объеме опухоли >1000 см3, когда показатель составил 10±4% Достоверные различия кривых получены в химиолучевом протоколе (р=0,0002) и НЕО-1 (р=0,008)

Темп роста опухоли варьировал от 4 до 1500 см3/мес (средняя 164±189, медиана - 107) Граница признака была близка к медиане (80 см3/мес) Среди опухолей с низким темпом роста частота ответов была выше, особенно в протоколах НЕО (табл 3) Чувствительность критерия не превысила 55%, а специфичность - 70% В группе медленно прогрессирующих опухолей безрецидивная пятилетняя выживаемость была 42±4% и только 20% - в альтернативной, (рис 9) Различия достоверны в химиолучевом протоколе (р=0,001) и НЕО-1 (р=0,0001)

Рис 9 Безрецидивная выживаемость с учетом темпа роста опухоли непрерывная линия -до 80 см3/мес (п=203), пунктир - более 80 см3/мес (п=306), р<0,00001

Показатели плоидности и пролнферативной активности. При диплоидш опухолях выраженных эффектов не наблюдалось (табл 4)

Ответ на химиотерапию с учетом плоидности опухолевых клеток

Плоидность п Ответ# Р Точность

Диплоидные 11 0(0) 0,1 4-100%

Анеуплоидные 68 13(19) С-17%

# - патоморфоз 11Г-1У степени, в скобках - %

Высокий процент ложноположительных прогнозов обусловил низкую специ фичность критерия При содержании в опухоли >90% анеуплоидных клеток частота ответов составила 25% (5/20) по сравнению с 14% (8/58) при меньшем количестве Индекс ДНК не был взаимосвязан с эффектом и прогнозом Выявлена достоверно более высокая чувствительность к химиотерапии анеуп лоидных остеосарком с умеренным содержанием клеток в синтетической, премито тической фазе и в митозе (табл 5)

Таблица 5

Фаза клеточного цикла п Ответы# Р Точность

Б-фаза, % <12 >12 37 28 11 (30) 2(7) 0,02 Ч - 85% С - 50%

вз+М, % <12 >12 31 34 12 (39) КЗ) 0,0003 Ч - 92% С - 63%

ИП, % <25 >25 30 35 12 (40) 1(3) 0,0002 Ч - 92% С - 65%

# - патоморфоз ПЫУ степени, в скобках — %

При высокой чувствительности пролиферативная активность слабо специфична При фракции клеток в Б-фазе <7% (р=0,03), С2+М <20% (р=0,01), и ИП <17% прогноз благоприятнее (рис 10)

ЩФ. Повышение ЩФ отмечено у 86% больных (355/412) Уровень маркера предсказывал патоморфоз (табл 3) Его чувствительность была менее 40%, в то время как специфичность превысила 85%, а в протоколе НЕО-2 составила 97%

При нормальном уровне ЩФ вероятность прожить пятилетний срок без про-грессирования составила 53±6%, а при высоком - лишь 24±3% (рис 11)

Рис 10 Безрецидивная выживаемость с учетом ИП непрерывная линия - до 17% (п=16), прерывистая -более 17% (п=49), р=0,03

МЕС

Рис 11 Безрецидивная выживаемость с учетом ЩФ непрерывная линия - нормальный уровень (п=76), прерывистая -больше нормы (п=303), р<0,00001

О 20 « Ю во 100 120

МЕС

МОНИТОРИНГ ИНДУКЦИОННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ. КРИТЕРИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ. Оценка изменений клинического статуса

Использована следующая система оценки клинического ответа частичный - уменьшение болевого синдрома и размеров опухоли, а также улучшение функции конечности, выраженный частичный - стойкое исчезновение болей, полное или практически полное восстановление функции и наличие пальпируемой опухоли костной плотности, полный - исчезновение болей, пальпируемой опухоли и восстановление функции

Ранний клинический ответ предсказывал эффект химиотерапии Среди больных с выраженной или полной регрессией симптоматики частота выраженных ответов была достоверно выше (табл 6) Чувствительность критерия была

невысокой, а специфичность превысила 90% Выживаемость также была достоверно выше среди больных, ответивших на лечение (табл 7) Только исчезновение в конце индукции характерной триады симптомов (боли, опухоли и нарушенной функции) ассоциировалось с большей вероятностью выраженного эффекта и системного контроля Отметим, что даже при полном клиническом ответе резидуальная опухоль выявлена более чем у половины больных Чувствительность критерия на данном этапе составила около 50%, а специфичность - 83%

Данные, представленные в таблицах 6 и 7 свидетельствуют о взаимосвязи между значениями абсолютного объема на фоне химиотерапии, эффектом и прогнозом Более высокая вероятность выраженного ответа и благоприятного исхода прогнозировалась среди больных, у которых объем опухоли на фоне индукции не превышал 300 см3 Следует подчеркнуть, что выраженный некроз выявлялся примерно у 20% больных с опухолями более 300 см3 и в то же время патоморфоз 0-Н степени отмечен у 60% больных с опухолями меньшего размера Это обусловило относительно низкую чувствительность и специфичность критерия

Любая степень регрессии после 2 курсов химиотерапии прогнозировала лучший эффект и более высокую выживаемость (табл 6,7) В конце индукции пороговое значение признака повысилось до 20% Вновь следует обратить внимание на диагностическую точность критерия Среди больных, у которых размеры опухоли после 2 курсов оставались неизменными или незначительно уменьшались к концу лечения, в 16-17% случаев отмечен выраженный гистологический ответ С другой стороны регрессия опухоли далеко не всегда предсказывала эффекта У половины таких пациентов определялся патоморфоз 0-И степени Иногда выраженный гистологический ответ документировался при увеличении опухоли Вскоре после операции у этих больных появились метастазы Чувствительность и специфичность критерия после 2 курсов не превысили 70%, а в конце лечения составили 60% и 78% соответственно Мы посчитали целесообразным изучить показатель, отражающий регрессию опухоли и ее абсолютный объем -

Изменения клинических признаков на фоне индукционной химиотерапии и гистологический ответ

Признаки и градации После двух курсов Признаки и градации После химиотерапии

Клиника п Ответы# Клиника п Ответы

без динамики/ЧЭ 272 56(21) 40 5* без динамики/4Э 240 47 (20) 35 4

выраженный/ПЭ 54 34 (63) <0,00001 полный эффект 84 45 (54) <0,00001

всего 326 4-38%, С-92% всего 324 4-49%, С-83%

Объем опухоли в см1 Объем опухоли в см3

>300 171 30(18) 19 5 >300 174 27(16) 28 8

<300 134 54 (40) <0,00001 <300 143 61 (43) <0,00001

всего 305 4-64%, С-64% всего 317 4-69%, С-64%

Относительное Относительное

уменьшение уменьшение

<0% 182 31(17) 30 6 <20% 213 35(16) 40

>0% 131 60 (46) <0,00001 >20% 103 52 (50) <0,00001

всего 313 4-66%, С-68% всего 316 4-60%, С-78%

Комбинированный ответ** Комбинированный ответ***

нет 230 42(18) 44 нет 243 42 (17) 55

есть 79 45 (57) <0,00001 есть 73 45 (62) <0,00001

всего 309 4-52%, С-85% всего 316 4-52%, С-88%

Регрессия ЭОК Регрессия ЭОК

неполная 273 67 (25) 13 неполная 261 60 (23) 14

полная 17 11(65) 0,0003 полная 29 16(55) 0,0002

всего 290 4-14%, С-97% всего 290 4-21%, С-94%

# - патоморфоз Ш-1У степени, в скобках - %, * X1 и значение р, ** - объем <300, любое уменьшение, *** - объем <300,

уменьшение >20% *

(ч)

Безрецидивная пятилетняя выживаемость (ПВ стадия) с учетом изменений клинических показателей на фо-

Признак После двух курсов Признак После химиотерапии

п БРВ, % п БРВ, %

Клинический ответ Клинический ответ

без динамики/ЧЭ выраженный/полный 189 46 23±3 37±10 0,006* без динамики/ЧЭ полный 164 74 18±3 45±7 22,7* <0,00001

Объем опухоли в см3 Объем опухоли в см3

>300 114 15±4 23,2 >300 119 13±3 32,7

<300 108 38±5 <0,00001 <300 114 39±5 <0,00001

Относительное уменьшение Относительное уменьшение

<0% 130 19±4 0,001 <20% 153 19±3 0,0007

>0% 100 36±5 >20% 79 40±6

Комбинированный ответ** Комбинированный ответ***

нет 159 19±3 19,5 нет 171 19±3 22,2

есть 67 43±7 <0,00001 есть 61 48±8 <0,00001

Регрессия ЭОК Регрессия ЭОК

неполная полная 195 14 22±3 62±15 0,005 неполная полная 190 24 20±3 63±11 0,0003

* log rank тест и значение р, ** - объем <300 cmj, любое уменьшение), *** - объем<300 cmj, уменьшение >20%

ы 1/1

комбинированный клинический ответ На промежуточном этапе предполагались любая степень регрессии, а в конце индукции более чем на 20% и достижение объема <300 см3 Остеосаркомы объемом >1500 см3 редко регрессировали до этого уровня, поэтому признак косвенно указывал на небольшие исходные размеры Он был взаимосвязан с эффектом и прогнозом уже на ранних этапах лечения (табл 6, 7) и обладал большей специфичностью, нежели абсолютный объем и относительное уменьшение опухоли При комбинированном клиническом ответе по окончании химиотерапии общая и безрецидивная выживаемость были 71% и 48% соответственно, что существенно выше, чем у оставшихся больных

Более строгим показателем оценки местного статуса была полная регрессия внекостного компонента или формирование минерализованной, незначительно смещенной по отношению к кости надкостницы, а под ней - ассимилированной периостальной реакции, слоя губчатой или ячеисто-трабекулярной кости Такую картину на промежуточном этапе мы наблюдали у 6%, а по окончании индукции - у 10% больных Эта подгруппа отличалась сравнительно более высокой частотой выраженных гистологических ответов (табл 6) При изучении диагностической точности мы обнаружили, что в остающейся за пределами кости опухоли выраженный некроз наблюдался у 1/4 больных Таким образом, для достижения патоморфоза Ш-1У степени полная регрессия не обязательна, что обусловило низкую чувствительность критерия С другой стороны, даже при исчезновении внекостного компонента более чем у 1/3 пациентов во внутрикостной части выявлялись жизнеспособные опухолевые клетки Тем не менее, специфичность критерия на этапах лечения была самой высокой среди всех признаков, характеризующих клинический статус

Полная регрессия внекостного компонента ассоциировалась с более высокой выживаемостью (табл 7), причем уже после 2 курсов В данной группе прогнозировалась максимальная выживаемость — 62%

Рентгенологическая динамика. Уплотнение внутрикостной части опухо-

ли относительно слабо коррелировало с эффектом (табл 8)

Таблица 8

Динамика рентгенологических признаков и патоморфоз_

Признак н градации После двух курсов Конец химиотерапии

п Ответ # п Ответ

Внутрикостный компонент

Пластический компонент

без динамики 195 49 (25) 0,02* 194 45 (23) 0,002

уплотнение 77 30 (39) 75 32 (43)

всего 272 4-38%, С-76% 269 4-42%, С-78%

Структура кости

без динамики 201 49 (24) 22,1 0,0000 189 32 (17) 29,6 0,0000

частичная/полная репарация 82 30 (37) 95 45 (47)

всего 283 4-49%, С-79% 284 4-58%, С-76%

Корковый слой

без динамики 235 49(21) 22,1 0,0000 204 32(16) 39,3 0,0000

частичное/полное восстановление 66 33 (50) 96 48 (50)

всего 301 4-40%, С-85% 300 4-60%, С-78%

Внекостный компонент

Пластический компонент**

без динамики 92 14(15) 0,004 175 33(19) 16,8 0 0000

уплотнение 163 52 (32) 70 31 (44)

всего 255 4-79%, С-41% 245 4-48%, С-78%

Структура

без динамики 224 44 (20) 17 0,0000 202 31 (15) 35,4 0,0000

частичная/выраженная перестройка 48 23 (48) 66 34 (52)

всего 272 4-34%, С-88% 268 4-52%, С-84%

Перностальная реакция

без динамики/частич ассимил яция 260 59(23) 22,1 0,0000 228 39(17) 44,8 0,0000

выраженная/полная ассимиляция 26 17 (65) 57 35 (61)

всего 286 4-22%, С-96% 285 4-47%, С-90%

Отграничение

без динамики/частичное 259 60 (23) 17,2 0,0000 239 53 (22) 0,0007

полное отграничение 31 18(58) 51 23 (45)

