Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Современные подходы к диагностике и дифференцированной терапии хронических панкреатитов

ДИССЕРТАЦИЯ
Современные подходы к диагностике и дифференцированной терапии хронических панкреатитов - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Современные подходы к диагностике и дифференцированной терапии хронических панкреатитов - тема автореферата по медицине
Сергеев, Алексей Викорович 0 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.05
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Современные подходы к диагностике и дифференцированной терапии хронических панкреатитов

На нравах рукописи

003063620

СЕРГЕЕВ АЛЕКСЕЙ ВИКТОРОВИЧ

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ II ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКИХ ПАНКРЕАТИТОВ.

14 00 05 - внутренние болезни АВТОРЕФЕРАТ

диссертации па соискание ученой степени кандидата медицинских наук

У'

г. Москва 2007 г.

003063620

Работа выполнена на кафедре гастроэнтерологии ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Минушкин Олег Николаевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Виноградова Мария Алексеевна

Доктор медицинских наук, профессор Махов Валерий Михайлович

Ведущее учреждение:

Моники им Владимирского М Ф

Защита диссертации состоится « I {/ » 2007 года в « Л » часов н

заседании диссертационного совета Д 121 001 01 при ФГУ «Учебно-научны медицинский центр» Управления делами Президента РФ Адрес 103009, Москва, ул Воздвиженка, д 6

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Учебно-научны медицинский центр» Управления делами Президента РФ (121359, Москв ул Маршала Тимошенко, д 21)

Автореферат разослан « 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета Доктор медицинских наук

М Д Ар дате к:

а

Список сокращений.

ХП - хронический панкреатит ПЖ - поджелудочная железа ВП - вирсунгов проток

ВСН ПЖ - внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы

ВСФ - внешнесекреторная функция

ФЗТ - ферментнозаместительная терапия

ФП - ферментные препараты

ИПП - ингибиторы протонной помпы

ХАП - хронический алкогольный панкреатит

ХБП - хронический билиарнозависимый панкреатит

ХИП - хронический идиопатический панкреатит

Е1 - фекальный эластазный тест

ИМТ - индекс массы тела

ЖКБ - желчнокаменная болезнь

ХЭ - холецистэктомия

ДПК-двенадцатнперстная кишка

СРК- синдром раздраженной кишки

ЖП-желчный пузырь

СО- сфинктер Одди

ЭРХПГ - эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография

ГЖХ - газо-жидкостная хроматография

КЖК - короткоцепочечные жирные кислоты

АИ - анаэробный индекс

Сг- уксусная кислота

Сз - пропионовая кислота

1С4 - изомасляпая кислота

С4 - масляная кислота

1С5 - изовалериановая кислота

С5 - валериановая кислота

1Сб - изокапроновая кислота

С6 - капроновая кислота

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Хронический панкреатит является широко распространенным заболеванием, частота которого неуклонно растет, составляя в настоящий момент от 5,1 до 9 % в структуре заболеваний ЖКТ (Багненко С Ф ,2001г)

Для хронического панкреатита характерно наличие двух стадий заболевания Начальная характеризуется периодами обострения и ремиссии, и сохранной функцией ПЖ На второй стадии происходит снижение внешнесекреторной функции ПЖ (Минушкин О Н) Однако при этом в литературе отсутствуют сведения о клинических, анамнестических и сонографических особенностях этих стадий, что несомненно сказывается на выборе оптимальной тактики ведения больных

Оценка состояния внешнесекреторной функции ПЖ базируется в основном на лабораторных методах диагностики - прямых (зондовые методы) и косвенных (Lanckish PJ, Vitcomb J, 1998 г) Однако до настоящего времени уровень лабораторной диагностики состояния внешнесекреторной функции ПЖ нельзя назвать удовлетворительным Чувствительные лабораторные тесты сложны в применении, инвазивны, а широко применяющееся копрологическое исследование малочувствительно (30%) и имеет низкую специфичность Наиболее используемым (из-за методической простоты) методом определения внешнесекреторной функции ПЖ является фекальный эластазный тест, который является специфичным маркером недостаточности ПЖ, тесно коррелирующим с данными зондовых тестов (Domínguez Е, 1995 г, Güilo L 1998 и др). Ограничительным недостатком метода является использование дорогостоящих импортных реактивов, что обуславливает необходимость обоснованного его назначения Для этого, необходимо простое скрининговое исследование для предварительного суждения о наличии панкреатической недостаточности, которое может помочь в отборе пациентов, нуждающихся в проведении специфичных методов исследования внешнесекреторной функции ПЖ

В последнее время уделяется большое внимание изучению содержания короткоцепочечных жирных кислот, являющихся метаболитами индигенной микрофлоры, использующей недоокисленные продукты пищеварения для своей жизнедеятельности В условиях появления в толстой кишке углеводов, белков и жиров, изменяется характер метаболитов толстокишечной

микрофлоры, который может свидетельствовать о нарушении полостного пищеварения, в том числе связанного с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ

Существуют различные схемы лечения ХП, в которые входят ферментные препараты, блокаторы желудочной секреции, синтетические аналоги соматостатина Однако остается открытым вопрос о клинической эффективности различных групп фармпрепаратов, и на какой стадии заболевания целесообразно назначать их больным с ХП В частности, остается открытым вопрос о целесообразности назначения блокаторов секреции и аналогов соматостатина больным со сниженной функцией ПЖ (Perment J Herrington М, 2003 г)

Также нерешенным вопросом терапии ХП с ВСН ПЖ является предупреждение развития и прогрессирования атрофии ПЖ В последнее время появились данные о регенераторных изменениях ткани ПЖ, наступающих после длительного приема ИПП, у пациентов, перенесших панкреатодуоденальную резекцию (Jm-Young Jang, Sun-Whe Kim, 2003 г) Однако, данные о длительном приеме ИПП у пациентов с ХП отсутствуют

Мы полагаем, что изучение клинических, анамнестических особенностей, ультразвуковых признаков, а также эффективности препаратов различных фармгрупп у больных ХП с ВСН ПЖ и без ВСН ПЖ - может способствовать рационализации диагностики и терапии больных ХП Цель исследования: Определить рациональные подходы к диагностике, лечению и тактике ведения больных хроническим панкреатитом в зависимости от состояния внешнесекреторной функции поджелудочной железы

Задачи исследования:

• Изучить клинико-анамнестические данные и ультразвуковые критерии диагностики хронического панкреатита в зависимости от состояния внешнесекреторной функции поджелудочной железы

• Изучить эффективность и переносимость препаратов различных фармакологических групп (ферментные препараты, блокаторы секреции, препараты сандостатина) у больных хроническим панкреатитом в зависимости от состояния внешнесекреторной функции ПЖ

• Оценить целесообразность длительного применения ингибиторов протонной помпы у больных хроническим панкреатитом со сниженной внешнесекреторной функцией ПЖ

• Изучить содержание и профиль КЖК в кале у больных ХП с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ и без с целью использования их в качестве скринингового теста ВСН ПЖ

Научная новизна. Впервые уточнены клинико-анамнестические особенности и ультразвуковые признаки ХП в зависимости от состояния внешнесекреторной функции ПЖ Обосновано применение препаратов различных фармгрупп (ферментные препараты, блокаторы желудочной секреции, аналоги соматостатина) в терапии ХП в зависимости от стадии заболевания Доказана эффективность использования

микрокапсулированных препаратов для улучшения качества жизни больных ХП с ВСН ПЖ Установлено, что длительное применение ИПП приводит к стимуляции регенераторных процессов ткани ПЖ у больных ХП с внешнесекреторной несостоятельностью функции ПЖ Показана возможность использования КЖК кала для предварительного суждения о наличии ВСН ПЖ у больных ХП

Практическая значимость работы. Отработаны прогностические критерии формирования групп риска развития ВСН ПЖ у больных ХП Разработаны дифференцированные подходы к назначению препаратов различных фармгрупп в зависимости от состояния внешнесекреторной функции ПЖ Доказана необходимость и целесообразность длительной терапии ИПП больных ХП с ВСН ПЖ Предложен неинвазивный скрининговый тест, основанный на исследовании КЖК методом ГЖХ-анализа, в качестве вспомогательного метода, обосновывающего необходимость проведения специфических тестов оценки состояния функции ПЖ Основные положения, выносимые на защиту:

1 Установлены четкие клинико-анамнестические и ультразвуковые признаки, характеризирующие патологию в зависимости от состояния внешнесекреторной функции

2 У больных ХП с ВСН ПЖ эффективность микрокапсулированных (Креон) и таблетированных (Пензитал, Панкреофлат) препаратов в купировании болей одинакова, но эффективность микрокапсулированных препаратов в

коррекции явлений кишечной диспепсии и улучшения качества жизни достоверно выше У больных ХП без ВСН ПЖ отмечена сопоставимая эффективность микрокапсулированных и таблетированных ферментов в отношении как болевого, так и диспепсического синдромов У пациентов с ВСН ПЖ и без таковой эффективность и переносимость ингибиторов протонной помпы (Ланзап), аналогов соматостатина (Октреотид) сопоставима

3. Длительное применение ИПП (Париет) у пациентов с ВСН ПЖ приводит к купированию (или уменьшению выраженности) клинических симптомов, повышению концентрации El кала, улучшению качества жизни за счет восстановления функционального состояния органа

4. Изучение состава КЖК в кале у больных ХП может быть использовано в качестве вспомогательного теста для предварительного суждения о наличии панкреатической недостаточности, который может помочь в отборе пациентов, нуждающихся в проведении специфичных методов исследования функциональной активности ПЖ

Апробация работы проведена 15 03 2007 г на совместном заседании кафедры гастроэнтерологии и кафедры эндоскопии ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ Отдельные материалы диссертации доложены и представлены на 9-ой Российской гастроэнтерологической неделе (2003 г), на 9-ой научно-практической конференции «Диагностика и лечение болезней органов пищеварения с позиций доказательной медицины» (2004 г), на 12-ом российском национальном конгрессе "Человек и лекарство", на 7-ом Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2005», на 12-й международной специализированной выставке «Аптека-2005», на 11-ой научно-практической конференции «Диагностика и лечение болезней органов пищеварения с позиций доказательной медицины» По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, из них 3 в центральной печати

Структура и объем работы диссертация изложена на 129 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований и выводов Список литературы содержит 96 отечественных и 90 зарубежных источников Материалы диссертации представлены в 34 таблицах, иллюстрированы 1 графиком и 2-мя рисунками

Материалы п методы исследования

К исследованию было принято 110 больных ХП, проходивших обследование и лечение в клинике гастроэнтерологии на базе 51-й ГКБ «Контрольную» группу составили 70 практически здоровых лиц, у которых в результате полного клинического обследования не было выявлено патологии

Распределение пациентов основной и контрольной групп по полу, возрасту, и продолжительности заболевания представлено в таблице 1

Таблица 1.

Общая характеристика групп больных.