всего 290 4-23%, С-94% 290 4-30%, С-87%

# - патоморфоз ПНУ степени, в скобках - %, * Х~ и значение р, ** - изменение способа стратификации в конце химиотерапии - выраженное уплотнение (ближе к плотности губчатой кости) против остальных

Патоморфоз Ш-1У степени чаще выявлялся при нарастании пластического компонента, однако примерно у 1/4 больных он отмечен и без уплотнения очага

остеоклазии Чувствительность критерия составила около 40%, а специфичность - 80% Влияние признака на прогноз было слабым

Выделены следующие виды изменений структуры кости

1) частичное или полное восстановление губчатости На фоне опухолевого костеобразования пластический компонент частично резорбировался, восстанавливалась структура кости, появлялась губчатость или трабекулярность

2) отграничение очагов остеоклазии без значительного увеличения их площади, формирование трабекул, разнокалиберных одиночных или множественных кист с четкими контурами, овальной, округлой или неправильной формы Изменения могут наблюдаться уже после 2 курсов химиотерапии

3) формирование зон остеосклероза вокруг очагов лизиса

Репарация ассоциировалась с более выраженным эффектом (табл 8) Достоверность различий высока уже на промежуточном этапе индукции Чувствительность критерия возросла к ее окончанию, хотя и не превысила 60%, а специфичность снизилась с 79 до 76% При перестройке внутрикостной части выживаемость была достоверно выше уже после 2 курсов (табл 9)

Репарация коркового слоя характеризовались его уплотнением, частичным или полным восстановлением целостности, четким отграничением Частичное или полное восстановление в конце индукции наступало чаще (22% против 32%) и было связано с эффектом (табл 8) Чувствительность симптома возросла до 60%, а специфичность снизилась При репарации после 2 курсов видна тенденция к лучшей выживаемости, усиливающаяся в конце лечения (табл 9)

Между уплотнением внекостного компонента и ответом обнаружена достоверная взаимосвязь (табл 8) Чувствительность критерия на промежуточном этапе индукции составила около 80%, а специфичность - около 40% В конце химиотерапии чувствительность снизилась, а специфичность приблизилась к 80% Влияние критерия на прогноз было менее значимым (табл 9)

Безрецидивная пятилетняя выживаемость с учетом рентген - динамики

Признак После двух курсов После химиоте эапии

п | БРВ, % | п | БРВ, %

Внутрикостная часть

Пластический компонент

без динамики уплотнение 144 58 24±4 28±8 0,2* 143 57 24±4 33±8 0,1

Структура

без динамики частичная/полная репарация 142 64 19±4 39±7 0,002 135 75 17±3 40±7 0,0002

Корковый слой

без динамики частичное/полное восстановление 165 51 22±4 40±8 0,01 143 77 20±4 38±6 0,0009

Внекостный компонент

Пластический компонент**

без динамики уплотнение 69 118 20±5 25±4 0,4 133 51 19±4 28±7 0,05

Структура

без динамики частичная/выраженная перестройка 156 39 20±4 33±8 0,17 145 52 14±3 41±7 0,0007

Периостальная реакция

без динамики/частичная ассимиляция выраженная/полная ассимиляция 183 19 22±3 83±11 0,0001 161 45 18±3 61±8 21,3 0,0000

Отграничение

без динамики/частичное отграничение полное отграничение 182 27 19±3 58±10 0,0002 173 41 18±3 50±8 17,5 0,0000

* - log-rank тест и значение р, ** - изменение способа стратификации в конце индукции - выраженное уплотнение (ближе к плотности губчатой кости) против остальных

Мы смогли выделить несколько вариантов изменений структуры внекост-ного компонента Во-первых, это формирование костной ткани с губчатой структурой Далее - образование грубых трабекул, разнокалиберных одиночных или множественных кист и полостей с относительно правильными очертаниями, овальной, округлой или неправильной формы, иногда с широким выходом к капсуле опухоли Признаки перестройки можно увидеть уже на промежуточном этапе, а к концу лечения они становятся отчетливее и выявляются чаще

Анализ выявил четкую взаимосвязь между перестройкой внекостного компонента и гистологическим ответом (табл 8) При относительно низкой чувствительности, специфичность критерия была достаточно высокой Также удалось

выявить влияние критерия на прогноз Тенденция к лучшей выживаемости проявилась уже при обнаружении ранних структурных изменений и стала отчетливее в конце лечения (табл 9) При репарации внекостного компонента безрецидивная выживаемость была почти в 3 раза выше

Уже после 2 курсов химиотерапии отмечена достоверная связь ассимиляции периостальной реакции с ответом (табл 8) При выраженной или полной ассимиляции локальные эффекты получены в 60% случаев Специфичность критерия превысила 95%, с тенденцией к снижению в конце химиотерапии Ассимиляция после 2 курсов достоверно ассоциируется и с более высокой выживаемостью (табл 9) В небольшой группе из 22 больных безрецидивная выживаемость была 83±8% В конце химиотерапии, когда группа увеличилась более чем в 2 раза, выживаемость несколько снизились, однако осталась одной из самых высоких, прогнозируемых с помощью рентгенологических критериев, что свидетельствует о достаточно высокой специфичности изменений периостальной реакции

Отграничение от внескелетных тканей взаимосвязано с гистологическим ответом, что подтверждается значимыми различиями (табл 8) Чувствительность критерия не превысила 30%, а специфичность была в пределах 87-94% Полное и четкое отграничение опухоли достоверно ассоциировалось с более высокой безрецидивной выживаемостью, причем уже после 2 курсов лечения (табл 9)

Независимыми факторами, предсказывающими вероятность прогрессирова-ния, оказались структура внутрикостной части, степень ассимиляции периостоза и отграничения внекостного компонента После 2 курсов их информативность составила р=0,02, р=0,01 и р=0,05 соответственно, а по окончании лечения -р=0,05, р=0,01 и р=0,003 Наиболее благоприятное течение прогнозировалось при выраженной или полной ассимиляции периостоза, репарации внутрикостной части или отграничении опухоли, что соответствовало рентгенологическому ответу, достоверно взаимосвязанному с выживаемостью (рис 12)

1 о

в

# 00

0 20 40 во M 100 120 0 20 40 60 ВО 100 120

МЕС МЕС

Рис 12 Безрецидивная выживаемость с учетом рентген - динамики после 2 курсов (слева) непрерывная линия - ответ есть (п=30), прерывистая - ответа нет (п=212), р<0,00001 и после индукции (справа) непрерывная линия - ответ есть (п=47), прерывистая - ответа нет (п=200), р<0,00001

Частота выраженных эффектов при рентгенологическом ответе после 2 курсов составила 65% (22/34), по сравнению с 22% (59/263) в альтернативной группе (р<0,00001) Специфичность была 94%, а чувствительность - 27% Явная связь признаков сохранилась и после индукции Эффективность химиотерапии при ответе и без него составила 63% (32/51) и 20% (49/248) соответственно (р<0,00001)

Оценка изменений васкуляризации опухоли. Качественные критерии. Ранним ангиографическим ответом считалось выраженное снижение или исчезновение патологической васкуляризации, снижение или отсутствие контрастирования в капиллярной фазе и частичная или полная нормализация диаметра питающих артерий В конце химиотерапии ответом было отсутствие зон неоваску-ляризации, а также нормализация диаметра питающих артерий Взаимосвязь регрессии ангиографической симптоматики и эффекта отмечена уже после 2 курсов (табл 10) Среди ответивших больных патоморфоз III-IV степени наблюдался в 59% случаев по сравнению с 16% в альтернативной группе По окончании индукции связь ангиографического эффекта с патоморфозом и специфичность возросли Ангиографический ответ ассоциировался и с лучшим прогнозом (рис 13)

Динамика ангиографических признаков и локальный ответ

Ангиографический ответ После двух курсов Конец химиотерапии

п Ответ# п Ответ

Нет 101 16(16) 32 4* <0,00001 122 24 (20) 39 4 <0,00001

Есть 59 35 (59) 34 26 (76)

всего 160 4-69%, С-78% 156 4-52%, С-92%

# - патоморфоз III-IV степени, в скобках - %, * X" и значение р,

MEC МЕС

Рис 13 Безрецидивная выживаемость с учетом ангиографического ответа после 2 курсов химиотерапии (слева) непрерывная линия - ответ есть (п=54), прерывистая - ответа нет (п=84), р=0,0007 и по окончании индукции (справа) не прерывная линия - ответ есть (п=30), прерывистая - ответа нет (п=104), р=0,0002

Количественные критерии. Пороговое значение уровня перфузии опухоли составило 200% При низкой перфузии частота эффектов была достоверно выше (табл 11) Более специфичным критерий оказался на промежуточном этапе Большой процент ложноотрицательных случаев обусловил относительно низкую чувствительность Степень снижения перфузии (граница 50%) также оказалась информативной в отношении эффекта Ее диагностическая точность была выше, чем у предыдущего критерия, особенно в конце лечения Показатель, отражающий степень снижения и конечный уровень перфузии, обладал высокой информативностью и наибольшей специфичностью, а его чувствительность была 40% Уровень перфузии взаимосвязан и с прогнозом (табл 12)

Ответ на лечение с учетом динамики показателей перфузии опухоли

Признак После двух курсов После химиоте рапии

Перфузия опухоли п Ответы# п Ответы

>200 % <200 % 52 27 18 (35) 21 (78) 0,0003* 50 45 18(36) 31 (69) 0,001

Всего 79 4-54%, С-85% 95 4-63%, С-70%

Динамика

<50% >50% 51 23 19(37) 18(78) 0,001 41 36 12 (29) 27 (75) <0,00001

Всего 74 4-49%, С-86% 77 4-69%, С-76%

Комбинированный ответ* *

нет есть 64 12 26 (41) 11 (92) 0,001 60 23 25 (42) 17(74) 0,009

Всего 76 4-30%, С-97% 83 4-40%, С-85%

# - патоморфоз Ш-1У степени, в скобках - %; * %2 и значение р, ** - комбинированный ответ снижение перфузии более чем в 2 раза до уровня менее 200%

Таблица 12

Безрецидивная пятилетняя выживаемость с учетом динамики перфузии

Признак После двух курсов После химиотерапии

Перфузия опухоли * п БРВ, % Р п БРВ, % Р

>200% <200% 46 20 13±7 64±12 0,0019 62 19 24±6 69±12 0,027

Динамика

<50% >50% 47 16 20±7 56±14 0,065 41 25 22±8 44±11 0,2

Комбинированный ответ

нет есть 56 8 17±7 67±27 0,002 51 20 22±7 52±14 0,056

♦-изменение порогового значения в конце лечения <150% vs >150%

При низком уровне перфузии выживаемость превысила 60% Влияние на прогноз степени снижения перфузии было менее значимым Комбинированный ответ на промежуточном этапе и в конце лечения ассоциировался с лучшим течением Таким образом, выявлены явные тенденции, свидетельствующие о том, что изменения перфузии на фоне индукции предсказывают эффект и прогноз Более

33

благоприятное течение ожидаемо при сохранении низкого уровня перфузии, его значительном уменьшении (более чем в 2 раза) или уменьшении уровня до значений, не превышающих 200% на промежуточном этапе и 150% в конце индукции

Изменения метаболизма костной ткани. Частота выраженных ответов достоверно выше при сохранении на фоне индукции низкого (<350%) уровня накопления изотопа в ранней костной фазе (табл 13) Более информативной оказалась динамика накопления РФП Эффект было лучше при снижении уровня более, чем в 2 раза, а также тогда, когда он достигал значений, не превышающих 350% Чувствительность критериев на данном этапе была низкой Наиболее специфичным был комбинированный ответ, при котором выраженный эффект достигнут у 80% больных В конце индукции пороговое значение признака снизилось до 250% Высокой информативностью в отношении эффекта обладал критерий, отражающий снижение исходного уровня Его чувствительность составила 74% Максимальная специфичность вновь была у комбинированного ответа Аналогичные тенденции отмечены для поздней костной фазы При пороговом значении 500% информативность признака оказалась ниже, чем у ранней костной фазы (табл 14) Относительное снижение уровня поглощения и снижение накопления до 500% были достоверно взаимосвязано с эффектом химиотерапии, при этом комбинированный ответ обладал максимальной специфичностью (90-95%)

Накопление РФП в костных фазах влияло на прогноз (табл 15, 16) Более благоприятное течение отмечено при сохранении относительно низких показателях метаболической активности, снижении исходного уровня более чем в 2 раза, и достижении при этом низких уровней накопления изотопа Примечательно, что показатели информативны на ранних этапах лечения

Изменения ЩФ. При нормальном уровне маркера после 2 курсов и в конце химиотерапии частота выраженных ответов была выше, при этом чувствительность и специфичность критерия не превысили 70% (табл 17) Специфичнее в отношении эффекта было снижение уровня ЩФ более чем в 2 раза, особенно если

Изменения уровня накопления РФП в ранней костной фазе и локальный ответ

Признак После двух курсов Признак После химиотерапии

Уровень накопления п Ответы# Р Уровень накопления п Ответы Р

> 350% < 350% 40 38 14 (35) 24 (63) 0,012 > 250% < 250% 59 39 22 (37) 27 (69) 0,002

Всего 78 4-63%, С-65% Всего 98 4-55%, С-76%

Относительное снижение Относительное снижение

<50% >50% 50 23 18 (36) 18(78) 0,0008 <50% >50% 42 35 10 (24) 28 (80) <0,00001

Всего 73 4-50%, С-86% Всего 77 4-74%, С-82%

Комбинированный ответ* Комбинированный ответ**

нет есть 59 15 24 (41) 12 (80) 0,007 нет есть 65 20 25 (38) 17(85) 0,0003

Всего 74 4-33%, С-92% Всего 85 4-40%, С-93%

# - патоморфоз Ш-1У степени, в скобках - %, * - уровень < 350%, относительное снижение > 50%, ** - уровень < 250%, относительное снижение > 50%

Изменения уровня накопления РФП в поздней костной фазе и локальный ответ

Таблица 14

Признак После двух курсов Признак После химиотерапии

Уровень накопления п Ответы# Р Уровень накопления п Ответы Р

> 500% < 500% 36 40 14 (39) 23 (58) 0,1 > 500% < 500% 31 56 9(29) 32 (57) 0,01

Всего 76 4-62%, С-56% Всего 87 4-78%, С-48%

Относительное снижение Относительное снижение

<50% >50% 54 18 20 (37) 15(83) 0,0007 <50% >50% 47 29 11 (23) 24 (83) <0,00001

Всего 72 4-43%, С-92% Всего 76 4-69%, С-88%

Комбинированный ответ* Комбинированный ответ*

нет есть 60 13 25 (42) 11(85) 0,005 нет есть 54 24 16(30) 20(83) <0,00001

Всего 73 4-31%, С-95% Всего 78 4-56%, С-90%

# - патоморфоз III-IV степени, в скобках - %, * - уровень < 500%, относительное снижение > 50%

Признак После двух курсов После химиотерапии

Уровень накопления п БРВ, % Р п БРВ, % Р

>350% <350% 33 35 16±7 45±9 0,03 50 37 22±6 44±9 0,09

Динамика

<50% 43 15±6 0,01 38 14±6 0,02

>50% 22 57±12 32 43±10

Комбинированный ответ*

Нет Есть 50 15 16±6 71±12 0,0025 56 18 21±6 52±14 0,048

** - уровень < 350%, относительное снижение > 50%

Таблица 16

Признак После двух курсов После химиотерапии

Уровень накопления п БРВ, % Р п БРВ, % Р

>500% 32 19±9 0,2 26 17±8 0,09

<500% 36 37±9 49 34±8

Динамика

<50% 48 29±8 0,5 40 13±7 0,059

>50% 17 48±11 27 41±12

Комбинированный ответ*

Нет Есть 54 12 22±7 57±17 0,076 46 22 14±7 42±13 0,098

* - уровень < 500%, относительное снижение > 50%

при этом достигались нормальные значения В то же время отсутствие выраженной динамики ЩФ далеко не всегда означало, что химиотерапия неэффективна Изменения активности ЩФ на фоне индукции оказалась относительно мало информативной в отношении прогноза Нормализация маркера ассоциировалась с более высокой общей выживаемостью, однако достоверных различий получить не удалось Нами проанализированы 56 больных, у которых ЩФ на фоне химиотерапии превышала 200% Безрецидивная выживаемость в этой группе составила лишь 13±6%, что достоверно меньше, чем у остальных пациентов (р=0,04), а вероятность достижения выраженного эффекта минимальна (р<0,00001)

Изменения активности ЩФ на фоне химиотерапии и локальный ответ

Уровень ЩФ После двух курсов После химиотерапии

п Ответы# Р п Ответы Р

выше нормы норма 170 134 31 (18) 58 (43) <0,00001 165 138 28(17) 60 (43) <0,00001

Всего 304 4-65%, С-65% 303 4-68%, С-64%

Динамика

<50% >50% 211 91 55 (26) 32(35) 0,1 200 100 48 (24) 40 (60) 0,004

Всего 302 4-37%, С-73% 300 4-45%, С-72%

Комбинированный ответ*

нет есть 248 53 63 (25) 24 (45) 0,004 246 55 61 (25) 26 (47) 0,0009

Всего 301 4-28%, С-86% 301 4-30%, С-86%

# - патоморфоз Ш-1У степени, в скобках - %, * - снижение исходной активности > 50% и достижение нормального уровня

ВОЗМОЖНОСТИ ОЦЕНКИ РИСКА И ИНДИВИДУАЛИЗАЦИИ ЛЕЧЕНИЯ

Оценка риска до лечения. Для локализованной остеосаркомы разработана модель в которую вошли объем (р=0,079), ЩФ (р=0,0043) и темпа роста (р=0,01), (табл 18) Наиболее благоприятное течение прогнозируются при объеме <150 см3, медленном росте и нормальной ЩФ Крайне высок риск при опухолях объемом >1000 см3, быстром темпе роста и нормальной ЩФ, при объеме >150 см3, низком темпе и повышенной ЩФ, при высоком темпе, повышенной ЩФ, независимо от объема, а также у больных с ШВ стадией В остальных случаях риск высокий

Таким образом, выделение групп риска возможно на этапе установления диагноза При стандартном риске возможно лечение согласно протоколам средней интенсивности, например №0-2 При высоком и крайне высоком риске рекомендуются трех или четырехкомпонентные схемы индукционной химиотерапии

Прогнозирование на ранних этапах индукционной химиотерапии. Эффективная химиотерапия остеосаркомы характеризуется уменьшением объема

Система оценки риска прогрессирования до и в процессе неоадъювантного лечения остеосаркомы_

Степень риска (5-летняя безрецидивная выживаемость) До лечения После двух курсов После химиотерапии После операции/ облучения

Стадия О Т ЩФ РЕГ РО БО РЕГ РО БО РЕГ РО ГО

Стандартный (>60%) 11В <150 <80 N ± + ± + + ± ± + +

+ + -

Высокий (40-60%) ПВ >150 <80 N + - + - + + + - +

<1000 >80 N + - + - + -

<150 <80 - + -

Крайне высокий (<40%) 11В >1000 >80 N - - + - - + - - +

>150 <80 ± - - ± - - ± - -

любой >80 ти

ПШ любой любой любая

О - объем в см , Т - темп роста в см /мес, N - норма, РЕГ — регрессия опухоли до 300 см , РО -рентгенологический ответ, БО - биохимический ответ, ГО - гистологический ответ, «+» - ответ есть, «-» - ответа нет, «±» - любое значение

опухоли, нарастанием рентгенологических признаков репарации, снижением вас-куляризации, уровня метаболических процессов и активности ЩФ Для предсказания исхода ключевое значение имеет ранняя оценка динамики Наиболее специфичны в отношении благоприятного течения уменьшение опухоли или полное исчезновение внекостного компонента, рентгенологический ответ и снижение перфузии Ангиографический и биохимический ответы более специфичны для выраженного патоморфоза, чем благоприятного исхода

В модель предсказания безрецидивной выживаемости на промежуточном этапе индукции вошли регрессия до 300 см3 (р=0,03), рентгенологический ответ (р=0,0005) и ЩФ (р=0 049), (табл 18) Более благоприятный прогноз ожидается при регрессии опухоли до 300 см3, рентгенологическом ответе и нормализации ЩФ, когда безрецидивная выживаемость превышает 80% Удовлетворительные результаты достижимы и при других комбинациях признаков, однако обязательным условием является ранний рентгенологический ответ и регрессия до 300 см3 В данном случае вероятность прожить пятилетний срок без прогрессирования превышает 60% В отсутствии рентгенологической репарации, даже при регрессии до 300 см3 и нормальной ЩФ, пятилетняя безрецидивная выживаемость была только на уровне 40% У остальных больных риск появления метастазов или местного рецидива чрезвычайно высок, и этот контингент требует обсуждения альтернативных тактических решений уже на данном этапе терапии При устойчивости к первоначальной схеме могут обсуждаться режимы второй линии или удаление опухоли Наш опыт изменения схемы индукционной химиотерапии относительно невелик и касается пациентов со слабо выраженным клинико-рентгеноло-гическим, сцинтиграфическим и биохимическим ответами (16 больных) или про-грессированием (4 больных) Эффект удалось усилить в 50% наблюдений

Прогнозирование после завершения индукционной химиотерапии. Оценка эффекта и риска по окончании индукции рассматривается с нескольких позиций. Ответ на химиотерапию учитывается при планировании хирургического эта-

па При полной девитализации опухоли больные, отказавшиеся от операции, могут стать кандидатами на лучевую терапию в качестве окончательного метода локального контроля При нарастающем ответе возможны дополнительные курсы химиотерапии, направленные на достижение максимального эффекта

Главные факторы, которые должны быть учтены при планировании хирургического вмешательства - это достижение онкологического радикализма и эффект химиотерапии Создана модель, которая прогнозировала эффективность локального контроля с учетом вида операции, включающая клинический ответ и степень регрессии опухоли (табл 19)

Таблица 19

Прогнозирование эффективности локального контроля после окончания ин-

Клинический ответ р=0,03 Регрессия опухоли до 300 см3 р=0,008 Вид операции р<0,00001 Пятилетняя выживаемость без рецидива, %

Есть Есть Калечащая 99

Нет Нет 91

Есть Есть Сохранная 96

Нет Нет 42

Калечащие операции обеспечивали удовлетворительный локальный контроль независимо от эффекта В то же время после органосохраняющих вмешательств безрецидивная выживаемость при слабом эффекте была лишь 42% Обратим внимание на то, что в группу риска попадают и больные с опухолями до 300 см3, не регрессирующие на фоне индукции

В модель прогнозирования выживаемости после индукционной химиотерапии вошли степень регрессии опухоли (р=0,002), рентгенологический ответ (р=0,0007) и биохимический ответ (р=0,02)

Показатели, соответствующие стандартному риску, ожидались при клинико-рентгенологическом и биохимическом ответах (табл 18) При сочетании регрессии только с рентгенологическим ответом или с нормализацией ЩФ риск в целом

расценивался как стандартный, однако без рентгенологической репарации вероятность прогрессирования была высокой Крайне высок риск у больных без регрессии, рентгенологического ответа ± нормализации ЩФ, а также при одной регрессии Остальные комбинации предсказывали высокий риск

Прогнозирование после локального лечения. Одна из задач, решаемых после удаления опухоли, прогнозирование вероятности появления местного рецидива Частота осложнения зависела от радикальности вмешательства (р<0,00001) и эффекта химиотерапии (р=0,0004) После нерадикального удаления химиорези-стентной опухоли частота рецидивов была 68% При выраженном патоморфозе риск не исключался и был в 2 раза меньше Радикальное вмешательство обеспечивает удовлетворительный локальный контроль даже при слабом эффекте, а при патоморфозе Ш-1У степени вероятность рецидива минимальна

Получившие широкое распространение при остеосаркоме органосохраняю-щие операции сопряжены с повышенным риском рецидивирования и наша серия подтверждает это (р=0,0004) Такие вмешательства сопряжены с повышенной вероятностью нерадикального удаления опухоли После калечащих операций радикальность достигалась в 98% случаев (123/126), а после органосохраняющих -только в 75% (126/169), р<0,00001 При неэффективной индукции риск рецидивирования после резекций возрастает У 8% больных подвергнутых органосохра-няющим вмешательствам рецидив возник, несмотря на выраженный эффект

Модель прогнозирования эффективности локального контроля включала вид и радикальность операции, объем опухоли и патоморфоз (табл 20) После калечащих операций риск рецидива в целом невысок, даже при относительно больших опухолях, не ответивших на химиотерапию, но удаленных радикально Удовлетворительный локальный контроль прогнозируется при объеме до 300 см3 и выраженном эффекте, даже если операции нерадикальны Максимальный риск после калечащих операций ожидается при нерадикальном удалении химиорези-стентной, местно-распространенной опухоли Органосохраняющие операции