Группы Кол- М Ж Средний Продолжнтель

во (N) (N) возраст IIOCTb

(N) заболевания

ХП 110 63 (57,3%) 47(42,7%) 48,23±1,9 5 4,73±0,65

практически 70 37(52,8%) 33(47,2%) 44,2±7,8 -

здоровые лица

Из представленных данных видно, что основная и контрольная группы были сопоставимы по полу и возрасту, преобладали лица мужского пола Обследование больных включало физикальное обследование, клинический анализ крови, биохимическое исследование крови, ультразвуковое исследование органов брюшной полости (печень, желчный пузырь, поджелудочная железа), эндоскопическое исследование

(эзофагогастродуоденоскопия, колоноскопия - выборочно), определение КЖК в кале методом ГЖХ-анализа, определение фекальной эластазы 1 в кале методом ИФА, с помощью диагностического набора фирмы ШеБоТБиотек (сохранная функция ПЖ - более 200 мкг/г кала, умеренная степень внешнесекреторной недостаточности ПЖ -100-200 мкг/г кала, тяжелая степень ВСН ПЖ - менее 100 мкг/г кала), оценка качества жизни пациентов с помощью опросника SF-36 и визуально-аналоговой шкалы, определение сывороточного гастрина-17 с помощью радиоиммунологического диагностического набора GASK-PR фирмы CIS, Франция

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета программ «STATISTICA 6» и стандартного статистического пакета Microsoft Excel для вероятности 95% Для протяженных переменных рассчитывали средние величины, их стандартные отклонения и ошибки ( М±ш для р< 0,05) Для изучения корреляции избранных показателей проводили корреляционный анализ с расчетом коэффициента корреляции (i) Для анализа количественных признаков применялись критерий Стыодента, критерий Уилкоксона, критерий Крускала-Уоллиса, для анализа качественных - определялось значение %2 и его статистическая значимость, а также критерий Фишера

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1.Изучение клшшко-анамнестичсских данных и ультразвуковой картины у больных с хроническим панкреатитом в зависимости от состоянии внсшнесекреторнон функции поджелудочной железы и их обсуждение.

При изучении фекальной эластазы кала у 110 пациентов с ХП, нами были получены следующие данные у 35 пациентов (1 группа) наблюдалась внешнесекреторная недостаточность ПЖ по данным El теста, в среднем 96,3±32,2 мкг/г кала Среди пациентов с ВСН ПЖ преобладали больные с тяжелой степенью ВСН ПЖ по данным El теста (<100 мкг/г кала) - 24 пациента Умеренную степень ВСН ПЖ имели И пациентов (100-200 мкг/г кала) У 75 пациентов (2 группа) El находилась в пределах нормальных значений, в среднем 475,5±53,8 мкг Е1/г кала Результаты изучения анамнестических данных представлены в таблице 2

В 1 группе преобладали пациенты с ХП алкогольной этиологии (28 больных, 80%) Во 2 группе (31 пациент, 41,3%) - неалкогольной этиологии (ХБП и ХИП в 14,7 (11 пациентов) и 26,7 % (20 пациентов) соответственно) У больных 1 группы (с алкогольным ХП-29 пациентов (82,9%)) алкогольный анамнез составлял от 6 до 25 лет, в среднем - 9,72± 1,03 года, во 2 группе (44 пациента с алкогольным панкреатитом (58,6 %)) - алкогольный анамнез составлял от 5 до 23 лет, в среднем 9,65±1,16 года Длительность употребления алкоголя в обеих группах достоверно не различалась, однако в 1 группе количество потребляемого этанола в неделю составило 979,5 ± 74,54

мл, и было достоверно выше, чем во 2 группе (640±73,57 мл) Маркеры алкогольной болезни чаще встречались у пациентов 1 группы (84%) по сравнению со 2 (58,2%), при этом в 1 группе было достоверно больше пациентов с поражением печени (алкогольный гепатит, цирроз печени) (20%) по сравнению со 2 (9,3%)

таблица 2

Результаты изучения анамнестических данных.

1-я группа (п=35) 2-я группа (п=75)

Мужчины/ женщины 28/7 (80%/20%) 31/36(41,3%/48%)

возраст 42,89+1,95 54,36±1,21*

ХАП/ ХБП/ХИП 29/2/4 44/11/20

(82,9*/5,7/11,4%) (58,7/ 14,7/26,7%)

ИМТ 22,48±0,71* 27,03±0,65

Кол-во этанола/нед, мл 979,5± 74,54"|: 640,0±73,57

Курение 28 (80%)* 43 (57,3%)

Длительность заболевания, лет 6,02±0,65* 3,35±0,31

ОП без деструкции ПЖ в 8 /17(22,9/48,6%*) 6/4 (8/5,3%)

анамнезе/ ОП с деструкцией ПЖ

Примечание М±ш, р<0,05,* р< 0,05

Возраст пациентов в 1 группе был достоверно ниже, чем во 2-ой Соотношение курящих/некурящих - выше в 1 группе, количество выкуриваемых сигарет в сутки достоверно больше в первой группе Длительность заболевания пациентов с ВСН ПЖ была достоверно больше, чем у пациентов без ВСН ПЖ, что согласуется с данными литературы Однако, в литературных источниках (Губергриц Н Б , 2000 г, Ивашкин В Т , 2001 г ) примерные сроки развития недостаточности составляют в среднем от 10 лет и более, в то время как по нашим данным, длительность анамнеза в группе с ВСН ПЖ составляет в среднем 6 лет Мы связываем это с наличием у значительной части пациентов 1 группы (17 пациентов, 48,6%) дебюта заболевания в виде панкреонекроза, что приводит к развитию ВСН ПЖ в более короткие сроки Во второй группе дебют заболевания в виде панкреонекроза встречался лишь у 4 (5,3%) больных

ИМТ в 1 фуппе был достоверно ниже по сравнению с больными 2-ой группы, но не выходил из области нормальных значений

Анализ клинической картины у больных ХП 1 и 2 группы представлен в таблице 3 По нашим данным, интенсивность болей у больных с ВСН ПЖ ниже, чем у больных без таковой, что согласуется с большинством литературных данных Изучение характера течения болевого синдрома выявило, что синдром постоянных, стойких, трудно поддающихся терапии болей (23 % больных с ВСН ПЖ) достоверно сочетается со снижением экзокринной функции ПЖ, и не встречается во второй группе

Синдром кишечной диспепсии, по нашим данным, отмечается у большинства пациентов с ВСН ПЖ (60%), что достоверно чаще по сравнению со 2 группой (38,6%) , а ИМТ достоверно ниже по сравнению с ИМТ пациентов без недостаточности Однако при этом синдром кишечной диспепсии наблюдается не у всех больных с ВСН ПЖ, а ИМТ у большинства пациентов с ВСН ПЖ находится в пределах нормальных значений

Таблица 3

Клинические особенности ХП у пациентов 1 и 2 групп

Клинические данные 1-я группа (п=35) 2-я группа (п=75)

-Периодические боли -Постоянные боли -Безболевой вариант 23 (65%) 8 (23%)* 4(11,4%) 65 (86,7%) 0 10(13,3%)

Интенсивность боли, в баллах 2,15 +0,26 * 2,93+0,08*

Интенсивность болей -сильные -умеренные -слабые 10(32,3%) 12 (38,7%)* 9 (29%)* 47 (72,3%)* 12(18,5%) 6 (9,2%)

Кишечная диспепсия 21 (60%)* 29 (38,6%)

Примечание М±т, р<0,05,+ р< 0,05

По нашим данным, «классическая» картина ВСН ПЖ («панкреатогенные» поносы, снижение массы тела, зависимость от приема ферментных препаратов) выявлена только у 14,3 % пациентов (что согласуется с данными Садокова В М , 2003 г)

Результаты изучения ультразвуковых изменений ПЖ у больных ХП 1 и 2 групп, представлены в таблице 4 Данные о взаимосвязи состояния внешнесекреторной функции ПЖ и имеющихся ультразвуковых изменений

ПЖ при ХП, противоречивы В нашем исследовании наличие внутрипанкреатических осложнений, верифицированных при УЗИ (кальциноз ПЖ, дилатация ВП, кальцинаты ВП, псевдокисты и т д), выявлено у 91,4% пациентов с ВСН ПЖ Причем дилятация ВП, конкременты ВП, мелкие плотные и гипоэхогенные включения, псевдокисты встречаются достоверно чаще по сравнению с пациентами без ВСН ПЖ, а перипанкреатит, кальцинаты паренхимы ПЖ, по нашим данным, фиксировались только у пациентов с ВСН ПЖ и не встречались у пациентов без ВСН ПЖ Таким образом, функциональная несостоятельность ПЖ четко зависела от характера и выраженности морфологических изменений ПЖ

таблица 4

Ультразвуковые признаки ХП пациентов 1 и 2 групп

1 группа (35) 2 группа (75)

Частота осложнений ХП 32 (91,4%)+ 21 (28 %)

Дилатация вирсунгова протока 11(31,4%)* 4(5,3%)

Конкременты вирсунгова протока 7 (20%)* 4 (5,3%)

Кальцинаты паренхимы ПЖ 8 (22,9%)* 0

Псевдокисты ПЖ 22 (62,8%)* 19 (25,3%)

Мелкие плотные включения 12 (34,3%)* 8 (10,7%)

Мелкие гипоэхогенные включения 11 (31,4%)* 4 (5,3%)

Парапанкреатит 9 (25,7%)* 0

Примечание М±ш, р<0,05,* р< 0,05

Данные биохимического исследования показали, что в 1 группе сахарный диабет встречался чаще (17,1%) по сравнению со 2 группой (9,3%) У пациентов 1 группы чаще отмечались подъемы ACT, AJ1T, ГГТП, ТГ по сравнению со 2 группой, что скорее всего связано с алкогольной этиологией заболевания (большинство больных нашей выборки)

У пациентов 1 и 2 групп мы оценили качество жизни с помощью опросника SF-36 Данные представлены на рис 1 и 2 КЖ пациентов с ВСН ПЖ, по сравнению с больными ХП без таковой, достоверно ниже по ряду показателей (р<0,05), а именно физического функционирования (PF) (физическая активность пациентов ограничивается состоянием здоровья), ролевого функционирования (RP), обусловленного физическим состоянием (определяющее работоспособность пациентов), общего состояния здоровья и

оценки перспектив лечения (GH), ролевого функционирования, обусловленного эмоциональным состоянием (RE). (означающего ограничение в выполнении повседневной работы, обусловленное эмоциональным состоянием). Таким образом, наличие внешиесекреторной недостаточности определяет низкое качество жизни больных ХП.

В ходе терапии пациенты 2 группы демонстрируют более высокий рост показателей качества жизни (р<0,05) по сравнению с пациентами 1 группы, к концу терапии показатели КЖ повысились у пациентов 2 группы по 7 шкалам (кроме GH), в то время как пациенты 1 группы продемонстрировали достоверное повышение КЖ только по 4 шкалам (PF,RP,SF,RE) Показатели КЖ пациентов 1 группы к концу 2 месяца были достоверно ниже по сравнению с показателями КЖ пациентов 2 группы по 5 шкалам опросника из 8. (PF.RP, BP,VT,RE)

рис. 1 КЖ при обострении ХП рпс.2 КЖ в фнзс ремиссии ХП.

баллы

бдллы

I*" W BE C!l VT SK ПК МП

| Д I группа ■ 2 группа [

Таким образом, нами установлена связь между состоянием внеш несекреторной функции ПЖ с одной стороны; клиническими, анамнестическими особенностями и ультразвуковыми параметрами ХП - с другой.

Согласно полученным данным, среди пациентов с ВСН ПЖ можно выделить больных с постоянным болевым синдромом (23% пациентов с ВСН ПЖ), четко ассоциированным со сниженной внешиесекреторной функцией ПЖ и наличием необратимых внутри панкреатических осложнений (кальцинаты паренхимы ПЖ, фиброз ПЖ и.т.д.).