Таблица 20

Прогнозирование пятилетней выживаемости без местного рецидива больных

Вид операции р=0,009 Объем <300 см3 р=0,0047 Гистологический ответ р=0,0051 Край резекции# р<0,00001 Выживаемость, %

Калечащая Да нет да нет

+ + - 99*

+ + - 97*

+ + - 97*

+ + - 91*

+ + + 95*

+ + + 86**

+ + + 81**

+ + + 55***

Сохранная + + - 96*

+ + -

+ + - 84**

+ + - 62***

+ - + + 80**

+ + + 55***

+ + + 42***

- + + + 2 0** *

# - "-" радикальная резекция, "+" нерадикальная резекция, * - стандартный риск, ** - высокий риск, *** - крайне высокий риск

сопряжены с низким риском местного рецидивирования только в случае их радикальности и выраженного гистологического ответа При этих же условиях и объеме более 300 см3 риск несколько повышается Учет объема опухоли также позволяет выделить среди больных с выраженным патоморфозом и радикальным краем резекции подгруппу с крайне высоким риском местного рецидива Это пациенты с объемом удаленной опухоли превышающим 300 см3 Пятилетняя безрецидивная выживаемость в этой подгруппе составила лишь 62%, что на 22% меньше, чем в альтернативной группе Нерадикальные резекции чаще предвещают высокий и крайне высокий риск, при этом максимального уровня (90%) он достигает при местно-распространенных опухолях, не ответивших на химиотера-

пию Этот контингент больных требует обсуждения повторных операций, включая ампутации, лучевой терапии, а также более тщательного мониторинга

В модель прогнозирования выживаемости после удаления опухоли вошли регрессия опухоли (р=0,02), патоморфоз (р=0,003) и рентгенологический ответ (р=0,002), (табл 19) Стандартный риск ожидается у больных с тремя или двумя (обязательна рентгенологическая репарация) видами ответа Остальные ситуации свидетельствуют о крайне высоком риске При патоморфозе III-IV степени без регрессии до 300 см3 и рентгенологического ответа риск также был высоким В этой, обычно считающейся прогностически благоприятной группе, безрецидивная выживаемость была лишь 32% Таким образом, сочетание традиционного критерия - гистологического ответа с признаками, отражающими эффект химиотерапии in vivo повышает точность прогнозирования на данном этапе лечения, что позволяет более дифференцированно планировать адъювантную химиотерапию

Проведенное исследование демонстрирует современные возможности комбинированного лечения остеосаркомы, которые характеризуются тем, что большинство пациентов могут быть излечены с сохранением функционально полноценной конечности Перспективы лечения этой опухоли связаны с внедрением методологии дифференцированного лечения с учетом риска, как на этапе установления диагноза, так и в процессе неоадъювантной терапии ВЫВОДЫ

1 За счет интенсификации индукционной химиотерапии патоморфоз III-IV степени достигнут у 66% больных остеосаркомой Органосохраняющее лечение проведено в 91% случаев

2 При артериальном введении цисплатина выраженный гистологический ответ отмечался достоверно чаще, чем при внутривенном (81% против 49%), а частота местных рецидивов была меньше (9% против 27%) Путь введения цисплатина не влияет на выживаемость

3 Использование в адъювантном режиме комбинации ифосфамид - этопо-зид позволило повысить общую и безрецидивную пятилетнюю выживаемость при неэффективной индукционной химиотерапии доксорубицином и цисплатином до 68% и 29% соответственно

4 Активная хирургическая тактика в отношении метастазов в условиях современной многокомпонентной химиотерапии позволила увеличить медиану выживаемости при остеосаркоме ШВ стадии с 19 мес в протоколе НЕО-1 до 24 мес. — в протоколе НЕО-2

5 Общая и безрецидивная пятилетняя выживаемость больных остеосарко-мой ПВ стадии в протоколе НЕО-2 составила 80% и 50% соответственно Непосредственные и отдаленные результаты данной программы лучше, чем в предыдущих протоколах и соответствуют современным стандартам

6 Формирование групп риска при остеосаркоме возможно при установлении диагноза Достоверно информативными факторами прогноза оказались стадия, клиническая картина, объем и темп роста опухоли, индекс пролиферации опухолевых клеток и ЩФ В многофакторную модель оценки степени риска вошли стадия, объем и темп роста опухоли, а также ЩФ

7 Критериями выраженного эффекта индукционной химиотерапии были клинический ответ, регрессия опухоли до 300 см3, исчезновение внекостного компонента, рентгенологический и ангиографический ответы, снижение уровня перфузии и накопления меченых фосфатных соединений, а также нормальная активность ЩФ

8 После двух курсов индукционной химиотерапии фактором высокого и крайне высокого риска прогрессирования было отсутствие рентгенологического ответа Данный контингент больных требует обсуждения альтернативных тактических решений уже на промежуточном этапе индукции

9 Органосохраняющее лечение остеосарком показано при объеме опухоли до 300 см3, прогнозируемом выраженном патоморфозе и достижимой радикаль-

ности операции В остальных случаях эти вмешательства сопряжены с высоким риском рецидивирования Если при удалении химиорезистентной опухоли объемом >300 см3 резекция нерадикальна, следует ставить вопрос об ампутации

10 Повышение точности прогнозирования и формирования групп риска, необходимых в планировании адъювантного лечения, достигается при учете помимо патоморфоза, клинико-рентгенологического ответа на индукционную химиотерапию

Список работ, опубликованных по диссертации

1 Ploidy and proliferative activity of tumor cells for predicting response of preoperative chemotherapy in osteosarcoma (preliminary results) Proc 7th Int Congress on Anticancer Treatment - Paris, 1997 - P 109 (co-authors V Bogatyrev, V, Socolova, В Tailakov)

2 Прогресс и перспективы развития методов лечения злокачественных опухолей костей // Вестник РОНЦ - 1998 №1,С 7-12 (соавторы НН Трапезников, М Д Алиев, П А Синюков)

3 Prognostic significance of serum alkaline phosphatase measurements during primary chemotherapy m osteosarcoma Proc Combined Meeting of the American and European Musculoskeletal Tumor Societies - Washington, 1998 - P 16 (co-authors N Trapeznikov, M Aliev, P Sinyukov)

4 Tumor cells DNA analysis in osteosarcoma Correlation with clinical and histologic response after preoperative chemotherapy Proc. Combined Meeting of the American and European Musculoskeletal Tumor Societies - Washington, 1998 P253 (co-authors V Bogatyrev, V Sokolova, Yu Solovyev)

5 Современные взгляды на проблему лечения остеосаркомы конечностей Материалы 5 Всероссийского съезда онкологов «Высокие технологии в онкологии» - Казань, 2000 - том 1, С 398-400 (соавторы НН Трапезников, МД Алиев, В А Горбунова)

6 Значение ДНК-проточной цитофлюорометрии для прогнозирования безме-

тастатической выживаемости у больных остеосаркомой Материалы 5 Всероссийского съезда онкологов «Высокие технологии в онкологии» - Казань, 2000 -том1,С 343-345 (соавторы В Н Богатырев В К Соколова ПА Синюков)

7 Прогноз выживаемости при некоторых солидных опухолях, основанный на оптимальном разбиении многомерного пространства иммунологических параметров//Российский журнал иммунологии -2000 том 5, №1 - С 71-82 (соавторы А В Кузнецова, О В Сенько, Т А Федотова)

8 Лечение остеосаркомы конечностей на рубеже столетий (полувековой опыт исследований) // Вестник РАМН - 2001 - №9 - С 46-49 (соавторы Н Н Трапезников, М Д Алиев, Ю Н Соловьев)

9 Диагностика остеосарком костей // Медицинская визуализация - 2001 №1. - С 98-105 (соавторы НВ Кочергина, ОТ Зимина, А Б Лукьянченко)

10 The impact of preoperative chemotherapy intensification on histological response in high-grade bone tumors//Int Journal of Cancer - 2002 Suppl 13 - P 274 (coauthors V Sokolovsky, T Charatishvili, M Ahev)

11 Prognostic factors in localized high-grade osteosarcoma The role of imaging techniques // Sarcoma 2002 - Volume VI, Suppl 1 May, D49 (co-authors А В Lukiancenko, N V Kochergina, O.V. Zimina)

12 Neoadjuvant chemotherapy and local radiotherapy for high-grade osteosarcoma of the extremities // Mayo Clin Proc - 2003 - Vol 78 - 147-155 (co-authors S I Tkachev, Y N Solovyev, P A Sinyukov et al)

13 Prediction of local response to preoperative treatment in osteosarcoma Proc EMSOS 2003 meeting - Budapest, Hungary - P 96-97 (co-authors Yu Solovyev, A V Kuznetsova, О V Senko et al)

14 Современная химиотерапия локализованной формы остеосаркомы // Вестник РОНЦ - 2003, Ks2, (дополн 1) - С 16-28

15 Опухоли костей Энциклопедия клинической онкологии / под ред Акад РАН и РАМН М И Давыдова, 2004 - С 326-335 (соавторы М Д Алиев, Т К

Харатишвили, С А Хатырев)

16 Клинико-рентгенологические критерии оценки риска на фоне предоперационной химиотерапии остеосаркомы // Вопросы онкологии - 2005 том 51 №3 - С 322-327 (соавторы Кочергина Н В , Сенько О В , Кузнецова А В )

17 Новый режим неоадьювантной терапии остеосаркомы Предварительная оценка результатов лечения Материалы VI Всероссийского съезда онкологов «Современные технологии в онкологии» - Ростов-на-Дону 2005 - том II, С 370 (соавторы Полоцкий Б Е, Щипахин С А , Алиев М Д)

18 Evaluation of risk during preoperative chemotherapy m osteosarcoma //European Journal of Cancer - 2005 Supplements, Vol 3 - №2, P 346 (co-authors N V Kochergina, О V Senko, A V Kuznetsova et al.)

19 Is it possible to evaluate the risk before and during preoperative chemotherapy m osteosarcoma Proc EMSOS 2006 meeting - Moscow, Russia - P 30 (co-authors В I Dolgushin N V Kochergina, A D Ryjkov M D Aliev A V Kuznetsova О V Senko)

20 Intravenous versus mtra-arterial chemotherapy in osteosarcoma of the extremities Proc EMSOS 2006 meeting - Moscow, Russia - P 34 (co-authors Iu N Solovyev, V A Sokolovsky M D Aliev)

21 Новые возможности индивидуализации лечения больных остеосаркомой Материалы IV съезда онкологов и радиологов стран СНГ - Баку, Азербайджан, 2006 - С 193 (соавторы Н В Кочергина, О В Сенько, А В Кузнецова, ЕЕ Ко-'валевский, М Д Алиев)

22 Опыт лечения больных с генерализованной остеосаркомой Материалы IV съезда онкологов и радиологов стран СНГ - Баку, Азербайджан, 2006 - С 194 (соавторы Б Е Полоцкий М Д Алиев)

23 Факторы риска при хирургических вмешательствах у больных остеосаркомой конечностей Материалы IV съезда онкологов и радиологов стран СНГ - Баку, Азербайджан, 2006 -С 194 (соавторы О В Сенько А В Кузнецова МД Алиев)

Подписано в печать ц 04 07 г Формат 60x84/16 Тираж 100 экз Заказ 298 Отпечатано в службе множительной техники ГУ РОНЦ РАМН им Н Н Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш , 24

Остеосаркома - одна из наиболее агрессивных злокачественных опухолей человека. Она встречается главным образом у подростков, чаще поражает кости, формирующие коленный сустав, и характеризуется ранней гематогенной диссе-минацией. Только комбинированный подход, предполагающий, помимо локального лечения, воздействие на субклинические микрометастазы, позволяет достичь наиболее высоких результатов. В настоящее время стандартом лечения остеосар-комы является неоадъювантный подход, включающий индукционную (предоперационную) химиотерапию, хирургическое удаление первичной опухоли и послеоперационную (адъювантную) химиотерапию. В отечественной онкологии внедрение и становление этого направления связано с именем академика H.H. Трапезникова. Под его руководством в середине 80-х годов прошлого столетия в отделении общей онкологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН был утвержден первый в России неоадъювантный протокол, который включал предоперационную регионарную монохимиотерапию (доксорубицин или цисплатин) или системную химиотерапию метотрексатом в высоких дозах, удаление опухоли и адъювантную химиотерапию, адаптированную к степени лечебного патоморфоза. Результатом внедрения этой программы стало достоверное увеличение выживаемости по сравнению с историческим контролем. Однако наиболее ярко ее преимущества удалось продемонстрировать лишь в ограниченной группе пациентов, у которых отмечен выраженный гистологический ответ, и безрецидивная выживаемость составила 87%. При слабо выраженном лечебном эффекте, что наблюдалось гораздо чаще, этот показатель не превысил 40% (Синюков, 1993). Тем не менее, важным для того периода достижением стало расширение показаний к органосохраняю-щим вмешательствам, которые выполнялись примерно в 40% случаев.