Наличие выраженной ВСН ПЖ, под которой понимается сочетание диспепсического синдрома, «пан креато генных поносов», похудания и экзокринной недостаточности отмечено лишь у 5 пациентов (14,3 %) 1 группы. Во всех случаях она ассоциировалась с практически тотальной

кальцификацией ПЖ, и/или наличием кистозного перерождения ПЖ Такая ультразвуковая картина была специфична для группы с ВСН ПЖ и не встречалась в группе без ВСН ПЖ

2. Результаты оценкн клинической эффективности препаратов различных фармгрупп у больных ХП с ВСН ПЖ н без ВСН ПЖ. Ферментные препараты. Пациенты с легкой степенью обострения заболевания были разделены на три подгруппы по 15 человек в каждой, и получали следующие препараты

1 подгруппа - «Креон 10000» (микрокапсулированная лекарственнная форма, содержит 10000 ед липазы, 8000 ед амилазы и 600 ед протеазы), препарат назначался в дозе 1 капсула на прием пищи, 2 подгруппа -«Пензитал» (препарат панкреатина, покрытый энтеросолюбилыюй оболочкой, содержит 6 000 ед липазы, 300 ед протеазы, 4500 ед амилазы) Препарат назначался в дозе 1-2 таблетки на прием пищи, 3 подгруппа -«Панкреофлат» (покрытый энтеросолюбильной оболочкой препарат панкреатина, содержащий амилазу (5500 Ед), липазу (6500 Ед) и протеазу (400 Ед) В состав препарата входит диметикон (80 мг) уменьшающий поверхностное натяжение пузырьков газа в просвете ЖКТ ) Препарат назначался в дозе 1-2 таблетки на прием пищи

Лечение проводилось в течение 28 дней При необходимости препараты применялись в составе комплексной терапии (блокаторы секреции, октреотид, ингибиторы протсаз)

В 1 группе эффективность таблетированных и капсулированных ферментных препаратов в отношении болей оказалась практически одинакова, и составила 71,3% (1 подгруппа) и 76,9 % (2-я и 3-я подгруппы (полное купирование боли к концу лечения)) Достоверных различий по срокам купирования болей во всех трех подгруппах не выявлено

Диспепсический синдром (тошнота, рвота, изжога, отрыжка, тяжесть в животе) был практически полностью купирован во всех подгруппах, у пациентов, получавших креон (1 подгруппа), сроки наступления эффекта были короче (р< 0,05), чем в остальных подгруппах При анализе качественных признаков, в отношении метеоризма, синдрома кишечной диспепсии, достоверно более высокая эффективность достигнута в 1 подгруппе (р<0,05) (метеоризм купирован в 100% случаев (10 пациентов)

против 44,4% и 60 % во 2 и 3 подгруппе, стул нормализовался в 66,7% случаев в 1 подгруппе против 33,3% и 30% во 2 и 3 подгруппах

В ходе терапии дозы ФП корректировались. Средняя суточная доза ферментов составила 36000 ±231 ед липазы для креона, 46900+299 ед липазы для панкреофлата и 51200 ± 541,12 ед липазы для пензитала Средняя суточная доза липазы, получаемая пациентами 1 подгруппы оказалась достоверно ниже, чем у пациентов 2 и 3 подгруппы Средняя суточная доза липазы, полученная пациентами 2 и 3 подгрупп, достоверно не различалась

К концу лечения уровень Е1 кала повысился у 14 из 30 пациентов (46,7%) (р<0,05) С учетом положительной клинической и ультразвуковой динамики у данных больных, можно предположить, что внешнесекреторная недостаточность у них была связана с обострением заболевания У пациентов с тяжелой степенью ВСН ПЖ динамики показателей эластазы к концу лечения не отмечено

Улучшение КЖ отражает эффективность терапии и свидетельствует о том, что микрокапсулированные ферментные средства (Креон) достоверно превосходят эффективность таблетированных препаратов у пациентов с ВСН ПЖ У пациентов, принимавших Креон, показатели КЖ увеличились по 6 шкалам из 8 (РР,РР,ВР,УТ,11Е,МН), принимавших пензитал - по 3 шкалам -ИР ББ, 1Ш (обуславливающие трудоспособность и социальную активность), принимавших Панкреофлат -ИР, ВР, ИЕ (обуславливающие трудоспособность, социальную активность, уменьшение болевого синдрома)

У больных 2 группы эффективность ФП в отношении болей во всех трех подгруппах достоверно не различается, составляя 71,4 % , 84,6% и 92,3% купированных болей соответственно (р>0,05) У 2 пациентов (13,3%) 2 -ой подгруппы, и 1 пациента (6,7%) 3-ей подгруппы наблюдался рецидив болевого синдрома в ходе лечения, потребовавший назначения препаратов других групп Во всех случаях рецидивы были связаны с употреблением алкоголя Эффективность ФП в отношении диспепсического синдрома, а также кишечной диспепсии (нормализация частоты и консистенции стула) во всех трех подгруппах достоверно не различалась Диспепсический синдром был практически полностью купирован у пациентов всех подгрупп Метеоризм был купирован в 72,7 % (1 подгруппа), 55,5 %(2-я подгруппа) и 75 % (3-я подгруппа) случаев, межгрупповых различий выявлено не было У

остальных пациентов наблюдалось значительное уменьшение выраженности метеоризма Кишечная диспепсия была купирована у 75%, 66,6% и 75% пациентов соответственно По срокам лечения в отношении диспепсического синдрома, а также кишечной диспепсии (нормализация частоты и консистенции стула) более быстрое наступление эффекта отмечено при применении капсулированного препарата (Креон) по сравнению с больными 2 подгруппы, получавшими пензитал (в среднем на 9 и 14 день соответственно) По срокам купирования симптомов 1 и 3 подгруппы, получавшие креон и панкреофлат, между собой не различались Суточная доза панкреатических ферментов в течение курса терапии варьировала от 18000 до 39000 ед липолитической активности Средняя доза ферментов составила 29431,03 ± 485 ед липазы в сутки для панкреофлата, 30000,0±111 ед липазы для креона и 28551,72+368 ед липазы в сутки для пензитала Средние дозы ФП по липазной активности были сопоставимы во всех трех подгруппах

Показатели фекальной эластазы у 42 (93,3%) больных в ходе лечения достоверно не менялись, оставаясь в пределах нормальных значений Снижение Е1 ниже нормальных значений, полученное у 3 (6,7 %) пациентов, было связано с рецидивом заболевания (по клиническим данным и, отрицательной УЗ-динамике) Причиной рецидива послужило нарушение режима лечения (прием алкоголя) У пациентов, принимавших панкреофлат, было выявлено достоверное повышение показателей КЖ по 6 шкалам из 8 (РРДР,ВР, УТ,8Р,11Е), пензитал и креон - по 5 шкалам (РРДР,ВР,УТ,8Р) из 8 Данные изменения отражают восстановление физической активности и эмоционального состояния пациентов, их трудоспособности, уменьшение выраженности боли Показатели ОН (общее состояние здоровья) МН (показатель положительных эмоций) не претерпели существенных изменений к концу терапии, что может быть связано с коротким периодом наблюдения

Ингибиторы протонной погипы. 30 больных ХП (средне-тяжелая степень обострения заболевания) (12 пациентов с ВСН ПЖ (1 группа) и 18 пациентов без ВСН ПЖ (2 группа)) получали блокаторы секреции (препарат «Ланзап» (Лансопразол )) Ланзап назначали в дозе 20 мг 2 раза в день на 20 дней в составе комплексной терапии Последняя включала в себя

дезинтоксикационную терапию, ферментные препараты, анальгетики и спазмолитики Лечение больных с панкреонекрозом дополнительно к этим методам лечения включало в себя лапароскопическое дренирование брюшной полости, ингибиторы протеолитических ферментов

К концу лечения боли были купированы у 83,3 % пациентов 1 группы и 88,2% пациентов 2 группы Не было отмечено достоверных различий в клинической динамике пациентов с ВСН ПЖ и без таковой Достоверных различий по срокам купирования болей у пациентов 1 и 2 группы выявлено не было, однако имеется тенденция к более быстрому наступлению эффекта у больных 2 группы (положительная динамика болей в первые 5 дней терапии у 82,4% пациентов 2 группы против 66,6% пациентов 1 группы)

Достоверных различий в динамике диспепсического синдрома у пациентов 1 и 2 группы выявлено не было Диспепсический синдром был купирован у 63,6 и 76,4 % больных соответственно Отрицательной клинической динамики у пациентов 1 группы после назначения ИГ1П не отмечено У пациентов с исходной диареей (частота стула 3-6 раз в день) лечение привело к уменьшению или исчезновению метеоризма и нормализации частоты стула до 1-2 раз в день

Эффективность препарата (полное купирование клинических симптомов и значительное улучшение) к концу лечения составила 75 % у больных 1 группы и 94,4 % у больных 2 группы У 4 больных (3 пациента 1-ой группы и 1 пациент 2-ой группы) сохранялись клинические симптомы в виде учащенного стула, болей в животе, метеоризма

У 18 пациентов с сохранной функцией ПЖ концентрация Е1 в кале до и после лечения не изменилась 353,12+36,5 мкг/г и 351,0±23,55 мкг/г соответственно Из 12 пациентов с ВСН ПЖ тенденция к повышению Е1 наблюдалась у 5 пациентов с умеренной степенью ВСН ПЖ и у 1 пациента с тяжелой степенью ВСН ПЖ, у 6 пациентов с тяжелой степенью ВСН ПЖ изменения концентрации Е1 в ходе лечения не произошло

Положительная динамика по данным УЗИ к концу лечения наблюдалась у 75% больных 1 группы и 88,9 % больных 2 группы Отрицательная УЗ-динамика в отношении размеров ПЖ в ходе терапии наблюдалась у 4 пациентов (2 пациента 1-ой группы, 2 пациента 2-ой группы), что потребовало коррекции терапии и удлинения сроков лечения

Синтетический аналог соматостатнна. Группа больных ХП (в том числе и с тяжелыми формами обострения) - 25 человек, из которых 14 пациентов с ВСН ПЖ (1 группа) и 11 пациентов без ВСН ПЖ (2 группа), получала терапию препаратом «Октреотид» (синтетический аналог соматостатина) Октреотид назначали в дозе 100 мкг х 3 раза в сутки, в течение 5 суток в составе комплексной терапии (дезинтоксикационная терапия, ферментные препараты, анальгетики и спазмолитики, блокаторы секреции) У 5 больных лечение октреотидом было продолжено на срок 14-21 день

Боли были купированы у 75 % больных 1 группы и 88,8 % пациентов 2 группы Достоверных различий по срокам купирования боли у пациентов 1 и 2 группы не обнаружено, что связано с недостаточной чувствительностью статистического метода Однако во 2 группе имелась тенденция к более быстрому купированию болей по сравнению с 1 группой (в первые 5 дней лечения боли купированы у 55,6 % больных 2-ой группы и 41,7% больных 1-ой группы)

Диспепсический синдром был купирован у 57,1 % пациентов 1 группы и 63,6 % пациентов 2 группы К началу терапии частота стула от 2 до 6 раз в сутки была у 5 больных, у 1 пациентки учащенным стул сохранился к концу терапии, у другой - его сменили запоры (примерно на 3-4 день терапии)

Эффективность препарата (полное купирование клинических симптомов и значительное улучшение) к концу лечения составила 71,4 % больных 1-ой группы и 90,1 % пациентов 2-ой группы У 4 больных (с тяжелой степенью ВСН ПЖ) к концу лечения сохранялись клинические симптомы в виде учащенного стула, болей в животе, метеоризма