В последующие годы возможности лекарственного лечения остеосаркомы расширились. Появились новые цитостатики и комбинации, были уточнены их оптимальные дозы и режимы введения. Современные режимы отличаются высокой локальной и системной эффективностью и в то же время агрессивностью и токсичностью, требующей адекватной сопроводительной терапии. Индукционная химиотерапия антрациклинами, производными платины, метотрексатом в высоких дозах и ифосфамидом позволяет достичь выраженного гистологического ответа в 60-70% случаев и выполнение органосохраняющей операции у 80-90% больных. Прогноз при отсутствии выраженного ответа на первую линию химиотерапии хуже, чем при патоморфозе III-IV степени, однако за счет альтернативных схем иногда удается достичь пятилетней выживаемости на уровне 50-60% (Assi et al., 2004, Ayala et al., 1996, Bacci et al., 1993, Miser et al., 1998, Rosen, 1994). В настоящее время популяционный показатель выживаемости при остео-саркоме в странах западной Европы, США и Японии составляет 60-70%. Достижение этих цифр в рамках первого неоадъювантного протокола не представлялось возможным. В связи с этим одна из актуальных задач состояла в разработке и оценке эффективности нового режима лечения, который приблизил бы непосредственные и отдаленные результаты к современным мировым стандартам.

Если рассматривать эволюцию методов лечения остеосаркомы в историческом плане, можно констатировать, что в последние годы прогресс в этой области замедлился. Существующие комбинации и дозовые режимы достигли предела эффективности. Наряду с очевидными преимуществами, в первую очередь, связанными с расширением показаний к органосохраняющим вмешательствам, обозначились ряд недостатков неоадъювантного подхода. В условиях, когда 30-40% остеосарком могут изначально оказаться химиорезистентными или стать таковыми в процессе лечения, индукционная химиотерапия не улучшает условий для операции, подвергает больных риску системного прогрессирования, а также приводит к необоснованным материальным затратам. В этой ситуации гистологическую оценку ответа нельзя считать своевременной. С другой стороны, больные, которые отвечают на химиотерапию, могут быть потенциальными кандидатами на ее продление с целью достижения более выраженного локального эффекта, позволяющего выполнить органосохраняющую операцию в минимальном объеме, а при IIIB стадии - максимальной регрессии отдаленных метастазов. Очевидно, что назрела необходимость ранней оценки эффекта и риска за счет использования до-терапевтических факторов прогноза и/или характеристик, отражающих эволюцию заболевания на фоне индукционной химиотерапии. Отсутствие общепринятых критериев вынуждает специалистов использовать эмпирические подходы, основанные на популяционных данных, и как следствие назначать всем больным агрессивное, многокомпонентное и дорогостоящее лечение. Вместе с тем удовлетворительных результатов можно добиться, используя менее токсичные и более доступные режимы.

Учитывая вышеизложенное, дальнейший прогресс в лечении остеосаркомы наряду с поиском новых патогенетически обоснованных подходов может быть связан с усовершенствованием неоадъювантной стратегии. В этом контексте наиболее перспективными являются разработка и внедрение в практику индивидуализированных программ на дооперационном этапе.

Возможность предсказания непосредственных и отдаленных результатов изучалась с разных позиций. Серия работ, посвященная исследованию лекарственной устойчивости опухолевых клеток (Baldini et al., 1995, Benini et al., 1996, Kumta et al., 2001, Posl et al., 1997, Scotlandi et al., 1996, Wunder et al., 2000), не показала явной и однозначной корреляции между экспрессией П-гликопротеина, гистологическим ответом или исходом. Тесты in vitro, отражающие не связанные с этим белком механизмы устойчивости, оказались слабо специфичными, а корреляция с клиническим ответом в лучшем случае была удовлетворительной (Baldini et al., 1992, Fujisaki et al., 1995, Hirata et al., 1997, Kumta et al., 1998, 2001, Kusuzaki et al., 1989, 1999).

Другое направление связано с изучением прогностической роли клинико-рентгенологических, морфологических и лабораторных критериев. Факторами высокого риска в момент установления диагноза считаются явные отдаленные метастазы (Arndt, 1998, Bacci et al., 2003, Bielack et al., 2002, Bramer et al., 2002, Fergusson, 2001, Ger, 1993, Meyers et al., 1998, Patino-Garcia et al., 2003, Rech et al., 2004, Saeter, 1997, Smeland et al., 2004, Stokkel et al., 2002), аксиальная локализация (Aparicio et al., 1999, Bielack et al., 2002, Laguerre et al., 1996, Patino-Garcia et al., 2003, Renard et al., 1999), большие размеры опухоли (Aparicio et al., 1999, Bielack et al., 2002, Casadei et al., 1996, Davis et al., 1994, Grimer, 2003, Healey et al., 1996, Kaste et al., 2004, Muller et al., 2002, Pallotta et al., 2004, Rehan et al., 1993, Stokkel et al., 2002, Smeland et al., 2003) и высокий уровень ЩФ в крови (Bacci et al 1993, Fukuma et al., 1997). В то же время стратификация остеосарком конечностей IIB стадии, а это основная часть популяции, остается трудной и нерешенной задачей. Редкость заболевания, использование разных терапевтических подходов, сложность формирования репрезентативных групп обследованных и леченных по стандартизованным программам, внутриопухолевая гетерогенность остеосарком - все эти факторы обусловили противоречивость полученных данных и как следствие отсутствие общепринятых критериев стратификации. Поэтому не удивительно, что сообщения о дифференцированном лечении остеосаркомы носят единичный характер и основываются главным образом на учете стадии заболевания (Cefalo et al., 2003, Goorin et al., 2002, Patel et al., 1998; 2004).

Малоизученным аспектом является оценка эффекта и риска прогрессирова-ния на предоперационном этапе, особенно если предусмотрена длительная индукция. Это направление связано с исследованием качественных и количественных критериев ранней оценки ответа in vivo. Наряду с клиническими показателями для мониторинга эффективности лечения используются рентгенологические, ангиографические, сцинтиграфические критерии (уровень накопления технеция или таллия-201), ПЭТ, а также уровень ЩФ (Abe et al., 1997; 2001, Delepine et al., 1995, Odom et al., 1995, Rosen, 1993, Winkler et al., 1990). Адаптация индукционной химиотерапии к ответу не нашла широкого применения, что связано с отсутствием стандартных подходов к оценке риска и недостаточной разработкой альтернативных тактических решений.

Эффективность местного контроля зависит от радикальности удаления опухоли и гистологического ответа (Bacci et al., 2001e, Delepine et al., 1996; 1996a, Grimer et al., 2002, Kempf-Bielack et al., 1996, Lindner et al., 1999, Mascard et al., 2000). В этих условиях особую роль при планировании операции приобретает прогнозирование эффекта химиотерапии. Ряд исследований показал информативность ангиографии (Carrasco et al., 1989, Chuang et al., 1982, Delepine et al., 1987, 1987a, Fujii et al., 1999, Kumpan et al., 1986, Kunisada et al., 1999), MPT с контрастным усилением (Hanna et al., 1993, Kawai et al., 1997, Lang et al., 1998, Ongolo-Zogo et al., 1999, van der Woude et al., 1995), сцинтиграфии с таллием-201 (Ilhan et al., 1999, Imbriaco et al., 1997, Lin et al., 1995, Ohtomo et al., 1996, Rosen et al., 1993) и ПЭТ (Franzius et al., 2000, Hawkins et al., 2002, Schulte et al., 1999), однако эти исследования проведены на небольших сериях больных. Специфичность указанных методов, за исключением МРТ, относительно невысока. Из-за того, что многие из этих диагностических технологий в России внедрены лишь в последние годы, проблема установки показаний к органосохраняющим вмешательствам на основании прогнозирования степени некроза опухоли in vivo отечественными онкологами практически не изучена

Методология дифференцированного лечения больных остеосаркомой после удаления опухоли разработана наиболее полно. Гистологический ответ - главный критерий при выборе режима адьювантной химиотерапии. Несмотря на корреляцию с отдаленными результатами, события, противоречащие общеизвестным тенденциям, нередки. У больных с выраженным патоморфозом, традиционно относящихся к группе благоприятного прогноза, нередко наступает прогрессирова-ние. Помимо биологических особенностей и характера лечения, это может быть обусловлено неточностью определения ответа, субъективизмом при заборе материала и интерпретации данных. Повышение точности прогнозирования на данном этапе возможно, если наряду с совершенствованием морфологического метода включать в прогностические модели такие критерии, как стадия, объем опухоли, ЩФ, а также радикальность операции (Bacci et al., 2002, Bielack et al 2002, Casadei et al., 1996, Rehan et al., 1993, Sluga et al., 1999). Характеристики, отражающие эффект предоперационного лечения, также могут быть информативными в отношении прогноза, однако эта область наименее изучена. Учет, помимо пато-морфоза, клинико-рентгенологического, ангиографического, сцинтиграфического и биохимического ответов может повысить качество прогнозирования после удаления опухоли, а также способствовать выбору оптимального режима химиотерапии.

За последние двадцать лет в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН накоплен один из крупнейших в мире клинический материал, касающийся комбинированного лечения около 600 больных остеосаркомой, которые были включены в три протокола, два из которых были неоадъювантными. При обследовании и мониторинге наряду с рутинными методами использован ряд новых и высокоинформативных методик, в частности КТ, МРТ, цифровая ангиография и динамическая сцинти-графия. Анализ данного материала, направленный на решение обозначенных выше проблем в лечении остеосаркомы, представляется чрезвычайно актуальным.

Таким образом, наряду с необходимостью разработки новых режимов лечения и приближения результатов к современным стандартам, важной задачей является совершенствование неоадъювантной стратегии в целом. Речь идет о внедрении дифференцированных подходов на более ранних этапах комбинированного лечения.

Исходя из вышесказанного, целью данного исследования было улучшение результатов лечения остеосаркомы благодаря внедрению современного режима комбинированного лечения, а также расширению возможностей индивидуализации терапии в рамках неоадъювантной стратегии. Для ее достижения сформулированы следующие задачи.

1. Разработка, оценка эффективности и токсичности современного протокола неоадъювантного лечения остеосаркомы.

2. Создание моделей прогнозирования результатов лечения и разработка рекомендаций по дифференцированной терапии при установлении диагноза.

3. Поиск критериев эффективности индукционной химиотерапии.

4. Разработка моделей прогнозирования и обоснование индивидуализированных подходов на этапах неоадъювантной терапии остеосаркомы.

Научная новизна работы

Показаны возможности улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения остеосаркомы благодаря интенсификации индукционной химиотерапии, использования новых подходов в адъювантном лечении и более активной хирургической тактики при генерализованных формах опухоли. Установлены преимущества регионарного пути введения цисплатина в двухкомпонентных схемах индукционной химиотерапии.

Проведен анализ одного из наиболее крупных в мире клинических материалов одного учреждения, с использованием современных методов статистической обработки данных. На высоком уровне доказательности разработаны критерии оценки риска на всех этапах неоадъювантного лечения. Изучена прогностическая роль ряда характеристик опухоли, оцененных с помощью таких современных диагностических технологий как КТ, МРТ, цифровая ангиография, планарная и динамическая сцинтиграфия, ДНК - проточная цитофлюорометрия. На основании многофакторного анализа разработаны модели прогнозирования непосредственных и отдаленных результатов до начала терапии, как в объединенной группе комбинированного лечения, так и в рамках отдельных протоколов.

Определены клинико-инструментальные и лабораторные критерии эффективности индукционной химиотерапии. Разработана методика формирования групп на дооперационном этапе.

Разработана модель прогнозирования гистологического ответа после окончания индукционной химиотерапии.

Для более точного прогнозирования риска после локального лечения предложено включение в прогностические модели кроме основного критерия - гистологического ответа, признаков, отражающих течение заболевания на этапе индукционной химиотерапии.

Практическое значение полученных результатов

Новый неоадъювантный протокол улучшил непосредственные и отдаленные результаты лечения остеосаркомы и приблизил их к современным стандартам. Его строгое соблюдение позволяет достичь общей пятилетней выживаемости на уровне 80%, а безрецидивной - 50%. Органосохраняющие операции выполнимы более чем у 90% больных. Данный протокол может рассматриваться в качестве стандарта лечения остеосаркомы в России.

Прогнозирование на дотерапевтическом этапе позволит выделить больных со стандартным риском, которые могут успешно лечиться согласно протоколам средней степени интенсивности, а также пациентов с высоким и крайне высоким риском, нуждающихся изначально в более интенсивной химиотерапии.

Оценка эффекта на промежуточном этапе индукции позволит выделить опухоли устойчивые к первой линии химиотерапии, при которых целесообразны переход на более интенсивные режимы или раннее удаление опухоли с последующей химиотерапией второй линии.

Прогнозирование эффекта после окончания стандартной индукции позволит выделить пациентов с высокочувствительными опухолями, которым показано ее продление с целью достижения максимального местного эффекта и улучшения условий для органосохраняющего лечения. Предсказание гистологического ответа до операции позволит более четко оценить риск местного рецидивирования после органосохраняющих вмешательств.

Повышение точности оценки риска за счет добавления к морфологическим критериям параметров, отражающих объективный ответ опухоли на фоне предоперационного лечения, позволит принимать более обоснованные терапевтические решения при планировании адъювантной химиотерапии.

Полученные результаты открывают перспективы углубленного анализа индивидуализированных подходов к лечению остеосаркомы, их внедрения в практическую медицину, выявления преимуществ или недостатков по сравнению с эмпирической химиотерапией.

выводы

1. За счет интенсификации индукционной химиотерапии патоморфоз 1Н-1У степени достигнут у 66% больных остеосаркомой. Органосохраняющее лечение проведено в 91% случаев.

2. При артериальном введении цисплатина выраженный гистологический ответ отмечался достоверно чаще, чем при внутривенном (81% против 49%), а частота местных рецидивов была меньше (9% против 27%). Путь введения цисплатина не влияет на выживаемость.

3. Использование в адъювантном режиме комбинации ифосфамид - этопо-зид позволило повысить общую и безрецидивную пятилетнюю выживаемость при неэффективной индукционной химиотерапии доксорубицином и цисплатином до 68% и 29% соответственно.

4. Активная хирургическая тактика в отношении метастазов в условиях современной многокомпонентной химиотерапии позволила увеличить медиану выживаемости при остеосаркоме ШВ стадии с 19 мес. в протоколе НЕО-1 до 24 мес. - в протоколе НЕО-2.

5. Общая и безрецидивная пятилетняя выживаемость больных остеосаркомой ПВ стадии в протоколе НЕО-2 составила 80%) и 50% соответственно. Непосредственные и отдаленные результаты данной программы лучше, чем в предыдущих протоколах и соответствуют современным стандартам.

6. Формирование групп риска при остеосаркоме возможно при установлении диагноза. Достоверно информативными факторами прогноза оказались стадия, клиническая картина, объем и темп роста опухоли, индекс пролиферации опухолевых клеток и ЩФ. В многофакторную модель оценки степени риска вошли стадия, объем и темп роста опухоли, а также ЩФ.

7. Критериями выраженного эффекта индукционной химиотерапии были клинический ответ, регрессия опухоли до 300 см3, исчезновение внекостного компонента, рентгенологический и ангиографический ответы, снижение уровня перфузии и накопления меченых фосфатных соединений, а также нормальная активность ЩФ.

8. После двух курсов индукционной химиотерапии фактором высокого и крайне высокого риска прогрессирования было отсутствие рентгенологического ответа. Данный контингент больных требует обсуждения альтернативных тактических решений уже на промежуточном этапе индукции.

9. Органосохраняющее лечение остеосарком показано при объеме опухоли до 300 см3, прогнозируемом выраженном патоморфозе и достижимой радикальности операции. В остальных случаях эти вмешательства сопряжены с высоким риском рецидивирования. Если при удалении химиорезистентной опухоли объемом >300 см3 резекция нерадикальна, следует ставить вопрос об ампутации конечности.

10. Повышение точности прогнозирования и формирования групп риска, необходимых в планировании адъювантного лечения, достигается при учете помимо степени патоморфоза, клинико-рентгенологического ответа на индукционную химиотерапию.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Успехи лечения остеосаркомы, достигнутые за последние десятилетия, очевидны. В настоящее время выживаемость при этом, ранее считавшемся фатальном заболевании увеличилась до 60-70% (Bacci et al., 2000а, Fuchs et al., 1998, Meyers et al., 2005). Удовлетворительные непосредственные и отдаленные результаты возможны только при использовании современных схем полихимиотерапии, включающих антрациклины, производные платины, метотрексат в высоких дозах, ифосфамид и этопозид. Примечательно, что индукционная химиотерапия, наряду с современными диагностическими технологиями и методами реконструкции костных дефектов, позволяет выполнить органосохраняющее лечение более чем 80% больных. Выживаемость при отсутствии ответа на первую линию химиотерапии продолжает оставаться ниже, чем при выраженном эффекте, однако за счет альтернативных схем ее удается повысить до 50-60% (Assi et al., 2004, Ayala et al., 1996, Bacci et al., 1993a, Miser et al., 1998, Rosen, 1994). Первый отечественный неоадъювантный протокол (НЕО-1) показал преимущества данного подхода, однако они касались ограниченного контингента больных. Органосохраняющие операции были выполнимы менее чем у половины пациентов, а удовлетворительные показатели выживаемости отмечены только при выраженном ответе на химиотерапию, определяемом менее чем в 30% наблюдений (Синюков, 1993). В этом протоколе стадия оказывала существенное влияние на исход.

С учетом этих показателей одна из актуальных задач заключалась в разработке и оценке эффективности современного режима комбинированного лечения остеосаркомы, который приблизил бы непосредственные и отдаленные результаты к мировым стандартам. Новый протокол (НЕО-2) предусматривал более интенсивную индукцию с использованием комбинации доксорубицин - цисплатин, а также этопозида и ифосфамида в адъювантном режиме. Непосредственные результаты оказались достоверно лучше, при этом частота выраженных гистологических ответов составила 66%, а полных - 16%. Путь введения цисплатина, не оказывая существенного влияния на выживаемость, играл важную роль в отношении непосредственного эффекта и локального контроля. При артериальном введении патоморфоз III-IV степени встречался более чем в 1,5 раза чаще, а риск местного рецидивирования был в 3 раза ниже, чем при внутривенном.

Высокая эффективность предоперационного лечения внесла существенные изменения в характер локального лечения. Более чем 90% больных удалось выполнить органосохраняющие операции. Существенный вклад в этот показатель внесли случаи перехода местно-распространенных форм в резектабельные.

Отдаленные результаты также улучшились. Общая пятилетняя выживаемость составила 48±9%, а безрецидивная - 45±8%. При IIB стадии общая выживаемость приблизилась к 60%.

Другая задача исследования заключалась в изучении ряда аспектов, касающихся адъювантной химиотерапии. Хорошо известно, что слабо выраженный ответ на первую линию, несмотря на применение альтернативных режимов, предсказывает более высокий риск локального и системного прогрессирования. Новый протокол не позволил решить эту проблему, однако по сравнению с предыдущим прогноз при слабом эффекте химиотерапии несколько улучшился. При соблюдении количества курсов, предусмотренных протоколом, общая пятилетняя выживаемость этих больных приближалась к 70%, а безрецидивная - к 30%, что близко к мировым стандартам. Объем адъювантной химиотерапии оказывает большое влияние на исход и при выраженном патоморфозе, что согласуются с мнением таких авторитетных исследователей, как Bacci et al., 1986 и Rosen, 1994.

Сравнивая элиминационный и альтернирующий подходы к адъювантной химиотерапии, можно отметить, что при отсутствии патоморфоза, это не влияет на прогноз. Для кардинального улучшения результатов лечения данного контингента больных необходимы новые решения и классы лекарственных препаратов. Что касается пациентов с выраженным эффектом, продолжение химиотерапии теми же препаратами не позволило достигнуть удовлетворительных отдаленных результатов, что противоречит общепринятой концепции. Отчасти это может быть связано с неточным определением патоморфоза, что послужило поводом для использования первоначальной схемы или в некоторых случаях укорочения этапа адъювантного лечения. По-видимому, назрела необходимость применения в качестве критерия высокого риска отсутствие полного некроза опухоли. Мы смогли констатировать, что чередование режимов доксорубицин - цисплатин и этопозид - ифосфамид обусловило лучшие результаты, независимо от патоморфоза.

Новые терапевтические подходы необходимы и при IIIB стадии заболевания. Несмотря на более интенсивную полихимиотерапию активную хирургическую тактику в отношении отдаленных метастазов, максимум, чего удалось добиться в новом протоколе, это увеличение медианы выживаемости до 2 лет. Также следует отметить, что в ряде случаев после интенсивной индукции, приведшей к выраженной регрессии первичной опухоли и легочных метастазов, были выполнены органосохраняющие вмешательства, что в предыдущем протоколе было крайне редко. Отдаленные результаты у этих пациентов обнадеживают.

Вопросы тактики лечения метастатической остеосаркомы, режима химиотерапии, времени и роли хирургического вмешательства на отдаленных метастазах требуют дальнейшего изучения на репрезентативном клиническом материале.

Наряду с очевидным прогрессом в новом протоколе не были преодолены недостатки, присущие неоадъювантной стратегии, в частности, отсутствие индивидуализированных подходов на предоперационном этапе. Предсказание непосредственных и отдаленных результатов в момент установления диагноза и адаптация химиотерапии к степени риска остаются сложными задачами. Признаки лекарственной устойчивости опухолевых клеток (Baldini et al., 1995, Benini et al., 1996, Kumta et al., 2001, Posl et al., 1997, Scotlandi et al., 1996, Wunder et al., 2000), а также тесты in vitro (Baldini et al., 1992, Fujisaki et al., 1995, Hirata et al., 1997, Kumta et al., 1998, 2001, Kusuzaki et al., 1989, 1999) не являются пока общепринятыми стратификационными критериями. Демографические, большая часть клиникорентгенологических и морфологические критерии также недостаточно информативны. Анализ показал, что такие факторы, как пол, возраст, локализация, длительность анамнеза, количество симптомов, клеточный состав, дифференцировка, уровень остеогенеза, качественные и количественные параметры васкуляризации, рентгенологические характеристики, уровень включения в опухоль фосфатных соединений оказались мало информативными для прогнозирования. Тем не менее, дальнейшего изучения требуют косвенные признаки ишемии, спонтанного некроза и кровоизлияний, выявляемые преимущественно в центральных отделах опухоли и ассоциирующиеся с более агрессивным течением. Особую роль при их качественной и количественной оценке должны играть КТ, цифровая ангиография, МРТ с контрастным усилением, ПЭТ и ПЭТ/КТ.

Перспективным можно считать изучение прогностической роли плоидности и пролиферативной активности. Устойчивость диплоидных остеосарком к химиотерапии НЕО-1, а также слабая эффективность и плохой прогноз при высокой фракции пролиферирующих клеток требуют дальнейшего исследования.

Больше единодушия достигнуто в отношении таких признаков как ШВ стадия, аксиальная локализация, большие размеры опухоли и повышенная ЩФ, которые считаются факторами высокого риска. Проведенный анализ подтвердил неблагоприятный прогноз и относительно низкую чувствительность к использованным схемам химиотерапии генерализованных остеосарком. Важным для предсказания эффекта и исхода оказался и объем опухоли. Выраженный гистологический ответ наиболее вероятен при объеме до 300 см3, а благоприятный исход -при объеме до 150 см3. Больных, у которых объем более 150 см3, следует относить к группе высокого риска, а более 1000 см3- к группе крайне высокого риска с минимальными шансами достичь выраженного эффекта. Исходный уровень ЩФ оказался высоко информативным для предсказания ответа и оценки риска.

Другим фактором прогноза оказался темп роста опухоли. Среди остеосарком с темпом роста до 80 см /мес. частота локальных ответов и выживаемость были выше, чем при быстро увеличивающихся опухолях.

Таким образом, оценка риска при остеосаркоме возможна уже в момент установления диагноза. Предлагаемые стратификационные критерии просты и определяются с помощью стандартных методов обследования. Этот аспект представляется особенно важным, поскольку изучение в такой гетерогенной опухоли, как остеосаркома, каких-либо молекулярных, генетических и цитокинетических и других показателей, определяемых в небольшом фрагменте биопсийного материала, нельзя считать достаточно корректным.