Е1 в динамике определялась у 5 пациентов, при этом была выявлена тенденция к снижению Е1 с 153,3±34,9 мг/г кала до 54,23±33,98 мкг/г кала через пять дней терапии Отдаленные результаты определения Е1 после окончания приема октреотида, демонстрировали восстановление внешнесекреторной функции ПЖ (197,34±32,81 мкг/г кала)

Отрицательная УЗ-динамика (увеличение размеров ПЖ, образование новых очагов деструкции, увеличение размеров псевдокист и т д) в ходе терапии наблюдалась у 4 пациентов 1-ой группы и 1 пациента 2-ой группы, что потребовало коррекции терапии, удлинения сроков лечения, с достижением положительного эффекта у всех больных Стандартные сроки

лечения (5 дней) не сопровождались осложнениями со стороны желчного пузыря При продолжительности лечения более 20 дней, формируется взвесь в ЖП У 2 из 5 пациентов (40%), получавших октреотид в течение 2-3 недель,

в ходе терапии сформировались конкременты в ЖП

* * *

У 13 (11,8 %) больных ХП нашей выборки, в ходе терапии препаратами различных фармгрупп, положительной клинической динамики отмечено не было или она была незначительной Среди таких больных можно выделить 8 (7,3%) пациентов с постоянными болями, четко ассоциированными со сниженной функцией ПЖ и наличием внутрипанкреатических осложнений (стойкая дилятация вирсунгова протока, наличие в нем кальцинатов, частичный кальциноз паренхимы ПЖ, увеличение размеров головки ПЖ свыше 40 мм) Кратковременный эффект, с последующим быстрым рецидивировапием болей, был получен только при применении обезболивающих препаратов и октреотида Пациентам с постоянными болями требуется решение вопроса о хирургическом вмешательстве, в силу недостаточной эффективности (в том числе и быстром рецидивировании симптомов) после прекращения консервативной терапии

Диспепсический синдром носил упорный характер у 5 (4,5%) больных, у этих пациентов таблетированные ФП оказались неэффективны, для купирования или уменьшения диспепсии потребовалось применение капсулированных ФП в дозе до 30000-50000 ед липазы в сутки Е1 у таких пациентов была ниже определяемого порога (менее 15 мкг/г кала) У всех пациентов наблюдалась практически тотальная кальцификация ПЖ, и/или мелкокистозное перерождение ПЖ

3. Результаты оценки клнническон эффективности и целесообразности пролонгированной терапии ИПП.

15 пациентов со стойкой ВСН ПЖ получали терапию препаратом «Париет» (Рабепразол) в течение трех месяцев Препарат принимался в дозе 20 мг 2 раза в день в течение первого месяца терапии, далее пациенты переводились на поддерживающую дозу 20 мг 1 раз в день В ходе лечения все клинические симптомы были полностью купированы у 10 пациентов (66,7%), 6 из которых смогли отказаться от приема ферментных препаратов

в период исследования У 3 пациентов (20%) отмечена положительная динамика в отношении болей и/или диспепсического синдрома, кишечной диспепсии У 2 пациентов (13,3%) существенной динамики в отношении болей и/или диспепсии отмечено не было (оба пациента с непрерывно-рецидивирующим течением ХП) С учетом положительной динамики в отношении болевого и диспепсического синдрома, клиническая эффективность достигает 86,7 %

По данным УЗИ исходно размеры ПЖ были увеличены у 11 пациентов (73,3%), у 4 (26,7%)- не изменены Осложнения ХП зафиксированы у 13 человек (86,7%) С учетом динамики размеров ПЖ, а также динамики осложнений ХП по данным УЗИ, положительная динамика наблюдалась у 10 пациентов (66,6%) При этом у 5 пациентов (33,4%) динамики УЗ-показателей не было выявлено

В ходе лечения отмечено достоверное повышение уровня фекальной эластазы у 12 больных (80%) с 87,12±22,3 мкг/г кала до 213,8+11,1мкг/г кала (р= 0,03) Рост концентрации сывороточного гастрина на фоне лечения отмечен у всех пациентов, с 78,27±13,7 пг/мл до 147,7±44,2 пг/мл ( р=0,03) Была обнаружена корреляция между динамикой изменении концентрации Е1 кала и динамикой сывороточного гастрина Коэффициент корреляции составил 0,89 По нашему мнению, улучшение клинического состояния пациентов обусловлено как восстановлением внешнесекреторной функции ПЖ по мере ухода воспалительных изменений, так и регенерацией ткани ПЖ, возникающей под действием гастрина

Таким образом, на основании анализа полученных данных обследования и лечения больных ХП, мы предлагаем алгоритм диагностики и лечения ХП в зависимости от стадии и характера течения заболевания В период обострения (рис 3 ) на основании клинических и анамнестических данных, УЗ-параметров, показателей Е1 теста - устанавливается степень тяжести ХП (легкое, средне-тяжелое, тяжелое течение), что определяет выбор фармпрепаратов, дозы и сроки применения После купирования обострения следует проводить повторное изучение внешнесекреторной функции ПЖ, учитывая ее динамичность и возможность восстановления у части больных после ухода воспаления У таких пациентов (рис 4) терапию продолжают до полного купирования симптомов

Рис 3

рис 4

Алгоритм диагностики и лечения ХП (2)

Поддерживающая терапия

Пациентам со стойкой ВСН ПЖ - необходим пролонгированный прием ИПП и постоянный прием капсулированных ФП

4. Результаты изучения короткоцепочечных жирных кислот в кале у больных с хроническим панкреатитом. Для оценки возможности использования метаболитов кишечной микрофлоры в качестве ориентировочного теста, позволяющего заподозрить внешнесекреторную недостаточность ПЖ, нами были изучены содержание и профили КЖК Результаты изучения абсолютного содержания КЖК в кале у больных ХП и у практически здоровых лиц (70 человек) демонстрируют повышение абсолютной концентрации КЖК у больных ХП, что может быть связано с увеличением метаболической активности микрофлоры, вследствие повышенного содержания неутилизируемых пищеварительных субстратов белков, жиров и углеводов

Результаты изучения относительного содержания кислот (т е доли каждой кислоты в пуле КЖК (рСп=Сп/ £ (С2-С4)) с числом углеродных атомов С2-С4), значений АИ (АИ=СЗ+С4/С2 - отражает окислительно-восттановительный баланс продуктов брожения) у больных ХП и у группы сравнения представлены на рис 5

Установлено, что в профиле кислот отмечается повышение долей пропионовой и масляной кислот, при снижении доли уксусной кислоты, что отражается на отклонении АИ в отрицательную область до -1,049 (р<0,05 по сравнению с нормой) Данный факт может объясняться следующим образом известно, что пропионовая и масляная кислоты являются продуктами брожения углеводов сахаролитическими анаэробными микроорганизмами, которые активизируются с развитием панкреатической недостаточности Анализ результатов изучения АИ также свидетельствует об увеличении активности анаэробных популяций микрофлоры

Значения отношения содержания изомеров кислот к кислотам с неразветвленной цепью (ЗлСп/Сп) и уровня 1Сп при ХП достоверно выше по отношению к группе нормы, что связано с усилением протеолитической активности микрофлоры (рис б)

При анализе данных в зависимости от выраженности степени нарушения внешнесекреторной функции ПЖ, установлено, что с возрастанием степени тяжести ВСН ПЖ в профиле кислот отмечается

нарастание долей пропионовой (СЗ) и масляной кислот (С4), значения АИ отклоняются в область более отрицательных значений, увеличивается продукция изо кислот и нарастает отношение ¡Сп/Сп.

Мы провели анализ корреляции уровня фекальной эластазы и содержания изокислот у исследуемой группы больных и получили высокую степень зависимости (г=0,797) изученных показателей

Таким образом, при быстроте получения ответа (10 минут хроматограф и ческого анализа) и низкой стоимости исследования, можно рекомендовать данный метод в качестве ориентировочного теста для предварительного суждения о том есть или нет панкреатическая недостаточность, а затем использовать специфические тесты диагностики ннеш несекреторной недостаточности ПЖ.

Рис 5

Результаты изучения суммарной концентрации КЖК и относительного количества С2-С4 в кале у больных ХП и у практически здоровых лиц.

ХГТ учср ХП тяжело

Bai пая

■ сарма ХП без

ПСИ

Примечание: М±ш, р<0,05.+ р< 0,05 при сравнении с нормой. ** р.< 0,05 при сравнении между

подгруппами в зависимости ог недостаточности.

Рис. а

Результаты изучении отношен не суммы изокислот к кислотамДОСи/Си) и содержания изокислот (EisoCn) в кале у больных XII в зависимости от выраженности ПСИ ПЖ и у практически здоровых лиц

"fei ^

(Г,

fdEI«ai D : V-S-r \

ВЫВОДЫ:

1. Больные ХП с ВСН ПЖ характеризуются принадлежностью к мужскому полу (80%), алкогольной этиологией заболевания (82%), наличием внутрипанкреатических осложнений (91,4%), длительным анамнезом (6 и более лет) с дебютом заболевания в виде деструктивного острого панкреатита, болями умеренной интенсивности и наличием синдрома кишечной диспепсии

Больные ХП без ВСН ПЖ характеризуются неосложненным вариантом течения ХП по данным анамнеза и УЗИ, в половине случаев -неалкогольной этиологией ХП, короткой длительностью заболевания (в среднем 3,35+0,31 лет от момента появления клинических симптомов), интенсивными болями (2,93 балла)

Качество жизни больных ХП с ВСН ПЖ и без ВСН ПЖ было снижено по всем 8 шкалам опросника ББ-Зб При этом у пациентов с ВСН ПЖ по сравнению с пациентами без ВСН ПЖ достоверно ниже показатели физического функционирования (РБ), ролевого функционирования (11Р), общего состояния здоровья и оценки перспектив лечения (ОН), эмоциональное состояния (ИЕ)

2. У больных ХП с ВСН ПЖ эффективность микрокапсулированных (Креон) и таблетированных (Пензитал, Панкреофлат) препаратов в купировании болен одинакова (71,3%, 76,8 и 76,9% соответственно), но эффективность микрокапсулированных препаратов в коррекции явлений кишечной диспепсии достоверно выше (66,7% против 30% и 33,3% соответственно)

У больных ХП без ВСН ПЖ отмечена сопоставимая эффективность микрокапсулированных и таблетированных ферментов в отношении как болей (71,4 %, 84,6% и 92,3% соответственно), так и коррекции явлений кишечной диспепсии (75 % , 66,6% и 75% соответственно)

Ингибиторы протонной помпы (Ланзап) и аналоги соматостатина (Октреотид), применялись в острой фазе заболевания Препараты показали высокую эффективность в купировании болей (84,4% и 81,5% соответственно) и купировании диспепсического синдрома (70% и 60,3 % соответственно), сопоставимую как у больных ХП с ВСН ПЖ, так и без ВСН ПЖ

3. Длительное применение ИПП (Париет) у пациентов с ВСН ПЖ приводит к купированию (или уменьшению выраженности) клинических симптомов, улучшению функционального состояния ПЖ)

4. Исследование КЖК в кале у больных ХП может быть использовано в качестве ориентировочного теста для предварительного суждения о наличии панкреатической недостаточности, который может помочь в отборе пациентов, нуждающихся в проведении специфичных методов исследования внешнесекреторной функции ПЖ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Пациенты ХП алкогольной этиологии, с длительным анамнезом заболевания (6 и более лет), наличием внутрипанкреатических осложнений по данным УЗИ, перенесшие деструктивный панкреатит, должны быть обязательно тестированы на наличие ВСН ПЖ