Недостаточно разработанной при остеосаркоме остается адаптация индукционной химиотерапии к эффекту. Это связано с отсутствием общепринятых критериев оценки ответа in vivo, а также с ограниченными терапевтическими возможностями при обнаружении признаков лекарственной устойчивости. Одна из основных задач исследования заключалась в поиске качественных и количественных характеристик, оцененных с помощью современных методов мониторинга, которые отражали бы эффект химиотерапии и степень риска до операции.

Клинический ответ коррелировал с локальным ответом и прогнозом, однако его специфичность была невысокой. Даже при исчезновении характерной триады симптомов (боль, опухоль, нарушенная функция) жизнеспособная опухолевая ткань выявлена более чем у половины больных. Значения абсолютного объема опухоли, определяемые в процессе химиотерапии, также были взаимосвязаны с ответом и дальнейшим течением заболевания, однако диагностическая точность этого показателя была невысокой. Более специфичными в отношении эффекта оказались регрессия опухоли, и особенно показатель, отражающий одновременно регрессию опухоли и ее конечный объем. Специфичность последнего по окончании химиотерапии приближалась к 90%, а прогнозируемая общая и безрецидивной выживаемость при наступлении комбинированного ответа составила 71% и 48% соответственно. Максимальной специфичностью (более 90%) в отношении выраженного патоморфоза и благоприятного исхода обладала полная регрессия внекостного компонента, которая наблюдалась примерно у 10% больных. Однако анализ показал, что этот симптом не является ни обязательным, ни достаточным для наступления выраженного эффекта.

Полученные результаты демонстрируют, что эволюция клинической картины на фоне химиотерапии взаимосвязана с непосредственными и отдаленными результатами и должна учитываться при оценке эффекта и выборе тактики лечения.

Дополнительную информацию о терапевтическом эффекте можно получить и с помощью рентгенологических критериев. Среди них наибольшей информативностью обладали структурная перестройка, репарация коркового слоя, ассимиляция периостальной реакции и отграничение внекостного компонента на промежуточном этапе индукции. В конце лечения эти факторы, за исключением отграничения, сохранили высокую информативность, кроме этого, к ним добавилась степень уплотнения внекостного компонента. Взаимосвязь рентгенологической динамики, особенно ранней, с отдаленными результатами была не столь очевидной. Тем не менее, удалось обозначить критерии рентгенологического ответа, достоверно взаимосвязанного с выживаемостью. Он заключался в структурной перестройке и репарации внутрикостной части, выраженной или полной ассимиляции периостальной реакции и отграничении опухоли от внескелетных тканей. Мы полагаем, что по мере накопления новых данных, систематического использования КТ, МРТ и проведения рентгеноморфологических сопоставлений, информативность и диагностическая точность этих критериев может повыситься.

Важной характеристикой, позволяющей судить об эффективности терапии, является уровень кровоснабжения опухоли. Современные методы визуализации позволяют оценить этот параметр качественно и количественно. Ранний ангио-графический ответ заключался в выраженном снижении или полном исчезновении патологической васкуляризации и контрастирования в капиллярной фазе, а также в частичной или полной нормализации диаметра артерий, питающих опухоль. В конце химиотерапии ангиографическим эффектом было отсутствие опухолевых сосудов и контрастирования, а также нормализация диаметра питающих артерий. Эти изменения были четко взаимосвязаны с последующим гистологическим ответом. При относительно низкой чувствительности ангиографические критерии отличались высокой специфичностью, которая в конце лечения достигала 92%. Кроме этого, изменения васкуляризации, особенно по окончании индукции, достоверно предсказывали вероятность прогрессирования.

Для количественной оценки кровоснабжения опухоли была использована динамическая сцинтиграфия. Абсолютные значения и динамика уровня перфузии опухоли были взаимосвязаны с эффектом и прогнозом. Частота выраженных ответов была достоверно выше при низком уровне перфузии (<200%). Чувствительность и специфичность критерия оказались относительно невысокими. Степень снижения перфузии обладала примерно одинаковой диагностической точностью. Максимальная специфичность в отношении локального ответа обладал показатель, характеризующий степень снижения и конечный уровень перфузии. На промежуточном этапе она составила 97%, а в конце лечения - 85%, что сравнимо с качественной оценкой кровоснабжения.

Изменения перфузии были взаимосвязаны и с прогнозом, при этом пороговое значение в конце индукции снизилось до 150%. При низком уровне перфузии по окончании химиотерапии безрецидивная выживаемость прогнозировалась на уровне 70%). Влияние на исход степени снижения этого показателя было не столь очевидным. Очевидно, что выявленные закономерности требую дальнейшего изучения и проверки на репрезентативном клиническом материале.

Показатели метаболизма костной ткани, в частности, поглощения опухолью меченных фосфатных соединений и их изменения на фоне лечения оказались взаимосвязанными с локальным ответом. Пороговое значение накопления в ранней костной фазе, которое позволяло прогнозировать эффект, составило после 2 курсов химиотерапии 350%, а по ее окончании - 250%). Более специфичными в отношении выраженного гистологического ответа оказались критерии, отражающие динамику накопления РФП. Аналогичные тенденции отмечены при рассмотрении поздней костной фазы. Анализ также продемонстрировал, что точное прогнозирование с помощью сцинтиграфических данных полного гистологического ответа не представляется возможным.

Уровни накопления РФП в костных фазах взаимосвязаны и с отдаленными результатами. Тенденция, которую удалось выявить, заключалась в снижении вероятности прогрессирования при уменьшении метаболической активности опухоли и высоком риске при неизменном или возросшем уровне поглощения изотопа. Важно подчеркнуть, что оценка риска с помощью этих критериев возможна на ранних этапах индукции.

ЩФ - другой показатель, отражающий метаболическую активность опухоли. Этот маркер информативен в отношении эффекта уже после 2 курсов химиотерапии, поскольку при его нормальных значениях частота выраженных ответов была более чем в 2 раза выше. Признаки, характеризующие динамику ЩФ, менее информативны, но более специфичны в отношении патоморфоза Ш-1У степени. Влияние уровня маркера на отдаленные результаты оказалось менее значимым. Его нормализация не предсказывала лучшего прогноза. В то же время, среди больных, у которых ЩФ на фоне лечения оставалась очень высокой (>200%), течение заболевания было крайне агрессивным, при этом общая и безрецидивная выживаемость прогнозировались на уровне 27% и 13% соответственно.

Таким образом, проведенный анализ продемонстрировал возможность оценки эффекта терапии и риска уже на промежуточном этапе индукции. Современные методы обследования позволяют провести мониторинг качественных и количественных характеристик опухоли. Специфичность имеющихся критериев пока ниже чувствительности, поэтому в настоящее время легче предсказать отрицательный результат, нежели эффективность того или иного режима химиотерапии.

В обобщенном виде положительная динамика на ранних этапах индукционной химиотерапии характеризуется уменьшением опухоли, рентгенологической репарацией, снижением уровня кровоснабжения, метаболических процессов и ЩФ. Наиболее специфичны в отношении благоприятного течения уменьшение размеров опухоли или полное исчезновение внекостного компонента, рентгенологический ответ и снижение перфузии. Ангиографический и биохимический ответы на данном этапе были более специфичными в отношении выраженного па-томорфоза, чем благоприятного исхода.

В последнем разделе работы обсуждаются многофакторные модели прогнозирования эффекта терапии и отдаленных результатов. Для предсказания общей выживаемости в объединенной группе на этапе установления диагноза необходимо учитывать стадию, объем опухоли и ЩФ. У больных со ИВ стадией, объемом до 150 см3 и нормальной ЩФ прогнозируемая общая пятилетняя выживаемость приближается к 70%. Мы полагаем, что только пациенты с указанными выше признаками могут быть отнесены к группе стандартного риска при лечении режимами низкой и средней интенсивности, каковыми являются протоколы РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. У больных с локализованной местно-распространенной остеосаркомой и повышенной ЩФ, а также с HIB стадией, риск следует расценивать как крайне высокий. Остальные пациенты - это группа высокого риска.

Достаточно сложна оценка прогноза при IIB стадии с локализацией опухоли в костях конечностей - основной популяции больных остеосаркомой. Разработанная модель, в которую вошли объем, темп роста опухоли и ШФ позволяет выделить подгруппу, в которой безрецидивная выживаемость приближается к мировым стандартам. Это пациенты с объемом опухоли до 1 ООО см3, темпом роста до 80 см7мес. и нормальным уровнем ЩФ. Важно отметить, что эта подгруппа была немногочисленной и составила лишь 15,6%. Около 60% пациентов со IIB стадией имели опухоль объемом более 150 см3 с быстрым темпом роста и повышенную

ЩФ, при этом риск расценивался как крайне высокий. У оставшейся трети больных вероятность прогрессирования была высокой.

Прогнозирование непосредственного эффекта на этапе установления диагноза в рамках отдельных протоколов продолжает оставаться сложной задачей. Набор информативных признаков и точность прогнозирования зависели от вида предоперационной терапии. В химиолучевом протоколе предсказать локальный ответ не представлялось возможным. В протоколе НЕО-1 темп роста и пролифе-ративная активность опухолевых клеток предсказывали главным образом отрицательный результат. В протоколе НЕО-2 достигнута максимальная точность прогнозирования. Специфичность единственного критерия, ЩФ, составила 97%.

При объеме опухоли до 150 см3 и нормальной ЩФ вероятность достижения контроля заболевания после химиолучевого лечения, операции и адъювантной химиотерапии составляет 70-80%. В остальных случаях необходимы альтернативные лечебные подходы. В протоколе НЕО-1 также возможно выделение подгруппы с относительно благоприятным прогнозом, в которой общая и безрецидивная выживаемость к пяти годам прогнозируется на уровне 62% и 40% соответственно. В рамках данной программы такие отдаленные результаты ожидаемы только у 10% пациентов. В последнем протоколе при ИВ стадии и нормальной ЩФ контроль заболевания к 3 годам достигался более чем у 70% больных, а общая выживаемость превысила 90%. Если эти результаты подтвердятся в более отдаленные сроки, то для 1/4 больных остеосаркомой эту программу можно будет рекомендовать в качестве стандартной.

Сложной и не решенной задачей, которая в данной работе затрагивалась в меньшей степени, является разработка индивидуализированных лечебных программ в момент установления диагноза. В настоящее время при высоком риске, в частности при генерализованной остеосаркоме, применяются более агрессивная химиотерапия включающая, помимо антрациклинов и производных платины, высокие дозы метотрексата и/или ифосфамид, новые противоопухолевые препараты, а также альтернативные подходы (химио-иммунотерапия). К сожалению, эти попытки пока не увенчались успехом (Goorin et al., 2002, Humphrey et al., 1993, Patel et al., 2002, Smeland et al., 2004). За счет адаптации схемы химиотерапии к ответу и более активной хирургической тактики по отношению к метастазам можно увеличить продолжительность жизни данного контингента больных, однако кардинальных перемен следует ожидать от новых классов препаратов.

С помощью информативных при однофакторном анализе признаков разработаны модели ранней оценки риска, в которой наиболее важными критериями оказались объем опухоли, степень ее регрессии, рентгенологический ответ и ЩФ. Неизменные размеры опухоли, объем более 300 см3 и отсутствие рентгенологической динамики после 2 курсов химиотерапии ассоциировались с крайне низкой обшей выживаемостью. Отсутствие регрессии опухоли, рентгенологического и биохимического ответов предсказывало появление метастазов у 90% пациентов.

Ранняя оценка эффекта и риска могут использоваться для оптимизации лечения больных, не отвечающих не химиотерапию, у которых возможны такие альтернативные решения, как изменение доз, использование схем второй линии, переход на артериальный путь введения цитостатиков или удаление опухоли.

В целом можно констатировать, что адаптация схемы и длительности индукционной химиотерапии к эффекту не нашла широкого клинического применения в лечении остеосаркомы. Это можно объяснить отсутствием стандартизованных критериев риска, относительно коротким сроком индукции во многих протоколах и преобладанием резектабельных опухолей. Особенно актуальна обсуждаемая концепция при длительном предоперационном этапе.