2. При лечении аналогами соматостатина более пяти дней, необходимо УЗ-наблюдение для ранней диагностики и профилактики формирования камней ЖП

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Минушкин О Н, Щеголев А А, Масловский Л В , Сергеев А В Результаты применения препарата Ланзап у больных с острым и хроническим панкреатитом // Практик врач, - 2002 - № 1 - С 42-46

2 Минушкин О Н, Ардатская М Д, Сергеев А В , Масловский Л В Исследование содержания короткоцепочечных жирных кислот у больных хроническим панкреатитом с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы и без нее// Российский медицинский журнал-М , 2003 - №6 - с 34-36

3 Ардатская М Д, Минушкин О Н, Масловский Л В, Сергееев А В Короткоцепочечные жирные кислоты и внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы у больных хроническим панкреатитом // В кн Современные аспекты сочетания болезней органов пищеварения с другой патологией, профилактика негативных последствий лечения, плазменные технологии в клинической медицине (Материалы пленума МАНОГ) Смоленск, 2003,с 209-215

4 Минушкин О Н, Сергеев А Н, Масловский Л В Динамика фекальноэластазного теста у больных с хроническим панкреатитом без внешнепанкреатической недостаточности поджелудочной железы // В кн Избранные вопросы клинической медицины Москва, 2003, том1, с 130131

5 Минушкин О Н, Ардатская М Д, Сергеев А В, Масловский Л В Современные диагностические возможности определения внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы и оценки эффективности ферментозаместительной терапии у больных хроническим панкреатитом // Кремлевская медицина Клинический вестник 2004, №3, с 26-29

6 Масловский Л В , Минушкин О Н , Сергеев А В Опыт применения октреотида у больных с острым и обострением хронического панкреатита, // Материалы 12 российского национального конгресса "Человек и лекарство" - М 2004 - с 247

7 Минушкин О Н, Масловский Л В, Сергееев А В Пензитал в лечении хронического панкреатита //В кн Диагностика и лечение болезней органов пищеварения с позиций доказательной медицины (Материалы научно-практической конференции ГМУ УД Президента РФ) Москва М ,2004 -с 37-41

8 Минушкин О Н, Масловский Л В, Сергееев А В Креон в лечении хронического панкреатита с внешнесекреторной недостаточностью и без нее // В кн Диагностика и лечение болезней органов пищеварения с позиций доказательной медицины (Материалы научно-практической конференции ГМУ УД Президента РФ) 2004 с 66-70

9 Масловский Л В , Минушкин О Н , Сергеев А В Применение препарата пензитал у больных хроническим панкреатитом // Материалы 12 российского национального конгресса "Человек и лекарство" М-2005 -с 465

10 Минушкин О Н , Масловский Л В , Сергеев А В Применение препарата Пензитал у пациентов с хроническим панкреатитом // Приложение РМЖ, №2 2005 том 7 - с 70-73

11 Минушкин О Н , Масловский Л В , Сергеев А В Особенности двух стадий хронического алкогольного панкреатита // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга, № 1-2, 2005 - с 91

12 Минушкин О Н , Масловский Л В , Сергеев А В , Шапошникова О Ф Октреотид в терапии больных с обострением хронического панкреатита // Материалы 11 Российской гастроэнтерологической недели Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии - 2005 №5 -приложение № 26 - с 61

13 Сергеев А В , Масловский Л В , Минушкин О Н Эффективность париета у больных с хроническим панкреатитом // Диагностика и лечение болезней органов пищеварения с позиций доказательной медицины - М ГНИВЦ МЦ УД ПРФ, 2006 - с 79-85

Типография ордена «Знак Почета» издательства МГУ 119992, Москва, Ленинские горы Заказ № 244 Тираж 100 экз

 
 

Оглавление диссертации Сергеев, Алексей Викорович :: 0 ::

Введение.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Хронический панкреатит: современное состояние проблемы

1.2. Современные методы исследования экзокринной функции поджелудочной железы.

1.3. Основные принципы терапии хронического панкреатита.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1. Общая характеристика больных.

2.2. Общая характеристика методов обследования больных.

2.3. Методика определения панкреатической эластазы 1 в анализе кала.

2.4. Методика газожидкостного хроматографического анализа для определения короткоцепочечных жирных кислот в фекалиях.

2.5. Методика оценки качества жизни больных по опроснику SF-36.

Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение.

3.1. Изучение клинико-анамнестических данных и ультразвуковой картины у больных ХП в зависимости от состояния внешнесекреторной функции поджелудочной железы.

3.2. Результаты клинического и лабораторно-инструментального обследования больных ХП на фоне лечения.

3.2.1. Результаты клинического и лабораторно-инструментального обследования больных ХП с ВСН ПЖ на фоне лечения ферментными препаратами.

3.2.2. Результаты клинического и лабораторно-инструментального обследования больных ХП без ВСН ПЖ на фоне лечения ферментными препаратами.gg

3.2.3. Оценка качества жизни у пациентов с хроническим панкреатитом по данным визуально-аналоговой шкалы и опросника SF

3.2.4. Результаты клинического и лабораторно-инструментального исследования больных ХП на фоне лечения ИПП.

3.2.5. Результаты клинического и лабораторно-инструментального исследования больных ХП на фоне лечения синтетическим аналогом соматостатина.

3.3.Результаты клинического и лабораторно-инструментального исследования больных ХП с ВСН ПЖ на фоне длительной терапии ИПП.

3.4. Результаты изучения короткоцепочечных жирных кислот в кале у больных с хроническим панкреатитом.

Глава 4. Общее заключение.

Выводы.

 
 

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Сергеев, Алексей Викорович, автореферат

Актуальность темы.

Хронический панкреатит является широко распространенным заболеванием, частота которого неуклонно растет, составляя в настоящий момент от 5,1 до 9 % в структуре заболеваний ЖКТ (Багненко С.Ф., 2001г.)

Для хронического панкреатита характерно наличие двух стадий заболевания. Начальная характеризуется периодами обострения и ремиссии, и сохранной функцией ПЖ. На второй стадии происходит снижение внешнесекреторной функции ПЖ (Минушкин О.Н). Однако при этом в литературе отсутствуют сведения о клинических, анамнестических и сонографических особенностях этих стадий, что несомненно сказывается на выборе оптимальной тактики ведения больных.

Оценка состояния внешнесекреторной функции ПЖ базируется в основном на лабораторных методах диагностики - прямых (зондовые методы) и косвенных (Lanckish PJ, Vitcomb J, 1998 г.). Однако до настоящего времени уровень лабораторной диагностики состояния внешнесекреторной функции ПЖ нельзя назвать удовлетворительным. Чувствительные лабораторные тесты сложны в применении, инвазивны, а широко применяющееся копрологическое исследование малочувствительно (30%) и имеет низкую специфичность. Наиболее используемым (из-за методической простоты) методом определения внешнесекреторной функции ПЖ является фекальный эластазный тест, который является специфичным маркером недостаточности ПЖ, тесно коррелирующим с данными зондовых тестов (Dominguez Е, 1995 г., Gullo L 1998 и др.). Ограничительным недостатком метода является использование дорогостоящих импортных реактивов, что обуславливает необходимость обоснованного его назначения. Для этого, необходимо простое скрининговое исследование для предварительного суждения о наличии панкреатической недостаточности, которое может помочь в отборе пациентов, нуждающихся в проведении специфичных методов исследования внешнесекреторной функции ПЖ.

В последнее время уделяется большое внимание изучению содержания короткоцепочечных жирных кислот, являющихся метаболитами индигенной микрофлоры, использующей недоокисленные продукты пищеварения для своей жизнедеятельности. В условиях появления в толстой кишке углеводов, белков и жиров, изменяется характер метаболитов толстокишечной микрофлоры, который может свидетельствовать о нарушении полостного пищеварения, в том числе связанного с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ.

Существуют различные схемы лечения ХП, в которые входят ферментные препараты, блокаторы желудочной секреции, синтетические аналоги соматостатина. Однако остается открытым вопрос о клинической эффективности различных групп фармпрепаратов, и на какой стадии заболевания целесообразно назначать их больным с ХП. В частности, остается открытым вопрос о целесообразности назначения блокаторов секреции и аналогов соматостатина больным со сниженной функцией ПЖ (Perment J Herrington М, 2003 г.).

Также нерешенным вопросом терапии ХП с ВСН ПЖ является предупреждение развития и прогрессирования атрофии ПЖ. В последнее время появились данные о регенераторных изменениях ткани ПЖ, наступающих после длительного приема ИПП, у пациентов, перенесших панкреатодуоденальную резекцию (Jin-Young Jang, Sun-Whe Kim, 2003 г.). Однако, данные о длительном приеме ИПП у пациентов с ХП отсутствуют.

Мы полагаем, что изучение клинических, анамнестических особенностей, ультразвуковых признаков, а также эффективности препаратов различных фармгрупп у больных ХП с ВСН ПЖ и без ВСН ПЖ - может способствовать рационализации диагностики и терапии больных ХП.

Цель работы:

Определить рациональные подходы к диагностике, лечению и тактике ведения больных хроническим панкреатитом в зависимости от состояния внешнесекреторной функции поджелудочной железы.

Задачи исследования:

• Изучить кпинико-анамнестические данные и ультразвуковые критерии диагностики хронического панкреатита в зависимости от состояния внешнесекреторной функции поджелудочной железы. б

• Изучить эффективность и переносимость препаратов различных фармакологических групп (ферментные препараты, блокаторы секреции, препараты сандостатина) у больных хроническим панкреатитом в зависимости от состояния внешнесекреторной функции ПЖ.

• Оценить целесообразность длительного применения ингибиторов протонной помпы у больных хроническим панкреатитом со сниженной внешнесекреторной функцией ПЖ.

• Изучить содержание и профиль КЖК в кале у больных ХП с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ и без нее, с целью использования их в качестве скринингового теста ВСН ПЖ.

Новизна исследования.

Впервые уточнены клинико-анамнестические особенности и ультразвуковые признаки ХП в зависимости от состояния внешнесекреторной функции ПЖ. Обосновано применение препаратов различных фармгрупп (ферментные препараты, блокаторы желудочной секреции, аналоги соматостатина) в терапии ХП в зависимости от стадии заболевания. Доказана эффективность использования микрокапсулированных препаратов для улучшения качества жизни больных ХП с ВСН ПЖ. Установлено, что длительное применение ИПП приводит к стимуляции регенераторных процессов ткани ПЖ у больных ХП с несостоятельностью функции ПЖ. Показана возможность исследования КЖК в кале для предварительного суждения о наличии ВСН ПЖ у больных ХП.

Практическая значимость.

Отработаны прогностические критерии формирования групп риска развития ВСН ПЖ у больных ХП. Разработаны дифференцированные подходы к назначению препаратов различных фармгрупп в зависимости от состояния внешнесекреторной функции ПЖ. Доказана необходимость и целесообразность длительной терапии ИПП у больных ХП с ВСН ПЖ. Предложен неинвазивный скрининговый тест, основанный на исследовании КЖК методом ГЖХ-анализа, в качестве вспомогательного метода, обосновывающего необходимость проведения специфических тестов оценки состояния функции ПЖ.