В настоящее время снижение интенсивности индукции в случае ее высокой эффективности пока не обсуждается. Более реален переход на альтернативный режим или использование новых классов препаратов при слабо выраженном эффекте, за счет чего возможно усиление ответа, повышение шансов на сохранение конечности и, вероятно, улучшение отдаленных результатов. Путем интенсификации индукционной химиотерапии удавалось увеличить частоту выраженных гистологических ответов до 70% (Winkler et al., 1990), и даже 90% (Odom et al., 1995). Переход на высокие дозы ифосфамида при слабой эффективности метот-рексата, адриамицина и цисплатина привел к выраженному некрозу опухоли в 39% наблюдений, а двухлетняя безметастатическая выживаемость составила 86% (Ishii et al., 1996). Наш небольшой опыт показал, что примерно у 50% больных за счет изменения режима химиотерапии удалось в той или иной степени усилить локальный ответ при низкой эффективности первой линии. Данное направление требует дальнейшего изучения в проспективных исследованиях.

Нами не получено убедительных данных, что раннее удаление устойчивой к химиотерапии опухоли и переход на альтернативный режим может улучшить прогноз. Однако, учитывая то, что анализировался в основном протокол НЕО-1, мы не считаем эти результаты окончательными. О действенности этой тактики можно будет высказаться только после использования современных режимов второй линии химиотерапии.

Нам также не удалось доказать, что продление индукции у больных с химио-резистентными опухолями оказывает неблагоприятное влияние на прогноз. Тем не менее, ретроспективно можно считать, что дополнительные курсы лечения по той же схеме были необоснованными.

Хирургический метод продолжает оставаться основным в локальном лечении остеосаркомы конечностей. Об эффективности локального контроля судят по частоте местных рецидивов, зависящей от двух ключевых факторов - радикальности операции и эффекта химиотерапии. Проведенный анализ убедительно продемонстрировал эти закономерности. При неадекватном с онкологических позиций удалении опухоли вероятность возникновения рецидива приближалась к 60%, а в сочетании со слабо выраженным патоморфозом - к 70%.

Несмотря на то, что органосохраняющие операции в условиях высокоэффективной индукционной химиотерапии стали методом выбора, наши, а также зарубежные данные показывают, что они сопряжены с повышенным риском рециди-вирования. Причиной этому является большая вероятность нерадикального удаления опухоли. По нашим данным более чем у 1Л пациентов эти операции оказались неадекватными с точки зрения онкологического радикализма.

Ретроспективный анализ показал, что оценка риска местного прогрессирова-ния возможна до того как будут известны радикальность операции и патоморфоз. Органосохраняющие вмешательства оказывались безопасными только у больных с полным клиническим ответом (исчезновение болевого синдрома, четко пальпируемой опухоли, восстановление функции конечности) и регрессией опухоли до 300 см .В противном случае пятилетняя выживаемость без местного рецидива не превышала 50%. Улучшение этого показателя возможно за счет совершенствования планирования операции, использования современных диагностических технологий. Важная роль принадлежит и дооперационной оценке эффекта химиотерапии. С этой целью используются МРТ с контрастным усилением, ангиография, сцинтиграфия с таллием-201 и ПЭТ. В данном исследовании максимальной специфичностью обладали выраженная регрессия опухоли, исчезновение внекостно-го компонента, рентгенологический, ангиографический ответы, показатели костного метаболизма. Создана модель, которая достаточно точно прогнозировала отсутствие эффекта (94%) и примерно в 50% случаев правильно предсказывала патоморфоз III-IV степени. В целом, прогнозирование выраженного и полного некроза опухоли in vivo остается сложной задачей. Ее решение позволит вплотную приблизится к разработке показаний к экономным резекциям кости или консервативному лечению остеосаркомы (Machak et al., 2003). Ни один из современных методов визуализации в силу низкой специфичности или разрешающей способности не позволяет уверенно дифференцировать жизнеспособную опухолевую ткань от некротической или реактивной. Наибольшей точностью в этом отношении обладает МРТ с контрастным усилением (Hanna et al., 1993, van der Woude et al., 1995). Ее чувствительность составляет 93-100%, а специфичность - 86-100%

Kawai et al., 1997, Torricelli et al., 2001). Метод плохо предсказывает эффект на промежуточном этапе индукции и только по ее окончании его точность превышает 90% (Ongolo-Zogo et al., 1999). По некоторым экспериментальным данным более информативна для дифференцировки некроза от жизнеспособной опухоли диффузионно-взвешенная (diffusion weighed) MPT (Lang et al., 1998). Определенные перспективы связанны с ПЭТ и ПЭТ/КТ, однако таких исследований мало.

Таким образом, при отсутствии клинического ответа и регрессии опухоли до 300 см при планировании органосохраняющих операций требуется особо тщательная оценка возможности достижения онкологического радикализма. В аналогичных ситуациях некоторые исследователи придерживаются достаточно радикальных взглядов, рекомендуя при неэффективной химиотерапии ампутацию, даже если возможна радикальная резекция (Schulte et al., 1999). Мы полагаем, что этот подход не вполне оправдан, поскольку наши данные показывают, что при радикальном удалении резистентной опухоли объемом до 300 см , безрецидивная выживаемость к пяти годам составляет 84%, что вполне приемлемо. Этот контингент больных должен быть подвергнут более тщательному мониторингу. Отдельного анализа в этом же контексте требует оценка роли лучевой терапии, рекомендуемой некоторыми авторами (Fergusson, 2001). В то же время при опухолях большего объема позиция немецких представляется достаточно обоснованной, поскольку в этой группе, как показывает наш опыт, безрецидивная выживаемость прогнозируется на уровне 62%.

Резюмируя этот раздел, отметим, что органосохраняющее лечение остеосар-комы показано пациентам, у которых объем опухоли не превышает 300 см3, прогнозируется выраженный патоморфоз и достижим онкологический радикализм. В остальных случаях эти операции сопряжены с высоким риском рецидивирования. Если же удаление местно-распространенной опухоли (>300 см3) с резекцией кости и эндопротезированием окажется нерадикальным и патоморфоз будет выражен слабо, в первую очередь необходимо ставить вопрос об ампутации конечности.

Разработанные по окончании индукции критерии риска могут служить обоснованием к ее продлению, в частности при клинико-рентгенологическом эффекте ± нормальной ЩФ. Этот аспект требует изучения в проспективных протоколах.

Для оценки риска после удаления опухоли чаще используется гистологический ответ. На прогностическую точность критерия влияют биологические особенности остеосаркомы, методика морфологического исследования, в частности, субъективизм при заборе материала и интерпретации данных. Наблюдения показывают, что у больных с выраженным гистологическим ответом нередко наступает прогрессирование. По данным Lawrence et al., 1993 точность прогнозирования с помощью патоморфоза составила лишь 66%. По мнению Meyers et al., 1998 риск может быть оценен точнее, если в качестве критерия эффективности использовать полный некроз опухоли. Этому может способствовать и включение в модели до-терапевтических критериев и факторов, связанных с лечением. В протоколе COSS-96 кроме гистологического ответа использовался исходный объем опухоли, при этом риск считался высоким при некрозе менее 90% и объеме более 150 см . К группе стандартного риска относились опухоли более 150 см3, но с выраженным ответом или до 150 см и некрозом менее 90%. При объеме до 150 см и выраженном гистологическом ответе риск расценивался как минимальный. В модели Rehan et al., 1993 объем опухоли был на первом месте по информативности, а гистологический ответ - на втором. По данным Bielack et al., 2002 независимыми факторами прогноза были радикальность удаления опухоли, степень некроза, стадия, локализация и объем. В работе Sluga et al., 1999 факторам прогноза были объем, стадия и гистологический ответ. В протоколах IOR на прогноз влияли только исходный уровень ЩФ и некроз опухоли (Bacci et al., 2002).

В разработанных нами моделях при прогнозировании общей выживаемости использованы стадия, степень регрессии и гистологический ответ. Примечательно, что патоморфоз уступал по статистической значимости степени регрессии опухоли. Самая высокая выживаемость (около 80%) ожидается при локализован

-J ной форме опухоли с регрессией до 300 см и патоморфозе III-IV степени. В остальных ситуациях риск высок и крайне высок. При оценке вероятности метаста-зирования в дополнение к регрессии и патоморфозу в модель вошел рентгенологический ответ. Стандартный риск ожидается у больных с тремя или двумя (обязательна рентгенологическая репарация) видами ответа. Остальные ситуации предсказывают крайне высокий риск. Важно отметить, что выраженный патоЛ морфоз, но без регрессии до 300 см и рентгенологического ответа не предсказывает, как это традиционно считается, более благоприятного течения. Данный контингент должен быть отнесен к группе риска, для которой необходимы альтернативные терапевтические решения. При IIIB стадии, выраженном клиническом и морфологическом ответе пятилетняя выживаемость может превышать 50%.

Если проблему предсказания риска можно считать в общих чертах решенной, то улучшение прогноза при отсутствии ответа на первую линию химиотерапии остается сложной задачей. Режимы второй линии пока не отличаются высокой эффективностью. Выказывается идея о том, что результаты лечения зависят в большей степени от инерентной (врожденной) чувствительности опухоли к химиотерапии вообще, нежели от выбора конкретной комбинации, интенсивности или длительности индукции (Bacci et al., 2003b, Meyers et al., 1998, Patel et al., 2002). Тем не менее, в качестве перспективных изучаются схемы с карбоплатином (Weigel et al., 1998), таксаны с гемцитабином (Leu et al., 2003), интерфероны (Smeland et al., 2004, Todesco et al., 2000). Доклинические испытания проходят триметрексат и PNU 159548, которые показали в эксперименте высокую активность против клеток остеосаркомы, резистентных к метотрексату и доксорубици-ну (Serra et al., 2002). Определенные надежды связаны с «таргетными» препаратами, индукторами апоптоза, ингибиторами ангиогенеза и др.

Другой аспект в данной проблеме связан с выбором тактики адъювантной химиотерапии, предполагающей либо исключение препаратов первоначальной схемы, либо сочетание цитостатиков первой и второй линий. Анализ не показал преимуществ какого-либо из этих подходов, однако небольшое количество больных и короткие сроки наблюдения не позволяют поставить точку в этом вопросе. Примечательно, что новый европейско-американский протокол EURAMOS-1 предусматривает адъювантную химиотерапию альтернирующими курсами (Smeland et al., 2003). Впервые у больных, не ответивших на индукцию MAP (ме-тотрексат, доксорубицин, цисплатин), в режиме рандомизации будут сравнены режимы MAP и MAP-IE (этопозид - ифосфамид) в виде альтернирующих курсов.

Хотелось бы остановиться и на тактике адъювантной химиотерапии при выраженном гистологическом ответе. Продолжение лечения препаратами первой линии, как изначально предусматривала неоадъювантная стратегия, в протоколе НЕО-2 оказалось не столь успешным, что отчасти может быть связано с неточной оценкой прогноза. Более благоприятное течение отмечено среди больных, которые независимо от эффекта были отнесены к группе высокого риска и получили чередующиеся курсы доксорубицина - цисплатина и этопозида - ифосфамида.

В заключение следует отметить, что проведенное исследование демонстрирует современные возможности комбинированного лечения остеосаркомы, которые характеризуются тем, что большинство пациентов могут быть излечены с сохранением функционально полноценной конечности. Перспективы лечения этой опухоли наряду с поиском новых классов препаратов связаны с внедрением методологии дифференцированного лечения с учетом риска (табл. 7.1) как на этапе установления диагноза, так и в процессе неоадъювантной терапии. Основанные задачи на ближайшие годы заключаются в применении на практике индивидуализированной терапии остеосаркомы и, самое главное, доказательстве ее преимуществ перед эмпирической химиотерапией, как в отношении непосредственных, так и отдаленных результатов.

Система оценки риска прогрессирования до и в процессе неоадъювантного лечения остеосаркомы

Степень риска (5-летняя безрецидивная выживаемость) До лечения После двух курсов После химиотерапии После операции/ облучения

Стадия О Т ЩФ РЕГ РО БО РЕГ РО БО РЕГ РО ГО

Стандартный (>60%) ПВ <150 <80 N ± + ± + + ± ± + +

Высокий (40-60%) ИВ >150 <80 N + - + - + + - +

1000 >80 N + - + - +

150 <80 - + -

Крайне высокий (<40%) ПВ >1000 >80 N - - + - - + - - +

150 <80 тк ± - - ± - - ± - любой >80 шв любой любой любая

О - объем в см3, Т - темп роста в см3/мес., рентгенологический ответ, БО - биохимический отв( нет, «±» - любое значение. - норма, РЕГ — регрессия опухоли до 300 см3, РО -гт, ГО - гистологический ответ, «+» - ответ есть, «-» - ответа

КЗ