Отдельные материалы диссертации доложены и представлены на 9-ой Российской гастроэнтерологической неделе (2003 г.); на 9-ой научно-практической конференции «Диагностика и лечение болезней органов пищеварения с позиций доказательной медицины» (2004 г); на 12-ом российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (18-22.04.2005); на 7-ом Международном СлавяноБалтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2005» (11-13.05.2005 г.), на 12-й международной специализированной выставке «Аптека-2005» (2528.10.2005), на 11-ой научно-практической конференции «Диагностика и лечение болезней органов пищеварения с позиций доказательной медицины» (27.09.2006 г)

По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, из них 3 в центральной печати.

Структура и объем работы: диссертация изложена на 129 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав и выводов. Список литературы содержит 96 отечественных и 90 зарубежных источников. Материалы диссертации представлены в 34 таблицах, иллюстрированны 1 графиком и 2-мя рисунками.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Современные подходы к диагностике и дифференцированной терапии хронических панкреатитов"

ВЫВОДЫ:

1. Больные ХП с ВСН ПЖ характеризуются: принадлежностью к мужскому полу (80%), алкогольной этиологией заболевания (82%), наличием внутрипанкреатических осложнений (91,4%), длительным анамнезом (6 и более лет) с дебютом заболевания в виде деструктивного острого панкреатита, болями умеренной интенсивности и наличием синдрома кишечной диспепсии.

Больные ХП без ВСН ПЖ характеризуются: неосложненным вариантом течения ХП по данным анамнеза и УЗИ, в половине случаев - неалкогольной этиологией ХП, короткой длительностью заболевания (в среднем 3,35±0,31 лет от момента появления клинических симптомов), интенсивными болями (2,93 балла).

Качество жизни больных ХП с ВСН ПЖ и без ВСН ПЖ было снижено по всем 8 шкалам опросника SF-36. При этом у пациентов с ВСН ПЖ по сравнению с пациентами без ВСН ПЖ достоверно ниже показатели физического функционирования (PF), ролевого функционирования (RP), общего состояния здоровья и оценки перспектив лечения (GH), эмоциональное состояния (RE).

2. У больных ХП с ВСН ПЖ эффективность микрокапсулированных (Креон) и таблетированных (Пензитал, Панкреофлат) препаратов в купировании болей одинакова (71,3%, 76,8 и 76,9% соответственно), но эффективность микрокапсулированных препаратов в коррекции явлений кишечной диспепсии достоверно выше (66,7% против 30% и 33,3% соответственно).

У больных ХП без ВСН ПЖ отмечена сопоставимая эффективность микрокапсулированных и таблетированных ферментов в отношении как болей (71,4 %, 84,6% и 92,3% соответственно), так и коррекции явлений кишечной диспепсии (75 % , 66,6% и 75% соответственно).

Ингибиторы протонной помпы (Ланзап) и аналоги соматостатина (Октреотид), применялись в острой фазе заболевания. Препараты показали высокую эффективность в купировании болей (84,4% и 81,5% соответственно) и купировании диспепсического синдрома (70% и 60,3 % соответственно), сопоставимую как у больных ХП с ВСН ПЖ, так и без ВСН ПЖ.

3. Длительное применение ИПП (Париет) у пациентов с ВСН ПЖ приводит к купированию (или уменьшению выраженности) клинических симптомов, улучшению функционального состояния ПЖ).

4. Исследование КЖК в кале у больных ХП может быть использовано в качестве ориентировочного теста для предварительного суждения о наличии панкреатической недостаточности, который может помочь в отборе пациентов, нуждающихся в проведении специфичных методов исследования внешнесекреторной функции ПЖ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Пациенты ХП алкогольной этиологии, с длительным анамнезом заболевания (6 и более лет), наличием внутрипанкреатических осложнений по данным УЗИ, перенесшие деструктивный панкреатит, должны быть обязательно тестированы на наличие ВСН ПЖ.

2. При лечении аналогами соматостатина более пяти дней, необходимо УЗ-наблюдение для ранней диагностики и профилактики формирования камней ЖП.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 0 года, Сергеев, Алексей Викорович

1. Авдеев С.Н. Аспирационная пневмония.// Русский медицинский журнал. -2001 -Т. 21 № 21 - с.934-940

2. Аншелевич Ю. Проблема спонтанного бактериального перитонита в современной медицине.// Терапевтический архив. 2000 - №2 - с 69-71

3. Апросина З.Г. Хронические диффузные заболевания печени (современные тенденции).// Клиническая фармакология и терапия. 1996 - т. 5 - № 1 -с.14-19.

4. Ардатская М.Д. Исследование содержания и профиля низкомолекулярных метаболитов сахаролитической толстокишечной микрофлоры в норме и патологии. // Канд диссер., М.: 1996.

5. Багненко С.Ф., Курыгин А.А., Рухляда Н.В. и др. Хронический панкреатит.//Современная Медицина, Санкт Петербург.- 2000 с. 403.

6. Банифатов П.В. Ультразвуковая диагностика хронических панкреатитов.// Consilium Medicum. 2002 - N1 - с 26-30.

7. Белоусова Е.А. Абдоминальная боль в практике терапевта.// Врач. 2002 -№ 2-е 1-4.

8. Белоусова ЕА Златкина АР Старые и новые аспекты применения ферментных препаратов в гастроэнтерологии // Фарматека №7 2003 39-44.

9. Боль при ХП (обзорная лекция) // Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2004. -№ 1 - стр 2-6.

10. И.Буеверов А.О. Медиаторы воспаления и поражение поджелудочной железы. // Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1999. Том IX,- №4. - С. 15-18.

11. Бюрроуз Эндрю. Портальная гипертензия. // Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2001 - № 4 - с. 74-75

12. Васильев Ю.В. Эндоскопическая панкреатохолангиография в диагностике поражений поджелудочной железы, вне- и внутрипеченочных желчных протоков. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1999 Т.8 - №3 -с 18-23

13. Виноградова М.А. Газизова P.P. и др. Сандостатин (Окгреотид) и дицетел в лечении обострений хронического панкреатита с выраженным болевым синдромом // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999- № 5- с. 73

14. Гембицкий Е.В. Хазанов А.И. Ивлев А.С. Лечение больных хроническим панкреатитом // Клин. Мед. -1987 -№6 -с 107-110

15. Готтшалк Г. Метаболизм бактерий. // Пер. с англ.- М.:МИР, 1982, под редакцией И. Гунзалус, Р.Стайнер., Москва, Издатинлит., 1963, 450 с

16. ГриневичВ.Б., Богданов И.В., Саблин О.А. Клинические и фармакоэкономические аспекты полифрементной заместительной терапии // Клин. Перспективы гастроэнтерол., гепатол. -2004 -№ 2 -с 16-23

17. Губергриц Н.Б.Христич Т.Н Клиническая панкреатология. Донецк 2000, 413 стр

18. Дегтярева ИИ Хронический панкреатит // Здоровье Украины -2002-№4,- стр 22-27

19. Дж.Барон, Г.Муди Гастроэнтерология том 1, стр. 79. // изд Москва 1998 г.

20. Д и Магно Осложнения хронического панкреатита // Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии -1998 -№5 -с. 90-92

21. Ивашкин В.Т. Синдром раздраженной кишки // Практическое руководство для врачей. М. 1999, 28 с

22. Ивашкин В.Т., Минасян Г.А. Лечение хронического панкреатита. Росс, журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол., 1996, 5 (4), с. 10-17

23. Ивашкин В.Т., Охлобыстин А.В., Баярмаа Н. Эффективность микрокапсулированных ферментов, покрытых энтеросолюбильной оболочкой, при хроническом панкреатите. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001 - №5 - с 15-19.

24. Ильченко А. А. Билиарный панкреатит // Эксперим. и клин, гастроэнтерол. -2005-№5-с. 10-16.

25. Кокуева О.В., Усова О.А., и др. Оценка эффективности антисекреторной терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, сочетанной с хроническим панкреатитом // Росс, журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол 2000 - НО - №5 прил.11 - с. 68

26. Кольцов П.А., Шатихин А.И. Хронический панкреатит. // Практическая гастроэнтерология. Москва, 1994, с. 161 170.

27. Корнева Т.К. Дисбактериоз кишечника у проктологических больных: микробиологические аспекты. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999 - Т.8 - №3 - с 55-61

28. Коротько Г.Ф. Секреция поджелудочной железы // Москва, 2005 г., 2-е издание, 310 стр.

29. Коротько Г.Ф. Регуляция секреции поджелудочной железы. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999 - т.9 - №4-с 6-15.

30. Зб.Коротько Г.Ф. Саморегуляция панкреатической секреции. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии. 1994, N3, с. 10-15

31. Костенко М Б. Синдром раздраженного кишечника: критерии течения и прогноза, подходы к терапии. // Рос. Журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2000 - № 3 - с.51-56.

32. Красноголовец В.Н. Дисбакгериоз кишечника.// М. Медицина. 1989 - с.208

33. Крылов А.А., Похис К.А. Особенности течения острого алкогольного панкреатита // Врач дело -1989 -№ 3 -с 80-82

34. Кучерявый Ю.А. Оценка эффективности комбинированной антисекреторной и полиферментной терапии при хроническом панкреатите с тяжелой внешнесекреторной недостаточностью.// Росс. Ж. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2004 -Т. 14- №2 с. 78-83.

35. Лопаткина Т.Н. Акинфиев А.В. Окгреотид в лечении хронического панкреатита: возможности комбинированной терапии. //Опыт клинического применения октреотида. ЗАО «ФармОсинтез» Сборник статей №2 2003 с. 16

36. Лопаткина, Т. Н. Возможности применения сандостатина в гастроэнтерологии (обзор) // Терапевтический архив 1995. - ,N 7 . - С. 6669.

37. Маев И.В, Казюлин А.Н., Дичева Д.Т., Кучерявый Ю.А., Пирогова А.Н., Данилин М.С., Петрова Е.Т. Хронический панкреатит (часть 2) // Учебное пособие, Моска, ВУМНЦ, 2003.

38. Маев И.В., Вьючнова Е.С., Дичева Д.Т. Эффективность ингибитора протонной помпы омепразола (Лосека) при хроническом панкреатите в стадии обострения. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2001- №6 - с. -54-57

39. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Заместительная ферментная терапия при панкреатической недостаточности // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии -2005- №5- с. 2-11

40. Маев И.В., Кучерявый Ю.А.,ПироговаА.И.,ОвсянниковаЕ.В. Эффективность париета в комплексной терапии обострения хронического панкреатита // Клинические перспективы гастроэнтерологии гепатологии 2003 -№3- с. 1824

41. Маколкин В.И. Особенности клинической картины хронического алкогольного панкреатита // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии -1996 -№.6 -с.43-47

42. Мараховский Ю.Х. Хронический панкреатит. Новые данные об этиологии и патогенезе. Современная классификация. Успехи в диагностике и лечении.// Русский медицинский журнал. 1996 - т.4 - №3 - с 156-160.

43. Мараховский Ю.Х., Хронический панкреатит, 1995

44. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека.// Пер. с англ., в 2 томах, Т. I,M., Мир,1993, 384 с, Медицинская микробиология./ Под ред. Покровского В.И., Поздеева У.К. М.:ГЕОТАР Медицина, 1999.-Гл 8.-С.248-268

45. Масловский Л.В. Хронический панкреатит-класификация и основы диагностики // Materia Medica 2003 № 2-3 -с. 3-16.

46. Материалы сателлитного симпозиума в рамках 9 российского конгресса "Человек и лекарство"2002г.

47. Махов В.М. Хронический алкогольный панкреатит: имеются ли основания для выделения его в отдельную рубрику? // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии -2000 -Т.10 -№5 -с.76-79

48. Мехтиев С.В., Гриневич В.Б. Динамика болевого синдрома при хроническом рецидивирующем панкреатите на фоне терапии микросферическим и таблетированным панкреатином // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга, 2004 -№2-3-с. 15-16.

49. Минушкин О. Н. Хронический панкреатит // "Кремлевская медицина. Клинический вестник" № 4 1998г с. 24-28.

50. Минушкин О.Н. Хронический панкреатит: некоторые аспекты патогенеза, диагностики и лечения. // Consilium medicum. 2002 - N 1 - с 23-26

51. Минушкин О.Н.Применение препарата пензитал у больных хроническим панкреатитом // Русский медицинский журнал 2005 -т. 7 -№2 -с.70-73.

52. Минушкин О.Н.Современные принципы и алгоритмы лечения хронического панкреатита // Materia Medica 2003-№2-3-с. 17-25

53. Надинская М.Ю. Методы исследования функции поджелудочной железы // Рос. Журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии,- 1999- т. 9-№ 3- с. 24-29

54. Нестеренко Ю.А., Глабай В.П., Шаповальянц С.Г. Хронический панкреатит// Москва, 2000, 181 стр.

55. Новик А.А., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. II СПб.: Издательский Дом «Нева»; М.: «ОЛМА-ПРЕСС» Звездный мир, 2002. 320 с.

56. Новик А.А., Ионова Т.И., Кайнд П. Концепция исследования качества жизни в медицине.// СПб.: ЭЛБИ, 1999. 140 с.

57. Нортон Дж. Гринбергер, Ф.П. Тоскес, К.Дж. Иссельбархер. Болезни поджелудочной железы. Внутренние болезни. Книга 7. // Москва, "Медицина". 1996, с. 313 338.

58. Осипенко М.Ф., Венжина Ю.Ю. Проблемы экскреторной недостаточности поджелудочной железы //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2004 -№4 -с. 44-47.

59. Охлобыстин А.В. Новые данные о патогенезе хронического панкреатита. // Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. -Том IX,- №4.-с. 18-23.

60. Охлобыстин А.В. Применение препаратов пищеварительных ферментов в гастроэнтерологии. // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии.- 2001 N2 - с 34-38.

61. Охлобыстин А.В., Баярмаа Н. Эффективность микрокапсулированных ферментов, покрытых энтеросолюбильной оболочкой, при хроническом панкреатите. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. -2001 №5-с 15-19.

62. Пальцев Л. И. Болевой синдром в клинике хронического панкреатита //Новосибирский медицинский институт, 2001

63. Панцырев Ю.М., Орлов С.Ю., Федоров Е.Д., Душкина В.А. Эндоскопическая ультрасонография в диагностике болезней поджелудочной железы. // Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. - Том Vlll.-N2 3.-C.6-15. «

64. Парфенов А.И. Клинические проблемы дисбактериоза.// Рос. Гастроэнтерологический журнал 1999 - N4 - с. 49-55.

65. Парфенов А.И., Осипов Г.А., Богомолов П.О. Дисбактериоз кишечника: новые подходы к диагностике и лечению.// Consilium Medicum. 2001 - N6 -т.З-с 270-272.

66. Петухов В,А. Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы при желчнокаменной болезни: этиопатогенез, диагностика и принципы лечения //Русский медицинский журнал 2002 -том 10 - № 4 - с. 167-171.

67. Петухов В.А. Экономическая оценка рациональной ферментозаместительной терапии при панкреатите. Принципы и подходы. // Анналы хирургии, 2000, №3, стр.76-78.

68. Радченко В.Г., Радченко О.Н. Печеночная энцефалопатия.// Пособие для врачей, клинических ординаторов, студентов. // Санкт-Петербург, 2002, 33с.

69. Руководство по гастроэнтерологии под редакцией Ф.Н. Комарова, том 3 // Москва 1996.

70. Садоков В.М. Клиническое течение алкогольного панкреатита // Терапевтический архив -2003 том 75 -№2 -с. 45-48.

71. Сакович М.Н. Диагностика и лечение болезней поджелудочной железы. -Минск, 1999.

72. Симаненков В.И., Кнорринг Г.Ю. Возвращаясь к проблеме хронического панкреатита // Клин. мед. 2001. -№10.-С.54-59

73. Скипенко О.Г., Воскресенский О.В., Шатверян Г.А., Использование сандостатина при выполнении панкреатодуоденальных резекций // Анналы хирургической гепатологии, 1996- №1 с 177

74. Старостин Б.Д. Комбинированная терапия хронического панкреатита // Эксперим. и клин, гастроэнтерол 2003 № 3 - с. 58-65.

75. Суворов А.Н. Алехина Г.Г. Пробиотики, критерии выбора оптимального штамма // Гастроэнтерология -2002 № 2-3 с. 126

76. Трухан Д.И. Клинико-иммунологические варианты течения хронического панкреатита.// Терапевтический архив. 2001-Т.73- №2 - с.20-24

77. Ультразвуковое исследование в клинике внутренних болезней (под ред. Минушкина О.Н.) // Москва, 1987 г. 128 стр.

78. Хазанов А.И. Лечение хронического панкреатита. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 1997-T.7- №2 -с 87-93

79. Хазанов А.И. Острый и хронический панкреатит. Диагностика и лечение внутренних болезней. Том 3. // Москва, "Медицина". 1992, с. 300 324

80. Хазанов А.И., Васильев А.П., Спесивцев В.Н. и др Хронический панкреатит, его течение и исходы. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999- т.9- №4-с 24-30

81. Ходосевич Е.Г. Коррекция изменений микрофлоры толстой кишки у больных с хроническими заболеваниями печени.// Рос. Ж. гастро-энтерологии, гепатологии, колопроктологии,-1997 Т. VII.- № 2- с. 78-80

82. Циммерман Я.С. Очерки клинической гастроэнтерологии. // Пермь: Изд-во Пермского университета. -1992.- 336с

83. Шастин Н.Н. Хронический панкреатит. Внутренние болезни. // Лекции для студентов и врачей под ред. Б.И. Шулутко. Том 2. С.-Петербург. 1994, с. 546- 558.

84. Шелагуров А.А Панкреатиты // Москва, 1967 г. 358 стр.

85. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание в 3 томах, // Москва: Издательсттво ГРАНТЪ, 1998.-416 с

86. Шептулин А.А. Синдром избыточного роста бактерий и «дисбактериоз» кишечника»: их место в современной гастроэнтерологии. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999- т.8- №3 -с 55-60

87. Шифрин О.С., Юрьева Е.В. Клиническое применение препарата мезим форте 10000 при болевой форме хронического панкреатита // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии- 2004 -Т. 14 № 5- с.42-45.

88. Эб.Яковенко Э.П. Ферментные препараты в клинической практике// Клин, фарм. и тер., 1998; 1: с. 17-20. у

89. AGA Technical Review: Treatment of Pain in Chronic Pancreatitis. // Gastroenterology-1998; 115:p. 765-76.

90. Amman R.W. Muelhaupt B. Progresion of alcoholic acute to chronic pancreatits // Gut 1994 vol 35 p552-556.

91. Ammann ST FET is inaccurate in the diagnosis of CP // Pancreas -1996 -13 -p. 226-230.

92. Andren-Sandberg A, Hoem D Pain management in chronic pancreatits // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2002 Vol 14 p 957-970

93. Andriulli A, Leandro G et al // Meta-analysis of somatostatine, octreotide and gavexate mesilate in the therapy of acute pancreatits// Aliment Pharmacol. Ther. 1998,12(3),p. 237-245

94. Ballinger A, Ahmed M, Kumar P, Clark MGastrin effects on growth and exocrine secretion in the neonatal rat pancreas. // Pancreas 1997, №14(3) c.295-300

95. Banks P.A. Acute and chronic pancreatitis.// Sleisenger and Fordtran- s gastrointestinal and liver disease: pathophysiology/diagnosis/management/ edited by. Feldman M., Scharschmindt B.F., Sleisenger M.H. -6-th ed. W.B. Saunders company, 1998

96. Banks P.A. Acute pancreatits:medical and surgical management Amer. J. // Gastroent. 1994 Vol 89,№8 p 78-85

97. Barak N. Ehrenpreis ED. Harrison JR. Sitrin MD Gastro-oesophageal reflux disease in obesity: pathophysiological and therapeutic considerations.// Obes Rev 2002 Feb;3(1):9-15

98. Bassi С // The role of somatostatin and somatostatin analogues in the management of gastrointestinal diseases: prevention of complication following pancreatic surgeri// 2 united european gastroenterology week, Barselona July 19-24, 1993,

99. Berg R.D. Bacterial translocation./ In Blum H.E., Bode J.C., Bode C., Sartor R.B.(eds.) Gut and Liver.// Proceeding of the Falk Symposium 100. Kluwer Academic Publishers, 1998, p.47-60.

100. Bliss, Burch,Martin,Zolinger// Gastroenterology. 1950, p. 326.

101. Blum H.E., Bode J.C., Bode C., Sartor R.B.(eds.) Gut and Liver.// Proceeding of the Falk Symposium 100. Kluwer Academic Publishers, 1998, p. 86-7.

102. Bonapace ES, Fisher RS et al. Does fasting serum gastrin predict gastric acid su8pression in patients on proton-pump inhibitors? // Dig.Dis. Sci 2000 Jap; 45 (1):34-39

103. Brown M. Does pancreatic enzyme supplementations reduce pain in patients with CP a meta-analysis //AM J GAST -1997 -112 -p. 1624-34

104. Castellani С., Sgarbi D., Di Franceskov et al., CFTR and IV58-ST in idiopathic chronic and acute recurrent pancreatitis.// Digestion. 1998.-Vol.59 (suppl.5).-P.493

105. Cavalini G is chronic pancreatits a primary disease of the pancreatic ducts? // Ital J gastroenterol. -1993 -25 -p 400-407

106. Chui H.C., Victoroff J.I., Margolin D. et al. Criteria for the diagnosis of ischemic vascular dementia // Neurology, 1992 Vol. 42- p 473-480.

107. Cicalese L., Sahai A., Sileri P., et al. Acute pancreatitis and bacterial translocation.// Dig. Dis.Sci.-2001 .-Vol.46.-p. 1127-1132

108. Cohn Robert M., Roth Kart S. Biochemistry and Disease.// Bridging Basic Science and Clinical Practice. Williams & Wilkins 1996-p.587

109. Di Costanzo J, Cano N.Martin J. // Somatostatin in persistent gastrointestinal fistula treated by total parenteral nutrition// Presse med. 1986 -57-p 15-22

110. Di Magno E.P. Future aspects of enzyme replacement therapy. // In Lankisch (Ed.) Pancreatic enzymes in health and disease, pp. 209214, SpringerVerlag, Berlin, Heidelberg, 1991.

111. Di Magno E.P. Patterns of human exocrine pancreatic secretion and fate of human pancreatic enzymes during aboral transit. // In Lankisch (Ed.) Pacreatic enzymes in health and disease, pp. 110, SpringerVerlag, Berlin, Heidelberg, 1991

112. Di Magno EP. Diseases of the gut and pancreas. //JJ.Misiewicz, RE.Pounder, CW.Venables eds.,Blackwell scientific publication, 1994; -1-p 20914

113. Di Magno EP. In: Lankisch (Ed.) Pacreatic enzymes in health and disease. //Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg 1991; p. 1-10.

114. Dominguez E., Hieronymus C., Sauerbruch Т., Malfertheiner P. Fecal elastase test: Evaluation of new non invasive pancreatic function test.// Amer. J. Gastroenterology. 1995.-Vol.90-p.1834-1837

115. Francisco MP. Wagner MH. Sherman JM. Theriaque D. Bowser E. Novak DA. Ranitidine and omeprazole as adjuvant therapy to pancrelipase to improvefat absorption in patients with cystic fibrosis. // J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002 Jul;35(1):79-83

116. Frulloni L., Negri M., Zanini M. et al. High serum levels of secretory Ig A in advanced chronic pancreatitis.// Gastroenterology. 1998.-Vol 114, N 4, part 2.-p.1869

117. Gang XU, Shioshiro Sumi, Makoto Koike et al. Role of endogenous hypergastrinemia in Regenerating endocrine pancreas after partitial pancreatectomy // Digestive disease and sciences 1996 -vol 41 -№ 12 p 24332439

118. Garnett WR. Considerations for long-term use of proton-pump inhibitors // Am J Health Syst Pharm-1998-Nov 1;55(21):2268-79

119. Geenen J.E., Meyerson S.M., The intraductal secretin test.// Clin. Perepectives. 1998.-N5 - p. 1-3

120. Glasbrenner B, Adler G. Evaluating pain and the quality of life in chronic pancreatitis // Int J Pancreatol 1997. №22. - P. 163-70.

121. Glasbrenner B, Adler G. Evaluating pain and the quality of life in chronic pancreatitis // Int J Pancreatol 1997. №22. - P. 163-70.

122. Glasbrenner В., Tirpitz C., Malfertheiner P., Adler G. Endocrine pancreatic function in the diagnosis and staging of chronic pancreatitis. .// P. Malfertheiner et al., Diagnostics procedures in pancreatic deseases.-Springer Verlag.-1997.-p. 303-309

123. Gullo L. Direct pancreatic function test in the diagnosis and starting of chronic pancreatitis.// P. Malfertheiner et al., Diagnostics procedures in pancreatic deseases.-Springer Verlag.-1997.-p.249-252

124. Gullo L., Ventrucci M., Tomasetti P. et al. Fecal elastase in determination in chronic pancreatitis.// Digestion. 1998.-Vol.59 (suppl.3).- P.502

125. Guncel U Value of combination of pancreatic function tests to predict mild to moderate CP // Gastroent 2001 39 207-211

126. Hardt P.D., Bretz., Krauss A., et al. Pathological pancreatic exocrine function and duct morphology in patients with cholelithiasis.// Dig. Dis.Sci.-2001.-Vol.46.-p.536-539

127. Herzig.Diazepam binding inhibitor is a potent cholecystocinin releasing peptide in the intestine/ / Proc/natl Acad Sci -1996,V93,7927-7932

128. Hodosevich E. Colon bacterial composition and liver function. // Abs. Word Congresses of Gastroenterology September 6-11, 1998, Vienna, Austria. Digestion 1998; - 59 (suppl. 3), - p. 693

129. Khalid A. Whitcomb DC Conservative treatment of chronic pancreatitis. // Eur J Gastroenterol Hepatol 2002 Sep;14(9):943-9

130. Kim SW, Kim KH, Park SJ, et al. Endogenous gastrin stimulates regeneration of the remnant pancreas after partial pancreatectomy. // Dig Dis Sci. 2001;46:2134-2139

131. Klempa L. // A therapeutic trial of somatostatin in surgery of pancreas// Data on file 1981

132. Lanckish P.G. FET not helpful in diagnosing CP associated with mild to moderate EPI // Gut -1998 -V42: p.551-4

133. Lankisch P.G. The problem of diagnosing chronic pancreatitis. // Dig Liver Dis. 2003 Mar;35(3):131-4. Review

134. Lankisch P. G., Banks P. A. Pancreatitis. // SpringerVerlag: Berlin, Heidelberg. 1998. P. 377

135. Lankisch P.G Buchler M, Mossner J MullerLissner S A primer of pancreatitis. // Springer, Berlin, -1997 -p. 3838.

136. Lankisch P.G. Function test in the diagnosis of chronic pancreatitis.//lnt. J. Pancreatol.-1993.-N1.-p.9-20

137. Lankisch PG et al Sichcrheit bei der Diagnostik der chronischen pancreatits // Z. Gastroenterol. 1990 vol 28 p 253-258

138. Lankisch PG, Lohr-Happe A, Otto J, Creutzfeldt W. Natural course in chronic pancreatitis. Pain, exocrine and endocrine pancreatic insufficiency and prognosis of the disease // Digestion 1993. №54. P. 148-55.

139. Lankisch P.G. Weber-Dany B, Lerch MM Clinical perspectives in pancreatology: compliance with acute pancreatitis guidelines in Germany // Pancreatology. 2005;5(6):591-3.

140. Lankisch P.G. Lohr A. Otto J. Pain in chronic pancreatitis // Digestion -1989 Vol 43-№3-p 154

141. Layer P. Keller J, Lankisch PJ Pancreatic enzyme replacement therapy // Current gastroenterology reports -2001 -vol 5 -p 110-116

142. Le Huerou-Luron I, Gestin M Exogenous CCK and gastrin stimulate pancreatic exocrine secretion via CCK-A but also via CCK-B/gastrin receptors in the calf., // PubMed indexed for MEDLINE.)

143. Lewis M.P.N., Watson M., Stebbings W.S.L. et al. Severe acute pancreatitis is associated with arise in serum endothelin -1,2.// Gastroenterolology.-1998.- Vol. 114, N4, part2.-p1949

144. Loginov As Sadokov Vm Vinocurova LV et al A trial of the use of sandostatin in patients with chronic pancreatits // Ter. Arkh 1995 67; 60-2,

145. Loser-C Mollgaard-A FET a novel huighly sensitive and specific tubeless pancreatic function test // Gut -1996 -39 -p.580-586

146. Luth Teussen FET determination-gold standard of indirect pancreatic function tests? // Scand J Gastroenterol -2001 -36 -p. 1092-9

147. Macfarlane G.T., Macfarlane S. Human colonic microbiota: ecology, physiology and metabolic potential of intestinal bacteria.// Scand. J. Gastroenterol. 1997; 32(Suppl. 222), p. 3-9.

148. Morgenroth, K. and Kozuschek, W. Pancreatitis. // Walter de Gruyter. Berlin (1991)

149. Norman J.G. Cytokine mediators of acute pancreatitis: potential new targets for pharmacological therapy.// Controversies and clinical challengers in pancreatic diseases. AGA Postgraduated Course 16-17 may 1998.-AGA, 1998.-p.25-28

150. Opekun A. R. Jr., Sutton F.M.Jr., Gracham D.Y. Lack of dose-response with Pancrease MT for the treatment of exocrine pancreatic insufficiency in adults.//Aliment. Pharmacol. Ther. 1997, oct.-Vol.11, N 5.-p.981-986

151. Osonnaya C. Osonnaya K, Swain P.C. Tvaluating long term therapy with proton pump inhibitors // Gut -2005

152. Otte P., Ridder P., Dageforde J. In-vitro-Untersuchungen zur Pankreasenzymsubstitution//Dtsch.med. Wschr. 1987 .Bd. 112. S.I 498-1502

153. Perment J., Herrington M. Controversies in pancreatology // Stockholm:Carlsson Communication 2003 p353

154. Petrin P, Andreoli A, Antoniutti M, Zaramella D, Da Lio C, Bonadimani B, et al. Surgery for chronic pancreatitis: what quality of life ahead? // World J Surg 1995.-№ 19.-P. 398-402.

155. Puchalski Z., Ladny J., Dzienis H., et al. Diagnosis and surgical management of chronic advanced pancreatitis.// Digestion.-1998.-Vol.59.(suppl.3).-p.499

156. Regan P.T., Di Magno E.P. et al Comparative effects of antacids, cimetidine and entering coating on the therapeutic response to oral enzymes in severe pancreatic insufficiency // Dig.Dis. Sci. 1982 vol 27 p 485-490

157. Runci M., Layer P. Oral pancreatic function test in the diagnosis and staging of chronic pancreatitis. .// P. Malfertheiner et al., Diagnostics procedures in pancreatic deseases.-Springer Verlag.-1997.-p.253-260

158. Ryberg В. (1) ; Axelson J. ; Hakanson R. ; Sundler F. ; Mattson Trophic effects of continuous infusion of Leu[15.]-gastrin-17 in the rat // Pancreas. 1997 Apr;14(3):295-300

159. Salek M.S., Luscombe D.K. Health-related quality of life: a review // J. Drug Dev. 1992. - Vol. 5, № 3. - P. 137 - 153

160. Salminen S., Salminen E. Lactulose, lactic acids bacteria, intestinal microecology and mucosal protection // Scand. J. Gastroenterol., 1997, Vol. 32, suppl. 222, p. 45-48

161. Sartor R.B., Lichtman S.N. Hepatic injury and biliary tract diseases associated with small intestinal bacterial overgrowth.// Proceeding of the Falk Symposium 100. Kluwer Academic Publishers, 1998, p. 241-250

162. Schmalz MJ Soergel KH The eefect of octreotide on the pain of chronic pancreatitis//Gastroenterology 1992;102;A290

163. Short Chain Fatty Acids.// Congress Short Report Falk Symposium, сотр. by Scheppach W.-Strasbourg, 1993.

164. Singh W Therapy for chronic pancreatic pain // Current Gastroenterology Reports 2003 vol 5 p 110-116

165. Solomon ТЕ, Morisset J, Wood JG, et al. Additive interaction of pentagastrin and secretin on pancreatic growth in rats. // Gastroenterology. 1987; 92: 429-435.

166. Steer M.L., Waxman I., Freedman S. Chronic pancreatitis. II N Engl J Med. 1995. - Vol. 332. - P. 1482-1490

167. Suzuki A., Mizumoto A., Rerknimitr R. et al., Effect of bacterial or porcine lipase with low- or high-fat diets on nutrient absorbtion in pancreatic-insufficient dogs.// Gastroenterol. 1999, feb.- Vol. 116, N2. - p 431-437

168. Talamini G, Bassi C, Butturini G, Falconi M, Casetti L, Gumbus AA, Carrara S, Fantin A, Pederzoli P. Outcome and quality of life in chronic pancreatitis // JOP 2001. - Jul; Vol. 2 № 4. - 17 - 23.

169. Toskes PP Forsmark CE et al Octreotide for the pain of chronic pancreatitis: a multicentrer, placebo-controlled,dose-ranging pilot study // Pancreas in press

170. Tran TM et al Effects of proton pump inhibitor in cystic fibrosis // Acta Pediatr. 1998 vol 87 p 553-558

171. Tsiodra P., Efstartopoulos A., Mitropolou H. et al. Gallstone pancreatitis: diagnostic with biochemical test.// Digestion.-1998.-Vol.59 (suppl.S.)-p.479

172. Vitcomb J CP:Diagnostic,classification and new genetic developments // Gastroenterology -2001 -120 -p.682-707

173. Warsaw A.L. Banks P.A. AGA techical review: treatment of pain in chronic pancreatitis // Gastroenterology 1998 45 765-776

174. World Health Organization. Basic Documents//. 26th Ed. - Geneva. 1976.h f ©